專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的某些硫代酰胺化合物、制備這樣的化合物的方法、 它們在治療肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙中的用途、它們治療應(yīng)用的方法 及包含它們的組合物。
背景技術(shù)：
已知某些CB!調(diào)節(jié)劑(稱為拮抗劑或反向激動劑)用于治療肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙(WO01/70700和EP 656,354)。然而，仍然存在具有改 善的物理化學(xué)性質(zhì)和/或DMPK性質(zhì)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的CB!調(diào)節(jié)劑的需 要。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)的化合物，包括其藥學(xué)可接受的鹽,其中HET表示 a)式A的基團b)式B的基團<formula>formula see original document page 10</formula>c)式C的基團<formula>formula see original document page 10</formula>d)式D的基團<formula>formula see original document page 10</formula>e)式E的基團^巾R1表示a)Cwo烷氧基，任選地被一個或多個氟取代，b)式苯基 (CH2)pO-的基，其中p為1、 2或3,苯環(huán)任選地被1、 2或3個Z表示 的基團取代，c)基團 R5S(0)2〇，其中R5表示Cwo烷基，任選地被一 個或多個氟取代，或d)鹵素或e)d—4烷基；m為0、 1、 2或3;R2表示Cw烷基、d—3烷氧基、羥基、硝基、氰基或卣素n為0、 1, 2或3R3表示a)環(huán)己基，任選地被一個或多個下述基團取代羥基、氟、 氨基、單或二d-3烷基氨基，b)哌啶子基，任選地被一個或多個羥基取 代，c)苯基，任選地被一個或多個下述基團取代羥基、鹵素羥基、鹵 素或d-4烷基，d)吡啶基，任選地被d-4烷基取代，或e)C^9烷基；和R4表示H、 Cw烷基、d-6烷氧基或d-6烷氧基d-6亞烷基，其包含最多6個碳原子，每個基團任選地被一個或多個羥基、氟、氨基、單d-4烷基氨基、二 d-4烷基氨基或氰基取代。在第一組式I的化合物中，HET表示式A的基團，并且R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。在第二組式I的化合物中，HET表示式B的基團，并且R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。在第三組式I的化合物中，HET表示式C的基團，并且R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。在第四組式I的化合物中，HET表示式D的基團，并且R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。在第五組式I的化合物中，HET表示式E的基團，并且R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。在第六組式I的化合物中，HFT表示式F的基團，并且R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。在第七組式I的化合物中，HET表示式G的基團，并且R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)m為2或3時，基團Ra獨立地選擇，因此它們可以相 同或不同，同樣，當(dāng)n為2或3時，基團R4蟲立地選H因此它們可以 相同或不同。其中R^表示基團R5S(0)20 (其中115表示d—6烷基，任選 地被一個或多個氟取代)中的適宜的基團包括曱烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧 基、正丙烷磺酰氧基、正-丁基磺酰氧基、3-曱基丁烷磺酰氧基、3,3-二 甲基丁烷-l-磺酰氧基、氟代甲基磺酰氧基，二氟曱基磺酰氧基，三氟 甲基磺酰氧基,單、二或三(氟乙基)磺酰氧基、3,3,3-三氟丙基-1-磺酰氧 基或4,4,4-三氟丁基-1-磺酰氧基。在其中W表示任選地被一個或多個氟取代的d—6烷基氧基中適宜 的基團包括丁氧基、戊氧基、己氧基、氟代甲氧基、3-氟丙氧基、二氟 曱氧基、三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5，5,5,-三氟戊氧基和6,6,6-三氟己氧基。適宜地R"表示甲基、乙基、丙基、曱氧基、 乙氧基、丙氧基、羥基、硝基、氰基、氯或氟。適宜的W表示哌啶子基，任選取代的被一個或多個羥基取代，或 RS表示環(huán)己基，被一個或多個下述基團取代羥基、氟、氨基、單或二 Cw烷基氨基、羧基或d-4烷氧基羰基；例如2-羥基環(huán)己基、3-羥基環(huán) 己基、4-羥基環(huán)己基、2-氨基環(huán)己基、3-氨基環(huán)己基、2-二甲基氨基環(huán)己 基、3-二曱基氨基環(huán)己基或4,4-二氟環(huán)己基。在一組化合物中，所述取 代基處于2位或3位。在另一組化合物中，環(huán)己基環(huán)上的取代基相對于 所述酰胺的氮為順式構(gòu)型。在另一組化合物中，在環(huán)己基環(huán)上的取代基 相對于所述酰胺的氮為反式構(gòu)型。適宜的W表示H、氰基或曱基。本發(fā)明特定的化合物包括下述的 一個或多個及其可藥用鹽3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己基硫代 氨基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基硫代氨 基曱?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-二甲基氨基環(huán)己基 硫代氨基甲?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己基硫代氨基 甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-1&吡唑-3-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺l-(2,4-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-4-曱基-lH-吡唑-3-硫代 羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基甲 ?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基曱酰基)-2-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3畫氟丙烷誦1畫磺酸4隱[2-(2,4-二氯腦苯基)-4-曱基-5-(5-三氟曱基畫"比啶-2腸 基硫代氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(4，4-二氟環(huán)己基硫代 氨基甲?；?-5-曱基-咪唑-1 -基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(2-羥基-環(huán)己基硫代氨 基曱酰基)-5-甲基-咪唑-l-基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(2-二甲基氨基-環(huán)己基 硫代氨基甲?；?-5-曱基-咪唑-l-基]-苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨基 曱酰基)-5-甲基-咪唑-1 -基]-苯基酯2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-1-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-111-咪唑-4-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺2- (2，4-二氯-苯基)-l-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-5-甲基-lH-咪唑-4-硫代 羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺3- 氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基曱 ?；?-S-甲基-咪唑-1 -yrj -苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[4-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基甲?；?-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-咪唑-1 -基]-苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-4-(5-三氟甲基-敗啶-2-基硫代氨基曱?；?-咪唑-1-基]-苯基酯3-氟丙烷-1 -磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基曱 ?；?-2-甲基-吡咯-1 -基]-苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[3-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基甲?；?-5-(2,4-二氯-苯基)-2-曱基-吡咯-l-基]-苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(5-三氟曱基-。比啶-2-基硫代氨基甲?；?-吡咯-l-基]-苯基酯3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨基 曱?；?gt;2-甲基-吡咯-1 -基]-苯基酯5-(2,4-二氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-111-吡咯-3-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺5-(2,4-二氯-苯基)-l-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-2-曱基-lH-吡咯-3-硫代 羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-二曱基氨基-環(huán)己基 硫代氨基甲?；?-2-曱基-他咯-1 -基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-羥基-環(huán)己基硫代氨 基甲?；?-2-曱基-p比咯-1 -基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代 氨基曱酰基)-2-甲基-吡咯-l-基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(4,4-二氟-環(huán)己基疏代 氨基曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-羥基-環(huán)己基硫代氨 基曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-二甲基^J^-環(huán)己基 硫代氨基曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯3- 氟丙烷-l-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨基 曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯4- (2,4-二氯-苯基)-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-硫代羧酸 (4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己 基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡。秦-2-硫代羧酸(2-羥基-環(huán)己基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基-吡。秦-2-硫代羧酸(2-二甲基氨基-環(huán) 己基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基-吡溱-2-硫代羧酸(3-羥基-環(huán)己基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基曱基-吡。秦-2-硫代羧酸(3-氨基-環(huán)己基)-酰胺6-(4-氯-苯基)-3-曱氧基曱基-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-吡嗪-2-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基曱基-吡嗪-2-硫代羧酸(1-羥基曱基-3-甲 基-丁基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(4,4-二氟-環(huán)己基)-2-曱氧基曱基-硫代煙酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-羥基-環(huán)己基)-2-甲氧基甲基-硫代煙酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-二曱基氨基-環(huán)己基)-2-甲氧基曱基-硫代煙酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基曱基-卩比啶-2-硫代羧酸(3-羥基-環(huán)己基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基曱基-吡啶-2-硫代羧酸(3-氨基-環(huán)己基)-酰胺5-(4-氯-苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-曱氧基曱基-6-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-硫代煙酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基-他啶-2-硫代硫酸(l-羥基曱基-3-曱基-丁基)-酰胺。"可藥用鹽，，，當(dāng)這樣的鹽可能存在時，包括可藥用的酸和堿加成 鹽。式I化合物的適宜的可藥用鹽為，例如具有足夠堿性的式I化合物 的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸的酸加成鹽，或者，例如式I化合 物的石咸加成鹽，例如與無機(例如金屬氫氧化物)或有枳J威(例如胺)形成的 具有足夠酸性的式I化合物的堿加成鹽。在整個說明書和附加的權(quán)利要 求書中，給出的化學(xué)式或名稱將包括其所有的立體和光學(xué)異構(gòu)體及消旋 體，以及當(dāng)這樣的對映異構(gòu)體存在時不同比例的分離的對映異構(gòu)體的混 合物，以及其可藥用鹽及其溶劑化物，比如，例如水合物?？梢允褂贸?規(guī)方法分離異構(gòu)體，例如色譜法或分步結(jié)晶。可以通過分步結(jié)晶、拆分 或HPLC分離消旋體來分離對映異構(gòu)體?？梢岳缤ㄟ^分步結(jié)晶、HPLC 或快速色鐠法分離異構(gòu)體混合物來分離非對映體?？蛇x地，可以在不會 引起消旋化或差向異構(gòu)化的條件下通過手性合成從手性初始物質(zhì)或通 過與手性試劑衍生化來制備所述立體異構(gòu)體。所有的立體異構(gòu)體都包括 在本發(fā)明內(nèi)。所有的互變異構(gòu)體，當(dāng)存在時，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 本發(fā)明也包括包含一個或多個同位素例如"C、 HC或"F的化合物，及 它們作為同位素標(biāo)記化合物用于藥理學(xué)和代謝性研究的用途。本發(fā)明 也包括式I化合物的前藥，其為在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物的化合物。 下述定義將應(yīng)用于整個說明書和附加的權(quán)利要求中。 除非另有說明或指示，術(shù)語"烷基"表示直鏈或者支鏈烷基。所述 烷基的實例包曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基 和叔丁基。優(yōu)選的烷基為曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。除非另有說明或指示，術(shù)語"烷氧基"表示基團O-烷基，其中烷基 為如上定義的。除非另有說明或指示，術(shù)語"囟素"指氟、氯、溴或碘。藥物制劑本發(fā)明的化合物通常以在藥學(xué)可接受的劑型中的藥物制劑的形式 經(jīng)由口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌肉、皮下或其它可注射的方式、口腔、 直腸、陰道、透皮和/或鼻腔途徑和/或經(jīng)由吸入給藥,所述藥物制劑包括 活性成分或可藥用鹽。根據(jù)受治療的病癥和受試者和給藥途徑，所述組 合物可以按不同的劑量給藥。在治療人類患者中，本發(fā)明化合物的適宜的每日劑量為約0.001-10 mg/kg體重，優(yōu)選0.01-1 mg/kg體重?？谠铝贾?劑是優(yōu)選的，特別是片劑或膠嚢，其可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方 法制劑，以提供在0.5 mg至500mg,例如1 mg、 3 mg、 5 mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100 mg和250 mg劑量的所述活性化合物。根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，也提供一種藥物制劑，其包括本發(fā)明 的任一種化合物的或其藥學(xué)可接受的衍生物，與藥學(xué)可接受的助劑、稀 釋劑和/或載體的混合物。藥理性質(zhì)式(I)的化合物用于治療肥胖癥或超重(例如促進重量減輕和維持重 量減輕)、預(yù)防體重增加(例如藥物引起的或戒煙后引起的)、用于調(diào)節(jié)食 欲和/或飽食感、進食障礙(例如貪食癥、厭食、食名炎過盛和強迫癥)、成 癮(對于藥物、煙草、酒精、任意促進食欲的大量營養(yǎng)劑或非必需食品)、用于治療精神紊亂比如精神病和/或情感障礙、精神分裂癥和情感分裂性 障礙、雙相性精神障礙、焦慮、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、躁狂癥、強迫'["生障石尋(obsessive-compulsive disorders)、 沖動4空制障石尋(例i口 Gilles de Ia Tourette's綜合征)、注意力障礙比如ADD/ADHD、應(yīng)激和神經(jīng)病性障礙 比如癡呆和認知和/或記憶力功能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、 Pick's癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知缺陷、年齡相關(guān)性認 知衰退和老年輕微癡呆)、精神病和/或神經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性硬化 癥、雷諾氏綜合征、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病)、脫髓 鞘形成相關(guān)障礙、神經(jīng)炎癥障礙(例如格-巴二氏綜合征(Guillam-Barre syndrome))。所述化合物也可用于預(yù)防或治療依賴性和上癮性病癥和行為(例如 酒精和/或藥物濫用，病理性賭博，偷竊擗)，藥物戒斷疾病(例如戒酒伴 隨或者不伴隨知覺障礙)；酒精戒斷性譫妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷； 煙堿戒斷；阿片戒斷；鎮(zhèn)靜藥，安眠藥或抗焦慮戒斷伴有或者不伴有知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥，安眠藥或抗焦慮戒斷儋妄；和其它物質(zhì)造成的戒斷癥 狀)，酒精和/或藥物誘導(dǎo)的情感，焦慮和/或睡眠障礙并且在戒斷過程中 發(fā)作，和酒精和/或藥物復(fù)發(fā)。所述化合物也可有效地用于預(yù)防或治療神經(jīng)病學(xué)功能障礙比如張 力障礙，運動障礙，靜坐不能，震顫和強直，治療脊髓損傷，神經(jīng)病， 偏頭痛，失眠障礙，睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊亂，睡眠性呼吸暫停，阻 塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征))，疼痛病癥，顱創(chuàng)傷。所述化合物也有效地用于治療免疫系統(tǒng)疾病、心血管病癥(例如動脈 粥樣硬化，動脈硬化，心絞痛，異常心室節(jié)律和心律失常，充血性心力 衰竭，冠狀動脈病，心臟病，高血壓，預(yù)防和治療左心室肥大，心肌梗 死，暫時性缺血發(fā)作，外周血管疾病，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)炎癥，感染性休 克，中風(fēng)，腦中風(fēng)，腦梗死，腦局部缺血，腦血栓形成，腦栓塞，腦出 血，代謝失調(diào)(例如表現(xiàn)代謝能力降低或靜止消耗作為總游離脂肪量的百 分比下降低的病癥，糖尿病，血脂異常癥，脂肪肝，痛風(fēng)，高膽固醇血 癥，高脂血癥，高甘油三酯血癥，高尿素血癥，葡萄糖耐量降低，受損 的禁食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受性綜合征，代謝性綜合征，綜合征X,肥胖-肺換氣不足綜合征(Pickwickian綜合征)，I型糖尿病， II型糖尿病，低HDL脂蛋白-和/或高LDL脂蛋白-膽固醇水平，低 adiponetcm水平)，生殖和內(nèi)分泌病癥(例如治療男性中的性&i功能減退 癥，治療不育癥或作為避孕藥，月經(jīng)異常/月經(jīng)病，多嚢性卵巢病，女性 和男性中的性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功能障礙),GH-不足對象， 女性多毛癥，正常變異的身材矮小癥)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如哮喘和 慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)系統(tǒng)(例如胃腸蠕動功能障礙或腸推進的機 能障礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽嚢疾病，膽石病，肥胖有關(guān)的胃食管反 流，潰瘍)。所述化合物也有效地用作治療下述疾病的藥物皮力夫?qū)W病癥、癌癥 (例如結(jié)腸、直腸、前列腺、乳房、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽嚢膽管)， 顱咽管瘤，巾自-魏二氏綜合征、Turner綜合征、Frohlich's綜合征、青光 眼、感染性疾病、泌尿道病癥和炎癥病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥病 毒性腦炎炎性炎癥性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形病癥。所述化合物也有效 地用作治療(食管)失弛緩癥的藥物。在另一個方面，本發(fā)明提供用作藥物的如上定義的式I化合物。在 進一步的方面，本發(fā)明提供通過式I化合物在所述藥物制劑中治療或預(yù)防下述疾病的藥物中的用途肥胖或超重(例如促進重量減輕和維持重量 減輕)，預(yù)防體重增加(例如藥物引起的或在戒煙繼發(fā)的)，用于調(diào)節(jié)食欲 和/或飽食感、進食障礙(例如貪食癥、厭食、食欲過盛和強迫癥)，成癮 (用于藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養(yǎng)物或非必需食品)， 用于治療精神病性障礙比如精神病和/或情感障礙、精神分裂癥和情感分 裂性精神障礙、雙相性精神障礙、焦慮、焦慮抑郁病癥、抑郁癥、狂躁、 抑郁癥，狂躁，強迫癥，沖動控制障礙(例如Gilles de Ia Tourette's syndrome),注意力障礙如ADD/ADHD、應(yīng)激、和神經(jīng)障礙例如癡呆和 認知和/或記憶力功能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、Pick's癡呆、老 年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知缺陷、老化相關(guān)性認知衰退和輕度老 年性癡呆)，神經(jīng)病學(xué)和/或神經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性硬化癥、雷諾氏綜 合征、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病)，脫髓鞘相關(guān)病癥， 神經(jīng)炎癥障礙(例如格-巴二氏綜合癥)。在進一步的方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備用于治療或預(yù)防下 述疾病的藥物中的用途依賴和上癜病癥及^f亍為(例如酒津青和/或藥物濫 用，病理的賭博，偷竊痺)，藥物戒斷障礙(例如酒精戒斷伴或不伴知覺 障礙；酒精戒斷性譫妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；阿片戒 斷；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷伴有或不伴有知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥、 安眠藥或抗焦慮藥戒斷儋妄；和其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀)，酒精/或藥 物誘導(dǎo)的情感，焦慮和/或睡眠障礙伴隨戒斷過程中發(fā)作和/或藥物復(fù)發(fā)。在進一步的方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備用于治療或預(yù)防下 述疾病的藥物中的用途神經(jīng)病學(xué)功能障礙比如張力失常，運動障礙， 靜坐不能，震顫和強直、治療脊髓損傷，神經(jīng)病，偏頭痛，失眠障礙， 睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊亂，睡眠性呼吸暫4亭，阻塞性睡眠呼吸暫4f,睡眠呼吸暫停綜合征)，疼痛病癥，顱創(chuàng)傷。在進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防 下述病癥中的藥物中的用途免疫系統(tǒng)疾病、心血管病癥(例如動月永粥 樣硬化，動脈硬化，心絞痛，異常心室節(jié)律，和心律失常，充血性心力 衰竭，冠狀動脈病，心臟病，高血壓，預(yù)防和治療左心室月巴大，心肌才更 死，暫時性缺血發(fā)作，周圍性血管疾病，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)炎癥，感染性休克，中風(fēng)，腦中風(fēng)，腦沖更死，腦局部缺血，腦血栓形成，腦栓塞，腦 出血，代謝失調(diào)例如表現(xiàn)出代謝能力降低或靜止消耗作為總游離脂肪量 的百分率有所降低的病癥，糖尿病，血脂異常癥，脂肪肝，痛風(fēng)，高脂 血癥膽固醇血癥，高脂血癥，高甘油三酯血癥，血尿酸過多，葡萄糖耐量降低，損害禁食葡萄糖，胰島素耐受性，胰島素耐受性綜合征，代謝性綜合征，綜合征X,肥胖肺換氣不足綜合征(Pickwickian綜合征)，I 型糖尿病，II型糖尿病，低高密度脂蛋白-和/或高低密度脂蛋白-膽固醇 水平，低adiponetin水平)，生殖和內(nèi)分泌病癥(例如治療男性中的性腺 功能減退癥，不育癥治療或如避孕，月經(jīng)異常/月經(jīng)病，多嚢性卵巢病， 在女性和男性中的性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功能障礙)，GH-不 足對象，女性多毛癥，正常變異的身材矮小癥)和與呼吸有關(guān)的疾病(例 如哮喘和慢性阻塞性肺病)和與胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如胃腸蠕動功能障礙或腸推進的機能障礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽嚢疾病，膽石病，月巴 胖相關(guān)的胃-食管回流，潰瘍)。在進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化 合物在制備用于治療或預(yù)防下述病癥中的藥物中的用途皮膚學(xué)病癥、 癌癥(例如結(jié)腸、直腸、前列腺、乳房、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽嚢 膽管)，顱咽管瘤，帕-魏二氏綜合征、Turner綜合征、Frohlich's綜合征、 青光眼、感染性疾病、泌尿道病癥和炎癥病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 炎癥、病毒性腦炎炎癥性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形外科病癥。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的方 法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病為 肥胖或超重(促進重量減輕和維持重量減輕),預(yù)防體重增加(例如藥物-誘 導(dǎo)或在停止吸煙之后)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或飽滿感、進食障礙(例如貪食 癥、厭食，食名夂過盛和強迫癥)，成癮(用于藥物、煙草、酒精、任何促 進食名夂的大量營養(yǎng)物或非必需食品)，用于治療精神紊亂比如精神病和/ 或情感障礙、精神分裂癥和情感分裂性精神障礙、雙相性精神障礙、焦 慮、焦慮抑郁病癥、抑郁癥，躁狂癥，強迫癥，沖動控制障」礙(例如Gilles de IaTourette's syndrome),注意力障礙如ADD/ADHD、應(yīng)激、和神經(jīng)障 礙比如癡呆和^人知和/或記憶力功能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默病、 Pick's癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認知缺陷、老年相關(guān)性認 知衰退和輕度老年性癡呆)，神經(jīng)病學(xué)和/或神經(jīng)變性病癥(例如多發(fā)性硬化癥、雷諾氏綜合征、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病)，脫 髓鞘相關(guān)病癥、神經(jīng)炎癥障礙(例如格-巴二氏綜合征)。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的方 法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病為 依賴和上癮的病癥及行為(例如酒精和/或藥物濫用，病理性賭博，偷竊癖)，戒斷障礙(例如酒精戒斷伴有或不伴有知覺障礙；酒精戒斷性譫妄； 苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；阿片戒斷；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗 焦慮藥戒斷伴或不伴知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄； 和其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀)，酒精和/或藥物誘導(dǎo)的情感，焦慮和/或睡 眠障礙伴隨戒斷過程中發(fā)作，和/或藥物復(fù)發(fā)。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的方 法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病為 神經(jīng)病學(xué)功能障礙比如張力失常，運動障礙，靜坐不能，震顫和強直， 治療脊髓損傷，神經(jīng)病，偏頭痛，失眠障礙，睡眠障礙(例如睡眠系統(tǒng)紊 亂，睡眠性呼吸暫停，阻塞性睡眠呼吸暫停，睡眠呼吸暫停綜合征)，疼 痛病癥，顱創(chuàng)傷。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的方 法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病為 免疫系統(tǒng)疾病、心血管病癥(例如動脈粥樣硬化，動脈石更化，心絞痛， 異常心室節(jié)律，和心律失常，充血性心力衰竭，冠狀動脈病，心臟病， 高血壓，預(yù)防和治療左心室肥大，心肌梗死，暫時性缺血發(fā)作，外周血 管疾病，脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)炎癥，感染性休克，中風(fēng)，腦中風(fēng)，腦梗死， 腦局部缺血，腦血栓形成，腦栓塞，腦出血，代謝失調(diào)例如表現(xiàn)出代 謝能力降低或靜止能耗作為總游離脂肪量的百分率降低的病癥，糖尿 病，血脂異常癥，脂肪肝，痛風(fēng)，高脂血癥膽固醇血癥，高脂血癥，高 甘油三酯血癥，血尿酸過多，葡萄糖耐量降低，受損的禁食葡萄糖，胰 島素耐受性，胰島素耐受性綜合征，代謝性綜合征，綜合征X,肥胖肺 換氣不足綜合征(Pickwicldan綜合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平，低adiponectm水平)，生殖和內(nèi)分泌病癥(例 如治療男性性腺功能減退癥，治療不育癥或作為避孕藥，月經(jīng)異常/月經(jīng) 病，多嚢性卵巢病，女性和男性中的性功能障礙和生殖功能障礙(勃起功 能障礙)，GH-不足對象，女性多毛癥，正常變異的身材矮小癥)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和與胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病 (例如胃腸蠕動功能障礙或腸推進的機能障礙，腹瀉，嘔吐，惡心，膽嚢 疾病，膽石病，月巴胖相關(guān)的胃-食管回流，潰瘍)。在更進一步的方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療下述疾病的方 法，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的式I的化合物，所述疾病為 皮膚學(xué)病癥，癌癥(例如結(jié)腸，直腸，前列腺的，乳房，卵巢，子宮內(nèi)膜，子宮頸，膽嚢，膽管)，顱咽管瘤，巾自-魏二氏綜合征，Turner綜合征， Frohlich's綜合征，青光眼，感染性的疾病，泌尿道病癥和炎癥性病癥(例 如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性腦炎炎癥性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形 外牙+的病癥。本發(fā)明所述化合物特別適于治療肥胖或超重(例如促進重量減輕和 維持重量減輕，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體重增加(例如反跳，藥物引起的或戒煙后引 起的)用于調(diào)節(jié)食欲和/或厭食、進食障礙(例如貪食癥、厭食、食欲過盛， 和強迫癥)，成癮(用于藥物、煙草、酒精、任何促進食欲的大量營養(yǎng)物 或非必需食品)。式(I)化合物用于治療下述病癥肥胖癥，精神紊亂比如精神障礙， 精神分裂癥，雙相性精神障礙，焦慮，焦慮-抑郁病癥，抑郁癥，認知障 礙，記憶力障礙，強迫癥，厭食，食欲過盛，注意力障礙如ADHD,癲 癇，及相關(guān)病癥，和神經(jīng)障礙比如癡呆，神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化)， 雷諾氏綜合征，帕金森癥，亨廷頓(氏)舞蹈病和阿爾茨海默病。所述化 合物有效地用于下述病癥的治療免疫病變、心血管病癥、生殖和內(nèi)分 泌病癥、感染性休克和呼吸性和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如腹瀉)。所述 化合物有效地用于治療長期濫用，成癮和/或復(fù)發(fā)癥的藥物例如治療藥物 (煙堿，酒精，可卡因，阿片制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙堿，酒精， 可卡因，阿片制劑等)戒斷癥狀所述化合物也可消除伴隨正常戒煙而引 起的重量增加。在另 一個方面,本發(fā)明提供如之前定義的式I的化合物用作藥物。 在進一步的方面，本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療或預(yù)防 下述疾病的藥物中的用途肥胖癥，精神紊亂比如精神障礙，精神分裂 癥，雙相性精神障礙，焦慮，焦慮-抑郁癥，抑郁癥，認知障礙，記憶力 障礙，強迫癥，厭食，食名太過盛，注意力障礙如ADHD,癲癇和相關(guān)病 癥，神經(jīng)障礙比如癡呆，神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化)，帕金森癥，亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病，免疫病變，心血管病癥，生殖和內(nèi)分泌病 癥，感染性休克，呼吸性和胃腸系統(tǒng)有關(guān)疾病(例如腹瀉)，和長期濫用， 成癮和/或復(fù)發(fā)癥，例如治療藥物(煙堿，酒精，可卡因，阿片制劑等)依 賴性和/或治療藥物(煙堿，酒精，可卡因，阿片制劑等)綜合征。在更進一步方面，本發(fā)明提供治療下述病癥方法肥胖癥，精神紊 亂比如精神障礙、精神分裂癥和雙相性精神障礙，焦慮，焦慮-抑郁癥， 抑郁癥，認知障礙，記憶力障礙，強迫癥，厭食，食欲過盛，注意力障礙如ADHD,癲癇，和相關(guān)病癥，神經(jīng)障礙比如癡呆，神經(jīng)障礙(例如 多發(fā)性硬化癥)，帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病、免疫病變、 心血管病癥、生殖和內(nèi)分泌病癥、感染性《木克、與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān) 的疾病(例如腹瀉)，和長期濫用，成癮和/或復(fù)發(fā)癥，例如治療藥物(煙 堿，酒精，可卡因，阿片制劑等)依賴性和/或治療藥物(煙堿，酒精，可 卡因，阿片制劑等)戒斷綜合征，包括給藥有此需要的患者藥學(xué)有效量的 式I化合物。本發(fā)明所述化合物特別地適用于治療肥胖癥，例如經(jīng)過食 欲和體重，維持重量減少和預(yù)防反跳。本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)藥物-誘導(dǎo)的體重增加，減少由 于抗精神病藥(神經(jīng)安定藥)治療所引起體重增加。本發(fā)明所述化合物也 可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)戒煙有關(guān)的體重增加。本發(fā)明的化合物也可適用于調(diào)節(jié)骨量和骨丟失，因此可用于治療骨 質(zhì)疏;松癥及其它骨病。組合治療本發(fā)明的化合物可以與另 一種在治療月巴胖癥比如其它抗肥胖藥物 中有用的治療劑組合，其影響能量消耗、糖酵解、糖異生、糖原分解、 脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲存、脂肪排泄、饑餓和/或飽食感和 /或成癮#幾理、食名炎/刺激、食物4聶入或G-I運動。本發(fā)明的化合物可進一步與另一種對治療與肥胖癥有關(guān)的病癥有 用的治療劑組合，與肥胖癥有關(guān)的病癥比如高血壓、高脂血癥、血脂異 常癥、糖尿病、睡眠性呼吸暫停、哮喘、心率失常、動脈粥樣硬化、大 血管疾病和樣i血管疾病、肝脂脈變性、癌癥、關(guān)節(jié)病癥和膽嚢病癥。例 如本發(fā)明的化合物可以與另一種降^f氐血壓或減少LDL: HDL比例的治療 劑或引起LDL-膽固醇的循環(huán)水平降低的試劑組合。在患有糖尿病的患者中，本發(fā)明的化合物也可以與用于治療與微血管病相關(guān)的并發(fā)癥的治 療劑組合。本發(fā)明的化合物可以與用于治療肥胖癥及其相關(guān)的并發(fā)癥代謝性 綜合征和2型糖尿病的治療劑一起使用，這些治療劑包括雙胍藥物、胰 島素(合成性胰島素類似物)和口服降血糖藥(這些被分成膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和a-糖苷酶抑制劑)。在本發(fā)明的另一個方面，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以與 PPAR調(diào)節(jié)劑組合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPAR cx和/或y激動 劑，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。 適宜的PPARoc和/或y激動劑、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的 鹽的溶劑化物或其前藥是本領(lǐng)域眾所周知的。而且，本發(fā)明的組合可以 與磺脲類組合使用。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與降膽固醇藥的組合。在本申請中所 稱的降膽固醇藥包括，但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰 -輔酶A還原酶)抑制劑。適宜地，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀 類。在本申請中，術(shù)語"降膽固醇藥"也包括HMG-CoA還原酶抑制劑 的化學(xué)改性劑，比如酯、前藥和代謝物，無論其有活性或無活性。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(IBAT抑制劑) 的組合。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與膽汁酸結(jié)合樹脂組合。本發(fā)明也包括本發(fā)明的化合物與膽汁酸多價螯合劑的組合，所述膽 汁酸多價螯合劑例如降脂樹脂II號或消膽胺或考來膠。根據(jù)本發(fā)明的另一個進一步的方面，提供一種組合治療，其包括向 溫血動物比如需要這樣的治療的人類給藥有效量的式I的化合物或其藥 學(xué)可接受的鹽，任選地與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體一起，以及同時、 順次或分開給藥 一種或多種選自下述的試劑CETP(膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白) 抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)運蛋白)抑制劑； 煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品； 植物甾醇化合物；普羅布考； 抗凝劑；w-3脂肪酸；另一種抗肥胖癥化合物，例如西布曲明、苯丁胺、奧利司他、丁氨苯丙酮、麻黃堿、曱狀腺素；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張 素II受體拮抗劑、腎上腺素阻滯藥、a腎上腺素阻滯藥、P腎上腺素阻 滯藥、混合的a/p腎上腺素、腎上腺素刺激劑、鈣離子通道阻滯藥、 AT-1阻滯藥、促尿食鹽排泄藥、利尿藥或血管擴張藥；黑色素濃集激素(MCH)調(diào)節(jié)劑；NPY受體調(diào)節(jié)劑；阿立新受體調(diào)節(jié)劑；磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶(PDK)調(diào)節(jié)劑；或核受體的調(diào)節(jié)劑，例如 LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRa、 P、 PPARa、 p、 y和RORa;單 胺傳遞調(diào)節(jié)劑，例如選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、去曱腎上腺 素重攝取抑制劑(NARI)、去曱腎上腺素5-羥色胺重攝取抑制劑(SNRI)、 單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)抗抑郁劑(TCA)、去曱腎上腺素能和特 定的5-羥色胺能抗抑郁劑(NaSSA);抗精神病藥，例如奧氮平和氯氮平；5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；瘦蛋白/瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑；ghrelin/ghrelin 受體調(diào)節(jié)劑；DPP-IV抑制劑；或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥， 任選地與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體一起。根據(jù)本發(fā)明的另一個進一步的方面，提供一種組合治療，其包括給 藥有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，任選地與藥學(xué)可接受的 稀釋劑或載體一起，以及同時、順次或分開給藥極低熱值的飲食(VLCD) 或低熱值的飲食(LCD)。因此，在本發(fā)明的另一個特征中，提供一種用 于治療需要這樣的治療的溫血動物比如人類中肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥 的方法，其包括給藥所述動物有效量的式I的化合物，或其藥學(xué)可接受 的鹽，同時、順次或分開給藥有效量的來自在該組合部分中描述的其它 類型的化合物中的一種的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣 的鹽的溶劑化物或其前藥。因此，在本發(fā)明的另一個特征中，提供一種用于治療需要這樣的治 療的溫血動物比如人類中高脂血癥的方法，其包括給藥所述動物有效量 的式I的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，同時、順次或分開給藥有效量的來自在該組合部分中描述的其它類型的化合物中的 一種的化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。根據(jù)本 發(fā)明的一個進一步的方面，提供一種藥物組合物，其包括式I的化合物 或其其藥學(xué)可接受的鹽和在該組合部分中描述的其它類型的化合物中的一種的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物 或其前藥與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的組合。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一個試劑盒，其包括式I的化合物或其其藥學(xué)可接受的 鹽和在該組合部分中描述的其它類型的化合物中的一種的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一個試劑盒，其包括a) 在第一單位劑型中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；b) 在笫二單位劑型中，來自在該組合部分中描述的其他類型的化合 物中的一種的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑4t物或其前藥；和c) 容器工具，用于包含所述第一和第二劑型。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一個試劑盒，其包括a) 在第一單位劑型中，式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可 接受的稀釋劑或載體；b) 在第二單位劑型中，來自在該組合部分中描述的其他類型的化合 物中的一種的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑 4^物或其前藥，和c) 容器工具，用于包含所述第一和第二劑型。根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 和在該組合部分中描述的其他類型的化合物中的一種或其藥學(xué)可接受 的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血動 物比如人類中肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另 一個特征，提供式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和在該組合部分中描 述的其他類型的化合物中的一種或其藥學(xué)可^妻受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血動物比如人類中高脂血 癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步的方面，提供一種組合治 療，包括向需要這樣的治療的溫血動物比如人類給藥有效量的式I的化 合物或其藥學(xué)可接受的鹽，任選地與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，與同時、順次或分開給藥有效量的在該組合部分中描述的其它化合物中的一 種或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、這樣的鹽的溶劑化物或其前藥，任選地與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。而且，本發(fā)明的化合物也可以與在 治療與肥胖癥相關(guān)的障礙或病癥(比如II型糖尿病、代謝性綜合征、血 脂異常癥、葡萄糖耐量降低、高血壓、冠心病、非酒精脂肪肝、骨關(guān)節(jié) 炎和某些癌癥)和精神病及神經(jīng)病中有用的治療劑組合。應(yīng)當(dāng)理解，存在醫(yī)學(xué)上可接受的肥胖癥和超重的定義?？梢酝ㄟ^例如測量體重指數(shù)(BMI)來確定，所述體重指數(shù)是通過以千克計體重除以米計的高度的平方，并且與規(guī)定的結(jié)果相比較。 藥理學(xué)活性本發(fā)明的化合物對于抗CB1基因的受體產(chǎn)物有活性。在Devane等 人的Molecular Pharmacology , 1988 , 34,605中描述的方法或在 WOOl/70700或EP656354種描述的方法證實本發(fā)明的化合物對于中樞 大麻素受體的親合力?？蛇x地，可以按如下進行測定。將10jig從用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞制備的膜懸浮在200 nl的 lOOmM的NaCl 、 5mM的MgCl2 、 lmM的EDTA 、 50mM的 HEPES(pH7.4)、 lmM的DTT、 0.1%的BSA和100 n M的GDP中。向其 中加入EC80濃度的激動劑(CP55940),所需濃度的測定化合物和0.1 ]i Ci[35S]-GTPYS。在30。C下，使該反應(yīng)進行45分鐘。然后，使用細胞收 集器將樣品轉(zhuǎn)移到GF/B過濾器上，并且用洗滌緩沖液(50mM的Tris(pH 7.4)、 5mM的MgCl2、 50mM的NaCl)洗滌。然后，用閃爍劑(scintilant) 覆蓋過濾器，計算由所述過濾器保留的["S]-GTPyS的量。在所有的配 體(最小活性)不存在或在EC80濃度的CP55940(最大活性)的存在下測定 活性。將這些活性分別設(shè)定為0%和100%活性。在各種濃度的新配體下， 計算作為最大活性百分數(shù)的活性，并繪圖。使用公式 y-A+((B-A)/l+((C/x)UD))擬合數(shù)據(jù)，將IC50值確定為在使用的條件下獲 得半數(shù)gtp y s結(jié)合的最大抑制所需的濃度。本發(fā)明的化合物對CB1受體有活性(IC5(K1微摩爾)。最優(yōu)選的化合 物具有IC50<200納摩爾。例如實施例10的IC50為2.7nM。本發(fā)明的化 合物被認為是選擇性CB1拮抗劑或反向激動劑。功效、選擇性特征和副 作用性質(zhì)可限制迄今確定的CB1拮抗劑/反相拮抗性質(zhì)的已知化合物的臨床應(yīng)用。在這點上，本發(fā)明的化合物在胃腸和/或心血管功能模型中的 臨床前評價顯示出它們具有比代表性參照CB1拮抗劑/反向激動劑更顯 著的優(yōu)越性。與代表性的參考CB1拮抗劑/反向激動劑相比，本發(fā)明的化合物可具有在功效、選擇性特征、生物利用度、血漿半衰期、血腦滲透性、血 漿蛋白結(jié)合(例如較高的藥物游離成分)或溶解性方面另外的益處。 通過在自由擇食飲食-誘導(dǎo)的肥胖老鼠中的體重降低來證實本發(fā)明的化合物在治療肥胖癥及其相關(guān)病癥中的效用。使雌性C57B1/6J小鼠 隨意使用高熱量的"自由擇食"飼料(軟巧克力/可可類面點、巧克力、 脂肪乳酪和奶油杏仁糖)和標(biāo)準(zhǔn)的實驗室食物8-10周。然后，每日一次 全身給藥(iv、 ip、 sc或po)要測定的化合物至少5天，每日監(jiān)測小鼠的 體重。同時，在研究基準(zhǔn)和結(jié)束時，利用DEXA圖像進行肥胖的同步評-階。也進4亍采血以測定月巴胖癥相關(guān)血漿標(biāo)記物的變^:。藥理學(xué)活性本發(fā)明的化合物對于抗CB1基因的受體產(chǎn)物有活性。在Devane等 人的Molecular Pharmacology, 1988, 34,605中描述的方法或在 WO01/70700或EP656354種描述的方法i正實本發(fā)明的化合物對于中樞 大麻素受體的親合力?？蛇x地，可以按如下進行測定。將10jug從用CB1 基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞制備的膜懸浮在200 y 1的lOOmM的NaCl、 5mM 的MgCl2、 lmM的EDTA、 50mM的HEPES(pH7.4)、 lmM的DTT、 0.1% 的bsa和100 m m的gdp中。向其中加入ec80濃度的激動劑(cp55940), 所需濃度的測定化合物和0.1juCi["S]-GTPyS。在3(TC下，使該反應(yīng)進 行45分鐘。然后，使用細胞收集器將樣品轉(zhuǎn)移到GF/B過濾器上，并且 用洗滌緩沖液(50mM的Tris(pH 7.4)、 5mM的MgCl2、 50mM的NaCl) 洗滌。然后，用閃爍劑(scmtilant)覆蓋過濾器，計算由所述過濾器保留 的[35s]-gtp y s的量。在所有的配體(最小活性)不存在或在ec80濃度的 CP55940(最大活性)的存在下測定活性。將這些活性分別設(shè)定為0%和 100%活性。在各種濃度的新配體下，計算作為最大活性百分數(shù)的活性， 并繪圖。使用公式y(tǒng)二A+((B-A)/l+((C/x)UD))擬合數(shù)據(jù)，將IC50值確定 為在使用的條件下獲得半數(shù)gtp y s結(jié)合的最大抑制所需的濃度。本發(fā)明的化合物對CB1受體有活性(IC5(K1微摩爾)。最優(yōu)選的化合物具有IC5(X200納摩爾。本發(fā)明的化合物被認為是選擇性CB1拮抗劑。制備方法一種制備式I的化合物的方法，包括a)在5(TC至250°C,優(yōu)選100 。C至25(TC的溫度，在稀釋劑例如曱苯的存在下，式II的化合物與 Lawesson's "i式劑反應(yīng),i其中Het和113為前述定義的。實施例縮寫AcOH乙酸aq含水DCM二氯甲烷DMF二曱基曱酰胺DEA二乙胺DEAD二乙基偶氮二羧酸酯DIEAN,N-二異丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶EtOAc乙酸乙酯Et3N三乙胺Ex或EX實施例Li畫DS六甲基二硅疊氮化鋰NH4Ac乙酸銨MeOH甲醇MeCN乙腈rt或RT室溫TEA三乙胺THF四氫吹喃t三重峰s單重峰d雙重峰q四重峰qvint五重峰m多重峰br寬峰bs寬單重峰dm多重雙峰bt寬三重峰dd雙二重峰一般的實驗步驟在都裝有充氣輔助電霧化界面(pneumatically assisted elec加spRay interface)的Micromass ZQ單四極或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀 (LC-MS)上記錄質(zhì)譜。^ NMR測定在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上進行，分別在300和500 MHz的1H頻率下才喿作。用CDCl3作為 內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)以ppm給出化學(xué)位移。除非另有說明，將CDCl3用作用于NMR 的溶劑。在具有質(zhì)量觸發(fā)的餾分收集器(mass triggered f Raction collector),裝有19x100 mm C8柱的Shimadzu QP 8000單四極質(zhì)譜儀的 半制備HPLC(高效液相色譜法)上進行純化。如果沒有指明存在其它的， 使用的流動相為乙腈和緩沖液(O.l M的乙酸銨乙腈95:5)。為了分離異構(gòu)體，使用Kromasil CN E9344(250x20 mm i.d.)柱。使 用庚烷乙酸乙酯DEA 95:5:0.1作為流動相(l ml/分鐘)。使用UV-檢測 器(330 nm)指導(dǎo)級分收集。典型的HPLC-用于純度分析的參數(shù)HPLC-系統(tǒng) Agilent 1100柱Zorbax Eclipse XDB-C8 150x4.6 mm分斗斤時間15 mm流速1.5 ml/min流動相A:水，5%MeOH B: MeOH溫度40°C才全測器Uv240nm 實施例1步驟A l-(4-芐氧基苯基V丙-l-酮向4-羥基苯丙酮(50 g， 0.3329 mol)在無水丙酮(500 ml)的溶液中加 入溴化芐(56.94 g, 0.333 mol)然后，然后加入無水K2C03 (91.8 g, 0.665 mol)。煮沸回流反應(yīng)混合物18小時，冷卻至室溫，過濾并濃縮濾液， 得到呈白色固體狀的4-芐氧基苯丙酮(75 g, 93%)。步驟B 1 -〖4-芐氧基苯基)-3-乙氧基羰基-2-曱基-3-氧代丙烯-1 -酸鋰在N2氣下，經(jīng)1小時，向在0 °C的4-芐氧基苯丙酮(50 g, 0.2083 mol) 在無水THF(500 ml)中的溶液滴加LiHMDS(在THF中的1M溶液，208.3 ml)。在0°C,攪拌該反應(yīng)混合物1小時。滴加草酸二乙酯(33.49 g, 0.2296 mol)。加熱反應(yīng)混合物至室溫，并在N2氣下，在室溫下攪拌16小時。 在室溫下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮反應(yīng)混合物。向殘余物中加入無水二乙 醚(1L),過濾收集該固體，用無水醚洗滌，并在真空下千燥，得到呈黃 色固體狀的二酮酯的鋰鹽(50 g)。步驟C 4-(4-芐氣基苯基)-4-「(2，4-二氯苯基)亞肼基1-3-曱基-2-氧代-丁酸 乙酯在N2氣下，在室溫攪拌來自步驟2的鋰鹽(50,0.1461 mol)和2,4-二 氯苯肼鹽酸化物(34.33 g, 0.1608 mol)在乙醇(500 ml)中的混合物18小 時。過濾沉淀，用無水醚洗滌，并真空干燥，得到腙中間體(35g)。步驟D乙基5-f4-(爺氧基)苯基l-l-(2、4-二氯苯基V4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸酯將腙中間體(35g)溶于乙酸(250 ml)中，并加熱回流18小時。將反 應(yīng)混合物傾入冷水(2 L)中，用乙酸乙酯(2x500 ml)萃取。用水、飽和的 NaHC03和鹽水洗滌混合的有機層，用Na2S04干燥，濃縮并通過使用石圭 膠柱色i普法純化，使用在石油醚中的20%乙酸乙酯作為洗脫液，得到呈 黃色固體狀標(biāo)題化合物。步驟E 5-『4-(芐氧基)苯基l-N-環(huán)己基-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲 基吡啶-2-基)-l H-吡唑-3-曱酰胺在氬氣下，將環(huán)己胺鹽酸化物(1.63 g, 12.0 mmol)懸浮在無水甲苯 (12 mL)中。在冷卻至0t:，以能保持曱烷氣體放出被控制的速率滴加 三曱基鋁(6.0mL,在甲苯中2.0M, 12 mmol)。在0。C,攪拌得到的混合 物l小時，然后，在使用前，在環(huán)境溫度再攪拌2小時。假定定量地形 成期望的酰胺鋁，因此，計算其濃度為大約0.67 M [ c = 12.0 / (12.0+6.0)]。此時，將乙基5-[4-(芐氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基 -lH-吡唑-3-羧酸酯(1.93 g, 4.00 mmol)加入至制備鋁鋁酰胺中，并將得 到的橙色懸浮液在50。C加熱過夜。當(dāng)冷卻至0。C時，通過滴加HC1 (含 水，2M)淬滅反應(yīng)。繼續(xù)加入直至不再乂見察到氣體放出，此時，除去水 浴，并在環(huán)境溫度下再攪拌該混合物一小時。借助于CH2Cl2(100mL)， 將得到的混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。加入H20 (100 mL),調(diào)節(jié)水相pH 至4-6。 分離有機相，進一步用CH2Cl2(4x30mL)萃取水相?；旌鲜占?的有^/L相，并用鹽水洗滌，之后用MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑后，通過柱色 :潛法(硅膠，EtOAc-CH2Cl2, 0-5 %)純化得到的殘余物，得到呈黃色固體 狀的5-[4-(千氧基)苯基]-^環(huán)己基-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-111-吡唑-3-甲酰胺(2.04 g， 3.83 mmol, 96%)。1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.50-7.24 (m, 8H), 7.06 (d， 2H, J-8.3 Hz), 6.92 (d, 2H, J-8.8 Hz), 6.85 (br 4 1H, J-8.4 Hz), 5.05 (s' 2H), 4.05-3.卯(m, 1H)， 2.39 (s' 3H)， 2.10-1.98 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H)， 1.704.60 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H)， 1.34-1.14 (m, 3H).步驟F ]^-環(huán)己基-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基')-4-甲基-1^吡唑-3-甲酰胺在氬氣(Ar)下，將5-[4-(芐氧基)苯基]^-環(huán)己基-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-甲酰胺(2.030 g, 3.80 mmol)溶于無水CH2C12 (38 mL) 中。 一步加入二曱硫(5.6 mL, 76 mmol),最后，在5分鐘期間加入三 氟化硼-二乙基醚合物(4.8mL, 38mmo1)。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)混 合物后4天，借助于CH2Cl2 (100 mL)將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。加入N aHC03 (aq. sat., 150 mL)。分離有機相，進一步用CH2C12 (3 x 50 mL)萃 取水相。用無水MgS04干燥收集的有機層。蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜法(硅膠，EtOAc-CH2Cl2, 0-15%)純化得到的殘余物，得到黃白色粉末狀的 N-環(huán)己基-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-甲酰胺 (1.637 g, 3.68 mmol, 97%)。1H NMR (500 MHz， CDC13) 57.43 (s, 1H), 7.31-7.26 (m， 2H), 6.99 (d, 2H, J-8.7 Hz), 6.卯(br d， 1H, J-8.3 Hz)， 6.82 (d, 2H， Hz), 6.19 (br s, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H)， 2.37 (s， 3H), 2.08-1.96 (m， 2H), U2-1.70 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.48-1.34 (m, 2H)， 1.34-U2(m,3H).步驟G 4-『3-「(環(huán)己基氨基)羰基l-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-lH-吡唑-5-基l 苯基丙烷-l-磺酸酯在氬氣下，將N-環(huán)己基-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-甲酰胺(0.910 g， 2.05 mmol)懸浮在無水CH2Cl2 (20 mL)中，并一 步加入三乙胺(430jul， 0.31 g, 3.07mmo1)。當(dāng)冷卻至0。C時，在大約5 分鐘內(nèi)滴加丙磺酰氯(270iiL, 0.35g,2.5mmo1)。當(dāng)已經(jīng)完成加入時，除去冰浴，使該反應(yīng)混合物達到環(huán)境溫度。在攪拌過夜后，借助于CH2Cl2(130mL),將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。然后，用H2O(40mL)和鹽水 洗滌有機相，最后，用MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑后，通過柱色譜法(硅膠， EtOAc-CH2C12, 0-8 %)純化得到的殘余物，得到粉紅色固體狀的 4-[3-[(環(huán)己基氨基)羰基]-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-lH-吡唑-5-基]苯基丙 烷-1-磺酸酯(1.117 g, 2.03 mmol, 99 %)。'H麗R (500 MHz' CDC13) S 7.44 (s, 1H), 7.36-7.28 (ra， 2H), 7,24 (d, 2H, J-8.8 Hz), 7.18 (d， 2H， J=8.8 Hz)' 6.84 (br 4 1H, J=8.4 Hz)， 4.04-3.90 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H)， 2.40 (s， 3H), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.84-1.72 (m， 2H), 1.72-1,60 (m, 1H)， 1.50-1.36 (m, 2H), 1.34-U6 3H), U4 (t, 3H, J=7.4Hz).步驟H 4-f3-『(環(huán)己基氨基化arbonothiovl-l-(2.4-二氯笨基V4-曱基-l H-吡唑-5-基l苯基丙烷-1 -磺酸酯將4-[3-[(環(huán)己基氨基)羰基]-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-5-基] 笨基丙烷隱1隱磺酸酯(0.300 g, 0.545 mmol)和Lawesson's試劑(0.441 g, 1.09 mmol)懸浮在甲苯(22 mL)中，在微波爐(單節(jié)(single node )加熱)中于]50。C加熱10分鐘。在冷卻后，蒸發(fā)溶劑，并通過柱色譜法(硅膠，CH2C12) 純化得到的殘余物，得到呈黃色油狀的4-[3-[(環(huán)己基氨基)硫代羧酸基 (carbonothioyl)]-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-lH-吡唑-S-基]苯基丙烷-l-磺酸 酯(0.307 g, 0.542 mmol, 99 %),其當(dāng)放置時凝固。'HNMR (500 MHz, CDCl3) $8.62 (br d, 1H, J-8.2 Hz), 7.44 (s， 1H), 7.34-7.22 (ra, 4H), 7.19 (d, 2H， J=8.8 Hz), 4.66-4.52 (m， IH)， 3.32-3.20 (m, 2H)， 2.49 (!:' 3H)， 2.22-2.16 (m, 2H)， 2.10-1.96 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.74-1.64 (m， 1H), 1.56-1.42 (m， 2H), 1.42-1.31 (叫2H)， 1.31-1.18 (m, IH)， 1.14 (t, 3H, J-7.4 Hz).HRMS, [C26H29C12N303S2+H〗+理論值:566.1106。實測值566.1130。通過類似于上述的方法，在微波爐中加熱或采用常規(guī)加熱用 Lawesson's試劑制備下列化合物。起始甲酰胺可以如在EP 656354(p比哇)、WO03/27076(咪唑)、吡咯 (WO2004/058249)、瘞唑(W02004/058249)、吡。秦(WO03/051851)中描述 的獲得，吡啶可以通過類似于如在WO03/051851中描述的方法獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在與Lawesson's試劑反應(yīng)前，可以保護 可能妨礙該反應(yīng)的某些基團，然后在反應(yīng)后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法脫保護。例如可以將羥基曱基取代基保護為曱氧基甲基或千氧基曱 基，然后，在與Lawesson's試劑反應(yīng)后，通過本領(lǐng)iiU支術(shù)人員已知的方 法再生。實施例25-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-lH-吡唑-3-硫代羧酸(4,4-二氟環(huán)己基)酰胺。實施例35-(2,4-二氯苯基)-l-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-l H-吡咯-3-硫代羧酸 (4,4-二氟環(huán)己基)酰胺。實施例45,6-二-(4-氯苯基)-3-曱氧基甲基』比嗪-2-硫代硫酸(4,4-二氟-環(huán)己基)酰胺。實施例55,6-二-(4-氯苯基)吡溱-2-硫代羧酸環(huán)己基酰胺。 實施例65力-二-(4-氯苯基)p比。秦2-硫代羧酸(4，4-二氟環(huán)己基)酰胺。 通過類似于上述的方法，在微波爐中加熱或采用常規(guī)加熱用 Lawesson's試劑制備下列化合物。1) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己基硫 代氨基曱?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯2) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-o羥基環(huán)己基硫 代氨基甲?；?-4-甲基-2H-p比唑-3-基]-苯基酯3) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-二甲基氨基環(huán)己 基硫代氨基甲?；?-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯4) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己基硫代氨基 甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯5) l-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-lH-吡唑 -3-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)酰胺6) l-(2,4-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)-苯基]-4-甲基-lH-吡唑-3-硫 代疑酸(4,4-二氟-環(huán)己基)酰胺7) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(3-鞋基-0環(huán)己基硫代氨 基甲酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯8) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基甲?；?-2-(2,4-二 氯-苯基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯9) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(5-三氟甲基-p比啶 -2-基硫代氨基曱?；?-2H-吡唑-3-基]苯基酯咪哇1) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(4,4-二氟環(huán)己基硫 代氨甲酰基-5-甲基-咪唑-1 -基]-苯基酯2) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(2-羥基-環(huán)己基硫 代氨基曱?；?-5-曱基-咪唑-l-基]-苯基酯3) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(2-二甲基氨基-環(huán) 己基硫代氨基甲?；?-5-曱基-咪唑-l-基]-苯基酯4) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨 基曱酰基)-5-曱基-咪唑小基]-苯基酯5) 2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-lH-咪唑 -4-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺6) 2-(2,4-二氯-苯基)-l-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-5-甲基-lH-咪唑-4-硫 代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺7) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基 曱?；?-5-曱基-咪唑-l-基]-苯基酯8) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[4-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基甲酰基)-2-(2,4-二 氯_苯基)_5-甲基-咪峻-1-基]-苯基酯9) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-4-(5-三氟曱基-他啶 -2-基硫代氨基甲?；?-咪唑-1-基]-苯基酯吡咯1) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基 甲酰基)-2-曱基-p比咯-l-基]-苯基酯2) 3-氟丙烷-l-磺酸4-[3-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基曱?；?-5-(2,4-二 氯-苯基)-2-甲基-吡咯-1 -基]-苯基酯3) 孓氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-2_甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基硫代氨基曱?；?-吡咯-l-基]-苯基酯4) 3-氟-丙烷-l-磺酸4-[5-(2，4-二氯-苯基)-3-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨 基甲酰基)-2-甲基-吡咯-1-基]-苯基酯5) 5-(2,4-二氯-苯基)-2-甲基-l-[4-(3，3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-lH-吡咯 -3-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺6) 5-(2,4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-2-甲基-1 H-吡咯-3-硫 代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺7) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-二甲基氨基-環(huán) 己基硫代氨基曱酰基)-2-曱基-吡咯-l-基]-苯基酯8) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-羥基-環(huán)己基硫 代氨基曱?；?-2-甲基-吡咯-1 -基]-苯基酯9) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)~3-(4,4-二氟-環(huán)己基 硫代氨基甲酰基)-2-曱基-p比咯-1-基]-苯基酯蓬唑1) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(4,4-二氟-環(huán)己基硫 代氨基曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯2) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-羥基-環(huán)己基硫 代氨基曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯3) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-環(huán) 己基硫代氨基曱酰基)-噻唑-5-基]-苯基酯4) !3-氟丙烷-l-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨 基曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯5) 4-(2，4-二氯-苯基)-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-硫代羧 酸(4，4-二氟-環(huán)己基)-酰胺吡嗪1) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(1-羥基甲基-3-甲基-丁基)酰胺2) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-他。秦-2-硫代羧酸(2-羥基-環(huán)己基)酰胺3) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡。秦-2-硫代羧酸(2-二曱基氨基 -環(huán)己基)酰胺4) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-羥基-環(huán)己基)酰胺5) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基-吡溱-2-硫代羧酸(3-氨基-環(huán)己基)酰胺6) 6-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基p比嗪 -2-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)酰胺吡咬1) 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(4,4-二氟-環(huán)己基)-2-甲氧基甲基-硫代煙酰胺2) 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-羥基-環(huán)己基)-2-曱氧基甲基-硫代煙酰胺3) 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-二曱基氨基-環(huán)己基)-2-曱氧基甲基-硫代煙酰胺4) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基曱基吡啶-2-硫代羧酸(3-羥基-環(huán)己基)酰胺5) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基吡啶基-2-硫代羧酸(3-氨基-環(huán)己基)酰胺6) 5-(4-氯苯基)-N-(4,4-二氟環(huán)己基)-2-甲氧基甲基-6-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)-苯基]-硫代煙酰胺7) 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基曱基吡啶-2-硫代羧酸(1-羥基甲基-3-甲基丁基)酰胺。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物包括其藥學(xué)可接受的鹽，其中HET表示a)式A的基團b)式B的基團c)式C的基團d)式D的基團e)式E的基團f))式F的基團g)式G的基團其中R1表示a)C1-10烷氧基，任選地被一個或多個氟取代，b)式苯基(CH2)pO-的基，其中p為1、2或3，苯環(huán)任選地被1、2或3個Z表示的基團取代，c)基團R5S(O)2O，其中R5表示C1-10烷基，任選地被一個或多個氟取代，或d)鹵素或e)C1-4烷基；m為0、1、2或3；R2表示C1-3烷基，C1-3烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵素n為0、1，2或3R3表示a)環(huán)己基任選地被一個或多個下述基團取代羥基、氟、氨基、單或二C1-3烷基氨基，b)哌啶子基，任選地被一個或多個羥基取代，c)苯基，任選地被一個或多個下述基團取代羥基、鹵素羥基、鹵素或C1-4烷基，d)吡啶基，任選地被C1-4烷基取代，或e)C4-9烷基；和R4表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6亞烷基，其包含最多6個碳原子，每個基團任選地被一個或多個羥基、氟、氨基、單C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基或氰基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中HET表示式A的基團，R1、 R2、 R3、 R4，n和m為前述定義的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中HET表示式B的基團，R1、 R2、 R3、 R n和m為前述定義的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中HET表示式C的基團，R1、 R2、 R3、 R氣n和m為前述定義的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中HET 表示式D的基團，R1、 R2、 R3、 R4, n和m為前述定義的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中HET表示式E的基團，R1、 R2、 R3、 R4、 n和m為前述定義的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中HET表示式F的基團，R1、 R2、 R3、 R n和m為前述定義的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中HET表示式G的基團，R1、 R2、 R3、 R n和m為前述定義的。
9. 化合物，選自下述一種或多種及其可藥用鹽3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基>5-(4，4-二氟環(huán)己基硫代氨基甲?；?-4-曱基 -2H-吡唑-3-基]-苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基硫代氨 基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-笨基酯3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-二甲基氨基環(huán)己基 硫代氨基甲?；?-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(4,4-二氟環(huán)己基硫代氨基甲 ?；?-4-甲基-2H-吡唑-3 -基]-苯基酯1-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-lH-吡唑-3-硫代羧酸(4,4-二 氟-環(huán)己基)-酰胺1-(2,4-二氯-苯基)-5-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-4-曱基-lH-吡唑-3-硫代 羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基甲 ?；?—4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3-氟丙烷-1-磺酸4-[5-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基甲?；?-2-(2,4-二氯-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-苯基酯3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(4,4-二氟患己基硫代 氨基甲?；?-5-甲基-咪唑-1 -基]-苯基酯.3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(2-羥基-環(huán)己基硫代氨 基甲?；?-5-甲基-咪唑-l-基]-苯基酯.3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(2-二甲基氨基-環(huán)己基 硫代氨基甲酰基)-5-甲基-咪唑-l-基]-苯基酯.3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨基 甲?；?gt;5-曱基-咪唑-1-基]-苯基酯.2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-lH-咪唑-4-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺.2- (2,4-二氯-苯基)-l-[4-(3-氟-丙氧基)-苯基]-5-甲基-lH-咪唑-4-硫代 象酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺.3- 氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基甲 ?；?-5-甲基-咪唑-1 -基]-苯基酯.3-氟丙烷-l-磺酸4-[4-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基曱酰基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-咪哇-1 -基]-苯基酯.3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫代氨基甲?；?-咪唑-l-基]-苯基酯.3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(3-羥基-環(huán)己基硫代氨基曱 ?；?-2-甲基-口比咯-l-基]-苯基酯.3-氟丙烷-l-磺酸4-[3-(3-氨基-環(huán)己基硫代氨基甲酰基)-5-(2,4-二氯-苯基)-2- 曱基-吡咯-1 -基]-苯基酯.3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-笨基)-2-甲基-3-(5-三氟曱基』比咬-2-基硫代氨基甲?；?-吡咯-1-基]-苯基酯.3-氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨基 甲酰基)-2-甲基-p比咯-l-基]-苯基酯.5-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-111-吡咯-3-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺.5-(2,4-二氯-苯基)-1-[4-(3-氟-丙氧基)-笨基]-2-甲基-lH-吡咯-3-硫代 羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺.3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-二甲基氨基-環(huán)己基 硫代氨基甲酰基)-2-甲基-p比咯小基]-苯基酯.3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(2-羥基-環(huán)己基硫代氨 基甲?；?-2-甲基-p比咯-l-基]-苯基酯 .3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代 氨基甲?；?-2-曱基-吡咯-l-基]-苯基酯 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代 氨基甲?；?-噻唑-5-基]-苯基酯 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-羥基-環(huán)己基疏代氨 基甲?；?-噻唑-5-基]-苯基酯 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(2-二曱基氨基-環(huán)己基 硫代氨基曱?；?-噻唑-5-基]-苯基酯 3- 氟丙烷-l-磺酸4-[4-(2,4-二氯-苯基)-2-(4,4-二氟-環(huán)己基硫代氨基 甲耽基)-噻唑-5-基]-苯基酯 4- (2,4-二氯-苯基)-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-噻唑-2-硫代羧酸 (4，4—二氟-環(huán)己基)-酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己 基)-酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-p比。秦-2-硫代羧酸(2-羥基-環(huán)己基)-酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(2-二曱基氨基-環(huán) 己基)-酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基曱基-吡嗪-2-硫代羧酸(3-羥基-環(huán)己基)-酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基曱基』比嗪-2-硫代羧酸(3-氨基-環(huán)己基)-酰胺 6—(4-氯-苯基)—3-甲氧基曱基-5-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-苯基]-吡嗪-2-硫代羧酸(4,4-二氟-環(huán)己基)-酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡嗪-2-硫代羧酸(l-羥基甲基-3-甲 基-丁基)-酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(4,4-二氟-環(huán)己基)-2-甲氧基甲基-硫代煙酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-羥基-環(huán)己基)-2-曱氧基甲基-硫代煙酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-N-(2-二甲基氨基-環(huán)己基)-2-甲氧基甲基-甲基-硫 代煙酰胺 5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基曱基-吡啶-2-硫代羧酸(3-羥基-環(huán)己基)-酰胺5,6-二-(4-氯-苯基)-3-甲氧基甲基-吡啶-2-硫代硫酸(3-氨基-環(huán)己 基)-酰胺5-(4-氯-苯基)-N-(4,4-二氟-環(huán)己基)-2-曱氧基甲基-6-[4-(3,333-三氟-丙氧基)-苯基]-硫代煙酰胺5，6-二-(4-氯-苯基)-3-曱氧基曱基-吡啶-2-硫代羧酸(1-羥基曱基-3-曱 基-丁基)-酰胺。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的式I的化合物用作藥物。
11. 一種藥物制劑，包括如權(quán)利要求1至9中任一項所述的式I的 化合物和可藥用助劑、稀釋劑或載體。
12. 如權(quán)利要求1至9中任一項所述的式I的化合物在制備治療或 預(yù)防下述疾病的藥物中的用途肥胖癥、精神紊亂比如精神障礙、精 神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、 記憶力障礙、強迫癥、食欲缺乏、食欲過盛、注意力障礙、癲癇癥和相 關(guān)病癥及神經(jīng)障礙、帕金森癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默病、免 疫障礙、心血管障礙、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感染性休克、與呼吸和 胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病及長期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)癥。
13. —種治療下述疾病的方法肥胖、精神錯亂比如精神障礙、精神 分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮、焦慮抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、 記憶力障礙、強迫癥、食;^炎缺乏、食名炎過盛、注意力障礙、癲癇癥和相 關(guān)病癥，和神經(jīng)障礙比如癡呆、神經(jīng)障礙、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和 阿爾茨海默病、免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌障礙、感染性休克、與呼 吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病和長期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)癥，包括給藥有此需 要的患者藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1至12中任一項所述的式I的化合物。
14. 如在權(quán)利要求1至9中任一項定義的化合物用于治療肥胖癥。
15. —種制備式I的化合物的方法，包括a)在5(TC至25(TC的溫度， 在稀釋劑的存在下，式II的化合物與Lawesson's試劑反應(yīng)<formula>formula see original document page 8</formula>其中Het和R^為前述定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物、制備這樣的化合物的方法、它們在治療肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙中的用途、它們治療應(yīng)用的方法及包含它們的組合物。
文檔編號C07D207/34GK101282937SQ200680026104
公開日2008年10月8日 申請日期2006年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月19日
發(fā)明者J·博斯特羅龍, R·奧爾森, 程磊峰 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司