專利名稱：：治療病毒感染的雜芳基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及用于治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科(F/av/v/nWae)病毒所介導(dǎo)的病毒感染的化合物、組合物和方法。參考文獻(xiàn)本申請案中以上標(biāo)數(shù)字形式引用以下公開案1.Szabo,E.等人，P"/to/.0"co/.ie.2003,9:215-221。2.HoofnagleJ.H.，//卬ato/ogy1997,26:15S-20S。3.ThomsonBJ,和FinchR.G"MkroWa//"/e".2005,11:86-94。4.MoriishiK.禾口Mats匿aY"顛/Wr.C7z匿CTe,紐.2003,14:285-297。5.Fried,M.W.等人jV./MM2002,347:975-982。6.Ni,Z.J.禾口Wagman,A.S.Cw".DragD/scov"Deve/.2004，7,446-459。7.Beaulieu,P.L.禾口Tsantrizos,Y.S.C歐(9—./畫W/g.Drags2004,5,838-850。8.Griffith,R.C.等人，j朋.MW.C力era39,223-237,2004。9.Watashi,K.等人，Afo/ecw/wCe〃，/9,111-122,2005。10.Horsmans,Y.等人，7/印Wo/ogy,42,724-731,2005。所有上述公開案都是以全文引用的方式并入本文中，其引用程度就如同具體且單獨(dú)地將每一個別公開案以全文引用的方式并入一般。
背景技術(shù)：
：慢性丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)感染是一種與肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭相關(guān)的主要健康問題。據(jù)估計，全世界有一億七千萬慢性攜帶者正在承受發(fā)展肝病的風(fēng)險。w僅在美國，就有270萬人受HCV慢性感染，且在2000年，據(jù)估計與HCV相關(guān)的死亡數(shù)量在8,000與10,000之間，預(yù)期在未來幾年這一數(shù)字還將顯著增加。HCV感染在大部分經(jīng)慢性感染(和傳染性)的攜帶者體內(nèi)潛伏，這些攜帶者可能在許多年里都不會經(jīng)歷臨床癥狀。肝硬化最終將導(dǎo)致肝衰竭。現(xiàn)公認(rèn)由慢性HCV感染所引起的肝衰竭是進(jìn)行肝移植的主導(dǎo)原因。HCV是影響動物和人類的RNA病毒中黃病毒(F/w/WWae)科的成員?；蚪M為具有約9.6千堿基(kilobase)的單鏈RNA，并且是由一個在5'端和3'端側(cè)接非翻譯區(qū)(5'-UTR和3'-UTR)的開放閱讀框組成，所述開放閱讀框編碼具有約3000個氨基酸的多聚蛋白(polyprotein)。多聚蛋白用作至少10種對于后代病毒顆粒的復(fù)制和組裝至關(guān)重要的單獨(dú)病毒蛋白質(zhì)的前體。HCV多聚蛋白中結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)與非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的組織如下C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由于HCV的復(fù)制周期不涉及任何DNA中間體且病毒未整合到宿主基因組中，故在理論上HCV感染可以治愈。盡管HCV感染的病理主要影響肝，但在體內(nèi)其它細(xì)胞類型(包括外周血淋巴細(xì)胞)中也發(fā)現(xiàn)了該病毒。3'4目前，慢性HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為干擾素a(IFN-a)與利巴韋林(ribavirin)的組合治療，而這需要至少六(6)個月的治療期。IFN-a屬于一類天然存在的小蛋白質(zhì)家族，具有諸如抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性等特征性生物作用，是由大部分動物有核細(xì)胞對若干疾病、尤其病毒感染起反應(yīng)而產(chǎn)生和分泌。IFN-a是一種影響細(xì)胞通訊和免疫控制的重要的生長和分化調(diào)節(jié)劑。用干擾素治療HCV通常與不利副作用相關(guān)，諸如疲乏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神障礙與相關(guān)病癥、自體免疫現(xiàn)象與相關(guān)病癥和甲狀腺功能異常。利巴韋林(一種肌苷5'-—磷酸脫氫酶(inosine5'-monophosphatedehydrogenase,IMPDH)抑制劑)增強(qiáng)IFN-a治療HCV的功效。盡管引入利巴韋林，但超過50%的患者仍未因干擾素-01(IFN)和利巴韋林的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法而消除病毒。截至目前，已將慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法改成聚乙二醇化IFN-a加利巴韋林的組合治療。然而，許多患者仍具有顯著的副作用，這主要與利巴韋林有關(guān)。利巴韋林會在10-20%經(jīng)當(dāng)前推薦劑量治療的患者體內(nèi)引起顯著的溶血作用，同時所述藥物會引起畸形與胚胎毒性。甚至隨著近來的不斷改進(jìn)，仍有相當(dāng)一部分患者未作出病毒載量持續(xù)降低的反應(yīng)5，并且顯然需要HCV感染的更有效的抗病毒療法。當(dāng)前正尋求多種方法以對抗病毒。例如包括應(yīng)用反義寡核苷酸或核糖酶抑制HCV復(fù)制。此外，直接抑制HCV蛋白質(zhì)且干擾病毒復(fù)制的低分子量化合物被認(rèn)為是引人關(guān)注的控制HCV感染的策略。在眾多病毒靶標(biāo)中，NS3/4a蛋白酶/解旋酶和NS5bRNA依賴性RNA聚合酶被認(rèn)為是新藥最具前景的病毒靶標(biāo)。6—8除靶向病毒基因和其轉(zhuǎn)錄與翻譯產(chǎn)物外，也可通過靶向病毒復(fù)制所必需的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)來獲得抗病毒活性。舉例來說，Watashi等人9證明了如何通過抑制宿主細(xì)胞親環(huán)素(cycl叩hilin)來獲得抗病毒活性。另外，也已經(jīng)證明，有效的TLR7激動劑可降低人類體內(nèi)的HCV血漿含量。1Q然而，上述化合物都未在臨床試驗以外取得進(jìn)展。6—8鑒于HCV和黃病毒科病毒其它成員在全世界范圍內(nèi)的流行程度，而且鑒于有限的治療選擇，迫切需要用于治療由這些病毒所引起的感染的新穎有效的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對用于治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒成員(諸如HCV)所介導(dǎo)的病毒感染的新穎化合物、組合物和方法。具體來說，本發(fā)明化合物是以式(0表示其中L選自由以下組成的群組鍵結(jié)、d-C3亞烷基、經(jīng)取代Q-C3亞垸基、C2-C3亞烯基、經(jīng)取代C2-C3亞烯基、CVC3亞炔基、經(jīng)取代C2-C3亞炔基、CrC6亞環(huán)垸基、經(jīng)取代C3-C6亞環(huán)烷基、C4-C6亞環(huán)烯基、CVC6經(jīng)取代亞環(huán)烯基、亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基和經(jīng)取代亞雜芳基；X或X'中的一個為N-Ri且另一個選自由C-R2、N、O或S組成的群組；Q選自由C-R、N、O或S組成的群組，條件是當(dāng)X或X'為O或S時，那么Q選自C-R和N;R選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、CrC2垸基、經(jīng)取代d-C2垸基、C2-C3烯基、經(jīng)取代C2-C3烯基、環(huán)丙基和經(jīng)取代環(huán)丙基；W和112獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-COOH、-COORla、-CH2CONRSl^和-NR311、其中Rla、R3和R4中每一者都獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代垸基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或者，另外W和W可視情況與其所結(jié)合的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；Z選自由以下基團(tuán)組成的群組(a)氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、氰基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、氨基和經(jīng)取代氨基；(b)COOH禾卩COORZ，其中Rz選自由以下基團(tuán)組成的群組垸基、經(jīng)取代烷基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；(c)-C(X^NR5r6，其中乂1為=0、二NH或^N-烷基，115和r6獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外rs和W連同其所側(cè)接的氮原子一起形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；(d)-C(X2)NR7S(0)2R8，其中乂2選自=0、二NR9和二S，其中119為氫、垸基或經(jīng)取代垸基；rs選自烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和NR^R11，其中各R7、R"和R"獨(dú)立地為氫、垸基、經(jīng)取代烷基、環(huán)垸基或經(jīng)取代環(huán)烷基，且其中各117和111()視情況經(jīng)至少一個鹵基、羥基、羧基、羧酸酯、垸基、烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基取代；或者，另外I^與RW或RW與R"連同其所結(jié)合的原子連接在一起形成視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基；(e)-C(X3)-N(R12)CR13R13'C(=0)R14，其中乂3選自=0、=S|Q=NR15，其中R"為氫或烷基，R"選自-OR"和-NR"R11，其中R"選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R'g和R"如上文所定義；1113和1113'獨(dú)立地選自氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外如所定義的R"和R's'連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外1113或R"中的一個為氫、烷基或經(jīng)取代烷基，并且另一個連同其所側(cè)接的碳原子，與R"和其所側(cè)接的氧原子或R"和其所側(cè)接的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R12選自氫和烷基，或當(dāng)R13和R"不一起形成環(huán)時并且當(dāng)R13或RU'和R1Q或R11不連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，那么1112連同其所側(cè)接的氮原子可與1113和R"'中的一個一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；(f)-C(X2)-N(R12)CR17R18R19，其中乂2和R"如上文定義，且R17、R"和R"獨(dú)立地為垸基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或1117和R"連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；和(g)羧酸等排體(isostere);條件是當(dāng)L為鍵結(jié)時，Z不為氫；Het選自由亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基和經(jīng)取代亞雜芳基組成的群組；且Y選自由烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、s旨、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體。無具體實施方式本發(fā)明針對治療黃病毒科病毒感染的化合物、組合物和方法。在一個實施例中，本發(fā)明提供由式(I)表示的化合物-其中L選自由以下組成的群組鍵結(jié)、d-C3亞烷基、經(jīng)取代d-C3亞烷基、C2-C3亞烯基、經(jīng)取代CVC3亞烯基、C2-C3亞炔基、經(jīng)取代C2-C3亞炔基、C3-C6亞環(huán)垸基、經(jīng)取代C3-C6亞環(huán)垸基、C4-C6亞環(huán)烯基、CVC6經(jīng)取代亞環(huán)烯基、亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基和經(jīng)取代亞雜芳基；X或X'中的一個為N-W且另一個選自由C-R2、N、O或S組成的群組；Q選自由C-R、N、O或S組成的群組，條件是當(dāng)X或X'為O或S時，那么Q選自C-R和N;R選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、d-C2垸基、經(jīng)取代d-C2烷基、C2-C3烯基、經(jīng)取代CVC3烯基、環(huán)丙基和經(jīng)取代環(huán)丙基；W和W獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-COOH、-COORla、^1^2(:€^113114和^113114;其中Rla、R3和R4中每一者都獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組垸基、經(jīng)取代院基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或者，另外W和W可視情況與其所結(jié)合的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；Z選自由以下基團(tuán)組成的群組(a)氫、鹵基、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、氰基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、氨基和經(jīng)取代氨基；(b)COOH禾[]COORZ，其中Rz選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代垸基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；(c)-C(XJ)NR5R6,其中X'為-O、二NH或二N-烷基，R5和R6獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外RS和W連同其所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；(d)-C(X2)NR7S(0)2R8，其中X2選自K)、:NR9和-S，其中119為氫、垸基或經(jīng)取代烷基；RS選自烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和NR^R11，其中各R7、R"和R"獨(dú)立地為氫、垸基、經(jīng)取代烷基、環(huán)垸基或經(jīng)取代環(huán)烷基，且其中各117和111()視情況經(jīng)至少一個鹵基、羥基、羧基、羧酸酯、垸基、垸氧基、氨基、經(jīng)取代氨基取代；或者，另外W與R"或R"與R"連同其所結(jié)合的原子連接在一起形成視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基；(e)-C(X3)-N(R12)CR13R13'C(=0)R14，其中乂3選自=0、=Sfl]=NR15，其中R"為氫或垸基，R"選自-OR"和-NR^R11，其中R"選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R^和R"如上文所定義；R"和E^獨(dú)立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外如所定義的^3和1113'連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外R"或！113'中的一個為氫、烷基或經(jīng)取代烷基，并且另一個連同其所側(cè)接的碳原子，與1116和其所側(cè)接的氧原子或R'o和其所側(cè)接的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；1112選自氫和烷基，或當(dāng)R"和R"'不一起形成環(huán)時并且當(dāng)R"或R"'和R"或RH不連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，那么1112連同其所側(cè)接的氮原子可與1113和R^'中的一個一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；(f)-C(X2)-N(R12)CR17R18R19，其中乂2和1112如上文定義，且R17、R"和R"獨(dú)立地為烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或1117和R"連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；和(g)羧酸等排體；條件是當(dāng)L為鍵結(jié)時，Z不為氫；Het選自由亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基和經(jīng)取代亞雜芳基組成的群組；且Y選自由垸基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體。在其它實施例中，本發(fā)明針對具有式(11)、(III)禾Q(IV)的式(I)化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體其中Z、L、R、R1、R2、Het和Y如前文關(guān)于式(I)所定義。在另一實施例中，本發(fā)明提供式(V)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體其中Z、L、R2、R3、W和Y如前文所定義；f選自由以下基團(tuán)組成的群組垸基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氰基、羧基、羧酸酯、鹵基、羥基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和硝基；且n為等于0、l或2的整數(shù)。在一些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(IV)的化合物，其中R為氫、鹵基或甲基。在一些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中Z為-COOH、-COORZ(其中Rz如上文所定義)、lH-四唑-5-基、-C(0)NHS02CF3，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在其它優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中L為鍵結(jié)。在其它優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中L為-CH-CH-或-(CH3)C=CH-，其各自具有順式或反式取向。在一些實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中L為亞雜芳基或經(jīng)取代亞雜芳基。在一些所述實施例中，Z-L-形成具有下式的基團(tuán)v1—v2其中V1、V"和V"獨(dú)立地選自由O、S、N、NH或CH組成的群組。在一些方面中，Z為COOH。在其它方面中，V1、V"和￥3具有以下組合中的一個V1為CH，V2為NH且V3為CH;5NH，V、CH且V3為CH;V1，bCH，V、CH且V3為N;V"bCH，f為NH且V3為N;V"5NH，V、CH且V3為N;V1，5NH，V、N且V3為CH;V"5NH，^為N且V3為N;V1，&CH，W為0且V3為CH;V1，bCH，W為CH且V3為0;V1，bCH，f為S且V3為CH;V"&CH，W為CH且V3為S;V1，bCH，W為0且V3為N;V"&CH，^為N且V3為0;V"CH，V為S且V3為N;或vy&CH，N且V3為S。在其它優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中Het為亞雜芳基或經(jīng)取代亞雜芳基，Y為芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基或經(jīng)取代雜芳基；且Het和Y—起形成-Het-Y基。在本發(fā)明的一些實施例中，-Het-Y基具有式(HI):其中W1、W2、W3和W4中每一者都獨(dú)立地選自N、CH、CT2和C-Y，條件是W1、W2、\￥3和W4中至多2個為N;條件是W1、W2、\￥3和W4中一個為C-Y;且另一條件是，其中在環(huán)系統(tǒng)中至多1個N視情況經(jīng)氧化形成N-氧化物。f和f獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組垸基、經(jīng)取代烷基、垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氰基、羧基、羧酸酯、鹵基、羥基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和硝基；且n為等于0、1或2的整數(shù)。在其它優(yōu)選實施例中，所述-Het-Y基具有式(H2)(Hl)其中T'、n和Y如關(guān)于式(HI)所定義。在一些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中Y為雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。在其它優(yōu)選實施例中，Y為噻唑-5-基或2，4-二甲基噻唑-5-基。在一些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中-Het-Y基為在一些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中當(dāng)Ri或W連接到與具有L的環(huán)原子相鄰的環(huán)原子時，所述W或f選自由以下基團(tuán)組成的群組-COOH、-CH2COORl!^P-CH2CONR3R4。在其它實施例中，R3和R4連同其所連接的氮形成嗎啉基環(huán)。在一些優(yōu)選實施例中，本發(fā)明提供式(I)-(V)的化合物，其中當(dāng)Ri或f連接到與具有R的環(huán)原子相鄰的環(huán)原子時，所述R1或W為環(huán)己基。本發(fā)明另外提供由與式(I)-(V)的原子和取代基相關(guān)的任何變量(尤其上述優(yōu)選實施例中的變量)的組合形成的化合物。舉例來說，由所述組合形成的本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下表I中所列的化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>21OH(E)-3-(l-(羧甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-lH-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸220(E)-3-(l-((叔丁氧羰基)甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-吡咯-2-萄-2-甲基丙烯酸23(E)—3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸24OH(E)-3-(4-(羧甲基)-l-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-lH-吡咯-3-基)丙烯酸250(E)-3-(4-((叔丁氧羰基)甲基)-l-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-吡咯-3-基)丙烯酸26(E)-3-(l-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)—4-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-3-基)丙烯酸27OH(E)-3-(l-(羧甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-lH-咪唑-2-基)丙烯酸280(E)-3-(l-((叔丁氧羰基)甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-咪唑-2-基)丙烯酸<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>還提供與化合物1-20和24-29對應(yīng)的炔基化合物，其中亞烯基L經(jīng)亞炔基置換。本發(fā)明還針對醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑和治療有效量的本文所述的化合物中的一種或一種或一種以上所述化合物的混合物。本發(fā)明另外還針對如本文所述的化合物或一種或一種以上所述化合物的混合物的用途，其是用于制備供治療至少部分由黃病毒科病毒(諸如HCV)所介導(dǎo)的病毒感染的藥物。本發(fā)明還進(jìn)一步針對治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒(諸如HCV)所介導(dǎo)的病毒感染的方法，其包含向已確診患有所述病毒感染或有發(fā)展成所述病毒感染的風(fēng)險的哺乳動物投與醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑和治療有效劑量的本文所述化合物中的一種，或一或一種以上所述化合物的混合物。在本發(fā)明的又一實施例中，提供治療或預(yù)防哺乳動物病毒感染的方法，其中將本發(fā)明的化合物與治療有效量的一種或一種以上抗HCV活性劑組合投與?？笻CV活性劑包括利巴韋林、左旋韋林(levovirin)、韋拉米啶(viramidine)、胸腺素a-l、NS3絲氨酸蛋白抑制劑和肌苷一磷酸脫氫抑制劑、單獨(dú)或與利巴韋林或韋拉米啶組合的干擾素-a或聚乙二醇化干擾素-a。其它的抗HCV活性劑優(yōu)選為單獨(dú)或與利巴韋林或韋拉米啶組合的干擾素-(X或聚乙二醇化干擾素-OC。定義除非另作指示，否則本發(fā)明不限于任何特定組合物或醫(yī)藥載劑，因此其可變化。還應(yīng)了解，本文所使用的術(shù)語僅是出于描述特定實施例的目的，而不打算限制本發(fā)明的范圍。必須注意，除非上下文中另作清楚規(guī)定，否則如本文和權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式"一"、"和"和"所述"包括多個參考物。因此，例如，提及組合物中的"醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑"時包括兩種或兩種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑等。在本說明書和隨附權(quán)利要求中將提及多個術(shù)語，其經(jīng)定義而具有以下含義如本文所使用，"垸基"是指具有1到IO個碳原子、優(yōu)選1到5個碳原子、更優(yōu)選1到3個碳原子且也更優(yōu)選1到2個碳原子的單價烴基。所述術(shù)語可通過諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基團(tuán)示范說明。"經(jīng)取代烷基"是指具有1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的烷基垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、?；?、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。"垸氧基"是指基團(tuán)"院基-o-"，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。"經(jīng)取代垸氧基"是指基團(tuán)"經(jīng)取代烷基-O-"。"?；?是指基團(tuán)H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代垸基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)垸基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)、雜環(huán)基-C(O)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)-。"酰胺基"是指基團(tuán)-C(0)NRfRg'，其中Rf和Rg'獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中Rf和Rg'連同氮原子連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。"酰氧基"是指基團(tuán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代芳基-C(O)O-、環(huán)垸基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)垸基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)基-C(O)O-和經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)O-。"烯基"是指具有2到10個碳原子、優(yōu)選具有2到6個碳原子且更優(yōu)選具有2到4個碳原子并且具有至少1個且優(yōu)選l-2個烯基不飽和部位的烴基，其中各不飽和部位獨(dú)立地具有順式或反式取向或其混合物。"經(jīng)取代烯基"是指具有1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、?；?、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是任何羥基取代基都不與乙烯基碳原子側(cè)接。"亞烯基"和"經(jīng)取代亞烯基"是指如上文所定義的二價烯基和經(jīng)取代烯基。優(yōu)選的亞烯基和經(jīng)取代亞烯基具有兩個到三個碳原子。"烯氧基"是指基團(tuán)烯基-O-。"烷基芳氧基"是指基團(tuán)烷基-亞芳基-O-。"烷基硫基"是指基團(tuán)烷基陽S-。"芳基垸氧基"是指基團(tuán)芳基-亞垸基-o-。"炔基"是指具有2到IO個碳原子、優(yōu)選具有2到6個碳原子且更優(yōu)選2到3個碳原子并且具有至少1個且優(yōu)選1-2個炔基不飽和部位的烴基。"經(jīng)取代炔基"是指具有1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的炔基垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；⒎蓟?、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是任何羥基取代基都不與乙炔碳原子側(cè)接。"亞炔基"和"經(jīng)取代亞炔基"是指如上文所定義的二價炔基和經(jīng)取代炔基。優(yōu)選的亞炔基和經(jīng)取代亞炔基具有兩個到三個碳原子。"亞烷基"和"經(jīng)取代亞烷基"是指如上文所定義的二價垸基和經(jīng)取代院基。優(yōu)選的亞烷基和經(jīng)取代亞垸基具有兩個到三個碳原子。"氨基"是指基團(tuán)-NH2。"經(jīng)取代氨基"是指基團(tuán)-NRh'Ri'，其中1111'和111'獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中Rh'和11''連同其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是Rh*RJ'不同為氫。當(dāng)Rh'為氫且Ri'為垸基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時被稱為烷基氨基。當(dāng)Rh'和Rf都為垸基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時被稱為二垸基氨基。"氨?；?是指基團(tuán)-NRJ'C(O)垸基、-NRJ'C(O)經(jīng)取代垸基、-NRJ'C(O)-環(huán)烷基、-NRJ'JC(O)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NRJ'C(O)烯基、-NRJ'C(O)經(jīng)取代烯基、-NRJ'C(O)炔基、-NRJ'C(O)經(jīng)取代炔基、-NR」'C(0)芳基、-NRJ'C(O)經(jīng)取代芳基、-NRJ'C(O)雜芳基、-NR」'C(0)經(jīng)取代雜芳基、-NR"C(O)雜環(huán)基和-NRJ'C(O)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R」'為氫或垸基。"氨基垸基"是指基團(tuán)氨基-垸基-。"芳基"或"Ar"是指具有單環(huán)(例如苯基)或多個稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的具有6到14個碳原子的單價芳香族碳環(huán)基團(tuán)，所述稠環(huán)可為芳烴或可不為芳烴(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，條件是連接點為芳香族環(huán)原子。優(yōu)選芳基包括苯基和萘基。"經(jīng)取代芳基"是指經(jīng)1到3個且優(yōu)選1到2個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基取代的芳基羥基、酰基、酰胺基、酰氧基、垸基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代環(huán)垸氧基、羧基、羧酸酯、氰基、硫醇、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基和經(jīng)取代雜環(huán)基氧基。"芳垸基"或"芳基烷基"是指基團(tuán)芳基-烷基-。"亞芳基"和"經(jīng)取代亞芳基"是指如上文所定義的二價芳基和經(jīng)取代芳基。"芳氧基"是指基團(tuán)芳基-O-，包括例如苯氧基、萘氧基等。"經(jīng)取代芳氧基"是指經(jīng)取代芳基-O-基團(tuán)。"羧基"是指-COOH或其鹽。"羧酸酯"是指基團(tuán)-C(O)O-垸基、-C(O)O-經(jīng)取代垸基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)基和-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基。優(yōu)選羧酸酯為-c(o)o-垸基、-c(o)o-經(jīng)取代烷基、-c(o)o-芳基和-c(o)o-經(jīng)取代芳基。"環(huán)烷基"是指具有3到10個碳原子且具有視情況包含1到3個外部(exo)羰基或硫代羰基的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)垸基。適當(dāng)環(huán)烷基包括例如金剛烷基(adamantyl)、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、3-氧代環(huán)己基等。在多個稠環(huán)中，一個或一個以上環(huán)可以不是環(huán)烷基(例如芳基、雜芳基或雜環(huán)基)，條件是連接點為環(huán)烷基的碳環(huán)原子。"經(jīng)取代環(huán)垸基"是指具有1到5個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的環(huán)垸基32垸基、經(jīng)取代垸基、垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。在一個實施例中，所述環(huán)烷基不包含1到3個外部羰基或硫代羰基。在另一個實施例中，所述環(huán)垸基包含1到3個外部羰基或硫代羰基。應(yīng)了解，所述術(shù)語"外部"是指羰基或硫代羰基與環(huán)烷基的碳環(huán)原子的連接。經(jīng)取代環(huán)丙基是一種經(jīng)取代環(huán)烷基并且是指如上所述經(jīng)取代的C3環(huán)烷基。"環(huán)烯基"是指具有4到IO個碳原子的具有單環(huán)或多個環(huán)的環(huán)烯基但不是芳香族基團(tuán)。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烯基包括例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)辛烯基。在多個稠環(huán)中，一個或一個以上環(huán)可以不是環(huán)烯基(例如芳基、雜芳基或雜環(huán)基)，條件是連接點為環(huán)烷基的碳環(huán)原子。"經(jīng)取代環(huán)烯基"是指具有1到5個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代垸基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是就羥基取代基而言，連接點不為乙烯基碳原子。經(jīng)取代環(huán)烯基還指視情況包含1到3個外部羰基或硫代羰基的環(huán)烯基。應(yīng)了解，所述術(shù)語"外部"是指羰基或硫代羰基與環(huán)烯基的碳環(huán)原子的連接。3-氧代環(huán)己烯基等是適合的。在一個實施例中，環(huán)烯基不包含1到3個外部羰基或硫代羰基。在另一個實施例中，環(huán)烯基包含1到3個外部羰基或硫代羰基。"亞環(huán)烷基"和"經(jīng)取代亞環(huán)垸基"是指如上文所定義的二價環(huán)烷基和經(jīng)取代環(huán)垸基。優(yōu)選的亞環(huán)烷基和經(jīng)取代亞環(huán)烷基具有三個到六個碳原子。"亞環(huán)烯基"和"經(jīng)取代亞環(huán)烯基"是指如上文所定義的二價環(huán)烯基和經(jīng)取代環(huán)烯基。優(yōu)選的亞環(huán)烯基和經(jīng)取代亞環(huán)烯基具有四個到六個碳原子。"環(huán)垸氧基"是指-O-環(huán)烷基。"經(jīng)取代環(huán)烷氧基"是指-O-經(jīng)取代環(huán)院基。術(shù)語"胍基"是指基團(tuán)-NHC(=NH)NH2，且術(shù)語"經(jīng)取代胍基"是指-NRP'C(=NRP')N(RP')2，其中各RP'獨(dú)立地為氫或垸基。"鹵基"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘且優(yōu)選為氟或氯。"鹵代烷基"是指經(jīng)1到IO個鹵素原子取代的垸基。"雜芳基"是指環(huán)內(nèi)具有1到15個碳原子、優(yōu)選1到IO個碳原子并且具有1到4個選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳基。所述雜芳基優(yōu)選為環(huán)內(nèi)具有1到15個碳原子、優(yōu)選1到IO個碳原子并且具有1到4個選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳基。所述雜芳基可具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(huán)(例如，口引嗪基或苯并噻吩基)。雜芳基中的硫原子可視情況經(jīng)氧化成亞砜和砜部分。"經(jīng)取代雜芳基"是指經(jīng)1到3個選自與關(guān)于經(jīng)取代芳基所定義相同的取代基群組的取代基取代的雜芳基。當(dāng)將特定雜芳基定義為"經(jīng)取代"(例如，經(jīng)取代喹啉)時，應(yīng)了解所述雜芳基含有1到3個如上文所述的取代基。"亞雜芳基"和"經(jīng)取代亞雜芳基"是指如上文所定義的二價雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。"雜芳氧基"是指基團(tuán)-O-雜芳基且"經(jīng)取代雜芳氧基"是指基團(tuán)-O-經(jīng)取代雜芳基。"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指具有單環(huán)或多個稠環(huán)、所述環(huán)內(nèi)具有1到IO個碳原子和l到4個選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的飽和或不飽和非芳香族基團(tuán)，所述環(huán)可視情況包含1到3個外部羰基或硫代羰基。所述雜環(huán)基優(yōu)選為具有單環(huán)或多個稠環(huán)、所述環(huán)內(nèi)具有1到IO個碳原子和1到4個選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的飽和或不飽和基團(tuán)。雜芳基中的硫原子可視情況經(jīng)氧化成亞砜和砜部分。在多個稠環(huán)中，一個或一個以上環(huán)可以不是雜環(huán)(例如芳基、雜芳基或環(huán)烷基)，條件是連接點為雜環(huán)環(huán)原子。在一實施例中，雜環(huán)基不包含1到3個外部羰基或硫代羰基。在優(yōu)選實施例中，雜環(huán)基包含1到3個外部羰基或硫代羰基。應(yīng)了解，術(shù)語"外部"是指羰基或硫代羰基與雜環(huán)基的碳環(huán)原子的連接。"經(jīng)取代雜環(huán)基"是指經(jīng)1到5個與關(guān)于經(jīng)取代環(huán)烷基所定義相同的取代基取代的雜環(huán)基。經(jīng)取代雜環(huán)基的優(yōu)選取代基包括具有1到3個選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的雜環(huán)基垸基、經(jīng)取代垸基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰胺基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。當(dāng)將特定雜環(huán)基定義為"經(jīng)取代"(例如經(jīng)取代嗎啉基)時，應(yīng)了解所述雜環(huán)含有1到3個如上文所述的取代基。雜環(huán)和雜芳基的實例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷(azetidine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3，4-四氫-異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。"雜環(huán)基氧基"是指基團(tuán)-O-雜環(huán)基且"經(jīng)取代雜環(huán)基氧基"是指基團(tuán)-O-經(jīng)取代雜環(huán)基。"羥基"是指-OH。"亞氨基"是指基團(tuán)二NR，其中R為氫、氨基、垸基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基或羥基。"磺?；?是指基團(tuán)-S02-。"硫代羰基"是指基團(tuán)-C^S)-。"硫醇"是指基團(tuán)-SH。"硫烷基"是指基團(tuán)HS-垸基-。術(shù)語"氨基酸"是指式HRb'N[CH(Ra')]c.COOH的P-氨基酸或a-氨基酸，其中IT'為氨基酸側(cè)鏈，Rb'為氫、垸基、經(jīng)取代垸基或芳基，且c'為l或2。優(yōu)選c'為1，即ot-氨基酸，且所述a-氨基酸為二十種天然存在的L氨基酸中的一種。"等排體"為具有不同分子式但展現(xiàn)相同或相似特性的不同化合物。舉例來說，盡管四唑與羧酸具有極其不同的分子式，但由于四唑模擬羧酸的特性，故四唑是羧酸的等排體。四唑是對羧酸的多種可能的電子等排置換中的一種。本發(fā)明所涵蓋的其它羧酸等排體包括-COOH、-S03H、-S02HNRk'、-P02(Rk')2、-CN、-P03(Rk')2、-ORk'、-SRk'、-NHCORk'、-N(Rk')2、-CON(Rk')2、-CONH(0)Rk'、-CONHNHS02Rk'、-COHNS02Rk、P-CONRk'CN，其中Rk'選自氫、羥基、鹵基、鹵代垸基、硫代羰基、垸氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基垸基、硫醇、硫烷基、烷基硫基、磺酰基、垸基、烯基或炔基、芳基、芳垸基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)和co2ir'，其中ir'為氫、烷基或烯基。此外，羧酸等排體可包括5-7元碳環(huán)，或含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)的CH2、O、S或N的任何組合的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)中的任何原子視情況在一個或一個以上位置處經(jīng)取代。以下結(jié)構(gòu)為本發(fā)明所涵蓋的優(yōu)選羧酸等排體的非限制性實例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>"羧酸生物等排體(bioisostere)"是在生物條件下相當(dāng)于羧酸等排體的化合物。本發(fā)明也涵蓋本說明書中未特別示范說明或描述的其它羧酸等排體。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是由多種此項技術(shù)中眾所周知的有機(jī)和無機(jī)反離子形成，且包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨鹽等；且當(dāng)所述分子含有堿性官能團(tuán)時為有機(jī)或無機(jī)酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。"前藥"是指本發(fā)明化合物的任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯鹽或其它衍生物，當(dāng)將所述前藥投與個體時，其能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其活性代謝物或殘余物。特別值得青睞的衍生物和前藥是當(dāng)將所述化合物投與個體時，增加本發(fā)明化合物的生物利用率(例如，通過使經(jīng)口投與的化合物更易于吸收到血液中)或相對于母體物質(zhì)增強(qiáng)母體化合物到生物代謝區(qū)(例如，腦部或淋巴系統(tǒng))的傳遞的物質(zhì)。前藥包括本發(fā)明化合物的酯形式。酯前藥的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯衍生物。有關(guān)前藥的一般綜述提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystemsoftheA.C.S.SymposiumSeries,第14巻；禾BEdwardB.Roche編,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中，兩篇文獻(xiàn)都是以引用的方式并入本文。應(yīng)了解，在上文所定義的所有經(jīng)取代基團(tuán)中，本文不打算包括通過定義本身又具有取代基的取代基而得出的聚合物(例如，經(jīng)取代芳基具有經(jīng)取代芳基作為取代基，而所述作為取代基者本身由經(jīng)取代芳基取代等)。在所述情形下，所述取代基的最大數(shù)目為3。也就是說，各上述定義受如下限制例如，經(jīng)取代芳基限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基。類似地，應(yīng)了解上文的定義并不打算包括不允許的取代模式(例如，經(jīng)5個氟基取代的甲基或在烯系或炔系不飽和的a位的羥基)。所述不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知。通用合成方法本發(fā)明的化合物可使用以下通用方法和程序由易于獲得的原材料制備。應(yīng)了解，當(dāng)給定典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另作說明，否則也可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)優(yōu)化程序確定。另外，如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，為防止某些官能團(tuán)經(jīng)歷不期望的反應(yīng)，可能必需使用常規(guī)保護(hù)基。此項技術(shù)中眾所周知用于各種官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基以及用于對特定官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)的適當(dāng)條件。舉例來說，多種保護(hù)基已描述于T.W.Greene禾口RGM.Wuts,iVWecn'"gGraw/w6Vgam'c5y"r/7ewj,第3版，Wiley,NewYork,1999禾口其中所引用的參考文獻(xiàn)中。如果本發(fā)明的化合物含有一個或一個以上手性中心，那么所述化合物可制備或分離為純立體異構(gòu)體，即作為個別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或作為立體異構(gòu)體富集的混合物。除非另作說明，否則所有所述立體異構(gòu)體(和立體異構(gòu)體富集的混合物)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純的立體異構(gòu)體(或立體異構(gòu)體富集的混合物)可使用(例如)此項技術(shù)中眾所周知的光學(xué)活性原材料或立體選擇性試劑來制備?；蛘?，可使用(例如)手性柱色譜法、手性拆分劑等來分離所述化合物的外消旋混合物。本發(fā)明化合物通?？梢耘c下文方案1中所示類似的方式制備。應(yīng)了解，出于說明的目的，方案l使用以下取代模式X為NR1，其中W為亞甲基羧基、亞甲基羧酸酯或2《2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)；Q為CH;X'為C-R2，其中112為環(huán)己基；L為鍵結(jié)；Z為羧基、羧酸酯或由與氨基酸(例如，甘氨酸)的氨基反應(yīng)得到的酰胺；Het為亞喹啉-2,6-基且Y為2，4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用適當(dāng)?shù)脑噭┨鎿Q通過以下程序獲得。所述要素都在所屬領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。方案1具體來說，在方案1中，在適當(dāng)惰性稀釋劑(諸如，氯仿、四氯化碳等)的存在下，使市售2,2,2-三氯-l-(lH-吡咯-2-基)-乙酮、化合物1A(Aldrich，Milwaukee,WI)與過量的溴接觸。反應(yīng)通常是在-2(TC到約室溫的溫度下進(jìn)行，但優(yōu)選在約O'C下進(jìn)行。持續(xù)反應(yīng)直到反應(yīng)大體上完成為止，這通常在約0.2到IO小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等的常規(guī)方法回收化合物1B，即2，2,2-三氯d—(4-溴-lH-吡咯-2-基)-乙酮；或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中。使2,2,2-三氯-l-(4-溴-lH-吡咯-2-基)-乙酮(化合物1B)與甲醇鈉接觸以將其轉(zhuǎn)化成甲酯(化合物1C)。這個反應(yīng)是通過使化合物1B與過量的甲醇鈉(通常為1.1到5當(dāng)量且優(yōu)選為1.5當(dāng)量)在適當(dāng)?shù)南♂寗?諸如甲醇)中接觸來進(jìn)行。持續(xù)反應(yīng)直到反應(yīng)大體上完成為止，這通常在約1到30分鐘內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等的常規(guī)方法回收化合物1C，即4-溴-lH-吡咯-2-甲酸甲酉旨；或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中?；衔?C吡咯胺的垸基化是通過與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)進(jìn)行。具體說來，使化合物1C與過量的適當(dāng)堿(諸如氫化鈉)在適當(dāng)?shù)娜軇?諸如DMF)中接觸以促進(jìn)隨后的親核置換反應(yīng)。隨后，將略微過量的cx-溴乙酸酯(例如，溴乙酸叔丁酯)加到反應(yīng)混合物中，并且在環(huán)境條件下維持反應(yīng)直到反應(yīng)大體完成為止，這通常在約1到30分鐘內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等的常規(guī)方法回收化合物1D;或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中。f環(huán)己基的引入是通過化合物1D與原位("Ww)產(chǎn)生的鋅酸鹽1E在Pd(P(tBu)3)2的存在下進(jìn)行。優(yōu)選通過使約等量的環(huán)己基-氯化鎂和氯化鋅在惰性溶劑(諸如THF)中接觸來進(jìn)行鋅酸鹽的原位形成。反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行約0.1到1小時，隨后加入較高沸點的溶劑，諸如NMP。向此混合物中加入化合物1D和略微過量的Pd(P(tBu)3)2。在高溫條件下，通常在約80'C到120'C下維持反應(yīng)混合物直到反應(yīng)大體完成為止，這通常在約0.2到2小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等的常規(guī)方法回收化合物1F;或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中?；衔?F的溴化是在常規(guī)條件下在三溴吡啶存在下進(jìn)行，從而提供化合物1G?；衔?G與過量的硼酸1H進(jìn)行鈴木偶合(Suzukicoupling)提供化合物1J，所述化合物1J可通過包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等的常規(guī)方法回收；或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中。使用標(biāo)準(zhǔn)的合成變換使化合物1J進(jìn)一步官能化以提供化合物1K、IL和IO。具體來說，常規(guī)脫酯反應(yīng)將提供化合物1K。使叔丁酯選擇性脫保護(hù)，隨后與嗎啉反應(yīng)將提供化合物1M。進(jìn)一步使化合物1M脫酯化提供化合物1N。使用(例如)甘氨酸對化合物1N的羧基進(jìn)行常規(guī)氨基酸偶合將提供化合物10。方案2描述引入亞烯基連接基的合成方法。應(yīng)了解，出于說明的目的，方案2使用以下取代模式X為NR'，其中R1為2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)；Q為CH;X'為C-R2，其中112為環(huán)己基；L為乙烯基(E異構(gòu)體)；Z為羧基；Het為亞喹啉-2,6-基且Y為2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用適當(dāng)?shù)脑噭┨鎿Q通過以下程序制得。所述要素都在所屬領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。方案2具體說來，在方案2中，用選擇性還原劑(一種不還原酰胺鍵的還原劑，諸如三叔丁氧基氫化鋁鋰)將化合物1M還原成相應(yīng)的醇從而提供化合物2B。隨后氧化成醛(化合物2C)是通過與適當(dāng)?shù)难趸瘎?諸如二氧化錳)接觸進(jìn)行。使用(三苯基膦)乙酸甲酯進(jìn)行魏悌希偶合(Wittigcoupling)得到乙酸乙烯酯2D，也可將其皂化得到2E。方案3描述修飾亞烯基連接基的合成方法。應(yīng)了解，出于說明的目的，方案3使用以下取代模式X為NR1，其中R1為2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)；Q為CH;X'為C-R2，其中112為環(huán)己基；Z為羧基；Het為亞喹啉-2,6-基且Y為2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用適當(dāng)?shù)脑噭┨鎿Q通過以下程序制得。所述要素都在所屬領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。方案3具體說來，在方案3中，通過常規(guī)方法諸如在碳載鈀催化劑上用氫使化合物2E的乙烯基(上文所述)氫化以提供化合物3A的乙烯連接基?；蛘撸诔Ｒ?guī)條件下對化合物2E的乙烯基進(jìn)行1,2溴化。隨后與適當(dāng)堿(諸如叔丁醇鉀)反應(yīng)提供化合物3B。方案4描述環(huán)化亞烯基連接基的合成方法。應(yīng)了解，出于說明的目的，方案4使用以下取代模式X為NR1，其中R1為2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)；Q為CH;X'為C-R2，其中112為環(huán)己基；Z為羧基；Het為亞喹啉-2,6-基且Y為2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用適當(dāng)?shù)脑噭┨鎿Q通過以下程序制得。所述要素都在所屬領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。方案4具體說來，可通過常規(guī)方法諸如通過使化合物2E的乙烯基與類卡賓(carbenoid)反應(yīng)將所述乙烯基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)丙基，從而提供化合物4B?；蛘?，對化合物2E進(jìn)行狄爾斯-阿爾德反應(yīng)(Diels-Alderreaction)將提供環(huán)己烯基衍生物，化合物4A。方案5顯示引入亞雜芳基連接基的方法。應(yīng)了解，出于說明的目的，方案5使用以下取代模式X為NR1，其中R1為2-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)；Q為CH;X'為C-R2，其中112為環(huán)己基；Z為羧基；Het為亞喹啉-2,6-基且Y為2,4-二甲基噻唑-5-基。其它化合物和取代模式可易于用適當(dāng)?shù)脑噭┨鎿Q通過以下程序制得。所述要素都在所屬領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。方案5具體說來，在方案5中，當(dāng)用亞硫酰氯進(jìn)行處理時，將酸1N轉(zhuǎn)化成酰氯5B。5B與小于2當(dāng)量的重氮甲烷反應(yīng)隨后用HC1處理將形成氯甲基酮5C。可在漢棲(Hantzsch)吡咯合成條件下將化合物5C轉(zhuǎn)化成酸5D。因此，在氨水溶液的存在下，使5C與3-氧代-丙酸甲酯CH3OC(0)CH2CHO反應(yīng)形成5D的甲酯。用堿(諸如LiOH)使所述酯皂化得到酸5D。投藥和醫(yī)藥組合物本發(fā)明提供具有抗病毒(包括黃病毒科病毒，諸如丙型肝炎病毒)活性的新穎化合物。本發(fā)明化合物通過抑制復(fù)制所涉及的酶(包括RNA依賴RNA聚合酶)來抑制病毒復(fù)制。所述化合物還可抑制黃病毒活性或增殖所利用的其它酶。本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與治療病毒的其它化合物組合使用。一般說來，本發(fā)明的化合物將通過任何對于起到類似功效的藥劑可接受的投藥模式以治療有效量投與。本發(fā)明化合物(即活性成分)的實際量將視多種因素而定，諸如待治療的疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡與相對健康狀況、所使用的化合物的效能、投藥途徑與形式和其它因素。所述藥物可一天投與一次以上，優(yōu)選為一天一次或兩次。本發(fā)明化合物的治療有效量可處于每天每千克接受者體重約0.01到50mg、優(yōu)選約0.1-25毫克/千克/天、更優(yōu)選約0.1到10毫克/千克/天的范圍內(nèi)。因此，對于向70kg的人投藥而言，劑量范圍最優(yōu)選為每天約7-70mg。一般而言，本發(fā)明的化合物將以醫(yī)藥組合物形式通過下列途徑的任一種投與經(jīng)口、全身性(例如透皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或不經(jīng)腸(例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)投與。優(yōu)選的投藥方式為使用可根據(jù)病痛程度調(diào)整的便利每日劑量方案口服。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、緩釋調(diào)配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)?shù)慕M合物形式。本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選投與方式為吸入。調(diào)配方法的選擇視多種因素而定，諸如藥物投與模式和藥物物質(zhì)的生物利用率。對于經(jīng)由吸入傳遞而言，可將所述化合物調(diào)配成液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進(jìn)劑或干粉并且裝載到適當(dāng)?shù)姆峙淦髦幸杂糜谕端?。存在幾種類型的醫(yī)藥吸入裝置一噴霧器吸入器、定劑量吸入器(metereddoseinhaler,MDI)和干粉吸入器(drypowderinhaler,DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生高速氣流，使治療劑(其調(diào)配成液體形式)以薄霧形式噴射而被帶入患者的呼吸道。MDI的調(diào)配物通常是以壓縮氣體封裝的調(diào)配物。致動后，所述裝置通過壓縮氣體排出測定量的治療劑，由此提供投與定量藥劑的可靠方法。DPI分配易流動粉末形式的治療劑，所述粉末可通過所述裝置分散于患者呼吸過程的吸氣氣流中。為獲得易流動粉末，將所述治療劑與諸如乳糖的賦形劑一起調(diào)配。將測定量的治療劑以膠囊形式儲存并利用每次致動分配。近來，基于可通過增加表面積(即降低粒度)來增加生物利用率的原理，已研發(fā)出尤其用于展示出不良生物利用率的藥物的醫(yī)藥調(diào)配物。舉例來說，美國專利第4,107,288號描述具有尺寸在io到1,000nm范圍內(nèi)的顆粒的醫(yī)藥調(diào)配物，其中活性材料支撐于大分子交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利第5,145,684號描述一種醫(yī)藥調(diào)配物的制造方法，其中在表面修飾劑的存在下將藥物物質(zhì)粉碎成納米顆粒(平均粒度400nm)且隨后將其分散于液體介質(zhì)中以得到顯示顯著高生物利用率的醫(yī)藥調(diào)配物。組合物一般包含本發(fā)明化合物和至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑?？山邮艿馁x形劑無毒、有助于投藥并對所主張的化合物的治療益處無不利影響。所述賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或?qū)τ跉忪F劑組合物來說，可為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通?？捎玫臍鈶B(tài)賦形劑。固體醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，所述油包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的優(yōu)選液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液和二醇類?？墒褂脡嚎s氣體分散氣霧劑形式的本發(fā)明化合物。適于所述目的的惰性氣體為氮?dú)?、二氧化碳等。其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑和其調(diào)配方法描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,E.W.Martin編(MackPublishingCompany,第18版，19卯)中。調(diào)配物中化合物的量可在所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的全范圍內(nèi)變化。通常，調(diào)配物將含有以重量百分比(wt%)計占總調(diào)配物約0.01-99.99wt。/。的本發(fā)明化合物，余量為一種或一種以上適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥賦形劑。所述化合物優(yōu)選以約l-80wt。/。的含量存在。代表性醫(yī)藥調(diào)配物描述于下文中。此外，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物以及治療有效量的另一種抗RNA依賴性RNA病毒且尤其抗HCV的活性劑?？笻CV活性劑包括(但不限于)利巴韋林、左旋韋林、韋拉咪定、胸腺素(x-l、HCVNS3絲氨酸蛋白酶抑制劑或肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、干擾素-a、聚乙二醇化干擾素-a(pegylatedinterferon-a/peginterferon-a)、干擾素-a與利巴韋林的組合、聚乙二醇化干擾素-a與利巴韋林的組合、干擾素-a與左旋韋林的組合和聚乙二醇化干擾素-a與左旋韋林的組合。干擾素-a包括(但不限于)重組干擾素-a2a(諸如購自Hoffman-LaRoche,Nutley,NJ的ROFERON干擾素)、干擾素-a2b(諸如購自ScheringCorp.,Kenilworth,NewJersey,USA的Intron-A干擾素)、復(fù)合干擾素和純的干擾素-a產(chǎn)品。關(guān)于利巴韋林和其抗HCV活性的討論請參看J.O.Saunders禾BS.A.Raybuck，"InosineMonophosphateDehydrogenase:ConsiderationofStructure,KineticsandTherapeuticPotential,"她t/.CTzew.,11:201-210(2000)。抗丙型肝炎病毒的活性劑還包括抑制HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV夕卜出、HCVNS5A蛋白和肌苷5'-—磷酸脫氫酶的藥劑。其它藥劑包括用于治療HCV感染的核苷類似物。其它化合物還包括WO2004/014313和WO2004/014852和本文所引用的參考文獻(xiàn)中所揭示的化合物。專利申請案WO2004/014313和WO2004/014852都是以全文引用的方式并入本文中。特定抗病毒劑包括IFN-co(BioMedicinesInc.)、BILN-2061(BoehringerIngelheim)、Summetrel(EndoPharmaceuticalsHoldingsInc.)、RoferonA(F.Hoffman-LaRoche)、Pegasys(F.Hoffman-LaRoche)、Pegasys/Ribaravin(F.Hoffman-LaRoche)、CellCept(F.Hoffman-LaRoche)、Wellferon(GlaxoSmithKline)、Albuferon-a(HumanGenomeSciencesInc.)、左旋韋林(ICNPharmaceuticals)、IDN-6556(IdunPharmaceuticals)、IP-501(IndevusPharmaceuticals)、Actimmune(InterMuneInc.)、干復(fù)津A(InfergenA)(InterMuneInc.)、ISIS14803(ISISPharamceuticalsInc.)、JTK-003(JapanTobaccoInc.)、Pegasys/Ceplene(MaximPharmaceuticals)、Ceplene(MaximPharmaceuticals)、Civacir(NabiBiopharmaceuticalsInc.)、干擾能(IntronA)/曰達(dá)仙(Zadaxin)(RegeneRx)、左旋韋才木(RibapharmInc.)、韋矛立米P定(RibapharmInc.)、Heptazyme(RibozymePharmaceuticals)、干擾肯g(Schering-Plough)、PEG-Intron(Schering-Plough)、Rebetron(Schering-Plough)、利巴韋林(Schering-Plough)、PEG-Intron/利巴韋林(Schering-Plough)、Zadazim(SciClone)、Rebif(Serono)、IFN-p/EMZ701(TransitionTherapeutics)、T67(TularikInc.)、VX-497(VertexPharmaceuticalsInc.)、VX-950/LY-570310(VertexPharmaceuticalsInc.)、Omnife醒(ViragenInc.)、XTL-002(XTLBiopha纖ceuticals)、SCH503034(Schering-Plough)、艾沙托立賓(isatoribine)和其前藥ANA971與ANA975(Anadys)、R1479(RocheBiosciences)、Valopicitabine(Idenix)、NIM811(Novartis)禾卩Actilon(ColeyPharmaceuticals)。在一些實施例中，本發(fā)明的組合物和方法含有式1的化合物和干擾素。在一些方面，所述干擾素選自由以下各物組成的群組干擾素a2B、聚乙二醇化干擾素a、復(fù)合干擾素、干擾素(x2A和類淋巴母細(xì)胞干擾素T。在其它實施例中，本發(fā)明的組合物和方法含有式1的化合物和選自由以下各物組成的群組的具有抗HCV活性的化合物白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12(—種增強(qiáng)1型T輔助細(xì)胞反應(yīng)發(fā)展的化合物)、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特(Imiqimod)、利巴韋林、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)。調(diào)配物實例以下為含有式I化合物的代表性醫(yī)藥調(diào)配物。調(diào)配物實例1片劑調(diào)配物充分混合以下成分并將其壓制成單刻痕片劑。成分___每片片劑中的數(shù)量，mg本發(fā)明的化合物^玉米淀粉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉乳糖硬脂酸鎂調(diào)配物實例2膠囊調(diào)配物充分混合以下成分并將其裝載于硬質(zhì)明膠膠囊中。成分_每粒膠囊中的數(shù)量，mg4005025120本發(fā)明的化合物200乳糖，經(jīng)噴霧干燥148硬脂酸鎂2調(diào)配物實例3懸浮液調(diào)配物混合以下成分以形成用于經(jīng)口投藥的懸浮液。(q.s.=足量)成分本發(fā)明的化合物1.0g富馬酸0.5氯化鈉2.0對羥基苯甲酸甲酯0.15對羥基苯甲酸丙酯0.05砂糖25.0山梨糖醇(70%溶液)13.00VeegumK(VanderbiltCo.)1.0調(diào)味劑0,035著色劑0.5蒸餾水補(bǔ)足到100調(diào)配物實例4可注射調(diào)配物混合以下成分以形成可注射調(diào)配物。成分_1_本發(fā)明的化合物0.2mg-20mg乙酸鈉緩沖溶液，0.42.0mLHC1(1補(bǔ)足到適當(dāng)pH值水(蒸餾、無菌)補(bǔ)足到20mL調(diào)配物實例5栓劑調(diào)配物通過混合本發(fā)明的化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson,Inc.,NewYork)來制備總重量為2.5g的栓齊U，且其具有以下組成成分_量本發(fā)明的化合物500mgWitepsolH-15余量在下文的實例和上文的合成方案中，以下縮寫具有以下含義。如果未對縮寫加以定義，那么其具有其一般公認(rèn)含義。=微升=微摩爾濃度嗎=微克NMR=核磁共振boc=叔丁氧羰基br=寬峰d=雙重峰S=化學(xué)位移dd=兩組雙重峰D正A=二異丙基乙胺DMAP=4-N,N-二甲基氨基吡啶DMEM=杜貝卡氏改良依格氏培養(yǎng)基(Dulbeco'sModifiedEagle'sMedium)DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞砜DTT=二硫蘇糖醇EDTA=乙二胺四乙酸eq=當(dāng)量ESI=電噴霧電離g=克h或hr=小時HATU=0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽HBTU=O-苯并三唑-l-基-N,N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽HCV=丙型肝炎病毒HPLC=高效液相色譜法Hz=赫茲IPTG=異丙基-p-D-硫代半乳糖吡喃糖苷IU=國際單位IC50=50%抑制時的抑制濃度J=偶合常數(shù)(除非另作說明，否則以Hz為單位給出)m=多重峰M=摩爾濃度M+H+=母核質(zhì)譜峰加H+mg=毫克mL=毫升mM=毫摩爾濃度mmol=毫摩爾MS=質(zhì)譜■=纟內(nèi)米nM=納摩爾濃度NMP=l-甲基-2-B比咯烷酮ng=納克NTA=次氮基三乙酸NTP=三磷酸核苷PCR=聚合鏈反應(yīng)PPm=百萬分率psi=每平方英寸的磅數(shù)Rp-HPLC=反相高效液相色譜法s=單峰t=三重峰TC5o=50%細(xì)胞毒性時的毒性濃度tetrakis或tetrakis=四(三苯基膦)鈀(O)palladiumTFA=三氟乙酸THF=四氫呋喃Tris=三(羥甲基)氨基甲烷UTP=三磷酸尿苷合成實例實例11-羧甲基_4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-lH-吡咯-2-甲酸(30)的合成步驟i:l-(4-溴-lH-吡咯-2-基)-2,2，2-三氯-乙酮的合成將2,2,2-三氯-l-(lH-吡咯-2-基)-乙酮(25g,117.7mmol)溶解于500mL四氯化碳中。加入碘(88mg)并且將混合物冷卻到0°C。經(jīng)30分鐘時間逐滴加入6.03mL溴于50mL四氯化碳中的溶液。在相同溫度下再持續(xù)攪拌30分鐘，隨后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且依次用10%Na2S2O3、飽和NaHC03和鹽水(2次)各100mL洗滌。接著將其干燥(硫酸鈉)并且蒸發(fā)至干，得到33.9g(98%)呈白色粉末狀的l-(4-溴-lH-吡咯-2-基)-2,2，2-三氯-乙酮。H匸NMR(DMSO-d6):5(ppm)12.82(s,1H),7.53(m,1H),7.29(m，1H)。歩驟2:4-溴-lH-吡咯-2-甲酸甲酯的合成向l-(4-溴-lH-吡咯-2-基)-2,2,2-三氯-乙酮(28,9g，0.1mol)于500mL甲醇中的溶液中逐滴加入25%NaOMe/MeOH(35mL，0.15mol)。反應(yīng)在10分鐘內(nèi)完成。將混合物蒸發(fā)至干并且用冰水使其固化。將產(chǎn)物濾出，用水洗滌直到呈中性，隨后干燥得到16.49g(82。/o)4-溴-lH-吡咯-2-甲酸甲酉旨。MS:203.96,205.96M+H+。1^-NMR(DMSO-d6):5(ppm)12.28(s,1H),7.15(m,1H),6.80(m,1H),3.74(s,3H)。步驟3:4-溴-l-叔丁氧羰基甲基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯的合成將4-溴-lH-卩比咯-2-甲酸甲酯(4.9mmol)溶解于DMF(5mL)中，加入NaH(159mg，6.6mmo1)并且在真空下保持混合物15分鐘。一次性加入溴乙酸叔丁酯(760^L，5.15mmol)并且將溶液攪拌5分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于EtOAc和水的混合物中，將有機(jī)相用水洗滌1次，用鹽水洗滌2次，干燥(MgS04)并且蒸發(fā)得到1.41g(90%)呈黃色油狀物的4-溴-l-叔丁氧羰基甲基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯，其足夠純以致不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:339.9，341.9M+Na+。H'-NMR(DMSO-d6):5(ppm)7.23(d,1H,J:1.8Hz),6.83(d,1H,J=2.1Hz),4.88(s，2H)，3.63(s,3H),1.34(s,9H)。步驟4:l-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯的合成室溫下，向22mL0.5MZnCb的THF溶液中加入5.2mL2M環(huán)己基氯化鎂。將混合物攪拌20分鐘，隨后加入15mLNMP并且再持續(xù)攪拌5分鐘。隨后加入4-溴-l-叔丁氧羰基甲基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯(1.095g，3.44mmol)和35mgPd(P(tBu)3)2。在100。C下將混合物加熱40分鐘。蒸發(fā)溶劑并且在硅膠上純化殘余物得到730mg(66%)1-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-111-吡咯-2-甲酸甲酉旨。MS:344.19M+Na+。H^NMR(DMSO-d6):5(ppm)6.89(d,1H,J=2.1Hz),6.71(d,1H,J=2.1Hz),4.86(s,2H),3.65(s,3H),2,37(m,1H),1.86-1.61(m,3H)，1.40(s,9H),1,35-1.14(m,7H)。步驟5:5-溴-l-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯的合成向l-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯(720mg，2.23mmol)于14mL1:1的THF-氯仿中的冰冷溶液中一次性加入三溴吡啶(卯％;994mg，2.81mmol)。在氬氣下，在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘并且接著加入3mL10n/。Na2S2O3溶液并將溶液攪拌5分鐘。隨后加入氯仿(7mL)并且將有機(jī)相分離，用水洗滌3次，用飽和NaHC03洗滌l次，用鹽水洗滌2次，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。產(chǎn)物5-溴-l-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-lH-卩比咯-2-甲酸甲酯為無色油狀物，隨后結(jié)晶(定量產(chǎn)率)。MS:422.0和424.0M+Na+。'H-NMR(DMF-d6):S(ppm)6.80(s,1H),4.97(s,2H)，3.65(s，3H),2.34(m,1H),1.80-1.60(m，7H),1.36(s,9H),1.31-1.20(m,3H)。步驟6:l-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-lH-吡咯-2-甲酸甲酯的合成在8(TC下，將5-溴-l-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯(552mg，1.3mmol)、2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-硼酸(522mg，1.83mmol;見下文)、四(三苯基膦)陽鈀(O)(78mg，0.07mmol)、26mLDMF、26mL甲醇和3.1mL飽和NaHC03的混合物加熱1小時，且隨后蒸發(fā)至干并且使用己烷-乙酸乙酯洗脫劑系統(tǒng)在硅膠上進(jìn)行純化。產(chǎn)量564mg(77%)呈黃色油狀物的1-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基—噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-lH-吡咯-2-甲酸甲酯。MS:560.25M+H+。H、NMR(DMSO-d6):5(ppm)8.44(d,1H,J=9Hz),8.02(d,1H,J=8.7Hz),7.90-7.87(m，2H),7.58(dd，1H，J=8.4Hz),6.93(s,1H),4,70(s,br,2H),3.73(s,3H)，2.7(s,3H),2.66(s,3H),2.29(m,1H),1.70-1.11(m,19H)。2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-硼酸的合成在氬氣下，使2-氨基-5-溴苯甲醛(1.071g，5.354mmol)、5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑(723pL，5.354mmol)禾卩9.0mL10%KOH/乙醇(16.062mmolKOH)于60mL乙醇中的混合物回流整夜。隨后將其蒸發(fā)并且用水濕磨殘余物。使固體粗產(chǎn)物濾過250mL硅膠墊(使用10%到60%甲苯-乙酸乙酯梯度)得到1.164g(68%)6-溴-2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉'H陽NMR(DMSO-d6):S(ppm)8.39(d,1H,J=8.7Hz)，8.27(m,1H),7.88-7.86(m,3H),2,68(s,3H),2.64(s,3H)。50。C下，在氬氣下將產(chǎn)物溴化物、乙酸鉀(3當(dāng)量)、P(Ph)3Pd(II)Cl2催化劑(0.05當(dāng)量)和雙(新戊基乙二醇)二硼(3當(dāng)量)的DMSO溶液加熱4小時。加入150mL水和150mL乙酸乙酯后，分離有機(jī)相。再次用50mL乙酸乙酯萃取水相。匯集有機(jī)相并且用水洗滌2次，用鹽水洗滌2次并干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)溶劑并且通過濾過400mL硅膠墊(使用甲苯-乙酸乙酯梯度)來純化殘余物，得到4.4g(84%)標(biāo)題化合物。MS:285.08(M+H+);iH-NMR(DMSO-d6):5(ppm)8.47(d,1H,J=8.7Hz),8.33(s，1H),7.97(m,1H),7.88-7.79(m,2H),2.69(s,3H),2.64(s,3H)。步驟7:l-羧甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-lH-吡咯-2-甲酸的合成向140mg(0.25mmol)1-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]dH-吡咯-2-甲酸甲酯于5mL二噁烷和1mL甲醇中的溶液中加入3mL2MNaOH并且在55。C下將混合物加熱2小時。通過蒸發(fā)去除溶劑并且通過RP-HPLC純化殘余物得到41mg(30%)l-羧甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-lH-吡咯-2-甲酸。MS:4卯.1M+H+。H、畫R(DMSO-d6):5(ppm)8.5(d,1H,J=8.7Hz),8.03(d,1H,J=8.7Hz)7.91-7.88(m,2H),7.60(dd,IH,J=8.4&1.8Hz),6.87(s,IH),4.74(s,br,2H),2.72(s,3H),2.70(s，3H),2.28(m,IH),1.70-1.05(m,IOH)。實例2l-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-lH-吡咯-2-甲酸(31)的合成向1-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-111-吡咯-2-甲酸甲酯(50mg，0.09mmo1)于1:1的甲醇-二噁烷中的溶液中加入4471MNaOH并且在4(TC下將混合物攪拌1小時，此時將其蒸發(fā)并且通過RP-HPLC純化得到5.1mg(10%)1-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-111-吡咯-2-甲酸。MS:546.1M+H+。H、NMR(DMSO-d6):5(ppm)8,43(d,1H,J=9Hz)，8.02(d,1H,J=9Hz),7.9-7.87(m,2H),7.58(dd,1H,J-8.7&1.8Hz),6.88(s,1H),4.7(s,br，2H),2.71(s,3H),2.66(s,3H),2,28(m,1H)，1.7-1.11(m,19H)。實例34-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-111-吡咯-2-甲酸(32)的合成步驟1:4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-l-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH-吡咯-2-甲酸甲酯的合成室溫下，將1-叔丁氧羰基甲基-4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-111-批咯-2-甲酸甲酯(514mg，0.92mmol)用20mLTFA禾B4mL苯甲醚的混合物處理1小時。將試劑蒸發(fā)至干，得到722mg黃色油狀物。利用通用預(yù)活化程序使用DMF(12mL)中的859mgHBTU禾I]875pLDIEA使620mg所述油狀物與88^L嗎啉偶合。當(dāng)反應(yīng)完成(IO分鐘)時，蒸發(fā)DMF，將殘余物溶解于乙酸乙酯中，依次用水、稀HC1、水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，隨后干燥(硫酸鈉)并且蒸發(fā)得到527mg呈黃色油狀物的4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻哇-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-111-吡咯-2-甲酸甲酯，其足夠純以用于下一步驟中。MS:573.25M+H+。W-NMR(DMSO-d6):S(ppm)8.46(d，1H,J=8.4Hz)，8.01(d,1H,J=8.7Hz),7.89-7.86(m,2H),7.59(dd，1H，J=8.7&1.8Hz),6.91(s，1H),4.92(s,2H),3.71(s，3H)，3.49-3.38(m,8H),2.69(s，3H),2.66(s，3H),2.30(m，1H),1.71-1.10(m,IOH)。步驟2:4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-l-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基;i-lH-吡咯-2-甲酸的合成將油狀物4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH-吡咯-2-甲酸甲酯溶解于10mL甲醇中，并且加入3mL1MNaOH，且將溶液攪拌4小時，此后蒸發(fā)溶劑。通過RP-HPLC純化殘余物得到30.2mg呈黃色油狀物的4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-出-吡咯-2-甲酸。MS:559,1M+H+。H匕NMR(DMSO-d6):S(ppm)8.47(d,1HJ=8.7Hz)，8.02(d，1H,9Hz),7.90-7.87(m,2H),7.60(dd,1H,J=8,7&1.8Hz),6.85(s,1H),4.92(s,2H),3.47-3.33(m,8H),2.71(s,3H),2.68(s,.3H),2.29(m,1H),1.75-1.06(m,IOH)。實例4{[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-l-(2-嗎啉=4=基-2-氧代-乙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-乙酸(33)的合成使用HBTU/DIEA使4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH-吡咯-2-甲酸(80mg，0.143mmol)與甘氨酸-甲酯(27mg,0.215mmol)偶合。隨后在室溫下，使所述甲酯在5mLTHF、4mL甲醇和lmLlMNaOH的混合物中皂化30分鐘，此后將其蒸發(fā)并且用RP-HPLC進(jìn)行純化。產(chǎn)量29.6mg(34%)呈黃色固體狀的{[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH-卩比咯-2-羰基]-氨基〉-乙酸。MS:616.25M+H+。H'-畫R(DMSO-d6):5(ppm)8.50(d，1H),8.0(d,1H),7.9-7.85(m,2H),7.60(dd，1H),6.95(s,1H),5.00(s,2H),3,82(d,2H)，3.37-3.29(m，8H),2.71(s,3H)，2.68(s，3H)，2.31(m,1H)，1.75-1.05(m,IOH)。生物學(xué)實例實例l.抗丙型肝炎的活性化合物可通過抑制HCV聚合、通過抑制復(fù)制周期中所需的其它或通過其他路徑展現(xiàn)抗丙型肝炎活性。已發(fā)表多種可用以評估這些活性的分析法。評估培養(yǎng)物中HCV病毒總增加(grossincrease)的通用方法揭示于Miles等人的美國專利第5,738,985號中?；铙w外(,"W的)分析法已報導(dǎo)于Ferrari等人.《/"/.73:1649-1654;/^,7等人//印ato/ogy,29:1227-1235,1999;Lohmann等人，J"/o/別o.CAew.,274:10807-10815,1999;和Yamashita等人，J"/o/Sz'o.C&m.,273:15479-15486,1998中。EmoryUniversity于1996年9月27日所申請(列出C.Hagedorn與A.Reinoldus為發(fā)明者)并主張1995年9月所申請的美國臨時專利公開案第60/004,383號的優(yōu)先權(quán)的WO97/12033中已描述可用于評定本文所述化合物的活性的HCV聚合分析法。另一種HCV聚合分析法已由Bartholomeusz等人報導(dǎo)于HepatitisCVirus(HCV)RNApolymeraseassayusingclonedHCVnon-structuralproteins;AntiviralTherapy1996:l(增補(bǔ)版4)18-24中。測量由于HCV藥物而引起的激活性降低的篩選法已揭示于Katze等人的美國專利第6,030,785號、Delvecchio的美國專利第6,228,576號和Jubin等人的美國專利第5,759,795中。測量所提議的HCV藥物的蛋白抑制活性的篩選法已揭示于Su等人的美國專利第5,861,267號、DeFrancesco等人的美國專利第5,739,002號和Houghton等人的美國專利第5,597,691號中。實例2.復(fù)制子分析使用細(xì)胞系ET(Huh-lucubineo-ET)篩選用于HCVRNA依賴性RNA聚合的本發(fā)明的化合物。用含有I389luc-ubi-ne0/NS3-3'/ET(具有螢火蟲熒光素-泛素-新霉素磷酸轉(zhuǎn)移融合蛋白和含有細(xì)胞培養(yǎng)物適應(yīng)性突變(E1202G、T1280I、K1846T)的EMCV-IRES驅(qū)動型NS3-5B多聚蛋白的復(fù)制子)的RNA轉(zhuǎn)錄物穩(wěn)定轉(zhuǎn)染ET細(xì)胞系(Krieger等人，2001且未公開)。使ET細(xì)胞生長于補(bǔ)充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Glutamine)、盤尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/鏈霉素(Streptomycin)(100嗎/mL)、1x非必需氨基酸和250|xg/mLG418("遺傳霉素(Geneticin)")的DMEM中。其都是購自LifeTechnologies(Bethesda,MD)。以每孔0.5-1.0x104個細(xì)胞將細(xì)胞涂布于96孔板中并培育24小時，隨后加入核苷類似物。隨后，將化合物加到細(xì)胞中以達(dá)到5或50pM的最終濃度。48-72小時后通過加入溶解緩沖液和底物(目錄號Glo-溶解緩沖液E2661和Bright-Glo熒光素系統(tǒng)E2620，Promega，Madison,WI)來測量熒光素活性。分析期間細(xì)胞不應(yīng)長得過滿。繪制相對于無化合物對照品的復(fù)制抑制百分比圖。在相同條件下，使用細(xì)胞增殖試劑WST-1(Roche,Germany)測定化合物的細(xì)胞毒性。選擇展示抗病毒活性但無顯著細(xì)胞毒性的化合物用于進(jìn)一步評定。就這些測定來說，對各化合物使用10點、2倍連續(xù)稀釋，這跨越1000倍的濃度范圍。通過將各濃度下的抑制％擬合為以下等式來計算IC50和TQo的值抑制％=100%/[(ICW[I])b+l]，其中b為Hill系數(shù)。使用以下等式測定特定濃度下的抑制％:抑制％=100-[100x(具有抑制劑時的Lum-bg)/(無抑制劑時的Lum-bg)];其中bg為具有無復(fù)制子細(xì)胞的背景，且Lum為熒光素報告基因的熒光強(qiáng)度。在本分析中，當(dāng)在33pM下測試時，化合物30、31、32和33分別展現(xiàn)22%、48%、57%和17%的抑制。實例3.重組HCV-NS5b的克隆和表達(dá)如Lohmann,V.,等人(1999)Sc/,e285，110-113所述，使用WO2005/012288第266頁中所示的引物通過PCR由pFKI389luc/NS3-3'/ET克隆NS5b蛋白的編碼序列。所克隆的片段失去C末端21個氨基酸殘基。將所克隆的片段插入在蛋白質(zhì)的羧基末端處提供附加表位(His)6的IPTG可誘導(dǎo)表達(dá)質(zhì)粒中。在XL-1細(xì)胞中表達(dá)重組，并在誘導(dǎo)表達(dá)之后，使用親和色譜法在鎳-NTA柱上純化蛋白質(zhì)。儲存條件為-20。C下，10mMTris-HCl(pH7.5)、50mMNaCl、O.lmMEDTA、1mMDTT、20%甘油。實例4.HCV-NS5b酶分析法通過測量使用經(jīng)生物素化的雜聚模板(其包括一部分HCV基因組)而并入RNA產(chǎn)物中的經(jīng)放射性標(biāo)記的UTP來分析聚合酶活性。通常，分析混合物(50pL)含有10mMTris-HCl(pH7.5)、5mMMgCl2、0.2mMEDTA、10mMKCl、1單位/微升RNAsin、1mMDTT、10^M各種NTP(包括[SH]-UTP)和10ng&L雜聚模板。首先將測試化合物溶解于100%DMSO中，且另外在含有5%DMSO的水性緩沖液中稀釋。通常，測試濃度介于1nM與100^M之間的化合物。反應(yīng)以加入酶開始并使反應(yīng)在37'C下持續(xù)2小時。用8100mMEDTA中止反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物(30pL)轉(zhuǎn)移到涂布抗生蛋白鏈菌素■(streptavidin)的閃爍親近微量滴定板(scintillationproximitymicrotiterplate,FlashPlates)并于4'C下培育整夜。通過閃爍計數(shù)測定放射性的并入。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物其中L選自由以下組成的群組鍵結(jié)、C1-C3亞烷基、經(jīng)取代C1-C3亞烷基、C2-C3亞烯基、經(jīng)取代C2-C3亞烯基、C2-C3亞炔基、經(jīng)取代C2-C3亞炔基、C3-C6亞環(huán)烷基、經(jīng)取代C3-C6亞環(huán)烷基、C4-C6亞環(huán)烯基、C4-C6經(jīng)取代亞環(huán)烯基、亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基和經(jīng)取代亞雜芳基；X或X′中的一個為N-R1且另一個選自由C-R2、N、O或S組成的群組；Q選自由C-R、N、O或S組成的群組，條件是當(dāng)X或X′為O或S時，那么Q選自C-R和N；R選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、C1-C2烷基、經(jīng)取代C1-C2烷基、C2-C3烯基、經(jīng)取代C2-C3烯基、環(huán)丙基和經(jīng)取代環(huán)丙基；R1和R2獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-COOH、-COOR1a、-CH2CONR3R4和-NR3R4；其中R1a、R3和R4中每一者都獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或者，另外R3和R4可視情況與其所結(jié)合的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；Z選自由以下基團(tuán)組成的群組(a)氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氰基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、氨基和經(jīng)取代氨基；(b)COOH和COORz，其中Rz選自由以下基團(tuán)組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；(c)-C(X1)NR5R6，其中X1為＝O、＝NH或＝N-烷基，R5和R6獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外R5和R6連同其所側(cè)接的氮原子一起形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；(d)-C(X2)NR7S(O)2R8，其中X2選自＝O、＝NR9和＝S，其中R9為氫、烷基或經(jīng)取代烷基；R8選自烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和NR10R11，其中各R7、R10和R11獨(dú)立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基，且其中各R7和R10視情況經(jīng)至少一個鹵基、羥基、羧基、羧酸酯、烷基、烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基取代；或者，另外R7與R10或R10與R11連同其所結(jié)合的原子連接在一起形成視情況經(jīng)取代的雜環(huán)基；(e)-C(X3)-N(R12)CR13R13′C(＝O)R14，其中X3選自＝O、＝S和＝NR15，其中R15為氫或烷基，R14選自-OR16和-NR10R11，其中R16選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R10和R11如上文所定義；R13和R13′獨(dú)立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外所定義的R13和R13′連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，另外R13或R13′中的一個為氫、烷基或經(jīng)取代烷基，并且另一個連同其所側(cè)接的碳原子與R16和其所側(cè)接的氧原子或R10和其所側(cè)接的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R12選自氫和烷基，或當(dāng)R13和R13′未一起形成環(huán)時并且當(dāng)R13或R13′和R10或R11未連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，那么R12連同其所側(cè)接的氮原子可與R13和R13′中的一個一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；(f)-C(X2)-N(R12)CR17R18R19，其中X2和R12如上文定義，且R17、R18和R19獨(dú)立地為烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R17和R18連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；和(g)羧酸等排體(isostere)；條件是當(dāng)L為鍵結(jié)時，Z不為氫；Het選自由亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基和經(jīng)取代亞雜芳基組成的群組；且Y選自由烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(11)、(III)或(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Z、L、R、R1、R2、Het和Y如前文定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為氫、鹵基或甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R為氫。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z為-COOH、-COORz、lH-四唑-5-基、-C(0)NHS02CF3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Z為-COOH。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的化合物，其中L為鍵結(jié)。8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的化合物，其中L為-CH-CH-或-(CH3)C-CH-，其各自具有順式或反式取向。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Het為亞雜芳基或經(jīng)取代亞雜芳基，Y為芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基或經(jīng)取代雜芳基；且Het和Y—起形成-Het-Y基。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述-Het-Y基團(tuán)具有式(Hl):其中各W1、W2、W3和W4都獨(dú)立地選自N、CH、CT2禾PC-Y，條件是W1、W2、W3和4中至多2個為N;條件是W1、W2、W3和\￥4中一個為C-Y;且另一條件是，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中至多l(xiāng)個N視情況經(jīng)氧化形成N-氧化物；f和f獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組垸基、經(jīng)取代垸基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氰基、羧基、羧酸酯、鹵基、羥基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和硝基；且n為等于0、l或2的整數(shù)。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的化合物，其中所述-Het-Y基團(tuán)具有式(H2):其中T1、n和Y如前文定義。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述-Het-Y基團(tuán)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)W或W連接到與具有L的環(huán)原子相鄰的環(huán)原子時，所述R'或I^選自由以下基團(tuán)組成的群組-COOH、-CH2COORla和-CH2CONR3R4。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)W或W連接到與具有R的環(huán)原子相鄰的環(huán)原子時，所述R'或I^為環(huán)己基。15.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其具有式(V):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Z、L、R2、R3、R4和Y如先前定義；T'選自由以下基團(tuán)組成的群組垸基、經(jīng)取代垸基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氰基、羧基、羧酸酯、鹵基、羥基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和硝基；且n為等于0、l或2的整數(shù)。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中je為環(huán)己基。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中113和114連同其所連接的氮形成嗎啉基環(huán)。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Z為COOH且L為鍵結(jié)、-CH二CH-或-C(CH3)=CH-。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Y為雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中Y為噻唑-5-基或2,4-二甲基噻唑-5-基。21.—種化合物，其選自由以下化合物組成的群組(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噁唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(5-(2-(5-氰基噻吩-2-基)喹啉-6-基)-4-環(huán)己基-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯冬基)丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2，5-二甲基噻唑-4-基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二氟苯基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)—3-0環(huán)己基-5-(2-(4-氟苯基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)—3《4-環(huán)己基-5-(2-(l,3,5-三甲基-lH-吡咯-2-基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(^-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(3,5-二甲氧基苯基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-111-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2-氟苯基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-111-吡咯-2-基)丙烯酸；(^—3-(4-環(huán)己基-5-(2-(3-甲基噻吩-2-基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-111-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(5-(2-(3-氰基苯基)喹啉-6-基)-4-環(huán)己基-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-m-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)—3-(4-環(huán)己基-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-5-(2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E》3-(4-環(huán)己基-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-5-(2-對甲苯基喹啉-6-基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(￡》3-(4_環(huán)己基-5-(2-(5-乙基噻吩-2-基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-111-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(5-(2-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-4-環(huán)己基-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-5-(2-(N-氧代-吡啶-3-基)喹啉-6-基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(l-(羧甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(￡)-3-(卜((叔丁氧羰基)甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)—3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)丙烯酸；(E)-3-(l-(羧甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸；@)-3-(1-((叔丁氧羰基)甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-基)-2-甲基丙烯酸；(E)-3-(4-(羧甲基)-l-環(huán)己基-5-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-lH-吡咯-3-基)丙烯酸；(￡)-3-(4-((叔丁氧羰基)甲基)-1-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-吡咯-3-基)丙烯酸；(E)-3-(1-環(huán)己基-5-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-4-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-3-基)丙烯酸；(E)-3-(l-(羧甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-lH-咪唑-2-基)丙烯酸；問-3-(1-((叔丁氧羰基)甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-咪唑-2-基)丙烯酸；(E)-3-(4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-咪唑-2-基)丙烯酸；l-(羧甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-111-吡咯-2-甲酸；1-((叔丁氧羰基)甲基)-4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-lH-吡咯-2-甲酸；4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-l-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-lH-吡咯-2-甲酸；2-(4-環(huán)己基-5-(2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)喹啉-6-基)-1-(2-嗎啉基-2-氧代乙基)-111-吡咯-2-甲酰胺基)乙酸；4'-環(huán)己基-5'-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-r-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH,l'H-[2,2']聯(lián)吡咯基-4-甲酸；4-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH,l'H-[2,3']聯(lián)吡咯基-5'-甲酸；4'-環(huán)己基-5'-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-l'-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH,l'H-[2，2']聯(lián)吡咯基-5-甲酸；2-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-l-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基卜lH-咪唑-4-甲酸；4-[4-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)墨1H-吡咯-2-基卜lH-咪唑-2-甲酸；5-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-IH-吡咯-2-基l-2H-吡唑-3-甲酸；5-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-IH-吡咯-2-基:-211-[1,2,4]三唑-3-甲酸;5-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-2-基:-呋喃-3-甲酸；5-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-][H-吡咯-2-基:-呋喃-2-甲酸；5-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-]1H-吡咯-2-基]-噻吩-3-甲酸；5-[4-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-]H-吡咯-2-基]-噻吩-2-甲酸；2-[4-環(huán)己基-5-:2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-]H-吡咯-2-基]_噁唑-4-甲酸；2-[4-環(huán)己基-5-:2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-]LH-吡咯-2-基]_噁唑-5-甲酸；2-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-]LH-吡咯-2-基]_噻唑-4-甲酸；和2-[4-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-LH-吡咯-2-基:_噻唑-5-甲酸。22.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物或兩種或兩種以上所述化合物的混合物。23.—種治療或預(yù)防哺乳動物中至少部分由黃病毒(F&WWnWM)科病毒所介導(dǎo)的病毒感染的方法，所述方法包含向哺乳動物投與根據(jù)權(quán)利要求22所述的醫(yī)藥組合物。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述病毒感染為丙型肝炎病毒感染。25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其是與治療有效量的一種或一種以上抗丙型肝炎病毒活性劑組合投與。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述抗丙型肝炎病毒活性劑為丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV外出、HCVNS5A蛋白或肌苷5'-—磷酸脫氫酶的抑制劑。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述抗丙型肝炎病毒活性劑為單獨(dú)的或與利巴韋林(ribavirin)或左旋韋林(levovirin)組合的干擾素a或聚乙二醇化干擾素a。28.—種根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供治療哺乳動物中至少部分由黃病毒科病毒所介導(dǎo)的病毒感染的藥物。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中所述病毒感染為丙型肝炎病毒感染。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其與治療可接受量的一種或一種以上抗丙型肝炎病毒活性劑組合投與。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中所述抗丙型肝炎病毒活性劑為HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV外出、HCVNS5A蛋白或肌苷5'-—磷酸脫氫酶的抑制劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其中所述抗HCV活性劑為單獨(dú)的或與利巴韋林(ribavirin)或左旋韋林(levovirin)組合的干擾素a或聚乙二醇化干擾素a。全文摘要本發(fā)明揭示用于治療黃病毒(Flaviviridae)科病毒感染的化合物、組合物和方法。文檔編號C07D401/14GK101223161SQ200680026216公開日2008年7月16日申請日期2006年6月22日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者亞諾什·博詹斯基,克里斯托弗·唐·羅伯茨,弗朗茲·烏爾里?！な┟状纳暾埲?健亞生物科技公司