專利名稱：：作為β2腎上腺素受體激動(dòng)劑的4-(2-氨基-1-羥乙基)苯酚的氟化衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎P2腎上腺素受體激動(dòng)劑。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的醫(yī)藥組合物，用這種化合物治療與P2腎上腺素受體活性相關(guān)的疾病的方法，以及可用于制備這種化合物的方法及中間體。
背景技術(shù)：
：P2腎上腺素受體激動(dòng)劑被公認(rèn)為治療肺部疾病的有效藥物，這種疾病諸如哮喘及慢性阻塞性肺部疾病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)。(32腎上腺素受體激動(dòng)劑亦可用于治療早產(chǎn)、青光眼，且潛在可用于治療神經(jīng)病癥及心臟病癥。盡管用某些P2腎上腺素受體激動(dòng)劑己獲得成功，但目前的試劑在效力、選擇性、起效和/或作用持續(xù)時(shí)間方面達(dá)不到要求。因此，需要具有改良特性的其它(32腎上腺素受體激動(dòng)劑。較佳試劑尤其可具有以下特性改良效力、選擇性、起效、改良安全限度、改良治療方法和/或作用持續(xù)時(shí)間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供具有P2腎上腺素受體激動(dòng)劑活性的新穎化合物。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或者其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或立體異構(gòu)體其中R'是選自-CH20H、-NHC(O)H的基團(tuán)，且112為氫原子；或R1與R2形成基團(tuán)-NH-C(O)-CH-CH-，其中氮原子結(jié)合苯環(huán)中固持R1的碳原子，且碳原子結(jié)合苯環(huán)中固持W的碳原子W選自氫及鹵素原子或選自以下基匪-SO-R5、-S02-R5、-NH-CO-NH2、-CONH2、乙內(nèi)酰脲基、d，4烷基、CM烷氧基及-S02NR5R6R"選自氫原子、鹵素原子及C^垸基RS是Cl4院基或(^3.8環(huán)烷基R6獨(dú)立選自氫原子及Cm烷基n、p及q獨(dú)立為0、1、2、3或4m及s獨(dú)立為0、1、2或3r為0、1或2其限制條件為m及r至少一個(gè)不為0n+m+p+q+r+s之和為7、8、9、10、11、12或13q+r+s之禾口為2、3、4、5或6本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明的化合物及一種或多種其它治療劑的組合，及包含這種組合的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供治療哺乳動(dòng)物中與P2腎上腺素受體活性相關(guān)的疾病或病情(例如，肺部疾病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺部疾病、早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)病癥、心臟病癥或炎癥)的方法，其包含對(duì)哺乳動(dòng)物投與治療有效量之本發(fā)明化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療方法，其包含施用治療有效量的本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑的組合。作為完全獨(dú)立的方面，本發(fā)明還提供本文所描述的合成方法及中間體，其可用于制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供如本文所述用于藥物治療的本發(fā)明化合物，以及本發(fā)明化合物用于制造調(diào)配物或藥物的用途，該調(diào)配物或藥物系用于治療哺乳動(dòng)物中與卩2腎上腺素受體活性相關(guān)的疾病或病情(例如，肺部疾病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺部疾病、早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)病癥、心臟病癥或炎癥)。具體實(shí)施例方式當(dāng)描述本發(fā)明的化合物、組合物及方法時(shí)，除非另外指明，否則以下術(shù)語具有以下意義。術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)給需要治療的患者施用時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)治療的如本文所用的術(shù)語"治療"是指包括以下情形的人類患者中疾病或醫(yī)學(xué)病情的治療(a)預(yù)防疾病或醫(yī)學(xué)病情的發(fā)生，即對(duì)患者的預(yù)防治療；(b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病情，即引起患者疾病或醫(yī)學(xué)病情消退；(c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病情，即減緩患者疾病或醫(yī)學(xué)病情發(fā)展；或(d)減輕患者疾病或醫(yī)學(xué)病情的癥狀。短語"與卩2腎上腺素受體活性相關(guān)的疾病或病情"包括現(xiàn)今公認(rèn)，或?qū)戆l(fā)現(xiàn)與卩2腎上腺素受體活性相關(guān)的所有病狀和/或病情。這種病狀包括(但不限于)肺部疾病，諸如哮喘及慢性阻塞性肺部疾病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)以及神經(jīng)病癥及心臟病癥。還已知P2腎上腺素受體活性與早產(chǎn)(參看國際專利申請(qǐng)公開案第WO98/09632號(hào))、青光眼及某些類型的炎癥(參看國際專利申請(qǐng)公開案第WO99/30703號(hào)及專利申請(qǐng)公開案第EP1078629號(hào))相關(guān)。術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指自堿或酸制備、對(duì)于給患者(諸如哺乳動(dòng)物)施用而言可接受的鹽。這種鹽可源自醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿，以及源自醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸。衍生鹽的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、xinafoic(l-羥基-2-萘酸)及類似酸。尤其較佳的鹽源自反丁烯二酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、硫酸、甲磺酸、xinafoic及酒石酸。由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿衍生而來的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及類似金屬鹽。尤其較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿衍生而來的鹽包括以下物質(zhì)之鹽伯胺、仲胺及叔胺，包括取代胺、環(huán)狀胺、天然胺及類似胺，諸如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄胺、葡糖胺、組氨酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺或類似物。術(shù)語"溶劑合物"是指由一種或多種溶質(zhì)分子所形成的絡(luò)合物或聚集體，即本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種溶質(zhì)分子。這種溶劑合物通常為具有大體上固定溶質(zhì)與溶劑摩爾比的結(jié)晶固體。舉例而言，代表性溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及類似溶劑。當(dāng)溶劑為水時(shí)，所形成的溶劑合物為水合物。應(yīng)了解術(shù)語"或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的溶劑合物"意欲包括所有形式的鹽、溶劑合物及立體異構(gòu)體，諸如式(I)化合物的立體異構(gòu)體在醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物。術(shù)語"氨基保護(hù)基"是指適于防止氨基氮處發(fā)生非所需反應(yīng)的保護(hù)基。代表性氨基保護(hù)基包括(但不限于)醛基；?；缤轷；?，諸如乙?；?；垸氧基羰基，諸如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧基羰基，諸如芐氧基羰基(Cbz)及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);芳甲基，諸如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)及l(fā),l-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；硅垸基，諸如三甲基硅垸基(TMS)及叔丁基二甲基硅烷基(TBS)及類似基團(tuán)。術(shù)語"羥基保護(hù)基"是指適于防止羥基處發(fā)生非所需反應(yīng)的保護(hù)基。代表性羥基保護(hù)基包括(但不限于)烷基，諸如甲基、乙基及叔丁基；?；?，例如烷酰基，諸如乙?；?；芳甲基，諸如芐基(Bn)、對(duì)甲氧基芐基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)及二苯甲基(DPM);硅垸基，諸如三甲基硅烷基(TMS)及叔丁基二甲基硅垸基(TBS)及類似基團(tuán)。本發(fā)明的化合物含有至少一個(gè)手性中心。因此，本發(fā)明包括外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體及富集一種或多種立體異構(gòu)體的混合物。所描述及所主張的本發(fā)明的范疇涵蓋化合物的外消旋形式，以及單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及富集立體異構(gòu)體的混合物。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物具有值為1的m和r中的至少-水在另一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中,總和。在又一實(shí)施方式中,在又一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中:的R3。在又一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中:在又一實(shí)施方式中本發(fā)明的化合物具有值為1的m+r總和。本發(fā)明的化合物具有值為8、9或10的n+m+p+q+r+s本發(fā)明的化合物具有值為2、3或4的q+r+s總和。本發(fā)明的化合物具有值為O或l的s。本發(fā)明的化合物具有值為4、5或6的n+p總和。本發(fā)明的化合物具有值為l、2、3或4的q+s總和。本發(fā)明的化合物具有選自氫原子、鹵素原子或甲基本發(fā)明的化合物具有選自氯或氟原子的R3。本發(fā)明的化合物具有為甲基的R3。本發(fā)明的化合物具有為氫原子的R4。本發(fā)明的化合物具有為氯原子的R4。本發(fā)明的化合物具有值為O的m及s，值為l的r及q，值為6的n與q之總和，及均為氫原子的W與R6。尤其值得關(guān)注的化合物為(R，S)-4-(2-([6-(2,2-二氟4-苯基丁氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-4-(2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-4-(2-([4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基)-l-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-4-(2-{[6-(4，4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R，S)-5-(2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮(R,S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基)己基]氨基}-1-羥乙基))-2-(羥甲基)苯酚4-((lR)-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(11,8)-2-(羥甲基)-4-(1-羥基-2-{[4，4，5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚(R,S)-[5-(2-([6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l-羥基-乙基)-2-羥苯基]甲酰胺(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2，2-二氟乙氧基]己基}氨基)-l-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-N-[3-(l，l-二氟-2-([6-((2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基》氨基)己基]氧基}乙基)苯基]苯脲(R,S)-3-[3-(l，l-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己萄氧基}乙基)苯萄咪唑啶-2,4-二酮(R,S)-4-[2-((6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基)氨基)-l-羥乙萄-2-(羥甲基)苯酚5-((lR)-2-([6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜l-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1^-酮4-((lR)-W[4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-4-(2-U6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基)-l-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚，鹽酸鹽及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。本發(fā)明還包含醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含治療有效量的上文所定義的化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含治療有效量的一種或多種其它治療劑。本發(fā)明的一種實(shí)施方式還在于將醫(yī)藥組合物調(diào)配用于吸入給藥。如上文所定義的本發(fā)明化合物還可與一或多種其它治療劑結(jié)合，尤其是一種或多種選自以下的藥物皮質(zhì)類固醇、抗膽堿劑及PDE4抑制劑。在本發(fā)明的一種較佳實(shí)施例中，該組合物包含如上文所定義的式(I)化合物及選自以下的藥物氟替卡松丙酸酯(fluticasonepropionate)、6a，9oc-二氟-1701-[-(2-呋喃基羰基)氧基]-11(3-羥基-16a-甲基-3-氧代-雄甾-l，4-二烯-17p-硫代碳酸S-氟甲酯及6(x,9oc-二氟-lll3-羥基-16ot-甲基-3-氧代-17ot-丙酰氧基畫雄甾-1,4-二烯-17P-硫代碳酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物中與P2腎上腺素受體活性相關(guān)的疾病或病情的方法，該方法包含對(duì)哺乳動(dòng)物施用治療有效量的包含本發(fā)明的P2腎上腺素受體激動(dòng)劑的醫(yī)藥組合物。尤其適當(dāng)?shù)氖菍⒃摲椒☉?yīng)用于治療肺部疾病，較佳為哮喘或慢性阻塞性肺部疾病這樣的疾病或病情。在本發(fā)明范圍內(nèi)，治療疾病的方法也可應(yīng)用于治療選自以下各疾病的疾病或病情早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)病癥、心臟病癥及炎癥。一般合成過程可用本文所描述的方法和過程或者用相似的方法和過程制備本發(fā)明的化合物。應(yīng)了解，當(dāng)給定典型或較佳處理?xiàng)l件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，除非另外說明，否則也可使用其它處理?xiàng)l件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但這種條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員借由常規(guī)最佳化過程得以確定。此外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解，保護(hù)基團(tuán)可為保護(hù)某些官能團(tuán)免于發(fā)生非所需反應(yīng)所必需。特定官能團(tuán)的合適保護(hù)基團(tuán)的選擇，以及保護(hù)和去保護(hù)的合適條件的選擇為本領(lǐng)域所熟知。舉例而言，許多保護(hù)基團(tuán)及其引入與去除見述于T.W,Greene及GM.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版，Wiley,NewYork,1999及其所引用的參考文獻(xiàn)。下面提供制備本發(fā)明化合物的過程，作為本發(fā)明的其它實(shí)施方式，且借由下面的過程加以說明?？傃灾?I)化合物借由使式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>與式(III)化合物反應(yīng)而得到:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>FT(III)式(II)中Ri及W如上文所定義，P'為常規(guī)羥基保護(hù)基團(tuán)，諸如芐基；式(III)中n、m、p、q、r及s如上文所定義，且G'是選自以下各基團(tuán)的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>,氫或鹵素原子或選自以下各基團(tuán)的基團(tuán)Cm院基、Cm院氧基、S-R5、SO-R5及S02-R5，其中R5為d-4垸基及C3-6環(huán)垸基，且R4系選自氫原子、鹵素原子及CM垸基。反應(yīng)基團(tuán)tf及GZ的性質(zhì)取決于用于獲得式(I)化合物的偶合反應(yīng)?；衔?II)(苯基乙醇胺部分)與其相應(yīng)化合物(III)(經(jīng)氟化部分)間的不同偶合反應(yīng)總結(jié)于流程l，并在下文描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R代表下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在第一替代方案中，在還原性烷基化步驟中，式(IIa)苯甲酰甲醛(對(duì)應(yīng)通式(n)化合物，其中GS為-co-CHO基團(tuán))可與式(inf)化合物(對(duì)應(yīng)通式(ni)化合物，其中02為基團(tuán)-012麗2)反應(yīng)得到式"1)中間體?？稍诙喾N溶劑中完成此步驟，例如四氫呋喃、醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇，以及溶劑混合物，諸如甲醇/四氫呋喃或二甲亞砜/甲醇，溫度范圍介于5"C與10(TC之間；更具體地說，介于15'C與70'C之間。還原劑可為氫化物，例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，以及氫加上加氫催化劑，例如鈀炭催化劑。在第二替代方案中，在類似的還原性烷基化過程中，式(IIe)氨基醇(對(duì)應(yīng)通式(II)化合物，其中GS為-CH(OH)-CH2NH2基團(tuán))可與式(nic)(對(duì)應(yīng)通式(ni)化合物，其中G2為基團(tuán)-CHO)醛化合物反應(yīng)得到相同的式(XI)中間體。在與先前所描述的相同條件及溶劑下進(jìn)行此步驟。在第三替代方案中，借助例如雙羰基二咪唑的羰基化劑，或者涉及首先以二叔丁基碳酸氫鹽處理得到對(duì)應(yīng)N-BOC衍生物及隨后以例如氫化鈉的堿環(huán)化的兩步過程，將式(IIe)化合物(對(duì)應(yīng)通式(II)化合物，其中tf為-(311(014)-(:112皿2基團(tuán))轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(111)噁唑烷酮衍生物(對(duì)應(yīng)通式(11)化合物，其中d為噁唑烷酮基)。在例如氫化鈉這樣的堿存在下，所得式(IIf)噁唑垸酮可與式(md)或(iiib)烷基化劑(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中02為基團(tuán)-(:11281"或基團(tuán)-CH20Ms(Ms代表甲磺酸鹽基團(tuán)))反應(yīng)，得到式(XII)中間體。借助諸如堿性氫氧化物或醇鹽(諸如三甲基硅醇化鉀)這樣的堿性試劑，隨后噁唑垸酮部分水解得到式(XI)化合物(對(duì)應(yīng)通式(II)化合物，其中G"為-CH(OH)-CH2-NH-R)。在第四替代方案中，式(IIb)苯甲酰甲基溴(其中GS為《0-(^12-81"基團(tuán))可與式(IIIe)經(jīng)保護(hù)胺(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-NH-P2，其中P"為常規(guī)胺保護(hù)基團(tuán)，諸如芐基)反應(yīng)得到式(VIII)酮胺。此過程可在許多溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲垸)中，在除酸劑存在下(例如叔胺，諸如三乙胺)，且在5至6(TC間的溫度下進(jìn)行。式(vin)化合物可經(jīng)還原得到式(ix)氨基醇?？稍诙喾N溶劑中完成此步驟，例如四氫呋喃、醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇，以及溶劑混合物，諸如甲醇/四氫呋喃或二甲亞砜/甲醇，溫度范圍介于5。C與IO(TC之間；更具體地說，介于15。C與7(TC之間。還原劑可為氫化物，例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，以及氫加上加氫催化劑，例如鈀炭催化劑。最后，利用上述相同催化劑及條件，通常為芐基的保護(hù)基團(tuán)可借助加氫反應(yīng)除去，以得到式(XI)化合物。在第五替代方案中，式(nd)經(jīng)保護(hù)溴醇(對(duì)應(yīng)通式(n)化合物，其中^為基團(tuán)-CH(OPCH2-Br(P"為常規(guī)羥基保護(hù)基，諸如硅垸基醚))可垸基化式(IIIf)伯胺(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中02為基團(tuán)-CH2NH2)得到式(X)中間體。在除酸劑(諸如叔胺或碳酸氫鈉)存在下，在各種溶劑(例如二噁垸、二甲亞砜)中亦或無溶劑下，在介于6(TC與140'C間的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。借助氟化物陰離子，例如以季銨鹽(例如氟化四丁基銨)的形式，除去保護(hù)基PG，以得到式(XI)中間體。在第六替代方案中，式(IIc)環(huán)氧化物(對(duì)應(yīng)通式(II)化合物，其中tf為氧基(oxyrangroup)(校注原文可能為oxirane環(huán)氧乙烷，請(qǐng)核))亦可與式(IIIe)經(jīng)保護(hù)胺(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-NH-P2，其中？2為常規(guī)胺保護(hù)基，諸如芐基)反應(yīng)得到式(IX)中間體。此過程可在許多溶劑，例如醇、四氫呋喃或根本無溶劑下，在介于2(TC與14(TC間的溫度下進(jìn)行。作為最后步驟，借由常規(guī)方法使式(XI)化合物對(duì)式(I)目標(biāo)化合物去保護(hù)。當(dāng)保護(hù)基pi為芐基時(shí)，用氫及加氫催化劑，例如鈀炭催化劑進(jìn)行脫芐基作用。用各種溶劑，例如醇、四氫呋喃或其混合物，且在中性或略微酸性介質(zhì)中完成此歩驟。氫的壓力介于6，90104Pa與2，76105Pa之間，且溫度介于1(TC與3(TC之間。借由文獻(xiàn)中熟知的方法，自式(IIa)苯甲酰甲醛或?qū)?yīng)水合物一一自式(IV)對(duì)應(yīng)苯乙酮制備——獲得式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)及(IIf)中間體(例如，參看EP85166454，實(shí)施例2;US4，753,962描述54或GB1247370，實(shí)施例l)。舉例而言，式(IIe)苯基乙醇胺可根據(jù)J.Med.Chem.,1976,19(9)，1138，化合物19;DE2461861，實(shí)施例24所描述的方法獲得。式(IIb)苯甲酰甲基溴可根據(jù)Chem.Pharm.Bull.，1977,25(6),1368，化合物II;J.Med.Chem.，1974,17(1),49;EP85166454，實(shí)施例l中所描述的方法獲得。式(IId)經(jīng)保護(hù)溴醇可根據(jù)US2004059116實(shí)施例9C，WO2004/011416實(shí)施例2及WO2004/016578實(shí)施例lii中所描述的方法獲得。式(IIc)氧(oxyrane(校法原文可能為oxirane環(huán)氧乙垸，請(qǐng)核))可根據(jù)WO01036375，制備12;J.Med.Chem"1974，17(1)，55中所描述的方法獲得。許多這種中間體也可以對(duì)映體純形式存在(參看，例如OrganicProcessResearch&Development1998，2,96;TetrahedronLett,1994,35(50),9375;WO02070490實(shí)施例1/X;EP0147719)。如前文己解釋，式(in)化合物中GZ基團(tuán)的性質(zhì)取決于用于獲得本發(fā)明化合物(I)的偶合反應(yīng)。流程2說明具有不同02基團(tuán)的式(111)化合物的互相轉(zhuǎn)化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(III)流程2RCH2s-CF2lr-[CH2q-0-[CH2p-CF2m-CH2-0-CH2-Ph(Ilia)G^)~(CH2VCF2],-CH2q-0-[CH2p-CF2lm-CH2-OHR'(lllg)G^^)"CH丄-CF2,-CH2,-0扁CH2p-lCF2lm-[CHJn-OMsR4/A~(lllb)4^^"CH2s-CF2WCH2,-0-CH2p-CF^-CHJ'n-"-CHOR^^"CHJs-[CF2l,-CHJ,-0-CH2p-[CF2m-[CH2n-Br'4(Hid)'[CH2s-CFJ,-CH2,-0-CH2lp-CF2m-(CH2—N,(IMh),^^"[CH2S—[CF2r—[CH2]q—CHCH2p-CF2m-[CH2]_N:(Hie)G14^^[CH2s-[CFJ,-[CH2,-0—[CH2]p—[CF2m-[CHJ-NH2(lllf)其中G1、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定義。式(IIIa)化合物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-OBz)加氫得到式(IIIg)醇(對(duì)應(yīng)通式(in)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-OH)。用諸如鈀炭或二氧化鉑這樣的催化劑，在諸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺這樣的溶劑中，在室溫至7(TC的溫度下，在1，38105Pa至2，76105Pa的壓力下進(jìn)行此反應(yīng)。式(nig)醇(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-OH)可與芐基溴或芐基氯反應(yīng)得到式(IIIa)化合物(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-OBz)?？捎弥T如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉這樣的堿，視情況在諸如溴化四丁基銨這樣的堿轉(zhuǎn)運(yùn)催化劑存在下，用諸如水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲基醚這樣的溶劑，在2(TC至10(TC的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。式(nid)溴代衍生物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-Br)可借由視情況以諸如三苯膦為催化劑，以諸如吡啶、苯、甲苯、亞甲基氯、氯仿、乙腈、乙醚、四氫呋喃或丙酮為溶劑，在(TC至溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，與溴化鋰、三溴化磷、氫溴酸、四溴化碳或亞硫酰溴反應(yīng)而自式(nig)醇(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-OH)獲得。式(IIIa)化合物(對(duì)應(yīng)通式(in)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-OBz)也可獲自式(IIId)的溴代衍生物(對(duì)應(yīng)通式(ni)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-Br)及芐基醇?？筛鶕?jù)描述式(nig)醇與芐基溴或芐基氯的反應(yīng)的相同實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行此反應(yīng)。式(nig)醇(對(duì)應(yīng)通式(in)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-OH)可借由與甲烷磺酰基氯在存在諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶的堿的情況下，以諸如二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃的溶劑，在o。c至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成式(nib)化合物(對(duì)應(yīng)通式(ni)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-OMs)。用諸如N-氧化N-甲基嗎啉、N-氧化2-二甲氨基-N，N-二甲基苯胺、N-氧化吡啶或N-氧化三甲胺的氧化劑氧化式(IIId)溴代衍生物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-Br)得到式(inc)化合物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中G2為基團(tuán)-COH)。在諸如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。借由式(IIIg)醇，借由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鑰、草?；扔诙讈嗧恐谢駾ess-Martin試劑于諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78'C至13(TC溫度下發(fā)生氧化反應(yīng)也可得到式(inc)醛(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中02為基團(tuán)-COH)。式(IIIg)醇(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GS為基團(tuán)-CH2-OH)可借由式(IIIc)醛(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GS為基團(tuán)-COH)的還原而得以合成。可用諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。式(IIId)溴代衍生物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-Br)及式(nib)化合物(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中02為基團(tuán)-CH2-OMs)可與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)得到式(XIV)化合物?？稍谥T如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈或四氫呋喃的溶劑中，視情況用諸如溴化(正十六基)三-正丁基轔的催化劑，在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。式(mh)化合物(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中GS為酞酰亞氨基甲基)與肼在諸如甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃的溶劑中，且在50至9(TC的溫度下反應(yīng)得到式(nif)胺(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中02為基團(tuán)-ch2-nh2)。借由芐胺與式(nid)溴代衍生物(對(duì)應(yīng)通式(in)化合物，其中02為基團(tuán)-(^2-81")或與式(11化)化合物(對(duì)應(yīng)通式(111)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-OMs)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，隨后借由脫芐基過程，可得到式(nif)胺(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中GS為基團(tuán)-CH2-NH2)。芐胺與式(nib)化合物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CH2-OMs)或與式(ind)化合物(對(duì)應(yīng)通式(in)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-Br)進(jìn)行垸基化反應(yīng)，得到式(IIIe)化合物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GS為基團(tuán)-CH2-NH-Bz)?？稍谥T如芐胺、三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸鉀存在下，無溶劑或在諸如二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋喃或二噁烷中，且在(TC至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。可用諸如鈀炭或二氧化鉑的催化劑，在諸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸或二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至70。C的溫度下，且在1,38*105Pa至2,761()Spa壓力下進(jìn)行得到式(nif)胺的脫芐基過程。式(IIIe)胺(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-NH-Bz)也可獲自式(nic)醛(對(duì)應(yīng)通式(in)化合物，其中G'為基團(tuán)-COH)及芐胺。可用諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的氫化物在諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇或其混合物的溶劑中，在室溫至該溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。在一替代方案中，式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>借由下文所述各種合成方法而獲得其中G1、G2、R4、q、r、s如上文所定義，且04為鹵素原子(較佳為溴原子)或羥基。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>中G1、R4、s、r及q如下文所定義；x等于n-l且；當(dāng)(IIIc2)用作式(III)與腎上腺素能部分縮合產(chǎn)物時(shí)，z等于p，或者當(dāng)產(chǎn)物(XVIII訴于與腎上腺素能部分縮合以得到式(I)產(chǎn)物時(shí)，m為0。式(nid)化合物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GS為基團(tuán)-CH2-Br)可借由式(XVa)醇與式(XVI)二溴代衍生物反應(yīng)得到?？捎弥T如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉的堿，視情況在諸如溴化四丁基銨的堿轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用諸如水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲基醚的溶劑，在2(TC至10(TC下進(jìn)行此反應(yīng)。式(nid)溴代衍生物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中G、基團(tuán)-CHrBr)可借由經(jīng)諸如N-氧化N-甲基嗎啉、N-氧化2-二甲氨基-N,N-二甲基苯胺、N-氧化吡啶或N-氧化三甲胺的氧化劑氧化而得以轉(zhuǎn)化成式(IIIc3)醛(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中G^基團(tuán)-COH)。在諸如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。式(IIIc3)醛(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中GS為基團(tuán)-COH)與式(XIX)鹵基衍生物(其中X代表鹵素原子，諸如氯、溴或碘)及鎂的反應(yīng)得到式(XX)醇。以諸如乙醚或四氫呋喃的溶劑，且在-78。C至8(TC的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。式(XX)醇借由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鑰、草酰氯在二甲亞砜或Dess-Martin試劑中于諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78。C至13(TC的溫度下反應(yīng)而得以完成產(chǎn)生式(XXI)酮的反應(yīng)。式(XXI)酮可借由于氟化劑，諸如三氟化(二乙氨基)硫(DAST)或三氟化[二(甲氧基乙基)氨基]硫，視情況在諸如二氯甲垸、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃的溶劑存在下，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(xxn)化合物。式(xxx)烯烴可借由經(jīng)高碘酸鈉或高碘酸鉀及催化劑量四氧化鋨氧化而轉(zhuǎn)化成式(nic2)醛(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GS為基團(tuán)-COH)?？稍谥T如二噁垸、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈或水的溶劑、或其混合物中，且在-78"C至10(TC溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。在另一替代方案中，式(III)化合物(其中G1、R4、s、r及q如上文所定義)可根據(jù)流程4中所述方法獲得。流程44^_J>~CH2Is-CFJr-CHJq-OH-4^^CHJs扁CFJ,扁CHJ,-0R(XVa)-(XX川)、廣OH4^_/~CH2s-[CF2WCH2,-0Z"(lllg2)R(川C4)式(XVa)醇(對(duì)應(yīng)通式(XV)化合物，其中GA為基團(tuán)-OH)與l，3-二溴丙垸反應(yīng)得到式(XXIII)烯烴?？筛鶕?jù)合成式(IIId2)化合物所述的相同實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行該反應(yīng)。式(IIIg2)醇(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-OH，m為0且p+n為2)可自式(XXIII)烯烴，借由與硼烷四氫呋喃絡(luò)合物或硼烷-甲基硫醚絡(luò)合物及過氧化氫在諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿存在下，于諸如四氫呋喃、二噁烷、水或二乙二醇二甲基醚的溶劑中，且在-78'C至10(TC溫度下連續(xù)反應(yīng)而得到。借由隨后與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鐺、草酰氯在二甲亞砜中或Dess-Martin試劑中于諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78。C至130。C溫度下反應(yīng)可完成式(IIIg2)化合物(對(duì)應(yīng)通式(ni)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-OH，m為0且p+n為2)轉(zhuǎn)化成式(IIIc4)醛(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-COH，m為0且p+n為2)。在又一替代方案中，式(mi)化合物(對(duì)應(yīng)通式(ni)化合物，其中02為基團(tuán)-OH，G1、R4、s、r、q及p如上文所定義，且m及n均為l)可根據(jù)流程5中所述方法得到。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式(IIIc5)化合物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GZ為基團(tuán)-CHO且m為0)可借由與諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成醇(IIIg3)(對(duì)應(yīng)通式(in)化合物，其中GS為基團(tuán)-CH2-OH且m為0)?？山栌蓪⑹?IIIg3)醇(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中02為基團(tuán)-012-OH，m為0)與硒基氰酸2-硝基苯酯，用諸如四氫呋喃、乙醚或二噁烷的溶劑，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)得到式(XXXI)烯烴(參看參考文獻(xiàn)Hart，D丄;Kanai，K,-I.;J.Am.Chem.Soc.1983,105，1255;Hart,D丄；J.Org.Chem.1981，46,3576)。式(XVIIb)醇亦可與對(duì)甲苯磺?；然蚣谆酋；?，在諸如四氫呋喃、乙醚、二噁烷或二氯甲烷的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)。所得中間物與諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺或二異丙基乙胺的堿反應(yīng)得到式(XXXI)化合物。無溶劑或用諸如四氫呋喃、乙醚、二噁垸或二氯甲烷的溶劑，在20至25(TC溫度下進(jìn)行該反應(yīng)?？山栌蓪⑹?XXXI)烯烴與碘二氟乙酸乙酯在諸如鋅或銅的金屬存在下，視情況用諸如六水合氯化鎳及水的催化劑，在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜或二噁垸之溶劑中，且在20至6(TC溫度下反應(yīng)可得到式(XXXin)酯(參看參考文獻(xiàn)J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1992,233)。式(IIIg4)醇(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中G"為基團(tuán)-CH2-OH，m為l且n為i)自式(xxxni)酯的合成可借由使其經(jīng)諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理完成。流程6在另一替代方案中，式(IIIg6)化合物(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中G1、R4、s、r、q及m如上文所定義，p為l，m為2，且n為3)可根據(jù)流程6中所述方法得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>可借由使式(XXXIV)醇與式(XVg)溴代衍生物(對(duì)應(yīng)通式(XV)化合物，其中G"為Br原子)反應(yīng)得到式(IIIg5)醇(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中02為基團(tuán)《112-011且及9均為1)?？捎弥T如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉的堿，視情況在諸如溴化四丁基銨的堿轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用諸如水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲基醚的溶劑，在2(TC至100'C下進(jìn)行此反應(yīng)。式(IIIc3)醛可自式(XXXV)醇，借由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鎗、草酰氯在二甲亞砜或Dess-Martin試劑中于諸如吡啶、二氯甲垸、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78。C至13(TC的溫度下反應(yīng)而得到。式(IIIc6)醛(對(duì)應(yīng)通式(ni)化合物，其中GS為-COH基團(tuán)，p為l且n為l)可與式(XXVm)磷烷(其中RS代表CM垸基且I^代表CM烷基或苯基)反應(yīng)得到式(XXXVI)酯?？稍谥T如二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚或甲苯的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。式(xxxvi)化合物加氫得到式(xxxvn)酯。用諸如鈀炭或二氧化鉑的催化劑，在諸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至70X:的溫度下，在1，381()5Pa至2,76105Pa壓力下進(jìn)行此反應(yīng)。式(IIIg6)醇(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中GS為基團(tuán)-CH2-OH，p為l且n為3)可借由式(xxxvn)酯經(jīng)諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理而得到。在另一替代性方法中，式(III)化合物(其中G"及W如上文所定義，p為l，r為0，n為3，q+s為3且GS為基團(tuán)-CH2-OH)可根據(jù)流程7中所述方法獲得。流程7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>中X代表鹵素原子，RS代表CM烷基，且RS代表CM烷基或苯基。式(xxxix)醇可借由式(xxxiv)醇與式(xxxvm)鹵代衍生物反應(yīng)而得到。可用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉的堿，視情況在諸如溴化四丁基銨的堿轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用諸如水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲基醚的溶劑，在2(TC至10(TC的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。式(XL)醛可自式(XXXIX)醇，借由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鎿、草酰氯在二甲亞砜或Dess-Martin試劑中于諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78。C至13(TC的溫度下反應(yīng)而得到。式(XL)醛可與式(XXVIII)磷烷反應(yīng)得到式(XLI)酯?？稍谥T如二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚或甲苯之溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。式(XLI)化合物加氫得到式(XLII)酯。用諸如鈀炭或二氧化鉑的催化劑，在諸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至7(TC的溫度下，在1，381。5pa至2，76105Pa壓力下進(jìn)行此反應(yīng)。式(nig7)醇(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中G"-為基團(tuán)-CH2-OH，q+s為3，r為0，p為l且n為3)可借由式(XLII)酯經(jīng)諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理而得到。在另一替代方案中，式(IIIa)化合物其中G1、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定義(對(duì)應(yīng)通式(III)化合物，其中GS為基團(tuán)-CH2-OBz)，自式(XLIII)化合物根據(jù)流程8中所述方法獲得^^0—[ch2n-[cf2]m-[ch2p-ohV=7~(xl川)流程8[ch2n-[cf2m-[ch2]p-oh+4^mch2]s-[cf2〗r-[ch2]q-br(xliii)r4(XVb),^^[CH2s-[CF2]r-[CH2q-0-[CH2]p-[CF2]m-[ch^—or4(llla)式(XLIII)醇借由與式(XVb)溴代衍生物在諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉的堿存在下，視情況在諸如溴化四丁基銨的堿轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用諸如水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲基醚的溶劑，在20。C至100。c的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(nia)化合物(對(duì)應(yīng)通式(m)化合物，其中。2為基團(tuán)-CH2-0-Bz)。式(XLIII)化合物可根據(jù)下文所述流程9至10中的合成方法得到在一替代方案中，式(XLIIIa)化合物(其中n及m均為l)可根據(jù)流程9中所述方法得到。流程9ICF2-COOCH2CH,(XXXII)0-CH2]p-CF2-COOCH2-CH:(XLV川)式(XLV)化合物可借由與諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁之氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(XLVI)醇?？山栌蓪⑹?XLVI)醇與硒基氰酸2-硝基苯酯和三丁基膦，用諸如四氫呋喃、乙醚或二噁烷之溶劑，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)之溫度下反應(yīng)得到式(XLVII)烯烴(參看參考文獻(xiàn)Hart，D丄；Kanai，K,I.;J.Am.Chem.Soc.1983,105，1255;Hart,D丄；J.Org.Chem.1981,46,3576)。式(XLVI)醇也可與對(duì)甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯，在諸如四氫呋喃、乙醚、二噁烷或二氯甲烷的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)。所得中間物與諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺或二異丙基乙胺的堿反應(yīng)得到式(XLVII)化合物。不用溶劑或用諸如四氫呋喃、乙醚、二噁烷或二氯甲烷的溶劑，在20至25(TC的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。可借由將式(XLVII)烯烴與碘二氟乙酸乙酯(XXXII)在諸如鋅或銅的金屬存在下，視情況用諸如六水合氯化鎳及水作催化劑，在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜或二噁垸的溶劑中，且在20至6(TC溫度下反應(yīng)可得到式(XLVIII)酯(參看參考文獻(xiàn)J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1992,233)。可借由以諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理而完成式(XLIIIa)醇自式(XLVIII)酯的合成。在另一替代方法中，式(XLmc)化合物(m為上文所定義，且RS代表C烷基或苯基)可根據(jù)流程10中所述方法獲得。流程IOBrHO-CH2-[CF2]m-CH2-OH(XXXIV)0-CH2-[CF2]m-CH2-OH(XLIIIb)0-CH2-[CF2m-CHO(XLIX)(R9)3P=CH-COOR8(XXV川)0-CH2-[CF2]m-CH=CH-COOR8(L)0-CH2-[CF2m-[CH2〗2-COOR8(LI)0-CH2-[CF2m-CH23-OH(XL川c)式(XLIIIb)醇可借由式(XXXIV)醇與節(jié)基溴反應(yīng)而得到?？捎弥T如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉的堿，視情況在諸如溴化四丁基銨的堿轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用諸如水、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二乙二醇二甲基醚的溶劑，在2(TC至10(TC的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。式(XLIX)醛可自式(XLIIIb)醇，借由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鐵、草酰氯在二甲亞砜或Dess-Martin試劑中于諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78。C至13(TC的溫度下反應(yīng)得到。式(XLDQ醛可與式(XXVm)磷烷反應(yīng)得到式(Ly酯?？稍谥T如二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚或甲苯的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。式(L)化合物加氫得到式(LI)酯。用諸如鈀炭或二氧化鉑的催化劑，在諸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至7(TC的溫度下，在1，381()5pa至2，76105Pa壓力下進(jìn)行此反應(yīng)?？山栌梢灾T如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理式(LI)酯而得到式(XLinc)醇。式(XV)化合物可根據(jù)下文所述流程11至13中的合成方法得到流程ll其中s及W如上文所定義，Gi選自《J""、氫或鹵素原子或選自以下基團(tuán)C,4烷基、d—4烷氧基、S-R5、S0-R5及S02-R5，其中R5為d—4烷基或C3.6環(huán)垸基；W選自氫原子、鹵素原子及CL4烷基且W為d.4烷基。式(XXV)化合物可借由與氟化劑，諸如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或三氟化[二(甲氧基乙基)氨基]硫，視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃的溶劑存在下，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(XXVI)化合物?？山栌梢灾T如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理式(XXVI)酯而得到式(XVa)醇。流程12式(XVc4)醇(對(duì)應(yīng)通式(XV)化合物，其中x為n-4，且GZ為基團(tuán)-COH)可根據(jù)流程12得到，其中s、d及R、卩上文所定義，且當(dāng)反應(yīng)在產(chǎn)物(XVa3)停止時(shí)，x為l至3的整數(shù)，或者當(dāng)遵循該流程直至獲得產(chǎn)物(XVa4)時(shí)，x為l。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式(XVa2)醇(其中x至少為l)可借由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鐵、草酰氯在二甲亞砜或Dess-Martin試劑中于諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78'C至130。C的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(XVc2)醛?？捎肨ebbe試劑或溴化甲基三苯基鱗在諸如氫化鈉或氨基化鈉的堿存在下，以諸如四氫呋喃、二噁垸、二氯甲垸或二甲亞砜的溶劑，在-78。C至80°C的溫度下將式(XVc2)醛轉(zhuǎn)化成式(XXVII)烯烴。式(XVa3)醇可自式(XXVII)烯烴借由與硼垸四氫呋喃絡(luò)合物或硼烷-甲基硫醚絡(luò)合物以過氧化氫在諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿于諸如四氫呋喃、二噁烷、水或二乙二醇二甲基醚的溶劑中，且在-78。C至10(TC之溫度下反應(yīng)而得到。式(XVa3)醇可借由與三氧化鉻、二氧化錳、重鉻酸鉀、氯鉻酸吡啶鎗、草酰氯在二甲亞砜或Dess-Martin試劑于諸如吡啶、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜或乙腈的溶劑中，在-78。C至13(TC的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(XVc3)醛。式(XVc3)醛可與式(XXVIII)磷烷(其中RS為d.4烷基且I^為d.4烷基或苯基)反應(yīng)而得到式(XXIX)酯?？稍谥T如二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚或甲苯的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。式(XXIX)化合物加氫得到式(XXX)酯。用諸如鈀炭或二氧化鉑的催化齊ij，在諸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至7(TC的溫度下，在1,381。5pa至2,76105Pa壓力下進(jìn)行此反應(yīng)可借由以諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理式(XXI)酯而得到式(XVa4)醇。流程13式(XVa5)醇(其中s為0，且G'及W如上文所定義)可根據(jù)流程13得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>借由使式(LVI)碘代苯與式(LVn)碘四氟丙酸垸酯(其中W為CM垸基)在銅存在下，視情況在諸如鈀絡(luò)合物催化劑存在下，在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜或二噁烷的溶劑中，且在20至6(TC的溫度下反應(yīng)得到式(LVIII)酉旨(參看參考文獻(xiàn)JournalofFluorineChemistry,2004,125(5)，763-765)?？山栌梢灾T如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下處理式(LVIII)酯而得到式(Xva5)醇。根據(jù)流程14可獲得式(XVa6)醇(對(duì)應(yīng)通式(XV)化合物，其中s為0、r為l、q為2且G"為基團(tuán)-OH)，且G'及W如上文所定義。流程14(XVa6)3-氯-1-苯基丙—l-酮(LIX)與乙酸鈉或乙酸鉀及碘化鈉或碘化鉀在諸如冰醋酸的溶劑中，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)，得到式(LX)化合物。式(LX)化合物與氟化齊^諸如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或三氟化[二(甲氧基乙基)氨基]硫(DEOXOFLUO！^)，視情況在諸如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或四氫呋喃的溶劑存在下，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下隨后反應(yīng)而得到式(XVd)化合物。在氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉水溶液中，視情況在諸如乙醇、甲醇或異丙醇的溶劑存在下，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下，式(XVd)化合物中酯基團(tuán)水解產(chǎn)生式(XVa6)醇。根據(jù)流程15可獲得式(XVa7)醇(對(duì)應(yīng)通式(XV)化合物，其中q、r及s均為l，且04為基團(tuán)-0印，且G'及R"如上文所定義。流程15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>l-苯基乙酮(LXI)與溴二氟乙酸酯，在Zn存在下，在諸如四氫呋喃、二噁烷或乙醚溶劑中，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)。所得化合物(LXII)隨后與CS2在諸如DMSO、DMF、四氫呋喃或二噁烷的溶劑中，在室溫至6(TC下且在惰性氣氛中反應(yīng)得到硫代酸(未展示)，硫代酸與甲基碘或二甲基硫酸酯在室溫下反應(yīng)得到式(LXin)化合物。在隨后的歩驟中，式(LXIII)化合物與氧化二苯基膦及tBuOOtBu(過氧化二叔丁基)于諸如四氫呋喃、二噁烷或乙醚的溶劑中，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)得到式(LXIV)化合物。在最終步驟中，式(LXIV)化合物與諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁的氫化物于諸如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或甲醇的溶劑中，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)得到醇(XVa7)。如流程16所示，可獲得式(IIIb)化合物，其中m、n、p、q、r及s如上文所定義，RS為乙內(nèi)酰脲基且R、氫原子或CL4烷基。流程16R^^~[CH2]s-CF2]r-[CH2]q-0-[CH2]p-[CF2m-[CH2n-0-CH2-Ph(|||a2)BrR4、/=H2N^^~[CH2]s-CF2]「[CH2]q-0-[CH2]p-[CF2m-[CH2!n-0-CH2-Ph(Illa3)R4、HNOCN-CH2-COOR7(Lll)、^^~[CH2ls-CF2r-CH2]q-0-CH2p-[CF2jm-[CH2jn-0-CH2-Ph(Illa4)R70O^^)~CH2s-CF2r-[CH2q-0-CH2p-CF2m-[CH2]n-0-CH2-Ph(Illa5)乂HN、oHOO[CH2s-[CF2]r-[CH2]q-0-[CH2p-[CF2]m-[CH2]n-0-CH2-Ph(川a6)H式(IIIa3)胺可借由式(IIIa2)化合物與雙(三甲基硅烷基)酰胺基鋰、雙(三甲基硅烷基)酰胺基鈉或氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)而得到?？捎弥T如乙氧化鈉、碳酸鉀或苯氧化鈉的堿，用催化劑量的諸如二叔丁基膦、三鄰甲苯基膦或三苯膦的膦及諸如雙(二亞芐基丙酮)鈀或三(二亞芐基丙酮)-二鈀(O)的鈀催化劑，用諸如四氫呋喃、二噁垸、甲苯或苯的溶劑，且在-78。C至8(TC的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。式(IIIa3)胺可借由與式(LII)異氰酸酯于諸如甲苯、苯或二噁垸的溶劑中，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(IIIa4)化合物。式(IIIa4)化合物的皂化產(chǎn)生式(IIIa5)化合物?？捎弥T如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿，用諸如甲醇、乙醇、水或其混合物的溶劑，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行此反應(yīng)?？山栌梢灾T如鹽酸或乙酸作酸，以諸如甲醇、乙酸、乙醇或水或其混合物的溶劑，在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下對(duì)式(IIIa5)化合物進(jìn)行環(huán)化而得到式(IIIa6)化合物。根據(jù)流程2所示的相同途徑，可將式(IIIa6)化合物轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的醇、溴代衍生物、甲磺酸鹽、醛或氨基衍生物。如流程17所示，可獲得如下化合物，其中R4、m、n、p、q、r及s如上文所定義，且R3為酰胺基且02為-(3112-81"基團(tuán)(IIId)或芐氧基甲基(nia)。流程17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>借由文獻(xiàn)中所述已知過程(MeyersA.I.，TempleD.L.，HaidukewychD.,MihelichE.D.,JOrgChem,1974,39(18)，2787;SvensonR.,GronowitzS.,ChemScr，1982，19,149;MeyersA.I"LutomskiK.A.，Synthesis,1983，105)，可自式(ina7)或(IIId3)化合物獲得式(ma8)或(md4)化合物。式(nia8)或(nid4)化合物與氯氧化磷反應(yīng)得到式(IIIa9)或(md5)腈?？稍谥T如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺的堿存在下，用諸如吡啶、苯或甲苯的溶劑，且在室溫至該溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)?？山栌稍谥T如阮內(nèi)鎳(Nickel-Raney)、鈀炭或二氧化鉑的催化劑存在下，用諸如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯作溶劑，在室溫至6(TC的溫度下，且在1，381()Spa至2，76105Pa下與氫反應(yīng)而完成自式(IIIa9)或(IIId5)腈合成式(nialO)或(IIId6)酰胺。式(ma9)或(md5)腈也可與濃硫酸反應(yīng)得到式(niaio)或(nid6)酰胺。可不用溶劑或用諸如甲醇、乙醇或異丙醇的溶劑，且在室溫至150。C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。式(nia9)或(nid5)腈與過氧化氫反應(yīng)也可得到式(IIIalO)或(nid6)酰胺。可在諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀的堿存在下，在諸如甲醇、乙醇、異丙醇、二甲亞砜或丙酮的溶劑中，且在-2(TC至120'C的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。根據(jù)流程2所示的相同途徑，可將式(IIIalO)衍生物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的醇、甲磺酸鹽、醛或氨基衍生物。如流程18所示，可得到式(I)化合物，其中W為脲基，P'為氧保護(hù)基，諸如節(jié)基，R4為氫原子或CM烷基，且R1、R2、n、m、p、q、r及s如上文所定義。流程18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(LV)式(LIV)胺可借由與雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉或氨基甲酸叔丁酯，用諸如乙氧化鈉、碳酸鉀或苯氧化鈉的堿，用催化劑量的諸如二叔丁基膦、三鄰甲苯基膦或三苯膦的膦及諸如雙(二亞芐基丙酮)鈀或三(二亞芐基丙酮)-二鈀(O)作鈀催化劑，用諸如四氫呋喃、二噁烷、甲苯或苯作溶劑，在-78。C至8(TC的溫度下反應(yīng)而自式(LIII)化合物得到。式(LIV)胺可借由與氰酸鉀在諸如鹽酸或乙酸水溶液的酸存在下，在0°C至10(TC的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式(LV:)脲。如流程19所示，可得到式(III)化合物，其中RS為基團(tuán)RS-SO-或RS-S02-，且G2、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定義。流程19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>通式(IIIk)硫醚可借由與諸如3-氯過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸鎂或過氧硫酸鉀的氧化劑，在諸如丙酮、二氯甲烷、甲醇或乙醇或其混合物的溶劑中，且在l(TC至4(TC的溫度下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(nim)亞砜及通式(IIIn)砜。流程20如流程20所示，可得到式(III)化合物，其中RS為基團(tuán)RSR、NS02-，且G2、R4、n、m、p、q、r及s如上文所定義。僅當(dāng)RS為甲基時(shí)，式(IIIo)或(IIIn)亞砜及式(nit)或(inm)砜可轉(zhuǎn)化成式(IIIs)磺酰胺。^^~[CH2s-[CF2,-[CH2]q-0-(CH2]p-[CF2lm-CH2]-G2'(lllo)R'、J^^^>~[cH2iB-CF2lr-tCH2q-0-[CH2lp-CF2m-|CH2-G2os(Hip)Ja^^>~CH2s-|CF2,-CH2q-0-CH2p-CF2m-[CH2-G2O^("lq)冬.OONaO.^^~CH2s-[CF2r[CH2,-0-[CH2lp-[CF2]m-[CH2-G2r43(lllr)、^^"[CH2s-CF2,-[CH2q-。-CH2]p-CF^-[ChU-G2=(Hit)H2N.[CH2]s-lCF2]'-[CHJq-0-CH2]p-[CF2]m-CH2-G2§0—(Ills)O可用乙酸鈉及乙酸酐，在100。C至16(TC之溫度下，將式(IIIo)亞砜轉(zhuǎn)化成式(nip)化合物。式(IIIp)化合物氧化產(chǎn)生式(IIIq)砜?？捎弥T如3-氯過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸鎂或過一硫酸鉀的氧化劑，在諸如丙酮、二氯甲垸、甲醇或乙醇或其混合物的溶劑中，且在1(TC至4(TC的溫度下完成該反應(yīng)。式(IIIq)砜可轉(zhuǎn)化成式(IIIr)化合物。可用諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿，在諸如四氫呋喃、甲醇或乙醇或其混合物的溶劑中，在0。C至8(TC的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。式(IIIr)化合物與羥基胺鄰磺酸反應(yīng)產(chǎn)生式(IIIs)磺酰胺。可在諸如乙酸或水的溶劑中，在乙酸鈉存在下，且在(TC至10(TC的溫度下進(jìn)行過程。式(nis)磺酰胺也可獲自式(mt)砜。在第一步驟中，在諸如三乙基硼垸或三丁基硼烷的硼垸存在下，且在室溫下，式(mt)砜與諸如氯化甲基鎂或氯化乙基鎂的鎂衍生物反應(yīng)。在諸如乙酸或水的溶劑中，在乙酸鈉存在下，且在(TC至10(TC的溫度下得到最終磺酰胺。實(shí)施例概述.試劑、原料及溶劑購自供貨商并按原樣使用。濃縮指在真空下用Btichi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。若需要，則可借由于硅膠(40-63pm)上用所指示溶劑體系快速層析來純化反應(yīng)產(chǎn)物。于VarianGemini300分光計(jì)及VarianInova400分光計(jì)上記錄分光數(shù)據(jù)。于Biichi535設(shè)備上記錄熔點(diǎn)。中間體l.2,2-二氟-4-苯基丁酸乙酯在2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.0g，4.85mmol)于二氯甲垸(10mL)的冷卻溶液中加入DAST(1.6ml，12.1mmo1)。在室溫下攪拌混合物過夜。用二氯甲烷(IOmL)稀釋粗反應(yīng)物，用碳酸氫鈉飽和溶液(2X10mL)及水(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。獲得褐色油狀標(biāo)題化合物(1.02g,91%)。中間體2.2,2-二氟-4-苯基丁-1-醇在中間體l(l.Og，4.45mmol)于四氫呋喃(15mL)的冷卻溶液中加入氫化鋰鋁(0.22g,5.78mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。在粗反應(yīng)物中加入水(0.3mL)、4N氫氧化鈉(0.3mL)及水(0.9mL)。所得固體經(jīng)賽利特硅藻土過濾，并在減壓下除去溶劑。用二氯甲烷(20mL)稀釋殘余物，并用水(10mL)、2N鹽酸(2X10mL)及水(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并濃縮。獲得褐色油狀標(biāo)題化合物(0.6g，72%)。'H-NMR(300MHz，CDC13):2.10-2.35(m，2H);2.75-2.85(m，2H);3.75(t，JF.H=14.0Hz,2H);7.15-7.25(m,3H);7.25-7.35(m,2H)。中間體3.{4-[(6-溴己基)氧基]-3，3-二氟丁基}苯在中間體2(0.60g，3.22mmol)于l,6-二溴己烷(1.74mL，11.27mmol)的溶液中加入溴化四丁基銨(21mg，0.064mmol)及50。/。氫氧化鈉(1.2mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。用正己烷(20mL)稀釋粗反應(yīng)物，用水(2X10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，且在減壓下除去溶劑。獲得標(biāo)題化合物(2.1g，52%純度)，且不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。'H-畫R(300MHz,CDC13):1.30-1.50(m,4H);1.50-1.65(m,2H);1.70-1.90(m,2H);2.15-2.35(m，2H);2.75-2.90(m,2H);3.35-3.45(m，2H);3.45-3.70(m,4H);7.15-7.25(m,3H);7.25-7.35(m,2H)。中間體4.(R,S)-2-([6-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基W-(2,2-二甲基一4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇在中間體3(0.385g，0.57mmol純化合物)于二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中加入碳酸鉀(0.31g,2.28mmol)及(R，S)-2-氨基-l-(2，2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0,26g,1.14mmo1)。在8(TC下攪拌混合物66小時(shí)。過濾粗反應(yīng)物，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲垸/甲醇(98:2至95:5)洗脫的硅膠柱層析純化殘余物，以得到褐色油狀(R，S)-2-([6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4^1，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0.2g,71%)。MS(M+):491實(shí)例l.(R，S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在70。C下加熱中間體4(0.20g,0.4mmol)于乙酸(10mL)及水(2mL)混合物中的溶液3小時(shí)。減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80:15:1.5)洗脫的硅膠柱層析純化所得油狀物，得到油狀(1^)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)酚(104mg,57%)。H畫麗R(400MHz,二甲亞砜-D6);1.25-1.31(m，4H);1.34-1.41(m,2H);1.47-1.54(m,2H);2.12-2.25(m，2H);2.54-2.57(m,4H);2.71-2.75(m，2H);3.47(t，J=6.4Hz,2H);3.66(t,JF.H=13.3Hz,2H);4.45-4.50(m,4H);4.90-4.92(m，1H);4.99(bs，1H);6.68(d，J=8.3Hz,1H);6.97(dd,J「8.3Hz,J2=2.1Hz,1H);7.17-7.31(m，6H);9.14(bs,IH)。MS(M+):451。中間體5.二氟(苯基)乙酸乙酯借由中間體l中所述的過程，自(苯基)(氧代)乙酸乙酯(7.5mL,47mmol)獲得。借由以正己烷/乙酸乙酯(純正己垸至10:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(13.2§,70%)。'H-麗R(300MHz,CDC13):1.30(t，J=7.1Hz，3H);4.30(q,J=7.1Hz,2H);7.43-7.51(m,3H);7.61-7.63(m,2H)。中間體6.2，2-二氟-2-苯基乙醇借由中間體2中所述過程，自中間體5(13.2g，66mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(6.88g,66%)。H-畫R(300MHz,CDC13):4.00(t，JF.H=13.5Hz，2H);7.45-7.48(m,3H);7.50-7.54(m,2H)。中間體7.{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1_二氟乙基}苯借由中間體3中所述過程，自中間體6(6.88g，43.5mmol)獲得。借由以正己烷/乙酸乙酯(10:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(10.9g,78%)。'H-醒R(300MHz,CDC13):1.40-1.60(m,2H);1.78-1.90(m,4H);3.36-3.44(m,4H);3.52(t,J=6.5Hz，2H);3.84(t,JF.H=13.2Hz，2H);7.43-7.46(m,3H);7.50-7.54(m,2H)。中間體8.2-[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮向中間體7(10.9g,34mmol)于二甲基甲酰胺(23mL)中的溶液里加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(7.56g,40.8mmol)及催化劑量的溴化(正十六基)三-正丁基鱗。在7(TC下攪拌混合物3小時(shí)。減壓下除去溶劑。借由用二氯甲垸洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(6.41g,49%)。'H隱畫R(300MHz,CDC13):1.28-1.33(m，4H);1.51-1.56(m,2H);1.62-1.66(m，2H);3.50(t，J=6.5Hz，2H);3.63-3.68(m,2H);3.82(t，JF—H=13.2Hz,2H);7.42-7.44(m，3H);7.49-7.52(m，2H);7.69-7.72(m，2H);7.83-7.86(m，2H)。中間體9.[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺在中間物8(6.41g，16.5mmol)于乙醇(50mL)中之溶液中加入單水合肼(12mL，247mmo1)。在室溫下隔夜攪拌混合物，濃縮，并以異丙醇濕磨殘余物。所得固體經(jīng)過濾，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲垸/乙醇/氫氧化銨(80:8:1)洗脫的硅膠柱層析純化殘余物得到油狀標(biāo)題化合物(2.31g,54%)。'H-NMR(300MHz，CDCb):1.27-1.32(m,4H);1.39-1.44(m,2H);1.53-1.58(m，2H);2.66(t,J=6.9Hz,2H);3.52(t,J=6.5Hz,2H);3.84(t,JF-H=13.2Hz,2H);7.43-7.46(m,3H);7.51-7.54(m,2H)。中間體IO.(R,S)-l-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基]-2-([6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙醇室溫下攪拌中間體9(0.71g,2.77mmol)及4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基](氧代)乙醛(0.75g,2.77mmol)于四氫呋喃(8mL)及甲醇(8mL)中的溶液l小時(shí)。將溶液冷卻至0'C，并緩慢加入硼氫化鈉(0.25g，6.65mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。加入水(2mL),且在減壓下除去溶劑。用二氯甲垸(20mL)及水處理殘余物。用水(2X10mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(2X10mL)及鹽水(IOmL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，且在減壓下除去溶劑。獲得油狀(R,S)-l-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基]-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙醇(1.43g,100%)。'H-薩R(300MHz,CDC13):1.25-1.35(m，4H);1.40-1.60(m,5H);2.57-2.64(m，3H);2.82-2.84(m,1H);3.53(d,J=5.2Hz，2H);3.79-3.88(m，2H);4.60-4.70(m，1H);4.73(s，2H);5.12(s，2H);5.30-5.32(m,1H);6.92(d，J=8.2Hz,1H);7.26-7.50(m，IOH)。實(shí)施例2.(R，S)-4-(2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向中間體10(1.43g，2.78mmol)于甲醇(100mL)中的溶液里加入鈀炭催化劑(150mg)?；旌衔镌?0psi壓力下經(jīng)加氫6小時(shí)。催化劑經(jīng)賽利特硅藻土過濾，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銜40:8:l)洗脫的柱層析純化所得油狀物，得到油狀(R，S)-4-(2-([6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(0.75g，64%)。'H-畫R(400MHz,C13CD):1.25-1.33(m，4H);1.41-1.47(m,2H);1.50-1.56(m，2H);2.51-2.74(m，4H);3.51(t，J=6.7Hz,2H);3.79(bs，4H);3.84(t,JF-H=13.1Hz,2H);4.54(dd，J產(chǎn)8.8Hz,J2=3.7Hz，1H);4.72(s，2H);6.77(d,J=8.2Hz,1H);6.93(s,1H);7.08(dd,J產(chǎn)8.2Hz，J2=2.0Hz,1H);7.42-7.44(m,3H);7.50-7.52(m,2H)。MS(M+):423。中間體ll.[4-(烯丙氧基)丁基]苯向4-苯基丁-1-醇(0.60g,3.99mmol)于l，3-二溴丙烷(2.14mL,10.60mmol)中的溶液里加入溴化四丁基銨(20mg，0.064mmol)及50。/。氫氧化鈉(1.5mL)。在室溫下攪拌混合物過夜。用正己垸(20mL)稀釋粗反應(yīng)物，用水(2X10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，且在減壓下除去溶劑。借由在減壓下蒸餾殘余物獲得標(biāo)題化合物(1.90g,92%純度)，且不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。^畫麗R(300MHz,CDC13):1.50-1.80(m，4H);2.50-2.70(m,2H);3.35-3.45(m，2H);3.90-4.00(m，2H);5.10-5.35(m,2H);5.80-6.00(m,1H);7.15-7.20(m，3H);7.20-7.35(m,2H)。中間體12.3-(4-苯基丁氧基)丙-l-醇將中間體ll(0.40g，2.10mmol)于THF(5mL)中的溶液冷卻至0。C。加入BBN(5mL，2.52mmol)于THF中的0.5M溶液，且在0。C下攪拌所得混合物1小時(shí)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。連續(xù)加入2MNaOH(lmL)及過氧化氫(lmL,35%)溶液，且室溫下攪拌混合物l小時(shí)。隨后濃縮溶液，且將殘余物溶解于乙醚(25mL)中，用水(2X15mL)及鹽水(15mL)洗滌，干燥^3》04)，且在減壓下除去溶劑。借由硅膠柱層析(己烷/AcOEt，6:1)純化殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(0.24g,55%)。"H陽NMR(300固z，CDC13):1.50-1.75(m，4H);1.75-1.卯(m，2H);2.55-2.70(m，2H);3.35-3.50(m，2H);3.60(t，J=6.0Hz，2H);3.70-3.85(m，2H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H)。中間體13.3-(4-苯基丁氧基)丙醛向中間體12(1.0g，4.8mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液里加入Dess-Martin試劑(2.4g，5.76mmo1)，且在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。用012(:12(40mL)稀釋溶液，用水(2X20mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(2X20mL)及水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。借由柱層析(二氯甲垸/丙酮，20:1)純化殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(580mg，58。/。)。'H-雨R(300MHz,CDC13):1.50-1.75(m，4H);2.55-2.75(m,4H);3.35-3.、50(m,2H);3.70-3.80(m，2H);7.15-7.20(m，3H);7.20-7.35(m,2H);9.80(bs,1H)。中間體14.l-(4-苯基丁氧基)庚-6-烯-3-醇將中間體13(0.55g，2.66mmol)于THF(5mL)中的溶液冷卻至-30°C。在此溶液中加入溴化3-丁烯基鎂(5.8mL,2.92mmol)于THF中的0.5M溶液，且于-3(TC下攪拌所得混合物2小時(shí)。使反應(yīng)達(dá)到室溫；加入乙酸(0.1mL)并濃縮。借由以二氯甲烷/丙酮(20:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化得到油狀標(biāo)題化合物(410mg,54%)。'H-雨R(300MHz,CDC13):1.40-1.80(m，8H);2.00-2.15(m,2H);2.55-2.70(m，2H);3.15-3,25(bs,1H);3.35-3.50(m,2H);3.75-3.85(m，1H);4.90-5.10(m，2H);5.75-2.95(m，1H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H)。中間體15.l-(4-苯基丁氧基)庚-6-烯-3-酮借由中間體13中所述過程自中間體14(0.41g，1.56mmol)獲得。借由以二氯甲烷/丙酮(20:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.36g,88%)。中間物16.{4-[(3,3-二氟庚-6-烯-1-基)氧基]丁基}苯向中間體15(0.36g,1.36mmol)于二氯甲垸(lmL)中的冷卻溶液里加入DAST(0.8ml，6.0mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。用二氯甲垸(10mL)稀釋粗反應(yīng)物，用碳酸氫鈉飽和溶液(2X5mL)及水(5mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/丙酮(20:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化殘余物，獲得褐色油狀標(biāo)題化合物(110mg,27%)。中間體17.4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己醛將中間體16(110mg,0.39mmol)溶解于THF(3mL)與水(lmL)的混合物中。在此溶液中加入偏過碘酸鈉(272mg,1.27mmol)及四氧化鋨(4。/。水溶液，0.15ml)。在室溫下攪拌懸浮液12小時(shí)，過濾并濃縮。借由用二氯甲烷/丙酮(10:1)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(89mg,81%)。'H隱畫R(300MHz,CDC13):1.50-1.75(m，4H);2.00-2.30(m，4H);2.55-2.70(m,4H);3.40(t,J=6.0Hz,2H);3.55(t，J=9.0Hz,2H);7.15-7.20(m,3H);7.20-7.35(m,2H);9.80(bs，1H)。中間體18.(R,S)-2-([4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基)-l-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇向中間體17(80mg,0.28mmol)于MeOH(5mL)中的溶液里加入乙酸(O.lmL》分子篩(150mg)及(R,S)-2-氨基-l-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(12511^,0.5611111101)。室溫下攪拌混合物12小時(shí)，隨后加入氰基硼氫化鈉(21mg，0.33mmol)，且另外攪拌混合物l小時(shí)。過濾混合物并濃縮。將殘余物溶解于二氯甲垸(10mL)中，并用鹽水(3X2mL)、水(2X2mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。不經(jīng)進(jìn)一步純化而將殘余物(200mg)用于下一步。MS(M+):491實(shí)例3.(R,S)-4-(2-{[4,4_二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙萄-2-(羥甲基傳酚借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體18(0.20g,0.4mmol)獲得。借由以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80:15:1.5)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀(R，S)-4-(2-([4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(69mg,38%)。'H-雨R(400MHz，二甲亞砜-D6)，1.26-1.31(m,4H);1.35畫1.41(m，2H);1.46-1.55(m,2H);2.12-2.25(m，2H);2.54-2.58(m,4H);2.71-2.75(m，2H);3.47(d,J=6.4Hz，2H);3.65(t，JF.H=13.5Hz,2H);4.45-4.50(m，4H);4.91(bs，1H);5.00(bs,1H);6.7(d，J=8.3Hz，1H);6.97(dd,J產(chǎn)7.9Hz,J2=1.7Hz,1H);7.19-7.31(m,6H);9.17(bs，1H)。MS(M+):452。中間體19.二氟(苯基)乙醛借由中間體13中所述過程，自中間體6(1.0g,6.3mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(0.88g,86%)。中間體20.(2E)-4，4-二氟-4-苯基丁-2-烯酸乙酯將中間體19(0.88g,5.64mmol)溶解于THF(12mL)中，且隨后加入(乙氧羰基亞甲基)三苯膦(1.96g,5.64mmol)。在50。C下攪拌溶液12小時(shí)。濃縮混合物，且借由用正己烷/AcOEt(5:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化殘余物。獲得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.10g,89%)。化NMR(300MHz，CDC13):1.45(t，J-7.1Hz,3H);4.45(q,J=7.1Hz,2H);6.45(d,JF—H=18Hz,1H);7.15-7.30(m，1H);7.60-7.70(m,3H);7.70-7.75(m,2H)。中間體21.4,4-二氟-4-苯基丁酸乙酯在鈀炭催化劑(IOmg，10%)存在下，對(duì)中間體20(1g，4.42mmol)于甲醇(20mL)中的溶液加氫3小時(shí)?；旌衔锝?jīng)賽利特硅藻土過濾，并在減壓下除去溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化而將殘余物(0.91g)用于下一步。中間體22.4,4-二氟-4-苯基丁-l-醇借由中間體2中所述過程，自中間體21(0.9g,4.1mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(0.65g,85%)。'H-麗R(300MHz,CDC13):1.50-1.75(m,2H);2.10-2.30(m,2H);3.55-3.65(m,2H);7.15-7.45(m,5H)。中間體23.{4-[(6-溴己基)氧基]-1，1-二氟丁基}苯借由中間體3中所述過程，自中間體22(0.6g,3.22mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(1.98g,63%純度)。中間體24.(R，S)-2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-(2,2-二甲基-4&1,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇借由中間體4中所述過程，自中間體23(0.4g,0.6mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(0.21g，70%)。MS(M+):491實(shí)施例4.(R，S)-4-(2-([6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體24(0.2g,0.4mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(98mg,51%)。'H-NMR(400MHz，二甲亞砜-D6);1.25-1.31(m，4H);1.34-1.41(m,2H);1.47-1.54(m,2H);2.12-2.25(m,2H);2.54-2.57(m,4H);2.71-2.75(m,2H);3,47(t,J=6.4Hz，2H);3.66(t，JF.H=13.3Hz,2H);4.45-4.50(m,4H);4"0陽4.92(m，1H);4.99(bs，1H);6.68(d，J=8.3Hz,1H);6.97(dd,J尸8.3Hz,J2=2.1Hz，1H);7.17-7.31(m,6H);9.14(bs,1H)。MS(M+):451中間體25.(R，S)-8-(芐氧基)-5-(1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙基)喹啉-2(1印-酮向(R,S)-8-(芐氧基)-5-(2-溴-l-U叔丁基(二甲基)硅烷萄氧基)乙基)喹啉隱2(lH)-酮(1.58g，3.25mmol)及中間體9(1.0g，3.9mmol)于二甲亞砜(4.5mL)中的溶液里加入碳酸氫鈉(0.82g,9.7mmol)及碘化鈉(0.73m,4.87mmol)。在140'C下攪拌混合物2小時(shí)。冷卻后，用水(20mL)稀釋反應(yīng)物，并用二乙醚(2X10mL)萃取。用水(2X5mL)及鹽水(10mL)洗滌經(jīng)合并之后有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。獲得油狀標(biāo)題化合物(2.14g，99。/。)。MS(M+):664中間體26.(R，S)-8-(芐氧基)-5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基H-羥乙基)喹啉-2(lH)-酮在中間物25(2.14g,3.21mmol)于四氫呋喃(20mL)中之溶液中加入氟化四正丁基鋁(1.68g,6.42mmol>在室溫下隔夜攪拌混合物。減壓下除去溶劑。借由用二氯甲烷/甲醇(95:5至85:15)作為洗脫劑之柱層析純化得到油狀(R，S)-8-(芐氧基)-5-(2-([6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基)-l-羥乙基)喹啉-2(1H)畫酮(1.27g，72%)。MS(M+):550實(shí)施例5.(R，S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向中間體26(1.27g，2.3mmol)于甲醇(50mL)中的溶液里加入20。/。鈀炭催化劑(300mg)。混合物在30psi壓力下經(jīng)加氫3小時(shí)。催化劑經(jīng)賽利特硅藻土過濾，并濃縮溶劑。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(80:8:l至40:8:l)洗脫的硅膠柱層析純化所得油，得到油狀(R,S)-5-(2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮(0.44g,41%)。'H陽固R(400MHz,二甲亞砜-D6):1.14-1.21(m,2H);1.28-1.65(m,6H);2.61-2.72(m，2H);3.14-3.18(m，2H);3.90(t，JF.H=13.9Hz，2H);4.96(dd，J產(chǎn)8.2Hz，J2=4.3Hz,IH);6.55(d，J=9.8Hz,IH);6.80(d,J=8.2Hz，IH);7.00(d,J=8.2Hz,IH);7.47-7.54(m,5H);8.16(d,J=9.8Hz，IH)。MS(M+):496中間體27.(3-甲苯基)(氧代)乙酸乙酯二氧化硒(6.82g,61.4mmol)于乙醇(60mL)中的懸浮液經(jīng)回流10分鐘，接著加入2-溴-1-間甲苯基乙酮(13.1g,61.4mmo1)?；旌衔锝?jīng)回流過夜。冷卻后的反應(yīng)物經(jīng)賽利特硅藻土過濾，并在減壓下除去溶劑。用二氯甲烷(50mL)稀釋殘余物，用水(2X25mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。借由用二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(9.6g，81%)。醒R(300MHz,CDC13):1.43(t,J=7.1Hz，3H);2.43(s,3H);4.46(q,J=7.1Hz,2H);7.38-7.49(m,2H);7.79-7.81(d，J=6.6Hz,2H)。中間體28.二氟(3-甲苯基)(氧代)乙酸乙酯借由中間體l中所述過程，自中間體27(9.6g,50mmol)獲得。獲得油狀二氟(3-甲苯基)(氧代)乙酸乙酯(8.55g，80%)。畫R(300MHz,CDC13):1.43(t,J=7.1Hz，3H);2.43(s，3H);4.46(q,J=7.1Hz,2H);7.25-7.61(m，4H)。中間體29.2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙醇借由中間體2中所述過程，自中間體28(9.5g,40mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(5.55g,80%)。NMR(300MHz,CDC13):2.43(s,3H);4.00(t，JF.H=13.5Hz，2H);7.25-7.35(m，4H)。中間體30.1-{2-[(6-溴己基)氧基]-1，1-二氟乙基}-3-甲苯借由中間體3中所述過程，自中間體29(5.55g，32.2mmol)獲得。借由以正己垸/乙酸乙酯(純正己垸至10:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(10.99g，100%)。'H-NMR(300MHz,CDC13):1.40-1.60(m，2H);1.81-1.91(m，4H);2.39(s，3H);3.36-3.43(m，4H);3.53(t，J-6.5Hz,2H);3.82(t，JF.H=13.2Hz，2H);7.24-7.26(m，1H);7.31-7.32(m，3H)中間體31.2-(6-[2，2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基卜lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮借由中間體8中所述過程，自中間體30(8.77g,26.2mmol)獲得。借由用二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(4.0g，40%)。、H-NMR(300MHz,CDC13):1.28-1.33(m，4H);1.51-1.56(m，2H);1.62-1.66(m,2H);2.39(s,3H);3.51(t，J=6.5Hz,2H);3.63-3.68(m,2H);3.81(t,JF.H=13.2Hz,2H);7.30-7.31(m,4H);7.70-7.73(m，2H);7.83-7.86(m，2H)。中間體32.{6-[2，2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}胺借由中間體9中所述過程，自中間體31(4.0g，14.4mmol)獲得。獲得油狀{6-[2，2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}胺(1.93g，50%)。'H-NMR(300腿z，CDC13):1.29-1.32(m，4H);1.37-1.44(m,2H);1.52-1.58(m，2H);2.39(s，3H);2.66(t，J=6.9Hz，2H);3.53(t，J=6.5Hz，2H);3.83(t，JF.H=13.2Hz，2H);7.30-7.32(m，4H)。MS(M+):271。中間體33.(R,S)-l-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基]-2-(U6-(2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基))己基)氨基)乙醇借由中間體10中所述過程，自中間體32(0.50g，1.85mmol)獲得。獲得油狀(R，S)-l-[4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基]-2-((6-P，2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基}氨基乙醇(0.98g，100o/o)。^-NMR(300MHz,CDC13):1.31-1.33(m，4H);1.43-1.56(m，5H);2.39(s，3H);2.61-2.67(m，3H);2.83-2.88(m，1H);3.53(t,J=6.5Hz,2H);3.82(t,JF.H=13.3Hz,2H);4.62-4.66(m，1H);4.74(s，2H);5.12(s，2H);6.92(d，J=8.2Hz，1H);7.31-7.43(m，IIH)。實(shí)施例6.(R，S)-4-[2-((6-[2,2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]己基)氨基)-l-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚借由實(shí)施例2中所述過程，自中間體33(0.98g，1.85mmol)獲得。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(40:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化得到油狀(R,S)-4-[2-((6-[2，2-二氟-2-(3-甲苯基)乙氧基]甲基)氨基)-l-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚(0.44g，55%)。^-畫R(300MHz,C13CD)，1.25-1.33(m，4H);1.43-1.56(m,4H);2.39(s，3H);2.58-2.70(m,4H);2.76-2.82(m,2H);2.98(m，4H);3.52(t,J=6.5Hz，2H);3.82(t,JF-H=13.5Hz,2H);4.57-4.60(d,J=8.0Hz，1H);4.77(s，2H);6.81(d,J=9.1Hz，2H);7.0(s,1H);7.12(d，J=9.1Hz,1H);7.26-7.27(m，1H);7.30-7.32(m，3H)。MS(M+):437。中間體34.(R)-5-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-l，3-噁唑垸-2-酮向(R)-2-氨基-l-(2，2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(2.53g，11.3mmol)于氯仿(12mL)中的溶液里加入羰基二咪唑(2.75g,17mmol)及三乙胺(2.37mL,17mmd)。在室溫下攪拌混合物過夜。在減壓下除去溶劑，且用乙酸乙酯(25mL)稀釋殘余物。用水(2X10mL)、鹽水(IOmL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由以正己垸/乙酸乙酯(l:2)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(1.63g,51%)。!HNMR(300MHz，CDC13):1.55(s,6H);3.54(t,J=8.1Hz,1H);3.94(t，J=8.7Hz，1H);4.86(s，2H);5.10(bs，1H);5.56(t，J=8.1Hz，1H);6.85(d，J=8.5Hz，1H);7.04-7.07(m,1H);7.15-7.18(m，1H)。中間體35.(R)-3-[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-l，3-噁唑垸-2-酮向60°/。氫化鈉(0.37g,9.27mmol)于二甲基甲酰胺(7.5mL)中的經(jīng)冷卻懸浮液里加入中間體34(1.65g,6.62mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。在0'C下攪拌混合物1小時(shí)。隨后在相同溫度下加入中間體7(3.19g，9.93mmol)于二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液。將混合物加熱至室溫，并攪拌2小時(shí)。將粗反應(yīng)物冷卻至0。C，隨后加入2NHCl(1.5mL)及水(20mL)。用乙酸乙酯萃取溶液(2X20mL)。用水(2X10mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04),并在減壓下除去溶劑。借由以正己垸/乙酸乙斷l(xiāng):l)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀(R)-3-[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(1.5g,46%)。^畫R(300MHz，CDC13):1.26-1.53(m，6H);1.55(s，6H);3.18-3.44(m,5H);3.52(t,J=6.3Hz，1H);3.79-3.9(m，3H);4.12(q，J=7.1Hz,1H);4.84(s，2H);5.37-5.44(m，1H);6.84(d，J=8.5Hz，1H);7.00(s，1H);7.12(d，J=8.5Hz,1H);7.41-7.46(m,3H);7.50-7.53(m，2H)。中間體36.(lR)-2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜l-(2，2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇向中間體35(1.5g,3.0mmol)于四氫呋喃(60mL)中的溶液里加入三甲基硅醇鉀(1.54g,12mmo1)。于70。C惰性氣氛下攪拌混合物2小時(shí)。在冷卻后的反應(yīng)混合物中加入氯化銨飽和溶液(60mL)。用二氯甲垸(2X30mL)萃取懸浮液。用水(2X25mL)及鹽水(25mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(100:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化殘余物，獲得油狀標(biāo)題化合物(900mg,65。/。)。^NMR(300MHz,CDC13):1.2-1.32(m,6H);1.53(s，6H);2.58-2.69(m，5H);2.83-2.88(m，1H);3.52(t，J=6.5Hz，2H);3.84(t，JF.H=13.2Hz，1H);4.09-4.13(m，1H);4.58-4.61(m，1H);4.84(s，2H);6.78(d，J=8.5Hz，1H);7.01(s,1H);7.12(d，J=8.5Hz,1H);7.42-7.44(m，J產(chǎn)4.9Hz，J2=2.2Hz，3H);7.50-7.51(m，J=3.3Hz，2H)。實(shí)施例7.4-((111)-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}小羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體35(0.90g，1.94mmol)獲得。借由以二氯甲垸/乙醇/氫氧化銨(40:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀4-((lR)-2-([6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜l-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(0.44g，55%)。'H-麗R(300MHz,C13CD)，1.27-1.31(m，4H);1.41-1.57(m，4H);2.18(bs,2H);2.55-2.68(m,4H);2.77-2.82(m,1H);3.50(s，1H);3.52(t，J-6.3Hz,2H);3.84(t,JF.H=13.3Hz,2H);4.58(dd,J產(chǎn)9'.2Hz，J2=3.4Hz，1H);4.83(d，2H);6.84(d,J=8.2Hz，1H);7.02(d，J=2.0Hz，1H);7.16(dd，J產(chǎn)8.4Hz,J2=2.1Hz，1H);7.42-7.44(m，3H);7.50-7.54(m,2H)。MS(M+):423。中間體37.二2，3，3-四氟-4-U(2E)-3-苯基丙-2-烯-l-萄氧基)丁-l-醇向2,2，3，3-四氟-1，4-丁二醇(2.0g，12.3mmol)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液里加入60。/。氫化鈉(0.140g,18.4mmo1)。室溫下攪拌混合物1.30小時(shí)。隨后加入肉桂基溴(3.2g，12.3mmol)于二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物過夜并濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用水(2X25mL)及鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由采用硅膠及正己烷/乙酸乙酯(純正己烷至5:l)的柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.8g，54%)。NMR(300MHz,CDC13):2.78-3.18(bs,1H);3.80-4.05(m，4H);4.28(d,J=9Hz，2H);6.18-6.32(m,1H);6.58-6.62(m,1H);7.20-7.35(m，5H)。中間體38.2,2,3,3-四氟-4-([(2E)-3-苯基丙-2-烯-l-基]氧基)丁醛借由中間體13中所述過程，自中間體37(1.80g，6.47mmol)獲得。獲得油狀2,2，3,3-四氟-4-{[(2￡)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧基}丁醛(1.37g,77%)。醒R(300MHz,CDC13):3.80-4.05(m，4H);4.20-4.40(m，2H);6.18-6.32(m，1H);6.58-6.62(t，JF—H=18Hz，1H);7.20-7.35(m，5H);9.50(bs，1H)。中間體39.(2E)-4，4,5，5-四氟-6-([(2E)-3-苯基丙-2-烯-l-基]氧基)-己-2-烯酸乙酯借由中間體20中所述過程，自中間體38(1.37g，4.96mmol)獲得。借由用正己垸/乙酸乙酯(15:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.2g，70%)。&顧R(300MHz,CDC13):1.20-1.35(m，3H);3.80-4.05(m，2H);4.20-4.40(m，4H);5.90-6.10(q，JF.H=13.5Hz，1H);6.20-6.38(m，2H);6.60-6.70(m，1H);7.21-7.31(m，5H)。中間體40.4，4,5，5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己酸乙酯借由中間體21中所述過程，自中間體39(L2g，3.46mmol)獲得。獲得油狀4,4，5，5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己酸乙酯(1.0g,82%)。NMR(300MHz,CDC13):1.22(t,J=9Hz，3H);1.83-1.95(m，2H);2.30-2.55(m,2H);2.70-2.63(m,2H);2.65-2.80(m,2H);3.50-3.60(m，2H);3.80-3.95(q，JF.H=]8.0Hz，2H);4.10-4.20(m，2H);7.15-7.25(m，3H);7.25-7.41(m，2H)。中間體41.4，4，5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己-l-醇借由中間體2中所述過程，自中間體40(1.0g，2.85mmol)獲得。借由以正己垸/乙酸乙酯(10:l至5:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.68g，82%)。&NMR(300MHz,CDC13):1.70-2.01(m，4H);2.05-2.15(m，2H);2.65-2.75(m，2H);3.50-3.60(m,2H);3.62-3.75(m，2H);3.78-3.95(t，Jf.h=18.0Hz,2H);7.05-7.20(m，3H);7.20-7.35(m，2H)。中間體42.4，4，5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己醛借由中間體13中所述過程，自中間體41(0.68g，2.20mmol)獲得。獲得油狀4，4，5，5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己醛(0.32g,47%)。畫R(300MHz,CDC13):1.80-2.00(m，2H);2.25-2.55(m，2H);2.65-2.85(m，4H);3.50-3.65(m，2H);3.75-3.95(t，JF_H=18.0Hz,2H);7.05-7.20(m,3H);7.20-7.35(m，2H);9.80(bs，1H)。中間體43.(R，S)-l-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-{[4,4，5，5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己蜀氨基}乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>借由中間體18中所述過程，自中間體42(0.32g,1.05mmol)獲得。借由以二氯甲微三乙胺(100d)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.17g,32%)。MS(M+):513。實(shí)施例8.(R,S)-2-(羥甲基)-4-(l-羥基-2-U4，4，5，5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)苯酚借由實(shí)例l中所述過程，自中間體43(0.17g,0.33mmol)獲得。借由以二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨(40:4:0.2)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀(R，S)-2－(羥甲基M-(l-羥基-2-UM，S,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基)乙基)苯酚(0.15g，96%)。^H-雇R(400MHz，二甲亞砜-D6):1.57-1.64(m，2H);1.78-1.86(m，2H);2.05-2.17(m，2H);2.56-2.63(m，4H);3.54(d，J=6.4Hz，2H);3.91(d,JF.H=14.9Hz,3H);4.45-4.51(m，3H);4.91(t，J=5.6Hz，1H);5.01(d,J=3.7Hz，1H);6.68(d,J=7.9Hz,1H);6.97(dd，J尸8.3Hz，J2=2.1Hz，1H);7.15-7.20(m,3H);7.25-7.30(m,3H);9.15(bs，1H)。MS(M+):473。中間體44.N-芐基-6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺在120。C下加熱中間體7(5.0g，15.6mmol)及芐胺(3.4mL,31.1mmol)2小時(shí)。用乙醚處理粗反應(yīng)物，并過濾所得固體。濃縮溶劑，且借由以二氯甲烷/甲醇(99:1至95:5)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化所得油狀物，得到油狀N-芐基-6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺(3.2g，59%)。'HNMR(300MHz,CDC13):1.24-1.32(m,2H);1.46-1.63(m,4H);2.58-2.64(m,4H);3.49-3.53(t，J=6.5Hz,2H);3.79-3.88(m,4H);7.30-7.33(m，5H);7.42-7.44(m,3H);7.50-7.54(m,2H)。中間體45.(R，S)-2-(芐基[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基H-[4-(芐氧基)-3-硝基苯基]乙醇在12(TC下加熱中間體44(3.2g，9.2211111101)及2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)-環(huán)氧乙烷(2.27g,8.38mmol)2小時(shí)。對(duì)粗反應(yīng)物的HPLC-MS分析顯示存在兩種主要產(chǎn)物(R，S)-2-(芐基[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l-[4-(芐氧基)-3-硝基苯基]乙醇與相應(yīng)異構(gòu)體(R,S)-l-(芐基[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基))己蜀氨基}-1-[4-(芐氧基)-3-硝基苯基]乙醇(60:40)。冷卻反應(yīng)物，所得油狀物(5.18g)不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。中間體46.(R，S)-l-[3-氨基-4-(芐氧基)苯基]-2-(芐基[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙醇向中間體45(5.18g，8.38mmol)于乙醇(110mL)中的溶液里加入二氯化錫(6.34g，33.5mmol)?；旌衔锝?jīng)回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，并在減壓下除去溶劑。不經(jīng)進(jìn)一步純化而將所得油狀物(3.92g)用于下一步。實(shí)施例9.(R，S)-[5-(2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l-羥基-乙基)-2-羥苯基]甲酰胺于50。C下加熱甲酸(0.62mL，13.32mmol)及乙酸酐(0.78g，7.65mmol)的混合物15分鐘。將混合物冷卻至1(TC，并逐滴加入中間體46(3.2g)于四氫呋喃(18mL)及甲苯(18mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物20分鐘。減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/甲醇(98:2至95:5)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化所得油狀物，得到油狀雙芐(R,S)-[5-(2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥苯蜀甲酰胺(2.44g)。在鈀炭催化劑(0.3g)存在下對(duì)此油狀物于乙醇(150rr丄)中的溶液加氫4小時(shí)。混合物經(jīng)賽利特硅藻土過濾，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(80:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化殘余物，得到油狀(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥苯基]甲酰胺(464mg，14%三步總產(chǎn)率)。tH-NMR(400顧z，二甲亞砜-D6):1.17-1.18(m,4H);1.26-1.33(m,2H);1.36-1,44(m,2H);2.44-2.47(m,2H);2.50-2.57(m，2H);3.41-3.45(d，J=6.5Hz，2H);3.90(d,J=13.7Hz,2H);4.42-4.48(m，1H);6.77(d，J=8.2Hz，1H);6.85(dd,J產(chǎn)8.2Hz,J2=2.0Hz,1H);7.45-7.53(m,5H);7.99(d，J=2.0Hz，1H);8.24(s，1H);9.51(bs，1H)。MS(M+):436。中間體47.(3-溴苯基)(氧代)乙酸乙酯借由中間體27中所述過程，自2-溴-1-間-溴苯基乙酮(27.7g，0.10mol)獲得。借由用二氯甲垸作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(20.7g,81%)。!H-應(yīng)R(300MHz,CDC13):1.40(t，J=7.1Hz，3H);4.45(q，J=7.1Hz，2H);7.40(t，J=9.0Hz，1H);7.80(d，J=9.0Hz，1H);7.98(d，J=9,0Hz，1H);8.20(s,1H)。中間體48.(3-溴苯基)二氟乙酸乙酯借由中間體l中所述過程，自中間體47(28.80g，0.112mol)獲得。借由以正己垸/乙酸乙酯(4:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(26.3g，84%)。'H-NMR(300MHz,CDC13):1.30(t，J=7.1Hz，3H);4.30(q，J=7.1Hz，2H);7.30(t，J=9.0Hz,1H);7.55(d,J=9.0Hz，1H);7.65(d，J=9.0Hz，1H);7.78(s，1H)。中間體49.2-(3-溴苯基)-2，2-二氟乙醇借由中間體2中所述過程，自中間體48(21.1g，75.6mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(17.2g,96%)。'H-NMR(300MHz,CDC13):3.95(t,Jf-h=13.5Hz，2H);7.30(t，J=9.0Hz,1H);7.55(d,J=9.0Hz，1H);7.65(d,J=9.0Hz，1H);7.70(s，IH)。中間體50.1-溴-3-{2-[(6-溴己基)氧基]-1，1-二氟乙基}苯借由中間體3中所述過程，自中間體49(17.6g，74mmol)獲得。借由蒸餾粗油狀物，得到純度為60%的油狀標(biāo)題化合物(9.5g)。借由以二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠柱層析純化蒸餾殘余物，得到第二批純度為65%的1-溴-3-{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}苯(15.2g)(總產(chǎn)率53%)。&NMR(300MHz,CDC13):1.25-1.55(m，8H);1.81-1.88(m,1H);3.37-3.41(m，1H);3.46-3.53(m，2H);3.78-3.86(m,2H);7.30-7.34(m,1H);7.44-7.46(m，1H);7.58(d,J=8.0Hz，1H);7.67(s,1H)。中間體51.(R,S)-5-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-l,3-噁唑烷-2-酮向(R,S)-2-氨基-l-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(5.0g,22.3mmol)于二氯甲垸(lOOmL)中的溶液里加入二碳酸二叔丁酯(5.35g,24.5mmol)及三乙胺(3.4mL，24.5mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用水(2X10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下減少溶劑。以乙酸乙酯濕磨得到灰白色固體狀經(jīng)保護(hù)的起始胺(6.8g，94%)。在氫化鈉(1.07g,27mmol)于二甲基甲酰胺(30mL)中的冷卻懸浮液中逐滴加入此固體于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。使混合物達(dá)到室溫，隨后在4(TC下攪拌過夜。減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯(60mL)稀釋殘余物，且用2NHC1酸化有機(jī)層，用水(2X30mL)、鹽水(2X30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。獲得油狀標(biāo)題化合物(4.4g，85n/。)。NMR(300MHz,CDC13):1.52-1.61(m,6H);3.55(t，J=8.2Hz,1H);3.94(t，J=8.7Hz,1H);4.86(s，2H);5.42(bs,1H);5.55(t，J=8.1Hz，1H);6.85(d，J=8.5Hz，1H);7.04(d，J-1.6Hz，1H);7.17(dd，J產(chǎn)8.4Hz，J2=2.3Hz,1H)。中間體52.(R,S)-3-(6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基卜5-(2,2-二甲基-很-1,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮借由中間體35中所述過程，自中間體50(4.6g，純度為50°/。，5.7mmo1)及中間體51(1.14g，4.56mmol)獲得。借由以二氯甲垸/甲醇(純二氯甲烷至98:2)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(2.06g，80%)。'HNMR(300廳z，CDC13):1.30-1.32(m，4H);1.52-1.58(m，3H);1.54(s,6H);3.18-3.43(m,4H);3.48-3.54(m,2H);3.77-3.88(m,3H);4.84(s，2H);5.40(t，J=8.0Hz，1H);6.84(d,J=8.5Hz,1H);7.00(d，J-1.6Hz，1H);7.12(dd,J產(chǎn)8.4Hz,J2=2.3Hz，1H);7.31-7.34(m，1H);7.44-7.46(m,1H);7.56-7.59(d，J=8.0Hz，1H);7.67(s，1H)。中間體53.(11,8)-2-({6-[2-(3-溴苯基)-2，2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇借由中間體36中所述過程，自中間體52(1.24g,2.18mmol)獲得。借由以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(100:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化,得到油狀標(biāo)題化合物(0.9g，76%)。'H畫R(300MHz,CDC13):1.23-1.32(m,6H);1.54(s,6H);2.58-2.70(m，3H);2.84-2.89(m，1H);3.49-3.53(m，2H);3.69-3.86(m，4H);4.59-4.64(dd，J產(chǎn)9.2Hz，J2=3.4Hz,IH);4.85(s，2H);6.79(d,J=8.5Hz,IH);7.01(s，1H);7.11-7.14(m，1H);7.32(d，J=7.7Hz,IH);7.44-7.47(m，1H);7.58(d，J=8.0Hz，1H);7.67(s，1H)。實(shí)施例IO.(R，S)-4-[2-((H2-(3-溴苯基)J，2-二氟乙氧基]己基)氨基)-l-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體53(0.90g,1.66mmol)獲得。借由以二氯甲'烷/乙醇/氫氧化銨(40:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到灰白色固體狀的(R，S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2，2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羥乙基〗-2-(羥甲基)苯酚(0.36g，55%)。^-NMR(300畫z,C13CD):1.27-1.30(m,4H);1.4卜1.56(m,4H);2.51-2.77(m，4H);3.51(t，J=6.3Hz,2H);3.53(bs，4H);3.82(t，JF.H=12.8Hz,2H);4.53-4.57(m，1H);4.76(s,2H);6.80(d，J=8.2Hz，1H);6.96(d,J=1.9Hz，1H);7.11(dd，J產(chǎn)8.0，J2=1.9Hz，1H);7.32(d,J=8.0Hz，1H);7.44-7.47(m，1H);7,56-7.59(m,1H);7.67(s,1H)。MS(M+):502。中間體54.(R,S)-3-(6-[2-(3-氨基苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基)-5-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-l,3-噁唑垸-2-酮在惰性氣氛下，向中間體52(4.65g，8.18mmol)于甲苯(20mL)的溶液中加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(230mg，0.4mmo1)、三-叔丁基膦(83L(校注原文有誤，應(yīng)為mL),0.4mmol)及雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰于己烷(9mL，9mtno1)中的1M溶液。在室溫下攪拌混合物過夜。用乙醚(20mL)稀釋反應(yīng)物，并加入2NHC1(0.25mL)。用2N氫氧化鈉(2X20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/甲醇(純二氯甲烷至98:2)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(2.71g，66%)。iHNMR(300MHz,CDC13):1.30-1.38(m，4H);1.48-1.58(m，3H);1.55(s，6H);3.23-3.43(m，3H);3.52(t,J=6.3Hz，2H);3.76-3.89(m，4H);4,85(s，2H);5.40(t，J-8.0Hz，1H);6.72-6.76(m,1H);6.82-6.89(m，3H);7.01(d，J=l.lHz，1H);7.11-7.22(m，2H)。中間體55.(R,S)-N-(3-[2-((6-[5-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]己基}氧基)-1，1-二氟乙基]苯基}脲在中間體54(2.71g，5.4mmol)于乙酸(20mL)及水(10ml)的溶液中加入氰化鉀(0.87g，10.7mmol)于水(20mL)中的溶液。在惰性氣氛下攪拌混合物過夜。用水稀釋粗反應(yīng)物，并用乙酸乙酯(3X15mL)萃取之。用水(2X15mL)及鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)，并濃縮。借由用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(2.2g，73%)。'HNMR(300MHz,CDC13):1.30-1.38(m，4H);1.47-1.58(m，3H);1.55(s,6H);3.25-3.41(m,3H);3.45-3.51(m，2H);3.79-3.93(m,4H);4.85(s，2H);5.15(bs,2H);5.46(t，J=8.2Hz，1H);6.87(d,J=8.5Hz,1H);7.00(d，J=1.9Hz，1H);7.12-7.16(m，2H);7.30-7.38(m，2H);7.88-7.90(m，1H);8.00(bs，1H)。中間體56.(R,S)-N-(3-(2-[(6-([2-(2,2-二甲基-4H-l,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥乙基腐基}己基)氧基]-U-二氟乙基)苯基)脲借由中間中36中所述過程，自中間中55(2.2g，4mmol)獲得。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(100:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.12g,54%)。!HNMR(300MHz,CDC13):1.22-1.28(m,4H);1.39-1.49(m,4H);1.53(s，6H);2.56-2.87(m，3H);3.48(t，J=6.0Hz，2H);3.69-3.86(m，4H);4.68(dd,J產(chǎn)9.2Hz,J2=3.7Hz,IH);4.82(s，2H);4.95(bs,2H);6.79(d，J=8.2Hz,IH);7.00(d,J=1.6Hz，IH);7.11-7.20(m，2H);7.33-7.39(m,2H);7.58-7.61(m，1H)。實(shí)施例ll.(R，S)-N-[3-(U-二氟-2-([6-((2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]脲借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體56(1.12g,2.15mmol)獲得。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(40:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到灰白色固體狀(R,S)-N-[3-(l,l-二氟-2-U6-(口-羥基-2-[4-羥基-3-羥甲基)苯基]乙基〗氨基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲(0.49g,46%)。'H-NMR(300應(yīng)z，DMSO-D6):1.20-1.26(m,4H);1.32-1.47(m,4H);2.54-2.57(m，4H);3.45(t,J=6.6Hz，2H);3.86(t,JF—H=13.9Hz,2H);4.46-4.51(m，3H);4.94(bs，1H);5.04(bs，1H);5.92(s，2H);6.68(d，J=8.2Hz，1H);6.98(dd,J產(chǎn)8.0,J2=1.9Hz,IH);7.03(d，J=8.0Hz，1H);7.25(d，J=1.9Hz，1H);7.32(t，J=7.8Hz，1H);7.44-7.47(m,1H);7.65(s,1H);8.74(s,1H)。MS(M+):481。中間體57.1-溴-3-{2-[(6-溴己基)氧基]-1，1-二氟乙基}苯將芐醇(3.2mL，30.9mmol)于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液冷卻至O°C，且緩慢加入60。/。氫化鈉(1.23g,30.9mmo1)。室溫下攪拌混合物0.5小時(shí)，隨后再次冷卻至0。C，且緩慢加入中間體50(12.72g,20.6mmol)于二甲基甲酰胺(65mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。將粗反應(yīng)物冷卻至(TC，且加入水(3mL)，隨后濃縮。用二氯甲垸(150mL)溶解殘余物，用水(2X75mL)及鹽水(lX50mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由用二氯甲垸作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(5.1g，57%)。&薩R(300MHz,CDC13):1.25-1.36(m，4H);1.50-1.62(m，4H);3.43-3.52(m,4H);3.81(t,J=12.8Hz，2H);4.50(s，2H);7.26-7.35(m,6H);7.43-7.46(m,1H);7.57(d，J=8.0Hz，1H);7.68(d,J=1.6Hz，1H)。中間體58.[3-(2-{[6-(芐氧基)己基]氧基}-1,1-二氟乙基)苯基〗胺借由中間體54中所述過程，自中間體57(5.04g，11.88mmol)獲得。借由以二氯甲烷/甲醇(純二氯甲垸至99:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(3.9g，90%)。NMR(300MHz，CDC13):1.28-1.38(m，4H);1.52-1.66(m，4H);3.43-3.54(m，4H);3.80(t,J=13.5Hz,2H);4.50(s,2H);6.73(dd，J「8.0Hz，J2=1.6Hz,1H);6.81-6.82(m，1H);6.87(d,J=7.7Hz，1H);7.19(t,J=7.8Hz，1H);7.27-7.31(m，1H);7.32-7.38(m，4H)。中間體59.N-(([3-(2-U6-(芐氧基)己基]氧基W，l-二氟乙基)苯基]-氨基)羰基)甘氨酸乙酯向中間體58(3.9g,10.7mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液里加入異氰酸基乙酸乙酯(1.38mL，12.3mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時(shí)。將粗反應(yīng)物冷卻至(TC，且加入甲醇(2.3mL)。室溫下攪拌混合物0.5小時(shí)，并在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲垸/甲醇(純二氯甲垸至98:2)作為洗脫劑的柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(5.1g，95n/。)。H醒R(300MHz,CDC13):1.27-1.36(m，7H);1.49-1.65(m，4H);3.51(m，4H);3.80(t，JF.H=12.9Hz，2H);4.02(s，2H);4.22(q，J=7.2Hz,2H);4.53(s,2H);7.13-7.18(m,2H);7.30-7.36(m，6H);7.58(d，J=8.0Hz，1H)。中間體60.忭({[3-(2-{[6-(芐氧基)己基]氧基}-1，1-二氟乙基)苯基]-氨基}羰基)甘氨酸向中間體59(5.09g，10mmol)于乙醇(30mL)中的溶液里加入2NNaOH(18mL,35mmo1)。室溫下攪拌混合物3小時(shí)。濃縮粗反應(yīng)物，用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘余物，并用水(2X25mL)洗滌。用HCl將水性層酸化至pH值2，隨后用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。干燥(Na2S04)有機(jī)層，且在減壓下除去溶劑。獲得標(biāo)題化合物(4.23g,88%)。'H畫R(300MHz,CDC13):1.25-1.34(m,4H);1,49-1.58(m,4H);3.49(t，J=6.6Hz,4H);3.80(t，JF-H=12.9Hz，2H);3.92(s，2H);4.52(s,2H);5.81(bs,1H);7.15(d，J=7.4Hz，1H);7.29-7.34(m，6H);7.40(d，J=1.9Hz，2H);7.66(bs，1H)。中間體61.3-[3-(2-{[6-(芐氧基)己基]氧基)-1，1-二氟乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮在14(TC下加熱中間體60(3.42g,7.4mmol)、水(20mL)及濃HC1(5.5mL)的溶液12小時(shí)。冷卻反應(yīng)物。用乙酸乙酯(50mL)萃取粗產(chǎn)物，并用碳酸氫鈉飽和溶液(2X20mL)、水(2X20mL)及鹽水(lX20mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。獲得油狀標(biāo)題化合物(2.52g,76%)。&畫R(300MHz,CDC13):1.33(bs，4H);1.58(bs，4H);3.43-3.54(m，4H);3.84(t，W=13.0Hz，2H);4.13(s，2H);4.49(s，2H);5.56(bs，1H);7.34(bs,6H);7.53(bs，3H);7.61(s,1H)。中間體62.3-(3-{1，1-二氟-2-[(6-羥己基)氧基]乙基}苯基)咪唑啶-2，4-二酮向中間體61(2.52g，5.65mmol)于乙醇(120mL)中的溶液里加入鈀炭催化劑(300mg)。混合物在40psi壓力下經(jīng)加氫4小時(shí)。催化劑經(jīng)賽利特硅藻土過濾，且在減壓下除去溶劑，得到油狀標(biāo)題化合物(1.94g,96M)。}HNMR(300MHz，CDC13):1.23-1.32(m，4H);1.50-1.59(m，3H);3.50-3.62(m，4H);3.73(q，J=7.1Hz，1H);3.86(t，JF.H=12.8Hz，2H);4.17(s,2H);5.99(bs，1H);7.52-7.56(m,4H);7.61(bs，1H)。中間體63.甲磺酸6-{2-[3-(2,5-二氧代咪唑啶-1-基)苯基]-2，2-二氟乙氧基}己酯將中間體62(1.94g，5.45mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，隨后加入三乙胺(1.21mL,8.72mmol)。將混合物冷卻至(TC，在相同溫度下緩慢加入甲磺酰氯(0.680mL，8.72mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。室溫下攪拌混合物16小時(shí)。將粗反應(yīng)物冷卻至(TC，隨后加入50。/。水/氫氧化銨溶液(40mL)。用水(2X40mL)、鹽水(1X40mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)并濃縮。獲得油狀標(biāo)題化合物(2.4g,100%)。iH醒R(300MHz,CDC13):1.34-1.43(m，4H);1.54-1.72(m，6H);3.0(s,3H);3.53(t，J=6.2Hz,2H);3.86(t，JF.H=12.8Hz，2H);4.17(s，2H);5.88(bs,1H);7.54(bs,4H);7.62(bs，1H)。中間體64.3-(3-{2-[(6-{[2-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-羥乙基]氨基}己基)氧基]-1，1-二氟乙基}苯基)咪唑啶-2,4-二酮向中間體63(2.4g，5.4mmoI)于二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液里加入(R,S)-2-氨基-l-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(1.64g，7.33mmol)及溴化四丁基銨(1.74g，5.4mmo1)。室溫下攪拌混合物98小時(shí)。濃縮粗反應(yīng)物，用二氯甲垸(50mL)稀釋殘余物，并用水(2X25mL)洗滌。干燥(Na2S04)有機(jī)層，且在減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(100:8:1)作為洗脫劑的柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.67g,22%)。iHNMR(300MHz,CDC13):1.22-1.33(m,3H);1.54(s,6H);2.57-2.67(m,3H);2.82-2.87(m，1H);3.52(t，J=6.5Hz，2H);3.69-3.76(m,2H);3.81-3.90(m,2H);4.13(s，2H);4.64(dd，J產(chǎn)9.2Hz,J2=3.4Hz，1H);4.85(s，2H);6.79(d，J=8.5Hz，1H);7.01(s,1H);7.13(dd,^=8.4Hz，J2=2.1Hz，1H);7.28(m,1H);7.51-7.56(m,2H);7.62(bs，1H)。實(shí)施例12.(R，S)3-[3-(U-二氟-2-([6-(口-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基〗乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2，4-二酮借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體64(0.67g，1.20mmol)獲得。借由以二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(40:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀3-[3-(1，1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(0.04g,10%)。'HNMR(300MHz，二甲亞砜-D6):1.15-1.30(m，4H);1.35-1.45(m,4H);2.60-2.80(m,4H);3.46-3.50(m,2H);3.95(t,J=13.9Hz，2H);4.07(s,2H);4.47(s,2H);4.60-4.70(m，1H);6.72(d，J=7.9Hz，1H);7.01(d,J=8.2Hz,1H);7.29(s,1H);7.51-7.61(m,4H);8.34(bs，1H)。中間體65.2-溴-l-(3-甲氧基苯基)乙酮向l-(3-甲氧基苯基)乙酮(5.5mL，40mmol)于氯仿(100mL)中的溶液里逐滴加入溴(2.05mL，40mmol)于氯仿(20mL)中的溶液。在室溫下攪拌混合物過夜。減壓下除去溶劑。在二氯甲烷(50mL)中稀釋殘余物，且用水(2X25mL)洗滌。干燥(Na2S04)有機(jī)層，且在減壓下除去溶劑。借由用二氯甲烷作為洗脫劑的柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(8.44g,84%)。!HNMR(300MHz,CDC13):3.9(s,3H);4.5(s，2H);7.14-7.18(dd，J=7.8，3.2Hz，1H);7.43(t，J=8.0Hz,1H);7.51-7.58(m，2H)。中間體66.(3-甲氧基苯基)(氧代)乙酸乙酯使二氧化硒(4.08g，37mmol)于乙醇(35mL)中的懸浮液回流10分鐘，隨后加入中間體65(8.44g,37mmo1)。將混合物回流過夜。冷卻后的反應(yīng)物經(jīng)賽利特硅藻土過濾，并在減壓下除去溶劑。用二氯甲烷(50mL)稀釋殘余物，用水(2X25mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。借由用二氯甲垸作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(4.12g,53M)。JH畫R(300MHz，CDC13):1.43(t,J=7.1Hz，3H);3.87(s，3H);4.46(q,J=7.3Hz，2H);7.21(dd,J=8.2,2.7Hz,1H);7.42(t，J=8.0Hz,1H);7.54-7.59(m,2H)。中間體67.二氟(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯借由中間體l中所述過程，自中間體66(4.12g,20mmol)獲得。獲得油狀二氟(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.35g，94%)。&麗R(300MHz,CDC13):1.31(t，J=7.1Hz,3H);3.84(s，3H);4.29(q,J=7.1Hz,2H);7.02(dd,J=8.2,1.6Hz,IH);7.13(s，IH);7.19(d,J=7.7Hz，IH);7.37(t，J=8.0Hz，1H)。中間體68.2，2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙醇借由中間體2中所述過程，自中間體67(4.35g,19mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(3.19g，90%)。畫R(300MHz,CDC13):3.84(s，3H);3.97(t,J=13.5Hz，2H);6.99-7.11(m,3H);7.37(t,J=8.0Hz,1H)。中間體69.1-{2-[(6-溴己基)氧基]-1,1-二氟乙基}-3-甲氧基苯向中間體68(3.19g，16.95mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的冷卻溶液里加入60%氫化鈉(1.36g，33.9mmol)及l(fā),6-二溴己烷(5.2mL，33.9mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用二氯甲垸(50mL)稀釋粗產(chǎn)物，且用水(3X50mL)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。借由減壓蒸餾(P=0.15-0.18mmHg,T=60-65°C)以消除過量的1，6-二溴己垸，且借由用二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠柱層析純化粗產(chǎn)物，獲得油狀標(biāo)題化合物(3.41g,57%)。NMR(300MHz,CDC13):1.22-1.48(m,4H);1.50-1.64(m，2H);1.76-1.90(m,2H);3.38(t,J=6.87Hz，2H);3.52(t，J=6.457Hz，2H);3.78-3.87(m，5H);6.98(dd,J=8.24Hz,J=1.92Hz，IH);7.05-7.10(m,2H);7.34(t,J=7.97Hz，1H)。中間體70.3-{6-[2，2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}-5-(2,2-二甲基-4H-1，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-l,3-噁唑烷-2-酮借由中間體35中所述過程，自中間體69(3.41g，9.7mmol)及中間體51(1.37g，5.49mmol)獲得。借由以己烷/乙酸乙酯(l:2)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.96g，69。/。)。'HNMR(300MHz,CDC13):1.22-1.41(m,4H);1.49-1.63(m,4H);1.54(s,6H);3.16-3.45(m,4H);3.50-3.54(m，2H);3.81-3.84(m，5H);4.84(s，2H);5.40(t,J=8.0Hz，1H);6.84(d，J=8.5Hz,IH);6.96-7.14(m，5H);7.34(t，J=7.9Hz，lH)。中間體71.(R，S)-2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-(2,2-二甲基-很-1，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇借由中間體36中所述過程，自中間體70(1.96g，3.77mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(1.78g，96%)。'HNMR(300MHz,CDC13):1.22-1.38(m，4H);1.49-1.63(m，4H);1.53(s，6H);2.53-2.74(m，4H);2.81-2.卯(m，1H);3.46-3.57(m，2H);3.81-3.84(m，5H);4.60-4.70(m，1H);4.84(s，2H);6.79(d，J=8.5Hz，1H);6.96-7.14(m，5H);7.34(t,J=7.9Hz，lH)。實(shí)施例13.(R,S)-4-[2-((6-[2，2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基)氨基)-l-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體71(1.78g,3.61mmol)獲得。借由以二氯甲垸/甲醇/三乙胺(91:8:l)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到油狀(R,S)-4-[2-({6-[2，2-二氟-2誦(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚(1.52g,93%)。JH畫R(300MHz,CDC13):1.18-1.34(m,4H);1.43-1.50(m，2H);1.56-1.69(m，2H);2.85(d，J=20.1Hz,4H);3.48(t，J=6.3Hz，2H);3.72-3.87(m,5H);4.49(s,2H);4.80(bs,1H);6.70(d,J=8.2Hz,IH);6.87-7.32(m,5H);7.34(t,J=7.8Hz，1H);8.04(bs,1H)。中間體72.8-(芐氧基)-5-((lR)-l-([叔丁基(二甲基)硅烷基〗氧基}-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}乙基)喹啉-2(1印-酮向8-(芐氧基)-5-((111)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(lH)-酮(4.80g，9.83mmol)及中間體9(3.04g，11.8mmol)于二甲亞砜(13.5mL)中的溶液里加入碳酸氫鈉(2.49g，29.4mmol)及碘化鈉(2.22g,14.8mmol)。在14(TC下加熱混合物2小時(shí)。冷卻之后，用水(40mL)稀釋反應(yīng)物，并用二乙醚(2X20mL)萃取。用水(2X10mL)及鹽水(20mL)洗滌所合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。獲得油狀標(biāo)題化合物(6.40g，98%)。NMR(300MHz,CDC13):0.20-0.31(m，5H);1.03-1.11(m，10H);1.38-1.49(m,5H);1.63-1.80(m,5H);2.75-2.95(m，2H);3.08-3.15(m,H);3.66-3.73(m，2H);3.98-4.07(m，2H);5.35(s,2H);6.85(d，J=9.9Hz，1H);7.19(d,J=8.5Hz,1H);7.31-7.34(m，1H);7.45(s,2H);7.58-7.65(m，6H);7.69-7.71(m，2H);8.50(d，J=9.9Hz，1H)。中間體73.8-(芐氧基)-5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基卜1-羥乙基)喹啉-2(1H)-酮向中間體72(6.4g，9.63mmol)于四氫呋喃(60mL)中的溶液里加入氟化四正丁基銨(5.02g,19.26mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。減壓下除去溶劑。借由用二氯甲垸/甲醇(95:5至85:15)作為洗脫劑的柱層析純化得到油狀8-(芐氧基)-5-((111)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-氨基}-1-羥乙基)喹啉-2(lH)-酮(1.1g，20%)。MS(M+):550。實(shí)施例14.5-((lR)-2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮o借由實(shí)施例5中所述過程，自中間體73(1.10g，2.0mmol)獲得。借由以二氯甲垸/甲醇(95:5)洗脫的硅膠柱層析純化所得油狀物，得到油狀標(biāo)題化合物(0.50g，54%)。'H-雨R(300MHz，二甲亞砜-D6):1.15-1.35(m，5H);1.40-1.50(m，3H);1.55-1.65(m，2H);2.80-3.02(m，6H);3.88-3.98(m,2H);5.35-5.45(m，1H);6.55(d,J=9.4Hz,IH);7.00(d，J=7.7Hz，1H);7.15(d，J=7.4Hz，1H);7.45-7.62(m,5H);8.26(d，J=9.6Hz,1H)。中間體74.(lR)-2-U4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基)-l-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇借由中間體18中所述過程，自中間體17(0.39g，1.38mmol)及(R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-l，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0.62g,2.77mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(0.42g，60%)，且不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。實(shí)施例15.4-((lR)-2-([4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙萄-2-(羥甲基)苯酚借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體74(0.41g，0.83mmol)獲得。借由半制備型HPLC純化所得油狀物，得到油狀標(biāo)題化合物(0.12g,31%)。'H-NMR(300MHz,C13CD):1.54-1.63(m，4H);1.82-1.90(m，4H);2.01-2.12(m，4H);2.55-2.61(m，4H);3.37(t，J=6.0Hz，2H);3.50(t，J=6.0Hz，2H);4.38(bs，2H);4.78(bs,1H);6.64(bs，1H);6.83(bs,1H);6.95(bs,1H);7.12-7.26(校注原文顯然有誤)(m，5H);8.34(bs，1H)。MS(M+):451。中間體75.乙酸3-氧代-3-苯基丙酯向3-氯-1-苯基丙-1-酮(1.0g,5.93mmol)于乙酸(8mL)中的溶液里加入乙酸鈉(2.43g，29.7mmol)及碘化鉀(100mg)b在13(TC下的密封管中加熱混合物過夜。冷卻之后，用水(20mL)稀釋反應(yīng)物，并用二氯甲烷(3X20mL)萃取。用水(2X50mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(2X50mL)及鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，且在減壓下除去溶劑。獲得橙色油狀標(biāo)題化合物(1.0g，88%)。'H-NMR(300MHz,CI3CD):2.03(s，3H);3.32(t，J=6.0Hz,2H);4.52(t，J=6.0Hz,2H);7.40-7.63(m，3H);7.89-8.02(m，2H)。MS(M+):192。中間體76.乙酸3，3-二氟-3-苯基丙酯向中間體75(1.0g，5.20mmol)于三氟化雙(2-甲氧基乙基)氨基硫(Deoxofluor)(1.7mL,7.80mmol)中的懸浮液里加入三氟化硼二甲基醚絡(luò)合物(99nL，0.78mmol)。在85t:下及氬氣下加熱混合物過夜。冷卻至(TC之后，用二氯甲烷(IOmL)稀釋反應(yīng)物，隨后極為緩慢地加入碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)。用二氯甲烷萃取混合楊(3X20mL)。用水(2X20mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由以正己烷/乙酸乙酯(純正己垸至6:4)的硅膠柱層析純化，得到橙色油狀標(biāo)題化合物(0.30g,30%)。^-羅R(300固z，C13CD):1.94(s,3H);2.47-2.57(m,2H);4.22(t,J=6.0Hz,2H);7.42-7.48(m,5H)。中間體77.3,3-二氟-3-苯基丙-1-醇向中間體76(0.30g,1.40mol)于乙醇(4mL)中的溶液里加入35。/。氫氧化鈉溶液(lmL)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)稀釋粗反應(yīng)物，用水(lX30mL)及l(fā)N鹽酸(2X30mL)洗滌，干燥(Na2S04)，且在減壓下除去溶劑。獲得橙色油狀標(biāo)題化合物(0.22g，89%)，且不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。'H-畫R(300MHz,C13CD):2.36-2.52(m,2H);3.85(t，J=6.0Hz,2H);7.44-7.51(m，5H)。中間體78.6-溴己基3，3-二氟-3-苯基丙基醚借由中間體69中所述過程，自中間體77(0.41g，0.83mmol)獲得。借由以正己像乙酸乙酯(純正己烷至9:1)洗脫的硅膠柱層析純化所得油狀物，得到油狀標(biāo)題化合物(0.85g，純度為66%，產(chǎn)率為64%)。^-畫R(300MHz,C13CD):1.42-1.47(m，4H);1.81-1.89(m,4H);2.46-2.51(m,2H);3.32-3.43(m,4H);3.54(t，J=6.0Hz,2H);7.42-7.47(m，5H)。中間體79.(R，S)-3-[6-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]-5-(2,2-二甲基-411-1，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1，3-噁唑烷-2-酮借由中間體35中所述過程，自中間體78(0.85g，純度為66%，1.86mmo1)及中間體51(0.93g,3.72mmol)獲得。借由以正己烷/乙酸乙酯(純正己烷至1:1)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.44g,47%)。^-醒R(300MHz,C13CD):1.32-1.61(m,8H);1.54(s，6H);2,46(h，J=9.0Hz,2H)，3.32-3.44(m，4H);3.54(t，J=6.0Hz,2H);3.73(q，J=6.0Hz,2H);4.84(s，2H);5.37-5.43(m，1H);6.83(d,J=9.0Hz,1H);7,00(s,1H);7.12(d,J=9.0Hz，1H);7.41-7.47(m,5H)。MS(M+):503。實(shí)施例16.(11，8)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚借由中間體36及實(shí)施例1中所述過程，自中間體79(0.44g，1.0mmol)獲得。借由半制備型HPLC純化所得油狀物，得到油狀標(biāo)題化合物(44mg，10%)。'H-NMR(300MHz,C13CD):1.22-1.66(m，8H);1.87-2.03(m，4H);2.40-2.54(m，4H);3.29-3.38(m，2H);3.50-3.56(m，2H);4.49(bs，2H);4.83(bs，1H);6,68-6.89(m，1H);6.91-6.93(m，1H);7,01(bs，1H);7.38-7.49(m，5H)。MS(M+):437。中間體80.烯丙基2，2-二氟-2-苯基乙基醚借由中間體ll中所述過程，自中間體6(10.0g，63mmol)及烯丙基溴(6.5mL,76mmol)獲得。借由以二氯甲烷洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(11.2g，89%)。^-NMR(400MHz，C13CD):3.76-3.90(m，2H);3.98-4.12(m，2H);5.14-5.32(m，2H);5.70-5.90(m，1H);7.35-7.59(m,5H)。中間體81.3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)丙-l-醇借由中間體12中所述過程，自中間體80(10.6g,53mmol)獲得。借由以乙酸乙酯/正己垸(l:4至純乙酸乙酯)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(10.7g,96%)?；瘧?yīng)R(200MHz,C13CD):1.80(qt,J=5.8Hz，2H),3.66-3.73(m,4H);3.86(t,JF.H=12.9Hz，2H)，7.43-7.54(m,5H)。中間體82.3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)丙醛借由中間體13中所述過程，自中間體81(3.0g，14.4mmol)獲得。借由以二氯甲垸洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.86g,60%)。^-畫R(200MHz,C13CD):2.67(td,Jl=6.0Hz,Hz,2H);3.89(t,JF-H=13.3Hz,2H);3.89(t,J=6.0Hz,2H);7.40-7.53(m,5H);9.72(t,J=1.8Hz,1H)。中間體83.1-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)庚-6-烯-3-醇借由中間體14中所述過程，自中間體82(1.86g，8.7mmol)獲得。借由以乙酸乙酯/正己烷(l:6)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.24g，53%)。^誦NMR(200MHz,C13CD):1.46-1.88(m,4H);2.06-2.20(m，2H);3.63-3.83(m，3H);3.86(t,JF.H=12.9Hz，2H);4.92-5.07(m，2H);5.75-5.92(m，1H);7.43-7.55(m，5H)。中間體84.l-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)庚-6-烯-3-酮借由中間體13中所述過程，自中間體83(4.3&15.8mmol)獲得。借由以乙酸乙酯/正己垸(l:5)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(1.82g,43%)。^腸NMR(200MHz，C13CD):2.25-2.34(m，2H);2.48(dt,Jl=6.6Hz，J2=1.6Hz，2H);2.64(t，J-6.0Hz，2H);3.81(t，J=6.0Hz，2H);3.87(t，JF—H=13.3Hz，2H);4.94-5.06(m，2H);5.67-5.87(m,1H);7.41-7.52(m,5H)。中間體85.3，3-二氟庚-6-烯-l-基2,2-二氟-2-苯基乙基醚向中間體84(1.6g,10mmol)于二氯甲烷(8mL)中的冷卻溶液里加入DAST(4.70ml,40mmol)。在4(TC及氬氣下攪拌混合物過夜。用二氯甲烷(50mL)稀釋粗反應(yīng)物，用冷水(25mL)及碳酸氫鈉飽和溶液(2X25mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由以乙酸乙酯/正己垸(l:8至l:6)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化殘余物。獲得油狀標(biāo)題化合物(600mg，21%)。iH-NMR(300MHz,C13CD):1.80-1.94(m,2H);2,08-2.24(m，4H);3.71(t，J=6.5Hz,2H);3.85(t,JF_H=13.0Hz，2H);4.97-5.06(m，2H);5.70-5.81(m，1H);7.44-7.50(m,5H)。中間體86.6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-4，4-二氟己醛借由中間體17中所述過程，自中間體85(0.80g,2.7mmol)獲得。借由以乙酸乙酯/正己垸(l:5)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.48g,60%)。'H-NMR(300MHz，C13CD):2.05-2.19(m，4H);2.61(t，J=7.6Hz，2H);3.71(t，J=6.2Hz，2H);3.86(t，JF.H=13.0Hz，2H);7.44-7.52(m，5H);9.72(s，1H)。中間體87.(R)-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-4，4畫二氟己基]氨基卜l-(2,2-二甲基-4H-l，3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇借由中間體18中所述過程，自中間體86(0.49g,1.66mmol)及(R)-2-氨基小(2，2-二甲基-4H-U-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0.74g，3.31mmol)獲得。獲得油狀標(biāo)題化合物(0.50g，83%)，且不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。實(shí)施例17.(R)-4-(2-U6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基卜l-羥乙基)-2-(羥甲基傳酚借由實(shí)施例l中所述過程，自中間體87(0.50g，1.0mmol)獲得。借由以二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨(200:20.'l至150:20:l)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀(R)-4-(2-U6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基)-l-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(0.12g，26%總產(chǎn)率)。'H-NMR(300MHz,C13CD):1.59-1.90(m,4H);2.03-2.18(m，2H);2.58-2.79(m,4H);3.70(t，J=6.3Hz,2H);3.84(t，JF-H=13.3Hz,2H);4.28(bs,4H);4.55-4.59(m,1H);4.69(s，2H);6.78(d，J=8.0Hz,1H);6.95(s，1H);7.05(d，J=8.0Hz,1H);7.32-7.50(m，5H)。MS(M+):459。中間體88.2，2-二氟-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯向苯甲醛(3.0g,28mmol)于無水四氫呋喃(80mL)中的溶液里加入鋅(2.4g,36mmo1)。在惰性氣氛75。C下加熱混合物，且緩慢加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(4.4mL，34nimo1)。在相同條件下加熱混合物2小時(shí)。冷卻之后，加入2N鹽酸(25mL)直至未反應(yīng)的鋅完全消耗。減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯(150mL)稀釋粗反應(yīng)物，用鹽水(2X100mL)洗滌，干燥(Na2S04)，且在減壓下除去溶劑。獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(6.4g，99W),且不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。!H-NMR(300MHz,C13CD):1.28(t，J=7.1Hz，3H);3.22(bs，1H);4.29(q，J=7.1Hz,2H);5.15(dd,J1(F_H)=15.7Hz，J2=8,0Hz,1H);7.37-7.44(m，5H)。中間體89.2，2-二氟-3-{[(甲基硫)硫代羰基]氧基}-3-苯基丙酸乙酯向中間體88(6.4g,28mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液里加入1，5-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)H^—-5-烯(DBU)(17.0mL，0.11mol)及二硫化碳(16.9mL,0.28mol)。在惰性氣氛及室溫下攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。隨后加入甲基碘(17.5mL,280mmol)，且在相同條件下攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。減壓下排除溶劑。用水(200mL)處理粗產(chǎn)物，并用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。用鹽水(2X100mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，并在減壓下除去溶劑。借由以乙酸乙酯/正己烷(純正己垸至l:9)的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(6.8g，76%)。iH扁顧R(300MHz,C13CD):1.30(t,J=7.1Hz，3H);2.57(s，3H);4.33(q,J=7.1Hz,2H);6.97(dd，J,)=16.5Hz，J2=8.0Hz，1H);7.38-7.44(m,5H)。中間體90.2，2-二氟-3-苯基丙酸乙酯向中間體89(8.0g,25mmol)于二噁垸(100mL)中的溶液里加入氧化二苯膦(5.0g,25mmol)及過氧化叔丁基(2.0mL，11mmol)。于110"C的惰性氣氛下加熱混合物48小時(shí)。冷卻之后，減壓下除去溶劑。借由以乙酸乙酯/正己垸(l:8)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(2.2g,42%)。'H-麗R(300MHz,C13CD):1.26(t,J=7.1Hz，3H);3.38(t,JF-H=16.3Hz，2H);4.24(q,J=7.1Hz,2H);7.24-7.33(m,5H)。中間體91.2，2-二氟-3-苯基丙-1-醇向中間體90(2.2g，10.3mmol)于甲醇(30mL)中的冷卻溶液里加入硼氫化鈉(1.94g，51mmd)。在5'C下攪拌混合物20分鐘，且在室溫下攪拌2小時(shí)。在粗反應(yīng)物中加入水(lmL)，且在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用鹽水(2X25mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。借由以乙酸乙酯/正己垸(1:5)洗脫的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.75g，42%)。'H隱NMR(300MHz,C13CD):1.87(bs，1H);3.25(t,JF—H=16.5Hz,2H);3.67(t,JF-H=12.5Hz，2H);7.27-7.36(m,5H)。中間體92.6-溴己基2，2-二氟-3-苯基丙基醚借由中間體69中所述過程，自中間體91(0.75g,4.36mmol)獲得。借由以正己烷/乙酸乙酯(純正己垸至40:l)的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.53g，36%)。'H-畫R(300MHz,C13CD):1.40-1.52(m,4H);1.57-1.68(m,2H);1.83-1.94(m,2H);3.23(t，JF.H=16.5Hz，2H);3.39-3.53(m，6H);7.28-7.40(m，5H)Q中間體93.(R,S)-3-[6-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]-5-(2，2-二甲基-41€-1,3-苯幷二氧雜環(huán)己烯-6-基)-1,3-噁唑垸-2-酮借由中間體35中所述過程，自中間體92(0.53g，1.58mmol)及中間體51(0.38g，1.52mmol)獲得。借由以正己垸/乙酸乙酯(5:l至l:l)的硅膠柱層析純化，得到油狀標(biāo)題化合物(0.302，39%)。'H-畫R(300謹(jǐn)z，C13CD):1.33-1,44(m，4H);1.52-1.67(m，4H);1.54(s,6H);3.23(t,J=16.8Hz，2H);3.31-3.52(m，7H);3.87(t，J=8.0Hz，1H);4.84(s,2H);5.40(t,J=8.0Hz,1H);6.82(d，J=8.5Hz,1H);7.01(s,1H);7.12(dd,Jl=8.5Hz,J2=1.9Hz,1H);7.27-7.33(m，5H)。MS(M+):503。實(shí)施例18.(R，S)-4-(2-([6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基H-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚，鹽酸鹽在室溫下攪拌中間物93(30mg，0.06mmol)于二噁垸(lmL)中之溶液及濃鹽酸(O.lmL)2小時(shí)。減壓下除去溶劑。借由以二氯甲烷/甲醇(15:l至10:l)洗脫之硅膠柱層析純化得到油狀標(biāo)題化合物(5mg，19%)。iH-NMR(300MHz,C13CD):1.21-1.44(m，4H);1.48-1.68(m，4H);2.66-2.76(m，4H);3.21(t,JF.H=16.5Hz，2H);3.41-3.50(m，4H);4.58(bs,8H);6.72(d，J=7.7Hz，1H);6.93-6.98(m，2H);7.23-7.36(m,5H)。MS(M+):437。醫(yī)藥組合物醫(yī)藥調(diào)配物可便利地以單位劑型存在，且可借由醫(yī)藥領(lǐng)域所熟知的任何方法制備。所有方法均包括使活性成分與載體相結(jié)合的步驟?？偠灾栌删磺揖o密地將活性成分與液體載體或磨細(xì)的固體載體或兩者相結(jié)合來制備調(diào)配物，若需要，隨后可將產(chǎn)物成形為所需調(diào)配物。適于口服給藥的本發(fā)明調(diào)配物可以離散單元形式存在，諸如各含有預(yù)定量的活性成分的膠囊、藥包或片劑；以散劑或顆粒形式存在；以含水液體或不含水液體中的溶液或懸浮液形式存在；或者以水包油液體乳液或油包水液體乳液形式存在。活性也成分可以大丸劑、舐劑或糊劑形式存在。糖漿調(diào)配物通常由化合物或鹽于例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水的液體載體及調(diào)味劑或著色劑中的懸浮液或溶液組成。當(dāng)組合物為片劑形式時(shí)，可使用任何通常用于制備固體調(diào)配物的醫(yī)藥載體。這種載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖?？山栌蓧嚎s或模塑，視情況以一種或多種附加成分制備片劑。可借由于合適機(jī)器中將活性成分壓縮成自由流動(dòng)形式(諸如散劑或顆粒)，視情況與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑界面活性劑或分散劑混合來制備壓縮片劑?？山栌捎诤线m機(jī)器中模塑經(jīng)惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物的混合物來制備模塑片劑。片劑視情況可經(jīng)涂覆或刻痕，且可經(jīng)調(diào)配以使其中的活性成分緩慢或受控釋放。當(dāng)組合物為膠囊形式時(shí)，任何常規(guī)包裝均為合適，例如使用前述硬明膠膠囊中的載體。當(dāng)組合物為軟明膠膠囊時(shí)，可考慮通常用于制備分散液或懸浮液的任何醫(yī)藥載體，例如含水膠、纖維素、硅酸鹽或油，且將其并入軟明膠膠囊中。舉例而言，用于借由吸入而局部傳輸至肺部的干燥散劑組合物，可存在于(例如)明膠的膠囊及藥筒或(例如)薄層鋁箔的發(fā)泡藥中，用于吸入器或吹入器。調(diào)配物通常含有用于吸入本發(fā)明化合物的散劑及合適的散劑基底(載體物質(zhì))，諸如乳糖或淀粉。使用乳糖為較佳。各膠囊或藥筒通常可含有2pg與150jLig之間的各種治療活性成分?；蛘?，活性成分可以無賦形劑形式存在。調(diào)配物的包裝可適于單位劑量或多劑量輸送。在多劑量輸送情形中，調(diào)配物可為預(yù)計(jì)量或在使用中計(jì)量。因此，將干燥散劑吸入器劃分為三組(a)單獨(dú)劑量，(b)多單元?jiǎng)┝考?c)多劑量裝置。對(duì)于該第一類型吸入器而言，已由廠商將單獨(dú)劑量稱重于小容器中，其主要為硬明膠膠囊。必須將膠囊自單獨(dú)盒或容器取出，并插入至吸入器的接受區(qū)域。接著，必須打開膠囊或者以針或刀刃穿孔，以使部分吸入氣流穿過膠囊，用于帶走粉末，或者借助吸入期間的離心力將粉末自膠囊通過這種孔卸下。吸入之后，再次將排空的膠囊自吸入器移除。分解吸入器對(duì)于插入及移除膠囊通常是必需的，其對(duì)于一些患者而言可為困難且繁重的操作。與將硬明膠膠囊用于吸入散劑相關(guān)的其它缺點(diǎn)為(a)針對(duì)自周圍空氣所吸收的濕氣的保護(hù)性弱，(b)在膠囊先前已暴露于極端相對(duì)濕度后打開或穿孔時(shí)會(huì)引發(fā)問題，其引起破碎或凹痕，及(C)可能吸入膠囊碎片。此外，對(duì)于許多膠囊吸入器而言，已有報(bào)道指出排出不完全的問題(例如Nielsen等人，1997)。如WO92/03175中所描述，一些膠囊吸入器具有藥盒(magazine)，單個(gè)膠囊可自該藥盒轉(zhuǎn)移至接受室，在接受室中發(fā)生穿孔及排空。其它膠囊吸入器具有旋轉(zhuǎn)藥盒，其中膠囊室可與用于卸下藥劑的空氣管道成一直線(例如WO91/02558及GB2242134)。其包含多單位劑量類型吸入器及發(fā)泡藥吸入器，其在盤片或條帶上供給具有有限數(shù)目的單位劑量。發(fā)泡藥吸入器比膠囊吸入器提供更佳的藥物防潮保護(hù)。借由對(duì)蓋子和發(fā)泡藥箔打孔，或借由剝?nèi)ドw箔，可以取出散劑。當(dāng)使用發(fā)泡藥條帶代替盤片時(shí)，可增加劑量數(shù)目，但患者不方便替換空條帶。因此，已裝入的劑量系統(tǒng)通常可任意使用這種裝置，其包括用于傳輸條帶且打開發(fā)泡藥囊的技術(shù)。多劑量吸入器不含有預(yù)先測(cè)好用量的散劑調(diào)配物，其由相對(duì)較大的容器和須由患者操作的劑量測(cè)量裝置組成。容器具有多劑量裝置，這些裝置通過體積排量裝置各自與整體散劑分開。存在多種劑量測(cè)量裝置，其包括可旋轉(zhuǎn)膜(例如，EP0069715)或盤片(例如，GB2041763;EP0424790;DE4239402及EP0674533)、可旋轉(zhuǎn)圓柱體(例如，EP0166294;GB2165159及WO92/09322)及可旋轉(zhuǎn)截頭體(例如，WO92/00771)，所有這些均具有空穴，可由來自容器的散劑填充。其它多劑量裝置具有測(cè)量滑片(例如，US5201308及WO97/00703)或測(cè)量活塞，其中局部或圓周有凹穴將一定體積的散劑自容器轉(zhuǎn)移至傳輸室或空氣導(dǎo)管，例如EP0505321、WO92/04068及WO92/04928。劑量量測(cè)的可重現(xiàn)性是多劑量吸入器裝置的一個(gè)主要問題。由于劑量測(cè)量杯或空穴主要是在重力影響下完成裝藥的，因此散劑調(diào)配物必須展示良好且穩(wěn)定的流動(dòng)特性。對(duì)于再裝單獨(dú)劑量及多單位劑量的吸入器而言，廠商保證劑量測(cè)量的精準(zhǔn)性的可再現(xiàn)性。另一方面，多劑量吸入器可含有極多的劑量，而用于填裝藥劑的操作的數(shù)目較少。由于多劑量裝置中吸入的氣流通常直穿劑量測(cè)量空穴，并且由于多劑量吸入器的較大且具剛性的劑量測(cè)量系統(tǒng)不可受此吸入氣流攪動(dòng)，因此散劑自空穴簡(jiǎn)單地輸入，在卸下期間獲得極少發(fā)生解聚。因此，單獨(dú)崩解裝置是必需的。然而，在實(shí)踐中，其并不總是吸入器設(shè)計(jì)的組成部分。由于多劑量裝置中的劑量數(shù)目大，因此必須使散劑在空氣導(dǎo)管內(nèi)壁上的粘附和解聚裝置最小化，且/或必須使這些部件的常規(guī)清潔成為可能，而且不影響裝置中的剩余劑量。一些多劑量吸入器具有可拋棄藥物容器，可在使用規(guī)定數(shù)目的劑量后將其替換掉(例如WO97/000703)。對(duì)于這種具有可拋棄藥物容器的半永久型多劑量吸入器而言，防止藥物聚集的要求甚至更為嚴(yán)格。除借由干燥散劑吸入器應(yīng)用之外，本發(fā)明的組合物可以氣霧劑的形式給藥，氣霧劑經(jīng)由推進(jìn)氣體或借助所謂噴霧器驅(qū)動(dòng)，含醫(yī)藥活性物質(zhì)的溶液由此可在高壓下形成噴霧，從而產(chǎn)生可吸入粒子的薄霧。噴霧器的優(yōu)勢(shì)在于使用推進(jìn)氣體可完全將其分散。舉例而言，這種噴霧器描述于PCT專利申請(qǐng)案第WO91/14468號(hào)及國際專利申請(qǐng)案第WO97/12687號(hào)中，其內(nèi)容以引用的方式并入本文。舉例而言，用于借由吸入而局部傳輸至肺部的噴霧組合物可以使用合適的液化推進(jìn)劑調(diào)配成含水溶液或懸浮液或自壓力包裝中傳輸?shù)膰婌F劑，諸如計(jì)量劑量吸入器。適于吸入的噴霧劑組合物可為懸浮液或溶液，且通常含有活性成分及合適的推進(jìn)劑，諸如碳氟化合物或含氫的氯氟碳化物或其混合物，尤其是氫氟鏈烷，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸、二氯四氟乙垸，尤其是U,l，2-四氟乙垸、1，〗，1,2,3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合適的氣體也可用作推進(jìn)劑。噴霧劑組合物可不含賦形劑，或者可視情況含有本領(lǐng)域熟知的其它調(diào)配物賦形劑，諸如界面活性劑，例如油酸或卵磷脂，以及共溶劑，例如乙醇。加壓調(diào)配物通?？杀Ａ粲跒V毒罐(例如鋁濾毒罐)中，所述濾毒罐用閥(例如計(jì)量閥)關(guān)閉，且裝配至具有接口的致動(dòng)器中。用于吸入給藥的藥物需要具有受控制的粒度。用于吸入至支氣管系統(tǒng)的最佳粒度通常為l-10^im，較佳為2-5^im。當(dāng)吸入到達(dá)小氣道時(shí)，具有大于20^im的粒子通常過大。為達(dá)到這種粒度，可借由熟知的手段(例如，借由微粉化)減少活性成分的粒度?？山栌煽諝夥旨?jí)或過篩分離出所需部分。粒子較佳為結(jié)晶°微粉化的散劑難以達(dá)到高劑量的再現(xiàn)性，這是由于其流動(dòng)性較差且極易凝聚。為了改良干燥散劑組合物的效力，當(dāng)粒子在吸入器中時(shí)，其應(yīng)較大，但當(dāng)排出呼吸道時(shí)，其應(yīng)較小。因此，通常采用諸如乳糖或葡萄糖這樣的賦形劑。賦形劑的粒度通常顯著大于本發(fā)明中供吸入的藥物的粒度。當(dāng)賦形劑為乳糖時(shí)，其通常以經(jīng)過研磨的乳糖，較佳為結(jié)晶a乳糖單水合物存在。加壓噴霧劑組合物通?？商畛渲裂b配有閥(尤其系計(jì)量閥)的濾毒罐中。如WO96/32150中所述，濾毒罐視情況可涂覆有塑料物質(zhì)，例如碳氟化合物的聚合物。濾毒罐將被安裝到適于口腔內(nèi)傳輸?shù)闹聞?dòng)器中。用于經(jīng)鼻傳輸?shù)牡湫徒M合物包括上文所提及的用于吸入的那些組合物，且進(jìn)一步包括非加壓組合物，所述非加壓組合物的形式為它在惰性媒劑(諸如水)中形成的可借由鼻泵(nasalpump)給藥的溶液或懸浮液，并視情況結(jié)合熟知的賦形劑，諸如緩沖液、抗菌劑、張力修飾劑及粘度修飾劑。典型的用于皮膚和經(jīng)皮膚給藥的調(diào)配物包含熟知的含水或不含水媒劑，例如乳劑、軟膏、洗液或糊劑，或者為加藥膏藥、貼片或膜的形式。組合物較佳為單位劑型，例如片劑、膠囊或計(jì)量噴霧劑劑量，因此患者可施用單獨(dú)劑量。各劑量單位合適地含有l(wèi)昭至IOO昭，較佳為5嗎至50)dg的根據(jù)本發(fā)明的(32-激動(dòng)劑。當(dāng)然，達(dá)到治療作用所需的各活性成分的量可隨特定活性成分、給藥途徑、接受治療的對(duì)象及所治療的特定病癥或疾病而變化。每天可施用活性成分1至6次，其足以表現(xiàn)出所需活性?；钚猿煞州^佳每天施用一次或兩次。本發(fā)明的組合物可視情況包含一或多種己知可用于治療呼吸道病癥的其它活性物質(zhì)，諸如PDE4抑制劑、皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素及/或抗膽堿劑。適合與P2-激動(dòng)劑結(jié)合的PDE4抑制劑的實(shí)例為登布茶堿(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶堿(cipamfylline)、阿羅茶堿(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米特(piclamilast)、梅索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverinehydrochloride)、禾U禾U司牛寺(lirimilast)、羅氟司牛寺(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、")_(+)_4-[2_(3_環(huán)戊氧基_4_甲氧基苯基)_2-苯基乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[i-(4-氟芐基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、9-(2-氟芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-S-甲氧基喹啉-5-羧酰胺、N-[9-甲基-4」氧代-l-苯基-3,4，6，7-四氫吡咯幷[3，2,l-jk][l，4]苯二氮(廿卓)-3(R)-基]吡啶-4-羧酰胺、3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙氨基)-8-異丙基一3H-嘌呤鹽酸鹽、4-[6，7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-l-基]-l-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(lH)-酮、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己1一酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-l-醇、ONO-6126(EurRespirJ2003，22(增刊45):摘要2557)及PCT專利申請(qǐng)案第WO03/097613號(hào)及PCT/EP03/14722以及西班牙專利申請(qǐng)案第P200302613號(hào)中所主張的化合物。適合與卩2-激動(dòng)劑結(jié)合的皮質(zhì)類固醇的實(shí)例為潑尼龍(prednisolone;K甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞松(dexamethasone)、萘非可牛寺(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、鹵潑尼松乙酸鹽(halopredoneacetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氟西奈德(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟輕松、(fluocinonide)、丙酸氯氟美松、(clocortolonepivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisoloneaceponate)、地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasonepalmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫可的松(hydrocortisoneaceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、阿氯米松二丙酸鹽(alclometasonedipropionate)、齒甲松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolonesuleptanate)、莫米松糠酸斷mometasonefiiroate)、禾模索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍酯(prednisolonefarnesylate)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、迪普羅酮丙酸酯(deprodonepropionate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasonepropionate)、囪〈咅他索丙酸酯(halobetaso1propionate)、氯替潑諾(loteprednoletabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasonebutyratepropionate)、氟尼縮松(flunisolide)、莫潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasonesodiumphosphate)、曲安奈德(triamcinolone)、17-戊酸〈咅《也米松(betamethasone17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasonedipropionate)、醋酸氫化可的松(hydrocortisoneacetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisonesodiumsuccinate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolonesodiumph鄉(xiāng)hate)及氫化可的松。適合與p2-激動(dòng)劑結(jié)合的M3拮抗劑(抗膽堿劑)的實(shí)例為噻托銨(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆溴銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3_苯氧基丙基)-1-氮鎿雙環(huán)[2.2.21辛烷鹽、l-(2-苯基乙基)-3-(9H-坫噸-9-基羰氧基)-1-氮鎗雙環(huán)[2.2.2]辛垸鹽、2-氧代-l,2，3,4-四氫喹唑啉-3-羧酸內(nèi)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-芐基哌嗪-1-基>1-環(huán)丁基-l-羥基-l-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[l-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(11)-[3,3-二氟-1(11)-環(huán)戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰胺(1[-104135)、2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[l-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[l-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、l-[4-(2-氨基乙基)哌啶-l-基]-2(R)-[3，3-二氟環(huán)戊-l(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-l-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[l-(環(huán)己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲?；谆鵠-3,3，3-三苯基丙酰胺(BanyuCPTP)、2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy364057)、UCB-101333、Merck'sOrM3、7-內(nèi)-(2-羥基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鐺三環(huán)[3.3丄0(2,4)]壬垸鹽、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎗三環(huán)[3.3丄0*2，4*]壬垸鹽、7-羥基-7,9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮鐺三環(huán)[3.3.1.0*2,4*]壬垸9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯鹽，所有這些視情況以其外消旋體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物形式存在，且視情況以其醫(yī)藥學(xué)可兼容酸加成鹽形式存在。在這些鹽中，較佳為氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸鹽。本發(fā)明的組合物可用于治療呼吸道疾病，其中預(yù)計(jì)支氣管舒張劑(bronchodilatingagent)對(duì)例如哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的疾病具有有益作用。所述組合物中的活性化合物(即本發(fā)明的{32-激動(dòng)劑及PDE4抑制劑、皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素及/或抗膽堿劑)可在相同醫(yī)藥組合物中或者在意欲單獨(dú)、同時(shí)、伴隨或相繼施用的不同組合物中借由相同或不同途徑一并施用。預(yù)期所有活性劑可同時(shí)給藥或在極短的時(shí)間內(nèi)給藥?；蛘?，可在早晨服用一種或兩種活性劑，且在當(dāng)天晚些時(shí)候服用其它活性劑?；蛘咴诹硪环桨钢?，可每天兩次服用一種或兩種活性劑，而其它活性劑為每天服用一次，后者可與每天兩次服用的活性劑中的一次同時(shí)服用，或單獨(dú)服用。較佳為同時(shí)服用至少兩種活性劑，更佳為同時(shí)服用所有活性劑。較佳為至少兩種活性劑可作為混合物給藥，更佳為所有活性劑可作為混合物給藥。本發(fā)明的活性物質(zhì)組合物較佳以用吸入器輔助傳輸?shù)奈虢M合物形式給藥，尤其是干燥散劑吸入器，然而，可使用任何其它形式或者非經(jīng)腸或口服的形式施用。通過吸入組合物的形式施用體現(xiàn)了較佳的施用形式，尤其是在阻塞性肺部疾病的治療或哮喘的治療中。本發(fā)明活性化合物的調(diào)配物的其它合適載體可見于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,Pa.,2000中。以下非限制性實(shí)例說明了本發(fā)明的代表性醫(yī)藥組合物。調(diào)配物實(shí)例l(口服懸浮液)<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>蒸餾水適量至100mL調(diào)配物實(shí)例2(用于口服給藥的硬明膠膠囊)<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>調(diào)配物實(shí)例3(用于吸入的明膠藥筒)成分<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>調(diào)配物實(shí)例4(用于以DPI吸入的調(diào)配物)<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>調(diào)配物實(shí)例5(用于MDI的調(diào)配物)<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>生物學(xué)檢定本發(fā)明的化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽具有生物活性，且可用于藥物治療?？捎孟挛乃鰷y(cè)試A至E證明化合物結(jié)合P腎上腺素受體的能力，以及其選擇性、激動(dòng)劑效力及內(nèi)在活性，或者可用本領(lǐng)域已知的其它測(cè)試證明。測(cè)試A人類腎上腺素m和fi2受體結(jié)合檢定用自Sf9細(xì)胞制備的商業(yè)膜來進(jìn)行結(jié)合人類腎上腺素fil和132受體的研究，這兩種受體在該細(xì)胞中過表達(dá)(PerkinElmer)。用0.14nM3H-CGP12177(Amersham)和經(jīng)+0.3。/。PEI預(yù)處理的GFCMultiscreen96孔板(Millipore)中的終體積為250pl的不同濃度測(cè)試化合物培養(yǎng)檢定緩沖液中的膜懸浮液(每孔16pg的m，每孔5pg的132)，緩沖液含有75mMTris/HCl及12.5mMMgCl2和2mMEDTA，pH=7.4。在存在lpM普萘洛爾(propanolol)下測(cè)量非特異性結(jié)合。在室溫下，在溫和振蕩的同時(shí)培養(yǎng)60分鐘。借由過濾和以2.5體積的Tris/HCl(50mMpH=7.4)洗滌以終止結(jié)合反應(yīng)。借由使用至少6種不同濃度的測(cè)試化合物且一式兩份來確定各測(cè)試化合物與受體的親合力。借由使用SAS的非線性回歸獲得IC5o值。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的示例性化合物對(duì)132受體具有小于25nM的IC50，且對(duì)fil受體具有大于140nM的IC,測(cè)試B人類腎上腺素JB受體結(jié)合檢定將來自AmericanTypeCultureCollection的人類SK-N-MC神經(jīng)腫瘤細(xì)胞制備的膜用作B3受體來源。讓細(xì)胞生長(zhǎng)，且根據(jù)RK.Curran和P.H.Fishman，Cell.Signal,1996，8(5)，355-364中所描述的方法制備膜。在所提及的公開案中詳述的檢定過程可總結(jié)如下SK-N-MC細(xì)胞系同時(shí)表達(dá)131與fi3受體，因此，為了選擇結(jié)合fi3，用lnM1251《￥((-)-3-[1251]碘氰基品多洛爾(Amersham))和0.3pMCGP20712A(Bl拮抗劑)于50mMHEPES、4mMMgCl2及0.4。/。牛血清白蛋白檢定緩沖液(pH-7.5)中以及不同濃度的測(cè)試化合物來培養(yǎng)膜。檢定的終體積為250pl。借由100pM烯丙洛爾(alprenolol)界定非特異性結(jié)合。在3(TC下邊振蕩邊培養(yǎng)樣品90分鐘。借由經(jīng)WhatmanGF/C膜過濾來終止結(jié)合反應(yīng)，該膜用BRANDELM-24收集器在4'C下以檢定緩沖液預(yù)濕潤(rùn)。各用4ml的50mMTris/HCl及4mMMgCl2(pH7.4)洗滌濾紙三次，并測(cè)量保留于濾紙上的放射性。借由使用至少8種不同濃度的測(cè)試化合物且一式兩份來確定各測(cè)試化合物與受體的親合力。借由使用SAS的非線性回歸獲得IC5。值。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的示例性化合物對(duì)P3受體具有大于1200nM的IQo值。測(cè)試C激動(dòng)劑活性的確定，對(duì)經(jīng)電刺激的豚鼠氣管的起效與補(bǔ)償制備經(jīng)分離的氣管條借由頭部敲擊隨后放血來殺死成年雄性豚鼠(400-500g)，切離氣管，且將其置于皮氏培養(yǎng)皿(Petridish)中的Krebs溶液中。切開所附結(jié)締組織，且用Krebs溶液溫和沖洗內(nèi)腔。將每根氣管切成含有3-4根軟骨帶的環(huán)，且打開這種環(huán)以借由在平滑肌帶相反一側(cè)切開軟骨形成條。將一根長(zhǎng)棉線連接于軟骨條的一端以連接張力計(jì)，且在另一端連接一根棉線以錨定含有2.8pM吲哚美辛(indomethadn)的懸浮液隔室中的組織。將雙極鉑電極安置于與經(jīng)過澆注的組織平行并與其緊密靠近。隨后將組織靜置一小時(shí)以使其穩(wěn)定。電剌激每2分鐘以串長(zhǎng)為10秒的方形波串脈沖實(shí)施電剌激(Coleman及Nials，1989)，脈沖頻率為5Hz，持續(xù)時(shí)間為0.1ms。在各實(shí)驗(yàn)中，構(gòu)建8-16V之間的電壓-反應(yīng)曲線，并選擇反應(yīng)在最大反應(yīng)的10-15%以內(nèi)的超大劑量之后，對(duì)電壓進(jìn)行選擇。為了建立基線，在此超大電壓下刺激氣管條最短20分鐘(10個(gè)峰)。組織澆注先前已描述r這些實(shí)驗(yàn)中采用的澆鑄設(shè)備(Coleman及Nials，1989)。在lg靜止張力下安放制劑。對(duì)于整個(gè)實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間而言，在37'C下，以2mlmin—'的速度用氧化過(5%C02于02中)的KrebsHenseleit溶液澆注氣管條。藥物制備借由將化合物溶解于水中來制備儲(chǔ)備藥物溶液。隨后在KrebsHensdeit溶液中稀釋儲(chǔ)液，以制備各化合物的不同濃度范圍的溶液。激動(dòng)劑活性確定借由在30分鐘時(shí)間內(nèi)相繼注入濃度逐步增加的、制備于Krebs溶液中的藥物，以確定激動(dòng)劑的活性。測(cè)量各反應(yīng)的等級(jí)，并表示為經(jīng)電誘導(dǎo)收縮反應(yīng)的抑制百分比。以絕對(duì)項(xiàng)表示&腎上腺素激動(dòng)劑的效力值(誘導(dǎo)50%的抑制程度所需的濃度，EC5())。確定作用的起效作用起效50y。的時(shí)間(T5。起效)定義為在EC5o藥物濃度下，自藥物激動(dòng)劑給藥至達(dá)到50%最大反應(yīng)之間的時(shí)間。將最大作用起效時(shí)間(TmJ定義為在EC5。藥物濃度下，自藥物激動(dòng)劑給藥至達(dá)到100%最大反應(yīng)之間的時(shí)間。確定作用的減效將作用減效50%的時(shí)間定義為給藥結(jié)束至恢復(fù)50%松馳狀態(tài)所耗時(shí)間。在相同實(shí)驗(yàn)中，作用減小表示為給藥后8h所恢復(fù)的百分比。在此檢定中所測(cè)試的本發(fā)明示例性化合物顯示，恢復(fù)50%的時(shí)間超過500分鐘時(shí)，ECs。值小于10nM。測(cè)試D有知覺豚鼠中組胺誘導(dǎo)的支氣管痙攣測(cè)試化合物和產(chǎn)物將測(cè)試化合物溶解于蒸餾水中。其中一些需要用10%聚乙二醇300溶解。由Sigma供應(yīng)組胺HCl(編號(hào)H7250)，并溶于蒸餾水中。實(shí)驗(yàn)過程由Harlan(荷蘭)供應(yīng)雄性豚鼠(325-450g)，且維持于22士2。C的恒溫下和40-70%的濕度下，每小時(shí)循環(huán)室內(nèi)空氣10次。以12小時(shí)循環(huán)(7ham至7hpm)的人造光對(duì)其照明。在動(dòng)物經(jīng)測(cè)試化合物給藥前用最短5天的時(shí)間使其適應(yīng)環(huán)境。實(shí)驗(yàn)開始之前，對(duì)動(dòng)物禁食18小時(shí)而水隨意供應(yīng)。將每期五只動(dòng)物置于連接于超音波噴霧器(DevilbissUltraneb2000，Somerset,PA，USA)的甲基丙烯酸酯盒中(47X27X27cm)。在30秒期間內(nèi)，以0.1與1000ng/ml之間的濃度通過噴霧劑給服測(cè)試化合物(J32-腎上腺素激動(dòng)劑)。給服測(cè)試化合物后5或180min，在30s時(shí)間內(nèi)用250pg/ml的組胺噴霧，以誘導(dǎo)支氣管痙攣。在給服組胺后5分鐘時(shí)間內(nèi)觀察動(dòng)物，且記錄給藥至第一支氣管痙攣所耗時(shí)間。確定活性、作用持續(xù)時(shí)間及計(jì)算對(duì)于各處理方法及劑量而言，用下式計(jì)算支氣管痙攣延遲的百分比支氣管痙攣延遲。/。呵(t'-t)/(t,-t)]X100，其中W^最大觀察時(shí)間(5min)，t-對(duì)照組動(dòng)物中至第一次發(fā)生支氣管痙攣所耗時(shí)間，且t^經(jīng)化合物處理的動(dòng)物中至第一發(fā)生支氣管痙攣所耗時(shí)間。將EC5o定義為引起支氣管痙攣延遲50。/。所需的濃度劑量。計(jì)算用組胺刺激前5分鐘或180分鐘時(shí)所給服化合物的ECso，且分別指定為5min的EC5o和180min的ECso。借由ECs()5min/EC5()180min的比率確定測(cè)試化合物的作用持續(xù)時(shí)間?？梢哉J(rèn)為，EC5。5min/EC5()180min低于100的化合物作用效果長(zhǎng)。本發(fā)明的示例性化合物顯示了長(zhǎng)的作用時(shí)間。測(cè)試E豚鼠中乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮測(cè)試化合物和產(chǎn)物將測(cè)試化合物溶解于蒸餾水中。其中一些需要最多用10%的聚乙二醇300溶解。由Sigma供應(yīng)乙酰膽堿HCl(編號(hào)A6625)，并溶于鹽水中。實(shí)驗(yàn)過程由Harlan(荷蘭)供應(yīng)雄性豚鼠(450-600g)，且維持于22士2X:的恒溫和40-70%的濕度下，每小時(shí)循環(huán)室內(nèi)空氣10次。以12小時(shí)循環(huán)(7ham至7hpm)的人造光對(duì)其照明。在動(dòng)物經(jīng)測(cè)試化合物給藥前用最短5天的時(shí)間使其適應(yīng)環(huán)境。實(shí)驗(yàn)開始之前，對(duì)動(dòng)物禁食18小時(shí)而水隨意供應(yīng)。將豚鼠暴露于測(cè)試化合物或媒劑的噴霧劑中。用Devilbiss噴霧器(ModdUltmneb2000,Somerset,PA,SA)自水溶液產(chǎn)生這些噴霧劑。氣體混合物(C02=5%，0產(chǎn)21%,1^2=74%)以3L/min通過噴霧器。將此噴霧器連接于其中每期放置一只動(dòng)物的甲基丙烯酸酯盒中(17X17X25cm)。8只豚鼠呆在盒中總共10分鐘。各噴霧劑在0和5分鐘時(shí)在60秒內(nèi)產(chǎn)生(大約5mL溶液被噴霧)。給服化合物濃度在0.1與300lig/ml之間的之噴霧劑。用MumedPR800系統(tǒng)在給藥后1小時(shí)或24小時(shí)評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)支氣管的保護(hù)作用。確定支氣管保護(hù)作用及計(jì)算通過肌肉內(nèi)注射體積為lml/kg的氯胺酮(ketamine)(43.75mg/kg》甲苯噻嗪(xylazine)(83.5mg/kg)及乙酰丙嗪(acepromazine)(1.05mg/kg)來麻醉豚鼠。在刮去手術(shù)部位的毛發(fā)之后，在頸部切開2-3cm中線切口。分離頸靜脈，且插入聚乙烯導(dǎo)管(PortexLd.)，以便以4-min的間隔靜脈推注乙酰膽堿(10及30pg/kg靜脈內(nèi))。在頸動(dòng)脈中插入導(dǎo)管，且借由BentleyTmcer轉(zhuǎn)換器量測(cè)血壓。切開氣管，且插入特氟隆(teflon滑，并連于呼吸速度描記器Fleisch來量測(cè)氣流。用UgoBasile泵以60次呼吸/分鐘的速率和10ml/kg的體積對(duì)動(dòng)物通氣。用連接于Celesco轉(zhuǎn)換器的食道套管(Venocath-14，Venisystems)測(cè)量肺與肺內(nèi)腔之間的壓差。一旦完成套管插入，利用Mumed肺部量測(cè)計(jì)算機(jī)程序可以收集肺部測(cè)量值。對(duì)于適應(yīng)性，基線值在0.3-0.9mL/cmH2O的范圍內(nèi)；對(duì)于肺抗性(iungresistance)(RL)，基線值在每秒0.1-0.199cmH20/mL范圍內(nèi)。用測(cè)試化合物引起由30pg/kg靜脈內(nèi)乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮受到50M抑制(EC5。)的濃度來確定所吸入化合物對(duì)支氣管的保護(hù)作用。確定作用持續(xù)時(shí)間本發(fā)明的示例性化合物顯示了長(zhǎng)的作用時(shí)間。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物id="icf0001"file="A2006800248000002C1.gif"wi="131"he="32"top="38"left="34"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為選自-CH2OH、-NHC(O)H的基團(tuán)，且R2為氫原子；或R1與R2形成基團(tuán)-NH-C(O)-CH＝CH-，其中氮原子結(jié)合苯基環(huán)中固持R1的碳原子，且碳原子結(jié)合苯基環(huán)中固持R2的碳原子R3選自氫和鹵素原子或選自以下基團(tuán)-SO-R5、-SO2-R5、-NH-CO-NH2、-CONH2、乙內(nèi)酰脲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-SO2NR5R6R4選自氫原子、鹵素原子和C1-4烷基R5C1-4烷基或C3-8環(huán)烷基R6獨(dú)立選自氫原子和C1-4烷基n、p和q獨(dú)立為0、1、2、3或4m和s獨(dú)立為0、1、2或3r為0、1或2其限制條件為m和r至少一者不為0n+m+p+q+r+s之和為7、8、9、10、11、12或13q+r+s之和為2、3、4、5或6或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或立體異構(gòu)體。2.如權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于m和r中至少一者為1。3.如權(quán)利要求2所述化合物，其特征在于m+r之和為1。4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于n+m+p+q+r+s之和為8、9或10。5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于q+r+s之和為2、3或4。6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于s是選自0和1的整數(shù)。7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于n+p之和為4、5或6。8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于q+s之和為1、2、3或4。9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于W為氫原子、鹵素原子或甲基。10.如權(quán)利要求9所述化合物，其特征在于R3為氯原子或氟原子。11.如權(quán)利要求9所述化合物，其特征在于K為甲基。12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于W為氫原子。13.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于W為氯原子。14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述化合物，其特征在于m和s等于0，r和q等于l，n和p之和等于6，且115和116均為氫原子。15.—種選自由以下各化合物的化合物(R，S)-4-(2-([6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基)-l-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R，S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-4-(2-([4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基H-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-4-(2-([6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R，S)-S-(W[6-(2;二氟-t苯基乙氧基)己基]氨基卜l-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮(R,S)-4-[2-({6-[2，2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基)氨基)-l-羥乙萄-2-(羥甲基)苯酚4-((111)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R，S)-2-(羥甲基)-4-(l-羥基-2-([4,4，5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基〉乙基)苯酚(R,S)-[5-(2-([6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基)-l-羥基-乙基)-2-羥苯基]甲酰胺(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-l-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚(R,S)-N-[3-(l,l-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯蜀脲3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2，4-二酮(R，S)-4-[2-({6-[2，2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚5-((lR)-2-([6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-l-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮4-((lR)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羥基-乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R，S)-4-(2-([6-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基H-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(R)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羥乙萄-2-(羥甲基)苯酚(R，S)-4-(2-U6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基卜l-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚，鹽酸鹽及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。16.—種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。17.如權(quán)利要求16所述醫(yī)藥組合物，其特征在于該組合物進(jìn)一步包含治療有效量的一種或多種其它治療劑。18.如權(quán)利要求17所述醫(yī)藥組合物，其特征在于該其它治療劑是皮質(zhì)類固醇、抗膽堿劑或PDE4抑制劑。19.如權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述醫(yī)藥組合物，其特征在于該組合物經(jīng)調(diào)配后用于吸入給藥。20.—種組合，其包含如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述化合物及一種或多種其它治療劑。21.如權(quán)利要求20所述組合，其特征在于該其它治療劑是皮質(zhì)類固醇、抗膽堿劑或PDE4抑制劑。22.—種治療哺乳動(dòng)物中與P2腎上腺素受體活性相關(guān)的疾病或病情的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求16至19所述醫(yī)藥組合物。23.如權(quán)利要求22所述方法，其特征在于該疾病或病情是肺部疾病。24.如權(quán)利要求23所述方法，其特征在于該肺部疾病是哮喘或慢性阻塞性肺部疾病。25.如權(quán)利要求22所述方法，其特征在于該疾病或病情選自早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)病癥、心臟病癥及炎癥。26.如權(quán)利要求22至25中任一項(xiàng)所述方法，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的一種或多種其它治療劑。27.如權(quán)利要求26所述方法，其特征在于該其它治療劑是皮質(zhì)類固醇、抗膽堿劑或PDE4抑制劑。28.—種調(diào)節(jié)p2腎上腺素受體活性的方法，該方法包括用調(diào)節(jié)量的如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述化合物刺激P2腎上腺素受體。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R¹為選自-CH₂OH、-NHC(O)H的基團(tuán)，且R²為氫原子；或R¹與R²形成基團(tuán)-NH-C(O)-CH＝CH-，其中氮原子結(jié)合苯基環(huán)中固持R¹的碳原子，且碳原子結(jié)合苯基環(huán)中固持R²的碳原子，R³選自氫和鹵素原子或選自以下基團(tuán)-SO-R⁵、-SO₂-R⁵、-NH-CO-NH₂、-CONH₂、乙內(nèi)酰脲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及-SO₂NR⁵R⁶，R⁴選自氫原子、鹵素原子和C_1-4烷基，R⁵是C_1-4烷基或C_3-8環(huán)烷基，R⁶獨(dú)立選自氫原子和C_1-4烷基，n、p和q獨(dú)立為0、1、2、3或4，m和s獨(dú)立為0、1、2或3，r為0、1或2。其限制條件為m和r至少一個(gè)不為0，n+m+p+q+r+s之和為7、8、9、10、11、12或13，q+r+s之和為2、3、4、5或6，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或立體異構(gòu)體。文檔編號(hào)C07C217/10GK101218203SQ200680024800公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年5月17日優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日發(fā)明者伊洛沙·那瓦羅羅密洛,卡羅斯·普吉都倫,席微亞·高羅伊格,瑪利亞·伊莎貝爾·卡斯普卡斯普,茱利歐·凱薩·卡斯楚帕羅米諾拉利亞申請(qǐng)人:奧米羅實(shí)驗(yàn)室有限公司