專利名稱：作為GlyR調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及上述式I化合物及其鹽的用途。用于藥物組合物中的鹽可以是可藥用鹽，但是其它鹽也可以用于制備式I化合物。
應(yīng)該理解，本發(fā)明涉及式I化合物的任何及所有互變異構(gòu)形式。
藥物組合物 根據(jù)本發(fā)明一方面提供了藥物組合物，其含有治療有效量的式I化合物或者其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽作為活性成分，以及結(jié)合一種或多種可藥用稀釋劑、賦型劑和/或惰性載體。
組合物可以為適合口服給藥的形式，例如片劑、丸劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑，適合非腸道注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的無菌溶液劑、混懸劑或乳劑形式，適合局部給藥的形式，例如軟膏劑、貼劑或霜?jiǎng)┗蛘哌m合直腸給藥的形式例如栓劑。
通常，上述組合物可以以常規(guī)方式使用一種或多種常規(guī)賦型劑、可藥用稀釋劑和/或惰性載體制備。
式I化合物在治療哺乳動(dòng)物(包括人)中的合適日劑量為大約0.01-250mg/kg體重(口服給藥)和大約0.001-250mg/kg體重(非腸道給藥)?；钚猿煞值牡湫腿談┝靠梢栽谳^寬范圍變化，這取決于各種因素，例如相關(guān)適應(yīng)癥、待治療疾病嚴(yán)重性、給藥途徑、患者年齡、體重和性別以及所使用的具體化合物，這可以由醫(yī)生確定。
醫(yī)學(xué)用途 本發(fā)明化合物預(yù)期可用于治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神?。谎装Y相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)。
本發(fā)明涉及上述式I化合物用于治療；為清楚起見還包括 2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺酰基]苯甲酸， 2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸， 2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸， 2-羥基-3-甲基-5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠苯甲酸， 2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺?；鵠苯甲酸， 2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸， 2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸， 3-[(4-溴-3-甲基苯基)磺?；鵠-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸， 3-[(4-溴-3-甲基苯基)硫基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸， 3-[(4-溴苯基)磺酰基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸， 3-[(4-溴苯基)硫基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸， 3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸， 3-溴-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-硝基苯基)磺酰基]苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯磺?；?苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯硫基)苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)亞磺?；鵠苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)磺?；鵠苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)硫基]苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-硝基苯基)硫基]苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-硝基苯基)硫基]苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺?；鵠苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸， 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸， 3-叔丁基-5-(4-氯苯甲酰基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)亞磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2，5-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)亞磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(3，4-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(4-氯-2-硝基苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(4-氯-2-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(4-氯-3-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸， 5-[(2，4-二硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸， 5-[(4-溴苯基)磺?；鵠-2-羥基-3-甲基苯甲酸， 5-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸， 5-[(4-氯苯基)硫基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸，和 3-叔丁基-2-羥基-5-碘-6-甲基苯甲酸。
本發(fā)明涉及上述式I化合物用于治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神病；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)。
本發(fā)明具體涉及上述式I化合物，其用于治療神經(jīng)性疼痛綜合征。
本發(fā)明還涉及上述式I化合物在制備用于治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神病；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)的藥物中的用途。
本發(fā)明一實(shí)施方案涉及式I化合物在治療神經(jīng)性疼痛綜合征中的用途。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及式I化合物在制備用于治療神經(jīng)性疼痛綜合征的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神病；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)的方法。
具體地說，本發(fā)明提供了治療神經(jīng)性疼痛綜合征的方法。
本發(fā)明化合物此外可用作止痛劑、抗驚厥劑、肌松藥、抗炎劑、致育增強(qiáng)劑、男性避孕劑或抗高血壓劑。
治療或預(yù)防具體疾病所需要的劑量必然隨被治療的主體、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重性變化而變化。
在本說明書上下文中，術(shù)語″治療(therapy)″和“處置(treatment)”包括抑制(prevention)和/或預(yù)防，除非有相反的特別說明。術(shù)語″治療的″和″治療學(xué)上″可以相應(yīng)理解。
非醫(yī)學(xué)用途 除了在治療性藥物中的用途外，式I化合物或者其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽還可用作藥理學(xué)工具，用于開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化用于評(píng)價(jià)神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神病；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)影響的體外和體內(nèi)測(cè)試體系。
制備方法 本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物或者其鹽、溶劑化物或溶劑化鹽的方法。制備本發(fā)明中化合物的方法如本文所述。
在所述方法的下述描述中應(yīng)該理解，合適的時(shí)候，可以向各種反應(yīng)物和中間體以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式加入適宜的保護(hù)基團(tuán)，然后再除去。使用這類保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)步及適宜保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。還應(yīng)該理解，一種基團(tuán)或取代基經(jīng)化學(xué)處理向另一種基團(tuán)或取代基的轉(zhuǎn)化可以在制備最終產(chǎn)物的合成途徑中的任意中間體或最終產(chǎn)物上進(jìn)行，其中轉(zhuǎn)化的可能類型僅僅受限于分子在該階段攜帶的其它官能團(tuán)與轉(zhuǎn)化所使用條件或試劑之間的固有不相容性。這種固有不相容性以及通過進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和適當(dāng)順序的合成步驟以解決這種不相容性的方式，是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。下面給出了轉(zhuǎn)化的實(shí)例，應(yīng)該理解所述的轉(zhuǎn)化不僅僅限于示例性給出其轉(zhuǎn)化的通式基團(tuán)或取代基。在“Comprehensive Organic Transformations A Guide to FunctionalGroup Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中給出了對(duì)其它適宜轉(zhuǎn)化的參考和描述。對(duì)其它適宜反應(yīng)的參考和描述描述在有機(jī)化學(xué)的教科書中，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，第4版.McGrawHill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。中間體和最終產(chǎn)物的純化技術(shù)包括例如正相和反相柱或旋轉(zhuǎn)板色譜法、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液萃取，這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)知曉的。各取代基和基團(tuán)的定義同式I，除非有不同定義。術(shù)語“室溫”和“環(huán)境溫度”是指16-25℃之間的溫度，除非另外指出。
最終產(chǎn)物的制備 制備式I化合物(其中除非另外指出，Y、R1、R2和R3同式I中定義)的方法包括 a)
i)將任選保護(hù)的式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，其中W是鹵素，例如Cl、Br或F或者適宜的離去基團(tuán)，例如三氟甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基、烷基羰氧基或羥基。反應(yīng)在適宜的溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷中進(jìn)行，有利地存在路易斯酸例如AlCl3、AlBr3、Al(OR)3、BF3、BCl3、BBr3、ZnCl2、FeCl3、FeBr3；
ii)將任選保護(hù)的式(II)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，其中n是0、1或2，o是0、1或2，以及W是鹵素，例如Cl、Br或F。
當(dāng)n＝0或1時(shí)，可以將第一步的產(chǎn)物使用氧化試劑例如間氯過苯甲酸、過氧化氫、NaIO4、KMnO4、PhICl2或t-BuOCl處理進(jìn)行氧化。反應(yīng)在適宜的溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中，任選在路易斯酸例如AlCl3、AlBr3、Al(OR)3、BF3、BCl3、BBr3、ZnCl2、FeCl3或FeBr3存在下進(jìn)行，以及當(dāng)n＝0時(shí)，有利地在堿例如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺或Hünig’s堿存在下、在-10℃至回流的溫度進(jìn)行。
b)
(V)(VI) M＝-C(O)-或化學(xué)鍵 任選保護(hù)的式(V)化合物與式(VI)的有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)，其中Hal是鹵素，例如Br或I；或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，以及Met是適宜的金屬基團(tuán)，例如銅、鋰、有機(jī)硼試劑如-B(OH)2、-B(OPri)2或-B(Et)2，在一氧化碳或干燥氮?dú)夥沾嬖谙?，以及在金屬催化劑例如鈀或鎳，例如[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、氯化鎳(II)、溴化鎳(II)或雙(三苯基膦)-氯化鎳(II)存在下，以及任選在額外的配體例如二-叔丁基膦基五苯基二茂鐵(di-tert-butylphosphino pentaphenylferrocene)或2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基-聯(lián)苯存在下，在適宜惰性溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧乙烷、苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲醇或乙醇存在下進(jìn)行。當(dāng)Hal是Br時(shí)，碘化鉀可以優(yōu)選用作添加劑。反應(yīng)優(yōu)選在適宜堿例如碳酸鈉或碳酸鉀、氟化鉀、磷酸鉀、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或嗎啉存在下進(jìn)行，通常在例如10-250℃的溫度、優(yōu)選60-120℃的溫度進(jìn)行。在一氧化碳存在下進(jìn)行上述反應(yīng)，得到其中M是羰基的化合物，而在不存在一氧化碳下進(jìn)行上述反應(yīng)，得到其中M是單鍵的化合物。

(V) (VII) 任選保護(hù)的式(V)的鹵代苯酚與式(VII)的胺的反應(yīng)，其中Hal是鹵素，例如Br或I；或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，在金屬催化劑例如鈀或鎳，例如雙(二苯亞甲基-丙酮)鈀(0)、[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)-鈀(0)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、氯化鎳(II)、溴化鎳(II)或雙(三苯基膦)-氯化鎳(II)存在下，以及任選在額外的配體例如二-叔丁基膦基、五苯基二茂鐵或2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯存在下，在適宜惰性溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧乙烷、苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、甲醇或乙醇存在下進(jìn)行。
當(dāng)Hal是Br時(shí)，可以任選使用碘化鉀作為添加劑。
反應(yīng)優(yōu)選在適宜堿例如碳酸鈉或碳酸鉀、氟化鉀、磷酸鉀、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或嗎啉存在下進(jìn)行，通常在例如10-250℃、優(yōu)選60-120℃的溫度進(jìn)行。

(VIII) (IX) 式(VIII)的中間體通過在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基-丙烯-脲、甲苯、二甲苯、四氯乙烷中，在30℃至回流的溫度加熱反應(yīng)，得到式(IX)化合物。

(V) (X) (XI) 任選保護(hù)的式(V)的鹵代苯酚與式(X)的硫醇的反應(yīng)，其中Hal是鹵素，例如Br或I；或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，在金屬催化劑例如Cu(I)衍生物例如CuCl、CuBr、CuI、Cu(OCF3)存在下，以及適宜堿例如堿碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適宜溶劑或溶劑混合物例如C1-6二醇和C1-6醇的混合物如乙二醇或丙二醇和l-丙醇、2-丙醇或叔丁醇中，通過在惰性氣氛中、在30℃至回流的溫度加熱進(jìn)行，得到式(XI)化合物。
然后可以任選將第一步的產(chǎn)物使用氧化試劑例如間氯過苯甲酸、過氧化氫、NaIO4、KMnO4、PhICl2或t-BuOCl處理進(jìn)行氧化，得到亞砜或砜。
h)
任選保護(hù)的式(XV)的甲酚或間苯二酚與適宜堿例如正丁基鋰、鈉金屬、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銫或者氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫和二氧化碳的反應(yīng)，在適宜溶劑例如己烷、戊烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或吡啶中、在-78℃至回流的溫度，任選在惰性氣氛下進(jìn)行，得到式(XVI)化合物。

(XVIII)(XIX) 任選保護(hù)的式(XVIII)化合物與適宜還原劑例如硼氫化鈉、BH3-THF、硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物反應(yīng)，或者使用適宜催化劑例如鈀-碳在適宜溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯中催化氫化，得到式(XIX)化合物，其中R4是氫或C1-6烷基。
k)
任選保護(hù)的式(XVIII)化合物與任選取代的鹽酸羥胺的反應(yīng)，在堿例如三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀存在下，在溶劑例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中進(jìn)行，使用例如Dean-Stark套在回流溫度除去水，得到式(XX)化合物，其中R4是氫、C1-6烷基或任選被取代的芳基。

任選保護(hù)的式(XXX)化合物與適宜親電子試劑例如鹵化物或磺酸酯，在適宜堿例如三乙胺、Hünigs堿、DBU、碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀存在下，在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺中、在0℃至回流的溫度反應(yīng)，得到式XXXI化合物。
中間體的制備 制備最終產(chǎn)物所需的中間體的制備方法包括
任選保護(hù)的式XXI化合物與烷基化試劑例如甲基或乙基碘、硫酸二甲酯或芐基溴的反應(yīng)，在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二氯甲烷中，在堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫或者三乙胺存在下，在室溫至回流的溫度進(jìn)行，得到例如XXII化合物，其中R5和R6是適宜的保護(hù)基團(tuán)，例如乙基、甲基或芐基。

任選保護(hù)的式XXII化合物與適宜氰化物試劑例如CuCN的反應(yīng)，在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜中，在50℃至回流的溫度，在惰性氣氛下回流進(jìn)行，得到式XXIII化合物，其中R5和R6是適宜的保護(hù)基團(tuán)，例如乙基、甲基或芐基。

任選保護(hù)的式XXIIIb化合物與鹽酸羥胺或保護(hù)的鹽酸羥胺衍生物的反應(yīng)，在適宜堿例如碳酸鈉或碳酸鉀或三乙胺存在下，在適宜溶劑例如C1-6醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜中，在環(huán)境至回流的溫度進(jìn)行，得到式XXIV化合物，其中R5和R6是適宜的保護(hù)基團(tuán)，例如乙基、甲基或芐基。

(XXIV) (XXV) 任選保護(hù)的式XXIV化合物與適當(dāng)活化的羧酸衍生物例如酸-氟化物、-氯化物或-溴化物、活化酯或混合酸酐的反應(yīng)，在適宜堿例如Hünigs堿、三乙胺或者碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二氯甲烷或二氯乙烷中，在-10℃至回流的溫度進(jìn)行，得到式XXV化合物，其中R5和R6是適宜的保護(hù)基團(tuán)，例如乙基、甲基或芐基。

任選保護(hù)的式XXVI化合物與適宜碘化試劑例如一氯化碘的反應(yīng)，在適宜溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或二氯乙烷中，在惰性氣氛和0℃至回流的溫度進(jìn)行，得到式XXVII化合物。

任選保護(hù)的式XXVI化合物與用于硫氰化的適宜試劑例如溴和硫氰酸鈉或鉀的反應(yīng)，在適宜溶劑例如甲醇或乙醇中，在-50℃至回流的溫度進(jìn)行，得到式XXVIII化合物。
v)
任選保護(hù)的式XXVIII化合物與還原劑例如氫化鋁鋰或氫化鈉的反應(yīng)，在適宜溶劑例如二乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行。在另一實(shí)例中，還原劑是鋅在溶劑例如乙酸中的溶液，在又一實(shí)例中，還原通過硫化鈉或DL-硫代蘇糖醇在適宜溶劑例如乙醇或水中，在緩沖劑例如KH2PO4或NaH2PO4存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為-78℃至回流，得到式XXIX化合物。
實(shí)施例 以下通過非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說明。除非另外指出，所有起始原料均由商購得到或者先前已在文獻(xiàn)中記載過。
最終產(chǎn)物 實(shí)施例1 3-叔丁基-5-(4-氯-3-碘苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸 將無水三氯化鋁(0.270g)懸浮于3ml無水1，2-二氯乙烷中，在環(huán)境溫度和干燥氮?dú)庀录尤?-氯-3-碘-苯甲酰氯(0.650g)在3ml無水1，2-二氯乙烷中的溶液。當(dāng)所有三氯化鋁溶解完全后，溶液冷卻至-5℃，加入3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-苯甲酸(0.208g)在3ml無水1，2-二氯乙烷中的溶液。反應(yīng)混合物在-5至0℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物傾倒至20ml 1M HCl中，同時(shí)在0℃攪拌。上述混合物用3×20ml 1，2-二氯乙烷萃取，萃取液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到油狀物(0.829g)。上述物質(zhì)用石油醚研磨，得到固體(0.222g)； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(s，9H)2.46(s，3H)7.36(s，1H)7.54(d，1H)7.68(dd，1H)8.32(d，1H)12.03(s，1H)；質(zhì)譜M-H+471。
用作起始原料的4-氯-3-碘-苯甲酰氯如下制備 將亞硫酰二氯(10ml)加至4-氯-3-碘-苯甲酸(1.13g)中，將混合物回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到固體(1.20g)； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.59(d，1H)8.03(dd，1H)8.57(d，1H) 實(shí)施例2-6 下述化合物按照與實(shí)施例1類似的方法合成。
實(shí)施例7 3-叔丁基-2，6-二羥基-苯甲酸 在裝備有蒸餾頭的燒瓶中，將4-叔丁基-1，3-間苯二酚(J.Org.Chem.2001，1935；3.4g)和碳酸氫鉀(16.1g)加至無水二甲基甲酰胺(150ml)中。通過止于液面上方的巴斯德吸管向燒瓶中通入連續(xù)的CO2氣流。將混合物攪拌，并加熱至150℃，回流濃縮過夜。通過蒸餾頭于150℃除去殘余的二甲基甲酰胺，殘余的熔化物在穩(wěn)定的CO2氣流下繼續(xù)加熱4小時(shí)。將固體反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度放置過夜，然后在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配。分離各相，向乙酸乙酯相中加入水(30ml)，上述混合物隨后使用6M HCl酸化至pH 2。乙酸乙酯相干燥并蒸發(fā)，得到結(jié)晶產(chǎn)物(4.07g)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.34(s，9H)6.32(d，1H)7.29(d，1H) 實(shí)施例8 3-叔丁基-5-(4-氯-苯甲?；?-2，6-二羥基-苯甲酸 將3-叔丁基-5-(4-氯苯甲?；?-2，6-二羥基-苯甲酸甲酯(0.194g)溶于二甲基甲酰胺(4ml)中，上述溶液與苯硫酚鈉(sodium thiophenolate)(0.350g)的二甲基甲酰胺(2.65ml)溶液在10ml微波瓶中混合。將上述混合物在100℃的微波反應(yīng)器中加熱1小時(shí)15分鐘，然后在環(huán)境溫度放置過夜。反應(yīng)混合物用冰醋酸(20ml)和二甲苯(50ml)稀釋，在70℃蒸發(fā)至干，然后用二甲苯(50ml)稀釋，再次蒸發(fā)至干得到固體(0.530g)。將上述固體懸浮于乙酸乙酯中，過濾并蒸發(fā)，得到0.413g固體。將部分上述物質(zhì)(0.316g)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，通過制備型C8-柱HPLC純化，使用梯度醋酸銨緩沖液/乙腈作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的餾分，用水/乙腈共蒸發(fā)兩次，溶于水中，然后凍干得到固體產(chǎn)物(0.0917g)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.37(s，9H)7.41-7.48(m，3H)7.69(d，2H)；質(zhì)譜M-H+347。
用于該化合物的起始原料如下制備 3-叔丁基-5-(4-氯-苯甲酰基)-2，6-二羥基-苯甲酸甲酯 將無水三氯化鋁(0.415g)懸浮于無水二氯乙烷中，塊狀物使用玻璃棒壓碎。上述懸浮液在密閉瓶中和環(huán)境溫度攪拌，加入4-氯苯甲酰氯(0.420ml)，混合物攪拌15分鐘，得到透明溶液。反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，加入3-叔丁基-2，6-二羥基-苯甲酸甲酯(0.350g)在無水二氯乙烷(2ml)中的溶液，上述混合物在-10-0℃攪拌3天。反應(yīng)混合物在二氯甲烷(50ml)和1M HCl(50ml)之間分配，有機(jī)相用1M HCl(50ml)洗滌2次，用水(50ml)洗滌1次。合并的HCl和水萃取物再次用二氯甲烷(20ml)萃取，合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到油狀物(0.809g)，后者通過硅膠快速色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯(95/5)作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)，得到固體(0.240g)。
質(zhì)譜M+H+363和365。
3-叔丁基-2，6-二羥基-苯甲酸甲酯 在密閉瓶中，將3-叔丁基-2，6-二羥基-苯甲酸(2.1g)溶于無水二甲亞砜(4ml)中，在環(huán)境溫度加入三乙胺(3ml)。加入甲基碘(2.1ml)，混合物攪拌3天。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50ml)+甲苯(50ml)和水(50ml)+飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)之間分配。有機(jī)相用水(50ml)+硫代硫酸鈉(0.1g)洗滌2次，然后干燥并蒸發(fā)，得到油狀物(2.21g)。上述油狀物溶于甲苯(50ml)+石油醚(20ml)中，用10％乙酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)，得到油狀物(1.870g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38(s，9H)4.09(s，3H)6.43(d，1H)7.37(d，1H)。
下述化合物按照與實(shí)施例8類似的方法合成。
實(shí)施例12 3-叔丁基-5-[(4-氯-苯基)-肟基-甲基]-2-羥基-6-甲基-苯甲酸 將3-叔丁基-5-(4-氯-苯甲酰基)-2-羥基-6-甲基-苯甲酸(0.035g)溶于二氯乙烷(15ml)中。加入羥胺鹽酸鹽(0.15g)和碳酸氫鈉(0.1g)，混合物使用Dean-Stark套回流，密集相回流6小時(shí)。緩慢蒸餾除去溶劑，混合物在100℃加熱至干，過夜。反應(yīng)混合物溶解/懸浮于甲醇(20ml)中，過濾并蒸發(fā)。殘余物(0.07g)使用梯度醋酸銨緩沖液/乙腈作為洗脫劑，通過制備型C8-柱HPLC純化。收集含有產(chǎn)物的餾分，由水/乙腈共蒸發(fā)數(shù)次，得到固體產(chǎn)物(0.0214g)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.33-1.38(m，2H)1.38-1.43(m，1H)1.87-1.98(m，9H)6.80-6.86(m，0.7H)7.09-7.14(m，0.3H)7.27-7.33(m，1.4H)7.33-7.38(m，0.6H)7.40-7.45(m，1.4H)7.56-7.62(m，0.6H)。
質(zhì)譜M-H+360。
實(shí)施例13 5，5’-二-叔丁基-4，4’-二羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯-3，3’-二羧酸甲酯 將5，5’-二-叔丁基-4，4’-二羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯-3，3’-二羧酸二甲酯(51mg，0.12mmol)溶于四氫呋喃(0.5ml)、1M氫氧化鉀水溶液(0.7ml)和水(1ml)中，在70℃加熱1h。反應(yīng)混合物用鹽酸酸化，加入水，混合物用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物溶于二甲亞砜中，通過制備型HPLC純化，得到5，5’-二-叔丁基-4，4’-二羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯-3，3’-二羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.33(s，9H)1.34(s，9H)1.91(s，3H)2.10(s，3H)3.85(s，3H)6.88(s，1H)6.95(s，1H)9.84(s，1H)。
質(zhì)譜(ESI)428(M-H+)。
用于該化合物的起始原料如下制備 5，5’-二-叔丁基-4，4’-二羥基-2，2’-二甲基聯(lián)苯-3，3’-二羧酸二甲酯 將3-叔丁基-2-羥基-6-甲基苯甲酸甲酯(0.94g，4.23mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入碳酸氫鈉(1.07g，12.7mmol)。在1小時(shí)內(nèi)分批加入二氯代碘酸芐基三甲基銨(1.47g，4.23mmol)。反應(yīng)再攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)除去大部分甲醇。殘余物溶于乙酸乙酯中，先后用硫代硫酸鈉和鹽水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法純化，得到淺黃色固體(0.67g，45％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(s，18H)2.14(s，6H)3.95(s，6H)7.11(s，2H)11.47(s，2H)；質(zhì)譜(EI)442(M，100％)，410(85％)，395(28％)，363(45％)，335(13％)，189(13％)，174(27％)。
在下面的實(shí)施例14-32中使用下述一般步驟 一般步驟1A.二芳基酮的合成。
將3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(52mg，0.16mmol)、硼酸(0.18mmol)、碳酸鉀(68mg，0.50mmol)和碘化鉀(82mg，0.50mmol)混合在苯甲醚(2mL)中，溶液用氮?dú)夤呐?min。加入PdCl2(dppf)2(5mg，3％)后，用一氧化碳?xì)怏w鼓泡5min，反應(yīng)在小瓶中、CO氣氛和80℃加熱24hrs。粗產(chǎn)物在硅膠上蒸發(fā)，通過色譜法純化(梯度為乙酸乙酯的庚烷溶液)得到偶聯(lián)產(chǎn)物。
一般步驟1B.二芳基酮的合成。
步驟同1A，不同的是3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯用3-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯替代，且省略碘化鉀。
一般步驟2A.保護(hù)基團(tuán)的除去。
將二芳基酮溶于二氯甲烷中，用BCl3(5-10當(dāng)量，1M CH2Cl2溶液)在-78℃處理。使溫度在1-2hrs內(nèi)達(dá)到室溫。過量試劑通過加入水分解，分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在微波烤箱中使用過量氫氧化鋰(5-10當(dāng)量)的二甲基甲酰胺/甲醇/水(2∶1∶1)或二甲基甲酰胺/水(3∶l，4mL)溶液在150℃加熱10-30min。粗產(chǎn)物通過反相色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
一般步驟2B.保護(hù)基團(tuán)的除去。
步驟同2A，不同的是BCl3通過加入甲醇分解，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物在微波烤箱中使用2當(dāng)量(相對(duì)于所用BCl3量而言)氫氧化鋰處理。粗產(chǎn)物通過反相色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
一般步驟3A.二芳基的合成。
將3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、硼酸(0.24mmol，1.1-1.5當(dāng)量)和氟化鉀(27mg，0.47mmol)混合在甲苯(2mL)中，溶液用氮?dú)夤呐?min。加入二-叔丁基膦基五苯基二茂鐵(Q-phos，11mg，10％)和Pd2(dba)3(7mg，5％)后，反應(yīng)在小瓶中、氮?dú)夂?00℃加熱12hrs。粗產(chǎn)物在硅膠上蒸發(fā)，通過色譜法純化(梯度為EtOAc的庚烷溶液)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。
一般步驟3B.二芳基的合成。
將3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、硼酸(0.32mmol)和磷酸鉀(0.10g，0.48mmol)混合在甲苯(2mL)中，溶液用氮?dú)夤呐?min。加入2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯(6mg，10％)和Pd2(dba)3(7mg，5％)后，反應(yīng)在小瓶中、氮?dú)夂?00℃加熱12hrs。粗產(chǎn)物在硅膠上蒸發(fā)，通過色譜法純化(梯度為乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。
一般步驟4A.二芳基胺的合成。
將3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)、芳基胺(0.16mmol)和磷酸鉀(51mg，0.24mmol)混合在DME(2mL)中，溶液用氮?dú)夤呐?min。加入二-叔丁基膦基五苯基二茂鐵(Q-phos，11mg，10％)和Pd2(dba)3(7mg，5％)后，反應(yīng)在小瓶中、氮?dú)夂?00℃加熱12hrs。粗產(chǎn)物在硅膠上蒸發(fā)，通過色譜法純化(梯度為乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到產(chǎn)物。
起始原料 3-溴-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸按照US 4,025,647的實(shí)施例1制備。
實(shí)施例14 3-叔丁基-5-(4-氟苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸 采用步驟1A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和(4-氟苯基)硼酸(25mg，0.18mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(12mg，21％)。
采用步驟2A，得到產(chǎn)物(2mg，18％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.38(s，9H)，2.41(s，3H)，7.19-7.26(m，3H)，7.82(m，2H)。質(zhì)譜(M-H+)329。
實(shí)施例15 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?苯甲酸 采用步驟1A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(52mg，0.16mmol)和(4-甲基苯基)硼酸(24mg，0.18mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(12mg，20％)。采用步驟2A，使用四氫呋喃/MeOH 3∶1替代二甲基甲酰胺，由3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?苯甲酸甲酯(8mg，22μmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(3mg，42％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.37(s，9H)，2.41(s，3H)，2.42(s，3H)，7.17(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)。
質(zhì)譜(M-H+)325。
實(shí)施例16 3-叔丁基-5-(3，4-二氯苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸 采用步驟1A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和(3，4-二氯苯基)硼酸(69mg，0.36mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(50mg，37％)。采用步驟2A，由3-叔丁基-5-(3，4-二氯苯甲?；?-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(22mg，54μmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(5mg，24％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.37(s，9H)，2.45(s，3H)，7.20(s，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)。
質(zhì)譜(M-2H+)379。
實(shí)施例17 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯甲酸 采用步驟1A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(66mg，0.35mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(27mg，21％)。采用步驟2A，由3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(27mg，66μmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(5mg，20％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.37(s，9H)，2.45(s，3H)，7.24(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)。質(zhì)譜(M-H+)379。
實(shí)施例18 3-叔丁基-5-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸 采用步驟1A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和(2，4-二氯苯基)硼酸(66mg，0.35mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(64mg，52％)。采用步驟2A，由3-叔丁基-5-(2，4-二氯苯甲?；?-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(64mg，0.15mmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(31mg，52％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.27(s，9H)，2.71(s，3H)，7.22(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)。
質(zhì)譜(M-2H+)379。
實(shí)施例19 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠苯甲酸 采用步驟1A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(82mg，0.26mmol)和[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(59mg，0.28mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(43mg，39％)。采用步驟2A，由3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]苯甲酸甲酯(43mg，0.10mmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(22mg，55％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.36(s，9H)，2.48(s，3H)，7.17(s，1H)，7.52(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.71(m，1H)。質(zhì)譜(M-H+)395。
實(shí)施例20 3-叔丁基-2-羥基-5-(3-異丙基苯甲酰基)-6-甲基苯甲酸 采用步驟1A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.11g，0.34mmol)和(3-異丙基苯基)硼酸(61mg，0.37mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(47mg，36％)。采用步驟2A，由3-叔丁基-5-(3-異丙基苯甲?；?-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(47mg，0.12mmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(9mg，21％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.26(d，J＝7Hz，6H)，1.36(s，9H)，2.47(s，3H)，2.96(heptet，J＝7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.40(m，1H)，7.49(m，1H)，7.56(m，1H)，7.62(m，1H)。質(zhì)譜(M-H+)353。
實(shí)施例21 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(3-硝基苯甲?；?苯甲酸 采用步驟1B，使用3-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(0.22g，0.62mmol)和(3-硝基苯基)硼酸(0.11g，0.68mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(0.12g，52％)。采用步驟2B，由3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯(62mg，0.16mmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(19mg，33％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.36(s，9H)，2.49(s，3H)，7.21(s，1H)，7.75(m，1H)，8.08(m，1H)，8.45(m，1H)，8.56(m，1H)。
質(zhì)譜(M-H+)356。
實(shí)施例22 3-叔丁基-2-羥基-5-(2-羥基苯甲酰基)-6-甲基苯甲酸 采用步驟1B，使用3-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.27mmol)和(2-甲氧基苯基)硼酸(46mg，0.30mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(47mg，47％)。采用步驟2B，由3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基苯甲?；?-6-甲基苯甲酸甲酯(47mg，0.13mmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(24mg，57％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.38(s，9H)，2.43(s，3H)，6.84(m，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.33(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.49(m，1H)。質(zhì)譜(M-H+)327。
實(shí)施例23 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]苯甲酸 采用步驟1B，使用3-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.27mmol)和[2-(三氟甲基)苯基]硼酸(57mg，0.30mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(27mg，24％)。采用步驟2B，由3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(27mg，66μmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(11mg，43％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.22(s，9H)，2.75(s，3H)，7.17(s，1H)，7.40(m，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.81(m，1H)。質(zhì)譜(M-H+)379。
實(shí)施例24 5-叔丁基-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 采用步驟3A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和苯基硼酸(43mg，0.35mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(82mg，82％)。采用 步驟2A，得到產(chǎn)物(5mg，7％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.39(s，9H)，2.35(s，3H)，7.07(s，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.33-7.39(m，2H)。質(zhì)譜(M-H+)283。
實(shí)施例25 5-叔丁基-4-羥基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸 采用步驟3A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和(2-甲基苯基)硼酸(33mg，0.24mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(13mg，25％)。采用步驟2A，得到產(chǎn)物(4mg，33％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.38(s，9H)，2.02(s，3H)，2.18(s，3H)，6.87(s，1H)，7.02(m，1H)，7.13-7.24(m，3H)。質(zhì)譜(M-H+)297。
實(shí)施例26 5-叔丁基-4-羥基-4′-甲氧基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸 采用步驟3B，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸(53mg，0.32mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(63mg，定量)。采用步驟2B，由5-叔丁基-4，4′-二甲氧基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(0.10g，0.30mmol)，得到產(chǎn)物(37mg，39％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.38(s，9H)，1.99(s，3H)，2.19(s，3H)，3.80(s，3H)，6.74(dd，J＝8，2.5Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)。質(zhì)譜(M-H+)327。
實(shí)施例27 5-叔丁基-4，4’-二羥基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸 步驟同實(shí)施例26(即對(duì)5-叔丁基-4-羥基-4′-甲氧基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸的步驟)，不同的是將5-叔丁基-4，4′-二甲氧基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(85mg，0.24mmol)使用BCl3在25℃處理3天，隨后得到產(chǎn)物(40mg，53％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.39(s，9H)，1.95(s，3H)，2.18(s，3H)，6.61(dd，J＝8，2.5Hz，1H)，6.68(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.87(s，1H)。質(zhì)譜(M-H+)313。
實(shí)施例28 5-叔丁基-4-羥基-4′-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 采用步驟3B，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和(4-甲氧基苯基)硼酸(49mg，0.32mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(48mg，88％.)。步驟2B使用BCl3在25℃處理3天，得到產(chǎn)物(13mg，29％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.39(s，9H)，2.35(s，3H)，3.82(s，3H)，6.92(m，2H)，7.04(s，1H)，7.14(m，2H)。質(zhì)譜(M-H+)313。
實(shí)施例29 5-叔丁基-4-羥基-3′-異丙基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 采用步驟3B，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和(3-異丙基苯基)硼酸(52mg，0.32mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(64mg，定量)。采用步驟2A，得到產(chǎn)物(29mg，49％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.27(d，J＝7Hz，6H)，1.40(s，9H)，2.35(s，3H)，2.92(heptet，J＝7Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.08(s，1H)，7.16(m，1H)，7.28(m，1H)。質(zhì)譜(M-H+)325。
實(shí)施例30 3′，5-二-叔丁基-4-羥基-2，5′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸 采用步驟3B，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和(3-叔丁基-5-甲基苯基)硼酸(61mg，0.32mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(64mg，定量)。采用步驟2A，得到產(chǎn)物(40mg，70％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(s，9H)，1.40(s，9H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，6.85(m，1H)，7.02(s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(m，1H)。質(zhì)譜(M-H+)353。
實(shí)施例31 3-苯胺基-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 采用步驟4A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)和苯胺(14μL，0.16mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(16mg，30％)。步驟2B，得到產(chǎn)物(3mg，20％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.37(s，9H)，2.37(s，3H)，6.52-6.62(m，3H)，7.02-7.08(m，3H)。質(zhì)譜(M-H+)298。
實(shí)施例32 3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)氨基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 采用步驟4A，使用3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和4-氯苯胺(41mg，0.32mmol)得到偶聯(lián)產(chǎn)物(68mg，59％)。步驟2B由3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)氨基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(40mg，0.11mmol)出發(fā)，得到產(chǎn)物(11mg，30％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.37(s，9H)，2.36(s，3H)，6.49(m，2H)，7.02(m，2H)，7.08(s，1H)。質(zhì)譜(M-H+)332。
實(shí)施例33 3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 將來自于實(shí)施例32的中間產(chǎn)物3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)氨基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(28mg，77μmol)與氰基硼氫化鈉(15mg，0.23mmol)和甲醛(58μL，37％(aq.)，0.77mmol)溶于MeCN(1mL)中。乙酸(16μL)分成兩份加入，1份2小時(shí)。反應(yīng)萃取處理(CH2Cl2/K2CO3(aq.))，12h后得到甲基化產(chǎn)物(30mg，定量).步驟2B，得到產(chǎn)物(9mg，33％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.37(s，9H)，2.28(s，3H)，3.14(s，3H)，6.40(m，2H)，7.06(m，3H)。質(zhì)譜(M-H+)346。
實(shí)施例34 3-叔丁基-5-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 將3-叔丁基-5-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(15mg，0.036mmol)溶于無水二氯甲烷中?；旌衔镏糜诘?dú)夥障拢?72℃冷卻。逐滴加入三氯化硼(1M二氯甲烷溶液，0.36ml，0.36mmol)。反應(yīng)在-72℃保持1h。除去冷卻浴，反應(yīng)通過加入水猝滅。分離各相，水相用二氯甲烷萃取(×2)。有機(jī)相合并后，真空除去溶劑。殘余物溶于二甲基甲酰胺(1ml)、甲醇(0.5ml)和水(0.2ml)的混合物中。加入氫氧化鋰一水合物(15mg，0.36mmol)，反應(yīng)混合物在70℃加熱3h。混合物真空濃縮后，通過反相液相色譜法純化，得到粉紅色固體(1.1mg，8％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.43(s，9H)2.73(s，3H)7.63(d，J＝8.84Hz，2H)7.74(s，1H)8.19(d，J＝8.59Hz，2H)質(zhì)譜(ESI)385(M-H+)-，387(M-H+)- 用于該化合物的起始原料合成如下 3-叔丁基-5-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯 將3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(205mg，0.65mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(1.5ml)中，加入氰化銅(76mg，0.85mmol)。反應(yīng)在160℃加熱3h。反應(yīng)混合物通過二氧化硅柱色譜法純化，使用梯度為10-25％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，得到120mg(71％)褐色油狀物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34(s，9H)2.42(s，3H)3.82(s，3H)3.95(s，3H)7.57(s，1H)。13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 17.7，30.2，35.1，52.8，61.5，107.8，118.1，128.7，132.5，139.3，141.8，160.4，167.9。
質(zhì)譜(EI)261(M，21％)，214(100％)。
3-叔丁基-5-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯 (3-tert-Butyl-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)-2-methoxy-6-methylbenzoicacid methyl ester) 將3-叔丁基-5-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(120mg，0.46mmol)溶于無水乙醇(5ml)中，先后加入鹽酸羥胺(108mg，1.56mmol)和碳酸氫鈉(132mg，1.56mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流20h。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。水相用二氯甲烷萃取(×2)，合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，濃縮并通過二氧化硅柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶庚烷1∶1洗脫，得到白色固體(160mg)，后者直接使用不再進(jìn)一步純化(按照LC-UV 254nm為66％純)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(s，9H)2.33(s，3H)3.79(s，3H)3.94(s，3H)7.43(s，1H)質(zhì)譜(ESI)295(M+H)+ 3-(氨基{[(4-氯苯甲?；?氧基]亞胺基}甲基)-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯 將3-叔丁基-5-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(1ml)中，加入二異丙基乙基胺(23μl，0.25mmol)。混合物用冰水冷卻，置于氮?dú)夥障?，逐滴加?-氯苯甲酰氯(22μL，0.17mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min，在室溫?cái)嚢?0min。反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮后，通過柱色譜法純化，用25％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫，得到23mg標(biāo)題化合物，為干燥薄膜(由3-叔丁基-5-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯計(jì)算為37％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(s，9H)2.34(s，3H)3.79(s，3H)3.94(s，3H)7.42(s，1H)7.45(d，J＝8.59Hz，2H)8.02(d，J＝8.59Hz，2H) 質(zhì)譜(ESI)433；435(M+H)+ 3-叔丁基-5-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯 將3-(氨基{[(4-氯苯甲酰基)氧基]亞胺基}甲基)-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(23mg，0.053mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(5ml)中，在120℃加熱3h，直到所有起始原料耗盡。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物使用二氧化硅柱色譜法分離得到干燥薄膜形式(15mg，68％)，使用10％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42(s，9H)2.50(s，3H)3.85(s，3H)3.97(s，3H)7.53(d，J＝8.84Hz，2H)7.99(s，1H)8.14(d，J＝8.59Hz，2H) 13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 17.9，30.6，35.0，52.6，62.0，121.6，122.7，129.5，129.5，130.5，134.9，140.8質(zhì)譜(ESI)415(M+H+)+，417(M+H+)+ 實(shí)施例35 3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-6-甲基苯甲酸 將3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-苯甲酸(120mg，0.58mmol)和無水吡啶(117μL，1.4mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液在N2-氣氛下冷卻至0℃。通過注射器逐滴加入4-甲氧基苯次磺酰氯(4-methoxybenzenesulfenyl chloride)，然后在0℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在-18℃儲(chǔ)存2天。有機(jī)相用水(2×5ml)、鹽水(1×5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物通過制備型C8-柱HPLC純化，使用梯度醋酸銨緩沖液/乙腈作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的餾分，用水/乙腈共蒸發(fā)，溶于水后凍干得到標(biāo)題化合物，為固體(55mg，28％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.35-1.43(m，9H)2.43(s，3H)3.86(s，3H)6.93-6.96(m，2H)7.73-7.76(m，2H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+345。
用于上述化合物的起始原料合成如下 4-甲氧基苯次磺酰氯 在N2氣氛和室溫，向迅速攪拌后的N-氯琥珀酰亞胺(97mg，0.7mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液中通過注射器逐滴加入4-甲氧基苯硫酚(97mg，0.7mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液。反應(yīng)混合物的濃紅色著色，表明產(chǎn)物開始形成?；旌衔镌谧罱K加入苯硫酚后攪拌30min。最后的溶液以粗產(chǎn)物形式直接用于接下來的步驟中。
類似于上述4-甲氧基苯次磺酰氯的步驟合成下述化合物，并用于下述實(shí)施例中 萘-1-次磺酰氯(用于實(shí)施例36、39和41)的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯的合成，由萘-1-硫醇出發(fā)，除了使用亞硫酰二氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
4-苯基-1，3-噻唑-2-次磺酰氯(用于實(shí)施例40)的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯的合成，由2-苯基-1，3-噻唑-4-硫醇出發(fā)，除了使用亞硫酰二氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
2，4-二氯苯次磺酰氯(用于實(shí)施例37、38和42)的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯的合成，由2，4-二氯苯硫酚出發(fā)。反應(yīng)混合物攪拌30min后，在60℃和300mbar下蒸發(fā)30min，得到液體產(chǎn)物。
實(shí)施例36 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘硫基)苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用萘-1-次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備和分離標(biāo)題化合物，為固體形式(94mg，53％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34(s，9H)2.72(s，3H)6.92(d，1H)7.28-7.33(m，1H)7.53-7.58(m，2H)7.59(s，1H)7.67(d，1H)7.85-7.89(m，1H)8.32(d，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+365。
實(shí)施例37 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35(二氯乙烷用作溶劑)，使用2，4-二氯苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為樹膠形式(117mg，41％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(d，6H)2.58(s，3H)3.12-3.25(m，1H)6.38(d，1H)7.17(s，1H)7.26(dd，2H)7.58(d，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+369。
實(shí)施例38 3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-2，6-二羥基苯甲酸 類似于實(shí)施例35(二氯乙烷用作溶劑)，使用2，4-二氯苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為樹膠形式(273mg，69％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(s，9H)6.54(d，1H)7.14(s，1H)7.26(dd，1H)7.54(d，1H)15.68(s，1H)16.07(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+385。
實(shí)施例39 2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-(1-萘硫基)苯甲酸 類似于實(shí)施例35(二氯乙烷用作溶劑)，使用萘-1-次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為油狀物形式(16mg，6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，6H)2.56-2.62(m，3H)3.15-3.25(m，1H)6.67-6.74(m，1H)7.18-7.24(m，1H)7.29-7.38(m，1H，與來自醋酸銨的信號(hào)重疊)7.54-7.64(m，2H)7.64-7.71(m，1H)7.94(d，1H)8.21(d，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+351。
實(shí)施例40 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)硫基]苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用4-苯基-1，3-噻唑-2-次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(26mg，14％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42(s，9H)2.82(s，3H)7.26(s，1H)7.30-7.35(m，1H)7.38-7.44(m，2H)7.80-7.88(m，3H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+398。
實(shí)施例41 3-叔丁基-2，6-二羥基-5-(1-萘硫基)苯甲酸 類似于實(shí)施例35(二氯乙烷用作溶劑)，使用萘-1-次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(64mg，18％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(s，9H)6.88(d，1H)7.15(s，1H)7.33(m，1H)7.51-7.61(m，2H)7.65(d，1H)7.89-7.94(m，1H)8.23(d，1H)15.57(s，1H)16.01(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+367。
實(shí)施例42 3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用2，4-二氯苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(76mg，19％收率)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δppm 1.39(s，9H)2.60(s，3H)6.46(d，1H)7.13(dd，1H)7.43(d，1H)7.58(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)383M-H+。
實(shí)施例43 3-芐硫基-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 將芐基硫醇(42μl，0.36mmol)溶于異丙醇(1ml)中。加入硼氫化鈉(9mg，0.24mmol)，混合物在氬氣氛和室溫?cái)嚢?.5h。將3-叔丁基-2-羥基-5-碘-6-甲基苯甲酸(100mg，0.30mmol)、碘化亞銅(11mg，0.06mmol)、乙二醇(37mg，0.60mmol)和碳酸鉀(83mg，0.60mmol)在異丙醇中混合，加入芐基硫醇溶液。反應(yīng)混合物在80℃和氬氣氛下加熱16h。加入芐基硫醇(25μl，0.21mmol)、碘化亞銅(35mg，0.18mmol)、乙二醇(37mg，0.6mmol)和碳酸鉀(40mg，0.29mmol)，混合物在氬氣氛下回流3h。反應(yīng)混合物過濾后，濾液在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物溶于二甲亞砜中，通過制備型HPLC純化得到12mg(12％)干燥薄膜。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.23(s，9H)2.59(s，3H)3.79(s，2H)7.02-7.10(m，2H)7.11-7.21(m，4H)；質(zhì)譜(ESI)329(M-H+)- 實(shí)施例43B 3-芐硫基-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，替代制備方法 將氬氣鼓泡通過無水二甲基甲酰胺(4ml)持續(xù)15min，溶液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，后者在氬氣氛下進(jìn)料入3-叔丁基-2-羥基-5-巰基-6-甲基-苯甲酸(96mg，0.4mmol)和NaHCO3(101mg，1.2mmol)。向所得到的混合物中通過注射器加入芐基溴(273mg，1.6mmol)，溶液在環(huán)境溫度攪拌1h。蒸發(fā)除去溶劑，加入水(10ml)。水相用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌(15ml)，干燥(MgSO4)，過量并蒸發(fā)除去溶劑得到油狀物(466mg)，將其通過制備型C8-柱HPLC純化，使用梯度醋酸銨緩沖液/乙腈作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的餾分，由水/乙腈共蒸發(fā)，溶于水，然后凍干得到樹膠產(chǎn)物(24mg，18％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(s，9H)2.69(s，3H)3.77(s，2H)6.84(s，1H)7.06-7.10(m，2H)7.16-7.24(m，2H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+329。
用于該化合物的起始原料如下制備 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-氰硫基-苯甲酸 在0℃，向3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-苯甲酸(1.0g，4.8mmol)和硫氰酸鈉(1.2g，14.4mmol)的無水甲醇(14ml)溶液中逐滴加入溶于無水甲醇(14ml)中的溴(0.77g，4.80mmol)。溴加料完畢后，立即蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20ml)中，有機(jī)相用水(2×20ml)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過量并蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物通過制備型C8-柱HPLC純化，使用梯度醋酸銨緩沖液/乙腈作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的餾分，由水/乙腈共蒸發(fā)，溶于水，然后凍干得到固體產(chǎn)物(0.65g，51％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.31(s，9H)2.75(s，3H)7.42(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+264。
3-叔丁基-2-羥基-5-巰基-6-甲基-苯甲酸 將氬氣鼓泡通過乙醇(3ml)和KH2PO4水溶液(3ml，0.2M)的混合物，持續(xù)15min。向上述溶液中加入3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-氰硫基-苯甲酸(0.41g，1.6mmol)和DL-二硫代蘇糖醇(0.36g，2.3mmol)，所得到的混合物在50℃攪拌2小時(shí)，然后在環(huán)境溫度放置過夜。蒸發(fā)除去乙醇，水相用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。水相使用2M HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過量并蒸發(fā)除去溶劑，得到0.81g粗產(chǎn)物，為白色固體。產(chǎn)物以粗產(chǎn)物形式用于接下來的步驟中。
質(zhì)譜(ESI)M-H+239。
實(shí)施例44 3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例43B(反應(yīng)在Radley carousel中進(jìn)行)，使用2，3-二氟芐基溴作為烷基化試劑替代芐基溴，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(55mg，30％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(s，9H)2.65(s，3H)3.85(s，2H)6.78-6.86(m，2H)6.99-7.06(m，1H)7.19-7.29(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+365。
實(shí)施例45 3-叔丁基-5-[(4-氯芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例43B(反應(yīng)在Radley carousel中進(jìn)行)，使用4-氯芐基溴作為烷基化試劑替代芐基溴，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(39mg，21％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，9H)2.69(s，3H)3.75(s，2H)6.75(s，1H)7.01-7.06(m，2H)7.21-7.26(m，2H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+363。
實(shí)施例46 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-苯基亞甲磺?；郊姿? 將3-叔丁基-2-羥基-5-碘-6-甲基苯甲酸(90mg，0.27mmol)、碘化亞銅(10mg，0.05mmol)、乙二醇(34mg，0.54mmol)、芐基硫醇(35μl，0.30mmol)和碳酸鉀(112mg，0.81mmol)在異丙醇中混合。反應(yīng)混合物在90℃和氬氣氛下加熱5h。混合物過濾，用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取(×3)。有機(jī)相濃縮至干。加入溶于乙酸(0.5ml)中的50％粗產(chǎn)物和30％過氧化氫的水(25μl)溶液。反應(yīng)混合物在90℃加熱1小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于二甲亞砜中，通過制備型HPLC純化。得到標(biāo)題化合物(3.6mg，8％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.21(s，9H)2.43(s，3H)3.95(d，J＝13.0Hz，1H)4.08(d，J＝13.0Hz，1H)6.86(d，J＝6.8Hz，2H)7.11-7.25(m，4H) 質(zhì)譜(ESI)347(M+H+)+ 實(shí)施例47 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-苯甲磺?；郊姿? 將3-芐硫基-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸(12mg，36μmol)溶于乙酸(1ml)中。加入30％過氧化氫的水溶液(35μl)，混合物在90℃加熱30min，直到通過LC-MS檢測(cè)所有起始原料耗盡?；旌衔锿ㄟ^蒸發(fā)濃縮，殘余物用甲醇稀釋，通過制備型LC純化，得到3.5mg(27％)干燥薄膜。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.14(s，9H)2.85(s，3H)4.34(s，2H)7.00(m，2H)7.11-7.24(m，4H)； 13C NMR(101MHz，甲醇-d4)δppm 18.8，29.5，35.5，62.9，125.8，129.3，129.3，130.7，131.7，132.1，135.0，140.7，165.4；質(zhì)譜(ESI)361(M-H+)- 實(shí)施例48 3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-甲基苯甲酸 向3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-6-甲基苯甲酸(35mg，0.1mmol)(6)的濃乙酸(2.5ml)溶液中加入30％過氧化氫溶液(188μl)。反應(yīng)混合物在95℃加熱1小時(shí)，導(dǎo)致完全轉(zhuǎn)化。蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物通過制備型C8-柱HPLC純化，使用梯度醋酸銨緩沖液/乙腈作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的餾分，由水/乙腈共蒸發(fā)，溶于水，然后凍干得到標(biāo)題化合物，為固體(7mg，18％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.43(s，9H)2.58(s，3H)3.86(s，3H)6.96(d，1H)7.75(d，1H)8.33(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+377。
實(shí)施例49 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘磺?；?苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘硫基)苯甲酸(其制備如實(shí)施例36所述)出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(60mg，69％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(s，9H)2.43(s，3H)7.46-7.54(m，3H)7.84-7.90(m，1H)8.01(d，1H)8.24-8.29(m，1H)8.32(s，1H)8.37-8.44(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+397。
實(shí)施例50 3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠-2，6-二羥基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-2，6-二羥基苯甲酸(其制備如實(shí)施例38所述)出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(90mg，34％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，9 H)7.64-7.74(m，3H)8.18(d，1H)16.20-16.39(m，2H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+417。
實(shí)施例51 3-[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸(其制備如實(shí)施例37所述)出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(68mg，61％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，6H)2.48(s，3H)3.20-3.28(m，1H)7.71(dd，1H)7.77(d，1H)7.87(s，1H)8.17(d，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+401。
實(shí)施例52 3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸(制備如實(shí)施例42所述)出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(45mg，76％收率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.44(s，9 H)2.46(s，3H)7.61-7.67(m，2H)8.29(dd，1H)8.35(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)415 M-H+ 實(shí)施例53 3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)(乙氧基)甲基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 將NaBH4(9.5mg，0.25mmol)加至3-叔丁基-5-(4-氯苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸(40mg，0.12mmol)的乙醇溶液中，攪拌過周。加入水和HCl，用乙酸乙酯萃取(3次)。有機(jī)相合并后，用MgSO4干燥并蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物首先通過快速色譜法純化(乙酸/乙酸乙酯/庚烷，0.01∶3∶1)，然后通過制備型C8-柱HPLC純化，使用梯度醋酸銨緩沖液/乙腈作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的餾分，凍干得到標(biāo)題化合物(收率未測(cè))。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δppm 7.45(s，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，2H)，5.54(s，1H)，3.50(q，2H)，2.45(s，3H)，1.37(s，9H)，1.26(t，3H)。
實(shí)施例54 3，5-二-叔丁基-2，6-二甲氧基苯甲酸 在N2和10℃下，將正丁基鋰(1.77mL，2.5M己烷溶液)加至1，5-二-叔丁基-2，4-二甲氧基苯(0.92g，3.68mol)的無水四氫呋喃溶液中，攪拌90分鐘。混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后傾倒至固體CO2的乙醚(10mL)溶液中。30分鐘后，先后加入水和濃HCl水溶液。有機(jī)層分離后，水相用乙醚萃取2次。有機(jī)相合并后，用NaOH(2M水溶液)萃取2次。水相合并后，用濃HCl酸化，DCM萃取。DCM溶液用MgSO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物，350mg(32％)收率。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.39(s，1H)，3.88(s，6H)，1.39(s，18H)。
質(zhì)譜m/z M+H 295，M-H 293 實(shí)施例55 3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用3，4-二氟苯次磺酰氯替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(55mg，30％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(s，9H)2.65(s，3H)3.85(s，2H)6.78-6.86(m，2H)6.99-7.06(m，1H)7.19-7.29(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+365。
3，4-二氟苯次磺酰氯的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由3，4-二氟苯-硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯(sulfurylchloride)作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
實(shí)施例56 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(吡啶-4-基硫基)苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用吡啶-4-次磺酰氯替代芐基溴，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(26mg，14％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.43(s，9H)2.63(s，3H)7.13(d，2H)7.51(s，1H)8.41(d，2H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+316。
吡啶-4-次磺酰氯的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由吡啶-4-硫醇出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯-琥珀酰亞胺外。
實(shí)施例57 2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-(1-萘磺?；?苯甲酸 類似于實(shí)施例47，由2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-(1-萘硫基)苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(35mg，100％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，6H)2.48(s，3H，與來自二甲亞砜的信號(hào)重疊)3.22-3.34(m，1H，與水的信號(hào)重疊)7.51-7.61(m，2H)7.69-7.75(m，1H)8.01(s，1H)8.04-8.08(m，1H)8.22-8.28(m，2H)8.32(d，1H)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+383。
實(shí)施例58 3-叔丁基-5-{[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]硫基}-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用2-(溴甲基)-5-氟-1，3-苯并噻唑替代芐基溴(反應(yīng)在Radley carousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(15mg，18％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.09(s，9H)2.58(s，3H)，4.43(s，2H)7.18(s，1H)，7.31(dt，1H)，7.70(dd，1H)8.09(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+404。
實(shí)施例59 3-叔丁基-2-羥基-5-[(3-甲氧基芐基)硫基]-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用3-甲氧基芐基溴替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為油狀物形式(99mg，55％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.20(s，9H)2.68(s，3H)3.63(s，3H)3.74(s，2H)6.53-6.56(m，1H)6.67-6.75(m，2H)6.86(s，1H)7.10-7.16(m，1H)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+359。
實(shí)施例60 3-叔丁基-5-[(2-氰基芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用2-氰基芐基溴替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(75mg，42％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.17(s，9H)2.64(s，3H)3.93(s，2H)6.78(s，1H)7.07-7.11(m，1H，與來自NH4OAc的信號(hào)重疊)7.35-7.40(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.70-7.73(m，1H)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+354。
實(shí)施例61 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)硫基]苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃替代芐基溴(反應(yīng)在Radley carousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(75mg，42％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.14-1.19(m，1H)1.32(s，9 H)1.34-1.46(m，3H)1.67-1.79(m，2H)2.52-2.59(m，1H)2.62-2.70(m，4H)3.13-3.22(m，2 H，與水的信號(hào)重疊)3.81-3.88(m，1H)7.19(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+337。
實(shí)施例62 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)硫基]苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用3-(溴甲基)吡啶替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(29mg，18％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.19(s，9H)2.62(s，3H)3.83(s，2H)6.84(s，1H)7.19-7.27(m，1H，與來自醋酸銨的信號(hào)重疊)7.38-7.46(m，1H)8.14-8.20(m，1H)8.33-8.41(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+330。
實(shí)施例63 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)硫基]苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用4-(溴甲基)吡啶替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(16mg，10％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.19(s，9H)2.56(s，3H)3.90(s，2H)6.97(s，1H)7.07-7.10(m，2H)8.38-8.43(m，2H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+330。
實(shí)施例64 3-叔丁基-2-羥基-5-(異丁硫基)-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用異丁基溴替代芐基溴(反應(yīng)在Radley carousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(78mg，53％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 0.94(d，6H)1.31(s，9H)1.56-1.68(m，1H)2.50(m，2H，與二甲亞砜的信號(hào)重疊)2.67(s，3H)7.17(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+295。
實(shí)施例65 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-苯乙基)硫基]苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用(2-溴乙基)苯替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為樹膠形式(52mg，30％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.35(s，9H)2.58(s，3H)2.76(t，2H)2.99(t，2H)7.16-7.30(m，5H)7.33(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+343。
實(shí)施例66 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[2-(三氟甲基)芐基]硫基}-苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用2-三氟甲基芐基溴替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(88mg，44％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.20(s，9H)2.65(s，3H)3.92(s，2H)6.90(s，1H)7.08(m，1H，與來自醋酸銨的信號(hào)重疊)7.39-7.51(m，2H)7.63-7.69(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+397。
實(shí)施例67 3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例47，由3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(29mg，53％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.17(s，9H)2.89(s，3H)4.52(s，2H)6.97-7.03(m，1H)7.10-7.18(m，1H)7.33-7.42(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+397。
實(shí)施例68 3-叔丁基-5-[(4-氯芐基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例47，由3-叔丁基-5-[(4-氯芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(18mg，51％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.17(s，9H)2.88(s，3H)4.43(s，2H)7.04-7.11(m，3H)7.27-7.32(m，2H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+395。
實(shí)施例69 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]苯甲酸 類似于實(shí)施例47，由3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)硫基]苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為油狀物形式(5mg，25％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.18(s，9H)2.85(s，3H)4.56(s，2H)7.19(s，1H)7.23-7.30(m，2H)7.69-7.75(m，1H)8.38-8.42(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)M-H+362。
實(shí)施例70 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-甲基芐基)磺酰基]苯甲酸 類似于實(shí)施例47，由3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-甲基芐基)硫基]苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(49mg，48％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(s，9H)2.19(s，3H)2.88(s，3H)4.35(s，2H)6.83-6.90(m，2H)7.04-7.16(m，2 H，與來自醋酸銨的信號(hào)重疊)7.21(s，1H，與來自醋酸銨的信號(hào)重疊)；質(zhì)譜(ESI)M-H+375。
實(shí)施例71 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-甲基芐基)硫基]苯甲酸 類似于實(shí)施例43B，使用3-甲基芐基溴替代芐基溴(反應(yīng)在Radleycarousel中進(jìn)行)，制備并分離標(biāo)題化合物，為樹膠形式(113mg，66％收率)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+343。
實(shí)施例72 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀-苯甲酸 類似于實(shí)施例47，由3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[2-(三氟甲基)芐基]硫基}-苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(49mg，64％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.22(s，9H)2.86(s，3H)4.59(s，2H)7.32(s，1H)7.38(d，1H)7.52-7.64(m，2H)7.72(d，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+429。
實(shí)施例73和實(shí)施例74 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯乙酰基)苯甲酸和 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[苯基(苯硫基)乙?；鵠苯甲酸 將苯乙酰氯(1.37mL)加至三氯化鋁(1.28g)在5mL二氯乙烷中的懸浮液中，在室溫?cái)嚢?5min。溫度降至-15℃，加入3-叔丁基-2-羥基-6-甲基苯甲酸甲酯(1.05g)在5mL二氯乙烷中的溶液。反應(yīng)攪拌過夜，同時(shí)溫度升至-7℃，然后在二氯甲烷和1M鹽酸之間分配。有機(jī)層用1M鹽酸、水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，過濾并濃縮。硅膠色譜法處理(5％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯乙?；?苯甲酸甲酯(1.28g，75％)。質(zhì)譜(ESI)M-H+339.5。
將苯硫酚鈉(1.09g)和3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯乙?；?苯甲酸甲酯(234mg)加至3mL N，N-二甲基甲酰胺中，在N2-氣氛下加熱至130℃，持續(xù)4.5h，然后繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜。加入大約20mL乙酸和30mL石油醚(175-210℃)，在70℃蒸發(fā)除去溶劑。用石油醚研磨得到結(jié)晶，用甲苯處理。濾出所形成的固體，蒸發(fā)除去甲苯，殘余物通過制備型HPLC純化，得到兩種產(chǎn)物 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯乙?；?苯甲酸(45mg，20)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.36(s，9H)，2.56(s，3H)，4.15(s，2H)，7.09-7.36(m，5H)，7.51(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+325.5 以及 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[苯基(苯硫基)乙酰基]苯甲酸(35mg，11％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.27(s，9H)，2.45(s，3H)，5.79(s，1H)，7.13-7.42(m，11H)，7.51。質(zhì)譜(ESI)M-H+433.5 實(shí)施例75 3，5-二-叔丁基-2-氯-6-羥基苯甲酸 將2，4-二-叔丁基-5-氯苯酚(3.85g)和氫氧化鈉加至35mL無水吡啶中，加熱至80℃，直到氫氧化鈉溶解。溫度升至135℃，蒸餾除去反應(yīng)中的大約一半吡啶。溫度降至115℃，向溶液中鼓泡通過CO2，持續(xù)90min。溫度降至90℃，反應(yīng)放置過夜。反應(yīng)冷卻至室溫，加入～30mL水，溶液轉(zhuǎn)移至分離漏斗。向漏斗中加入250mL水和甲苯，調(diào)節(jié)水相pH至pH 3。有機(jī)層萃取后，用200mL水洗滌，用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 8，分離后的水層酸化后，用乙酸乙酯洗滌。有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)，得到褐色固體。固體用乙酸-水重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.74g，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，1.42(s，9H)，7.30(s，1H)。
實(shí)施例76 3-叔丁基-5-[(3，4-二氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用3，4-二氟苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.61gmg，99％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，2.49(在二甲亞砜峰內(nèi))，6.75-6.83(m，1H)，7.03-7.13(m，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.47(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+351。
4-(三氟甲氫基)苯次磺酰氯的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯陰于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由4-(三氟甲氧基)苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
實(shí)施例77 3-叔丁基-5-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-5-[(3，4-二氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.19g，35％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(s，9H)，2.37(s，3H)，7.62-7.75(m，2H)，7.92-8.01(m，1H)，8.09(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+383。
實(shí)施例78 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)磺?；鵠苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)硫基]苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.19g，35％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.39(s，9H)，2.32(s，3H)，8.08(s，1H)，8.15(s，1H)，8.35(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+449，451。
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)硫基]苯甲酸的制備由Brown等人描述在Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic and Bio-Organic Chemistry(1978)，(6)，633-8中。
實(shí)施例79 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]硫基}苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.23g，37％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(s，9H)，2.36(s，3H)，7.54-7.64(m，2H)，7.91-8.00(m，2H)，8.10(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+431。
用于該化合物的起始原料合成如下 4-(三氟甲氧基)苯次磺酰氯 標(biāo)題化合物的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由4-(三氟甲氧基)苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]硫基}苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用4-(三氟甲氧基)苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.68g，99％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，2.49(在二甲亞砜峰內(nèi))，7.05-7.13(m，2H)，7.25-8.33(m，2H)，7.48(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+399。
實(shí)施例80 3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]硫基}-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(9mg，8％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(s，9H)，2.40(s，3H)，8.12(s，1H)，8.38(近似s，2H)，8.54(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+483。
用于該化合物的起始原料合成如下 3，5-雙(三氟甲基)苯次磺酰氯 標(biāo)題化合物的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由3，5-雙(三氟甲基)-苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]硫基}-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用4-(三氟甲氧基)苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.15g，15％收率)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+451。
實(shí)施例81 3-叔丁基-5-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-{[3，5-二氯苯基]硫基}-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(23mg，6％收率)?；衔锿ㄟ^溶于熱水中進(jìn)一步純化，對(duì)上述樣品通過0.45μm注射過濾器進(jìn)行過濾。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.37(s，9H)，2.37(s，3H)，7.56-7.68(m，3H)，8.03(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+415。
用于該化合物的起始原料合成如下 2，6-二氯苯次磺酰氯 標(biāo)題化合物的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由2，6-二氯苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
3-{[2，6-二氯苯基]硫基}-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用2，6-二氯苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.41g，90％收率)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+383。
實(shí)施例82 3-叔丁基-5-[(2，3-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-{[2，3-二氯苯基]硫基}-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(29mg，6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.38(s，9H)，2.38(s，3H)，7.67(t，1H)，7.98(dd，1H)，8.06(s，1H)，8.21(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+415。
用于該化合物的起始原料合成如下 2，3-二氯苯次磺酰氯 標(biāo)題化合物的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由2，3-二氯苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
3-{[2，3-二氯苯基]硫基}-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用2，3-二氯苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.41g，90％收率)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+383。
實(shí)施例83 3-叔丁基-5-[(2-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-5-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(255mg，59％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.39(s，9H)，2.29(s，3H)，7.55(dt，1H)，7.68(dd，1H)，8.17(s，1H)，8.21(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+399。
用于該化合物的起始原料合成如下 2-氯-4-氟苯次磺酰氯 標(biāo)題化合物的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由2-氯-4-氟苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
3-叔丁基-5-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用2-氯-4-氟苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.41g，90％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(s，9H)，2.46(s，3H)，6.60(dd，1H)，7.15(dt，1H)，7.46(s，1H)，7.53(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+367。
實(shí)施例84 3-叔丁基-5-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-5-[(3-氯-4-氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(29mg，6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(s，9H)，2.37(s，3H)，7.55(dt，1H)，7.84(ddd，1H)，8.06(dd，1H)，8.10(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+399。
用于該化合物的起始原料合成如下 3-氯-4-氟苯次磺酰氯 標(biāo)題化合物的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由3-氯-4-氟苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
3-叔丁基-5-[(3-氯-4-氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用3-氯-4-氟苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.41g，90％收率)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+368。
實(shí)施例85 3-叔丁基-5-[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例48，由3-叔丁基-5-[(3，5-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸出發(fā)，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.23g，51％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(s，9H)，2.37(s，3H)，7.83(d，2H)，8.01(t，1H)，8.11(s，1H)。質(zhì)譜(ESI)M-H+399。
用于該化合物的起始原料合成如下 3，5-二氯苯次磺酰氯 標(biāo)題化合物的合成類似于4-甲氧基苯次磺酰氯(用于實(shí)施例35的起始原料)的合成，由3，5-二氯苯硫酚出發(fā)，除了使用硫酰氯作為氯化劑替代N-氯琥珀酰亞胺外。
3-叔丁基-5-[(3，5-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸 類似于實(shí)施例35，使用3，5-二氯苯次磺酰氯替代4-甲氧基苯次磺酰氯，制備并分離標(biāo)題化合物，為固體形式(0.41g，90％收率)。
質(zhì)譜(ESI)M-H+383。
實(shí)施例86 3′-叔丁基-4-羥基-5′-甲基-5-吡啶-3-基聯(lián)苯-3-羧酸 將3′-叔丁基-4-甲氧基-5′-甲基-5-吡啶-3-基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(70mg，0,18mmol)溶于二氯甲烷中，冷卻至-78℃。加入三氯化硼(1M二氯甲烷溶液，1,8mL，1,8mmol)，混合物在-78℃保持2h。加入甲醇，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶于二甲基甲酰胺∶水(3∶1)(3mL)中，加入氫氧化鋰(100mg，4,1mmol)，混合物在smith合成器中加熱至150℃，持續(xù)5min。經(jīng)制備型HPLC純化并凍干得到產(chǎn)物22,5mg(35％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)，2.36(s，3H)，7.15(s，1H)，7.28(s，1H)，7.40(s，1H)，7.47(dd，J＝7.78，4.77Hz，1H)，7.72(d，J＝2.51Hz，1H)，8.03(d，J＝2.51Hz，1H)，8.11(dt，J＝7.84，1.98Hz，1H)，8.51-8.55(m，J＝4.02Hz，1H)，8.86-8.90(m，1H)。LC-MSm/z 360 M-1，362 M+1。
用于該化合物的起始原料合成如下 3-溴-2-羥基-5-碘苯甲酸 將2-羥基-5-碘苯甲酸(4g，15,15mmol)的乙酸(120mL)溶液用溴(0,86mL，16,6mmol)的乙酸(30mL)溶液處理?；旌衔镌谑覝胤胖?6h，然后傾倒至冰水中，過濾。固體由乙醇和水重結(jié)晶得到2,85g(55％收率)產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm，8.02(d，J＝2.26Hz，1H)，8.10(d，J＝2.26Hz，1H)。
3-溴-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯 將3-溴-2-羥基-5-碘苯甲酸(2,85g，8,3mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸鉀(2,9g，20,8mmol)和甲基碘(2,28mL，20,8mmol)，混合物放置后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯和水中。有機(jī)相合并后蒸發(fā)。經(jīng)色譜法處理，使用庚烷/乙酸乙酯(0-20％)作為溶劑，得到產(chǎn)物2,3g(73％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，7.99(d，J＝2.26Hz，1H)，8.21(d，J＝2.26Hz，1H)。
3′-叔丁基-4-甲氧基-5′-甲基-5-吡啶-3-基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯 將3-溴-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(290mg，0,78mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0,05mmol)溶于四氫呋喃(5mL)中。加入3-叔丁基-5-甲基苯基硼酸(150mg，0,78mmol)的乙醇(1mL)溶液和碳酸鈉(2M水溶液，2,5mL)?；旌衔锛訜嶂?0℃，持續(xù)16h，然后先后加入吡啶-3-硼酸(98mg，0,8mmol)和額外的四(三苯基膦)鈀(0)(11mg，0,01mmol)?；旌衔锛訜嶂?00℃。冷卻至室溫后，蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物使用制備型HPLC分離，得到70mg(23％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，9H)2.37(s，3H)，3.47(s，3H)，3.90(s，3H)，7.23(s，1H)，7.35(s，1H)7.47(s，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.83(d，J＝2.26Hz，1H)，7.92(d，J＝2.51Hz，1H)，8.04(dt，J＝8.03，2.01Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.89，1.63Hz，1H)，8.81(d，J＝1.51Hz，1H)。LC-MSm/z390M+1。
實(shí)施例87 3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 使用合成二芳基的一般步驟3B制備3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯。使用苯并呋喃-2-硼酸作為硼酸，產(chǎn)物使用0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液分離，89mg(87％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.11-7.14(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.75-6.84(m，3H)，6.31-6.32(m，1H)，3.50(s，3H)，3.37(s，3H)，1.92(s，3H)，0.95(s，9H)。GC-MSm/z353 M+1。
產(chǎn)物由3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯制備，使用一般步驟2B除去保護(hù)基團(tuán)。使用制備型HPLC分離，得到5,5mg(7％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.38(s，9 H)2.60(s，3H)，6.83(s，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)。
LC-MSm/z323 M-1。
實(shí)施例88 3-叔丁基-5-(1，1-二氧-1-苯并噻吩-2-基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸 將3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸(80mg，0,235mmol)溶于乙酸(5mL)中，加入分成3份的過氧化氫(0,48mL，4,7mmol)。混合物加熱至90℃，持續(xù)1h，冷卻至室溫并蒸發(fā)。產(chǎn)物使用制備型HPLC分離，得到49mg(56％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，9H)，2.48(s，3H)，7.41(d，J＝3.26Hz，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.68-7.73(m，1H)，7.88(d，J＝8.03Hz，1H)。
LC-MSm/z 371 M-1。
用于上述化合物的起始原料合成如下 3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯 產(chǎn)物使用合成二芳基的一般步驟3B制備。使用苯并噻吩-2-硼酸作為硼酸，產(chǎn)物使用0-10％乙酸乙酯的庚烷溶液制備，44mg(41％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.41(s，9 H)2.31(s，3H)，3.86(s，3H)，3.99(s，3H)，7.19(s，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.45(s，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)。GC-MSm/z 369 M+1。
3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸 產(chǎn)物由3-(1-苯并噻吩-2-基)-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯制備，使用一般步驟2B除去保護(hù)基團(tuán)。使用制備型HPLC分離，得到15mg(37％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9 H)2.48(s，3H)，7.30(d，J＝6.02Hz，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.83(d，J＝7.28Hz，1H)，7.94(d，J＝7.78Hz，1H)。
LC-MSm/z 339 M-1。
實(shí)施例89 5-叔丁基-3′，4′-二氯-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 小微波瓶中，將3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(92mg，0.29mmol)和2.0M碳酸鈉水溶液(292μL，0.58mmol)混合在無水甲苯(2mL)中。加入3，4-二氯苯基硼酸(72mg，0.38mmol)和四-(三苯基膦)鈀(0)(17mg，0.015mmol)，小瓶蓋帽后，用氬氣清洗，反應(yīng)在90℃微波下加熱1小時(shí)。加入飽和氯化鈉水溶液，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾后剝離。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。含有產(chǎn)物的餾分合并后，重復(fù)上述水處理，得到66mg(59％收率)5-叔丁基-3′，4′-二氯-4-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯。MS m/z 381，383[M+H]+。
在氬氣氛下，將來自第一步的產(chǎn)物(60mg，0.16mmol)溶于無水二氯甲烷(2mL)中，溶液在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。在5分鐘內(nèi)逐滴加入1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.4mL，9當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。小心加入甲醇(2mL)，混合物攪拌直到無更多氣體逸出。蒸發(fā)除去溶劑，先后加入氫氧化鋰一水合物(126mg，3.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺/水的3∶1混合物(2mL)。反應(yīng)在150℃微波下加熱5分鐘?；旌衔镉脭?shù)滴濃鹽酸中和，蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化，得到21mg(38％收率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm 1.34(s，9H)，2.34(s，3H)，6.93(s，1H)，7.23(dd，1H)與7.35-7.00(bs，1H)重疊，7.47(d，1H)，7.61(d，1H)。MS m/z 351，353[M-H]-。
實(shí)施例90 5-叔丁基-2′，4′-二氯-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 5-叔丁基-2′，4′-二氯-4-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯按照實(shí)施例89所述的步驟制備，除了需要在100℃微波下反應(yīng)1小時(shí)外。使用2，4-二氯苯基硼酸作為硼酸，得到63mg(57％收率)保護(hù)的化合物。MS m/z 381，383[M+H]+。
標(biāo)題化合物通過實(shí)施例89所述的步驟制備，由5-叔丁基-2′，4′-二氯-4-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(在第一脫保護(hù)步驟中需要反應(yīng)1.5小時(shí))出發(fā)，得到31mg(60％收率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm，1.32(s，9H)，2.21(s，3H)，6.71(s，1H)，7.25(dd，J＝8.28Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.16，2.13Hz，1H)，7.62(d，J＝2.26Hz，1H)。MS m/z 351，353[M-H]-。
實(shí)施例91 5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-4′-嗎啉-4-基聯(lián)苯-3-羧酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和(4-嗎啉-4-基苯基)硼酸(0.13g，0.64mmol)得到5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-4′-嗎啉-4-基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(52mg，41％)。應(yīng)用步驟2B得到標(biāo)題化合物(10mg，21％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.39(s，9H)，2.36(s，3H)，3.16(m，4H)，3.86(m，4H)，6.99(m，2H)，7.04(s，1H)，7.14(m，2H)。MS(M+H+)370。
實(shí)施例92 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘基)苯甲酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和1-萘基硼酸(0.11g，0.64mmol)得到3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-(1-萘基)苯甲酸甲酯(0.11g，93％)。應(yīng)用步驟2A得到標(biāo)題化合物(20mg，20％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.40(s，9H)，2.14(s，3H)，7.04(s，1H)，7.27(m，1H)，7.36(m，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)。質(zhì)譜(M+H+)335。
實(shí)施例93 5-叔丁基-3′-氰基-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和3-氰基硼酸(94mg，0.64mmol)得到5-叔丁基-3′-氰基-4-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(45mg，42％)。應(yīng)用步驟2A得到標(biāo)題化合物(33mg，82％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.40(s，9H)，2.36(s，3H)，7.00(s，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.65(m，1H)。質(zhì)譜(M-H+)308。
實(shí)施例94 5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-3′，5′-雙(三氟甲基)聯(lián)苯-3-羧酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和[3，5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸(0.17g，0.64mmol)得到5-叔丁基-4-甲氧基-2-甲基-3′，5′-雙(三氟甲基)聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(0.14mg，定量)。應(yīng)用步驟2A得到標(biāo)題化合物(71mg，52％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.40(s，9H)，2.37(s，3H)，7.03(s，1H)，7.81(s，2H)，7.88(s，1H)。質(zhì)譜(M-H+)419。
實(shí)施例95 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(2-萘基)苯甲酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和2-萘基硼酸(0.11g，0.64mmol)得到3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-(2-萘基)苯甲酸甲酯(0.11g，95％)。應(yīng)用步驟2A得到標(biāo)題化合物(59mg，55％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.42(s，9H)，2.41(s，3H)，7.15(s，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.69(m，1H)，7.82-7.88(m，3H)。
質(zhì)譜(M-H+)333。
實(shí)施例96 3-叔丁基-2-羥基-5-異喹啉-4-基-6-甲基苯甲酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和異喹啉-4-基硼酸(65mg，0.38mmol)得到3-叔丁基-5-異喹啉-4-基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(10mg，9％)。應(yīng)用步驟2B得到標(biāo)題化合物(2mg，22％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.41(s，9H)，2.18(s，3H)，7.14(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.74(m，2H)，8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.25(s，1H)。
質(zhì)譜(M+H+)336。
實(shí)施例97 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-3-基苯甲酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和喹啉-3-基硼酸(65mg，0.38mmol)得到3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-喹啉-3-基苯甲酸甲酯(16mg，13％)。應(yīng)用步驟2B得到標(biāo)題化合物(5mg，33％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.43(s，9H)，2.44(s，3H)，7.22(s，1H)，7.65(m，1H)，7.79(m，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)，8.24(d，J＝2Hz，1H)，8.77(d，J＝2Hz，1H)。質(zhì)譜(M+H+)336。
實(shí)施例98 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-8-基苯甲酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和喹啉-8-基硼酸(65mg，0.38mmol)得到3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-喹啉-8-基苯甲酸甲酯(50mg，43％)。應(yīng)用步驟2B得到標(biāo)題化合物(14mg，32％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.40(s，9H)，2.15(s，3H)，7.10(s，1H)，7.50(dd，J＝8.5，4Hz，1H)，7.57(dd，J＝7，1.5Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.93(dd，J＝8，1.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，8.72(dd，J＝4，2Hz，1H)。質(zhì)譜(M+H+)336。
實(shí)施例99 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-6-基苯甲酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和喹啉-6-基硼酸(65mg，0.38mmol)得到3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-喹啉-6-基苯甲酸甲酯(60mg，51％)。應(yīng)用步驟2B得到標(biāo)題化合物(30mg，55％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.42(s，9H)，2.42(s，3H)，7.25(s，1H)，7.57(dd，J＝8.5，4Hz，1H)，7.72(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.82(d，J＝2Hz，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(dd，J＝4，1.5Hz，1H)。質(zhì)譜(M-H+)334。
實(shí)施例100 3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-5-基苯甲酸 應(yīng)用步驟3B。由3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.10g，0.32mmol)和喹啉-5-基硼酸(0.11g，0.64mmol)得到3-叔丁基-2-甲氧基-6-甲基-5-喹啉-5-基苯甲酸甲酯(27mg，23％)。應(yīng)用步驟2B得到標(biāo)題化合物(10mg，42％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.41(s，9H)，2.14(s，3H)，7.19(s，1H)，7.48(m，2H)，7.84(m，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(dd，J＝4，1.5Hz，1H)。質(zhì)譜(M-H+)334。
實(shí)施例101 4′-羥基-6′-甲氧基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸 將2，6-二羥基苯甲酸甲酯(84mg，0.5mmol)使用N-溴琥珀酰亞胺(0.18g，1.0mmol)的MeCN(4mL)溶液在25℃處理12h。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙醚萃取。過濾并蒸發(fā)，得到3，5-二溴-2，6-二羥基苯甲酸甲酯(0.17g，0.5mmol)。將上述產(chǎn)物和碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，用甲基碘(93μL，1.5mmol)處理。使用乙酸乙酯/水進(jìn)行水處理，然后經(jīng)二氧化硅色譜法處理(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到3，5-二溴-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(90mg，50％)。
應(yīng)用步驟3B。由3，5-二溴-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(90mg，0.25mmol)和苯基硼酸(67mg，0.55mmol)反應(yīng)2天，得到4′，6′-二甲氧基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸甲酯(50mg，57％)。由步驟2A選擇性除去兩種甲基醚中的一種，得到標(biāo)題化合物(22mg，49％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.51(s，3H)，4.85(s)，7.28(m，2H)，7.31(s，1H)，7.38(m，4H)，7.55(m，4H)。質(zhì)譜(M+H+)321。
實(shí)施例102 4，4″-二氟-4′-羥基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸 將3，5-二溴-2-羥基苯甲酸(2.0g，5mmol)和碳酸鉀(2.0g，15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，用甲基碘(0.94mL，15mmol)在25℃攪拌2天。使用乙酸乙酯/水進(jìn)行水處理，然后經(jīng)二氧化硅色譜法處理(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到3，5-二溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.8g，定量)。
應(yīng)用步驟3B。由3，5-二溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.10g，0.31mmol)和4-氟-苯基硼酸(95mg，0.68mmol)得到4，4-二氟-4′-甲氧基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸甲酯(0.10g，96％)。應(yīng)用步驟2A得到標(biāo)題化合物(69mg，70％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 4.89(s)，7.13(m，4H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.64(m，4H)，8.13(d，J＝2.5Hz，1H)。質(zhì)譜(M-H+)325。
實(shí)施例103 3-叔丁基-4′-羥基-5-甲基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸 將5-氯-2-羥基苯甲酸(86mg，0.5mmol)使用N-溴琥珀酰亞胺(89mg，0.5mmol)的二硫化碳(3mL)溶液在25℃處理。12h后，加入另一部分N-溴琥珀酰亞胺(45mg，0.25mmol)。再過2h后，蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物3-溴-5-氯-2-羥基苯甲酸(～0.5mmol)。將上述產(chǎn)物和碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，用甲基碘(93μL，1.5mmol)處理，同時(shí)在25℃攪拌12h。使用乙酸乙酯/水進(jìn)行水處理，然后經(jīng)二氧化硅色譜法處理(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(90mg，64％)。
3-溴-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(45mg，0.16mmol)和苯基硼酸(20mg，0.16mmol)按照步驟3反應(yīng)，不同的是使用碳酸鉀(0.16mL，2M(aq)，0.32mmol)作為堿，Pd2(dppf)2Cl2(6mg，5％)作為催化劑。反應(yīng)在100℃2h后完成，純化得到5-氯-2-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(20mg，72μmol)。然后應(yīng)用步驟3B，產(chǎn)物與(3-叔丁基-5-甲基苯基)硼酸(28mg，0.14mmol)反應(yīng)得到3-叔丁基-4′-甲氧基-5-甲基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸甲酯(44mg，定量)。應(yīng)用步驟2A得到標(biāo)題化合物(10mg，25％)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.36(s，9H)，2.39(s，3H)，7.16(s，1H)，7.24(s，1H)，7.31(m，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.64(m，2H)，8.15(d，J＝2.5Hz，1H)。質(zhì)譜(M+H+)361。
實(shí)施例104 2，6-二羥基-3，5-二異丙基苯甲酸 將4，6-二異丙基苯-1，3-二醇(194mg，1mmol)和碳酸氫鉀(1g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反應(yīng)在135℃和CO2(g)氣流下加熱12h。粗產(chǎn)物真空濃縮，通過制備型HPLC純化，得到142mg純凈產(chǎn)物，73％收率。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.16(d，12H)，3.11-3.27(m，2H)，5.48(s，2H)，6.99(s，1H)。質(zhì)譜(M-H+)237。
中間體 實(shí)施例A 3-叔丁基-2-羥基-5-碘-6-甲基苯甲酸 將3-叔丁基-2-羥基-6-甲基苯甲酸(400mg，1.92mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(4ml)中，置于氮?dú)夥障?。加入一氯化?374mg，2.30mmol)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后在80℃加熱2h。反應(yīng)混合物傾倒至冰水，固體通過過濾分離。將固體溶于二甲亞砜和甲醇中，通過6ml C18EC-SPE過濾。產(chǎn)物用甲醇洗脫。洗脫液通過蒸發(fā)濃縮至4.5ml。將其中1.5ml通過制備型HPLC純化得到白色固體(0.10g，按照LC-UV為97％純)。剩余3ml傾倒至水中，沉淀通過過濾收集，在具有Sicapent的真空干燥器中干燥得到灰褐色固體(0.25g，按照LC-UV為83％純)?？偸章?.35g，55％。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.36(s，9H)2.64(s，3H)7.78(s，1H) 13C NMR(101MHz，甲醇-d4)δppm 29.2，29.7，35.5，91.9，116.5，138.7，141.5，142.2，162.3，174.6。質(zhì)譜(ESI)333(M-H+)- 實(shí)施例B 3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯 將3-溴-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸(3.0g，10mmol)和碳酸鉀(2.9g，21mmol)溶于二甲基甲酰胺(25mL)中，加入甲基碘(1.6mL，26mmol)。反應(yīng)混合物在25℃攪拌。12h后，加入額外的碳酸鉀(0.69g，5.0mmol)和甲基碘(0.31mL，5.0mmol)。2天后，真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯/水萃取，再通過二氧化硅色譜法處理(0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到產(chǎn)物(2.8g，88％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(s，9H)，2.28(s，3H)，3.78(s，3H)，3.95(s，3H)，7.51(s，1H)。
實(shí)施例C 3-叔丁基-5-碘-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯 應(yīng)用與3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(實(shí)施例B)相同的步驟。由3-叔丁基-2-羥基-5-碘-6-甲基苯甲酸(3.6g，10.7mmol)在經(jīng)二氧化硅色譜法處理(0-10％乙酸乙酯的庚烷溶液)后得到產(chǎn)物(2.6g，67％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.35(s，9H)，2.32(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，7.77(s，1H)。
藥理學(xué) 體外模型 hGlyRα1電生理學(xué) 將穩(wěn)定表達(dá)人GlyRα1同聚體(homomer)的轉(zhuǎn)染L(tk)-細(xì)胞在37℃(5％CO2)下于組織燒瓶(Costar)中培養(yǎng)，燒瓶中含有改良的Eagle培養(yǎng)基+Earles+L-谷氨酰胺(MEM；GibcoBRL)，并補(bǔ)充有10％熱滅活的胎牛血清、100IU/ml青霉素/鏈霉素(GibcoBRL)。利用溫和的胰島素化作用(mildtrypsination)，使細(xì)胞每周分裂2次。細(xì)胞分裂后，于實(shí)驗(yàn)開始24-48h前，將其接種在50mm細(xì)胞培養(yǎng)皿中。
在電壓鉗條件下記錄甘氨酸受體介導(dǎo)的全細(xì)胞電流。使用硅酸硼玻璃吸量管(GC150-10，Clark Electromedical Instruments)。細(xì)胞培養(yǎng)皿配有插入物(insert)，其記錄腔體積為0.6ml。使用細(xì)胞外溶液(見下)以～1.5ml/min連續(xù)灌注記錄腔。測(cè)試化合物通過DAD-12表面灌注系統(tǒng)(Adams & ListAssociates，Ltd，Westbury，NY；USA)遞送。信號(hào)使用Axopatch 200A放大器、Digidata接口和pClamp軟件(均來自Axon Instruments，F(xiàn)oster City，CA)記錄。沒有使用系列的抗藥性補(bǔ)償。所有實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。
細(xì)胞外溶液含有(mM)NaCl 137，KCl 5.0，CaCl2 1.0，MgCl2 1.2，HEPES10，葡萄糖10，pH使用NaOH調(diào)節(jié)至7.4。細(xì)胞內(nèi)溶液含有(mM)KCl 140，NaCl 3.0，MgCl2 1.2，EGTA 1.0，HEPES 10，pH使用KOH調(diào)節(jié)至7.2。
甘氨酸(Sigma)儲(chǔ)備溶液每天在細(xì)胞外溶液中現(xiàn)制。將測(cè)試化合物溶于二甲亞砜中，濃度達(dá)到20mM，在細(xì)胞外溶液中稀釋至最終濃度。通過首先應(yīng)用40μM對(duì)照濃度的甘氨酸，持續(xù)10秒鐘，獲得濃度-響應(yīng)曲線。接下來單獨(dú)應(yīng)用最低濃度的測(cè)試化合物，持續(xù)10秒鐘，隨后與40μM甘氨酸聯(lián)合應(yīng)用，持續(xù)10秒鐘。使用4種濃度的測(cè)試化合物，在每種細(xì)胞上重復(fù)上述順序。在各濃度之間不清洗化合物。
原始數(shù)據(jù)使用pClamp軟件分析。測(cè)量峰電流后，歸一化得到對(duì)照甘氨酸電流。濃度-響應(yīng)關(guān)系使用Origin 6.1(OriginLabCorporation，Northampton，MA)繪制。
本發(fā)明化合物的典型IC50值為大約0.1至大約1,000,000nM。其它IC50值為大約1至大約100,000nM。進(jìn)一步IC50值為大約10nM至大約30,000nM。
體內(nèi)模型 在大鼠中Freund’s完全佐劑(FCA)誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎 動(dòng)物 使用雄性Sprague Dawley大鼠(B&K Universal AB，Uppsala，Sweden)，在注射FCA時(shí)稱重150-300g。將大鼠置于至多6只透明MacrolonIV籠子中，以木屑作為寢具。圈養(yǎng)和研究區(qū)域可以自動(dòng)控制光亮周期(12∶12hr)、溫度(21±2℃)和濕度(40-80％)。
實(shí)驗(yàn)步驟 在異氟烷麻醉下，將40μl FCA(1mg/mL)從大鼠背側(cè)注入左脛附(踝)關(guān)節(jié)。注射后引起局在性炎癥，動(dòng)物呈現(xiàn)所述肢上的負(fù)重降低以及對(duì)該肢的防護(hù)行為。在注射FCA后，使動(dòng)物在其家籠中恢復(fù)48小時(shí)，然后進(jìn)行所有實(shí)驗(yàn)。誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎48小時(shí)后，在取決于測(cè)試化合物動(dòng)力學(xué)的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)上，將大鼠置于Plexiglas室中，從下方錄像5min。接著，對(duì)大鼠意愿施加至受注射腳掌的重量進(jìn)行評(píng)分，0正常腳掌位置，1行走中使用腳掌，但腳趾并在一起，2明顯的跛行，3腳掌不觸地。
施用物質(zhì) 根據(jù)測(cè)試物質(zhì)的動(dòng)力學(xué)，向大鼠口服、皮下或腹膜內(nèi)注射測(cè)試物質(zhì)。給藥和錄像之間的時(shí)間同樣取決于測(cè)試化合物的動(dòng)力學(xué)。
神經(jīng)性疼痛模型-改良的Chung模型 動(dòng)物 安排重約100-150g的雄性Sprague-Dawley(HsdSD)大鼠(Charles River，St Constant，Canada)進(jìn)行手術(shù)。大鼠以7-9只每組圈養(yǎng)在溫控房間中(22±1.5℃，30-80％濕度，12h光亮/黑暗周期)。在使用前，使大鼠適應(yīng)動(dòng)物設(shè)施至少1天。在周期的光亮期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，所述房間以300lux強(qiáng)度照明。動(dòng)物可以自由飲用食物和水。
實(shí)驗(yàn)步驟-改良的脊柱神經(jīng)結(jié)扎模型(也稱改良的SNL或改良的Chung模型)(Chung等人2004) 在氯胺酮和賽拉嗪麻醉下，在大概由大鼠下腰(L3)水平至骶骨(S2)水平生成背側(cè)中線的切口，以暴露出肌肉。沿著L4脊柱水平至骶骨S1水平分離和除去左脊柱旁肌肉。然后除去骨頭即L6橫斷以方便進(jìn)入L5脊柱神經(jīng)。在將左L5和L6脊柱神經(jīng)小心分離后，用4-0絲線緊緊結(jié)扎，而L4使用玻璃鉤“搔撓”大約10次。切口使用適合的縫合材料分多層閉合。大鼠直到術(shù)后10天復(fù)原，此時(shí)開始進(jìn)行測(cè)試。
測(cè)試步驟 將大鼠置于網(wǎng)格地板上，用翻轉(zhuǎn)的小型動(dòng)物籠罩住。為了測(cè)得大鼠對(duì)觸覺機(jī)械性刺激的閾值(單位為g)，按照“上/下”方法，通過使用一系列硬度增加的單纖絲接觸進(jìn)行過處理的腳掌，測(cè)得基線結(jié)果(Chaplan等人(1994))。
測(cè)得大鼠對(duì)觸覺機(jī)械性刺激的閾值后，將大鼠隨機(jī)分成均組，然后開始實(shí)驗(yàn)。機(jī)械性閾值高于5g的大鼠被排除在本研究外。
施用物質(zhì) 根據(jù)測(cè)試物質(zhì)的動(dòng)力學(xué)，向大鼠口服、皮下或腹膜內(nèi)注射測(cè)試物質(zhì)。給藥和錄像之間的時(shí)間同樣取決于測(cè)試化合物的動(dòng)力學(xué)。
縮寫列表 HEPES＝4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸 EGTA＝乙二醇-雙(2-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸 THF＝四氫呋喃
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中
Y選自氫、-OH、鹵素、-OC1-6烷基和-C1-6烷基，所述-OC1-6烷基和-C1-6烷基任選被鹵素、-CN、-OH、-CF3和-NH2取代；
R1選自-C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基、雜芳基和-C3-6-烷基，所述基團(tuán)任選被鹵素、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2取代；
M選自-C(O)-、-C(H2)-、-CH(ORa)-、-N(OH)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、雜芳基和化學(xué)鍵；其中Ra是氫或C1-6烷基以及r是0、1或2；
R2或者選自氫、鹵素、-CN，或者是基團(tuán)D，其選自-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(CH3)2、芳基、烷芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
其中D任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基G取代鹵素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2、-COOH、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環(huán)烷基和C1-6烷基羧酸酯基；
其中D任選通過選自-C(O)-、-S-和-S(O2)-中的連接基團(tuán)L與G相連；
以及G如果可被取代的話，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、-NO2、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2、-COOH和C1-6烷基羧酸酯基；
以及R3選自-OH和C1-6烷氧基；
條件是當(dāng)M是化學(xué)鍵以及R3是-OH時(shí)，R2不是-C1-6烷基，以及當(dāng)M是-C(O)-時(shí)，R2不是氫或-CH3，
以及條件是所述化合物不是
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺酰基]苯甲酸，
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺酰基]苯甲酸，
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺?；鵠苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-[(4-溴-3-甲基苯基)磺酰基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-溴-3-甲基苯基)硫基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-溴苯基)磺?；鵠-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-溴苯基)硫基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸，
3-溴-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯磺?；?苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯硫基)苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)亞磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-硝基苯基)磺酰基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-硝基苯基)磺酰基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-5-(4-氯苯甲酰基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)亞磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，5-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)亞磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-2-硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-2-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-3-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
5-[(2，4-二硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸，
5-[(4-溴苯基)磺?；鵠-2-羥基-3-甲基苯甲酸，
5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-3-甲基苯甲酸，
5-[(4-氯苯基)硫基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸，或
3-叔丁基-2-羥基-5-碘-6-甲基苯甲酸。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自氫、-OH、-OC1-6烷基和-C1-6烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自氫、-OH、-CH3和-OCH3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-OH、-CH3和-OCH3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自芳基、雜芳基、-C3-6環(huán)烷基和-C3-4-烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、-C3-4-烷基和環(huán)己基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-C3-6環(huán)烷基和-C3-4-烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-C3-4-烷基和環(huán)己基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中M選自-C(O)-、-C(H2)-、-CH(OC2H5)-、-S(O)2-、-S-、-N(OH)-、-N(H)-、-N(CH3)-、二唑基和化學(xué)鍵。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中M選自-C(O)-、-C(H2)-、-CH(OC2H5)-、-S(O)2-、-S-、-N(OH)-、-N(H)-、-N(CH3)-和二唑基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、鹵素和-CN。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是基團(tuán)D，其選自苯基、環(huán)己基、吡啶基、芐基、噻唑基、萘基、-N(CH3)2、喹喔啉基、-CN、氧吡啶基、-CH3、叔丁基、丙基、噻吩基和二氧苯并噻吩基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中G選自-NH2、-CONH2、-Br、-Cl、-CN、-F、-OH、-I、-OCH3、-NO2、叔丁基、-COOH、-COOCH3、-OCF3、異丙基、苯基、-CH3、-C2H5、嗎啉基、吡啶基、苯并噻唑基和-CF3。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-OH或-OCH3。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自氫、-OH、-CH3和-OCH3；
R1選自苯基、吡啶基、-C3-4-烷基和環(huán)己基；
M選自-C(O)-、-C(H2)-、-CH(OC2H5)-、-S(O)2-、-S-、-N(OH)-、-N(H)-、-N(CH3)-、二唑基和化學(xué)鍵；
R2選自氫、鹵素和-CN；
D選自苯基、環(huán)己基、吡啶基、芐基、噻唑基、萘基、-N(CH3)2、喹喔啉基、-CN、氧吡啶基、-CH3、叔丁基、丙基、噻吩基和二氧苯并噻吩基；
G選自-NH2、-CONH2、-Br、-Cl、-CN、-F、-OH、-I、-OCH3、-NO2、叔丁基、-COOH、-COOCH3、-OCF3、異丙基、苯基、-CH3、-C2H5、嗎啉基、吡啶基、苯并噻唑基和-CF3；以及
R3是-OH或-OCH3。
16.化合物，選自
3-叔丁基-5-(4-氯-3-碘苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-(4-叔丁基-苯甲?；?-2-羥基-6-甲基-苯甲酸，
3-叔丁基-5-(4-三氟甲氧基-苯甲?；?-2-羥基-6-甲基-苯甲酸，
3-苯甲?；?5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-(4-氯-2-氟苯甲酰基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2，6-二羥基-苯甲酸，
3-叔丁基-5-(4-氯-苯甲酰基)-2，6-二羥基-苯甲酸，
3-叔丁基-5-(3，4-二氟-苯甲?；?-2，6-二羥基-苯甲酸，
3-叔丁基-2，6-二羥基-5-(喹喔啉-2-基羰基)苯甲酸，
3-(4-氯-苯甲?；?-5-環(huán)己基-2，6-二羥基-苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-苯基)-肟基-甲基]-2-羥基-6-甲基-苯甲酸，
5，5′-二-叔丁基-4，4′-二羥基-3′-(甲氧羰基)-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
3-叔丁基-5-(4-氟苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(4-甲基苯甲?；?苯甲酸，
3-叔丁基-5-(3，4-二氯苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-5-(2，4-二氯苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-(3-異丙基苯甲?；?-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(3-硝基苯甲酰基)苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-(2-羥基苯甲?；?-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]苯甲酸，
5-叔丁基-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-4′-甲氧基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-2，2′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-4′-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-3′-異丙基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
3′，5-二-叔丁基-4-羥基-2，5′-二甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
3-苯胺基-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)氨基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘硫基)苯甲酸，
3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-2，6-二羥基苯甲酸，
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-(1-萘硫基)苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2，6-二羥基-5-(1-萘硫基)苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-(芐硫基)-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-(芐基亞磺?；?-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-(苯甲磺?；?-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘磺?；?苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠-2，6-二羥基苯甲酸，
3-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)(乙氧基)甲基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3，5-二-叔丁基-2，6-二甲氧基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(吡啶-4-基硫基)苯甲酸，
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-(1-萘磺酰基)苯甲酸，
3-叔丁基-5-{[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]硫基}-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(3-甲氧基芐基)硫基]-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氰基芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-(異丁硫基)-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-苯乙基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[2-(三氟甲基)芐基]硫基}-苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯芐基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-甲基芐基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-甲基芐基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[2-(三氟甲基)芐基]磺?；鶀-苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯乙?；?苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[苯基(苯硫基)乙?；鵠苯甲酸，
3，5-二-叔丁基-2-氯-6-羥基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酸，
3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，5-二氯苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3′-叔丁基-4-羥基-5′-甲基-5-吡啶-3-基聯(lián)苯-3-羧酸，
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-(1，1-二氧-1-苯并噻吩-2-基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
5-叔丁基-3′，4′-二氯-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-2′，4′-二氯-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-4′-嗎啉-4-基聯(lián)苯-3-羧酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘基)苯甲酸，
5-叔丁基-3′-氰基-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-3′，5′-雙(三氟甲基)聯(lián)苯-3-羧酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(2-萘基)苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-異喹啉-4-基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-3-基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-8-基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-6-基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-5-基苯甲酸，
4′-羥基-6′-甲氧基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸，
4，4″-二氟-4′-羥基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸，
3-叔丁基-4′-羥基-5-甲基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸，以及
2，6-二羥基-3，5-二異丙基苯甲酸。
17.用于治療的式I化合物或其可藥用鹽
其中
Y選自氫、-OH、鹵素、-OC1-6烷基和-C1-6烷基，所述-OC1-6烷基和-C1-6烷基任選被鹵素、-CN、-OH、-CF3和-NH2取代；
R1選自-C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基、雜芳基和-C3-6烷基，所述基團(tuán)任選被鹵素、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2取代；
M選自-C(O)-、-C(H2)-、-CH(ORa)-、-N(OH)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、雜芳基和化學(xué)鍵；其中Ra是氫或C1-6烷基以及r是0、1或2；
R2或者選自氫、鹵素、-CN，或者是基團(tuán)D，其選自-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(CH3)2、芳基、烷芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中D任選被-個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基G取代鹵素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2、-COOH、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環(huán)烷基和C1-6烷基羧酸酯基；
其中D任選通過選自-C(O)-、-S-和-S(O2)-中的連接基團(tuán)L與G相連；
以及G如果可被取代的話，任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、-NO2、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2、-COOH和C1-6烷基羧酸酯基；
以及R3選自-OH和C1-6烷氧基；
條件是當(dāng)M是化學(xué)鍵以及R3是-OH時(shí)，R2不是-C1-6烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Y選自氫、-OH、-OC1-6烷基和-C1-6烷基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中Y選自氫、-OH、-CH3和-OCH3。
20.權(quán)利要求17的化合物，其中Y選自-OH、-CH3和-OCH3。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中R1選自芳基、雜芳基、-C3-6環(huán)烷基和-C3-4-烷基。
22.權(quán)利要求17的化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、-C3-4-烷基和環(huán)己基。
23.權(quán)利要求17的化合物，其中R1選自-C3-6環(huán)烷基和-C3-4-烷基。
24.權(quán)利要求17的化合物，其中R1選自-C3-4-烷基和環(huán)己基。
25.權(quán)利要求17的化合物，其中M選自-C(O)-、-C(H2)-、-C(OC2H5)-、-S(O)2-、-S-、-N(OH)-、-N(H)-、-N(CH3)-、二唑基和化學(xué)鍵。
26.權(quán)利要求17的化合物，其中R2選自苯基、環(huán)己基、吡啶基、芐基、溴、噻唑基、萘基、喹喔啉基、氧吡啶基、丙基、噻吩基和二氧苯并噻吩基。
27.權(quán)利要求17的化合物，其中G選自-NH2、-CONH2、-Br、-Cl、-CN、-F、-OH、-I、-OCH3、-NO2、叔丁基、-COOH、-COOCH3、-OCF3、異丙基、苯基、-CH3、-C2H5、嗎啉基、吡啶基、苯并噻唑基和-CF3。
28.權(quán)利要求17的化合物，其中R3是-OH或-OCH3。
29.權(quán)利要求17的化合物，其中Y選自氫、-OH、-CH3和-OCH3；
R1選自芳基、雜芳基、-C3-4-烷基和環(huán)己基；
M選自-C(O)-、-C(H2)-、-C(OC2H5)-、-S(O)2-、-S-、-N(OH)-、-N(H)-、-N(CH3)-、二唑基和化學(xué)鍵；
R2選自苯基、環(huán)己基、吡啶基、芐基、溴、噻唑基、萘基、喹喔啉基、氧吡啶基、丙基、噻吩基和二氧苯并噻吩基；
G選自-NH2、-CONH2、-Br、-Cl、-CN、-F、-OH、-I、-OCH3、-NO2、叔丁基、-COOH、-COOCH3、-OCF3、異丙基、苯基、-CH3、-C2H5、嗎啉基、吡啶基、苯并噻唑基和-CF3；以及
R3是-OH或-OCH3。
30.用于治療的化合物，選自
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺酰基]苯甲酸，
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺酰基]苯甲酸，
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺?；鵠苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
2-羥基-3-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-[(4-溴-3-甲基苯基)磺?；鵠-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-溴-3-甲基苯基)硫基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-溴苯基)磺?；鵠-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-溴苯基)硫基]-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-羥基-5-異丙基-2-甲基苯甲酸，
3-溴-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯磺酰基)苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯硫基)苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)亞磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-甲基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-甲基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)亞磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(4-硝基苯基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-5-(4-氯苯甲?；?-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)亞磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，4-二硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，5-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)亞磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-5-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-2-硝基苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-2-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯-3-硝基苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
5-[(2，4-二硝基苯基)磺酰基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸，
5-[(4-溴苯基)磺酰基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸，
5-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸，
5-[(4-氯苯基)硫基]-2-羥基-3-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-碘-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(吡啶-4-基硫基)苯甲酸，
2-羥基-3-異丙基-6-甲基-5-(1-萘磺?；?苯甲酸，
3-叔丁基-5-{[(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)甲基]硫基}-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-[(3-甲氧基芐基)硫基]-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氰基芐基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-4-基甲基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-(異丁硫基)-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2-苯乙基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[2-(三氟甲基)芐基]硫基}-苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，3-二氟芐基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(4-氯芐基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-甲基芐基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(3-甲基芐基)硫基]苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[2-(三氟甲基)芐基]磺酰基}-苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(苯乙?；?苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[苯基(苯硫基)乙酰基]苯甲酸，
3，5-二-叔丁基-2-氯-6-羥基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氟苯基)硫基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，4-二氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-[(2，4，5-三氯苯基)磺?；鵠苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀苯甲酸，
3-{[3，5-雙(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(2-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
3′-叔丁基-4-羥基-5′-甲基-5-吡啶-3-基聯(lián)苯-3-羧酸，
3-(1-苯并呋喃-2-基)-5-叔丁基-6-羥基-2-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-5-(1，1-二氧-1-苯并噻吩-2-基)-2-羥基-6-甲基苯甲酸，
5-叔丁基-3′，4′-二氯-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-2′，4′-二氯-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-4′-嗎啉-4-基聯(lián)苯-3-羧酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(1-萘基)苯甲酸，
5-叔丁基-3′-氰基-4-羥基-2-甲基聯(lián)苯-3-羧酸，
5-叔丁基-4-羥基-2-甲基-3′，5′-雙(三氟甲基)聯(lián)苯-3-羧酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-(2-萘基)苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-5-異喹啉-4-基-6-甲基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-3-基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-8-基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-6-基苯甲酸，
3-叔丁基-2-羥基-6-甲基-5-喹啉-5-基苯甲酸，
4′-羥基-6′-甲氧基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸，
4，4″-二氟-4′-羥基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸，
3-叔丁基-4′-羥基-5-甲基-1，1′3′，1″-三聯(lián)苯基-5′-羧酸，和
2，6-二羥基-3，5-二異丙基苯甲酸。
31.權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物，其用于治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神??；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)。
32.權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物，其用于治療神經(jīng)性疼痛綜合征。
33.權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物用作止痛劑、抗驚厥劑、肌松藥、抗炎劑、致育增強(qiáng)劑、男性避孕劑或抗高血壓劑。
34.藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分和一種或多種可藥用稀釋劑、賦型劑和/或惰性載體。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其用于治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神??；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)。
36.權(quán)利要求34的藥物組合物，其用于治療神經(jīng)性疼痛綜合征。
37.權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神??；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)。
38.權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于神經(jīng)性疼痛綜合征的藥物中的用途。
39.治療神經(jīng)性或炎性疼痛綜合征，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、創(chuàng)傷后神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、纖維肌痛、神經(jīng)根病伴隨的腰背痛和術(shù)后痛；與心絞痛、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、心血管疾病和/或癌癥有關(guān)的疼痛；聽覺神經(jīng)性障礙，例如耳鳴；眼科障礙，例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病或青光眼；精神病障礙，例如酒精中毒、藥癮和精神??；炎癥相關(guān)疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；和/或關(guān)節(jié)硬化和中風(fēng)的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物包括人施用治療有效量的權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的化合物。
40.權(quán)利要求39的方法，用于治療神經(jīng)性疼痛綜合征。
41.制備式I化合物的方法，其中除非另外指出，Y、R1、R2和R3同式I中定義，所述方法包括
a)將任選保護(hù)的式(II)化合物
i)與式(III)化合物在適宜溶劑中反應(yīng)，其中W是鹵素或適宜的離去基團(tuán)
或者
ii)與式(IV)化合物在適宜溶劑中反應(yīng)，其中W是鹵素，以及n是0、1或2；在n是0或1的情形中，任選隨后用氧化試劑處理；或
b)將任選保護(hù)的式(V)化合物，其中Hal是鹵素或磺酰氧基
i)與其中Met是適宜的金屬基團(tuán)的式(VI)有機(jī)金屬試劑，或有機(jī)硼試劑在一氧化碳或干燥氮?dú)夥沾嬖谙潞徒饘俅呋瘎┐嬖谙路磻?yīng)
或者
ii)與式(VII)的胺在金屬催化劑存在下和適宜的惰性溶劑或稀釋劑存在下反應(yīng)；
或者
iii)與式(X)的硫醇反應(yīng)
或者
c)將任選保護(hù)的式(VIII)化合物在適宜溶劑中、在30℃至回流的溫度加熱進(jìn)行反應(yīng)；
或者
d)將任選保護(hù)的式(XV)化合物與適宜堿和二氧化碳在適宜溶劑中、-78℃至回流的溫度反應(yīng)；
或者
j)將任選保護(hù)的式(XVIII)化合物與適宜的還原劑反應(yīng)或者用適宜的催化劑在適宜溶劑中催化氫化；
或者
k)將任選保護(hù)的式(XVIII)化合物與任選取代的鹽酸羥胺在堿存在下、在溶劑中反應(yīng)，同時(shí)在回流溫度除去水；
或者
l)將任選保護(hù)的式XXVIII化合物與適宜的親電子試劑在適宜堿存在下、在適宜溶劑中和0℃至回流的溫度反應(yīng)；
隨后任選
i)將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物；
和/或
ii)除去任意的保護(hù)基團(tuán)；
和/或
iii)形成可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明披露式I化合物，式I中Y＝H、-OH、鹵素、-OC1-6烷基、-C1-6烷基，所述-OC1-6烷基、-C1-6烷基任選被鹵素、-CN、-OH、-CF3和-NH2取代；R1＝-C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、-C3-6-烷基，所述基團(tuán)任選被鹵素、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2取代；M＝-C(O)-、-C(H2)-、-CH(ORa)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、雜芳基和化學(xué)鍵；其中Ra＝H或C1-6烷基以及r＝0、1或2；R2＝H、鹵素、-CN或者D＝-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-N(CH3)2、芳基、烷芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中D任選被G＝鹵素、-NO2、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2、-COOH、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、雜環(huán)烷基和C1-6烷基羧酸酯基取代；其中D可以與G通過L＝-C(O)-、-S-或-S(O2)-相連；以及G可以進(jìn)一步被選自下述的取代基取代鹵素、-NO2、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-NH2、-CONH2、-COOH、C1-6烷基羧酸酯基；以及R3＝-OH或C1-6烷氧基。
文檔編號(hào)C07C65/10GK101218201SQ200680025055
公開日2008年7月9日 申請(qǐng)日期2006年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日
發(fā)明者海倫娜·吉巴克, 馬庫斯·希伯萊因, 卡特林·喬納森, 雅各布·基爾斯特羅姆, 哈坎·莫林, 尼克拉斯·普洛貝克, 安德烈亞斯·赫特曼, 珍妮·維克倫德, 烏爾里卡·英格維 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司