專利名稱：單亞胺配體鉑類似物的制作方法
單亞胺配體柏類似物 相關申請本申請請求2005年6月30日提交并且標題為"單亞胺的配體柏化 合物"的臨時申請順序號60/695， 637的優(yōu)先權。發(fā)明領域本發(fā)明涉及具有單亞胺配體的新的鉑類似物及其衍生物以及合成 上述這些鉑類似物及其衍生物的方法。發(fā)明背景抗胂瘤藥順鉑(順式-二氯二氨合鉑或"CDDP")和相關的基于鉑的 藥物，包括卡鉑和奧沙利鉑TM廣泛用于治療各種惡性腫瘤，包括，但 不限于卵巢、肺、結腸、膀胱、生殖細胞腫瘤和頭頸的癌癥。據(jù)報導 鉑類似物部分通過水合以形成活性水種類起作用，其中的某些可以在 胞內占優(yōu)勢且隨后與嘌呤堿基形成DNA鏈內配位螯合交聯(lián)鍵，由此交 聯(lián)DNA (主要為嘌呤堿基之間的鏈內交聯(lián)鍵且較不常見的是作為噪呤 與嘧啶堿基之間的鏈間交聯(lián)鍵)并且破壞DNA結構和功能，這對癌細 胞而言是細胞毒性的。鉑抗性癌細胞對這些活性劑的細胞毒性作用有 抵抗。某些癌癥令人意外地表現(xiàn)出對鉑活性劑的殺傷作用的內在重新 天然抗性并且不會在最初的鉑化合物治療后發(fā)生細胞凋亡、壞死或退 化。正如通過在最初治療后腫瘤退化所證實的，其它類型的癌癥表現(xiàn) 出對鉑藥物的不同程度的細胞毒性敏感性，但隨后發(fā)生增加水平的鉑 抗性，它表現(xiàn)為不存在腫瘤皺縮或在使用鉑藥物治療過程中或之后明 顯的腫瘤生長發(fā)展或轉移(即"獲得性抗性")。尋找新的鉑活性劑， 它們可有效殺傷肺瘤細胞，但還對使用其它鉑活性劑觀察到的腫瘤介 導的藥物抗性機制不敏感或對其易感性較低。
在嘗試解決這一問題的過程中，一個研究小組(參見Uchiyama等， Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:181-85 (1981))已經研發(fā)了具有取代順 鉑上的每個胺基的腈基團的順鉑類似物(IUPAC命名順式-雙千腈二 氯鉑(II))。該類似物的結構式如下所示一般而言，基于腈-配體的鉑類似物極性低于目前銷售的基于鉑的 藥物并且比其更具親脂性(即疏水性)，且由此可以溶入極性較低的溶 劑，包括，但不限于二氯甲烷、氯仿、丙酮等。這一較高的親脂性可 以使得這類類似物比目前的藥物更易于通過便利擴散/輸送經細胞膜 的脂雙層被癌細胞吸收。由此增加可參與對癌細胞內DM的細胞毒性 抗腫瘤作用的鉑種類的可利用濃度。另外，腈基團中氮上的孤電子對位于sp雜化軌道上，它比胺配體 中的sp3雜化軌道更接近氮核。因此，在鉑類似物中，腈配體中的氮 核對與鉑的共享孤電子對的吸引大于在氨絡物配體中。這一作用導致 柏(II)與離去基之間的離子作用減弱并且增加共價鍵合。作為結果， 離去基更難以通過取代，包括水合來取代，且由此在腈N-供體鉑類似 物中觀察到的水合速率比氨絡鉑類似物慢。表現(xiàn)為基于腈配體的鉑類 似物和中間體在它們水解時形成具有比基于氨絡物配體的鉑類似物更 緩慢的與棵DNA的反應速率。推定鉑類似物與DNA堿基的交聯(lián)鍵形成 速率較慢可能對腫瘤介導的鉑-DNA修復機制較不敏感，這是關鍵的鉑 藥物抗性機制之一。此外，并且等同地從藥理學、毒理學、化學和藥 物抗性防御機理觀點來看，預計下述包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的鉑 類似物在化學反應性上基本上低于順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。因此，這 些包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的鉑類似物基本上與存在于體內的疏醇順式-雙節(jié)腈二氯鉑(II)
類、二硫化物和蛋白質/肽類，特別是含硫的生理學硫醇類、二硫化物 和肽類/氨基酸的反應速度較慢，且由此避免了不需要的與它們的柏-硫和鉑-氮軛合物，其中所述的肽類/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、 半胱氨酸、高半胱氨酸、曱硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如組氨 酸)的或精氨酸或賴氨酸二-，三-和更大的肽類，它們參與腫瘤介導的 鉑藥物抗性。因此，這些新的基于腈、疊氮基和其它氮配體的鉑類似 物具有防止重新和獲得性腫瘤介導的順鉑抗性發(fā)生和殺傷對其它已知 鉑藥物具有天然抗性的癌細胞的潛能。還認為下述鉑類似物允許將鉑 種類的化學反應性控制減少到較大量的鉑種類也可以在胞內被遞送這類程度。這種可利用于胞內DNA加合物形成的鉑的改善的遞送通過這 些新的鉬種類與蛋白質和生理學疏醇類和二硫化物的非有效性和非特 異性反應的量的顯著下降而介導，而其可能減弱常用鉑類似物的抗腫 瘤作用。相同的優(yōu)點被順鉑類似物所具有，其中一個氨絡物基團被取代的 亞胺基團取代。這些類似物能夠與DNA形成氫鍵或靜電鍵。推定的優(yōu) 點在于這些鉑類似物涉及將鉑種類的化學反應性更緩慢和更多地控制 減少到較大量的鉑種類也可以在胞內被遞送這類程度。這種可利用于 胞內DM加合物形成的鉑的改善的遞送通過這些新的鉑種類與蛋白質 和生理學硫醇類和二硫化物(尤其是以較大的胞內濃度存在的谷胱甘 肽)的非有效性和非特異性反應的量的顯著下降而介導，否則其會減 弱常用鉑類似物的抗腫瘤作用。順鉑水解的反應如下方案I中所示
方案I<formula>formula see original document page 11</formula>順鉑在人血漿中相對穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防止了順粕的水 合。 一旦順鉑進入存在遠低濃度的氯化物的肺瘤細胞，順柏的氯化物 配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)，由此快速與DNA噪呤反應而生成穩(wěn)定的鉑-噪呤-DNA加合物。這類柏種類的 另一種不需要的副反應在于與生理學硫醇類二硫化物以及蛋白質的副反應；認為這類反應不會在殺傷腫瘤細胞中產生有益作用。因此，研發(fā)不易于與生理學硫醇類/二硫化物和蛋白質反應的柏類 似物可以比順鉑或目前使用的類似物更顯著有效地抗藥物抗性腫瘤。發(fā)明概述本文所述和請求保護的本發(fā)明具有許多屬性和實施方案，包括， 但不限于本概述部分中所列或所述或稱謂的那些。并非指定概括所有 的情況，并且本文所述和請求保護的本發(fā)明并不限制到或限于本概述 部分中確定的特征或實施方案，包括本概述部分的目的僅在于解釋而 非限定。本文披露了具有取代的亞胺配體R RC-NRs的新的基于鉑的類似 物，其中R7RC-NRs官能基與鉑共價鍵合。這些類似物還具有能夠與DNA 或RNA中堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其 它親核體取代的一個或多個離去基，認為其在體內形成活性種類且然 后在核酸鏈之間，主要是在DM(或RM)中的嘌呤之間，即在其鳥嘌呤
或腺嘌呤堿基上形成交聯(lián)復合物。用于水解這些新的基于柏的復合物 中離去基的反應方案可以與上述對順鉑所示的類似，其中離去基位置上的中間體包括0H/0H2+、 OH/和OH。不同于雙-腈鉑類似物，單亞胺鉑類似物保持了氨絡物供體配體， 認為它可在接近鉑核的區(qū)域中提供強的氫鍵鍵合能力。這些柏類似物 因其親脂性增加而更易于被轉運入肺瘤細胞。因此，這些新的類似物 能夠用作抗肺瘤藥并且在體外或體內調節(jié)或干擾DNA的合成或復制或 轉錄或RNA的翻譯或功能，因為它們潛在地能夠與完整或新生DNA或 RNA形成鉑配位復合物，由此干擾核酸多核苷酸的細胞合成、轉錄或 復制。在本發(fā)明基于鉑的類似物中，離去基中的任意一個或兩者在胞內 環(huán)境中被水解，首先在離去基位置上生成羥基，然后產生水，使得所 述分子不穩(wěn)定和適合于親核取代。鉑能夠通過與DNA(或也可能為RNA) 寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基反應與寡核苷酸快速螯合并且與之交 聯(lián)。這種交聯(lián)起抑制或防止進一步寡核苷酸鏈延伸的作用。順柏在人血漿中相對穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防止了順鉑的水 合。然而， 一旦順鉑進入存在遠低濃度的氯化物的腫瘤細胞，順鉑的 氯化物配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)， 由此快速與DNA嘌呤(即A和G )反應而生成穩(wěn)定的鉑-嘌呤-DNA加合 物。與這些雙-腈鉑類似物相關的一種限制在于其DNA加合物可能不如 順柏-DNA加合物一樣穩(wěn)定，因為在順鉑中的氨絡物基團參與與DNA結 構的局部氫鍵鍵合，以便穩(wěn)定這些DNA-鉑復合物。雙-腈鉑類似物與 DNA結構之間缺乏局部的氫鍵鍵合相互作用有可能降低雙-腈鉑類似 物與DNA的結合親和力。因此，存在對新的新型鉑類似物的需求，這些類似物(i)可以形成 更穩(wěn)定的復合物(具有增加的結合親和力)和(ii)不易于如不需要的副 反應中那樣容易與生理學硫醇類/二硫化物和蛋白質反應。發(fā)明詳述
本文所述的優(yōu)選實施方案并不意味著將本發(fā)明窮盡或限制到披露 的具體形式。選擇和描述它們是為了最好地解釋本發(fā)明的原理，并且 本領域技術人員能夠遵循其教導將其應用和實際應用到最佳可能。定義所有定義由如下文獻提供Hawley 's Condensed Chemical Dictionary, 14th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Publishers ((2001) and American Hospital Formulary Service, Drug Information, American Society of Health-System Pharmacists, Publishers (1999)。"骨架(scaffold)"意指指定式的分子的固定結構部分。"碎片"、"部分"或"取代基"為由式中不同符號，諸如Rx、 X或其 它符號命名的分子的可變部分。碎片可以由下列中的一種或多種組成"Cx-Cy烷基" 一般意指包含少至x和多至y個碳原子的直鏈或支鏈 脂族經。實例包括"d-C6烷基"(也稱作"低級烷基")，它包括帶有總 計不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烴；和d-C"烷基，它包括少至1 個到多至總計16個碳原子的烴等。在本申請中，將術語"烷基"定義為 包含1 - 20個原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的， 并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。"C「Cy亞烷基"意指由少至"x"和多至"y"的-CH2-基團形成的橋連 部分。在本發(fā)明中，將術語"亞烷基"定義為包含總計帶有l(wèi)-6個碳原 子的橋連烴，它在其末端碳上與另外兩個原子(-CHf)x鍵合，其中x 為1 - 6;"a-Cy鏈烯基或炔基"意指帶有碳原子中的兩個之間的至少一個 雙鍵(鏈烯基)或三鍵(炔基)的直鏈或支鏈烴。"C,-Cy烷氧基"意指帶有少至x和多至y個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中該鏈通過氧原子與骨架鍵合。"烷氧羰基"(芳氧羰基)意指通過羰基與骨架鍵合的烷氧基(芳 氧基)部分。 "鹵素(Halogen)"或"鹵素(Halo)"意指氯、氟、溴或碘； "?；?意指-C(0)-R，其中R為氫、Cx-Cy烷基、芳基、Cx-Cy鏈烯、 Cx-Cy 3^^^""5^ ;"酰氧基"意指-0-C(0)-R，其中R為氫、C廣Cy烷基、芳基等； "cx-cy環(huán)烷基"意指由一個或多個稠合或非稠合環(huán)組成的烴環(huán)或環(huán)系，其中環(huán)鍵中的至少一個為完全飽和的，而所述的環(huán)帶有總計x-y個碳原子；"芳基"一般意指由稠合或非稠合的一個或多個環(huán)，優(yōu)選1 - 3個環(huán) 組成的芳族環(huán)或環(huán)系，而環(huán)原子完全由碳原子組成。在本發(fā)明中，將 術語"芳基"定義為包含稠合或非稠合，優(yōu)選總計1- 3個環(huán)作為芳族環(huán) 系，其中環(huán)成員完全由5-8個碳原子組成；"芳基烷基"意指如上所述的通過烷基部分(連接鏈)與骨架鍵合的 芳基部分；"芳基鏈烯基"和"芳基炔基"的含義與"芳基烷基"相同，但在連接 鏈上包括一個或多個雙鍵或三鍵；"胺"意指一類氮的有機類似物，可以將其視為通過用烷基取代氫 原子中的一個或多個而衍生自氨(匪3)。胺為伯、仲或叔胺，這取決于 氫原子中的一個，兩個或三個是否被取代。"短鏈胺"為一種烷基包含 1-10個碳原子的胺；"氨絡物"意指通過氨與金屬物質連接，按照這類方式使氮原子直 接與金屬連接形成的配位類似物。應注意到與胺類的差異，其中氮與 碳原子直接連接。"疊氮化物"意指具有式R(N丄特征的任意類似物基團。R幾乎可 以為任意的金屬原子；氫原子；鹵原子；銨基團；復合物[co(nh3)6];[Hg(CN)2M](其中M-Cu、 Zn、 Co、 Ni);有機基團，如甲基、苯基、硝 基苯酚、二硝基苯酚、對硝基節(jié)基、硝酸乙酯等。疊氮基具有非環(huán)結 構的鏈結構；"亞胺"意指一類含氮的具有碳-氮雙鍵(即R-CH-NH)的類似物；且 "雜環(huán)"意指稠合或非稠合的一個或多個環(huán)，優(yōu)選1 - 3個環(huán)的環(huán)部
分，其中環(huán)中之一的至少一個原子為非-碳原子。優(yōu)選的雜原子包括氧、 氮和硫或那些原子中的兩個或多個任意的組合。術語ff雜環(huán)"包括咬喃基、吡喃基、亞硫酰基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基(prolinyl )、 吡咬基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁瘞喳基、二石充酚基、 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、峻溱基、嘧咬基、吡喚基、派溱基、 噁嚷基、漆唑基等。"取代的"通過用如本說明書中確定的部分(多種部分)取代氬原子 中的任意、某些或全部改變確定的碎片(部分)。為形成取代的類似物 而對氫原子的取代包括卣素、烷基、硝基、氨基(也為N-取代的和N，N 二-取代的氨基)、磺酰基、羥基、烷氧基、苯基、苯氧基、節(jié)基、千 氧基、苯甲?；腿谆１疚乃玫?抗腫瘤藥"或"化療劑"意指抑制、預防或終止腫瘤生 長或轉移或通過腫瘤的壞死或細胞凋亡直接殺傷腫瘤細胞的活性劑。正如本發(fā)明中定義的，本發(fā)明涉及的化合物或組合物的"有效量" 或"藥學有效量"意指足以誘導具有腫瘤疾病的受試者的所需生物學、 藥理學或治療結果的用量。該結果可以阻止、減緩、減輕嚴重性，從 而縮短使體征、癥狀消退或緩解的時間，或發(fā)揮對預計或觀察到的生 物系統(tǒng)的副作用、毒性、病癥或疾病的醫(yī)學有益作用或任意其它所需 改變。在本發(fā)明中，所述的結果一般包括阻止、延遲、減緩、減少或 逆轉與化療劑相關的毒性并且頻率、次數(shù)或治療和/或化療期限增加。本文所用的"預防"意指完全或部分防止受試者不良體征或疾病發(fā) 作或更嚴重性的發(fā)展，或改善或控制受試者的這類不良體征或疾病， 因為它們涉及任意這類與化療劑相關的不良副作用。本文披露了具有取代的亞胺配體，即R7RC-NRs的新的基于鉑的類 似物，其中^RC-NR8官能基與鉑共價鍵合。這些類似物還具有能夠與 DNA或RNA中堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子 或其它親核體取代的一個或多個離去基，認為其在體內形成活性種類 且然后在核酸鏈之間，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之間，即在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成交聯(lián)復合物。用于水解這些新的基于鉑的類
似物中離去基的反應方案可以與上述對順鉑所示的類似，其中離去基位置上的中間體包括0H/0H2+、 0H2+和0H。不同于雙-腈鉑類似物，亞胺鉑類似物保持了氨絡物供體配體，認 為它可在接近鉑核的區(qū)域中提供強的氫鍵合能力。這些柏類似物因其 親脂性增加而更易于被轉運入腫瘤細胞。因此，這些新的類似物能夠 用作抗肺瘤藥并且在體外或體內調節(jié)或干擾DNA的合成或復制或轉錄 或RNA的翻譯或功能，因為它們潛在地能夠與完整或新生DNA或RNA 形成鉑配位復合物，由此干擾核酸多核苷酸的細胞合成、轉錄或復制。這些新的基于柏的類似物包括如下結構式(A、 B和C):在上述基于鉑的類似物中，離去基(即L和")之一或它們兩者 在胞內環(huán)境中被水解成最初在離去基位置上的羥基且然后，隨后產 生水，從而使該分子不穩(wěn)定并且適合于親核取代。在本發(fā)明基于鉑的 類似物中，離去基之一或它們兩者在胞內環(huán)境中首先被水解成在離去 基位置上的羥基且然后產生水，從而使該分子不穩(wěn)定并且適合于親核 取代。鉑能夠通過與DNA(或也可能為RNA)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤 堿基反應與寡核苷酸快速螯合并且與之交聯(lián)。鉑在鳥嘌呤或腺嘌呤部 分的7-位上交聯(lián)寡核苷酸。這種交聯(lián)起抑制或防止額外的寡核苷酸鏈 延伸的作用。合適的Li和"部分的實例包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、羥基、 水、過氧化物、疏、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘 化物、胺、吡啶、吡咯、吡唑、呋喃、漆吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝 酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯(alkyl phosphonate)、烷基 膦酸鹽(alkylphosphonate)、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰 胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、
基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽(aryl phosponates)和碳 環(huán)膦酸鹽。 一般而言，L和L2應均為離去基，但本文披露的類似物通 常能夠與核酸形成復合物，即使僅L和L2之一為離去基。在上述的類似物中帶有Rn R4， Rs的N基團一般為栽體配體，它 們包括，但不限于伯、仲或叔胺基團；吡咬、吡咯、吡唑或咪唑；其 中R!， R4， Rs為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。載體配體在復合 物內應為電中性的，并且載體配體和R， R7和Rs的基團(例如氫、烷 基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽或另一種合適的官能基)都不應大至產生 對DNA螯合的空間或立體干擾。如上所述，載體配體位置上的胺基團 可以參與氫鍵合，它可以用于穩(wěn)定DNA加合物。上述結構式C中的X取代基包括，但不限于1 - 20個原子之間的 烷基鏈，它可以為飽和的或不飽和的并且可以包括諸如氮、硫和氧這 類雜原子。R2和R3取代基可以相同或不同，并且包括，但不限于F、 Cl、 Br、 I、 N、 S或0Re(其中ORe為羧酸鹽、烷氧基、羥基或水)。下文的方案II例示了本文披露的與DNA堿基形成加合物的基于單 胺的鉑類似物。由于在這些類似物(1)中一個氨絡物配體和一個亞胺 配體的不對稱性質，所以預計在離去基上的水解速率不同。就該反應 方案而言，推定親核羥基最初取代氨絡物配體轉位上的氯而形成一水 合種類(2)。 一水合中間體易于與DNA堿基(G/A)反應而生成DNA 加合物(3)。該加合物(3)可以進一步水解成一水合種類(4)而形 成加合物(5)，它可產生抗腫瘤作用。<formula>formula see original document page 18</formula>合成鉑類似物的具體實施例I. 提出的制備順式-氨絡二氯甲基亞胺鉑(II)的操作步驟通過發(fā)泡向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加 入0.1g甲基亞胺(新近在溶液中制備的)。將所得混合物在23"C下攪拌 約24小時。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度 真空中干燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。II. 提出的制備順式-氨絡二氯乙亞胺鉑(II)的操作步驟 通過發(fā)泡向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg乙基亞胺(新近在溶液中制備的)。將所得混合物在23'C下攪 拌約24小時。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高 度真空中干燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。III.提出的制備順式-氨絡二氯二甲基亞胺鉑(n)的操作步驟向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg 二 曱基亞胺(新近在溶液中制備的)。將所得混合物在23。C下攪拌約24 小時。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空 中干燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。<formula>formula see original document page 18</formula> VI.提出的制備順式-氨絡二氯環(huán)己烷亞胺鉑(II)的操作歩驟 向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg環(huán) 己烷亞胺(新近在溶液中制備的)。將所得混合物在23C下攪拌約24 小時。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空 中干燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。V.提出的制備順式-氨絡二氯環(huán)丙烷亞胺鉑(n)的操作歩驟向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg環(huán) 丙烷亞胺(新近在溶液中制備的)。將所得混合物在23'C下攪拌約24 小時。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空 中干燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。VI.提出的制備順式-氨絡二氯苯基亞胺鉑(II)的操作步驟 向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg苯 基亞胺(新近在溶液中制備的)。將所得混合物在23'C下攪拌約24小 時。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中 干燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。VII.提出的制備順式-氨絡二氯丁基亞胺鉑(II)的操作步驟 向K[PtNH3Cl3〗(150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg 丁 基亞胺(新近在溶液中制備的)。將所得混合物在23t:下攪拌約24小 時。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中 干燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。本文涉及或提及的所有專利、公開文獻、科學論文、互聯(lián)網站和水平，'并且將每篇這類涉及的對比文件和資料引入本文作為參考:就 如同將它們各自完整地引入作為參考或完整地列在本文中一樣。申請 人保留將來自本文所有這類專利、公開文獻、科學論文、互聯(lián)網站、
電子方式可利用信息和其它涉及的資料或對比文件的任意和所有資料 和信息完全引入本說明書的權利。本專利的說明書書面部分包括所有權利要求。此外，將所有權利 要求，包括所有原始權利要求以及所有來自任何和所有在先文件的權 利要求完整地？ 1入本說明書的書面部分，并且申請人保留將任何和所利:因此，例;口，在任何情況下都不可:乂將本專利解;為聲:未提供 權利要求的書面描述，斷言所述權利要求的精確措詞并未在本專利的書面說明書部分中以特定書面方式(in haec verba)提出。權利要求將按照法律解釋。然而，并且盡管如此，但是在任何情 況下，解釋任何權利要求或其部分的斷言或理解的容易或困難都不可以對權利要求或其任何部分在進行本申請過程中做出的調整或修正導同技術方案的權利?？梢詫⒈菊f明書中披露的所有特征以任意組合方式合并。因此， 除非另作特別陳述，披露的每一個特征僅為一 系列等同或類似特征的 實例。應理解盡管結合詳細描述描述了本發(fā)明，但是指定上述描述為例 示性的并且并不限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權利要求的 范圍定義。因此，從上述描述中可以理解盡管為例示目的描述了本發(fā) 明的具體實施方案，但是可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下進 行各種變型。其它方面、優(yōu)點和改進屬于如下權利要求的范圍，并且本發(fā)明并不受到除所附權利要求外的限定。本文所述的具體方法和組合物為優(yōu)選實施方案的代表并且為示例 性的且并不意謂著對本發(fā)明范圍的限定。其它目的、方面和實施方案 在本領域技術人員考慮到本說明書的情況下容易想到，并且它們包括 在由權利要求范圍定義的本發(fā)明精神內?？梢栽诓幻撾x本發(fā)明范圍和 精神的情況下對本文披露的本發(fā)明做出不同的替代和改變，這對本領 域技術人員來說是顯然的?？梢栽跊]有并非本文具體披露為必須的任
述的本發(fā)明。因此，例如，在本文的每種情況，本發(fā)明的實施方案或 實施例中，術語"包含"，"包括"，"含有"等應寬范解讀并且不受限制。并且不一:將它們、j;本文或權利i求中所示的步驟順序:、 已使用的術語和表達方式作為說明書而非限定的術語使用，并且 目的并非在于使用這類術語和表達方式排除任何所示和所述特征的等 同特征或其部分，而認為請求保護的本發(fā)明范圍內能夠包括各種變型。 因此應理解盡管通過各種實施方案和/或優(yōu)選實施方案和任選特征具 體披露了本發(fā)明，但是認為本領域技術人員可能采取的本文批露的概圍。本文已經廣泛和一般性地描述了本發(fā)明。屬于上位披露內容中的 較窄類型和下位類組也各自構成本發(fā)明的組成部分。它包括本發(fā)明的 一般性描述，條件或否定的限制從該類中排除任何主題，與是否將刪 除的內容在本文中具體描述無關。還應理解，除非上下文中另有清楚地描述，否則本文和所附權利要求中所用的單數(shù)形式"一種U)"、"一種(an)"和"所述的(the) "包括復數(shù)稱謂，術語"X和/或Y"意指"X"或"Y"或"X"和"Y"兩者和在名 詞后面的字母"s"表示該名詞的復數(shù)和單數(shù)形式。此外，如果本發(fā)明的 特征或方面以馬庫什類別描述，那么指定且本領域技術人員承認本發(fā) 明包括馬庫什類別中的任意單個成員和任意亞組成員并且也由此以它 們的形式描述，且申請人保留修改特別涉及馬庫什類別中的任意單個 成員和任意亞組成員的本申請或權利要求的權利。其它實施方案屬于下列權利要求范圍。并非將本專利解釋為限于 本文具體和/或特別披露的具體實施例或實施方案或方法。在任何情況 下都不可以將本專利解釋為限于專利與商標局的審查員或任何其他公 務員或雇員所做出的任何陳述，除非這類陳述是明確的并且為申請人 的書面答復意見中無條件和保留表示接受。
權利要求
1.由鍵合至其上下列取代基組成的鉑類似物(i)含亞胺的基團；(ii)為伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑的載體配體；和(iii)至少一種可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基。
2. 權利要求l所述的類似物，其中所述的離去基可以在體內被水 合種類取代。
3. 權利要求l所述的類似物，其中存在一種離去基，它選自下組 羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、 溴化物、氟化物、捵化物、胺、吡啶、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、氯酸 鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯、烷基膦酸鹽、 硫代磷酸酯、烷基硫代磷酸酯、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸酯、亞磷酸 酯、磷化物、膦、硫代膦酸酯、烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦 酸酯和碳環(huán)膦酸酯。
4. 權利要求3所述的類似物，其中所述的活性種類相同或不同， 并且選自羥基、水合的或0H270H。
5. 權利要求1所述的類似物，其中含亞胺的基團并非大至導致空 間或立體干擾復合物與DNA螯合。
6. 權利要求1或5所述的類似物，其中所述的栽體配體在該復合 物中為電中性的并且并非大至導致空間或立體干擾復合物與DM螯合。
7. 權利要求l所述的類似物，其中所述的載體配體選自下組烷 基、環(huán)烷基、芳基或乙酸酯基團。
8. 權利要求l所述的類似物，其中所述的載體配體可以表示為R:N， 其中R!選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸酯或具有下示結構式 的取代基<formula>formula see original document page 2</formula>其中Z、Z2相同或不同，并且為選自包含0、 N、 S、 NH2、磺?；?亞砜的組的官能部分。
9. 權利要求5所述的類似物，其中含亞胺的部分選自包含取代的 -N-、烷基、環(huán)烷基、芳族基團和乙酸酯的組。
10. 權利要求1所述的類似物，其中所述的載體配體能夠與DNA或 RNA中的堿基形成氫鍵。
11. 權利要求l所述的類似物，其中在取代離去基后，所得類似物 可以與DM或RNA在其鳥噪呤或腺噤呤堿基上形成復合物。
12. 權利要求11所述的類似物，其中所得類似物可以在其中包含 的噪呤堿基上交聯(lián)互補DNA鏈。
13. 由如下結構式組成的鉑類似物<formula>formula see original document page 3</formula>其中(i) L或L,為或L,和L2均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核 體取代的離去基；(ii) RA選自下組伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；并 且其中^選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸酯或具有下示 結構式的取代基<formula>formula see original document page 3</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且選自下組0、 N、 S、 NH2、磺?；騺嗧?(iii) R， R7和Rs選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸酯；且(iv) Rs可以與R和/或R7連接成雜環(huán)或芳族環(huán)
14.由如下結構式組成的鉑類似物<formula>formula see original document page 4</formula>其中:(i) L或"為或L和L2均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核 體取代的離去基；(ii) IdN選自下組伯、仲或^k胺、吡咬、吡咯、吡唑或咪哇；其 中R,選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構 式的取代基<formula>formula see original document page 4</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺?；騺嗧拷M成的組的官能部分；(iii) R， R7和Rs選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸酯；且(iv) Rs可以與R和/或R7連接成雜環(huán)或芳族環(huán)。
15.由如下結構式組成的鉑類似物<formula>formula see original document page 4</formula>(i) L,或L為或L和L2均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基；(ii) IN選自下組伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；其 中R,選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸酯或具有下示結構 式的取代基cR其中: 其中Z:和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺?；騺嗧拷M成 的組的官能部分；R， R4, Rs和Rs選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基 或乙酸酯；且(iii) Rs可以與R連接成雜環(huán)或芳族環(huán)。
16. 權利要求15所述的類似物，其中所述的烷基鏈為l-20個原 子之間長度并且包括氮、硫或氧中的一個或多個原子。
17. 權利要求13-15中任意項所述的類似物，其中L或L2相同或 不同，并且選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二 硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 吡唑、吹喃、瘞吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞疏酸鹽、 烷基膦酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷 基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、疏代膦酸鹽、烷基氨基磷 酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環(huán)膦酸鹽。
18. 權利要求13-15中任意項所述的類似物，其中所述的活性種 類為羥基、水合的或是0H270H。
19. 由鍵合其上的下列取代基組成的鉑類似物(i) 含亞胺的基團；(ii) 通過氫鍵合與所述類似物連接的核苷酸的一個鳥嘌呤或腺噪呤；(iii) 選自羥基、水合的基團或0H270H組成的組的取代基部分； 或離去基，其選自下組鍵合到其上的羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過 氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、 吡-定、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、 亞硫酸鹽、烷基膦酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基疏代磷酸鹽、 磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、 烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環(huán)膦酸鹽；且(iv)選自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑組成的組的載 體配體。
20. 由鍵合到其上下列的取代基組成的柏類似物 (U含亞胺的基團；(ii)通過氫鍵合與所迷類似物連接的核苷酸的兩個鳥嘌呤或腺嘌 呤堿基；且(Hi)選自伯、仲或^k胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑組成的組的載 體配體。
21. 由如下結構組成的柏類似物 R ,<formula>formula see original document page 6</formula>NR8 N7(G/A)其中(i) L選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二 硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 吡唑、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、 烷基膦酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷 基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷 酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環(huán)膦酸鹽；(i i) N7 (G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基7位 上連接的鍵；(Ui) RA選自下組伯、仲或叔胺或吡啶；其中R:選自下組烷 基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構式的取代基\三z2其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺?；騺?砜組成的組的官能部分；(iv) !UC-NR8為亞胺；其中R， 117和118選自下組氫、烷基、環(huán)烷 基、芳基或乙酸鹽；且(v) Rs可以與R和/或R7連接成雜環(huán)或芳族環(huán)。
22.具有下示的式I或II的結構的鉑類似物<formula>formula see original document page 7</formula>其中(i) N7 (G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺噪呤堿基7位上連接的鍵；(ii) R,N選自下組伯、仲或叔胺或吡啶；其中^選自下組烷基、 環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構式的取代基<formula>formula see original document page 7</formula>其中Z:和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺?；騺嗧拷M成的組的官能部分；且(iii) R7RC-肌8是亞胺；其中R、 R7和Rs選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸酯；且(iv) Rs可以與R和/或R7連接成雜環(huán)或芳族環(huán)。
全文摘要
本文披露了具有單一取代的亞胺配體R₇RC＝NR₈的新的基于鉑的類似物，其中所述R₇RC＝NR₈官能基通過氮與鉑共價鍵合。這些類似物還具有能夠與DNA或RNA中堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的一個或多個離去基，認為其在體內形成活性種類且然后在核酸鏈之間，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之間，即在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成交聯(lián)復合物。這些鉑類似物還因其親脂性增加而更易于被轉運入腫瘤細胞并且能夠用作抗腫瘤藥，并且在體外或體內調節(jié)或干擾DNA的合成或復制或轉錄或RNA的翻譯或功能，因為它們潛在地能夠與完整或新生DNA或RNA形成鉑配位復合物且由此干擾核酸多核苷酸的細胞合成、轉錄或復制。
文檔編號C07F15/00GK101213201SQ200680023754
公開日2008年7月2日 申請日期2006年1月26日 優(yōu)先權日2005年6月30日
發(fā)明者F·H·豪希爾, H·科恰特, Z·肖 申請人:比奧紐默里克藥物公司