專利名稱：：羅格列酮的氨基酸鹽的制作方法羅格列酮的氨本發(fā)明涉及羅格列酮(rosiglitazone)的新鹽，即羅格列酮的氨基酸鹽及其溶劑化物，涉及包含這種鹽或溶劑化物的藥物制劑，涉及其治療某些疾病的用途，以及涉及制備這種鹽的方法。具體地，本發(fā)明涉及羅格列酮的外消旋形式或?qū)τ丑w或互變異構(gòu)形式的膽堿酸鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽，優(yōu)選膽堿酸鹽，因?yàn)槠淞己玫乃苄?。羅格列酮是對(duì)于5-(4-/2-(N-曱基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基/千基)-2，4-噻唑烷二酮的INN命名，且在EP-B0306228Bl中詳細(xì)描述。其適于治療和預(yù)防高血糖癥，特別是II型糖尿病、高脂血癥、高血壓、心血管疾病和某些進(jìn)食障礙疾病。認(rèn)為馬來酸鹽比游離堿更易溶，其具有良好的穩(wěn)定性且因?yàn)槠涓倪M(jìn)的選擇性尤其適用于II型糖尿病。其描述于EP0658161Bl。WO94/05659還公開了酒石酸鹽。WO02/12232公開了DL酒石酸鹽，認(rèn)為其不同于D酒石酸鹽和L酒石酸鹽，且具有有益的特性。羅格列酮的鹽酸鹽是WO02/20519的主題物質(zhì)且其磷酸鹽公開于WO05/023803。其將具有高水溶性，但這仍不太令人滿意。因此，需要尋找羅格列酮的新鹽以拓寬其使用范圍。該新鹽將尤其具有良好的水溶性，特別是在生理?xiàng)l件下。羅格列酮新鹽的可能應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)是，可能具有不利或甚至有害性質(zhì)的物質(zhì)不被藥物非活性的陰離子帶進(jìn)體內(nèi)，認(rèn)為該陰離子能改變藥物活性堿的某些副性狀。因此，該陰離子不應(yīng)是從體外得來的，如果可能的話，至少應(yīng)是存在于體內(nèi)的物質(zhì)或甚至其供給是有利的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)氨基酸對(duì)于形成羅格列酮鹽是有益的。氨基酸甚至是人體的必需組成部分，即，沒有源自體外的物質(zhì)，且通常其供給是實(shí)際所需的。因此，根據(jù)本發(fā)明的氨基酸鹽是良好耐受的且顯示低毒性。它們也具有良好的水溶性。該水溶性取決于pH。'當(dāng)pH為9.0,羅格列酮膽堿酸鹽的水溶性為20.0mg/ml，羅格列酮賴氨酸鹽的水溶性為9.4mg/ml，且羅格列酮馬來酸鹽的水溶性為5.9mg/ml而羅格列酮磷酸鹽的水溶性僅為2.4mg/ml。當(dāng)pH為6.5，羅格列酮膽堿酸鹽的水溶性為11.7mg/ml，其超過羅格列酮馬來酸鹽水溶性(O.lmg/ml)100倍。令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明的鹽實(shí)際上是不吸濕的并顯示優(yōu)異的穩(wěn)定性。就本發(fā)明在此描述的羅格列酮而言，本發(fā)明適用于羅格列酮的對(duì)映體和互變異構(gòu)形式。目前尤其優(yōu)選羅格列酮與膽堿的鹽。膽堿是很多代謝功能的重要組分且用作治療劑。此外，它是多種維生素制劑的組分且包含于許多食物中。攝取通常的量其實(shí)際是無毒的且因此是良好相容的。賴氨酸為必需氨基酸且存在于幾乎所有蛋白中。其藥物相容性已經(jīng)測(cè)試過多次。賴氨酸用作尤其是營(yíng)養(yǎng)食品的食品添加劑。精氨酸為非必需氨基酸，其同樣存在于幾乎所有蛋白中。其用作食品添加劑和治療劑組分。氨基酸鹽可通過將羅格列酮堿溶解于沸騰乙醇或曱醇中并添加固體氨基酸或溶于溫水的氨基酸溶液而容易地制備。羅格列酮膽堿酸鹽也可通過將羅格列酮懸浮于無水乙醇，用膽堿溶液混合之，并用乙酸乙酯和乙醚沉淀該鹽而適當(dāng)?shù)孬@得。該產(chǎn)物以晶體沉淀且優(yōu)選在0°C過濾。根據(jù)本發(fā)明的鹽可用通常已知的方法配制成用于哺乳動(dòng)物優(yōu)選人的藥物制劑。該藥物制劑包含根據(jù)本發(fā)明的鹽并混合藥用有機(jī)或無機(jī)載體，該載體適于腸內(nèi)或胃腸外給藥。尤其優(yōu)選口服給藥本發(fā)明的鹽，通過片劑、膠嚢、粉劑或液體形式，如懸浮液、在溶液中以乳劑或糖漿形式。當(dāng)配制片劑時(shí)，使用通常的藥物載體，如檸檬酸鈉、乳糖、微晶纖維素和淀粉，潤(rùn)滑劑如無水硅石、氫化蓖麻油、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石，以及粘合劑如淀粉糊、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、甘露醇、三硅酸鎂和滑石。當(dāng)本發(fā)明的鹽以液體給藥時(shí)，可以使用常用液體載體。還優(yōu)選如在技術(shù)中已知和在相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)著作中描述的用于注射和輸液的制劑。根據(jù)本發(fā)明的鹽也可以通常已知方法配制成長(zhǎng)效制劑或具有緩慢或持續(xù)釋》文的藥物。實(shí)施例實(shí)施例1在水浴加熱溫度50。C下將3.5g羅格列酮溶解于15ml的THF中。將2.65g的45%的膽堿的曱醇(methanoliccholinehydroxide)溶液添加至該溶液。攪拌5分鐘后，在攪拌下逐漸添加75ml乙酸乙酯。將晶種添加至輕樣吏渾濁的溶液中并移去加熱浴。將該批量在室溫放置過夜。產(chǎn)物以細(xì)白針狀物沉淀。通過真空過濾分離晶體，用10mlTHF/乙酸乙酯1:3的混合物清洗并在真空干燥24小時(shí)。產(chǎn)量:3g熔點(diǎn)101.5—103.8。C'H光譜組合物膽石咸/羅格列酮1:1，幾乎無溶劑可見測(cè)試產(chǎn)物的粉末X射線光語(yǔ)如圖1所示。2e值標(biāo)繪于x軸，強(qiáng)度標(biāo)繪于y軸。所得多晶型形式的特征為在29值為8.76,15.90,17.59，18.75,19.73和22.24的主峰，具體是以下峰數(shù)據(jù):粉末X射線衍射<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>在室溫和常壓用標(biāo)準(zhǔn)方法像通常一樣進(jìn)行測(cè)量。對(duì)于每個(gè)2e值可以頭見定0.2作為誤差范圍。實(shí)施例2將5g羅格列酮懸浮于25ml無水乙醇中，在室溫添加3.87g膽堿溶液，攪拌混合物IO分鐘并最終過濾。將100ml乙酸乙酯和100ml乙醚添加至濾液中，然后將濾液放置于水箱5°C過夜。產(chǎn)物沉淀，為細(xì)白針狀物。通過真空過濾分離晶體，并用10ml乙醚清洗。產(chǎn)物在室溫20mbar下干燥5天。產(chǎn)量4.5g(700/。)實(shí)施例3在加熱沸騰下將4g羅格列酮溶解于130ml無水乙醇中。將1.642g賴氨酸溶解于5ml溫水中并添加至熱羅格列酮溶液中。將形成的澄清溶液加熱沸騰5分鐘。移去加熱浴，并將該批量在室溫放置。在室溫放置3小時(shí)后，將其放置在冰箱5。C過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用20ml乙醇清洗并在50。C真空干燥幾天。產(chǎn)量5.4g實(shí)施例4將1g羅格列酮和411mg賴氨酸溶解于10ml沸騰甲醇(無水)中，并在加熱沸騰下將其添加至12ml異丙醇中。約5分鐘后，移去加熱浴并將該4比量在室溫放置過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用異丙醇和乙醚清洗，然后在50。C真空干燥16小時(shí)。H光語(yǔ)組合物賴氨酸/羅格列酮1:1,約6%摩爾異丙醇。實(shí)施例5將1.05g羅格列酮和426mg賴氨酸溶解于10ml沸騰曱醇(無水)中，并在加熱沸騰下將其添加至18ml乙酸乙酯中。約5分鐘后，除去加熱浴并將該批量在室溫放置過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙酸乙酯清洗，并在50。C真空干燥16小時(shí)。產(chǎn)量lg'H光譜組合物賴氨酸/羅格列酮1:1，約8%摩爾乙醇實(shí)施例6將2g羅格列酮和976mg精氨酸在70ml乙醇中加熱至沸騰半小時(shí)。所得溶液在室溫放置過夜。產(chǎn)物通過真空過濾分離，用乙醇清洗，并在50°C真空干燥2天。產(chǎn)量2.4g實(shí)施例7測(cè)定實(shí)施例1和3制備的羅格列酮鹽的溶解度并與馬來酸鹽和游離堿的溶解度比較。使用以下緩沖液pH1.52%磷酸pH3.0188mgKH2P04溶于200ml水(a(7tvap"r/77cafa)中并用l.OnHC1調(diào)節(jié)pH8.9188mgKH2P04溶于200ml水中并用l.OnNaOH調(diào)節(jié)pH12.0250mgK2HO4溶于200ml水中并用l.OnHCl調(diào)節(jié)在每種情況下添加約100mg待測(cè)物質(zhì)的10ml(具有良好的溶解度，如pH11.8相應(yīng)小些)上述相應(yīng)緩沖液，并通過l.OnHC1或l.OnNaOH調(diào)節(jié)至相應(yīng)的pH。之后，懸浮液在超聲波浴中處理1分鐘，檢測(cè)pH,且當(dāng)需要時(shí)，分別再調(diào)節(jié)至以下所給的值。然后，該溶液以0.45lum規(guī)^各的過濾器過濾。在345nm測(cè)量所制備的溶液的吸收。待測(cè)溶液用磷酸均勻調(diào)節(jié)至pH1.5以用于檢測(cè)。游離石成作為校準(zhǔn)物。結(jié)果總結(jié)于表l。其尤其公開了，在生理pH范圍，氨基酸鹽的溶解度顯著大于堿和馬來酸鹽的溶解度，尤其是膽堿酸鹽在pH6.5顯示超過100倍的溶解度。表1:羅格列酮的氨基酸鹽與馬來酸鹽和游離堿的溶解度比較.<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.羅格列酮外消旋形式或?qū)τ丑w或互變異構(gòu)形式的氨基酸鹽和所述鹽的溶劑化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的氨基酸鹽，即羅格列酮膽堿酸鹽及其溶劑化物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的氨基酸鹽，即羅格列酮賴氨酸鹽及其溶劑化物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的氨基酸鹽，即羅格列酮精氨酸鹽及其溶劑化物。5.羅格列酮膽堿酸鹽的多晶型形式，其特征為具有29值在8.76、15.90、17.59、18.75、19.73和22.24的粉末X射線衍射圖。6.藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的氨基酸鹽或溶劑化物，和任選的一種或多種藥物相容的載體和/或賦形劑。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的氨基酸鹽或溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防高血糖癥，特別是II型糖尿病、高脂血癥、高血壓、心血管疾病和/或進(jìn)食障礙疾病的藥物中的用途。8.制備根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的氨基酸鹽或溶劑化物的方法，其中將羅格列酮的外消旋形式或?qū)τ丑w或互變異構(gòu)形式與氨基酸反應(yīng)，或?qū)⒘_格列酮與氨基酸的鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽。全文摘要本發(fā)明涉及羅格列酮(系統(tǒng)命名5-(4-/2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基/芐基)-2，4-噻唑烷二酮)的外消旋形式或?qū)τ丑w或互變異構(gòu)形式的新的氨基酸鹽以及所述鹽的溶劑化物。文檔編號(hào)C07D417/12GK101228157SQ200680026876公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年7月20日優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日發(fā)明者烏多·沃茲,格哈德·馬斯,海因里?！に顾柹暾?qǐng)人:拉蒂奧法姆有限責(zé)任公司