專利名稱：：卡麥角林溶劑化物以及卡麥角林Ⅰ型的制備的制作方法卡麥角林溶劑化物以及卡麥角林I型的制備發(fā)明領(lǐng)域本申請涉及卡麥角林的制備，尤其涉及制備卡麥角林I型的新方法。發(fā)明背景卡麥角林是一種化學(xué)式為l-((6-烯丙基麥角林-8(3-基)-羰基)-l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基脲的麥角林(ergoline)衍生物。已知該物質(zhì)可用來治療多種疾病，包括CNS失調(diào)、可逆阻塞性呼吸道疾病、催乳素抑制、用來控制眼內(nèi)壓和治療青光眼。人們己知卡麥角林的許多不同的形式，例如PCT專利公報第WO01/72747號描述了卡麥角林II型，PCT專利公報第WO01/72746號描述了卡麥角林VII型。在PCT專利公報WO01/70740，WO03/078392和WO03/078433中描述了卡麥角林I型的制備。例如，PCT專利公報第WO01/70740號講述了由包含甲苯/二乙醚混合物的溶劑制備晶體卡麥角林I型，PCT專利公報第WO03/078392號和第WO03/078433號講述了通過干燥卡麥角林和甲苯的溶劑化物制備的晶體卡麥角林I型。待審的英國專利申請第GB0409785.3號講述了使用乙苯、任選地與正庚烷之類的反溶劑(anti-solvent)—起，以高產(chǎn)率制備具有髙純度和所需的粒度分布的卡麥角林I型的方法。GB0409785.3還描述了卡麥角林乙苯溶劑化物。在PCT專利公報第WO2004/101510號中還描述了一系列卡麥角林多晶型物。本發(fā)明需要制備高純度的晶體卡麥角林I型。還需要制備較小粒度(結(jié)晶之后)的卡麥角林，其不需要研磨或只需很少的研磨即可獲得最終藥物產(chǎn)品中所需的粒度。不希望進(jìn)行研磨和其它這樣的處理，這是因為這些處理會導(dǎo)致純多晶型的卡麥角林轉(zhuǎn)化為多晶型混合物。例如PCT專利公報第WO03/078433號中所述方法的一個問題是，制得的卡麥角林I型晶體具有較大的粒度。還需要提供一種制備卡麥角林的方法，該方法能夠快速而高效地將中間體溶劑化物轉(zhuǎn)化為最終的卡麥角林I型產(chǎn)物。用于這種轉(zhuǎn)化的已知方法的一個難題在于，PCT專利公報第WO03/078433號中所述的方法需要冗長的干燥時間，48小時以上從所述溶劑化物中除去溶劑。發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面提供了一種制備卡麥角林I型的方法，該方法包括將卡麥角林溶解在以下結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯中X式中X是鹵素，Y選自鹵素或CVC5直鏈烷基；適當(dāng)?shù)赝ㄟ^直接結(jié)晶或回收能夠被轉(zhuǎn)化為卡麥角林I型的溶劑化物，從所述對位二取代苯溶液中回收卡麥角林I型多晶型物。圖1是使用4-氟甲苯作為溶劑制得的卡麥角林I型(實施例1)的X射線粉末衍射圖；圖2是使用4-氟甲苯作為溶劑制得的卡麥角林I型(實施例l)的1^CPMAS譜；圖3是使用l-氯-4-氟甲苯作為溶劑制得的卡麥角林I型(實施例4)的X射線粉末衍射圖；圖4是使用l-氯-4-氟苯作為溶劑制得的潮濕的卡麥角林I型(實施例4)的差示掃描量熱圖(DSC);圖5是使用l-氯-4-氟苯作為溶劑制得的干燥的卡麥角林I型(實施例4)的附圖簡述差示掃描量熱圖(DSC);圖6是使用l-氯-4-氟苯作為溶劑制得的卡麥角林I型(實施例4)的FTIR掃描圖；圖7是使用l-氯-4-氟苯作為溶劑制得的卡麥角林I型(實施例4)的130CPMAS譜；圖8是使用1,4-二氟苯作為溶劑(實施例6)制得的卡麥角林I型的X射線粉末衍射圖；圖9是使用1,4-二氟苯作為溶劑制得的卡麥角林I型(實施例6)的13CCPMAS譜。發(fā)明詳述本發(fā)明包括通過以下步驟來制備卡麥角林I型將卡麥角林溶解在以下結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯中，形成溶液，然后回收卡麥角林I型多晶型物X式中X是鹵素，Y選自鹵素，優(yōu)選是溴或碘，更優(yōu)選是溴；或者CVC5烷基，優(yōu)選是CVC4烷基，更優(yōu)選是C2或C3烷基。卡麥角林I型可適當(dāng)?shù)赝ㄟ^以下方式從所述溶液中回收直接結(jié)晶獲得卡麥角林I型，或者通過回收能夠轉(zhuǎn)化為卡麥角林I型的溶劑化物。較佳的是，所述結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯在X位被氟取代。更佳的是，所述結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯在X位被氟取代，而且Y選自C2-C5直鏈烷基，優(yōu)選C2-C4垸基，更優(yōu)選C2或C3烷基，或者鹵素，優(yōu)選是溴。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方式中，卡麥角林I型可通過以下方式制得形成卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯以及任選還包含的反溶劑(例如庚垸)的溶劑化物，由該溶劑化物制得卡麥角林I型?？溄橇諭型可通過以下方式從所述溶劑化物制得卡麥角林I型直接結(jié)晶，或者回收能夠轉(zhuǎn)化為卡麥角林I型的溶劑化物。在本發(fā)明的另一個實施方式中，卡麥角林I型是通過以下方式制備的將卡麥角林溶解在包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑中，并任選加入反溶劑(例如庚烷)，以形成溶劑化物，然后干燥該溶劑化物，制得卡麥角林I型。在本發(fā)明另一個實施方式中，將卡麥角林溶解在包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯(和任選的1，3，5-三甲基苯)的溶劑中，將該溶液冷卻至等于或低于-5QC。該溶劑優(yōu)選包含至少75體積。/。的結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯。根據(jù)本發(fā)明，預(yù)期所述溶劑可以只由結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯組成。在本發(fā)明的另外的實施方式中，將卡麥角林溶解在選自結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯(和任選的1,3,5-三甲基苯)的溶劑中。該溶解過程任選地在室溫下進(jìn)行，該溫度通常約為25-30°C，優(yōu)選對制得的溶液進(jìn)行過濾，以除去顆粒物質(zhì)。然后將該溶液的溫度降至約等于或低于-nr，優(yōu)選等于或低于-23°C，從而形成卡麥角林沉淀?？梢匀芜x地通過攪拌或者使用晶體卡麥角林I型加入晶種來促進(jìn)卡麥角林沉淀的形成。向所述卡麥角林沉淀中加入反溶劑。在本文中，反溶劑通常是其中卡麥角林和/或卡麥角林/結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯溶劑化物高度不溶的液體。所述反溶劑優(yōu)選包括己垸、庚烷、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或者這些溶劑的混合物。所述反溶劑更優(yōu)選包括庚烷，最優(yōu)選包括正庚烷。加入反溶劑導(dǎo)致卡麥角林或卡麥角林/結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯溶劑化物的形成和沉淀，形成漿液，該漿液可以過濾回收固體，任選使用例如另外的反溶劑對該固體進(jìn)行洗滌，然后干燥制得具有高純度的卡麥角林I型。所述第一溶劑(即包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯)與第二溶劑(即反溶劑)之比通常為4-10:5-20(體積比)，優(yōu)選為5-7:8-15(體積比)，更優(yōu)選為5-7:10-12(體積比)。最優(yōu)選所述第一溶劑與第二溶劑之比約為5-6:11。較佳的是，本發(fā)明的能夠通過過濾回收的濕溶劑化物可以快速干燥，形成卡麥角林I型晶體。所述濕溶劑化物的干燥可以通過許多種不同的方法完成。例如，干燥可在減壓條件下進(jìn)行，該壓力等于或小于900毫巴，等于或小于800毫巴，以及等于或小于700毫巴。在各個例子中，干燥的純卡麥角林I型在30小時內(nèi)制得。還可在升高的溫度下進(jìn)行干燥。根據(jù)本發(fā)明，預(yù)期濕溶劑化物可以在40-6(TC下快速干燥。另一種選擇是在惰性氣體氣氛中干燥所述濕溶劑化物。所述惰性氣體氣氛包括濃度等于或大于80體積％的氮氣、氬氣和/或其它惰性氣體。較佳的是，所述惰性氣體氣氛包含等于或小于5%的氧氣。另外，可以使用氮氣或其它惰性氣體保護(hù)來干燥所述濕溶劑化物，或者所述干燥可在惰性氣體流中進(jìn)行。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用惰性氣體進(jìn)行的干燥可以在小于約20小時的時間內(nèi)完成。在大規(guī)模制備卡麥角林I型時，這是特別有益的。發(fā)現(xiàn)上述方法能夠有益地制得具有較小粒度、通常體積平均粒徑(VMD)小于90微米的卡麥角林I型。以下實施例8說明了分別使用本發(fā)明所述類型的溶劑如4-氟甲苯、l-氯-4-氟苯和1,4-二氟苯制備的卡麥角林I型的粒度優(yōu)點。結(jié)晶之后對產(chǎn)物的任意研磨都會造成多晶純度的損失，因此這種較小的粒度是制備包含高純度卡麥角林I型的藥物產(chǎn)品的一大優(yōu)點。本發(fā)明還提供了通過本發(fā)明的方法制得的卡麥角林I型，包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的卡麥角林溶劑化物。以下實施例用來說明本發(fā)明，而不對本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。實施例實施例l使用4-氟甲苯制備卡麥角林I型將5.0克卡麥角林(以HPLC的峰面積百分?jǐn)?shù)計算，純度為99.9%)溶解在15毫升溶劑(4-氟甲苯)中，形成溶液。將該溶液冷卻至-20。C，制得凝膠。7小時之后，同樣在-2(TC下，在20分鐘的時間內(nèi)滴加110毫升預(yù)先過濾過的反溶劑(正庚烷)溶液。一旦該加入完成，所述漿液在-20。C至-15t:攪拌3.5小時。然后在氮氣保護(hù)下通過過濾收集產(chǎn)物，濾餅用冷的(-2(TC至-15"C)正庚垸洗滌。然后該濾餅在氮氣保護(hù)下干燥30分鐘。然后在45-5(TC、氮氣吹掃的條件下將制得的固體置于真空烘箱中。然后在40-5(TC下，對真空烘箱中的固體施加完全的真空，直至所述樣品恒重。對所述產(chǎn)物的樣品進(jìn)行色譜測試，例如FTIR,DSC和X射線晶相分析(如圖l所示)，測得為純的卡麥角林I型。產(chǎn)率為96.7%。實施例2使用4-氟甲苯制備卡麥角林I型重復(fù)實施例l的步驟；其不同之處在于，將2.0克卡麥角林溶解在10毫升4-氟甲苯中，在隨后的階段加入22毫升正庚烷。對該產(chǎn)物的樣品進(jìn)行FTIR分析，測得其為純卡麥角林I型。潮濕物質(zhì)的DSC分析顯示位于52.5GC的峰，干燥物質(zhì)的DSC分析顯示在104.20QC的峰。產(chǎn)率為77.8%。實施例3使用4-氟甲苯制備卡麥角林I型重復(fù)實施例l的步驟；其不同之處在于，將2.0克卡麥角林溶解在6毫升4-氟甲苯中，在隨后的階段加入44毫升正庚烷。對該產(chǎn)物的樣品進(jìn)行FTIR、DSC和X射線晶相分析，測得其為純卡麥角林I型。潮濕物質(zhì)的DSC分析顯示位于52.5^C的峰，干燥物質(zhì)的DSC分析顯示在104.16GC的峰。產(chǎn)率為82%。實施例4使用l-氯-4-氟苯制備卡麥角林I型通過升溫，將2.0克卡麥角林溶解在8毫升溶劑(l-氯-4-氟苯)中，形成溶液。然后該溶液用0.45微米的過濾器過濾，然后用2毫升l-氯-4-氟苯洗滌該過濾器。然后該溶液在-15"C至-2(TC的冷凍室中攪拌20小時。在20分鐘內(nèi)加入44毫升的冷的正庚垸。加完之后，將該懸浮液立刻在-15。C至-20^C攪拌3.5小時。然后過濾收集產(chǎn)物，濾液用冷的庚烷洗滌。然后該濾液在氮氣保護(hù)下干燥30分鐘，制得2.3克(濕重)產(chǎn)物(DSC:67GC)。在40°C對制得的固體通氮氣流，然后在40°C真空干燥24小時(DSC=67QC)，然后干燥后的固體在50°C的真空中再干燥96小時(DSC=103.10C)。對這兩個干燥階段制得的產(chǎn)物樣品進(jìn)行色譜測試，例如FTIR,DSC和。CCPMAS分析(如圖3-7所示)，測得其為純卡麥角林I型。實施例5使用l-氯-4-氟苯制備卡麥角林I型在19.5"C將2.25克卡麥角林溶解在6.75毫升溶劑(l-氯-4-氟苯)中，形成黃色均一的溶液。然后該溶液純化過濾(polishfilter),過濾器用2.25毫升1-氯-4-氟苯洗滌。然后該溶液在冷凍室中，在-15。C至-17^C攪拌，直至在不加晶種的情況下沉淀出白色固體。在氮氣保護(hù)下，在15分鐘內(nèi)(在-2(TC至-25^)加入49.5毫升冷的正庚垸。將裝有所述混合物的燒瓶放回冷凍室中，攪拌過夜。第二天濾出固體，用冷的濾液(母液)對其洗滌，以幫助轉(zhuǎn)移固體。然后過濾后的固體在抽濾和正壓氮氣流條件下保持20分鐘，然后轉(zhuǎn)移到氮氣下的加熱(40V)烘箱中，處理3小時，濕重為2.69克。然后該固體在45'C的真空烘箱中干燥過夜，制得2.113克干燥固體。對該產(chǎn)物的樣品進(jìn)行DSC分析，得到以下結(jié)果，證明形成的產(chǎn)物是純卡麥角林I型。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例6使用1，4-二氟苯制備卡麥角林I型在18'C將2.0克卡麥角林溶解在6毫升溶劑(l，4-二氟苯)中。然后對該溶液進(jìn)行純化過濾，過濾器用l毫升l，4-二氟苯洗滌。該溶液在不攪拌的條件下保持在-17'C的冷凍室中。未形成沉淀，該溶液用卡麥角林I型加入晶種，在-17'C的冷凍室中、不攪拌的情況下保持過夜。在15分鐘內(nèi)加入44毫升冷的正庚垸。將包含所述混合物的燒瓶放回冷凍室中，在不進(jìn)行攪拌的情況下使其在-17'C靜置過夜。第二天過濾固體，用冷的濾液(母液)對其洗滌，以幫助轉(zhuǎn)移固體。然后過濾后的固體在抽濾和正壓氮氣流條件下保持20分鐘，然后轉(zhuǎn)移到氮氣下的加熱(4()GC)烘箱中，處理3小時。濕重為2.203克。然后該固體在45'C的真空烘箱中干燥24小時，制得1.82克干燥固體。對該產(chǎn)物的樣品進(jìn)行FTIR分析，結(jié)果確定形成的產(chǎn)物是純卡麥角林I型。實施例7使用1，3,5-三甲基苯制備卡麥角林I型使用1,3，5-三甲基苯(萊)作為溶劑重復(fù)實施例1的步驟。具體來說，將2.0克卡麥角林溶解在50毫升l,3，5-三甲基苯中，所得的溶液如實施例l所述進(jìn)行處理。對所得產(chǎn)物的分析表明其主要由卡麥角林I型組成，還包含少量的(3.8%)11型。實施例8由不同溶劑制得的多晶型物的比較使用下表所示的溶劑重復(fù)實施例4的步驟。制得的多晶型示于右列。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由不同溶劑制得的卡麥角林多晶型物的粒度比較。分別使用4-氟甲苯/庚烷、1,3,5-三甲基苯、l-氯-4-氟苯凍垸和l,4-二氟苯重復(fù)實施例l的步驟。測量各情況下制得的卡麥角林I型多晶型物的粒度，將其與根據(jù)WO03/078433制得的卡麥角林I型的粒度進(jìn)行比較，所述文獻(xiàn)揭示了由甲苯/庚烷進(jìn)行制備，還與卡麥角林II型的粒度進(jìn)行比較。結(jié)果列于下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>因此，本發(fā)明提供了用來制得高純度晶體卡麥角林I型的方法，該高純度晶體卡麥角林I型用中間體溶劑化物容易進(jìn)行干燥，其粒度有助于制備結(jié)晶后處理減少的藥物產(chǎn)品。在描述本發(fā)明的內(nèi)容中(特別是所附權(quán)利要求書中)，除非文中有另外的說明或明確的相反說法，使用術(shù)語"一個"、"一種"和"該"以及類似術(shù)語同時包括單數(shù)和多數(shù)情況。除非有另外的說明，術(shù)語"包括"、"包含"、"含有"和"具有"表示無終止(open-ended)的術(shù)語(即表示"包括但不限于")。除非文中另外說明，本文中所列舉數(shù)值的范圍僅僅用來作為單獨表示該范圍內(nèi)各個別數(shù)值的簡寫方式，各個別數(shù)值被合并到本說明書中就好像文中單獨提到各數(shù)值。除非本文有另外的說明，或者上下文明確指出相反的意思，本發(fā)明所述的所有方法都可以以任意合適的次序進(jìn)行。除非另有要求，本文中使用的任意和所有的實施例或示例性的語言(例如"諸如")僅僅用來更好地說明本發(fā)明，而不會對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。說明書中的語言都不應(yīng)看作表示任何未要求保護(hù)的部分是實施本發(fā)明所必需的。本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，包括本發(fā)明人已知的用來實施本發(fā)明的最佳方式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在理解以上描述后，這些優(yōu)選實施方式的變化對他們就變成顯而易見的。本發(fā)明人希望技術(shù)人員合適時使用這些變化，本發(fā)明人預(yù)期本發(fā)明可以采用不同于本文具體所述的方式實施。因此，本發(fā)明包括適用法律所允許的所附權(quán)利要求書中所述內(nèi)容的所有改進(jìn)和等同內(nèi)容。另外，除非本文中有另外的說明、或者上下文中明確提出相反的意思，否則上述部分所有可能變化的任意組合都包括在本發(fā)明中。權(quán)利要求1.一種制備卡麥角林I型的方法，該方法包括形成卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑化物式中X是鹵素，Y選自鹵素或C2-C5直鏈烷基；以及由所述溶劑化物制得卡麥角林I型。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，該方法包括形成卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑化物，式中X是氟。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，該方法包括形成卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑化物，式中Y選自CVC4烷基或溴。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，該方法包括形成卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑化物，式中X是氟，Y是CVCy烷基。5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，該方法包括形成卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑化物，式中X是氟，Y是乙基。6.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，該方法包括形成卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑化物，式中X是氟，Y是丙基。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑化物是通過將卡麥角林溶解在包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑中而形成。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶劑包含至少75體積％的結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶劑僅包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯。10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，該方法還包括將所述通過將卡麥角林溶解在結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯中而形成的溶液冷卻至最高約-5"C的溫度的步驟。11.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，該方法還包括對所述通過將卡麥角林溶解在結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯中而形成的溶液進(jìn)行過濾的步驟。12.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，該方法還包括加入反溶劑以形成所述溶劑化物的步驟。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述反溶劑選自己烷、庚烷、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、以及它們的混合物。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述反溶劑是庚烷。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述反溶劑是正庚烷。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述卡麥角林I型是通過干燥由所述溶劑化物制得的。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述干燥是在等于或低于900毫巴的壓力下進(jìn)行的。18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述干燥是在至少約4(TC的溫度進(jìn)行的。19.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述干燥是在惰性氣體氣氛下進(jìn)行的。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述惰性氣體氣氛包含小于5%的氧氣。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述惰性氣體氣氛包含選自氮氣和氬氣的惰性氣體。22.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述惰性氣體氣氛包含具有至少約80%惰性氣體的氣體混合物。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述氣體混合物包含氮氣。24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述氣體混合物包含氬氣。25.卡麥角林I型，其通過如權(quán)利要求1至24中任一項所述的方法制得。26.—種卡麥角林的溶劑化物，其包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯式中X是鹵素，Y選自鹵素或C2-C5直鏈垸基。27.如權(quán)利要求26所述的溶劑化物，其包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X是氟。28.如權(quán)利要求26或27所述的溶劑化物，其包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中Y選自C2-C4垸基或溴。29.如權(quán)利要求28所述的溶劑化物，其包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X是氟，Y是C2-C3垸基。30.如權(quán)利要求28所述的溶劑化物，其包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X是氟，Y是乙基。31.如權(quán)利要求28所述的溶劑化物，其包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X是氟，Y是丙基。32.如權(quán)利要求29所述的溶劑化物，其特征在于，其還包含反溶劑。33.如權(quán)利要求32所述的溶劑化物，其特征在于，所述反溶劑選自己垸、庚烷、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、以及它們的混合物。34.如權(quán)利要求33所述的溶劑化物，其特征在于，所述反溶劑是庚烷。35.如權(quán)利要求34所述的溶劑化物，其特征在于，所述反溶劑是正庚烷。36.—種制備卡麥角林I型的方法，其包括將卡麥角林溶解在包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑中形成溶液，以及由該溶液制得卡麥角林I型式中X是鹵素，Y選自鹵素或直鏈C2-C5烷基。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述溶劑包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X為氟。38.如權(quán)利要求36或37所述的方法，其特征在于，所述溶劑包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中Y選自C2-C4烷基或溴。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶劑包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X是氟，Y是C2-C3垸基。40.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶劑包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X是氟，Y是乙基。41.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶劑包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯，式中X是氟，Y是丙基。42.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述溶劑包含至少75體積。/。的所述結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯。43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述溶劑僅包含結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯。44.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，該方法還包括將所述溶液冷卻至最高約-5"的溫度的步驟。45.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述溶解在室溫進(jìn)行。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述溶解在25-3(TC進(jìn)行。47.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，該方法還包括過濾所述溶液以除去顆粒物質(zhì)的步驟。48.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，該方法還包括將所述溶液冷卻至最高約-17"的溫度以形成沉淀的步驟。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，將所述溶液冷卻至最高約-23〔的溫度以形成沉淀。50.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，該方法還包括向所述溶液加入第二溶劑的步驟。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其特征在于，所述第二溶劑選自己烷、庚垸、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、以及它們的混合物。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于，所述反溶劑是庚烷。53.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，所述反溶劑是正庚烷。54.如權(quán)利要求50所述的方法，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)式(A)的對位取代苯與第二溶劑之比為4-10:5-20體積比。55.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)式(A)的對位取代苯與第二溶劑之比為5-7:10-12體積比。56.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)式(A)的對位取代苯與第二溶劑之比為5-6:ll體積比。57.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，該方法還包括干燥所述溶液以制得卡麥角林I型的步驟。58.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述干燥是在等于或低于900毫巴的壓力下進(jìn)行的。59.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述干燥在至少約4(TC的溫度進(jìn)行。60.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述干燥在惰性氣氛中進(jìn)行。61.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述惰性氣氛包含小于5%的氧氣。62.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述惰性氣氛包含選自氮氣和氬氣的惰性氣體。63.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述惰性氣氛包含具有至少約80%惰性氣體的氣體混合物。64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述氣體混合物包含氮氣。65.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述氣體混合物包含氬氣。66.卡麥角林I型，其通過如權(quán)利要求36至65中任一項所述的方法制得。全文摘要一種制備卡麥角林I型的方法，該方法包括形成包含卡麥角林和結(jié)構(gòu)式(A)的對位二取代苯的溶劑化物，然后由所述溶劑化物制得卡麥角林I型。本發(fā)明的另一個方面提供一種制備卡麥角林I型的方法，該方法包括將卡麥角林溶解在對位二取代苯中，然后適當(dāng)?shù)赝ㄟ^以下方式回收所述卡麥角林I型多晶型物直接結(jié)晶I型，或者回收能夠轉(zhuǎn)化為I型的溶劑化物。文檔編號C07D457/06GK101228159SQ200680027137公開日2008年7月23日申請日期2006年7月27日優(yōu)先權(quán)日2005年7月27日發(fā)明者A·格林伍德,D·麥克哈蒂,M·阿羅伊,P·巴塔拉哈申請人:分解化學(xué)有限公司