專(zhuān)利名稱(chēng)：：吲哚基馬來(lái)酰亞胺衍生物的制作方法吲哚基馬來(lái)酰亞胺衍生物本發(fā)明涉及新的馬來(lái)酰亞胺衍生物、它們的制備方法和包含它們的藥物纟且合物。更具體而言，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、7jC合物和/或溶劑合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中Ri是位于6、7或8位的-(CH2VNR3R4基團(tuán)，其中n是0、l或2;并且R3和R4各自獨(dú)立地是氫；C"烷基；被OH、鹵素、NH2、NHd-4烷基、N(二-C"烷基)2、C^烷氧基或C3-6環(huán)烷基所取代的d-6烷基；<:3-6環(huán)烷基；M-d-6烷氧基；C^烷氧基-羰基；Cw鏈烯基；或C"烷基-羰基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)殘基；R2是氫；鹵素；CF3;OH;CN;SH;NH2;N02;-CHO;C(0)NH2;任選地被取代的Cw烷基；d-4烷硫基；d-4烷氧基；d-4烷基-亞砜；C^4烷基-砜；NHCw烷基；N(二-d-4烷基)2;Cw鏈烯基；C"烷基-氨基曱?；?；或二(CL4烷基)2-氨基曱酰基；環(huán)A可以包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子；環(huán)B可進(jìn)一步在4位被卣素所取代;R是式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(d)其中Ra是氫；C"烷基；被OH、NH2、NHC"烷基、N(二-C"烷基)2、雜環(huán)基團(tuán)或任選地被一個(gè)氧原子所間隔并且任選地被OH或NH2所取代的C卬烷氧基所取代的C^烷基；Cw環(huán)烷基;任選地被取代的雜環(huán)基團(tuán)；且Rb、Re和Rd各自獨(dú)立地是氫；卣素；CF3;CN;C^烷基；被OH、NH2、NHd-4烷基、N(二-Cw烷基)2或者祐:任選地被一個(gè)或兩個(gè)氧原子所間隔的Cw2烷氧基所取代的Cw烷基；任選地被一個(gè)或兩個(gè)氧原子所間隔且任選地被鹵素、OH、NH2或任選地被取代的雜環(huán)基團(tuán)所取代的Cws烷氧基；氨基甲?；?C"烷氧基；單(Cw烷基)氨基曱?；?C"烷氧基；二(Cw烷基)2氨基曱?；?C^烷氧基(19);羧基-d-6烷氧基；或C^烷氧基-羰基；或式0-(CH2)p-NRxRy，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地是氫或CL4烷基；并且p是2、3或4;或式-(CH2)。-NRvRw，其中Rv和Rw各自獨(dú)立地是氫；Cw烷基d-6烷氧基(32);d-4烷基-NH-d.4烷基；或d_4烷基-N(二-CL4烷基)2(33)且o是l、2、3或4|并且Re是氫；鹵素；CF3;CN;d-6烷基；或d-6烷氧基；或者Rb和Rc與它們所連接的碳原子一起形成C^碳環(huán)基團(tuán)，且Ra和Re各自獨(dú)立地是氫；卣素；C^烷基；或C"烷氧基；II—N-C—C-或者Ra和Rb與它們所連接的II鏈一起形成包含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，且該基團(tuán)任選地被取代，例如雜環(huán)基團(tuán)，且Re、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫；鹵素；Cw垸基；或d-6烷氧基；條件是i)當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)且R在7位時(shí)，環(huán)A不包含雜原子或者其在5、6或8位包含一個(gè)氮原子，或在5位和8位包含兩個(gè)氮原子；ii)當(dāng)R是式(b)或(c)的基團(tuán)時(shí)，&是在7位；iii)當(dāng)R是式(d)的基團(tuán)時(shí)，&是在7位并且環(huán)A不包含雜原子或者其在5或6位包含一個(gè)氮原子；iv)當(dāng)R,在6或7位；n是l;Rz是鹵素或C"烷基；環(huán)A不包含氮原子；環(huán)B在4位不被取代；R是式(a)的基團(tuán)；且i)R3和R4各自獨(dú)立地是H或Cw烷基或者ii)R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)殘基時(shí)，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少有一個(gè)不是氫或Q-4烷基；v)當(dāng)&在6位并且是-NH2;環(huán)A不包含氮原子；環(huán)B在4位不被取代；R是式(a)的基團(tuán)；且Rz、R3、R4、Rb、Rc、Ra和Re各自是氫時(shí)，Ra不是氫或Cw烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(II)的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑合物，其中i)Y和Z各自是-CH=，或ii)Y是-CH-且Z是N，或iii)Y是-N-且Z是-CH-;且R!、R2、Ra、Rb、Re、Ra和Re如上文所定義；條件是當(dāng)Z或Y是N時(shí)，Ra是氫。依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了式(IIa)的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、7JC合物和/或溶劑合物，其中R"R2、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如上文所定義；條件是當(dāng)Rt在6或7位；R2是卣素或d-4烷基；且i)R3和R4各自獨(dú)立地是H或d-4烷基或者ii)R3和R4與和它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)殘基時(shí)，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少一個(gè)不是氫或C"烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(IIb)或(IIc)的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R^R2、Rb、Rc、Rd和Re如上文所定義。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(III)的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑合物，其中e、e，和e"各自獨(dú)立地是-CH-或N，W是-C-Re，e、e，和e"中的一個(gè)是N且另外兩個(gè)各自是-CH-;或者W是-C-Re，e和e，各自是N，且e"是-CH-;或者W是一N:，且e、e，和e"各自是-CH円或者W是-N-，e是N，且e，和e，，各自是-CBH或者W是-N-，e和e，各自是-CI^且e"是N;Rj、R2、Ra、Rb、Re、Rd和Re如上文所定義；Rs是氫或卣素。卣素可以是F、Cl、Br或I，優(yōu)選F、Cl或Br。烷基或烷氧基作為基團(tuán)本身或存在于某基團(tuán)中時(shí)，可以是直鏈的或支鏈的。當(dāng)烷基或烷氧基被例如OH、NH2或雜環(huán)基團(tuán)所取代時(shí)，取代基優(yōu)選在烷基或烷氧基鏈的末位取代。當(dāng)烷基或烷氧基作為基團(tuán)本身或某基團(tuán)的一部分被卣素取代時(shí)，其可以被1至5個(gè)卣素取代，例如CH2F、CHF2、CF3、CHF2畫(huà)CH2隱0-或CF3-CH2-0-。卣素優(yōu)選在烷基鏈的末端取代。當(dāng)取代基，例如Ra或Rb、Rc、Rd，包含任選地被一個(gè)氧原子所間隔(Ra)或者被一個(gè)或兩個(gè)氧原子所間隔(Rb、Rc、Rd)的Cw2烷氧基時(shí)，則該Cw2烷氧基優(yōu)選終止于-0-CH3。當(dāng)取代基，例如R3或R4，是C;M鏈烯基時(shí)，雙鍵可以在烷基鏈的任何位置，優(yōu)選在鏈的末位。碳環(huán)基團(tuán)，例如由Rb和Re與它們所連接的碳原子一起形成的碳環(huán)基團(tuán)，包含至少一個(gè)雙鍵且可以包含5至8個(gè)碳，優(yōu)選5至7個(gè)碳，更加優(yōu)選6個(gè)碳。其任選地包含兩個(gè)或多個(gè)雙鍵，優(yōu)選其為芳香族的，例如芳基。d-8環(huán)烷基，例如Ra，可以包含4至8個(gè)碳，優(yōu)選5至7個(gè)碳，更加優(yōu)選6個(gè)碳。其任選地與另一個(gè)5至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)或雜環(huán)稠合。雜環(huán)殘基，例如R"或由R3和R4與它們所連接的N—起形成的或由II—N-C—C=Ra和Rb與它們所連接的I1鏈一起形成的環(huán)、或者作為烷基或烷氧基的取代基，是指5至8元、優(yōu)選5至6元飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，其包含1或2個(gè)雜原子，所述雜原子優(yōu)選選自N、O和S。該雜環(huán)殘基，例如Ra,任選地與另一個(gè)5至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)或雜環(huán)稠合，優(yōu)選與6元飽和、不飽和或芳香環(huán)或雜環(huán)稠合，更優(yōu)選與6元芳香環(huán)或雜環(huán)稠合。在雜環(huán)殘基是非芳香環(huán)且是烷基鏈的取代基的情況中，例如Ra，該烷基鏈包含至少2個(gè)碳原子且雜環(huán)殘基不連接于烷基鏈的首個(gè)碳原子。在雜環(huán)殘基是烷基鏈的取代基的情況中，例如Ra,該雜環(huán)殘基可通過(guò)環(huán)雜原子例如N，或通過(guò)環(huán)碳原子連接于烷基鏈。在雜環(huán)殘基是非芳香環(huán)和是烷氧基鏈的取代基，例如任何的Rb、Rc或Rd，并且是通過(guò)環(huán)雜原子(例如N原子)連接于烷氧基鏈的情況中，該烷氧基鏈包含至少2個(gè)碳原子且雜環(huán)殘基不連接于烷氧基鏈的首個(gè)碳原子。根據(jù)本發(fā)明，雜環(huán)殘基任選地在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被取代和/或，例如在由R3和R4與它們所連接的N原子形成雜環(huán)殘基的情況中，如果存在環(huán)雜原子，可在環(huán)雜原子上被取代。環(huán)碳原子上的取代基的實(shí)例包括例如Cw烷基，例如CH3;C3—6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，其任選地進(jìn)一步被Cw烷基所取代；"p，其中p是l、2或3，優(yōu)選l;CF3;鹵素；OH;NH2;-CH2-NH2;-CH2-OH;哌啶-l-基；或吡咯烷基。環(huán)氮原子上的取代基的實(shí)例是例如C^烷基；酰基，例如R，x-CO，其中的R，x是H、d-6烷基或任選地被d-4烷基、烷氧基或氨基所取代的苯基，例如曱?；籆^環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷基-d-4烷基；苯基；苯基-Cw烷基例如千基；雜環(huán)殘基，例如上文所公開(kāi)的，例如包含1或2個(gè)氮原子的芳香族的雜環(huán)殘基；或式p的殘基-R5-Z(p)其中Rs是d-4亞烷基或被O間隔的C2_4亞烷基且Z是OH、NH2、NH(d-4烷基)或N(d-4烷基)2。當(dāng)環(huán)氮原子上的取代基是雜環(huán)殘基時(shí)，其可以是包含1或2個(gè)雜原子的5或6元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，所述雜原子優(yōu)選選自N、O和S。其實(shí)例包括例如3-或4-吡咬基、哌咬基，例如哌啶-l-基、3-或4-哌咬基、高哌吱基、哌噪基、高哌嚷基、嘧咬基、嗎啉-4-基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯基或吡咯烷基。當(dāng)Ra是雜環(huán)殘基時(shí)，取代基的適宜的實(shí)例包括例如C^4烷基，優(yōu)選在一個(gè)環(huán)碳原子上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>當(dāng)雜環(huán)殘基是由Ra和Rb與它們所連接的11鏈一起形成的時(shí)，取代基的適宜的實(shí)例包括例如Q-4烷基。雜環(huán)殘基的適宜的實(shí)例包括吡咬基，例如3-或4-吡噴羞、哌t基，例如派淀-l-基、3-或4-哌咬基、高哌咬基；咪唑基，例如咪唑-l-基；咪唑烷基；哌嗪基；高派喚基；嗎啉-4-基；吡咬基；異喹啉基，例如4-異喹啉基；吡咯基或吡咯烷基，其任選地被取代，例如單-或多取代的，例如4-甲基-哌溱-l-基。優(yōu)選的雜環(huán)殘基是任選地被取代的咪唑基、哌溱基、異喹啉基。優(yōu)選R3和R4形成哌，秦基，更加優(yōu)選地形成被取代的旅噪基，甚至更加優(yōu)選地形成例如在N原子上被CL4烷基取代的哌溱基。Ra適宜的實(shí)例包括異喹啉基，例如4-異奮啉基。烷基的取代基如Ra的適宜實(shí)例包括咪唑基，例如咪唑-l-基。烷氧基的取代基如Rb的適宜實(shí)例包括咪唑基，例如咪唑-l-基、任選地例如在4位被例如d-4烷基所取代的哌溱基，例如4-甲基-哌溱-l-基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>由Ra和Rb與它們所連接的11鏈一起形成的雜環(huán)殘基優(yōu)選是派。秦基或查啉基。本發(fā)明的化合物可以以游離形式或以鹽形式存在，例如與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、乙酸、三氟乙酸形成的加成鹽。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。例如，在哌溱殘基3位的帶有取代基的環(huán)碳原子是不對(duì)稱(chēng)的且可具有R-或S-構(gòu)型。應(yīng)當(dāng)了解，本發(fā)明包括所有對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物。對(duì)映異構(gòu)體比外消旋物更優(yōu)選。類(lèi)似的考慮也應(yīng)用于具有所述的不對(duì)稱(chēng)碳原子的原料。依據(jù)本發(fā)明，各自地或以任何亞組合的形式優(yōu)選下列含義1.R是式(a)的基團(tuán)；2.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Ra是H;d-6烷基，例如甲基；被OH、NH2、NHCL4烷基、N(二-d—4烷基)2、雜環(huán)基團(tuán)或任選地被一個(gè)O原子間隔并且任選地被OH或NH2所取代的Cm烷氧基所取代的C^烷基；或者任選地被取代的雜環(huán)殘基，例如吡咬基或會(huì)啉基；或者Ra和Rb與它們<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>所連接的11鏈一起形成雜環(huán)殘基，例如哌嚷基，其任選地被Cw烷基取代；3.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是H;鹵素；烷基，例如曱基、乙基；被任選地被一或兩個(gè)氧原子所間隔的Cm烷氧基取代的d—6烷基；任選地被一或兩個(gè)氧原子所間隔并且任選地被OH、NH2、卣素(例如CH2F、CHF2、CF3)或任選地被取代的雜環(huán)基團(tuán)所取代的Cws烷氧基；氨基曱?；?Cw烷氧基；單(Cw烷基)氨基曱?；?C"烷氧基；二(d—4烷基)2氨基曱?；?CL6烷氧基；羧基-Cw烷氧基；或C"烷氧基-羰基；4.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是式-(CH2)。-NHRv，其中Rv是氫；Cw烷基d-6烷氧基,例如d_4烷基-OCH3;d-4烷基-NH-C^烷基；或d-4烷基-N(二-d—4烷基)2,例如d-4烷基-N(CH3)2;且o是l或2;且Re是H或Cw烷基；5.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是式0-(CH2)p-NRxRy，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地是氫或Cw烷基；且p是2、3或4;II6.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Ra和Rb與它們所連接的11鏈一起形成包含至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代，例如吡咬基或查啉基，且Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地是氫；鹵素；C"烷基；或烷氧基；7.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫；鹵素；C^烷基；或任選地被一或兩個(gè)氧原子間隔并且任選地被OH取代的Cws烷氧基；8.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Re是氫；9.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，Rb和Re與它們所連接的碳原子一起形成(:5.8碳環(huán)基團(tuán)，且Ra和Re都是氫；10.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，R是在7位；11.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，R2是H;鹵素，例如Cl;或d—6烷基，例如甲基；12.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，n是l;13.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，R3和R4各自獨(dú)立地是氫；d-6烷基，例如曱基；被卣素取代的CM烷基、或Cw烷氧基；Cw環(huán)烷基；(:2.4鏈烯基；或羧基-Cw烷氧基；或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)殘基，例如哌溱基或吡咯烷基，其任選地被d-4烷基取代，例如在N環(huán)原子上被取代，例如N-曱基哌溱基；14.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，環(huán)A在5、6或8位包含一個(gè)N原子，且Ra、Rb、Re和Rd各自獨(dú)立地是氫；或Cw烷基；15.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，環(huán)A在5、6或8位包含一個(gè)N原子，R3和R4各自獨(dú)立地是氫；d-6烷基，例如曱基；<:2_6鏈烯基；或&和114與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)殘基；16.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，環(huán)A在5、6或8位包含一個(gè)N原子，且R2是氫或卣素，例如C1;17.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，環(huán)A在5、6或8位包含一個(gè)N原子，且環(huán)B在4位包含氫或卣素；18.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，環(huán)A在5和8位包含兩個(gè)N原子，且112是H;閨素，例如C1;或OH;19.當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)時(shí)，環(huán)A在5和8位包含兩個(gè)N原子，且113和R4各自獨(dú)立地是H;或d-6烷基，例如曱基；20.R是式(b)的基團(tuán)；21.R是式(c)的基團(tuán)；22.R是式(d)的基團(tuán)；23.當(dāng)R是式(b)、(c)或(d)的基團(tuán)時(shí)，Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是H;或d-6烷基，例如曱基；24.當(dāng)R是式(b)、(c)或(d)的基團(tuán)時(shí)，R3和R4各自獨(dú)立地是H;或Cw烷基；或R3和R4與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)殘基；25.當(dāng)R是式(b)、(c)或(d)的基團(tuán)時(shí)，R2是H;或卣素，例如Cl;26.當(dāng)R是式(d)的基團(tuán)時(shí)，環(huán)A在5位包含一個(gè)N原子且R2是H;卣素，例如C1。本發(fā)明還包括制備式(i)化合物的方法，該方法包括將式(r)化合物pO〃ozR(r)其中R如上文所定義，與式(I")化合物反應(yīng)，R，，-CH2-CO-NH2(I，，)其中R"是其中Ri和R2如上文所定義，環(huán)A可以在5、6或8位包含一或兩個(gè)氮原子，且環(huán)B可以被卣素在R2的間位取代；并且具有如上所述的條件(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v);并且，如果需要的話(huà)，酌情將所得的游離形式的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式或者反之亦然。該方法可在強(qiáng)堿例如t-BuOK的存在下方便地進(jìn)行，例如在WO02/38561、WO2005/068454和WO2005/068455中所公開(kāi)的(其內(nèi)容引入本文作為參考)和如實(shí)施例中所說(shuō)明的。式(I，)和(I，，)的化合物可以依據(jù)已知的方法來(lái)制備，例如在WO02/38561或WO03/08259中所公開(kāi)的(其內(nèi)容引入本文作為參考)和如實(shí)施例中所說(shuō)明的。式(1，)和(I，，)的化合物可以依據(jù)已知的方法來(lái)制備，例如在WO02/38561或WO03/08259中所公開(kāi)的(其內(nèi)容引入本文作為參考)和如實(shí)施例中所說(shuō)明的。此外，本發(fā)明還提供了式(n)化合物的制備方法，該方法包括將式(n，)化合物其中Ra至Re，Y和Z如上文所定義，條件是當(dāng)Z或Y是氮原子時(shí)，Ra是氫，與式(n";H匕合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R，是其中Ri和R2，環(huán)A和環(huán)B如上文所定義，并且，如果需要的話(huà)，酌情將所得的游離形式的式(II)化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式或者反之亦然。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物的制備方法，該方法包括將式(IIa，)、(II，b)或(n，c)的化合物分別與如上文所定義的式(n")的化合物反應(yīng)，并且，如果需要的話(huà)，酌情將所得的游離形式的式(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式或者反之亦然。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(III)化合物的制備方法，該方法包括將式(in，)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Ra至Rd和W如上文所定義，與式(nr，)的化合物反應(yīng)，R，3-CH2CO-NH2其中R，3是(III，，)其中RpR2和Rs如上文所定義，e、e，和e"如上文所定義，且環(huán)A是芳香環(huán)，并且，如果需要的話(huà)，酌情將所得的游離形式的式(III，)化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式或者反之亦然。如果沒(méi)有詳細(xì)描述原料的制備，則這些化合物是已知的或者可通過(guò)類(lèi)似于本領(lǐng)域公知的或如下文所述的方法進(jìn)行制備。以下實(shí)施例是本發(fā)明的舉例性說(shuō)明，沒(méi)有對(duì)本發(fā)明的任何限制。RT=室溫THF=四氫p夫喃DMF=二甲基甲酰胺EtOAc=乙酸乙酯KOtBu=+又丁醇鉀FCC=快速柱色譜HPLC=高效液相色謙TLC=薄層色譜實(shí)施例1:3-{2-氯-7-[(2-氟-乙基氨基)-甲基-萘-1-基}-4-(1-曱基-111-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將三氟乙酸(0.5ml)于室溫下在氬氣中加入到7-氯-8-[4-(l-曱基-lH-丐l咮-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-lH-吡咯-3-基-萘-2-基-甲基H2-氟-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(118mg，0.20mmol)在CH2C12(5ml)的溶液中。在室溫下1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物通過(guò)反相HPLC純化以獲得其三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物。&NMR(d6-DMSO，400MHz):62.45—3.10(brm，2H)，3.82(s，3H)，4.22—4.28(brm，2H)，4.48—4.64(m，2H)，6.10(d，J=9Hz,1H),6.46—6.50(m,1H)，6.97—7.02(m,1H)，7.38(d，J=9Hz，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.72(d，J=10Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.05-8.18(m，3H)，9.0—9.3(br，2H)。ES+-MS:462，464[M+H+H20+。ES-MS:460，462[M-H]-。(7-氯-8-[4-(l-甲基-lH-P引哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氫-lH-吡咯-3-基卜萘-2-基甲基}-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制備將(8-氨基曱?；鶗趸?7-氯-萘-2-基甲基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.20mmo1)和(1-甲基-1H-丐l味-3-基)-氧代-乙酸甲酯(57mg，0.26mmol)在氬氣中溶于千燥的THF(4ml)中。加入活化的分子篩3人(100mg)。在室溫下10分鐘后，一次性加入1.0MKOtBu在THF(0.61ml,0.61mmol)中的溶液。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物并倒入飽和的NH4C1水溶液中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥并濃縮。殘余物直接用于下一步反應(yīng)。ES+畫(huà)MS:579.2，580.5[M+H+H20]+。ES-MS:560.2，561.5[M-H-。(8-氨基曱?；谆?7-氯-萘-2-基甲基)-(2-氟-乙基)-氨基曱酸叔丁酯的制備將羰基二咪唑(95mg,0.58mmol)于室溫下在氬氣中加入到(7-([叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基卜甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸(210mg，0.53mmol)在DMF(2.0ml)中的溶液中。在室溫下2小時(shí)后，加入濃氨水(4.3ml)，并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。用EtOAc萃取該乳濁液。用鹽水洗滌有機(jī)層并通過(guò)Na2S04干燥。在濃縮后，殘余物通過(guò)FCC(EtOAc)純化以獲得標(biāo)題化合物。ifitNMR(d6-DMSO，400MHz):S1.38+1.46(2xbrs,9H)，3.3—3.6(brm,2H)，4.08(s，2H)，4.40-4.65(brm，2H)，4.61(s，2H)，7.02(brs，NH)，7.42(brd，J=9Hz，1H)，7.48-7.58(brm,3H)，7.80-7.90(brm，2H)，7.95(brd，J=9Hz，1H)。ES+-MS:412.3，414.2[M+H+H20+。ES-MS:393.3，395.3[M-H。(7-{叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基1-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸的制備將NaOH水溶液(2M，0.59ml，1.17mmol)于室溫下在氬氣中加入到(7-{[叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基I-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸乙酯(249mg，0.59mmol)在二巧悉烷(2.7ml)的溶液中。通過(guò)加入6滴MeOH4吏輕度混濁的該混合物變清。在加溫到45。C持續(xù)2.5小時(shí)后，HPLC分析表明原料完全消耗。除去溶劑得到殘余物，向其中加入水。在通過(guò)加入1MHC1酸化到pH4之后，用EtOAc萃取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na;jS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物直接用于下一步。ES+-MS:413.3，415.5[M+H+H20+。ES-MS:394.2，396.2[M-H。(7-{[叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基卜甲基}-2-氯-萘-1-基)畫(huà)乙酸乙酯的制備將叔丁氧羰基酐(135mg，0.62mmol)在室溫下加入到7畫(huà){(2-氟-乙基)畫(huà)氨基]-曱基)-2-氯-萘-l-基)-乙酸乙酯(200mg，0.62mmol)在CH2C12(6ml)的溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，TLC分析表明原料完全消耗。除去溶劑得到反應(yīng)粗產(chǎn)物，其通過(guò)FCC(EtOAc/己烷3:2)純化得到標(biāo)題化合物。&匪R(CDC13,楊MHz):S1.29(t，J=8.4Hz，3H)，1.48+1.55(2xbrs,9H)，3.40—3.62(brm，2H)，4.18(q，J=8.4Hz,2H)，4.29(s，2H)，4.40—4.70(brm，2H)，4.72(brs，2H),7.35-7.48(brm,1H)，7.49(d，J=9Hz，1H)，7.72(d，J=9Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.82(d，J=9Hz,1H)。ES+掘441.3,443.6[M+H+H20+。(7-{[(2-氟-乙基)-氨基]-曱基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸乙酯的制備將2-氟乙胺鹽酸鹽(94mg,0.94mmol)在氬氣中加入到溶于7.6mlTHF的(2-氯-7-曱?；?萘-l-基)-乙酸乙酯(200mg，0.72mmol)溶液中。加入三乙胺(0.13ml，0.94mmo1)，并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，之后加入氰基硼氫化鈉(50mg，0.80mmol)在MeOH(2.0ml)中的溶液和水醋酸(0.21ml，3.61mmo1)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，TLC分析表明原料全部消耗。將反應(yīng)混合物用水稀釋并通過(guò)加入1M的NaHC03水溶液調(diào)節(jié)至pH8。用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥并除去溶劑，獲得了反應(yīng)粗產(chǎn)物。通過(guò)FCC(EtOAc/MeOH9:l)純化得到標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13，400MHz):S1.26(t，J=8.4Hz，3H)，2.92—3.04(m，2H)，4.06(s,2H)，4.19(q，J=8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.52-4.68(m，2H)，7.48(d，J=9Hz，1H),7.51-7.53(m，1H)，7.73(d，J=9.4Hz，1H)，7.82(d，J=9Hz，1H)，7.88(s，1H)。ES+畫(huà)MS:324.2，326.1[M+H+。(2國(guó)氯-7畫(huà)曱?；?huà)萘-l-基)畫(huà)乙酸乙酯的制備將(2-氯-7-氰基-萘-l-基)-乙酸乙酯(5.53g，20.20mmol)溶于水(70ml)、吡啶(130ml)和冰醋酸(70ml)的混合物中。在室溫下加入次磷酸鈉(17.13g，161.62mmol)和阮內(nèi)鎳(13g)。將反應(yīng)混合物加熱至100。C持續(xù)1小時(shí)。TLC分析表明原料全部消耗。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)Cdite過(guò)濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘余物吸收在2MHC1水溶液中。用EtOAc萃取，除去溶劑并通過(guò)FCC(己烷/EtOAc5:1)純化獲得標(biāo)題化合物。ifl[NMR(CDC13，400MHz):31.28(t，J=8.8Hz,3H),4.22(q，J=8.8Hz，2H)，4.39(s，2H)，7.68(d，J=9.9Hz，1H)，7.83(d,J=9.9Hz，1H)，7.95—8.03(m，2H)，8.48(s，1H)，10.2(s，1H)。ES-MS:275.3，277.3[M+H+。(2-氯-7-氰基-萘-1-基)-乙酸乙酯的制備將(2-氯-7-三氟曱烷磺酰氧基-萘-l-基)-乙酸乙酯(9,30g，23.43mmol)在氬氣中溶于DMF(80ml)中。加入鈀(O)四(三苯基膦)(1.08g,0.9375mmo1)和氰化鋅(II)(5.50g，46.87mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至125°C。1小時(shí)后，TLC分析表明原料全部消耗。將該混懸液冷卻至室溫并倒入水中。攪拌15分鐘后，過(guò)濾并濃縮以提供反應(yīng)粗產(chǎn)物。通過(guò)FCC(己烷/EtOAc4:l)純化提供了標(biāo)題化合物。力NMR(CDC13，400MHz):S1.26(t，J=8.8Hz，3H),4.19(q，J=8.8Hz，2H)，4.28(s，2H)，7.62-7.66(m，2H)，7.79(d，J=9.9Hz，1H)，7.92(d，J=9.9Hz，1H)，8.32(s,1H)。ES+-MS:274.2[M+H+。(2-氯-7-三氟曱烷磺酰氧基-萘-l-基)畫(huà)乙酸乙酯的制備將(2-氯-7-羥基-萘-l-基)-乙酸乙酯(8.03g，30.33mmol)在氬氣中溶于吡啶(60ml)。冷卻至0。C后，歷經(jīng)15分鐘逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(5.50ml，33.36mmo1)。在0。C攪拌15分鐘且在室溫下攪拌1小時(shí)后，TLC分析表明原料全部消耗。將反應(yīng)混合物倒入1MNaHC03水溶液中。用EtOAc萃取，用鹽水洗滌并通過(guò)Na2S04千燥有機(jī)層，濃縮獲得反應(yīng)粗產(chǎn)物。通過(guò)FCC(己烷/EtOAc4:1)純化以提供標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13，400MHz):81.13(t，J=9.4Hz，3H)，4.08(q，J=9.4Hz，2H)，4.15(s，2H)，7.28—7.30(m，1H)，7.48(d，J=11Hz，1H)，7.69(d，J=11Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.82(d，J=11Hz，1H)。ES+-MS:414.2，416.0，397.M+H+。(2-氯-7-羥基-萘-1-基)-乙酸乙酯的制備將(2-氯-7-甲氧基-萘-l-基)-乙酸乙酯(12.0g，43.10mmol)和碘化四丁基銨(20.7g，56.04mmol)在氬氣中溶于CH2C12(240ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C并歷經(jīng)30分鐘加入1M的BBr3在CH2C12(108ml，107.77mmol)中的溶液。在-78。C下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌l小時(shí)后，TLC分析表明原料全部消耗。小心加入飽和的NaHC03(8ml)水溶液。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥并濃縮。通過(guò)FCC(己烷/EtOAc4:1到3:2)純化以獲得標(biāo)題化合物。力NMR(CDC13，400MHz):81.51(t，J=9.9Hz，3H)，4.43(q，J=9.9Hz，2H)，4.48(s，2H)，6.28—6.36(br，1H)，7.29—7.32(m,1H)，7.48-7.49(m，1H)，7.58(d，J=10Hz，1H)，7.89(d，J=10Hz,1H),7.96(d，J=10Hz，1H)。ES+-MS:265.2，267.2[M+H+。(2-氯-7-甲氧基-萘-l-基)-乙酸乙酯的制備將[2-氯-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-(lE/Z)-亞基卜乙酸乙酯和(2-氯-7-曱氧基-3，4-二氫-萘-1-基)-乙酸乙酯(26.82g,95.52mmol)的混合物在氬氣下溶于二S惡烷(280ml)中。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)-苯醌(DDQ，47.70g,210.16mmo1)，并將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。TLC分析表明原料完全轉(zhuǎn)化。在冷卻到室溫后，加入MeOH使反應(yīng)混合物均一化。加入硅膠(250g)，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。通過(guò)FCC(己烷/EtOAc9:1)純化得到了標(biāo)題化合物。H醒R(CDC13，400MHz):51.24(t，J=8.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.19(q，J=8.8Hz，2H)，4.28(s，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.22(s，1H)，7.38(d，J=10Hz，1H)，7.68(d，J=10Hz，1H)，7.75(d，J=10Hz，1H)。ES+國(guó)MS:279.2，281.2[M+H+。(2-氯-7-曱氧基-3，4-二氫-萘-l-基)-乙酸乙酯的制備將(2-氯-1-羥基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酸乙酯(42.7g,142.9mmol)在氬氣下溶于吡啶(250ml)。歷經(jīng)30分鐘加入三氟曱烷磺酸酐(30.7ml,185.8mmol)，期間用冰浴不時(shí)冷卻，以保持溫度在25°C。加入完成后，將反應(yīng)混合物加溫到50。C兩小時(shí)。TLC分析表明原料完全轉(zhuǎn)化。小心加入2MHC1水溶液(100ml)，接著在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮反應(yīng)混合物來(lái)干燥。將殘余物吸收在2MHC1水溶液(100ml)中并用EtOAc萃取。通過(guò)Na2S04干燥有機(jī)層并濃縮。通過(guò)FCC(EtOAc)純化提供標(biāo)題化合物。ES+-MS:281.2，283.2[M+H]+。(2-氯-1-羥基-7-甲氧基-l，2，3，4-四氫-萘-l-基)-乙酸乙酯的制備將EtOAc(16.1ml，164.48mmol)在THF(250ml)中的溶液在氬氣下于-78。C緩慢加入到二異丙氨基鋰(由23,3ml二異丙胺(164.48mmol)和102，8ml在己烷中的1.6Mn-BuLi(164.48mmol)制得)在THF(250ml)的溶液中。在-78。C攪拌30分鐘后，將2-氯-7-曱氧基-3，4-二氫-2H-萘-l-酮(3L5g，149.53mmol)在THF(250ml)中的溶液歷經(jīng)30分鐘緩慢加入。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌1小時(shí)。TLC分析表明原料完全轉(zhuǎn)化。在-78。C下向反應(yīng)混合物中小心加入飽和NH4C1水溶液(250ml)。將混合物加溫到室溫。分離有機(jī)層，用EtOAc稀釋并用鹽水洗滌。在通過(guò)Na2S04干燥后，除去溶劑。通過(guò)FCC(己烷/EtOAc4:l)純化得到標(biāo)題化合物。iHNMR(CDCl3,400MHz):S1.27(t,J=9.4Hz，3H)，2.32—2.48(m，2H)，2.78-2.88(m，1H)，2.86-3.02(m，2H)，3.05-3.14(m，1H)，3.82(s，3H)，4.18(q，J=9.4Hz，2H)，5.02—5.08(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，7.03(d，J=10.5Hz,1H)，7.18—7.19(m，1H)。ES+畫(huà)MS:281.3，283.3[M+H—H20+。2-氯-7-甲氧基-3，4-二氬-2H-萘-l-酮的制備將7-甲氧基-3，4-二氬-2H-萘-l-酮(25.6g,145.28mmol)在THF(300ml)中的溶液在氬氣中于-78。C下緩慢加入在THF中的二異丙氨基鋰溶液(300ml;由22.6ml二異丙胺(160mmol)和100ml在己烷中的1.6Mn-BuLi(160mmol)制得)中。于-78。C下30分鐘后，歷經(jīng)20分鐘加入對(duì)-甲苯磺酰氯(30.5g，159.8mmol)在THF(300ml)中的溶液。移去干水冷卻浴，使混合物達(dá)到室溫。1小時(shí)后，TLC分析表明原料完全消耗6加入飽和NH4C1水溶液(100ml)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥并濃縮。通過(guò)FCC(己烷/EtOAc3:1)純化獲得標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13，400MHz):S2.32—2.52(m，2H)，2.82-2，卯(m，2H),3.10-3.18(m，2H)，3.78(s，1H)，4.52—4.58(m，1H)，7.01—7.05(m，1H)，7.11(d，J=8.8Hz,1H)，7.47—7.48(m，1H)。ES+-MS:211.3，213.3[M+H+。遵循實(shí)施例1的方法，但使用適宜的原料并在R3和R4都不是H的情況下略去胺的保護(hù)/脫保護(hù)的步驟，可獲得其中Ra、Rb、Re、Rd、R3和R4如下表l中所述且Re是H的式A化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>81.CH3CH3CH3OCH2CH2OHHHMH+50482.CH3CH3HOCH2CHzCH2OHHHMH+50483.CH3CH3HHOCH2CH2OHHMIT49084.CHUCH3HHOCH2C(CH3)2OHHMIT51885.CH3CH3HHHMH+57286.CH3CH3H0(CH2)4CH3HHMH+51687.CH3CH3HCIHHMH+46488.CH3CH3HCH3OCH2CH2OCH3HMH+51889.CH3CH3HCH3OCH2CH2OCH2CH20CH3HMH+562卯.CH3CH3HOCH3HOCH3MH+49091.CH3CH3HHOCH3OCH3MKT49092.CH3CH3HOCH2CH2(4-甲基-艱噢-l隱基)HHMIT55693.CH3CH3CH3OCH2CH2OCH2CH2OHHHMH+54894.CH3CH3HOCHzCH2NH(CH3)HHMH+50395.CH3CH3HOCH2CH2(2-咪唑-l-基)HHMH+54096.CH3CH3CH2CH2(2-咪唑-l-基)HHHMH+52497.CH3CH3HOCH2CH2OCH3HOCH3MH+53498.CH3CH3HOCHzCH2OCH2CH2OCH3HCH3MIT57899.CH3CH3CH3HOCHzC(CH3)2OHHMH+532■CH3CH3HHOCH2CHzOCH2CH2OHHMH+534101.cn3CH3HCH3OCH2CH2OCH3CH3MH+532102.CH3CH3HCH3OCH2CH2OCH2CH20CH3CH3MH+576103.CH3CH3HOCH3OCH2CH2OCH2CH20CH3HMH+578104.CH3CH3HOCH3OCH2CH2OCH3HMH+534105.CH3CH3HCH3OCHzCH2OCH3HMH+518106.CH3CH3HCH3OCH2CH2OCH2CH20CH3HMH+562107.CH3CH3HOCH3HFMH+478108.CH3CH3HOCH2CH2OCH3HFMH+522109.CH3CH3HOCH2CH2OCH2CH2OCH3HFMH+566110.CHjCH3HHOCH2CH2OCH2C(CHy2OCH3HMIT576<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例130:3-(2-氯-7-二甲氨基曱基-萘-l-基)-4-咪唑并l,2-al吡啶-3-基-吡咯-2，5-二酮{2-(2_氯-7-二甲氨基曱基-萘-1-基)-乙酰胺}的制備在WO2005/068454(實(shí)施例1)中y〉開(kāi)。按照實(shí)施例1中所公開(kāi)的方法對(duì)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-氧代-乙酸曱酉旨ii《亍力口成。遵循實(shí)施例l的方法，但使用適宜的原料，可獲得其中Rb，和Rc，如下表2中所述的式B化合物。B表2<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>遵循實(shí)施例130的方法，但使用適宜的原料，可獲得其中Rb，如下表3所述的式C化合物。c表3<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例135:3-(6-氯-3-二甲基氨基曱基-喹啉-5-基)-4-(lH-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將1M,-BuOK在THF(1.8ml)中的溶液于0°C下在氬氣中逐滴加入2-(6-氯-3-二甲基氨基曱基-喹啉-5-基)-乙酰胺(100mg,0.36mmol)和(lH-P引哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯(110mg，0.54mmol)在無(wú)水THF中的溶液中。將所得深紅色反應(yīng)混合物于0。C下攪拌30分鐘，倒入飽和的NH4C1水溶液中并用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗涂，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到橙色固體。通過(guò)分子排阻色i普(SephadexLH-20，MeOH)純化得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物(88.3mg,0.205mmol,57%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，298K):S=11.88(bs，1H)，11.25(bs，1H)，8.69(d，/=1.9Hz，1H),8.10(d，/=9.0Hz，1H)，8.02(s，1H),7.91(d，/=9.0Hz，1H),7.85(bs，1H)，7.26(d，/=8.1Hz，1H)，6.88(t，/=7.4Hz，1H)，6.44(t,/=7.4Hz，1H)，6.12(d，/=8.1Hz，1H)，3.36(AB-系統(tǒng)A=3.48(d，/AB=-13.2Hz,1H),B=3.25(d，/AB=-13.2Hz，1H))，1.78(s,6H)。MS(ES+):431(M(C24H1935ClN402)+H)+。2-(6-氯-3-二甲基氨基曱基-喹啉-5-基)-乙酰胺的制備將(6-氯-3-二甲基氨基甲基-會(huì)啉-5-基)-乙酸甲酯(462mg,1.58mmol)在曱醇(4ml)和液氨(20ml)的混合物中的溶液在高壓釜中于室溫下攪拌4天。在'J、心的蒸發(fā)去氨之后，剩余溶劑在真空中蒸發(fā)得到淺褐色固體狀的標(biāo)題化合物(413mg，1.48mmo1，94%)。力NMR(400MHz,DMSO-d6，298K):S=8.85(d，/=2.0Hz，1H)，8.31(bs，1H)，7.93(d，/=9.1Hz，1H)，7.75(d，/=9.1Hz，1H)，7.62(bs，1H)，7.08(bs，1H)，4.10(s，2H)，3.67(bs，2H),2.23(bs，6H)。MS(ES+):278(M(C14H1635ClN30)+H)+。(6-氯-3-二曱基氨基曱基-會(huì)啉-5-基)-乙酸曱酯的制備將330/。的二曱胺在乙醇中的溶液(547nL,3.04mmol)加入(3-溴甲基-6-氯-全啉-5-基)-乙酸曱酯(500mg，1.52mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，接著在真空中除去溶劑。殘余物通過(guò)快速柱色譜純化(硅膠，CH2CI2/MeOH梯度100:0到90:IO)得到紫羅蘭色固體狀的才示題化合物(424mg，1.45mmo1，95%)。力NMR(400MHz，DMSO-d6，298K):S=8.89(d，/=2.0Hz，1H)，8.38(bs,1H),8.00(d，/=9.1Hz，1H)，7.80(d，/=9.1Hz,1H)，4.36(s，2H)，3.69(bs，2H)，3.63(s，3H)，2.24(bs,6H)。MS(ES+):293(M(C15H1735ClN202)+H)+。(3-溴甲基-6-氯-喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制備將iV-溴琥珀酰亞胺(1.28g，6.8mmol)加入(6-氯-3-甲基-奮啉-5-基)-乙酸甲酯(1.70g，6.81mmol)在四氯甲烷(140ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物用300W的紫外燈照射的同時(shí)加熱到40。C持續(xù)1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并在真空中濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色傳(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc梯度100:0到80:20)純化得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(l,34g，4.1mmo1，60%)。，H麗R(400MHz,CDC13，298K):3=8.97(s，1H)，8.30(s，1H)，8.07(d，/=9.0Hz,1H)，7.76(d，/=9.0Hz,1H)，4.69(s,2H)，4.30(s，2H)，3.73(s,3H)。MS(ES+):328,01311(:,2)+11)+。(6-氯-3-曱基-奮啉-5-基)-乙酸曱酯的制備將30%的NaOMe在曱醇(10.7ml)中的溶液在氬氣中加入6-氯-3-甲基-5-(2，2,2-三氯-乙基)喹啉(4.11g,13.3mmol)在無(wú)水甲醇(35ml)中的溶液中。將所得棕色溶液在70。C下加熱4小時(shí)。冷卻到0°C后，小心地加入濃H2S04(7ml)并將所得反應(yīng)混合物在70°C下加熱1小時(shí)。冷卻后用飽和NaHC03水溶液使反應(yīng)混合物呈堿性(pH-9)并用TBDM萃取三次。將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色固體。通過(guò)快速柱色語(yǔ)(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc梯度100:0到80:20)純化得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(2.22g，8"0mmo1，67%)。&NMR(400MHz,CDC13，298K):S-8.80(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(d，/=9.2Hz，1H),7.69(d，/=9.2Hz，1H),4.29(s，2H)，3.73(s，3H),2.59(s，3H)。MS(ES+):250(M(C13H123SClN02)+H)+。6-氯-3-曱基-5-(2，2，2-三氯-乙基)喹啉的制備將亞硝酸叔丁酯(5.52ml，37.6mmol)和1，l-二氯乙烯(30.7ml，376mmo1)在氬氣中于0。C下加入CuCl2.2H20(5.23g，30.1mmol)在乙腈(30ml)中的混懸液中。在攪拌5分鐘后，在0°C下逐滴加入6-氯-3-曱基-5-氨基喹啉(4.82g，24.0mmol)在乙腈(40ml)中的混懸液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小肘，接著在真空中除去揮發(fā)物。將殘余物在飽和NH4C1水溶液和TBDM之間進(jìn)行分配。分離各層并用TBDM萃取水層兩次。合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色固體。通過(guò)快速柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc梯度100:0到83:17)純化得到紫羅蘭色固體狀的標(biāo)題化合物(4.11g，13.3mmo1，53%)。NMR(400MHz,CDC13，298K):8=8.56(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d,/=9.0Hz，1H),7.50(d，/=9.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES、308(M(C12H935Cl4N)+H)+。6-氯-3-甲基-5-氨基喹啉的制備向6-氯-3-甲基-5-硝基喹啉(6.70g，30.1mmol)在甲醇(45ml)中的溶液中加入鐵粉(5.55g，99,3mmo1),接著小心地加入濃鹽酸的水溶液(15.6ml)。將所得反應(yīng)混合物在50。C加熱1小時(shí)并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮。將殘余物溶于水并用33。/。的氨水溶液堿化(pEN9)。所得棕色混懸液用EtOAc萃取兩次并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色固體狀的標(biāo)題化合物(4.92g，25.5mmo1,85%)。&NMR(400MHz,CDC13，298K):S=8.75(s，1H)，7.93(s，1H)，7.53(d，/=9.0Hz，1H)，7.50(d，/=9.0Hz，1H)，2.56(s，3H)。MS(ES+):193(M(C10H935ClN2)+H)+。6-氯-3-甲基-5-硝基會(huì)啉的制備將在濃H2S04(22ml)中的KN03(3.77g,37.2mmol)溶液在0°C下逐滴加入6-氯-3-甲基喹啉(6.38，35.6mmol)在濃H2S04(22ml)中的溶液中。注意反應(yīng)混合物的溫度不能高于10。C。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌1小時(shí)并在室溫下攪拌12小時(shí)。接著將其倒在冰(150g)上并用33%的氨水溶液使之堿化(pH-10)。形成暗黃色沉淀，將其濾出，用水充分清洗并在真空中干燥得到棕色固體狀的標(biāo)題化合物(7.1g，31.9mmo1，90%)。&NMR(400MHz,CDC13，298K):S=8.89(s，1H)，8.20(d，/=9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，2.59(s，3H)。MS(ES+):223(IV^doH^ClN^jO^+H)^6-氯-3-曱基喹啉的制備將6MHC1水溶液(180ml)加入4-氯苯胺(9.59g,75.2mmol)在二^惡烷(112ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到100。C并在氬氣中歷經(jīng)1小時(shí)逐滴加入2-甲基-2-丙-l，l-二醇乙酸酯(15,5g，卯.311111101)在二噴、烷(201111)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在120。C下攪拌2小時(shí)，之后取樣并用HPLC進(jìn)行分析。由于還有一些原料殘留，將反應(yīng)混合物冷卻到100°C并歷經(jīng)1小時(shí)加入另一份2-甲基-2-丙-1，1-二醇乙酸酯(5.28，30mmo1)。在120。C下加熱2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再次冷卻到100。C并在100°C歷經(jīng)1小時(shí)加入最后一份2-甲基-2-丙-l，l-二醇乙酸酯(5,2g，30mmo1)。在120°C下繼續(xù)加熱30分鐘。在冷卻到環(huán)境溫度后，用水(100ml)稀釋反應(yīng)混合物并用2-曱氧基-2-甲基丙烷(2x200ml)萃取。合并的有機(jī)相用4M的HC1溶液(100ml)萃取。合并的水相用4MNaOH溶液堿化到pH9并用TBME(3x200ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色油。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc95:5)純化得到淺棕色結(jié)晶體的6-氯-3-甲基會(huì)啉(6,32g，35.6mmo1，47%)。^NMR(400MHz，CDCb，298K):S=8.78(d，/=2.2Hz，1H)，8.03(d，/=8.8Hz，1H)，7.86(bs，1H)，7.75(d，/=2.2Hz，1H),7.60(dd,/=8.8Hz,2.2Hz，1H)，2.55(s，3H)。MS(ES+):178(M(C10H835ClN)+H)+。實(shí)施例136-144遵循實(shí)施例135的方法，但使用適宜的原料，可獲得其中Ra、R,R3、R4和X如下表4中所述且Re和Rd是H的式D化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例145:3-(6-氯-3-二曱基氨基甲基-異喹啉-5-基)-4-(1-曱基-111-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮\<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將1M^又丁醇鉀在THF(1.8ml)中的溶液在0。C下在氬氣中逐滴加入2一(6-氯-3-二甲基氨基甲基-異喹啉-5-基)-乙酰胺(47mg，0.1711111101)和(1-甲基-lH-卩引哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(56mg，0.26mmol)在無(wú)水THF中的溶液中。將所得深紅色反應(yīng)混合物在0°C下攪拌1.5小時(shí)，用NH4C1飽和水溶液終止反應(yīng)并用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。通過(guò)快速柱色鐠(硅膠，EtOAc/水/乙酸7:1:1)純化得到乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(61mg，0.12mmo1，70%)。MS(ES、445(M(C25H2135ClN402)+H)+。2-(6-氯-3-二曱基氨基甲基-異查啉-5-基)-乙酰胺的制備將(6-氯-3-二甲基氨基甲基-異喹啉-5-基)-乙酸甲酯(515mg，1.76mmo1)在甲醇(10ml)和液氨(10ml)的混合物中的溶液在高壓釜中于70。C下攪拌16小時(shí)。在小心地蒸發(fā)氨后，殘余溶劑在真空中蒸發(fā)得到棕色固體狀的標(biāo)題化合物(410mg，1.48mmol，84%)。MS(ES+):278(M(C14H1635ClN30)+H)+。(6-氯-3-二甲基氨基曱基-異喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制備將50%的二甲胺在THF(20ml)中的溶液加入(3-溴曱基-6-氯-異喹啉-5-基)-乙酸甲酯(500mg，1.52mmol)在THF(50ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在真空中除去溶劑。殘余物通過(guò)快速柱色鐠(硅膠，CH2Cl2/MeOH梯度100:0到95:5)純化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(445mg，1.52mmol，100%)。MS(ES+):293(M(C15H1735ClN202)+H)+。(3-溴曱基-6-氯-異查啉-5-基)-乙酸甲酯的制備將7V-溴琥珀酰亞胺(l,36g，7.63加11101)加入(6-氯-3-甲基-異奮啉-5-基)-乙酸甲酯(1.9g，7.63mmol)在四氯甲烷(l卯ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在用300W紫外燈照射的同時(shí)加熱到40。C持續(xù)1小時(shí)，過(guò)濾并在真空中濃縮濾液。粗產(chǎn)物用快速柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc80:20)純化得到白色粉末狀的才示題化合物(l.OOg，3.05mmol，40%)。MS(ES+):328(M(CuHu79Br35clN02)+H)+。(6-氯-3-曱基-異會(huì)啉-5-基)-乙酸甲酯的制備將30%的NaOMe在曱醇(9.6ml)中的溶液在氬氣下加入6-氯-3-甲基-5-(2,2，2-三氯-乙基)異喹啉(3.3g，10.7mmol)在無(wú)水甲醇(64ml)中的溶液中。將所得棕色溶液在70。C下加熱3小時(shí)。冷卻到0。C后，小心地加入濃H2S04(5.7ml)并將所得反應(yīng)混合物在70°C下加熱1小時(shí)。冷卻后，用飽和NaHC03水溶液使反應(yīng)混合物呈堿性(pH-9)并用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色固體。通過(guò)快速柱色譜(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯70:30)純化得到棕色粉末狀的標(biāo)題化合物(1.91g，7.63mmo1，70%)。MS(ES、250(M(C13H1235ClN02)+H)+。6-氯-3-甲基-5-(2，2，2-三氯-乙基)-異壹啉的制備將亞硝酸叔丁酯(5.97ml，43.7mmol)和1，l-二氯乙烯(35.0ml，437mmo1)于0。C下在氬氣中加入CuCl2.2H20(5.96g，35.0mmol)在乙腈(175ml)中的混懸液中。攪拌5分鐘后，在0。C下逐滴加入6-氯-3-甲基-5-氨基異喹啉(5.62g，29.2mmol)在乙腈(175ml)中的混懸液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，接著在真空中除去揮發(fā)物。將殘余物在飽和NH4C1溶液和EtOAc之間進(jìn)行分配。分離各層并用EtOAc萃取水層兩次。合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04千燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色固體。通過(guò)快速柱色諉(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc50:50)純化得到暗黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(3.3g，10.7mmo1,37%)。MS(ES+):308(M(C12H935Cl4N)+H)+。6-氯-3-曱基-5-氨基異奮啉的制備向6-氯-3-甲基-5-硝基異喹啉(8.00g，36mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入鐵粉(6.68g，119mmo1),接著小心加入濃HC1水溶液(18ml)。將所得反應(yīng)混合物在50°C下加熱1小時(shí)并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮。將殘余物溶于水并用25。/o氨水溶液堿化(pH-9)。所得棕色懸浮液用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04千燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到棕色固體狀的標(biāo)題化合物(6.09g，31.6mmol，88%)。MS(ES+):193(M(C10H935ClN2)+H)+。6-氯-3-甲基-5-硝基異奮啉的制備將KN03(6.05g，60mmol)在濃H2S04(50ml)中的溶液在5°C下歷經(jīng)10分鐘逐滴加入6-氯-3-甲基異壹啉(10.0g，57.5mmol)在濃H2S04(100ml)中的溶液中。注意該反應(yīng)混合物的溫度不能高于10。C。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，倒在冰上(200g)并用33%的氨水溶液使之呈堿性(pH=10)。形成了暗黃色沉淀，將其濾出，用水充分清洗并吸收于二氯甲烷中。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中干燥得到淺棕色固體。從二氯曱烷/戊烷中重結(jié)晶得到淺棕色晶體狀的標(biāo)題化合物(9.2g，41.4mmo1,72%)。MS(ES+):223(M(C10H73SCIN2O2)+H)+。6-氯-3-曱基異喹啉的制備將(4-氯-芐基)-[2，2-二甲氧基-l-甲基-乙-(Z)-亞基-胺(120g，0.496mol)在130。C下歷經(jīng)10分鐘逐滴加入聚磷酸(1000g)中。將所得反應(yīng)混合物在140。C下加熱3小時(shí)。在冷卻到低于100。C后，將反應(yīng)混合物倒在水上(lkg)并用33%的NaOH溶液中和(pH-7)。注意通過(guò)額外加冰使溫度不高于35。C。用二氯曱烷(3x1L)萃取反應(yīng)混合物，將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到黑色油。粗產(chǎn)物通過(guò)減壓蒸餾(105-110。C，2mbar)進(jìn)行純化得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物，其在靜置后結(jié)晶(66.7g，0.375mol,76%)。MS(ES+):178(M(C10H835ClN)+H)+。(4-氯-芐基)-[2，2-二甲氧基-l-甲基-乙-(Z)-亞基卜胺的制備在裝有DeanStark分水器和回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中，將胺(97,3g,0.687mol)和1，l-二甲氧基-丙-2-酮(89.5g，0.758mol)在甲苯中(300ml)的溶液在回流下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并在真空中除去溶劑以得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>實(shí)施例146-150遵循實(shí)施例145的方法，但使用適宜的原料，可獲得其中Ra、R,R3、R4和X如下表5中所述且Rc和Rd是H的式E化合物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實(shí)施例151:3-(7-氯-2-二曱基氨基甲基-喹啉-8-基)-4-(7-甲基-111-丐|哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將叔丁醇鉀(1.0M的THF溶液，0.60ml，0.60mmol，3.0當(dāng)量)于室溫下在氬氣中加入(7-曱基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯(65mg，0.30mmol，1.5當(dāng)量)和2-(7-氯-2-二曱基氨基曱基-喹啉-8-基)-乙酰胺(55mg,0.20mmo1)在無(wú)水四氫呋喃(2.0ml，通過(guò)分子篩干燥)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。接著將其用EtOAc稀釋并倒入飽和的NH4C1水溶液中。在用EtOAc萃取3次后，將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(64mg，58%)。ifi[NMR(400MHz,d6-DMSO):3=11.90(brs，1H)，11.18(s，1H)，9.72(brs，1H)，8.59(d，J=8.2Hz，1H)，8.19(d，J=9.2Hz，1H)，7.98(d，J=2.6Hz，1H)，7.77(d，J=8.8Hz，1H)，7.61(d，J=8.8Hz，1H)，6.73(d，J=7.3Hz，1H)，6.33(t，J=7.3Hz，1H)，5.94(d，J=7.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.69(brs，6H)，2.38(s，3H)。MS(ES+):445.3(M+H)+。2-(7-氯-2-二甲基氨基曱基-會(huì)啉-8-基)-乙酰胺的制備將甲酰胺(118mg，2.62mmo1，3.35當(dāng)量)加入(7-氯-2-二甲基氨基曱基-奮啉-8-基)-乙酸乙酯(240mg,0.78mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(1.0ml)的溶液中。將溶液加熱到105。C,接著歷經(jīng)20分鐘逐滴加入甲醇鈉(5.4M,在MeOH中，0.14ml，0.78mmo1，1.0當(dāng)量)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋?zhuān)⒂肊tOAc和CH2Ch萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色鐠(CH2Cl2/MeOH梯度96:4到60:40)純化得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(161mg，74%)。力醒R(400MHz，d6-DMSO):8=8.35(d,J=8.9Hz，1H)，7.89(d，J=9.2Hz，1H)，7.63(d，J=9.2Hz，1H)，7.60(d，J=8.9Hz，1H)，7.41(brs，1H)，6.88(brs，1H)，4.26(s，2H)，3.69(s,2H)，2.21(s，6H)。MS(ES+):278.3(M+H)+。(7-氯-2-二甲基氨基甲基-會(huì)啉-8-基)-乙酸乙酯的制備將二甲胺(在EtOH中的5.6M溶液，0.27ml，1.54mmo1,1.5當(dāng)量)加入(7-氯-2-甲?；?會(huì)啉-8-基)-乙酸乙酯(285mg，1.03mmol)在無(wú)水THF(5ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入NaCNBH3(77mg，1.23mmo1，1.2當(dāng)量)在曱醇(2ml)中的溶液，接著立即加入乙酸(308mg，5.13mmo1,5.0當(dāng)量)。室溫下5分鐘后，TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化。用水稀釋反應(yīng)混合物，用濃NaHC03水溶液調(diào)節(jié)到pH=8，并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(CH2CVMeOH梯度99:1到90:10)純化得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(245mg，78%)。&NMR(400MHz,d6-DMSO):8=8.45(d，J=8.1Hz，1H)，7.98(d，J=8.4Hz，1H)，7.69(d，J=8.4Hz，1H)，7.63(d，J=8.1Hz，1H)，4.47(s，2H)，4,08(q，J=7.3Hz，2H)，2.50(s，6H),1.16(t，J=7.3Hz，3H)。MS(ES+):307.3(M+H)+。(7-氯-2-曱酰基-壹啉-8-基)-乙酸乙酯的制備將石西酸(193mg，1.50mmo1,1.1當(dāng)量)加入(7-氯-2-曱基-喹啉-8-基)-乙酸乙酯在二惡烷(12ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到100。C。在20和40分鐘后，加入另外部分的硒酸(每次88mg),并繼續(xù)加熱到總計(jì)為卯分鐘。冷卻后，用水稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷/EtOAc梯度100:0到80:20)純化得到標(biāo)題化合物(292mg，77%)。&NMR(400MHz,CDC13):S=10.18(s，1H)，8.31(d,J=8.1Hz，1H)，8.04(d,J=8.1Hz，1H)，7.82(d，J=7.7Hz，1H)，7.71(d,J=7.7Hz,1H),4.61(s，2H)，4.22(q，J=7.3Hz，2H)，1.28(t，J=7.3Hz，3H)。MS(ES+):278.2(M+H)+。(7-氯畫(huà)2畫(huà)曱基-奮啉-8-基)國(guó)乙酸乙酯的制備將(7-氯-2-曱基-奮啉-8-基)-乙酸叔丁酯(650mg，2.23mmol)溶于用HC1氣體飽和的乙醇(13ml)中。將溶液加熱到90。C持續(xù)10分鐘。冷卻后，在真空中除去揮發(fā)物，并將殘余物經(jīng)快速色譜純化(己烷EtOAc梯度95:5到80:20)得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(372mg，63%)。&NMR(400MHz，CDC13):8=8.00(d，J=8.8Hz，1H)，7.66(d，J=8.8Hz，1H)，7.48(d，J=9.2Hz，1H)，7.27(d，J=8.8Hz，1H);4.52(s，2H)，4.19(q，J=7.3Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.27(t，J=7.3Hz,3H)。MS(ES+):264.2(M+H)+。(7-氯-2-曱基-會(huì)啉-8-基)-乙酸叔丁酯的制備將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，5.3ml，8.52mmo1,1.5當(dāng)量)在-78。C下在氬氣中加入脫氣的六甲基二硅烷氨基鋰(lJ8g,8.52mmol，1.5當(dāng)量)在甲苯(16ml)中的溶液中。在-78。C攪拌15分鐘并在室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入Pd2(dba)3(156mg，0.17mmo1,0.03當(dāng)量)和(2，-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(141mg，0.36mmo1，0.063當(dāng)量)。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到-10。C并用乙酸叔丁酯(858mg,7.38mmo1，1.3當(dāng)量)滴加處理。在-10。C攪拌10分鐘后，一次性加入三氟甲烷磺酸7-氯-2-曱基-會(huì)啉-8-基酯(1.85g，5.68mmol)并移去冷卻浴。在隨后的30分鐘之內(nèi)反應(yīng)混合物的溫度升至29。C。40分鐘后，TLC分析表明形成了不需要的副產(chǎn)物(例如4-(7-氯-2-曱基-喹啉-8-基)-3-氧代-丁酸叔丁酯)。用7JC稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾并用EtOAc萃取。合并的有;f幾層用鹽水洗滌，通過(guò)Na;jS04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(曱苯/EtOAc梯度100:0到95:5)純化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(662mg，40%)。ifi[NMR(400MHz，CDC13):3=7.98(d，J=12.8Hz，1H),7.63(d，J=12.8Hz,1H)，7.47(d，J=12.8Hz，1H)，7.26(d，J=12.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.72(s，3H)，1.47(s，9H)。MS(ES+):292.2(M+H)+。三氟曱烷磺酸7-氯-2-曱基-喹啉-8-基酯的制備將2，6-二甲基吡啶(4.43g，41.32mmo1，2.5當(dāng)量)在室溫下在氬氣中加入7-氯-2-曱基-奮啉-8-酚(3.20g，16.53mmol)在無(wú)水CH2C12(65ml)中的溶液中。在0。C下，滴加三氟曱烷磺酸酐(5.60g，19.83mmo1，1.2當(dāng)量)，并將所得溶液在0。C攪拌10分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取水相。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色鐠(己烷/EtOAc梯度100:0到80:20)純化得到標(biāo)題化合物(1.86g，35%)。^NMR(400MHz，CDC13):8=8.05(d，J=8.6Hz，1H)，7.71(d，J=8.7Hz，1H)，7.52(d，J=8.9Hz，1H)，7.38(d，J=8.5Hz,1H)，2.78(s，3H)。MS(ES+):326(M+H)+。7-氯-2-曱基-喹啉-8-酚的制備將7-氯-8-鞋基-2-曱基-奮啉-5-磺酸(5.50g，20.09mmol)溶于乙酸(30ml)和硫酸(3ml)中，并將所得溶液加熱到130。C持續(xù)72小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物用水(300ml)稀釋并通過(guò)加入固體NaHCO3來(lái)中和。用EtOAc萃取水相。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色i普(己烷/EtOAc梯度95:5到70:30)純化得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(3.20g，82%)。力NMR(400MHz，d6-DMSO):3=10.6—10.1(br，1H)，8,30(d，J=7.7Hz，1H),7.55—7.51(m，2H)，7.43(d，J=8.8Hz，1H)，2.77(s，3H)。MS(ES):192.2(M國(guó)H)。7-氯-8-羥基-2-甲基-喹啉-5-磺酸的制備將8-羥基-2-甲基-喹啉-5-磺酸(14.0g，58.52mmol)加入氫氧化鐘(9.20g，164mmo1，2.8當(dāng)量)的水(136ml)溶液中以形成黃色溶液。加入次氯酸鈉的水溶液(13%，136ml)。將混合物在室溫下攪拌卯分鐘。用水(300ml)稀釋后，混合物通過(guò)AmberliteIR-120(H+)過(guò)濾。在用水(2升)清洗柱子后，濃縮洗脫液(到約200ml)并用丙酮(300ml)稀釋。濾出沉淀并用丙酮洗滌得到標(biāo)題化合物(5.51g,34%)。&NMR(400MHz,d6-DMSO):5=8.52(d，J=8.3Hz.1H),7.67(d,J=8.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，2.58(s，3H)。MS(ES):274(M-H)。8-羥基-2-甲基-查啉-5-磺酸的制備將發(fā)煙硫酸(18-24。/oS03,20ml)加入2-甲基-會(huì)啉-8-酚(10g,62.8mmo1)在濃硫酸(40ml)中的溶液中。在加溫到65。C持續(xù)2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在200g碎冰上?；鞈乙河帽?60ml)稀釋并攪拌10分鐘，隨后濾出固體。在用丙酮(3x60ml)洗滌和在高真空中干燥后，獲得了微黃色固體狀的標(biāo)題化合物(14.13g，94%)。&NMR(400MHz,d6-DMSO):8=9.60(d，J=8.3Hz,1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.29(d，J=7.7Hz，1H)，2.94(s，3H)。MS(ES+):240.2(M+H)+。實(shí)施例152-164遵循實(shí)施例151的方法，但使用適宜的原料，可獲得其中Ra、Rb、!^、R2和R3如下表6中所述且Rc、Rd和Re是H的式F化合物。H表6<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實(shí)施例165:3-(6-氯-3-二曱基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-4-(lH-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮將叔丁醇鉀(1.0M的THF溶液，0.86ml，0.86mmol，4.0當(dāng)量)于室溫下在氬氣中加入(lH-P引咮-3-基)-氧代-乙酸曱酯(66mg，0.32mmol，1.5當(dāng)量)和2-(6-氯-3-二曱基氨基曱基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺(60mg,0.22mmol)在無(wú)水四氫呋喃(3.0ml，通過(guò)分子篩干燥)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著用EtOAc稀釋并將其倒入飽和的NBUC1水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化得到均為三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(32mg，27%)和3-(3-二甲基氨基甲基-6-羥基-喹喔啉-5-基)-4-(lH-P引味-3-基)-吡咯-2，5-二酮(14mg，12%)。3-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-4-(lH-吲咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮的數(shù)據(jù)為&NMR(400MHz，d6-DMSO):3=11.97(s，1H)，11.26(s，1H)，9.86(s，1H),9.01(s，1H)8.29(d，J=9.0Hz，1H)，8.06—8.04(m，2H)，7.35(d，J=8.0Hz，1H)，6.96(dt,J=7.6/1.0Hz，1H)，6.49(dt，J=8.1/1.0Hz，1H)，6.09(d，J=8.3Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.66(s，6H)。MS(ES+):432.2(M+H)+。3畫(huà)(3畫(huà)二甲基氨基甲基-6-羥基-會(huì)。屋啉-5-基)-4-(lHJ引咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮的數(shù)據(jù)為力NMR(400MHz,d6-DMSO):S=11.80(s，IH)，11.01(s，IH)，10.64(s，IH)，9.79(s，IH)，8.75(s，IH)，8.08(d，J=9.3Hz，IH)，7.95(d，J=2.9Hz，IH)，7.51(d，J=9.0Hz，IH)，7.32(d，J=8.1Hz，IH)，6.93(dt，J=7.6/0.9Hz，IH)，6.48(dt，J=8.1/1.0Hz，IH)，6.34(d，J=8.3Hz)，4.58(s，2H)，2.67(s,6H)。MS(ES+):414.3(M+H)+。2-(6-氯-3-二甲基氨基曱基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺的制備將氫氧化鋰(28mg，1.16mmol，1.2當(dāng)量)在水(2ml)中的溶液加入(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸曱酯(283mg，0.96mmol)在二5惡烷(6ml)中的溶液中。在50。C下1小時(shí)后，加入另一部分的氫氧化鋰(28mg在lml水中)，并加熱到50。C再持續(xù)1小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，并將殘余物直接用于下一步。MS(ES+):280.2(M+H)+。將鹽酸(4M的二惡烷溶液，8滴)加入上述的(6-氯-3-二甲基氨基曱基-喹喔啉-5-基)-乙酸在N，N-二曱基甲酰胺(3ml)中的溶液中。加入羰基二咪唑(188mg，1.16mmo1，1.2當(dāng)量)在N，N-二曱基甲酰胺(5ml)中的溶液，并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。加入濃氨水(25%，10ml),在室溫下IO分鐘后，在真空中除去揮發(fā)物。殘余物經(jīng)快速色譜(CH2Cl2/MeOH梯度95:5到70:30)純化得到泡沫樣的標(biāo)題化合物(180mg,67%)。力NMR(400MHz，d6-DMSO):3=9.02(s，1H)，8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.94(d,J=9.2Hz，1H),7.54(brs，1H)，6.98(brs，1H)，4.7-4.5(br，2H)，4.32(s,2H),2.78(brs，6H)。MS(ES+):279，2(M+H)+。(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯的制備將二甲胺(5.6M的在EtOH中的溶液，l.Oml，5.6mmo1，1.5當(dāng)量)加入(6-氯-3-甲?；?喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯(966mg，3.65mmol)在無(wú)水THF(23ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入NaCNBH3(275mg，4.37mmo1，1.2當(dāng)量)在甲醇(6ml)中的溶液，隨后立即加入乙酸(1.10g，18.25mmo1，5.0當(dāng)量)。室溫下5分鐘后，TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)脻釴aHCX)3水溶液調(diào)節(jié)至pH=8，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2/MeOH梯度99:1到卯IO)純化得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(303mg，28%)和位置異構(gòu)的(6-氯-2-二曱基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸曱酯(48mg，5%)。(6-氯-3-二曱基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯的數(shù)據(jù)為&NMR(400MHz,CDC13):8=9.13(s，1H)，8.02(d，J=9.0Hz，1H)，7.81(d，J=9.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.39(s，2H)，3.68(s，3H)，2.80(s，6H)。MS(ES+):294.2(M+H)+。(6-氯-2-二曱基氨基曱基-壹鬼啉-5-基)-乙酸甲酯&NMR(400MHz,CDC13):=9.30(s，1H)，7.98(d，J=9.0Hz，1H)，7.84(d，J=9.0Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.82(s，2H),3.71(s.3H)，2.34(s，6H)。MS(ES+):294.2(M+H)+。(6-氯-3-甲?；?喹喔啉-5-基)-乙酸曱酯的制備將亞硒酸(645mg，5.00mmo1，1.1當(dāng)量)加到(6曙氯-3-甲基-奮鬼啉-5國(guó)基)曙乙酸曱酯在二巧惡烷(30ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至100。C。60分鐘后，加入另一部分亞硒酸(645mg),并繼續(xù)加熱另外60分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)^(guò)濾，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷/EtOAc梯度100:0到80:20)純化得到標(biāo)題化合物(966mg,81%)。MS(ES+):264(M+H)+。(6-氯-3-曱基-會(huì)喔啉-5-基)-乙酸甲酯的制備將NaOMe(5.4M的甲醇溶液，8.3ml，44.71mmo1，4.5當(dāng)量)在室溫下加到7-氯-2-甲基-8-(2，2,2-三氯-乙基)-喹喔啉(3.08g,9.94mmol)在甲醇(24ml)的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至70。C持續(xù)3小時(shí)。冷卻至0。C后，加入溶于甲醇的(20ml)的硫酸(4.7ml)，并將反應(yīng)混合物加熱至70。C持續(xù)1小時(shí)。冷卻并用EtOAc和H20稀釋后，將混合物過(guò)濾并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷/EtOAc梯度100:0到70:30)純化得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.14g，46%)。^NMR(400MHz,CDC13):8=8.70(s，1H)，7.95(d,J=9.1Hz，1H)，7.69(d，J=9.1Hz,1H)，4.48(s，2H)，3.70(s，3H)，2.74(s:3H)。MS(ES+):251.1(M+H)+。7-氯-2-甲基-8-(2，2，2-三氯-乙基)-喹喔啉的制備將二水合氯化錫(II)(21.7g，96.12mmo1，5.4當(dāng)量)在室溫下加到7-氯-2-甲基-8-硝基-喹喔啉(3.98g,17.80mmol)在EtOAc(56ml)和乙醇(28ml)混合物中的溶液中。在80。C下40分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰水稀釋?zhuān)^(guò)濾，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用濃的NaHC03水溶液和鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾，并在真空中濃縮得到6-氯-3-甲基-會(huì)鬼啉-5-基胺，其不經(jīng)純化即用于下一步轉(zhuǎn)化。MS(ES+):194.2(M+H)+。將亞硝酸叔丁酯(2.74g，26.60mmo1,1.5當(dāng)量)加到氯化銅(II)(2.86g，21.28mmo1，1.2當(dāng)量)在無(wú)水乙腈(25ml)的混懸液中。加入1,1-二氯乙烯(25.8g，266mmo1，15當(dāng)量)和6-氯-3-甲基-喹喔啉-5-基胺(3.43g，17.74mmo1)在無(wú)水乙腈(16ml)中的溶液。室溫下4小時(shí)后，加入濃NH4C1水溶液和EtOAc。將混合物過(guò)濾并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己垸/EtOAc梯度100:0到90:10)純化得到油狀的標(biāo)題化合物(3.08g,56%)。tfi[NMR(400MHz，CDC13):3=8.71(s，1H)，8.02(d，J=8.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，2.77(s，3H)。MS(ES+):310(M+H)+。7-氯-2-曱基-8-硝基-喹喔啉的制備在室溫下，將2-氧代-丙醛(40%的水溶液，3.03ml,20.15mmol，1.0當(dāng)量)加到4-氯-3-硝基-苯-l，2-二胺(3.78g，20.15mmol)在THF(600ml)和HC1水溶液(5N，9.5ml)中的溶液中?；旌衔锛訙刂?5。C持續(xù)10分鐘，然后將其濃縮至約200ml并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用稀NaHC03水溶液和鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷/EtOAc梯度9:1到7:3)純化得到標(biāo)題化合物(3.86g，81%，7-氯-2-甲基-8-硝基-喹喔啉和6-氯-2-曱基-5-硝基-會(huì)喔啉的92:8的混合物)。H腿R(400MHz，CDCl3):8=8.81(s，1H)，8.15(d，J=9.1Hz，1H)，7.74(d，J=9.1Hz，1H),2.79(s，3H)。MS(ES+):224(M+H)+。4-氯-3-硝基-苯-l，2-二胺的制備在室溫下，將氫碘酸水溶液(48。/。，25ml)加到5-氯-4-硝基-苯并1，2，5硒二唑(8.14g，31.01mmol)在濃鹽酸水溶液(76ml)中的溶液中。室溫下2小時(shí)后，加入5。/oNaHSO3水溶液(150ml),并將混合物攪拌15分鐘。在0'C下，加入濃NaOH水溶液直至pH值達(dá)到8?；旌衔镉肊tOAc萃取。將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物(4.98g，86%)，其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化即用于下一步轉(zhuǎn)化。111]\111(400]\11^，36-丙酮)5=6.81(d，J=7.7Hz，1H)，6.68(d，J=7.7Hz，1H)，5.12(brs，2H)，4.78(brs，2H)。MS(ES):186.2(M-H).。5-氯-4-硝基-苯并[l，2，5硒二唑的制備在0-5。C下，將65%的HN03水溶液(6.5g,103.5mmo1，3.3當(dāng)量)加到5-氯-苯并[l，2,5硒二唑(6.82g，31.35mmol;NMR(400MHz，d6-DMSO):8=7.96(d，J=1.4Hz，1H)，7.82(d，J=10.2Hz，1H)，7.52(dd，J=10.2/1.4Hz，lH))在硫酸(95-97。/。，100ml)中的溶液中。在5。C下2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水水中，濾出沉淀。固體用水洗滌并在高真空下干燥得到標(biāo)題化合物(8.14g，99%)。HNMR(400MHz,d6-DMSO):6=8.13(d，J=8.5Hz,1H)，7.82(d，J=8.5Hz，1H)。實(shí)施例166-168遵循實(shí)施例165的方法，但使用適宜的原料，可獲得其中Ra、R,、R2和R3如下表7中所述且Re、Rd和Re是H的式G化合物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>實(shí)施例169:3-(3-氯-8-二曱基氨基曱基-萘-2-基)-4-(1-甲基-111-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮/將叔丁醇鉀(1.0M的THF溶液，0.26ml，0.26mmol，3.0當(dāng)量)在室溫下在氬氣中加到(l-曱基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸曱酯(24mg，O.llmmol，1.3當(dāng)量)和粗制的2-(3-氯-8-二曱基氨基曱基-萘-2-基)-乙酰胺(24mg)在無(wú)水四氫呋喃(2.5ml，通過(guò)分子篩干燥)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。然后用EtOAc稀釋并倒入飽和的NHUC1水溶液中。用EtOAc萃取三次后，將合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物通過(guò)制備型HPLC純化得到三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(4.9mg，兩步驟4%)。&NMR(400MHz,d6-DMSO):8=11.20(s，1H)，8.56(s，1H)，8.15(s，1H),8.02(s，1H),8.01-7.92(m，1H)，7.80—7.70(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.42(d，J=8.1Hz,1H)，7.00(t，J=7.9Hz，1H)，6.45(t,J=7.5Hz，1H)，6.23(d，J=8.0Hz,1H)，4.85—4.65(brd，2H)，3.87(s，3H)，2,85(brs，3H)，2.76(brs，3H)。MS(ES+):444(M+H)+。2-(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-乙酰胺的制備將氯化鈀(II)(4，3mg，0.024mmo1，0.1當(dāng)量)和乙酰胺(60mg，l.Ommol，4.2當(dāng)量)加到(3-氯-8-二曱基氨基甲基-萘-2-基)-乙腈在THF(0.75ml)和水(0.25ml)中的溶液中。室溫下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物吸附在珪膠上，濃縮至干，并經(jīng)過(guò)兩次快速柱色鐠純化。由于在硅膠上純化不能除去未反應(yīng)的乙酰胺，所以將所得混合物直接用于下一個(gè)步驟。MS(ES+):277(M+H)+。(3-氯-8-二曱基氨基甲基-萘-2-基)-乙腈的制備將三乙胺(0.12ml，0.87mmo1，2.0當(dāng)量)加到(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-曱醇(109mg，0.44mmol)在CH2C12(1.5ml)中的溶液中。然后在-25°。下，逐滴加入在12<:12(1.51111)中的甲磺酰氯(0.051111，0.66mmo1,1.5當(dāng)量)溶液。在0。C下15分鐘后，加入冷水(4。C,10ml)，混合物用CH2C12萃取(2x40ml)。合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗的甲磺酸酯溶于N，N-二曱基甲酰胺(2ml)并在0°C下用氰化鉀(39mg，0.60mmo1，1.0當(dāng)量)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，直到TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化。在用水(50ml)稀釋后，混合物用CH2Cl2(2x200ml)萃取。合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)快速色譜純化(己烷/EtOAc100:0到80:20)得到標(biāo)題化合物(54mg,48%，兩種位置異構(gòu)體的混合物)。這兩種位置異構(gòu)體可通過(guò)制備型HPLC進(jìn)行分離。(3-氯-8-二甲基氨基曱基-萘-2-基)-乙腈的數(shù)據(jù)為&NMR(400MHz，CDC13):3=8.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J=8.4Hz，1H)，7.72(d，J=6.6Hz，1H)，7.55(dd，J=8.4/6.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.96(s，2H)，2.78(s,6H)。MS(ES+):259(M+H)+。(3-氯-8-二曱基氨基甲基-萘-2-基)-甲醇的制備將氫化二異丁基鋁(1M的THF溶液，4.2ml,4.1mmol,9.0當(dāng)量)在0oC下加入3-氯-8-二曱基氨基甲基-萘-2-甲酸乙酯(133mg,0.46mmol)在3.2ml無(wú)水THF中的溶液中。在0°C下15分鐘后，TLC分析顯示原料完全轉(zhuǎn)化。加入水(30ml)，并用EtOAc(2xl00ml)萃取混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)快速色譜純化(CH2Cl2/MeOH梯度97:3到卯IO)得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(109mg，96%,兩種位置異構(gòu)體的混合物)。(3-氯-8-二甲基氨基曱基-萘-2-基)-曱醇的數(shù)據(jù)為:力NMR(400MHz,CDC13):S=8.36(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(dd，J=7.1/1.9Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，4.94(s，2H)，4.06(s，2H)，2.45(s,6H)。MS(ES+):250(M+H)+。3-氯-8-二曱基氨基甲基-萘-2-曱酸乙酯的制備將二甲胺溶液(5.6M的EtOH溶液，0.36ml,2.0mmol，1.5當(dāng)量)加入3-氯-8-曱酰-萘-2-曱酸乙酯(350mg，1.33mmol)在THF(6.5ml)中的溶液中。在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入氰基硼氰化鈉(101mg,1.6mmo1，1.2當(dāng)量)在MeOH(3.0ml)中的溶液和乙酸(0,38ml，6.7mmo1,5.0當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在用水(75ml)稀釋后，將混合物用CH2Cl2(共計(jì)400ml)萃取。合并的有機(jī)層用濃NaHC03水溶液洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化(己烷/EtOAc梯度100:0到1:2)得到位置異構(gòu)體的混合物形式的標(biāo)題化合物(133mg，34%)，可對(duì)其進(jìn)行分離以用于分析的目的。3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-曱酸乙酯:&醒R(400MHz，CDC13):S=8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.87(d，J=7.7Hz，1H),7.61—7.55(m，2H)，4.42(q，J=7.1Hz，2H)，3.97(brs，2H)，2.33(s6H)，1.40(t，J=7.1Hz,3H).MS(ES+):292(M+H)+。3-氯-5-二甲基氨基曱基-萘-2-曱酸乙酯:!H醒R(400MHz,CDC13):S=8.39(s，IH)，8.35(s，IH)，7.94(d，J=7.8Hz,IH)，7，57-7.50(m，2H)，4."(q，J=7.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.24(s，6H)，1.40(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ES+):292(M+H)+。3-氯-8-甲?；?萘-2-曱酸乙酯的制備將NaH2P02xH20(2.12g，20.02mmol，8.0當(dāng)量)和阮內(nèi)鎳(1.50g)在室溫下加入3-氯-8-氰基-萘-2-甲酸乙酯(0.65g，2.50mmol)在吡啶(16ml)/AcOH(8ml)/H20(8ml)中的溶液中。將該多相的混合物加熱到125。C持續(xù)2小時(shí)。在冷卻和濾出阮內(nèi)鎳催化劑后，用水(100ml)稀釋反應(yīng)混合物。在用EtOAc(2x400ml)萃取后，合并的有機(jī)層用鹽水(2x50ml)洗滌，通過(guò)Na2S(Xt干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化(己烷/EtOAc梯度100:0到90:IO)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(350mg，53%，不可分離的位置異構(gòu)體A:B為1:1.5的混合物)。1HNMR(400MHz,CDC13):3=10.35(s，1H異構(gòu)體B)，10.33(s，1H異構(gòu)體A)，9.70(s，1H異構(gòu)體B)，9.41(s,1H異構(gòu)體A),8.39(s,1H異構(gòu)體A)，8.14(d，J=8.4Hz，1H異構(gòu)體A)，8.08(dd，J=7.1/1.2Hz,1H異構(gòu)體B)，8.04-8.01(m，1H異構(gòu)體A+1H異構(gòu)體B)，7.99(1H異構(gòu)體B)，7.77-7.70(m，1H異構(gòu)體A+1H異構(gòu)體B)，4.48(q，J=7.1Hz，2H異構(gòu)體B)，4.47(q，J=7.1Hz，2H異構(gòu)體A)，1.46(t，J=7.1Hz，3H異構(gòu)體B)，1.45(t,J=7.1Hz，3H異構(gòu)體A)。MS(ES":263(M+H)+。3-氯-8-氰基-萘-2-甲酸乙酯的制備將Zn(CN)2(1.50g，12.80mmol，2.0當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(296mg，0.26mmol，0.04當(dāng)量)在室溫下于氬氣中加入3-氯-8-三氟甲烷磺酰氧基-萘-2-甲酸乙酯(2.45g,6.40mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(25ml)中的脫氣的溶液中。將混合物加熱到125。C。30分鐘后，TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化。在冷卻后加入水，并用EtOAc萃取該混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過(guò)Na2S04千燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)快速色譜純化(己烷/EtOAc梯度100:0到90:IO)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.43g,86%，位置異構(gòu)體A:B為1:1.3的混合物)。為了分析的目的，可將這些位置異構(gòu)體在硅膠上通過(guò)仔細(xì)的色譜進(jìn)行分離。位置異構(gòu)體A:&NMR(400MHz,CDC13):8=8.41(s，IH)，8.32(s，IH)，8.13(brd，J=8.3Hz，IH)，8.01(dd，J=7.1/1.0Hz,IH)，7.60(dd，J=8.3/7.3Hz，IH)，4.47(q，J=7.1Hz，2H)，1.45(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ES+):260(M+H)+。位置異構(gòu)體B:力NMR(400MHz，CDC13):3=8.65(s，IH)，8.02(d，J=8.3Hz，IH)，8.02(s，1H),7.96(dd，J=7.4/1.3Hz，IH)，7.65(dd，J=8.3/7.4Hz，1H),4.49(q，J=7.1Hz，2H)，1.46(t，J=7.3Hz，3H)。MS(ES+):260(M+H)+。3-氯-8-三氟曱烷磺酰氧基-萘-2-甲酸乙酯的制備將三氟曱烷磺酸酐(2.46g，8.73mmol，1.2當(dāng)量)在-20。C下于氬氣中加入3-氯-8-羥基-萘-2-曱酸乙酯(l，82g，7.28mmol)在吡啶(55ml)中的溶液中。在0。C下1小時(shí)后，加入另一部分三氟曱烷磺酸酐(2.46g，8.73mmo1，1.2當(dāng)量)，并在0。C下再繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。小心地加入冷水(4。C，100ml)，并用EtOAc(共計(jì)1升)萃取反應(yīng)混合物。合并的有機(jī)層用濃NH4C1水溶液和鹽水洗涂，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)快速色i瞽(己烷/EtOAc緩慢的梯度100:0到卯10)純化得到油狀的標(biāo)題化合物(2.45g，88%，不可分離的位置異構(gòu)體A:B為1:1.3的混合物)。^NMR(400MHz,CDC13):S=8.56(s,1H異構(gòu)體B)，8.40(s，1H異構(gòu)體A)，8.12(s，1H異構(gòu)體A)，8.01(s，1H異構(gòu)體B)，7.93-7.91(m,1H異構(gòu)體A)，7.81(d，J=8.6Hz，1H異構(gòu)體B)，7.62—7.51(m，2H異構(gòu)體A+2H異構(gòu)體B)，4.47(q，J=7.1Hz，2H異構(gòu)體A+2H異構(gòu)體B),1.45(t，J=7.1Hz，3H異構(gòu)體A+3H異構(gòu)體B)。19FNMR(377MHz，CDCl3):5=-73.02。MS(ES+):383(M+H)+。3-氯-8-幾基-萘-2-甲酸乙酯的制備將碘化四丁基銨(3.74g，10.12mmo1，1.3當(dāng)量)加入3-氯-8-甲氧基-萘畫(huà)2-曱酸乙酯(2.06g,7.79mmol)在無(wú)水CH2C12(39ml)中的溶液中。在冷卻到隱78。C后，逐滴加入BCl3(lM在CH2Cl2中的溶液，19.46ml，19.46mmo1，2.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌30分鐘并接著使之升溫到室溫。在室溫下2小時(shí)后，緩慢加入冷水(4。C，40ml),并將所得混合物充分?jǐn)嚢?0分鐘，之后用EtOAc(共計(jì)800ml)萃取。合并的有機(jī)層用濃NaHC03水溶液(100ml)和濃NH4C1水溶液(100ml)洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)快速色譜(己烷/EtOAc梯度100:0到6:4)純化得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.84g,95。/。，不可分離的位置異構(gòu)體A:B為1:1.3的混合物)。ifi[NMR(400MHz,d6-DMSO):S=10.69(brs，1H異構(gòu)體B)，10.55(brs，1H異構(gòu)體A)，8.60(s，1H異構(gòu)體B)，8.35(s，1H異構(gòu)體A)，8.16(s,1H異構(gòu)體A)，8.06(s，1H異構(gòu)體B)，7.55-7.36(m，2H異構(gòu)體A+2H異構(gòu)體B)，7.01(d，J=7.6Hz，1H異構(gòu)體A)，6.95(d，J=7.5Hz，1H異構(gòu)體B)，4.36(q，J=7.1Hz，2H異構(gòu)體A+2H異構(gòu)體B)，1.37—1.33(m，3H異構(gòu)體A+3H異構(gòu)體B)。MS(ES+):251(M+H)+。3-氯-8-甲氧基-萘-2-曱酸乙酯的制備將NaN02(884mg,12.81mmo1，1.45當(dāng)量)在水中(20ml)的溶液在0。C下逐滴加入在18%的HC1水溶液(50ml)中的3-氨基-8-甲氧基-萘-2-曱酸乙酯(2.165g，8.83mmol)溶液中。在0。C下攪拌30分鐘后，將該混合物在-20。C下逐滴加入到新制備的在濃HC1水溶液(卯ml)中的Cu(I)Cl(2.62g，26.50mmo1，3.0當(dāng)量)溶液中。在-10。C下1小時(shí)和在室溫下1小時(shí)后，將固體NaHC03小心地加入到反應(yīng)混合物中直到pH>7.0。在用水(200ml)稀釋后，用EtOAc(共計(jì)2升)萃取水相。合并的有機(jī)層用水(300ml)和濃NH4Cl水溶液(100ml)洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。經(jīng)快速色語(yǔ)純化(己烷/EtOAc梯度10:0到9:l)得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.36g,58%，不可分離的位置異構(gòu)體A:B約為1:1的混合物)。HNMR(400MHz,CDC13):S=8.76(s，1H異構(gòu)體A/B)，8.31(s，1H異構(gòu)體A/B)，7.85(s，1H異構(gòu)體A/B)，7.50—7.40(m，3H異構(gòu)體A/B)，7.32(d，J=8.6Hz，1H異構(gòu)體A/B),6.90(dd，J=6.6/2.0Hz，1H異構(gòu)體A/B)，6.83(d，J=7.6Hz，1H異構(gòu)體A/B)，4.44(q，J=7.1Hz，2H)，4.01(s，3H異構(gòu)體A/B)，4.00(s3H異構(gòu)體A/B)，1,44(t，J=7.1Hz,3H異構(gòu)體A/B)，1.44(t，J=7.1Hz，3H異構(gòu)體A/B)。MS(ES+):265(M+H)+。3-氨基-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯的制備將鈀/碳(10%，1.281g，1.204mol,0.1當(dāng)量)在氬氣中加入8-甲氧基-3-硝基_萘_2-甲酸乙酯(3.313g，12.04mmol)在EtOH(50ml)的溶液中。用氫氣替代氬氣，并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)(氫氣瓶)。將氣氛換回氬氣，濾出催化劑并在真空中濃縮濾液，得到具有足夠純度以直接用于下一步轉(zhuǎn)化的標(biāo)題化合物(2.820g，96%，不可分離的位置異構(gòu)體A:B約為1:1.15的混合物)。ifi[NMR(400MHz，CDC13):8=8.88(s，1H異構(gòu)體B)，8.44(s，1H異構(gòu)體A)，7.36(s，1H異構(gòu)體A)，7.32-7.26(m，1H異構(gòu)體A+1H異構(gòu)體B)，6.91(s,1H異構(gòu)體B)，6.73(d，J=7.4Hz，1H異構(gòu)體A)，6.50(d，J=7.6Hz，1H異構(gòu)體B)，4.41(q，J=7.0Hz，2H異構(gòu)體B)，4.40(q，J=7.1Hz，2H異構(gòu)體A)，3.97(s，3H異構(gòu)體B)，3.96(s，3H異構(gòu)體A)，1.44(t，J=7.1Hz，3H異構(gòu)體B)，1.44(t，J=7.0Hz，3H異構(gòu)體A)。MS(ES+):246(M+H)+。8-曱氧基-3-硝基-萘-2-甲酸乙酯的制備將3-硝基-丙酸乙酯(16，25g，110.45mmo1，4.0當(dāng)量)在EtOH(150ml)中的溶液在0。C下在氬氣中加到新制備的鈉(2.54g，110.45mmo1,4.0當(dāng)量)在EtOH(110ml)中的溶液中。15分鐘后，在0°C下加入3-曱氧基-苯-l，2-二甲醛(4.53g，27.61mmol)在EtOH(150ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加溫至室溫，40分鐘后，TLC分析表明全部轉(zhuǎn)化。在0C下小心地加入2NHC1(55ml，4當(dāng)量)水溶液，并將混合物用EtOAc(共計(jì)1.5升)萃取。合并的有機(jī)層用濃NH4Cl水溶液(200ml)、鹽水(400ml)洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(曱苯/己烷梯度5:5到10:O)純化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.942g，12%，不可分離的位置異構(gòu)體A:B混合物1:1.15)。HNMR(400MHz,CDC13):8=8.87(s，1H異構(gòu)體A)，8.69(s，1H異構(gòu)體B)，8.33(s，1H異構(gòu)體B)，8.15(s，1H異構(gòu)體A)，7.64-7.59(m，1H異構(gòu)體A+1H異構(gòu)體B)，7.53(d，J=8.1Hz，1H異構(gòu)體B),7.51(d，J=8.3Hz，1H異構(gòu)體A)，7.02(d，J=6.5Hz，1H異構(gòu)體B),7.00(d，J=7.8Hz，1H異構(gòu)體A)，4.42(q，J=7.3Hz，2H異構(gòu)體A)，4.41(q，J=7.1Hz,2H異構(gòu)體B)，4.04(s，3H異構(gòu)體A)，4.03(s，3H異構(gòu)體B)，1.38(t，J=6.3Hz，3H異構(gòu)體A+3H異構(gòu)體B)。MS(ES+):276(M+H)+。3-甲氧基-苯-1，2-二曱醛的制備將DMSO(63.35g,810.8mmo1,4.4當(dāng)量)在CH2Cl2(l卯ml)中的溶液在-78。C下在氬氣中緩慢加到草酰氯(51.46g,405.4mmo1，2.2當(dāng)量)在CH2CI2(600ml)中的溶液中。逐滴加入(2-羥基甲基-6-曱氧基-苯基)-曱醇(30.97g，184.3mmol)在CH2C12(250ml)中的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度低于-68。C。完成滴加后90分鐘，在-78X:下緩慢加入三乙胺(335.65g，3.317mol，18當(dāng)量)。反應(yīng)混合物歷經(jīng)2小時(shí)加溫至室溫，此時(shí)TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化。加入水(500ml)，混合物用CH2Cl2(共計(jì)4升)萃取。合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色鐠(己烷/EtOAc梯度100:0到0:IOO)純化得到28.78g橙褐色固體，其從CH2C12/己烷中重結(jié)晶得到第一批純的標(biāo)題化合物(褐色固體，9.68g)。通過(guò)快速色譜和重結(jié)晶對(duì)母液進(jìn)一步純化得到另一批7.95g純的標(biāo)題化合物(共計(jì):17.63g，58%)。&NMR(400MHz,CDC13):S=10.64(s，IH)，10.42(s，IH)，7.64(t，J=7.9Hz，IH)，7.44(d，J=7.8Hz，IH)，7.23(dd，J=8.5/0.9Hz,1H),3.97(s，3H)。MS(ES+):165(M+H)+(2-羥基曱基-6-曱氧基-苯基)-曱醇的制備將7-甲氧基-3H-異苯并呋喃-l-酮(16.65g,101.4mmol)在無(wú)水THF(200ml)中的溶液在室溫下于氬氣中加入新制備的LiAlH4(7.70g，202.8mmol，2.0當(dāng)量)在THF(100ml)中的溶液中。在室溫下30分鐘后，TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物冷卻至0°C并逐滴加入水直到氣體停止產(chǎn)生。加入水(500ml)和CH2Cl2(500ml)以形成白色混懸液。過(guò)濾后，濾液用CH2C12(共計(jì)4升)萃取。合并的有機(jī)層通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮得到具有足夠純度可直接用于下一步轉(zhuǎn)化的標(biāo)題化合物(15.34g，90%)。力匪R(400MHz,CDC13):S=7.27(t，J=7.8Hz，1H)，6.96(d，J=7.3Hz,1H)，6.89(d，J=8.3Hz，1H)，4.83(s，2H);4.72(s，2H)，3.85(s，3H),2.8-2.6(brs，2H)。MS(ES+):169(M+H)+。7-甲氧基-3H-異苯并呋喃-l-酮的制備將硼氫化鈉固體(14.02g，370.5mmo1，1.75當(dāng)量)在O'C下分批加入N，N-二乙基-2-曱?；?6-甲氧基-苯曱酰胺(49.81g，211.7mmol)在甲醇(800ml)中的溶液中。加入完畢后，在室溫下持續(xù)攪拌30分鐘，直至TLC分析表明原料完全消耗。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，小心地加入6N的HC1水溶液(134ml)。將該溶液加熱至卯'C持續(xù)90分鐘。冷卻后，在真空中除去揮發(fā)物。將殘余物吸收在水(500ml)中并用EtOAc(共計(jì)1.6升)萃取四次。合并的有機(jī)層用鹽水(2xl00ml)洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮得到具有足夠純度可直接用于下一步轉(zhuǎn)化的標(biāo)題化合物(33.92g，98%)。^醒R(400MHz,CDC13):8=7.60(t，J=8.4Hz，1H)，7.00(d，J=7.6Hz，1H)，6.91(d，J=8.3Hz,1H)，5.22(s，2H)，3.98(s，3H)。MS(ES、165(M+H)+。N,N-二乙基-2-曱?；?6-曱氧基-苯曱酰胺的制備將仲丁基鋰(99.6ml，1.3M的環(huán)己垸溶液，129.45mmo1，1.3當(dāng)量)在-78°C下于氬氣中逐滴加入N，N，N'，N'-四甲基-乙烷-l，2-二胺(15.04g，129.45mmo1，1.3當(dāng)量)在無(wú)水THF(400ml)中的溶液中。在-78。C下30分鐘后，歷經(jīng)50分鐘逐滴加入N，N-二乙基-2-曱氧基-苯曱酰胺(20.64g，99.58mmol)在THF(100ml)中的溶液。在-78。C下2小時(shí)后，逐滴加入N，N-二甲基曱酰胺(8.74g，119.49mmo1,1.2當(dāng)量)。加入完畢30分鐘后，TLC分析表明全部轉(zhuǎn)化。在OX:下小心加入6N的HC1水溶液(卯ml)。將各相分離后，水相用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(2x100ml)洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮得到具有足夠純度可直接用于下一步轉(zhuǎn)化的標(biāo)題化合物(24.71g，定量)。&NMR(400MHz,CDC13):8=9.99(s，1H)，7.52(dd，J=6.6/1.0Hz，1H)，7.46(t，7.6Hz，1H)，7.15(dd，J=8.3/1.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.78—3.68(m，1H),3.58—3.49(m,1H),3.10(q，J=7.1Hz，2H)，1.29(t，J=7.1Hz，3H)，1.01(t，J=7.3Hz，3H)。MS(ES+):236(M+H)+。N，N-二乙基-2-甲氧基-苯甲酰胺的制備將N，N-二甲基曱酰胺(0.52ml，6.70mmo1，0.034當(dāng)量)在室溫下于氬氣中逐滴加入2-甲氧基-苯曱酸(30.0g，197.2mmol)在亞硫酰氯(200ml)中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌45分鐘。在真空中除去揮發(fā)物，并將殘余物與曱苯(2xl00ml)共沸。將酰氯溶于無(wú)水THF(220ml)，冷卻至O'C，逐滴加入二乙胺(105ml，l.Olmol，5.1當(dāng)量)。將混懸液于OC攪拌10分鐘，此時(shí)TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋并用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)層用水(100ml)和濃NH4C1水溶液(50ml)洗滌，通過(guò)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷/EtOAc梯度6:4到3:7)純化得到標(biāo)題化合物(40.87g，定量)。ifi[NMR(400MHz,CDC13):8=7.31(ddd，J=9.0/7.3/1.7Hz，1H)，7.17(dd，J=7.1Hz/1.5Hz，1H)，6.95(dt,J=7.5/1.0Hz，1H),6.89(brd,J=8.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3,62—3.48(brm，2H)，3.13(q，J=7.4Hz，2H)，1.23(t，J=7.1Hz,3H)，1.02(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ES+):208(M+H)+。實(shí)施例170-177遵循實(shí)施例169的方法，但使用適宜的原料，可獲得其中Ra、Rb、RpR2、R3和R4如下表8所述且Rc、Rd和Re是H的式H化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)施例178遵循實(shí)施例1的方法，但使用適宜的原料，可獲得式D的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>D本發(fā)明的化合物，即游離形式或可藥用鹽形式的式(I)、(II)、(Ila)、(lib)、(IIc)和(III)的化合物，顯示出有價(jià)值的藥理學(xué)特性，例如抑制蛋白激酶C(PKC)，例如PKC的同工型如a、p、S、￡、t]或e的活性，特別是a和p同工型的活性；例如通過(guò)抑制T細(xì)胞或細(xì)胞因子如IL-2的產(chǎn)生，通過(guò)抑制T細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞因子如IL-2的增殖反應(yīng)，來(lái)抑制T細(xì)胞的激活和增殖；例如體外和體內(nèi)試驗(yàn)所述的那樣，并因此可用于治療。A.體外1.蛋白激酶C的試驗(yàn)根據(jù)以下方法測(cè)試本發(fā)明的化合物在不同PKC同工型上的活性。在具有非結(jié)合性表面的透明底的白色384-孔微孔板中進(jìn)行測(cè)試。反應(yīng)混合物(25jil)在20mMTris-HCl緩沖液、pH7.4和0.1%BSA中包含1.5nM的十三肽受體底物(其模擬PKCa的假底物序列，具有Ala—Ser的替換)、IOjiM33p-ATP、10mMMg(N03)2、0.2mMCaCl2、蛋白濃度從25到400ng/ml的PKC(取決于所用的同工型)、脂質(zhì)的終濃度為0.5mM的脂嚢泡(包含30mol。/。的磷脂酰絲氨酸、5mol。/。的二?；视?DAG)和65mol。/。的磷脂酰膽堿)。在室溫下孵育60分鐘。通過(guò)加入50fU的終止混合物(100mMEDTA、200jiMATP、0.1%TritonX-IOO、0.375mg/孔的抗生蛋白鏈霉素包被的SPA珠，在不含Ca、Mg的磷酸鹽緩沖鹽水中)來(lái)終止反應(yīng)。在室溫下孵育10分鐘后，將混懸液在300g離心IO分鐘。在Trilux計(jì)數(shù)器中測(cè)定所摻入的放射性1分鐘。按常規(guī)方法通過(guò)孵育一系列的濃度范圍為l-lOOOjiM的抑制劑稀釋液，進(jìn)行ICso的測(cè)定。利用乂1^"@軟件，通過(guò)曲線(xiàn)擬合從圖中計(jì)算ICso值。2.蛋白激酶ce的試驗(yàn)在上述測(cè)定條件下使用人重組PKce。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物抑制PKC9的IC5oSlfiM。3.蛋白激酶Ca的試驗(yàn)從OxfordBiomedicalResearch獲得人重組PKCa，用于如上述A.l節(jié)下所述的測(cè)定條件。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物抑制PKCa的IC50SlpM。例如，實(shí)施例20的化合物抑制PKCa的ICso為28nM;實(shí)施例37的化合物的IC5o為3nM;實(shí)施例38的化合物的IC5()為9nM。4.蛋白激酶C131的試驗(yàn)從OxfordBiomedicalResearch獲得人重組PKC卩1，用于如上述A.l節(jié)下所述的測(cè)定條件。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物抑制PKCpi的IC50《1^M。例如，實(shí)施例20的化合物抑制PKCpi的ICso為12.4nM;實(shí)施例136的化合物的ICso為51nM;實(shí)施例146的化合物的ICso為25nM;實(shí)施例163的化合物的ICsc為41nM。5.蛋白激酶C5的試驗(yàn)從OxfordBiomedicalResearch獲得人重組PKC6，用于如上述A.l節(jié)下所述的測(cè)定條件。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物抑制PKCS的IC50《6.蛋白激酶Cs的試驗(yàn)從OxfordBiomedicalResearch獲得人重組PKCs，用于如上述A.l節(jié)下所述的測(cè)定條件。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明的式(I)、式(II)、式(III)的化合物抑制PKCe的IC5o《lfiM。7.蛋白激酶Cn的試驗(yàn)從PanVera獲得人重組PKCi],用于如上述A.l節(jié)下所述的測(cè)定條件。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物抑制PKCi]的IC50《lnM。8.CD28共同刺激的試驗(yàn)利用按照BaumannG等人在Transplant.Proc.1992;24:43-8中的描述用人白介素-2啟動(dòng)子/報(bào)告基因構(gòu)建體轉(zhuǎn)染的Jurkat細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定，將p-半乳糖苷酶"^艮告基因用螢光素酶基因代替(參見(jiàn)WetJ.等，Mol.CellBiol.1987，7(2)，725-737)。用固相-偶聯(lián)的抗體或乙酸肉豆蔻酸佛波醇(PMA)和^+離子載體離子霉素刺激細(xì)胞如下。就抗體介導(dǎo)的刺激而言，在室溫下用每孔3pg/ml山羊抗-小鼠IgGFc抗體(Jackson)在55pl磷酸緩沖鹽水(PBS)中的溶液包被MicroliteTM1微量滴定平板(Dynatech)達(dá)三小時(shí)。除去抗體后，用2。/o牛血清白蛋白(BSA)在PBS中的溶液(300fil每孑L)在室溫下溫育2小時(shí)來(lái)封閉平板。用每孔300^1PBS洗滌三次后，加入10ng/ml抗-T細(xì)胞受體抗體(WT31，Becton&Dickinson)和300ng/ml抗-CD28抗體(15E8)的50nl2%BSA/PBS溶液作為刺激性抗體，并在4。C下溫育過(guò)夜。最后，將平板用每孔30(^1PBS洗滌三次。在另一個(gè)平板中制備供試化合物在測(cè)定培養(yǎng)基(RPMI1640/10。/。胎牛血清(FCS)，含有50nM2-巰基乙醇，100單位/ml青霉素和100將/ml鏈霉素)中的七份三倍系列稀釋液，一式兩份，與所轉(zhuǎn)染的Jurkat細(xì)胞(克隆K222卯—H23)混合，在37。C下和5%C02中孵育30分鐘。然后將含有l(wèi)xl()5個(gè)細(xì)胞的100pl該混合物轉(zhuǎn)移至抗體包被的測(cè)定平板中。以平行方式將lOOjil混合物與40ng/mlPMA和2jiM離子霉素一起溫育。在37。C下和5。/。C02中溫育5.5小時(shí)后，借助生物發(fā)光測(cè)量法測(cè)定螢光素酶的水平。將平板在500g下離心IO分鐘，輕輕彈去上清液。加入裂解緩沖液，其含有25mMTris-磷酸鹽pH7.8、2mMDTT、2mM1，2-二氨基環(huán)己烷-N，N，N，，N-四乙酸、10%(v/v)甘油和1%(v/v)TritonX-100(20jil每孔)。在恒定搖動(dòng)下，將平板在室溫下溫育10分鐘。在自動(dòng)加入每孔50jil螢光素酶反應(yīng)緩沖液后，利用生物發(fā)光讀數(shù)器(Labsystem,Helsinki,Finland)評(píng)估螢光素酶活性，所述反應(yīng)緩沖液含有20mMTricine、1.07mM(MgC03)4Mg(OH)2x5H20、2.67mMMgS04、O.lmMEDTA、33.3mMDTT、270jiM輔酶A、470fiM螢光素(ChemieBrunschwigAG)、530nMATP，pH7.8。延滯時(shí)間為0.5秒，總測(cè)量時(shí)間為1或2秒。低對(duì)照值是來(lái)自抗-T細(xì)胞受體-或PMA-刺激的細(xì)胞的光學(xué)單位，高對(duì)照來(lái)自沒(méi)有任何供試樣品的抗-T細(xì)胞受體/抗-CD28-或PMA/離子霉素-刺激的細(xì)胞。從所有數(shù)值中減去低對(duì)照值。在供試化合物的存在下所獲得的抑制作用被計(jì)算為高對(duì)照的抑制百分率。從劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)測(cè)定供試化合物導(dǎo)致50。/o抑制的濃度(IC50)。在本試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物抑制抗-T細(xì)胞受體/抗-CD28和PMA/離子霉素刺激的Jurkat細(xì)胞的IC5q《lpM。9.同種異體的混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)試驗(yàn)按照標(biāo)準(zhǔn)失見(jiàn)程進(jìn)行雙向MLR(J.Immunol.Methods,1973，2，279和MeoT.等人，ImmunologicalMethods,NewYork,AcademicPress,1979，227-39)。筒而言之，在RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)來(lái)自CBA和BALB/c小鼠的脾細(xì)胞(平底組織培養(yǎng)微孔板的每孔中有來(lái)自每種品系的1.6x105個(gè)細(xì)胞，總計(jì)3.2x105個(gè))，該培養(yǎng)基含有10%FCS、100U/ml青霉素、100jig/ml鏈霉素(GibcoBRL，Basel,Switzerland),50pM2匪巰基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland)和經(jīng)過(guò)系列稀釋的化合物。每種供試化合物進(jìn)行七個(gè)三倍稀釋步驟，一式兩份。培養(yǎng)四天后，加入lfiCi311-胸苷。經(jīng)過(guò)另外五小時(shí)的溫育期后收獲細(xì)胞，按照標(biāo)準(zhǔn)步驟測(cè)定所摻入的311-胸苷。MLR的背景值(低對(duì)照)是僅BALB/c細(xì)胞的增殖。從所有數(shù)值中減去低對(duì)照值。沒(méi)有任何樣品的高對(duì)照被視為100%增殖。計(jì)算樣品的抑制百分率，確定50%抑制所需濃度(ICso值)。結(jié)果所用試驗(yàn)如上文所描述。一些本發(fā)明化合物所得的對(duì)PKC卩的IC知值與PKCa的ICso值之比、對(duì)PKC5的ICso值與PKCa的ICso值之比、對(duì)PKC5的ICso值與PKCa的ICso值之比、對(duì)PKCs的ICso值與PKCa的ICso值之比、對(duì)PKCt]的ICso值與PKCa的ICso值之比、對(duì)PKC0的ICso值與PKCa的ICso值之比、根據(jù)MLR試驗(yàn)所測(cè)定的ICso值與根據(jù)BM試驗(yàn)所測(cè)定的ICso值之比如表ll所示。PKCa、卩、8、￡、ii與e試驗(yàn)、MLR和BM試驗(yàn)如上文所述。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>本發(fā)明的化合物優(yōu)選對(duì)a和p型、以及任選地e型的PKC，相對(duì)于一種或多種其他PKC同工型，例如一種或多種其他選自S、s、Ti與e的PKC同工型、優(yōu)選相對(duì)于5型PKC、更優(yōu)選相對(duì)于s和ii型、仍更優(yōu)選相對(duì)于S、s和T]型而言，表現(xiàn)出至少10倍、更優(yōu)選20倍、最優(yōu)選100倍的選擇性。對(duì)a、p或9同工型的PKC相對(duì)于一種或多種其他PKC同工型的選擇性可通過(guò)比較化合物對(duì)a、p或0型PKC的ICso值與對(duì)其他PKC同工型，例如S、￡、ii的ICs。值進(jìn)行測(cè)定。優(yōu)選通過(guò)計(jì)算化合物對(duì)S、s或ii的PKC同工型的ICso值與化合物對(duì)a、p或6型PKC的ICso值之比來(lái)確定選擇性。ICso值可根據(jù)例如下面所述的PKC試驗(yàn)獲得。本發(fā)明優(yōu)選的化合物顯示出對(duì)a和p型、以及任選地e型的PKC的ICs。值^l^iM，優(yōu)選在上文所述試驗(yàn)中ICso值^10nM的化合物。B.體內(nèi)大鼠心臟移植術(shù)所使用的品系組合雄性L(fǎng)ewis(R1^單體型)和BN(R1^單體型)。將動(dòng)物用吸入異氟烷麻醉。用肝素處理供體大鼠的腹部下腔靜脈，同時(shí)經(jīng)由主動(dòng)脈方文血之后，打開(kāi)胸腔，迅速冷卻心臟。結(jié)扎主動(dòng)脈，分開(kāi)遠(yuǎn)端到第一分支，在第一分叉處分開(kāi)頭臂干。結(jié)扎左肺動(dòng)脈并分開(kāi)，將右側(cè)分開(kāi)但保持開(kāi)^L剝離所有其他血管，結(jié)扎，分開(kāi)，取出供體心臟置于冰鹽水中。受體作如下準(zhǔn)備剝離并交叉夾緊腎下腹部主動(dòng)脈和腔靜脈。植入移植物，使用10/0單絲縫合線(xiàn)，在供體頭臂干與受體主動(dòng)脈之間和供體右肺動(dòng)脈與受體腔靜脈之間進(jìn)行末端-一側(cè)吻合術(shù)。除去夾子，在腹部后系住移植物，將腹部?jī)?nèi)容物用溫鹽水洗滌，縫合動(dòng)物，在加熱燈下復(fù)蘇。每日通過(guò)腹壁觸診跳動(dòng)的供體心臟，來(lái)監(jiān)測(cè)移植物的存活。當(dāng)心臟跳動(dòng)停止時(shí)，認(rèn)為排斥是完全的。在以1至30mg/kgbid的日劑量口服施用本發(fā)明化合物進(jìn)行處理的動(dòng)物中，獲得了移植物存活率的增加。移植物抗宿主模型將來(lái)自Wistar/F大鼠的脾細(xì)胞(2xl()7)皮下注射到(Wistar/FxFischer344)^雜交大鼠的右后足墊內(nèi)。其左足墊未作處理。將動(dòng)物用供試化合物連續(xù)處理4天(0-3)。在第7天除去胭淋巴結(jié)，測(cè)定兩個(gè)對(duì)應(yīng)的淋巴結(jié)之間的重量差異。比較實(shí)驗(yàn)組淋巴結(jié)重量差異與未用供試化合物處理的動(dòng)物組對(duì)應(yīng)的^^巴結(jié)重量差異，結(jié)果表示為對(duì)淋巴結(jié)增大的抑制率(以百分率給出)。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或病癥，例如器官或組織的同種異體移植或異種移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、動(dòng)脈粥樣硬化、由血管損傷(例如血管成形術(shù))引起的血管閉塞、再狹窄、肥胖、X綜合征、糖耐量減低、多嚢性卵巢綜合征、高血壓、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病(例如阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側(cè)索硬化)、癌癥、感染性疾病(例如AIDS、膿毒性休克或成人呼吸窘迫綜合征)、局部缺血/再灌注損傷(例如心肌梗塞、中風(fēng)、腸缺血、腎衰竭或出血性休克)或者創(chuàng)傷性休克(例如創(chuàng)傷性腦損傷)。本發(fā)明的化合物也可用于治療和/或預(yù)防T-細(xì)胞介導(dǎo)的急性或慢性炎性疾病或病癥或者自身免疫病，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、I或II型糖尿病以及與之有關(guān)的病癥、呼吸系統(tǒng)疾病(例如哮喘或炎性肺損傷)、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、免疫學(xué)-介導(dǎo)的病癥或疾病的皮膚表現(xiàn)、炎性與過(guò)度增殖的皮膚疾病(例如4艮屑病、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎以及濕瘆性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼睛疾病(例如干燥綜合征、角膜結(jié)膜炎或葡萄膜炎)、炎性腸病、克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。就以上用途而言，所需劑量當(dāng)然將因給藥方式、所治療的特定病癥和所需效果而異。一般而言，按照約0.1至約100mg/kg體重的每日劑量全身給藥，可以獲得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。適用于大型哺乳動(dòng)物、例如人類(lèi)的推薦每日劑量在約0.5mg至約2000mg的范圍內(nèi)，例如以最多一天四次的分份劑量或以緩釋方式方便地進(jìn)行施用。本發(fā)明的化合物也用于治療和/或預(yù)防心血管疾病和病癥，例如高血壓、心血管缺血或用于在缺血后改善心臟功能。本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防眼部疾病和病癥，例如涉及炎癥和新生血管形成的眼部疾病和病癥。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)任何常規(guī)途徑給藥，特別是胃腸內(nèi)方式，例如口服，例如以片劑或膠嚢形式，或者腸胃外方式，例如以可注射的溶液或混懸劑形式，或者局部方式，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏或霜?jiǎng)┬问?，或者以鼻用或栓劑形式給藥。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物與至少一種可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物可以按照常規(guī)方式，通過(guò)與可藥用的載體或稀釋劑混合來(lái)制備。用于口服給藥的單位劑型含有例如約O.lmg至約500mg的活性物質(zhì)。局部給藥是例如施用于皮膚。另一種局部給藥是施用于眼睛。本發(fā)明的化合物可以以游離形式或可藥用鹽的形式給藥，例如如上所示。這類(lèi)鹽可以按照常規(guī)方式制備并表現(xiàn)出與游離化合物相同級(jí)別的活性。按照上述，本發(fā)明進(jìn)一步提供了1.1在需要這種治療的個(gè)體中預(yù)防或治療由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的病癥或疾病例如上述的病癥或疾病的方法，該方法包4舌對(duì)所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明化合物，例如PKC的a和p、以及任選地e型的選擇性抑制劑，或其可藥用鹽；1.2在需要這種治療的個(gè)體中預(yù)防或治療急性或慢性移植排斥或T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自身免疫疾病例如上述疾病的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明化合物，例如PKC的a和p、以及任選地0型的選擇性抑制劑，或其可藥用鹽；1.3在需要這種治療的個(gè)體中預(yù)防或治療心血管疾病和病癥，例如高血壓、心血管缺血，或用于在缺血后改善心臟功能的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明化合物，例如PKC的a和p、以及任選地0型的選擇性抑制劑，或其可藥用鹽；1.4在需要這種治療的個(gè)體中預(yù)防或治療眼部疾病和病癥，例如涉及炎癥和新生血管形成的眼部疾病和病癥，例如上述的病癥或疾病的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明化合物，例如PKC的a和p、以及任選地e型的選擇性抑制劑，或其可藥用鹽；2.用作藥物例如用于上文1.1到1.4下所示的任何方法的游離形式或其可藥用鹽形式的本發(fā)明的化合物，例如PKC的a和p、以及任選地e型的選擇性抑制劑。3.藥物組合物，例如用于如上1.1到1.4下所示的任何方法的藥物組合物，其包含游離形式或其可藥用鹽形式的本發(fā)明的化合物，例如PKC的a和p、以及任選地e型的選擇性抑制劑，以及可藥用的稀釋劑或載體。4.用于制備用于如上1.1到1.4下所示的任何方法的藥物組合物的本發(fā)明的化合物，例如PKC的a和p、以及任選地9型的選擇性抑制劑，或其可藥用鹽形式。本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的活性成分或者與免疫調(diào)控方案中的其他藥物或其他抗炎藥物一起給藥，例如用于治療或預(yù)防同種異體或異種移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫病癥。例如，它們可以與環(huán)孢菌素類(lèi)或子囊菌素類(lèi)或它們的免疫抑制性類(lèi)似物或衍生物聯(lián)合使用，例如環(huán)孢菌素A、ISATx247、FK-506、ABT-281、ASM981;mTOR抑制劑,例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或者雷帕類(lèi)似物(rapalog)，例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9等；皮質(zhì)甾類(lèi)；環(huán)磷酰胺；石克唑嘌呤；甲氨蝶呤；具有加速淋巴細(xì)胞歸巢特性的EDG受體激動(dòng)劑，例如FTY720或其類(lèi)似物；來(lái)氟米特或其類(lèi)似物；咪唑立賓；霉酚酸或其鹽，例如鈉鹽；霉酚酸酯；15-脫氧精胍菌素或其類(lèi)似物；免疫抑制性單克隆抗體，例如，抗白細(xì)胞受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CDlla/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、0X40、4-lBB或它們的配體的單克隆抗體，例如CD154;或者其他免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的重組結(jié)合分子，例如與非CTLA4蛋白序列連接的CTLA4或其突變體的至少細(xì)胞外部分，例如CTLA4Ig(例如ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y，或者其他粘連分子抑制劑，例如mAbs或者低分子量抑制劑，包括LFA-1拮抗劑、選擇素拮抗劑和VLA-4拮抗劑。本發(fā)明的化合物也可以與抗增殖藥一起給藥，所述抗增殖藥如化療藥物，例如用在癌癥治療中的化療藥物，包括但不限于芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑、微管活性藥物、烷化劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗瘤形成的抗代謝物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物、高那瑞林激動(dòng)劑、抗雄激素、bengamide、二膦酸鹽、抗增殖的抗體和替莫唑胺，或者與下列抗糖尿病藥物、胰島素促分泌劑或胰島素分泌增強(qiáng)劑一起用于糖尿病治療中例如磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(l-吡咯烷基氨基)羰基苯磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特、l-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡溱、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲或曱苯磺環(huán)己脲；口服促胰島素劑衍生物，例如短效胰島素增強(qiáng)劑，例如美格列奈、瑞格列奈；苯基乙酸衍生物，例如納格列奈；DPPIV抑制劑，例如1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基l乙酰基-(2S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽、LAF237、GLP-1或GLP-1激動(dòng)劑類(lèi)似物；或者胰島素增敏劑，例如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體y激動(dòng)劑(PPAR力，例如格列酮，非格列酮類(lèi)，例如N-(2-苯曱?；交?-L-酪氨酸類(lèi)似物，例如GI-262570,或者？憑喳烷二酮，例如JTT501;PPARy/PPARa雙重激動(dòng)劑，例如DRF-554158、NC-2100或NN-622;類(lèi)視黃醛X受體激動(dòng)劑或rexinoid，例如2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-環(huán)丙基-吡啶-5-甲酸、4-[(3，5，5，8，8-五曱基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-羰基-苯曱酸、9-順式視黃酸或其類(lèi)似物、衍生物或可藥用鹽。按照上述，冬發(fā)明在更進(jìn)一步的方面提供了5.如上所定義的方法，其包括將治療有效量的PKC或T細(xì)胞活化和增殖的抑制劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，與第二種藥物共同給藥，杏'r^相伴或順序給藥，所述第二種藥物是如上文所示的免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、抗增殖藥或抗糖尿病藥物。6.治療組合，例如藥盒，其包含a)PKC或T細(xì)胞活化和增殖的抑制劑，例如游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，和b)至少一種選自免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥、抗增殖藥和抗糖尿病藥的第二種藥物。組分a)和組分b)可以相伴或順序使用。該藥盒可以包含其給藥說(shuō)明書(shū)。若本發(fā)明的PKC或T細(xì)胞活化和增殖的抑制劑，例如本發(fā)明的化合物，例如a、p和任選地0型PKC的選擇性抑制劑與其他免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的療法聯(lián)合施用，例如用于預(yù)防或治療如上所說(shuō)明的急性或慢性移植排斥或炎性或自身免疫病癥，所述的共同施用的免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗增殖或抗糖尿病化合物的劑量當(dāng)然將因所用共同藥物的類(lèi)型(例如它是甾類(lèi)還是環(huán)孢菌素)、所用的具體藥物、所治療的病癥等而異。本發(fā)明的化合物，即式(I)、(11)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(III)的化合物，具有令人感興趣的藥代動(dòng)力學(xué)特性和令人感興趣的體外與體內(nèi)活性。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑合物，其中R1是位于6、7或8位的-(CH2)n-NR3R4基團(tuán)，其中n是0、1或2；并且R3和R4各自獨(dú)立地是氫；任選地被取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；羧基-C1-6烷氧基；C2-4鏈烯基；或C1-6烷基-羰基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)殘基；R2是氫；鹵素；CF3；OH；CN；SH；NH2；NO2；-CHO；C(O)NH2；任選地被取代的C1-4烷基；C1-4烷硫基；C1-4烷氧基；C1-4烷基-亞砜；C1-4烷基-砜；NHC1-4烷基；N(二-C1-4烷基)2；C2-4鏈烯基；C1-4烷基-氨基甲酰基；或二(C1-4烷基)2-氨基甲?；?；環(huán)A可以包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子；環(huán)B可進(jìn)一步在4位被鹵素所取代；R是式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)其中Ra是氫；任選地被取代的C1-6烷基；C4-8環(huán)烷基或任選地被取代的雜環(huán)殘基；Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫；鹵素；CF3；CN；任選地被取代的C1-6烷基；任選地被一個(gè)或兩個(gè)氧原子所間隔的且任選地被取代的C1-15烷氧基；氨基甲?；?C1-6烷氧基；單(C1-4烷基)氨基甲?；?C1-6烷氧基；二(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-6烷氧基；羧基-C1-6烷氧基；或C1-6烷氧基-羰基；或式O-(CH2)p-NRxRy，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；并且p是2、3或4；或式-(CH2)o-NRvRw，其中Rv和Rw各自獨(dú)立地是氫；C1-4烷基C1-6烷氧基；C1-4烷基-NH-C1-4烷基；或C1-4烷基-N(二-C1-4烷基)2且o是1、2、3或4；并且Re是氫；鹵素；CF3；CN；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；條件是i)當(dāng)R是式(a)的基團(tuán)且R1在7位時(shí)，環(huán)A不包含雜原子或者其在5、6或8位包含一個(gè)氮原子，或在5位和8位包含兩個(gè)氮原子；ii)當(dāng)R是式(b)或(c)的基團(tuán)時(shí)，R1是在7位；iii)當(dāng)R是式(d)的基團(tuán)時(shí)，R1是在7位并且環(huán)A不包含雜原子或者其在5或6位包含一個(gè)氮原子；iv)當(dāng)R1在6或7位；n是1；R2是鹵素或C1-4烷基；環(huán)A不包含氮原子；環(huán)B在4位不被取代；R是式(a)的基團(tuán)；且i)R3和R4各自獨(dú)立地是H或C1-4烷基或者ii)R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)殘基時(shí)，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少有一個(gè)不是氫或C1-4烷基；v)當(dāng)R1在6位并且是-NH2；環(huán)A不包含氮原子；環(huán)B在4位不被取代；R是式(a)的基團(tuán)；且R2、R3、R4、Rb、Rc、Rd和Re各自是氫時(shí)，Ra不是氫或C1-4烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑合物，其中R是式(a)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑合物，其中環(huán)A在6位或8位包含一個(gè)氮原子；Rs和R4各自獨(dú)立地是氫；任選地被取代的Cw烷基；C3.6環(huán)烷基；<:2.4鏈烯基；或羧基-d—6烷氧基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選地被取代的雜環(huán)殘基；R2是氫；卣素；或任選地被取代的C^烷基。4.根據(jù)以上權(quán)利要求的任意一項(xiàng)的化合物或其生理學(xué)上可水解的衍生物、其鹽、水合物和/或溶劑合物，其中Ra是H;任選地被取代的C"烷基；或者任選地被取代的雜環(huán)殘基；且Rb、Re和Rd各自獨(dú)立地是H;囟素；任選地被取代的C^烷基；任選地被一或兩個(gè)氧原子所間隔的且任選地被取代的Cws烷氧基；氨基曱酰基-d-6烷氧基；單(Cw烷基)氨基曱?；?d-6烷氧基；二(Cw烷基)2氨基甲?；?Ci6烷氧基；羧基-CL6烷氧基；或C^烷氧基-羰基；或Rb、Re和Rd各自獨(dú)立地是式-(CH2)。-NHRV，其中Rv是氫；C^烷基(^.6烷氧基，例如C"烷基-OCH3;Cl4烷基-NH-d.4烷基；或d-4烷基-N(二-CL4烷基)2,例如d-4烷基-N(CH3)2;且o是l或2;且Re是H或Cm烷基；或Rb、Rc和Rd各自是式0-(CH2)p-NRxRy,其中Rx和Ry各自獨(dú)立地是氫或d.4烷基；且p是2、3或4;且Re是氫；鹵素；C^烷基；或d-6烷氧基；或IIRa和Rb與它們所連接的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>鏈一起形成任選地被取代的雜環(huán)殘基；且Rc、Ra和Re各自獨(dú)立地是H;鹵素；C^烷基；或d-6烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R是式(b)、(c)或(d)。6.用作藥物的權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)的游離形式或可藥用鹽形式的化合物。7.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，以及可藥用的稀釋劑或載體。8.藥物組合形式，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，以及另一種選自免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化療劑、抗增殖劑和抗糖尿病劑的藥物。9.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(I，)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R如權(quán)利要求1所定義，與式(I")的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R"是&和R2如權(quán)利要求1所定義，環(huán)A可以在5、6或8位包含一或兩個(gè)氮原子，且環(huán)B可以被卣素在R2的間位所取代；并且具有權(quán)利要求1所定義的條件(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v);并且，如果需要的話(huà)，酌情將所得的游離形式的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式或者反之亦然。10.—種在需要這種治療的個(gè)體中治療或預(yù)防由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1到5的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。全文摘要式(I)化合物，其中R、R₁和R₂、環(huán)A和環(huán)B如說(shuō)明書(shū)所定義；它們的制造方法；它們的用途，特別是在移植中的用途；以及包含它們的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D403/00GK101223162SQ200680025403公開(kāi)日2008年7月16日申請(qǐng)日期2006年7月10日優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日發(fā)明者J·瓦格納,J-P·埃弗努,M·范艾斯,P·馮馬特,W·舒勒申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司