專利名稱：由磺酸鹽合成磺酰鹵和磺酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用作例如藥物制備中的中間體的磺酰鹵和磺酰胺的制 備方法，并涉及適用作藥物的磺酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
磺酰氯廣泛用在化學(xué)工業(yè)中，例如用于制備染料、平版印刷刻蝕劑和 藥物。上述磺酰氯可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)，例如芳族砜(通過芳族底 物的Friedd-Crafts磺?；磻?yīng))，或磺酰胺(通過與胺反應(yīng))(參見， Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology)。碌酰胺指，多種治 療性小分子藥品的集合組，例如抗菌試劑、利尿劑和cPLA2抑制劑?；酋Ｂ鹊牡湫椭苽浞椒ò?，將磺酸鈉鹽與五氯化磷，有時(shí)是五氯化 磷和磷酰氯或亞硫酰氯的組合反應(yīng)，并且頻繁加熱反應(yīng)混合物(參見例如 March, Advanced Organic Chemistry,第4版，John Wiley & Sons, 1992， 第499頁)。這些相對苛刻的反應(yīng)條件不適于制備空間受阻的磺酰氯，例 如芳基烷基磺酰氯等；由于二氧化硫損失而可以造成低產(chǎn)率(Nakayama 等，Tet Lett., 1984， 25， 4553-4556 )。較溫和且不常用的碌酰氯合成方法是 將磺酸的四丁基銨鹽與三苯基膦/硫酰氯反應(yīng)(Widlanski等，Tet Lett, 1992, 33， 2657-2660)，該方法具有原子效率低的缺點(diǎn)。眾多空間受阻的磺酰鹵，如(2-三氟曱基苯基)-甲磺酰氯和其它芳基-和雜芳基-烷基磺酰卣特別適合制備用于治療哮喘或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎失調(diào)癥的cPLA2抑制劑，如在例如wo2003/048122中所述。如上述，這些中間 體可能由于在較高溫度下二氧化硫損失且形成顯著量的雜質(zhì)而難以制備。 因此，需要用于制備這些化合物和相應(yīng)磺酰胺的新的改進(jìn)方法。本文提供 的方法幫助滿足這些以及其它需要。發(fā)明內(nèi)容在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種合成方法，包括 在催化量的水和助催化劑的存在下將式ii化合物與卣素取代試劑在 足以形成式iii化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)，Ar-(r)z-s03 、M ii其中Ar是C廣ds烷基、C2-Qs烯基、C2-ds炔基、CVds環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基或雜芳基，上述各個(gè)基團(tuán)任選被至多五個(gè)獨(dú)立地選自如下組的 取代基取代卣素、d-C6烷基、CVC7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、M、硝基、 oh、 d-C6卣代烷基、C廣C3全卣代烷基、d-Q烷氧基、C廣C6面代烷氧基、d-C3全鹵代烷氧基、nWr2、 n^cor3、 cor3、 coor3、 ocor3、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基； r是d-c6亞烷基；各r1和r2獨(dú)立地選自h、 CrC6烷基和C3-C7環(huán)烷基；或任何r1和r2可以與它們所連接的n原子一起形成5元或6元雜環(huán)；各r3獨(dú)立地選自h、 d-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基； M是i族或ii族金屬離子； 當(dāng)M是I族金屬離子時(shí)，q是l; 或當(dāng)M是II族金屬離子時(shí)，q是2;且 z是0或1;Ar-(r)z-sorx iii其中，x是鹵素。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的合成方法進(jìn)一步包括，任選在堿的存在下將式III化合物與胺試劑在足以形成式I化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)Ar-(R)zS02-NR4Rs I其中R4和R5各個(gè)獨(dú)立地是H、 d-ds烷基、Qrds烯基、Crd8炔基、 C3-ds環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，上述各基團(tuán)任選被至多五個(gè)獨(dú) 立地選自如下組的取代基取代面素、d-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、氰基、硝基、OH、 d-C6烷氧基、CrC6閨代烷基、CrC6離代烷氧基、 芳基和雜芳基；或議4和R5可以與它們所連接的N原子一起形成5元或6元雜環(huán)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供了用于制備磺酰卣和磺酰胺的方法，所述橫酰卣和磺酰胺 例如為芳基-和雜芳基-烷基磧酰囟與芳基-和雜芳基-烷基磺酰胺，包括(2-三氟甲基苯基)甲磺酰氯和(2-三氟甲基苯基)甲磺酰胺，它們是某些cPLA2 抑制劑合成中的中間體。在一些實(shí)施方式中，該方法包括在轉(zhuǎn)化成磺酰卣 之前形成中間體磺酸。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種合成方法，包括 在催化量的水和助催化劑的存在下將式II化合物與卣素取代試劑在 足以形成式III化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)，Ar-(R)z-S03 、M II其中Ar是C廣ds烷基、C2-ds烯基、CVd8炔基、(:3-(:18環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基或雜芳基，上述各個(gè)基團(tuán)任選被至多五個(gè)獨(dú)立地選自如下組的 取代基取代卣素、d-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氛基、硝基、OH、 d-C6鹵代烷基、C廣C3全鹵代烷基、d-C6烷氧基、C廣C6卣代烷氣基、C廣C3全卣代烷氧基、NR1112、 NRkOR3、 COR3、 COOR3、 OCOR3、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基； R是d-C6亞烷基；各W和I^獨(dú)立地選自H、 CrC6烷基和C3-C7環(huán)烷基；或任何R1和W可以與它們所連接的N原子一起形成5元或6元雜環(huán)；各R3獨(dú)立地選自H、 CrC6烷基和C3-C7環(huán)烷基； M是I族或II族金屬離子； 當(dāng)M是I族金屬離子時(shí)，q是l; 或當(dāng)M是II族金屬離子時(shí)，q是2;且 z是0或1;Ar-(R)z-S02-X III其中，X是鹵素。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括，任選在堿的存在下將 式III化合物與胺試劑在足以形成式I化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)Ar-(R)z-S02-NR4R5 I其中R4和R5各個(gè)獨(dú)立地是H、 C廣ds烷基、C2-ds烯基、Od8炔基、 C3-ds環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，上述各基團(tuán)任選被至多五個(gè)獨(dú)立地選自如下組的取代基取代閨素、d-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氰基、硝基、OH、 d-C6烷氧基、d-C6鹵代烷基、d-C6鹵代烷氧基、芳基和雜芳基；或114和R5可以與它們所連接的N原子一起形成5元或6元雜環(huán)。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方式中，在不需分離式III化合物下形成式 I化合物。式III化合物適用作制備cPLA2抑制劑的化學(xué)中間體，這些cPLA2 抑制劑包括例如4-{3-[1-二苯曱基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯芐基)磺?；?氨基} 乙基)-lH-吲哚-3-基l丙基)苯甲酸、4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯曱基)-2-[2-({[2-(三氟曱基)芐基1磺?；鶀氨基)乙基1-111-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸、4-(3-{5-氯-1-(聯(lián) 苯曱基)-2-2-({[2-氟-6-(三氟甲基)千基1磺?；鶀氨基)乙基-lH-吲咮-3-基} 丙基)苯甲酸和4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯甲基)-2-[2-({2-(三氟甲氧基)芐基I磺酰基〉 氨基)乙基-lH-吲哚-3-基)丙基)苯甲酸。示例性cPLA2抑制劑和用于制備 它們的方法和中間體在如下申請中有公開并要求保護(hù)2002年12月2日 遞交的PCT/US2002/038311 (公開號為WO 2003/048122) ; 2004年7月 19日遞交的PCT/US2004/023247 (公開號為WO2005/012238 ) ; 2004年 11月16日遞交的PCT/US2004/038335(公開號為WO 2005/049566); 2005 年2月23日遞交的PCT/US2005/005624 (公開號為WO 2005/082843 ); 2005年3月14日遞交的PCT/US2005/009746(公開號為WO 2005/097727 ); 2005年8月18日遞交的PCT/US2005/029338( 乂>開號為WO 2006/023611 ); US專利申請10/930，534( 2004年8月31日遞交);US專利申請10/948,004 (2004年9月23日遞交)和US專利申請11/442,199 (2006年5月26日 遞交)，上述各個(gè)申請通過引用全文引入此處。在一些實(shí)施方式中，本發(fā) 明提供了上述cPLA2抑制劑的制備方法，所述方法包括根據(jù)本發(fā)明的方 法制備式III化合物，并將式III化合物轉(zhuǎn)化成cPLA2抑制劑。在一些實(shí)施 方式中，cPLA2抑制劑包括4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯千基) 磺?；鵯氨基}乙基)-lH-吲哚-3-基l丙基}苯甲酸、4-(3-{5-氯-l-(聯(lián)苯曱 基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基磺?；鶀氨基)乙基-111-吲哚-3-基}丙基)苯甲 酸、4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯曱基)-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)芐基1磺?；鶀氨基)乙 基HH-吲哚-3-基〉丙基)苯甲酸和4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯甲基)-2-[2-({2-(三氟甲 氧基)芐基1磺酰基}氨基)乙基-lH-吲哚-3-基》丙基)苯甲酸。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于制備具有式(Al)的cPLA2 抑制劑的方法<formula>formula see original document page 16</formula>(A1)其中Ar、 R和z如權(quán)利要求l中所定義的；R"選自式醫(yī)(CH2VA、 -(CH2)n-S-Aisl-(CH2)n-0-A，其中A選自如下 結(jié)構(gòu)部分
<formula>formula see original document page 16</formula>其中，D是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3;B和C獨(dú)立地選自苯基、吡咬基(pyridinyl)、嘧免基、呔喃基、 瘞吩基和吡咯基，上述各基團(tuán)任選被l至3個(gè)，優(yōu)選1至2個(gè)獨(dú)立地選自 如下的取代基取代H、卣素、-CN、 -CHO、 -CF3、 -OCF3、 -OH、 -d-Q 烷基、C廣C6烷氧基、-NH2、 -N(C廣C6烷基)2、 -NH(CrC6烷基)、 -N-C(0)-(d-C6烷基)、-N02;或被含有1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原 子的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)取代；n是0至3的整數(shù)；m是l至3的整數(shù)；n3是0至3的整數(shù)； 114是0至2的整數(shù)； x2選自-0-、 -CH2-、 -S-N-SO-、 -S02-、 -NH-、 -C(O)-、H I乂N、'(CVC3烷基》I.N.0' 、b或(CV。3烷基)zN、〉S、o' 、bRu是選自苯基、吡咬基、嘧咬基、呋喃基、噻吩基或吡咯基的環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分被式-(CH2)n4-C02H基團(tuán)或藥學(xué)上可接受的酸類似物取代；還任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自如下的其它取代基取代H、卣素、 -CN、 -CHO、 -CF3、 -OCF3、 -OH、 -d-C6烷基、C廣C6烷氧基、d-C6硫 代烷基、-NH2、陽N(C廣C6烷基)2、 -NH(C廣C6烷基)、鋼N-C(0)曙(d-C6烷基) 或-N02;R"選自H、囟素、-CN、曙CHO、 CF3、 -OCF3、 -OH、醫(yī)d-C6烷基、c廣C6烷氧基、c廣C6硫代烷基、-nh2、 -n(c廣C6烷基)2、 ^11(<:1-<:6烷 基)、-]\-<:(0)-((:1-<:6烷基)或-no2;R"選自H、卣素、-CN、 -CHO、 -CF3、 -OCF3、 -OH、 d-C6烷基、c廣C6烷氧基、d-C6硫代烷基、-nh2、 -]^(<:1曙<:6烷基)2、 -]> 1(<:1-<:6烷基)、 -]\-<:(0)畫((:1-<:6烷基)、-no2、 -n畫c(o)-n(d-C3烷基)2、 -N-cxo^NEKd-c^烷基)、-N-C(0)-0-(C廣C3烷基)、-S02-d-C6烷基、-S-C3-C6環(huán)烷基、-s調(diào)CH2-C3-C6環(huán)烷基、-802-<:3-0:6環(huán)烷基、-802-012-<:3-(:6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷基、- 12-(:3-(:6環(huán)烷基、-0-<:3-<:6環(huán)烷基、-o-ch2-c3-c6環(huán)烷基、 苯基、千基、芐氧基、嗎啉基或其它雜環(huán)基，如吡咯烷基、哌咬基、p底溱 基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑啉酮基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異嗜、唑基，這些R"基團(tuán)中的每一個(gè)的環(huán)各任選被1至 3個(gè)選自如下組的取代基取代H、卣素、-CN、 -CHO、 -CF3、 -OH、 -d-C6 烷基、d-C6烷氧基、-NH2、 -N(CrC6烷基)2、 -NH(d-C6烷基)、 誦N-C(0)-(C廣C6烷基)、-N02、 S02(C廣C3烷基)、S02NH(C廣C3烷基)、 -S02N(C1-C3烷基)2或OCF3;或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。在一些實(shí)施方 式中，R"是聯(lián)苯甲基。在一些實(shí)施方式中，具有式(Al)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 通過如下方法來制備將具有式III的化合物與具有式(Bl)的化合物反 應(yīng)以得到碌酰胺其中1112是選自苯基、吡咬基、嘧咬基、呋喃基、噻吩基或吡咯基的環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分被式-(CH2、4-C02H基團(tuán)取代，其中羧基任選被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，并且所述環(huán)狀部分還任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自如下的其 它取代基取代H、卣素、-CN、 -CHO、 -CF3、 -OCF3、 -OH、 d-Ce烷 基、d-C6烷氧基、C廣C6硫代烷基、-NH2、 -N(CrC6烷基)2、 -NI^d-Q 烷基)、-N-C(0)-(C廣C6烷基)或-N02; R10、 R13、 R14、 X2、 ni、 n3和n4 定義如上，并且如果所述羧基被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的話，將所述保護(hù)基團(tuán)從所 得磺酰胺中除去。具有式II:Ar-(R)z-S03"qM的化合物(其中Ar、 R和q定義如上， z是1)可以如WO2005/082843中所述的來制備，所述文獻(xiàn)通過引用全文 結(jié)合于此。方案I提供了本發(fā)明方法的一些實(shí)施方式的概要，其中所述式I、 n 和III化合物的構(gòu)成部分定義如上。 方案I[Ar-(R)z-S03]qMIIl> Ar-(R)z-S02-X水，N,N-DMF 卣素取代試劑m步驟2胺試劑例如HNR4R5Ar-(R)z-S02NR4R5I如方案I的步驟1中所示，式II的磺酸鹽可以在催化量的水的存在 下和如N，N-二甲基曱酰胺的助催化劑的存在下通過與卣素取代試劑反應(yīng) 轉(zhuǎn)化成式III磺酰卣。本文中的鹵素取代試劑指，可以將式II化合物的非卣素取代基(諸 如H、 OH或OM)轉(zhuǎn)化成鹵素取代基的試劑。本發(fā)明中的卣素取代試刑 例如可以將磺酸鹽部分或磺酸部分轉(zhuǎn)化成磺酰g部分。能夠?qū)⒒撬徂D(zhuǎn)化成 磺酰囟的眾多試劑是本領(lǐng)域公知的。 一些優(yōu)選的囟素取代試劑包括SOCl2、 POCl3、 CCW三苯基膦、草酰氯和草酰溴。在一些更優(yōu)選的實(shí)施方式中，卣素取代試劑是草酰氯。 一般而言，卣素取代試劑的用量相對于式n化合物摩爾過量。優(yōu)選地，卣素取代試劑的用量相對于式II化合物的量為約1.2 當(dāng)量或更高。例如，草酰氯可以以摩爾過量用作卣素取代試劑，例如相對 于磺酸鹽試劑(式II化合物)的量為約1.2至約4當(dāng)量，約2至約3當(dāng)量 或約2.1至約2.6當(dāng)量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，所用卣素取代試劑的量 尤其取決于溶劑的量以及原料和溶劑的性質(zhì)和反應(yīng)性。如方案I的步驟1中所示，式II化合物和面素取代試劑的反應(yīng)在催 化量的水的存在下實(shí)施。雖然不希望受繂于任何特定理論，但據(jù)認(rèn)為催化其中該磺酸更易于轉(zhuǎn)化成磺酰氯，并可以在較溫和的條件下進(jìn)行，例如通 過在室溫或更低溫度下使用草酰氯。催化量的水與式II化合物的摩爾比通常小于約0.5: 1，或約為0,2: 1至約0.4: 1,或約0.3: 1。一般而言，式II化合物與卣素取代試劑的反應(yīng)在助催化劑的存在下 實(shí)施。雖然不希望受蜂于任何特定理論，但據(jù)認(rèn)為助催化劑有助于磺酰氯 的形成。合適的助催化劑包括N，N-二烷基甲酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺， 以及其它適合作磺酸卣化反應(yīng)的助催化劑的試劑，例如三苯基氧化膦。助 催化劑一般以足夠加快反應(yīng)速率的量來提供。在一些實(shí)施方式中，助催化 劑以相對于磺酸鹽試劑的量小于約1當(dāng)量存在。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中， 助催化劑以相對于磺酸鹽試劑的量為約0.01至約0.5當(dāng)量，或約0.1至約 0.2當(dāng)量存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，所用助催化劑的量尤其取決于溶 劑的量以及原料和溶劑的性質(zhì)和反應(yīng)性。在一些實(shí)施方式中，式II化合物與卣素取代試劑的反應(yīng)在包含至少 一種有機(jī)溶劑的溶劑體系中實(shí)施。在一些實(shí)施方式中，溶劑體系可以包含 兩種或更多種溶劑。適合包含在溶劑體系中的溶劑包括非質(zhì)子有機(jī)溶劑、 極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑、非極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑、水混溶性非質(zhì)子有機(jī)溶劑 和非水混溶性非質(zhì)子有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，溶劑體系包括四氫呔 喃、乙腈、N，N-二曱基曱酰胺、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、曱苯、二氯曱烷、 1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和乙醚中的一種或多種。在一些優(yōu)選的實(shí)施方 式中，溶劑體系包含四氫呋喃或由四氫呋喃組成。卣素取代反應(yīng)可以在任何適當(dāng)?shù)臏囟认聦?shí)施。 一般而言，反應(yīng)在低于 室溫的溫度下進(jìn)行。例如，在一些實(shí)施方式中，反應(yīng)可以在5X:或小于約5 。C下實(shí)施，例如在約0。C至約5。C的溫度下實(shí)施。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，如方案I的步驟2中所示，式III磺酰 卣可以任選在堿的存在下與胺試劑在足以形成式I化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)Ar-(R)z-S02-NR4R5 其中組成變量如本文所定義。有利地，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，式III磺酰卣在與胺試劑反應(yīng) 之前無需分離出來。一般而言，在使用過量卣素取代試劑與式II化合物反應(yīng)的情況下， 有利地是在磺酰囟與胺試劑反應(yīng)以前將上述反應(yīng)后殘留的過量卣素取代試 劑移出或除去，從而防止形成雜質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，過量的卣素取代試劑可以通過添加如少量水的化學(xué)試劑來除去。當(dāng)式ni磺酰囟如(2-三氟 甲基-苯基)-甲磺酰氯對水解敏感時(shí)，優(yōu)選應(yīng)當(dāng)使用最少量的水以除去過量 的面素取代試劑如草酰氯?？商鎿Q地，過量的卣素取代試劑可以例如通過 一種或多種如下蒸餾方法移出減壓蒸餾；通過添加共溶劑被進(jìn)一步促進(jìn)的蒸餾；或通過添加共溶劑被進(jìn)一步促進(jìn)的減壓蒸餾。當(dāng)過量的卣素取代 試劑通過蒸餾移出后，無需繼續(xù)蒸餾至干燥。本文中的術(shù)語"胺試劑"意指這種試劑或者是能夠參與與式III化 合物反應(yīng)以生成式I磺酰胺的胺，或者是提供上述胺的試劑。在一些實(shí)施 方式中，胺試劑的化學(xué)式為HNR4RS，其中I^和RS定義如上。因此，胺 試劑包括氨、伯胺和仲胺，以及能夠釋放或生成式HNR"RS胺的試劑，如 NBUOH。在一些實(shí)施方式中，胺試劑可以是純的形式，如氨氣或二曱基胺。 在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，胺試劑是氨氣或NH4OH。在方案I的胺化步驟中，當(dāng)使用過量的胺試劑時(shí)，可以形成卣化銨無 機(jī)鹽。這種卣化銨無機(jī)鹽可以方便地通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從反應(yīng)溶液中移出，例 如通過過濾。式III化合物的胺化反應(yīng)(如方案I的步驟2中所示)可以在溶劑體 系中實(shí)施，所述溶劑體系可以包含一種或多種有機(jī)溶劑，例如單一有機(jī)溶 劑，或兩種或更多種有機(jī)溶劑的混合物。包含在溶劑體系中的合適溶劑包 括四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基曱酰胺、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、曱苯、二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和乙醚中的一種或多種。在一些實(shí)施方式中，用于胺化的溶劑體系除了任何有機(jī)溶劑以外還包 含少量水。據(jù)認(rèn)為在溶劑體系中存在少量7JC有助于溶解胺試劑。如果式III 磺酰鹵如(2-三氟甲基苯基)-甲磺酰氯對水解敏感，則將溶劑體系中水的量 保持最低是有利的。例如，在一些實(shí)施方式中，水的量相對于磺酰卣試劑 的量小于約1當(dāng)量。 一種優(yōu)選的溶劑體系包含少量水和四氫呋喃。在一些實(shí)施方式中，式ni化合物和胺試劑的反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。 適當(dāng)?shù)膲A包括氨、低級(即c^)三烷基胺、吡啶，或無機(jī)堿如金屬碳酸 鹽或碳酸氫鹽。在許多情況下，優(yōu)選胺試劑也起到堿的作用，特別在胺試 劑是氨，或是尺寸相對小，例如低級(即d_6)單烷基胺或二烷基胺的情 況下。式in化合物與胺試劑的反應(yīng)可以在任何適當(dāng)溫度下實(shí)施。 一般而言， 反應(yīng)在低于室溫的溫度下進(jìn)行。例如，在一些實(shí)施方式中，反應(yīng)可以在低 于約-io。c的溫度下實(shí)施。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，反應(yīng)可以在約-2ox: 至約-io。c的溫度下實(shí)施。式n磺酸鹽可以是各種有機(jī)磺酸鹽中的任一種。在一些實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是苯基，任選被至多五個(gè)獨(dú)立地選自如下組的取代基 取代卣素、C廣C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氰基、硝基、OH、 CrC6卣代烷基、d-C3全卣代烷基、d-C6烷氧基、CrC6卣代烷氧基、c廣C3全卣代烷氧基、nWr2、 nWcor3、 cor3、 coor3、 ocor3、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜烷氧基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基。在一些實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是被至多五個(gè)獨(dú)立地選自 如下組的取代基取代的苯基d-C6烷基、d-C6鹵代烷基、d-C3全囟代 烷基、CrC6烷氧基、d-C6卣代烷氧基、d-C3全卣代烷氧基、g素、CN、 N02、 NI^r2和NI^COR3。在一些實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是在2位和6位具有取代 基的雙取代苯基；或在3位和4位具有取代基的雙取代苯基；或在2位具 有取代基的單取代苯基。在一些實(shí)施方式中，取代基獨(dú)立地選自卣素如氯、Cw烷基如甲基、d-6烷氧基如曱氧基、d.3全卣代烷基如三氟曱基和d.3 全鹵烷氧基如三氟甲氧基。在一些實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是被至多三個(gè)獨(dú)立地選自d-C6面代烷基、d-C3全卣代烷基和d-C3全g代烷氧基的基團(tuán)取代的苯基。在一些實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是其2位被一個(gè)全卣代烷基 取代的苯基。在一些實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是2-三氟甲基苯基。 在其它實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是其2位被一個(gè)全卣代烷氧基取 代的苯基，例如2-三氟甲氧基苯基。在另外的實(shí)施方式中，式III化合物 中的Ar是其3位和4位被兩個(gè)鹵素取代的苯基，例如3，4-二氯苯基。在其 它實(shí)施方式中，式III化合物中的Ar是其2位和6位^^團(tuán)取代的苯基， 例如2-氟-6-(三氟甲基)苯基。在一些實(shí)施方式中，z是l。在一些其它實(shí)施方式中，z是l， R是 d-C4亞烷基，例如亞曱基。在一些實(shí)施方式中，X是C1。在一些實(shí)施方式中，M是Na+離子或 K+離子，優(yōu)選Na+離子。在一些實(shí)施方式中，Ar是其2位被一個(gè)全鹵代烷基取代的苯基；R 是亞曱基或亞乙基；M是Na+離子或K+離子；X是C1; q是l且z是l。在本發(fā)明合成方法的一些實(shí)施方式中，助催化劑是N，N-二甲基甲酰 胺；閨素取代試劑是草酰氯；催化量的水與式II化合物的摩爾比是約0.2 至約0.4之間的值。在本發(fā)明合成方法的一些實(shí)施方式中，Ar是其2位被一個(gè)全卣代烷 基取代的苯基；R是亞甲基或亞乙基；M是Na+離子或K+離子；X是C1; q是l; z是l;助催化劑是N，N-二曱基甲酰胺；卣素取代試劑是草酰氯； 卣素取代試劑與式II化合物的摩爾比是約2至約3之間的值；且催化量的 水與式II化合物的摩爾比是約0.2至約0.4之間的值。在形成式I化合物方法的一些實(shí)施方式中，胺試劑是氨氣，且式III 化合物與胺試劑的反應(yīng)在包含有機(jī)溶劑和少量水的溶劑體系中實(shí)施。在形成式I化合物方法的一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法還包括分離式I化合物。在本發(fā)明方法的一些實(shí)施方式中，Ar是其2位被一個(gè)全面代烷基取 代的苯基；R是亞甲基或亞乙基；M是Na+離子或K+離子；X是C1; q是 1; z是l;助催化劑是N，N-二曱基甲酰胺；卣素取代試劑是草酰氯；卣素 取代試劑與式II化合物的摩爾比是約2至約3之間的值；催化量的水與式 II化合物的摩爾比是約0.2至約0.4之間的值；且在無需分離所述式III化 合物下形成式I化合物。在一些其它實(shí)施方式中，Ar是2-三氟曱基苯基。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法還包括a)除去過量的卣素取代試 劑；和b)分離式I化合物。在本發(fā)明每種方法的一些實(shí)施方式中，在無需分離式III化合物下形 成式I化合物。式I化合物可以通過例如沉淀和過濾的任何常規(guī)方法從反應(yīng)混合物 中分離出來?？梢允褂帽姸嘁阎椒ㄖ械娜我环N來促進(jìn)沉淀。在一些實(shí)施 方式中，可以將反應(yīng)混合物冷卻(例如低于約10°C )，從而幫助促進(jìn)沉淀。 在一些實(shí)施方式中，如水或含水溶劑的反溶劑可以加入反應(yīng)混合物中，以 促進(jìn)沉淀。在一些實(shí)施方式中，可以通過將反應(yīng)混合物的溫度降低至例如 低于約5°C，從而促進(jìn)沉淀。本發(fā)明的眾多優(yōu)點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。例如，在溫和溫 度下制備磺酰卣可以通過避免磺酰卣在水的存在下水解而提高產(chǎn)率。另夕卜，本文所述的制備方法和分離方法有助于產(chǎn)率最大化。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，逐步實(shí)施多步工藝，在進(jìn)行下一步之前 將各中間體分離出來。在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，將某些中間體分離出來，而其它并不分離出來。在其它實(shí)施方式中，完全不分離所有中間體， 所有反應(yīng)在單一反應(yīng)容器中實(shí)施。要理解到在上述概括性描述中以及對于本文所述的其它基團(tuán)，每種情 況下任何變量基團(tuán)可以獨(dú)立地被所允許的基團(tuán)取代。因此，例如在描述其 中選自同 一組的兩個(gè)取代基同時(shí)存在于同 一化合物上的結(jié)構(gòu)的情況下，這 兩個(gè)取代基可以是同一組中的不同基團(tuán)。要認(rèn)識到，為清楚起見而在各個(gè)實(shí)施方式的上下文中所描述的本發(fā)明 某些特征也可以組合提供在單個(gè)實(shí)施方式中。相反地，為簡短起見而在單的子組合方式提供。除非另有聲明，單獨(dú)使用的術(shù)語"烷基，，在本文中定義為直鏈或支鏈的飽和烴部分。在一些實(shí)施方式中，烷基部分包含1至18， 1至12， l至 10， l至8， 1至6或1至4個(gè)碳原子。飽和烴烷基部分的例子包括但不限 于如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基的 化學(xué)基團(tuán)；如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的高級同系物等。 術(shù)語"亞烷基"指二價(jià)直鏈或支鏈烷基。本文中的"烯基"指具有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的烷基。烯基的非限制 性例子包括乙烯基、丙烯基等。本文中的"炔基"指具有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的烷基。炔基的非限制 性例子包括乙炔基、丙炔基等。本文中的"卣代烷基"指具有一個(gè)或多個(gè)離素取代基的烷基，至多包 括全卣代烷基。因此，卣代烷基的例子包括全卣代烷基，如CF3、 C2F5、 CC13、 C2Cls等，以及具有比全鹵代取代基要少的烷基，如CHF2、 CHC12 等。術(shù)語"全卣代烷基"指其中所有氫原子都被卣素原子替代的烷基。除非另有聲明，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"烷氧基"在 本文中被定義為-O-烷基。烷氧基部分的例子包括但不限于如甲氧基、乙氣 基、異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等的化學(xué)基團(tuán)。除非另有聲明，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"卣代烷氧基" 在本文中被定義為-O-卣代烷基。卣代烷氧基部分的例子包括但不限于例如 -OCF3等的化學(xué)基團(tuán)。除非另有聲明，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"環(huán)烷基"在 本文中被定義為具有3至18個(gè)或3至7個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠 環(huán)、橋接或螺環(huán)一價(jià)非芳族烴部分。具有一個(gè)或多個(gè)與上述非芳族環(huán)稠化 (即與其成鍵)的芳環(huán)的結(jié)構(gòu)部分也包括在環(huán)烷基的定義內(nèi)。該環(huán)烷基部分的任何合適環(huán)位都可共價(jià)連接到所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)上。環(huán)烷基部分的例 子包括但不限于如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、冰片基(norbornyl)、金剛烷基、螺環(huán)[4.5癸基(decanyl)等的化學(xué)基團(tuán)。本文中的"雜環(huán)烷基"指其中一個(gè)或多個(gè)(例如至多4個(gè))原子被如 O、 S、 N或P原子的雜原子替代的環(huán)烷基(例如具有3至12個(gè)原子)。 具有一個(gè)或多個(gè)(例如2個(gè))與該非芳族雜環(huán)稠化(即與其成鍵)的芳環(huán) 的結(jié)構(gòu)部分也包括在雜環(huán)烷基的定義內(nèi)，例如苯鄰二曱酰亞胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亞胺基(naphthalimidyl ) 、 1，2，4，5-苯四曱 酰二亞胺基(pyromellitic diimidyl)、異苯并吹喃基(phthalanyl)和飽和 雜環(huán)的苯并衍生物，如吲咮烯(indolene )和異-引咮烯(isoindolene)基團(tuán)。 在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)烷基是具有1至4個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜 原子且任選具有一個(gè)或兩個(gè)稠化到其上的苯環(huán)的3至12元基團(tuán)，其中所述 基團(tuán)通過環(huán)碳原子或氮原子鍵合。除非另有聲明，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"面素"在本 文中被定義為氟、氯、溴或捵。除非另有聲明，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"芳基"在本 文中被定義為具有至多14個(gè)碳原子的芳族烴，該芳族烴可以是單個(gè)環(huán)(單 環(huán))或稠化到一起或共價(jià)連接的多個(gè)環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。芳族部分的 的任何合適環(huán)位可以共價(jià)連接到所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)上。芳族部分的例子包 括但不限于如苯基、l-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽 基、菲基、芴基、2，3-二氫化茚基、亞聯(lián)苯基(biphenylenyl)、苊基 (acenaphthenyl)、苊基(acenaphthyleiiyl)等的化學(xué)基團(tuán)。本文中的術(shù)語"芳氧基"指式-O-芳基基團(tuán)，其中術(shù)語"芳基"具有 本文先前所描述的定義。除非另有聲明，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"芳烷基"在 本文中定義為被如本文所定義的芳基部分取代的先前所定義的烷基。芳烷 基部分的例子包括但不限于如爺基、l-苯基乙基、2-苯基乙基、聯(lián)苯甲基、 3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等的化學(xué)基團(tuán)。本文中的術(shù)語"芳基烷氧基"指式-o-芳烷基的基團(tuán)，其中術(shù)語"芳 烷基"具有本文先前所描述的定義。本文中的"雜芳基"基團(tuán)是具有至少一個(gè)如硫、氧或氮的雜原子環(huán)構(gòu) 成成分的單環(huán)和多環(huán)(例如兩個(gè)環(huán)或三個(gè)環(huán))芳族烴。雜芳基包括但不限 于p比5^、嘧咬基、p比溱基、峻喚基、三。秦基、吹喃基、查啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲味基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噴、唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并嚷哈基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、 2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫苯并噻吩-S-氧化物、 2，3-二氫苯并噻吩-S-二氧化物、苯并喁唑啉-2-酮基、二氫吲哚基 (indolinyl)、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二嗜、烷等。在一些實(shí)施方式中，雜 芳基可以具有1至約20個(gè)碳原子，在其它實(shí)施方式中具有約3至約20個(gè) 碳原子。在一些實(shí)施方式中，雜芳基具有1至約4個(gè)、1至約3個(gè)或1至2 個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方式中，雜芳基是具有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的 相同或不同雜原子的芳族5至24元單環(huán)或多環(huán)(例如二環(huán)或三環(huán))基團(tuán)。除非另有聲明，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語"雜芳基烷基" 在本文中定義為被本文所定義的雜芳基部分取代的本文先前所定義的烷 基。雜芳基烷基部分的例子包括但不限于如吡啶曱基的化學(xué)基團(tuán)。本文所有的術(shù)語"雜芳基烷氧基"意指式-O-雜芳基烷基，其中術(shù)語 "雜芳基烷基，，具有本文先前所描述的定義。本文中的"雜環(huán)"指雜芳基或雜環(huán)烷基。本文中的術(shù)語"雜芳氧基"指式-O-雜芳基的基團(tuán)，其中術(shù)語"雜芳 基"具有本文先前所描述的定義。本文中的術(shù)語"反應(yīng)"指所指定的化學(xué)反應(yīng)物在一起發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)換， 產(chǎn)生與最初引入體系的任何反應(yīng)物不同的化合物。反應(yīng)可以在溶劑的存在 下或在沒有溶劑的情況下發(fā)生。本文中的術(shù)語"沉淀"按本領(lǐng)域公知的使用， 一般指從其中溶解有固 體的溶液中形成該固體(例如沉淀)。固體可以是無定形的或結(jié)晶的。沉淀的方法是本領(lǐng)域公知的，包括例如增加溶質(zhì)不溶于其中的溶劑的比例， 降低溫度，化學(xué)轉(zhuǎn)化溶質(zhì)從而使其不再溶于溶劑中等。本發(fā)明的化合物可以包含不對稱原子，且某些化合物可以包含一個(gè)或 多個(gè)不對稱原子或中心，因而可以得到光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對 映異構(gòu)體。本發(fā)明包括這種光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對映異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體)，以及外消旋的和拆分的對映異構(gòu)純的R和S立體異構(gòu)體，以 及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽。光學(xué)異構(gòu)體 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)過程以純的形式得到，所述標(biāo)準(zhǔn)過程 包括但不限于形成非對映異構(gòu)體鹽、動力學(xué)拆分和不對稱合成。還要理解 到，本發(fā)明包括所有可能的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)及其混合物，它們 可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分離過程以純的形式得到，所述標(biāo)準(zhǔn) 分離過程包括但不限于柱色傳法、薄層色鐠法和高效液相色謙法。本發(fā)明的化合物還可以包括在中間體或最終化合物中出現(xiàn)的所有同 位素原子。同位素包括那些具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。例如， 氫的同位素包括氚和氘。本發(fā)明的化合物還可以包括互變異構(gòu)體形式，如酮-烯醇互變異構(gòu)體。 互變異構(gòu)體形式可以處于平衡，或通過適當(dāng)?shù)娜〈诳臻g上固定成一種形式。本文所述方法可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的任何適當(dāng)方法進(jìn)行監(jiān)測。例如， 產(chǎn)物形成可以通過光語法如核磁共振光謙(例如iH或13C)、紅外光語、 分光光度儀(例如UV-可見光)或質(zhì)鐠，或通過色傳如高效液相色謙 (HPLC )或薄層色鐠進(jìn)行監(jiān)測。本文所述方法的反應(yīng)可以在空氣中或在惰性氣氛下實(shí)施。通常，含有 對空氣明顯呈反應(yīng)性的試劑或產(chǎn)物的反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的 空氣敏感合成技術(shù)來實(shí)施。在根據(jù)本文所述方法制備化合物時(shí)，常用的分離和純化操作，如濃縮、 過濾、萃取、固相萃取、重結(jié)晶、色謙法等可用于分離所需產(chǎn)物。本發(fā)明將通過具體實(shí)例更詳細(xì)地進(jìn)行描述。以下實(shí)例僅用于說明，并非意在以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易認(rèn)識到各種非關(guān)鍵 參數(shù)可以變化或修正以得到基本上相同的結(jié)果。實(shí)施例1(2-三氟曱基-苯基)-曱磺酰胺的合成在合適尺寸的容器中添加四氫呋喃(THF， 250mL) 、 7jC(lmL)、 DMF (2mL)和(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酸鈉鹽(50g, O.l卯mol)。將混 合物在氮?dú)夥障聰嚢?，并冷卻至0-5t:。將草酰氯(63g， 0.496 mol)滴加 到反應(yīng)混合物中。將混合物在0-5匸下攪拌16小時(shí)。過程分析(HPLC) 表明，99%轉(zhuǎn)化成(2-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯。將反應(yīng)混合物濃縮到107 g,然后用THF (200 mL)稀釋。將混合 物進(jìn)行攪拌，并冷卻至-10至-20'C。滴加水(3.0mL)。將氨(氣體， 13 g， 0.765 mol)通過液面下管送加入反應(yīng)混合物中。根據(jù)pH試紙反應(yīng) 混合物呈堿性。過程測試(HPLC )表明，磺酰氯完全轉(zhuǎn)化成磺酰胺，且 具有約5%磺酸。將混合物過濾以除去無機(jī)鹽。將水(135 mL )加入濾液 中。將濾液濃縮至190g。將混合物在0-5'C下攪拌30分鐘。通過過濾收集 固體產(chǎn)物，并千燥至恒重，得到33.2 g( 73% )標(biāo)題化合物。^NMR(300 MHz， CDC13): S 7.81-7.52 (m, 4H， ArH)， 4.60 (s， 2H， CH;j)和4.52 (br s， 2H， NH2)。實(shí)施例24-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯甲基)-2-[2-({[2(三氟曱基)芐基1磺?；鶀氨基)乙基-111-吲 咮-3-基}丙基)苯甲酸的合成步驟l:將(三曱基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0 M在己烷中的溶液，9.6 mL， 19 mmol)加入4-(3-[2-(2-氨基乙基)-l-二苯甲基-5-氯-lH-P引咮-3-基I 丙基}苯甲酸(按US專利6797708所述的制備，該文獻(xiàn)通過引用全文引入 此處)(10.0 g， 19 mmol)在CH3CN (100 mL)和MeOH (25 mL)中 的懸浮液中。16小時(shí)后，將混合物過濾并濃縮，得到桔色泡沫狀甲基 4-P-[2-(2-氨基乙基)-l-二苯甲基-5-氯-lH-吲哚-3-基丙基)苯甲酸酯(8.8 g,約86%)，該產(chǎn)物未經(jīng)純化即使用。步驟2:用在CH2C12中的飽和NaHC03和(2!-(三氟曱基)苯基)甲磺 酰氯(4.8 g， 17 mmol,可根據(jù)上述實(shí)施例1得到)處理曱基4-{3-2-(2-氨基乙基)-1-二笨曱基-5-氯-111-吲哚-3-基丙基}苯甲酸酯(實(shí)施例2步驟1 的產(chǎn)物，9.1 g, 17mmo1)。將混合物倒入飽和的碳酸氫鈉中，并用CH2C12 進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并通過柱色傳 純化，得到6.1 g白色泡沫狀4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯曱基)-2-[2-({[2-(三氟曱基) 千基1磺酰基}氨基)乙基-111-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸曱酯(產(chǎn)率47% ) 。 ^ NMR(400MHz， CDC13) S 1.88 - 2.00 (m， 2 H), 2.64 - 2.77 (m， 6 H)， 2.83-2.95(m，2H)， 3.90(s，3H)， 4.05 (t， J=5.9 Hz， 1 H)， 4.33(s，2H)， 6.49 (d， J=8.8 Hz， 1 H)， 6.70 - 6.88 (m， 2 H)， 7.04 (dd， J=6.4， 2.7 Hz， 4 H)， 7.24 (s， 1 H)， 7.28-7.35(m，7H)， 7.36 - 7.49 (m， 3 H)， 7.55 - 7.71 (m， 2 H), 7.95 (d， J=8.1 Hz，2H)。步驟3:用1N在THF和足夠MeOH中的NaOH通過攪拌水解所得 酯(2.6g， 3.4mmo1)，得到清澈溶液。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)的原料消失。 當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，將混合物濃縮，用H20稀釋，并用1MHCl酸化至pH為 2-4。將7jC相用EtOAc萃取，并將有才M目用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥， 濃縮得到2.25 g( 88 %潢色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。& NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 1.81 -1.97 (m， 2 H)， 2.66 - 2.79 (m， 4 H)， 2.95 (s， 4 H)， 4.41 (s， 2 H)， 6.45 (d，J=8.8Hz，lH)， 6.78 (dd， J=8.8， 2.0 Hz，lH)， 7.01國7.14 (m， 5 H), 7.24 -7.42(m，8H)， 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H)， 7.50 - 7.66 (m， 4 H)， 7.73(d，J=7.8 Hz， 1 H)， 7.85 (d， J=8.3 Hz， 2 H) ， 12.77 (s， 1 H); HRMS: 按 C41H36C1F3N204S十H+計(jì)算，745.21092;得到(ESI- FTMS， [M+H1+)， 745.2132;按C41H36C1F3N204S分析計(jì)算C， 66.08; H， 4.87; N，3.76。測 試為C， 66.07; H， 4.57; N，3.67。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，可以對本發(fā)明的各個(gè)方面或?qū)嵤┓绞竭M(jìn)行 各種變化和/或修正，而這些變化和/或修正可以在未脫離本發(fā)明精神下進(jìn) 行。因此，所附權(quán)利要求意在涵蓋落在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所有這種等同變化。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，本專利文檔中所提及的專利、申請、印刷出版物包括圖 書都通過引用全文引入本文。
權(quán)利要求
1.一種合成方法，包括在催化量的水和助催化劑的存在下將式II化合物與鹵素取代試劑在足以形成式III化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)，[Ar-(R)z-SO3-1]qMII其中Ar是C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C18環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述各個(gè)基團(tuán)任選被至多五個(gè)獨(dú)立地選自如下組的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氰基、硝基、OH、C1-C6鹵代烷基、C1-C3全鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C3全鹵代烷氧基、NR1R2、NR1COR3、COR3、COOR3、OCOR3、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基；R是C1-C6亞烷基；各R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；或任何R1和R2可以與它們所連接的N原子一起形成5元或6元雜環(huán)；各R3獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和C3-C7環(huán)烷基；M是I族或II族金屬離子；當(dāng)M是I族金屬離子時(shí)，q是1；或當(dāng)M是II族金屬離子時(shí)，q是2；且z是0或1；Ar-(R)z-SO2-X III其中X是鹵素，Ar、R和z定義如上。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式ii化合物與所述卣素取代 試劑的所述反應(yīng)在溶劑體系中實(shí)施，所述溶劑體系包含選自非質(zhì)子有機(jī)溶 劑、極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑、非極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑、水混溶性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和非水混溶性非質(zhì)子有機(jī)溶劑的溶劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑體系包含四氫呋喃、乙 腈、N，N-二曱基甲酰胺、二氧雜環(huán)己烷、丙酮、曱苯、二氯曱烷、1，2-二 氯乙烷、甲基叔丁基醚或乙醚中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑體系包含四氫呋喃。
5. 如權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其中所迷助催化劑包括N，N-二曱基甲酰胺。
6. 如權(quán)利要求l、 2、 3、 4或5所述的方法，其中所述式II化合物與 所述卣素取代試劑的所述反應(yīng)在低于約5'C的溫度下實(shí)施。
7. 如權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5或6所述的方法，其中所述催化量的 水與所述式II化合物的摩爾比小于約0.5: 1。
8. 如權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5或6所述的方法，其中所述催化量的 水與所述式II化合物的摩爾比為約0.2至約0.4之間的值。
9. 如權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5或6所述的方法，其中所述催化量的 水與所述式II化合物的摩爾比為約0.3 。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述面素取代試劑 包括SOCl2、 POCl3、 CCV三苯基膦、草酰氯和草酰溴。
11. 如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述卣素取代試刑 包括草酰氯。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述面素取代試 劑與所述式II化合物的摩爾比為約1.2或更高。
13. 如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是在2位和6 位具有取代基的雙取代苯基；或在3位和4位具有取代基的雙取代苯基； 或在2位具有取代基的單取代苯基，其中所述取代基獨(dú)立地選自d-C6烷基、C1-C6卣代烷基、C1-C3全卣代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卣代烷氧基、C1-C3全鹵代烷氧基、卣素、CN、 N02、 NR1R2和NR1OR3。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述取代基獨(dú)立地選自囟素、C1-6烷基，C1-6烷氧基、C1-3全卣代烷基和C1-3全卣代烷氧基。
15. 如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是其2位被一 個(gè)全卣代烷基取代的苯基。
16. 如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是2-三氟曱基苯基。
17. 如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是其2位被一 個(gè)全卣代烷氧基取代的苯基。
18. 如權(quán)利要求l至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是2-三氟甲氧 基笨基。
19. 如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是其2位被一 個(gè)卣素取代且其6位被一個(gè)全卣代烷基取代的苯基。
20. 如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar是2-氟-6-(三 氟甲基)苯基。
21. 如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中z是l， R是亞甲基。
22. 如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中X是C1。
23. 如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中M是Na+離子或 K+離子。
24. 如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中M是Na+離子。
25. 如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中 Ar是其2位被一個(gè)全卣代烷基取代的苯基； R是亞曱基或亞乙基； M是Na+離子或K+離子；X是C1;q是l且；z是l。
26. 如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中 所述助催化劑是N,N-二甲基曱酰胺；所述閨素取代試劑是草酰氯；所述催化量的水與所述式II化合物的摩爾比是約0.2至約0.4之間的值。
27. 如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中 Ar是其2位被一個(gè)全卣代烷基取代的苯基； R是亞甲基或亞乙基； M是Na+離子或K+離子；X是C1;q是l; z是l;所述助催化劑是N，N-二曱基甲酰胺； 所述卣素取代試劑是草酰氯；所述卣素取代試劑與所述式II化合物的摩爾比是約2至約3之間的 值；且所述催化量的水與所述式II化合物的摩爾比是約0.2至約0.4之間的值。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中Ar是2-三氟甲基苯基。
29. 如權(quán)利要求1所述的方法，還包括任選在堿的存在下將所述式III 化合物與胺試劑在足以形成式I化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)Ar-(R)z-S02-NR4R5 I其中R4和R5各個(gè)獨(dú)立地是H、 d-ds烷基、Crd8烯基、CVds炔基、C3-ds環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述各基團(tuán)任選被至多五個(gè)獨(dú)立地選自如下組的取代基取代卣素、d-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氰基、硝基、OH、 C廣C6烷氧基、C廣C6鹵代烷基、d-C6鹵代烷氧基、芳基和雜芳基；或R"和RS可以與它們所連接的N原子一起形成5元或6元雜環(huán)， 且Ar、 R和z定義如上。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，還包括在所述式III化合物與所述胺試劑反應(yīng)之前移出或除去過量卣素取代試劑。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中通過添加化學(xué)試劑來促進(jìn)所述過量卣素取代試劑的所述除去；且其中所述化學(xué)試劑是水。
32. 如權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式iii化合 物與所述胺試劑的所述反應(yīng)在低于約-10。C的溫度下實(shí)施。
33. 如權(quán)利要求29至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述胺試劑是 NH3或nhuoh。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述胺試劑是氨氣，且所述式 iii化合物與所述胺試劑的所述反應(yīng)在包含有機(jī)溶劑和少量水的溶劑體系 中實(shí)施。
35. 如權(quán)利要求29至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述胺試劑具有式hnr4r5。
36. 如權(quán)利要求29至35中任一項(xiàng)所述的方法，還包括分離所述式i 化合物。
37. 如權(quán)利要求29至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中在不分離所述式 iii化合物下形成所述式i化合物。
38. —種權(quán)利要求29所述方法得到的產(chǎn)物。
39. —種用于制備式(Al)化合物的方法<formula>formula see original document page 6</formula>其中:Ar、 R和z如權(quán)利要求1中所定義的；R"選自式-(CH2VA、 -(CH2)n-S-A或-(CH2)『0-A,其中A選自如下 結(jié)構(gòu)部分其中，D是C廣C6烷基、d-C6烷氧基、CVC6環(huán)烷基、-CF3或-(CH2)w-CF3;B和C獨(dú)立地選自苯基、吡M、嘧咬基、呋喃基、汆吩基或吡咯 基，所述各基團(tuán)任選被1至3個(gè)，優(yōu)選1至2個(gè)獨(dú)立地選自如下的取代基 取代H、鹵素、-CN、 -CHO、 -CF3、 OCF3、 -OH、 d畫C6烷基、d-Q 烷氧基、-NH2、畫N(CVQ烷基)2、 -]\11(<:1-(:6烷基)、畫N曙C(O)-(CrQ烷基)、 -N02;或被含有1個(gè)或2個(gè)選自O(shè)、 N或S的雜原子的5元或6元雜環(huán)或 雜芳環(huán)取代；n是0至3的整數(shù)； n,是l至3的整數(shù)； n3是0至3的整數(shù)； n4是0至2的整數(shù)；x2選自-0-、 -CH2-、 -S-——N-H 1^N、-so畫、-S02-、 -nh-、 -c(o)-<formula>formula see original document page 8</formula>RU是選自苯基、吡t基、嘧t基、呋喃基、噻吩基或吡咯基的環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分被式-(CH2)n4-C02H基團(tuán)或藥學(xué)上可接受的酸類似物取代；還任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自如下的其它取代基取代H、卣素、 -CN、 -CHO、 -CF3、 -OCF3、 -OH、 -CrQ烷基、C廣C6烷氧基、d-Q硫 代烷基、-NH2、畫N(C廣C6烷基)2、國NH(d-C6烷基)、-N-C(0)-(d畫C6烷基) 或-N02;R"選自H、卣素、畫CN、國CHO、 CF3、 -OCF3、 -OH、 -d國C6烷基、d-C6烷氧基、c廣C6硫代烷基、-nh2、- (<:1-(:6烷基)2、 -]> 1(<:1-0:6烷基)、-n-c(0)-(crc6烷基)或-N02;R"選自H、卣素、-CN、 -CHO、 -CF3、 OCF3、 -OH、 C廣C6烷基、 C廣C6烷氧基、C廣C6硫代烷基、-NH2、- ((:1-(:6烷基)2、 -NH(d-C6烷基)、國n-c(o)-(d-C6烷基)、-no2、 -]\-<:(0)畫]\((:1-(:3烷基)2、 -n-cxc^-Ni^d-Cs烷基)、-N-C(0)-0-(CrC3烷基)、-S02-CrC6烷基、-S-C3-C6環(huán)烷基、^-(:112-(:3-(:6環(huán)烷基、-802-<:3-(:6環(huán)烷基、-802-012-<:3-(:6環(huán)烷基、c3-c6 環(huán)烷基、-ch2-c3-c6環(huán)烷基、-0-<:3-<:6環(huán)烷基、-o-ch2-c3-c6環(huán)烷基、 苯基、芐基、芐氧基、嗎啉基或其它雜環(huán)基，如吡咯烷基、哌咬基、哌嚷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡喳淋酮基、吡唑基、咪唑基、喁唑基、異噁唑基，這些R"基團(tuán)中的每一個(gè)的環(huán)各任選被1至 3個(gè)選自如下組的取代基取代H、卣素、-CN、 -CHO、 -CF3、 -OH、 -d-G 烷基、CrC6烷氧基、-NH2、 -N(C廣C6烷基)2、 -NH(d-C6烷基)、 國N-C(0)曙(d國C6烷基)、-N02、 -S02(CrC3烷基)、"S02NH(CVC3烷基)、 -S02N(CrC3烷基)2或OCF3;或其藥學(xué)上可接受的鹽形式；所述方法包括在催化量的水和助催化劑的存在下將式II化合物與面 素取代試劑在足以形成式III化合物的條件和時(shí)間下反應(yīng)，并將式III化合 物轉(zhuǎn)化成式(Al)化合物或其藥物上可接受的鹽形式，其中Ar、 R和z定義如上； M是I族或II族金屬離子； 當(dāng)M是I族金屬離子時(shí)，q是l; 或當(dāng)M是II族金屬離子時(shí)，q是；且 z是0或1;其中X是卣素，且Ar、 R和z定義如上。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中將式III化合物與式(Bl)化 合物反應(yīng)以得到磺酰胺[Ar-(R)z-S03'IqMAr-(R)z-S02-X其中RU是選自苯基、吡^、嘧^&、呋喃基、噻吩基或吡咯基的環(huán)狀部分，所述環(huán)狀部分被式-(CH2)n4-C02H基團(tuán)取代，其中羧基任選被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，并且所述環(huán)狀部分還任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自如下的其 它取代基取代H、卣素、-CN、 -CHO、 -CF3、 -OCF3、 -OH、 -d-Q烷 基、d-C6烷氧基、d-C6硫代烷基、-NH2、 -N(d-C6烷基)2、 -NI^d-Q 烷基)、-N-C(O)-(d-Q烷基)或-N02; R1。、 R13、 R14、 X2、 n,、 n3和n4 如權(quán)利要求39中所定義的，并且如果所述羧基被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的話，將所 述保護(hù)基團(tuán)從所得磧酰胺中除去。
41. 如權(quán)利要求39或40所述的方法，其中R"是聯(lián)苯甲基。
42. 如權(quán)利要求39或40所述的方法，用于制備4-3-[5-氯-2-(2-(3，4-二氯芐基)磺?；?/b>氨基l乙基)-l-(聯(lián)苯曱基)-lH-丐l哚-3-基I丙基l苯曱酸或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
43. 如權(quán)利要求39或40所述的方法，用于制備4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯甲 基)-2-[2-({[2-(三氟甲基)芐基磺?；鶀氨基)乙基1-111-吲哚-3-基}丙基)苯曱 酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
44. 如權(quán)利要求39或40所述的方法，用于制備4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯甲 基)-2-2-({[2-(三氟甲氧基)千基磺?；鶀氨基)乙基HH-吲哚-3-基}丙基)苯 甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
45.如權(quán)利要求39或40所述的方法，用于制備4-(3-{5-氯-1-(聯(lián)苯甲 基)-2-[2-({2-氟-6-(三氟曱基)芐基1磺?；鶀氨基)乙基-111-吲哚-3-基}丙基) 苯曱酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于制備適合作藥物制備中中間體的式Ar-(R)2-SO2-X磺酰氯和式Ar-(R)2-SO2-NR4R5磺酰胺的合成方法，其中構(gòu)成變量如本文所定義?；酋Ｂ韧ㄟ^在催化量的水和助催化劑的存在下將磺酸鹽與鹵素取代試劑反應(yīng)來制備。然后可以將所制備的酰氯與胺進(jìn)一步反應(yīng)以得到磺酰胺。
文檔編號C07C303/22GK101228118SQ200680026736
公開日2008年7月23日 申請日期2006年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日
發(fā)明者J·L·海隆姆, J·策爾迪斯, R·S·麥卡拉克 申請人:惠氏公司