專利名稱：用于制備苯并咪唑化合物的S_NAr方法
用于制備苯并咪唑化合物的SwAr方法5 發(fā)明背景 相關(guān)申請(qǐng)本發(fā)明要求2005年6月23日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/693,374的優(yōu)先權(quán)，其全 部內(nèi)容在此引作參考。 發(fā)明領(lǐng)域10 本發(fā)明涉及制備雜環(huán)化合物的方法。更具體地，本發(fā)明涉及可用于制備例如苯并咪唑衍生物的藥劑的化合物的合成。本發(fā)明還包括在合成本發(fā)明的雜環(huán)化合 物期間得到的中間體化合物及其制備方法。 現(xiàn)有技術(shù)苯并咪唑衍生物已被作為治療癌癥、病毒感染和包括炎癥的疾病與病理學(xué)癥 15 狀的治療劑進(jìn)行研究，且在最近一些年中已在許多專利和公布中公開，包括美國 專利公布2003/0232869; 2004/0116710和2003/0216460;美國專利5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003 ; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201 ; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914和WO 03/077855。 20 特別地，WO 03/077914描述了如路線1中說明的，在11個(gè)線性(linear)步驟中從2，3,4-三氟苯甲酸合成苯并咪唑衍生物11的鈉鹽。通過逐步引入未取代的苯胺 部分，接著隨后溴化和氯化來完成二取代苯胺的引入。該方法不僅從需要的線性 合成步驟的數(shù)目方面來看效率低，而且還有選擇性的問題，以及關(guān)于氯化反應(yīng)的 安全性問題。例如路線1中所示的合成包括許多在生產(chǎn)規(guī)模上進(jìn)行可能是危險(xiǎn) 25 的和/或產(chǎn)生在最終活性藥用成分(API)中將是不可接受的副產(chǎn)物水平的化學(xué)轉(zhuǎn)化。 本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，對(duì)于適于工業(yè)應(yīng)用的方法，其應(yīng)(i)經(jīng)得起大規(guī)模進(jìn)行，(ii) 具有最小的環(huán)境影響(例如從需要的原料量和/或產(chǎn)生的廢物的量來看)，(iii)是安全的(例如使用不產(chǎn)生有毒廢物的低毒性的材料)，以及(iv)成本盡可能低(例如通過更高的收率和更匯集的(convergent)合成)。因?yàn)槔绫讲⑦溥蝾惖碾s環(huán)化合物有 30可能用作治療劑，所以，持續(xù)需要更有效的用于生產(chǎn)苯并咪唑衍生物的更適于大 規(guī)模生產(chǎn)的合成路線。因此，允許引入取代苯胺的單步驟方法對(duì)生產(chǎn)苯并咪唑衍 生物而言會(huì)非常有用。<formula>formula see original document page 20</formula>10 其中W為氫、C廣Cu)垸基、C2-do烯基、C2-Cu)炔基、C3-do環(huán)垸基、C3-do環(huán)烷 基垸基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基 甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基 烷基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地 15 被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、d-C4垸基、C2-C4烯基、C2-CV炔基、C3-C6 環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；f為氫、C廣do垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅垸基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5116，其中所述烷基、烯 基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、20 羥基、C廣C4烷基、CVC4烯基和C2-CV炔基的基團(tuán)取代；R3為氫、Crdo垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、 三烷基甲硅垸基、二垸基芳基甲硅烷基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5116，其中 所述垸基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立發(fā)明概述大體上，本發(fā)明提供制備雜環(huán)化合物及其合成中間體的方法，其用于制備例 如苯并咪唑衍生物的治療化合物。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于制備通式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l、 Ib-2的化合物 以及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，CCbR1 。2Ia-lIa-2101520地選自鹵素、羥基、C廣C4垸基、C2-C4烯基和C2-CV塊基的基團(tuán)取代，其中對(duì)于式Ib-l和Ib-2， R3不為氫；R4為氫、Crdo烷基、C2-do烯基、QrCu)炔基、C3-do環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷 基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基垸基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán) 烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多 個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、CrC4烷基、CVC4烯基、C2-C4 炔基、CrC6環(huán)垸基、C3-C6雜環(huán)烷基、^115116和-0117的基團(tuán)取代；Xi和X2獨(dú)立地選自氫、F、 Cl、 Br、 I、 OR7、 C廣do烷基、C2-do烯基、C2-C,o炔基、C3-d。環(huán)烷基、C3-C1()環(huán)烷基垸基和d-do硫代烷基，其中所述烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選 自氧代、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代；X5為H、 F、 Cl、 Br、 I或C廣C6烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR7、 d-Cu)垸基、C2-do烯基、C2-C,o炔 基、C3-do環(huán)烷基、C3-Cn)環(huán)垸基烷基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或者W和RS與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所 述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基和OR〒的基團(tuán)取代；且R"為氫、CrCu)烷基、C2-Qo烯基、芳基或芳基烷基。更具體地，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種用于制備由式Ia-2表示的N-3 苯并咪唑化合物及其合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法l)，<formula>formula see original document page 22</formula>其中R1、 R2、 R4、 X1、 XZ和XS如本文所定義，所述方法包括: 在堿存在下，將式Va或Vb的化合物20Va: A = NR3R3a Vb: A = N3其中f為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯，且XS和W如本文所定義，且R^為氫或在還 原性條件下可除去的基團(tuán)例如取代或未取代的節(jié)基、烯丙基或-C(O)OR6，與由式 VI表示的苯胺反應(yīng)R2HNX1〈、VI以提供其中A為-服3113!1的具有式VII-la的化合物或其中A為Ng的式VII-lb的 化合物.n、VII-la: A = NR3R3a VII-lb: A = N3其中R2、 R3、 R3a、 X1、 X2和X5如本文所定義；還原所述式VII-la或VII-lb的化合物以提供式VIII-1的化合物cn r2 乂其中R2、 R3、 X1、 XZ和XS如本文所定義，其中當(dāng)所述式VII-la或VII-lb的化合 物的A為N3、 NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則所述式Vffl-l的化合物的NHR3為 NH2;環(huán)化所述式VIII-1的化合物以提供式Ia-l的化合物1015其中R2、 R4、 X1、 X2和X5如本文所定義；禾口任選地使用(i)有或沒有酸或堿的水解或者(ii)酶法水解，將所述式Ia-l的化合 物中的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1，以提供所述式Ia-2的化合物Ia-2在方法1的一個(gè)實(shí)施方案中，所述式Va或Vb的化合物通過下述方法制備， 所述方法包括硝化具有式IIa的化合物,X3其中^和X"獨(dú)立地為F、 CI、 Br、 I或磺酸酯且XS如本文所定義，以提供式IV 的化合物CN.X3其中^和XA如本文所定義；和在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X4的條件下，將所述式IV的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSR^的所述式Va的化合物；或者 在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X4的條件下，將所述式IV的化合物與(iv) 金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的所述式Vb的化合物。在方法1的另一實(shí)施方案中，所述式Va或Vb的化合物通過下述方法制備， 5 所述方法包括硝化式lib的化合物<formula>formula see original document page 25</formula>其中^和X^蟲立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯且XS如本文所定義，以提供式III 10 的化合物<formula>formula see original document page 25</formula>其中X3、 X"和XS如本文所定義；將所述式III的化合物的羧酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為伯酰胺(CONH2),以提供式IIId的 15 化合物<formula>formula see original document page 25</formula>將所述式IIId的化合物的所述伯酰胺基脫水以提供式IV的化合物<formula>formula see original document page 26</formula>和 在允許選擇性置換所述式IV的化合物的乂4的條件下，將所述式IV的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)5化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSr^的所述式Va的化合物；或者 在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X"的條件下，將所述式IV的化合物與(iv) 金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的所述式Vb的化合物。在又一實(shí)施方案中，式Va或Vb的化合物通過下述方法制備，所述方法包括10 硝化式IIb的化合物<formula>formula see original document page 26</formula>其中XS和XM蟲立地為F、 Cl、 Br、 i或磺酸酯且XS如本文所定義，以提供式III 的化合物<formula>formula see original document page 26</formula>其中X3、 X^卩XS如本文所定義；在允許選擇性置換所述式III的化合物的乂4的條件下，將所述式III的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn) 20化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSr^的式IIIa-l的化合物；或者在 允許選擇性置換所述式III的化合物的X"的條件下，將所述式III的化合物與(iv) 金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的式IIIa-2的化合物AIIIa陽l: A = NR3R IIIa-2: A = N3其中R3、 R3a、 X3、 乂4和乂5如本文所定義；將所述式IIIa-1或IIIa-2的化合物的羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羧酸酯，以分別提供式 IIIb-1或IIIb-2的化合物IIIb-1: A = NRjRJa IIIb-2: A = N310其中R3、 R3a、 乂3和乂5如本文所定義；將所述式IIIb-1或HIb-2的化合物的羧酸酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為伯酰胺基，以分別提 供式IIIc-1或IIIc-2的化合物，CONH902hT 、5 AIIIc誦l: A = NR3R3a 15 IIIc-2: A = N3其中R3、 R3a、 XS和X5如本文所定義;和將所述式IIIc-1或IIIc-2的化合物的所述伯酰胺基脫水以提供所述式Va或Vb的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑化合 20物及其合成中間體的方法(本文中稱為方法2)，所述方法包括 提供如方法1中所述制備的式VIII-1的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>其中R2、 R3、 X1、 乂2和乂5如本文所定義且其中當(dāng)所述式VII-la或VII-lb的化合 物的A為N3、 NH-節(jié)基、NH-烯丙基時(shí)，則所述式VIII-1的化合物的NHR3為 NH2;任選地使用(i)有或沒有酸或堿的水解或者(ii)酶法水解，將所述式vin-i的化合物中的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1，以提供式VIII-2的化合物<formula>formula see original document page 28</formula>其中R1、 R2、 R3、 X1、 乂2和x5如-本文所定義；禾口環(huán)化所述式VIII-2的化合物以提供式Ia-2的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑化合 物及其合成中間體的方法(本文中作為方法3提出)，所述方法包括 提供如方法1中所述制備的式VII-la或VII-lb的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>其中R2、 R3、 R3a、 X1、 X2和X5如本文所定義；任選地使用(i)有或沒有酸或堿的水解或者(ii)酶法水解，將所述式VII-la或 VII-lb的化合物中的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1，以提供式Vll-2a或VII-2b的化合物<formula>formula see original document page 29</formula>其中R1、 R2、 R3、 R3a、 X1、 乂2和乂5如本文所定義；還原所述式Vll-2a或Vll-2b的化合物以提供式VIII-2的化合物<formula>formula see original document page 29</formula>其中當(dāng)所述式VlI-2a或VII-2b的化合物的A為N3、 NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則 所述式VIII-2的化合物的NHR3為NH2;和環(huán)化所述式VIII-2的化合物以提供所述式Ia-2的化合物。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備由式Ib-2表示的N-l苯并咪唑化合 物及其合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法4)， 02R1 R2Ib-2其中R1、 R2、 R3、 X1、 乂2和XS如本文所定義，條件是W不為氫，所述方法包 括提供如方法1中所述制備的式VIII-1的化合物，<formula>formula see original document page 29</formula>其中R2、 R3、 X1、 乂2和XS如本文所定義，條件是W不為氫，且其中當(dāng)所述式 VII-la或VII-lb的化合物的A為N3、 NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則所述式VIII-1 的化合物的NHRS為NH2;環(huán)化所述式V1II-1的化合物以提供式Ib-l的化合物R3 Ib畫l其中R2、 R3、 X1、 乂2和乂5如本文所定義:和任選地使用(i)有或沒有酸或堿的水解或者(ii)酶法水解，將Ib-l中的腈基轉(zhuǎn)化 為COOR1，以提供所述式Ib-2的化合物Ib-2其中R1、 R2、 R3、 X1、 X2和X5如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，下文所述的環(huán)化方法A可與上文方法4結(jié)合使用。 可按幾種方式進(jìn)行上述方法1-4中的任何方法的環(huán)化式VIII-1或VIII-2的化 15合物以提供苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的步驟。關(guān)于式VIII-1的化合物的環(huán)化，下文大體描 述了五種環(huán)化方法，即方法A-E。然而，要理解，方法A-E同樣適用于式VHI-2的化合物的環(huán)化。根據(jù)使用的試劑和式vin-i的化合物上特定的rs取代基，所 述環(huán)化方法會(huì)提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-l苯并咪唑衍生物。方法A:通過"一鍋"方法用(i)甲酸任選地在第二種酸存在下處理，或者用(ii) 20 甲酸衍生物在酸存在下處理，可將其中W為氫的式vin-i的化合物環(huán)化為相應(yīng)的 由式Ia-l表示的苯并咪唑，其中W為氫。接著可將所述式Ia-l的化合物的腈基轉(zhuǎn) 化為其中R'如本文所定義的COORi基，以提供由式Ia-2表示的苯并咪唑互變異 構(gòu)體，其中W為氫。如果需要，可將所述式1^2的化合物與烷化劑反應(yīng)以提供^[-1和N-3垸基化的苯并咪唑Ia-2和Ib-2的混合物。<formula>formula see original document page 31</formula> Ia-2 Ib-2其中W和W不為氫。方法B:通過"一鍋"方法用(i)甲酸任選地在第二種酸存在下處理，用(H)甲 5 酸衍生物在酸存在下處理，或者用(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下處理，可將其 中R"不為氫的式VIII-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的由式Ib-l表示的N-l苯并咪唑。接 著可將所述式Ib-l的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為其中R"如本文所定義COORi基，以提 供式Ib-2的化合物。方法C:通過"一鍋"方法用兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物在酸存 10在下處理，可將其中W為氫的式VIII-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的由式Ia-l表示的 N-3苯并咪唑，其中W為甲基。接著可將所述式Ia-l的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為其中 R1如本文所定義COOR1基，以提供式Ia-2的化合物。方法D:通過逐步的方法可將其中W為氫的式VIII-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的 由式Ib-l表示的苯并咪唑，其中W不為氫，所述方法包括 15 (a) (i)將式VIII-1的化合物<formula>formula see original document page 31</formula>與酰化劑反應(yīng)，以提供式ix-i的化合物IX-1其中R2、 R3、 X1、 X2、 x5如本文所定義且R4a為H、 d-do烷基、C3-do環(huán)烷基垸基、芳基烷基、雜芳基垸基或雜環(huán)基垸基，和(ii)還原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-l的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>其中R2、 R3、 R4a、 X1、 X2、 乂5如本文所定義；或者 5 (b)將所述式Vlll-l的化合物與烷化劑反應(yīng)，以提供所述式X-1的化合物；和(c)將所述式X-l的化合物與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii) 甲酸衍生物在第二種酸存在下反應(yīng)，以提供所述式Ia-l的化合物。接著可將所述 式Ia-l的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為其中Ri如本文所定義COORt基，以提供式Ia-2的 化合物。10 方法E:可通過逐步的方法將其中W不為氫的式VIII-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的式XI-1的苯并咪唑化合物，其中R"不為氫，所述方法包括 (a) (i)將式VIII-1的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>15 與合適的?；瘎┓磻?yīng)，以提供式IX-1的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>其中R2、 R3、 X1、 X2、 乂5如本文所定義且1143為H、 Crdo垸基、(33-(:1()環(huán)垸基垸 基、芳基烷基、雜芳基垸基或雜環(huán)基烷基；和 20 (ii)還原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-l的化合物X-l其中R2、 R3、 R4a、 X1、 X2、 X5如本文所定義；或者(b) 將所述式VIII-1的化合物與烷化劑反應(yīng)，以提供所述式X-l的化合物；(c) 將所述式X-l的化合物與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii) 甲酸衍生物在第二種酸存在下反應(yīng)，以提供所述式XI-1的化合物其中R2、 R3、 R4、 X'、 X2、 乂5和乂5如本文所定義；和 10 除去所述RS基團(tuán)以提供式Ia-1的N-3苯并咪唑化合物。接著可將所述式Ia-1的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為其中W如本文所定義COORi基，以提供式Ia-2的化合 物。本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和新特征被部分地闡述于接下來的說明中，且當(dāng)本領(lǐng)域技 術(shù)人員檢驗(yàn)接下來的說明時(shí)，部分會(huì)是顯而易見的，或者可從本發(fā)明的實(shí)踐中學(xué) 15 得。借助于特別是在詳細(xì)的說明和所附的權(quán)利要求中指出的特定的手段、結(jié)合、 組合物和方法可認(rèn)識(shí)到并獲得本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。附圖簡(jiǎn)述被在此引入并形成本說明書的一部分的


了本發(fā)明的非限制性的實(shí)施 20方案，并與說明書一起，用于解釋本發(fā)明的原理。 在附圖中圖l表明用于合成具有式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l和Ib-2的化合物及它們的合成中間 體的反應(yīng)路線(方法1-4)。圖2表明用于制備由式Va和Vb表示的中間體化合物的若干合成路線。 25 圖3表明使用甲酸或甲酸衍生物用于制備由式Ia-l表示的其中W為氫的苯并咪唑互變異構(gòu)體的"一鍋"環(huán)化方法(方法A)。圖4表明使用甲酸、甲酸衍生物、甲醛或甲醛衍生物用于制備由式Ib-l表示 的其中RS不為氫的苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的"一鍋"環(huán)化方法(方法B)。圖5表明使用甲醛或甲醛衍生物用于制備由式Ia-l表示的其中W為甲基的苯 5并咪唑的"一鍋"環(huán)化方法(方法C)。圖6表明用于制備由式Ia-l表示的其中R"不為氫的苯并咪唑的多步環(huán)化方法 (方法D)。圖7表明用于制備由式Ia-l表示的其中W不為氫的苯并咪唑的多步環(huán)化方法 (方法E)。10發(fā)明詳述本發(fā)明的一方面提供了用于制備通式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l、 Ib-2的化合物以及它 們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，Ib-l Ib-2其中W為氫、Ci-C!o垸基、C2-Cu)烯基、C2-do炔基、C3-do環(huán)垸基、C3-do環(huán)垸 20 基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基垸基、三垸基 甲硅垸基或二垸基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)垸基 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地 被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C!-C4垸基、C2-C4烯基、C2-CV塊基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；W為氫、C廣do垸基、C2-Cu)烯基、C2-do炔基、芳基垸基、三垸基甲硅垸基、二垸基芳基甲硅垸基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NRSR6，其中所述烷基、烯 基、炔基、節(jié)基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、5 羥基、CKV烷基、C2-C4烯基和C2-CV炔基的基團(tuán)取代；R3為氫、C廣do烷基、C2-do烯基、QrCu)炔基、芐基、烯丙基、芳基垸基、 三烷基甲硅垸基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5116，其中 所述垸基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立 地選自卣素、羥基、d-C4烷基、C2-C4烯基和C2-CV炔基的基團(tuán)取代，其中對(duì)于式10Ib-l和Ib-2， 113不為氫；114為氧、C廣Cu)院基、C2-do稀基、C2-do塊基、C3需do環(huán)焼基、C3-do環(huán)綜基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán) 烷基、環(huán)烷基烷基、芳基垸基、雜芳基垸基和雜環(huán)基垸基部分任選地被一個(gè)或多 個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、CrC4垸基、C2-Q烯基、C2-C415炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-Q雜環(huán)烷基、-^15116和-0117的基團(tuán)取代；X'和X2獨(dú)立地選自氫、F、 CI、 Br、 I、 OR7、 C廣do垸基、(:2-(:10烯基、C2-Cjo炔基、C3-do環(huán)烷基、C3-do環(huán)烷基垸基和d-do硫代烷基，其中所述烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選 自氧代、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代；20 X5為H、 F、 Cl、 Br、 I或Ci-C6烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR7、 d-do垸基、C2-Cu)烯基、C2-Cm炔基、C3-Cu)環(huán)烷基、C3-C1Q環(huán)垸基烷基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環(huán)基或雜環(huán)基垸基，或者W和116與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所 25述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基和0117的基團(tuán)取代；且W為氫、CVdo烷基、C2-Cw烯基、芳基或芳基烷基。用于制備通式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l、 Ib-2的N-3苯并咪唑化合物的方法可按若干 方式進(jìn)行并在下文描述。圖1中表明了用于制備通式Ia-l和Ia-2的N-3苯并咪唑 30化合物的三種方法，BP:方法l-3。也示于圖l中的方法4描述了由式Ib-l和Ib-2表示的N-l苯并咪唑衍生物的合成。在方法1-4的某些實(shí)施方案中，XS為鹵素。在其他實(shí)施方案中，XS為F。在又一實(shí)施方案中，W為H或鹵素。在另一實(shí)施方案中，乂2為垸基或鹵素。在一個(gè) 實(shí)施方案中，乂2為8"在方法1-4的某些實(shí)施方案中，W為d-Cu)烷基。在特定實(shí)施方案中，W為 甲基。在方法l-4的一些實(shí)施方案中，112為氫。方法1:本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種用于制備式Ia-l和Ia-2的化合物 及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法1并圖解示于圖1 中)，<formula>formula see original document page 36</formula>其中R2、 R4、 X1、 X2和X5如本文所定義。更具體地，如圖1中所示，方法1包括從式Va或Vb的化合物制備式Ia-l或 Ia-2的化合物<formula>formula see original document page 36</formula>其中X 為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯，例如但不限于三氟甲垸磺酸酯、甲磺酸酯、 苯磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，R^為H或在還原性條件下可除去的基團(tuán)例如取代或未 取代的芐基、烯丙基或-C(0)OR6,且XS和W如本文所定義。 20 可通過如圖2中所示的幾種方法制備式Va或Vb的化合物。例如根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，式Va或Vb的化合物通過下述方法制備，所述方法包括 硝化式IIa的化合物<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
其中W和X"獨(dú)立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯且XS如本文所定義，以提供式IV 的化合物其中X3、 乂4和XS如本文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，X3、 乂4和乂5為F。接著， 在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X"的條件下，將所述式IV的化合物與(i) 含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為10 胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSr^的所述式Va的化合物；或者在允 許選擇性置換所述式IV的化合物的XA的條件下，將所述式IV的化合物與(iv)金 屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的所述式Vb的化合物。適于制備式IV的化合物的硝化反應(yīng)條件是本領(lǐng)域熟知的，包括但不限于將 式Ha的化合物與硝酸在活化劑例如濃硫酸存在下反應(yīng)。15 繼續(xù)參照?qǐng)D2，接著通過氮親核試劑選擇性地置換所述式IV的化合物的X4基，以提供式Va或Vb的化合物。含有或產(chǎn)生氨的親核試劑的實(shí)例包括但不限 于NH3和NH40H。親核的伯胺或仲胺的實(shí)例包括具有式HNRSRSa的胺，其中R3 和R^如本文所定義。伯胺和仲胺的具體實(shí)例包括但不限于甲胺、芐胺、二芐 胺、烯丙胺、二烯丙胺和六甲基二硅氮烷。釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的親核20試劑的實(shí)例包括但不限于(l)金屬氨化物(metal amide)例如氨基鈉、氨基鉀和氨基 鋰，或它們的烷基化衍生物，(2)保護(hù)的氨或氨化物等效物，例如但不限于羥胺 和肼，(3)其中M為選自Na、 K、 Li、 Cs、 Mg或Al的金屬的具有式1^1^13113!1的 氮親核試劑，且RS和Rh如上文所定義的并例如NaNH2、 KNH2或LiNH2，以及(4) 金屬甲硅垸基氨化物，例如雙(三甲基甲硅垸基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅垸基)氨25 基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。親核的金屬疊氮化物的實(shí)例包括但不限于疊氮化鈉(NaN3)、疊氮化鉀(KN3)和疊氮化鋁(LiN3)。對(duì)于向芳環(huán)中引入氨基，親核取代芳環(huán)中硝基的鄰位或?qū)ξ坏碾x去基團(tuán)是本 領(lǐng)域熟知的方法。在式IV的化合物的情況中，發(fā)現(xiàn)在受控制的反應(yīng)條件下，離去基團(tuán)乂3和x"可在不同的步驟中被獨(dú)立地取代。也就是說，當(dāng)該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下進(jìn)行時(shí)，式IV的化合物中硝基鄰位的基團(tuán)(即所述X"基團(tuán))選擇性地被氮 5 親核試劑獨(dú)立地置換，而^基團(tuán)很少或者沒有被置換。實(shí)現(xiàn)在式IV的化合物的 硝基鄰位的選擇性的單氨基化所需的反應(yīng)條件(如溫度、壓力、親核試劑的當(dāng)量 等)取決于親核試劑的強(qiáng)度。例如如果使用強(qiáng)親核試劑，反應(yīng)可以容易地在室溫 或低于室溫，在大氣壓下使用一當(dāng)量的親核試劑進(jìn)行，以提供期望的單氨基化產(chǎn) 物。強(qiáng)親核試劑的實(shí)例包括但不限于氨水(30% vol/vol)和金屬氨化物例如氨基 10 鈉、氨基鉀和氨基鋰?；蛘撸绻褂萌跤H核試劑，可能需要更強(qiáng)的條件來實(shí)現(xiàn) 單氨基化，例如高溫和/或高壓和/或過量的親核試劑。弱親核試劑的實(shí)例包括但 不限于被空間上的大基團(tuán)例如叔丁基取代的伯胺或仲胺。在硝基鄰位引入氨基提供了由式Va或Vb表示的取代產(chǎn)物，其對(duì)于進(jìn)一步的親核進(jìn)攻反應(yīng)性較低，因 此進(jìn)行該反應(yīng)可具有高水平的選擇性。硝基對(duì)位的離去基團(tuán)XS在方法1的隨后步15 驟中被苯胺親核試劑替代。允許選擇性地和獨(dú)立地進(jìn)行兩個(gè)取代反應(yīng)的方法學(xué)的 發(fā)現(xiàn)為用于制備由la-l和la-2表示的類型的取代苯并咪唑提供了高效路線。在特定實(shí)施方案中，通過將式IV的化合物與過量NH4OH在室溫在水中(有或 沒有有機(jī)共溶劑)進(jìn)行反應(yīng)來制備式Va的化合物。合適的有機(jī)共溶劑的實(shí)例包 括THF、 1,4-二噁垸和N-甲基吡咯烷?？蛇x地，可通過將式IV的化合物與氨水20 在1-5巴NH3(g)，在0至13(TC的溫度，特別是在30至13(TC的溫度進(jìn)行反應(yīng)來制 備式Va的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，將式IV的化合物在0'C至室溫的溫度與 氨水反應(yīng)。在另一實(shí)施方案中，將式IV的化合物在l巴NH3(g)下與氨水反應(yīng)。根據(jù)圖2所示的另一實(shí)施方案，式Va或Vb的化合物通過下述方法制備，所 述方法包括25 硝化式lib的化合物<formula>formula see original document page 38</formula>其中x3、 x"和xs如本文所定義，以提供式in的化合物其中X3、 乂4和乂5如本文所定義；在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如通過在室溫用濃氫氧化銨水溶液 處理式III的化合物)，將所述式in的化合物的羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為伯酰胺基，以提供 式IIId的化合物在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X"的條件下，將所述式IV的化合物15 與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSR^的所述式Va的化合物；或者在允許選擇性置換所述式iv的化合物的:^的條件下，將所述式iv的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的所述式Vb的化合物。例如在一個(gè)實(shí) 施方案中，可在高于室溫并在合適的溶劑例如但不限于乙腈中用POCl3處理其中20Xs-XA-Xs-F的式llld的化合物，以提供所述式IV的化合物。用于制備式III的化合物的硝化條件如上所述。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，可用在H2S04中的發(fā)煙硝酸處理由式IIb表示的三鹵代苯甲酸，以高收率地提供由式CONH2其中X3、 XA和XS如本文所定義；和在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)脫水條件下 酰胺基脫水以提供式IV的化合物將所述式nid的化合物的所述伯39III表示的2，3，4-三鹵代-5-硝基苯甲酸。在如圖2中所示的又一實(shí)施方案中，通過下述方法制備式Va或Vb的化合 物，所述方法包括硝化式lib的化合物<formula>formula see original document page 40</formula>
其中x3、 x"和xs如本文所定義，以提供式ni的化合物<formula>formula see original document page 40</formula>其中X3、 乂4和X5如本文所定義；在允許選擇性置換所述式ni的化合物的x"的條件下，將所述式ni的化合物 與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSRSa的式IIIa-l的化合物；或者在 允許選擇性置換所述式III的化合物的X"的條件下，將所述式III的化合物與(iv) 15金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的式IHa-2的化合物<formula>formula see original document page 40</formula>IIIa-1: A-NRV IIIa-2: A = N3在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，將所述式IIIa-1或IIIa-2的化合物的 20羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羧酸酯，以分別提供式IIIb-l或IIIb-2的化合物，IIIb-2: A=N3其中R3、 R3a、 乂3和乂5如本文所定義；在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，將所述式IIIb-1或IIIb-2的化合物的 羧酸酯基轉(zhuǎn)化為伯酰胺基，以分別提供式IIIc-1或IIIc-2的化合物，10 其中R3、 R3a、 X4卩乂5如本文所定義；和在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，將所述式IIIc-1或IIIc-2的化合物的所 述伯酰胺基脫水以提供所述式Va或Vb的化合物。本發(fā)明還提供式Va和Vb的化合物、其鹽及溶劑合物。在式Va的化合物的 一個(gè)實(shí)施方案中，XS和XS為F且RS和R^為H。 15 繼續(xù)參照?qǐng)D1，接著通過將式Va或Vb的化合物分別與取代或未取代的苯胺反應(yīng)來制備式VII-la或VII-Ib的化合物，f R2VII-la: Z = CN，A = NRfVII-lb: Z = CN，A, 20其中X1、 X2、 X5、 R2、 R3、 R3a、 A和Z如本文所定義。更具體地，根據(jù)方法1的 用于制備式VII-la的化合物的一個(gè)實(shí)施方案包括在合適的堿存在下在適當(dāng)?shù)娜軇?中，式Va或Vb的化合物與具有式VI的苯胺之間的親核芳族取代(SNAr)反應(yīng)，AIIIc-1: A = NR3R:IIIc-2: A = N3VI其中X1、 乂2和W如本文所定義。發(fā)現(xiàn)在所述式Va/Vb的化合物中的腈基與在相 同位置的酯基相比，是對(duì)于該親核芳族反應(yīng)更有效的活化的取代基。5 為了實(shí)現(xiàn)有效轉(zhuǎn)化為偶聯(lián)的化合物VII-la，在強(qiáng)至足夠使所述苯胺底物脫質(zhì)子的堿存在下進(jìn)行該SwAr反應(yīng)?？僧a(chǎn)生反應(yīng)性的親核苯胺的堿的實(shí)例包括但不限 于金屬氫化物例如氫化鈉；二烷基金屬氨化物例如二烷基胺鋰(如二異丙氨基 鋰)；金屬硅氮化物(metal silazide)例如六垸基二硅氮化物(如六甲基二硅氮化鈉、 六甲基二硅氮化鋰或六甲基二硅氮化鉀)；金屬醇鹽例如衍生自伯仲或叔醇的鉀、10 鈉或鋰醇鹽(如叔丁醇鉀、異戊烯鈉)；金屬氨化物(如氨基鈉、氨基鉀、氨基 鋰)；格氏試劑(如垸基鎂鹵化物)；和鋁試劑如三烷基鋁試劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，可如圖l中所示，通過在堿存在下在-50至80'C 的溫度，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中將式Va或Vb的化合物與式VI的苯胺反應(yīng)來制備 式VII-la或VII-lb的化合物。合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括但不限于THF、 二乙15 醚和N-甲基吡咯烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述苯胺具有式VIVI其中X1、 乂2和f如本文所定義。在特定實(shí)施方案中，W為Br。在另一實(shí)施方案 中，在堿例如叔丁醇鉀存在下，在THF中在-10至5(TC的溫度，將其中113和R3a 20 為氫且f和乂5為F的式Va的化合物與式VI的化合物反應(yīng)，其中所述式VI的化 合物為4-溴-2-氯苯胺，以提供其中RS和Rh為氫，乂5為F， W為2-氯且乂2為4-溴的式VII-la的化合物。本發(fā)明還提供式VII-la和VII-lb的化合物25<formula>formula see original document page 43</formula>及其鹽和溶劑合物。在式VII-la的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，XS為F且R2、 W和5 R"為H。繼續(xù)參照?qǐng)D1，接著還原所述式VII-la或VH-lb的化合物的硝基以提供式vni-i的化合物。該還原步驟可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)條件和試劑進(jìn)行。用于還原芳族硝基的合適的方法的實(shí)例包括但不限于溶解金屬還原(dissolving metal reduction)、催化氫化和酶反應(yīng)。溶解金屬還原的更具體的實(shí)例包 10 括在酸性條件下在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺褂媒饘?。適于溶解金屬還原的金屬的實(shí)例包括 但不限于Zn、 Fe和Sn。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，可在合適的溶劑系統(tǒng)中，在 0-10(TC更典型地在40至6(TC的溫度，使用鋅粉和濃HC1將式VII-la的化合物轉(zhuǎn) 化為式VHI-1的化合物。用于溶解金屬還原的合適的溶劑系統(tǒng)包括有機(jī)溶劑系統(tǒng) 例如但不限于甲醇和THF的混合物?？稍?-100'C，在氫氣中(例如1-20 atm. 15 H2)，在合適的溶劑系統(tǒng)中用氫氣在金屬催化劑存在下進(jìn)行催化氫化。用于催化氫 化中的合適的金屬催化劑包括但不限于Pd、 Pt、 Rh和Ni。合適的溶劑系統(tǒng)的實(shí) 例包括但不限于有機(jī)溶劑和/或含水有機(jī)溶劑，例如異丙醇和THF的混合物。還可在有機(jī)溶劑中在鈀系或鉑系的催化劑(例如但不限于載于炭上的鈀或鉑金屬)存在下，在大于60psi的氫氣壓下進(jìn)行催化氫化。在一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)催化氫化 20特別有效地實(shí)現(xiàn)了將式VII-la的化合物轉(zhuǎn)化為式VIII-1的化合物。本發(fā)明還提供式VIII-1的化合物及其鹽和溶劑合物。在式VIII-1的化合物的 一個(gè)實(shí)施方案中，X5為F且R2、 R3和R3a為H。繼續(xù)參照?qǐng)D1，可將式VIII-1的化合物環(huán)化為由式Ia-l表示的苯并咪唑衍生物<formula>formula see original document page 43</formula>其中X1、 X2、 X5、 112和W如本文所定義。為提供苯并咪唑核結(jié)構(gòu)Ia-l的環(huán)化步 驟可按若干方式進(jìn)行，例如稍后詳細(xì)描述的方法A、 C或D中的任一種。 本文還提供式Ia-l的化合物及其鹽和溶劑合物?？蓪⒂墒絀a-l表示的腈衍生物轉(zhuǎn)化為其中R'如本文所定義COORi基，以提 5 供由Ia-2表示的羧基衍生物Ia-2其中R1、 R2、 R4、 X1、 乂2和XS如本文所定義。用于將腈水解或醇解為羧酸或酯 的方法，如化學(xué)方法或酶方法，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，將腈轉(zhuǎn)化為10 COOR1基的化學(xué)方法包括在酸或堿存在下，有或沒有共溶劑時(shí)，在水中水解。合 適的堿包括但不限于主族I或主族II金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。合適的酸的實(shí)例包括但不限于無機(jī)酸例如 鹽酸、硫酸等。在一個(gè)實(shí)施方案中，在水中使用堿例如氫氧化鉀，有或沒有有機(jī) 共溶劑如THF，進(jìn)行式Ia-l的腈基的水解，以提供其中W為H的式Ia-2的化合15 物。作為代替化學(xué)水解的備選方案，也有會(huì)將式Ia-l的化合物的腈基水解為羧 酸，以提供式Ia-2的化合物的酶。這樣的酶的實(shí)例包括其會(huì)將腈基直接轉(zhuǎn)化為羧 酸的酶，包括但不限于腈水解酶。方法2:在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備式Ia-2的化合物及它們的 20 合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法2)，Ia-2其中R1、 R2、 R4、 X1、 X^卩XS如本文所定義。方法2，如圖1中所說明，釆用方 法1的SwAr路線，只是在該合成路線的較早階段，將CN基轉(zhuǎn)化為COOR1。特別 25地，根據(jù)方法2，將其中Z為CN的式VIII-1的化合物轉(zhuǎn)化為其中Z為COOR1的 式VIII-2的化合物?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法，包括方法1描述的化學(xué)方法或酶催化方法來進(jìn)行水解。接著可環(huán)化式VIII-2的化合物以提供其中Z為COORi的由式Ia-2表示的N-3 苯并咪唑核結(jié)構(gòu)。為提供所述苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的該環(huán)化步驟可按若干方式進(jìn)行， 如隨后詳細(xì)描述的方法A、 C和D中的任一種。 5 方法3:在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備式Ia-2的化合物及它們的合成中間體的方法(本文中稱為方法3)。方法3,如圖1中所說明，采用方法1中 的SNAr路線，只是在該合成路線的較早階段，將CN基轉(zhuǎn)化為COOR1。特別地， 根據(jù)方法3，將其中Z為CN的式VII-la或VII-lb的化合物分別轉(zhuǎn)化為其中Z為 COOR1的式Vll-2a或VH-2b的化合物?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法，包括方法1中10描述的化學(xué)方法或酶催化方法將式VH-la或VII-lb的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為其中R1 如本文所定義COOW基。接著可使用例如那些描述于方法1中的條件還原所述硝基后將式Vll-2a和 Vll-2b的化合物轉(zhuǎn)化為式VIII-2的化合物?？森h(huán)化式VIII-2的化合物以提供其中 Z為COOR1的由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑核結(jié)構(gòu)。為提供所述苯并咪唑核結(jié)構(gòu)15 的該環(huán)化步驟可按若干方式進(jìn)行，如隨后詳細(xì)描述的方法A、 C和D中的任一 種。方法4:在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備由式Ib-2表示的N-l苯并 咪唑化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法4)，R3 Ib-2其中R1、 R2、 R3、 X1、 XZ和XS如本文所定義，條件是W不為氫。方法4,如圖l 中所說明，采用經(jīng)由制備式VIII的化合物的方法1的SNAr路線VIII-125其中R2、 R3、 X1、 乂2和XS如本文所定義。根據(jù)下文詳細(xì)描述的方法B環(huán)化式VHI-1的化合物提供了式Ib-l的l-H苯并咪唑R3 Ib-l其中R2、 R3、 X1、 X2和X5如本文所定義。 5 接著可使用本領(lǐng)域已知的方法，包括方法1中描述的化學(xué)方法或酶催化方法，將Ib-l中的腈官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為其中W如本文所定義COOW基，以提供式Ib-2 的化合物。對(duì)于制備通式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l和Ib-2的化合物，本發(fā)明的方法1-4提供了許 多優(yōu)于傳統(tǒng)方法的明顯優(yōu)點(diǎn)。例如與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明的方法以更高收率10 提供通式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l和Ib-2的化合物。此外，本發(fā)明提供區(qū)域選擇性和化 學(xué)選擇性環(huán)化式VIII-l和VHI-2的化合物的方法，以分別提供式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l 和Ib-2的苯并咪唑。而且，本發(fā)明的方法比傳統(tǒng)方法更可靠和適于苯并咪唑的大 規(guī)模合成。例如根據(jù)下文詳細(xì)描述的方法A和C-E將式VIII-l的化合物環(huán)化為 式Ia-l的化合物，或者根據(jù)下文描述的方法B將式VIII-1的化合物環(huán)化為式Ib-l15 的化合物，比現(xiàn)有技術(shù)中用于合成苯并咪唑環(huán)系統(tǒng)的方法產(chǎn)生少得多的毒性副產(chǎn) 物，且為更有效的方法。本發(fā)明的合成方法是選擇性的且可按高收率制備本發(fā)明 的方法，因此提供了工業(yè)價(jià)值。此外，可從三鹵代苯甲酸以相對(duì)少數(shù)目的步驟合 成由式Ia-l、 Ib-l、 Ia-2和Ib-2表示的苯并咪唑衍生物。 苯并咪唑環(huán)化20 如所說明的，本發(fā)明的方法1-4的任一方法中將式VIII-1或VHI-2的化合物環(huán)化以提供苯并咪唑核結(jié)構(gòu)Ia-l、 Ia-2、 Ib-l或Ib-2可按幾種方式進(jìn)行。五種方 法，即方法A-E，在下文被描述并在圖3-7中被說明。根據(jù)采用的試劑和113取 代基的性質(zhì)，所述環(huán)化方法提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-l苯并咪唑衍生物。 關(guān)于式VIII-1的化合物的環(huán)化，下文描述了方法A-E。然而，要理解，這些環(huán)化25 方法同樣適用于式VIII-2的化合物的環(huán)化。方法A:根據(jù)環(huán)化方法A，如圖3中所示，根據(jù)"一鍋"方法，可將式VIII-l 的化合物<formula>formula see original document page 47</formula>
其中R2、 X1、 乂2和乂5如本文所定義且RS為氫，環(huán)化為由式Ia-l表示的相應(yīng)的苯 并咪唑互變異構(gòu)體<formula>formula see original document page 47</formula>
所述"一鍋"方法包括在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)條件下將式vin-i的化合物
與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)。 如本文使用的，術(shù)語"甲酸衍生物"包括但不限于甲酸酯，例如但不限于原甲 10 酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，在THF溶液 中，其中W和R^為氫的式VIII-1的化合物在與原甲酸甲酯和硫酸反應(yīng)后以高收 率轉(zhuǎn)化為式Ia-2的化合物。如果需要，可將所述式Ia-2的化合物與烷化劑反應(yīng)以 提供N-l和N-3烷基化的苯并咪唑Ia-2和Ib-2的混合物
Ia-2 Ib-2
其中114和113不為氫。
方法B:根據(jù)環(huán)化方法B，如圖4中所示，根據(jù)"一鍋"方法，可將其中R:
不為氫的式vm-i的化合物環(huán)化為由式ib-i表示的相應(yīng)的n-i苯并咪唑衍生物其中R2、 R3、 X1、 乂2和XS如本文所定義，所述"一鍋"方法包括在本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的適當(dāng)條件下將式VIII-1的化合物與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反 5應(yīng)，與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，或者與(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下反 應(yīng)，以提供其中W不為氫的由式Ib-l表示的N-l苯并咪唑衍生物。
方法C:環(huán)化方法C，如圖5中所示，提供了用于選擇性和直接地將其中R3 為氫的式VIII-1的化合物轉(zhuǎn)化為由式Ia-l表示的N-3苯并咪唑衍生物的"一鍋" 方法
其中R2、 X1、 乂2和乂5如本文所定義且114為甲基。方法C包括在酸存在下用兩當(dāng) 量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物處理式VIII-1或VIII-2的化合物。該反應(yīng)以完 全的區(qū)域選擇性有利地進(jìn)行以提供由式Ia-l表示的N-3甲基苯并咪唑。如本文使 15 用的，術(shù)語"甲醛衍生物"包括但不限于二垸氧基甲垸如二乙氧基甲烷和二甲 氧基甲垸。用于本發(fā)明的目的的合適的酸包括無機(jī)酸(如硫酸、HC1、 HBr)、磺 酸(甲磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸(如甲酸、乙酸等)。在一個(gè)非限制性的實(shí)施方案 中，在酸例如甲苯磺酸存在下，在含水和二乙氧基甲烷或二甲氧基甲烷的乙腈中 進(jìn)行該反應(yīng)。
20 方法D:根據(jù)另一實(shí)施方案，如圖6中所示，可按逐步的方式從式VIII-1的
化合物制備由式Ia-l表示的其中R"不為氫的N-3苯并咪唑衍生物。更具體地，方 法D包括用合適的?；瘎├绲幌抻诩姿?、酸酐(例如乙酸酐)、?；u(例如 乙酰氯)或酯(例如三氟乙基甲酸酯)處理其中W為氫的式VIH-1的化合物，以提供 由式IX-1表示的中間體化合物IX-1
其中R2、 X1、 乂2和乂5如本文所定義且R"為H、 C廣do烷基、C3-C,。環(huán)烷基烷
基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基垸基，其中所述垸基、環(huán)烷基垸基、芳基烷 基、雜芳基垸基和雜環(huán)基垸基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、
氰基、硝基、疊氮基、d-C4烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6
雜環(huán)烷基、-順6117和-0118的基團(tuán)取代。
接著還原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供由式X-l表示的中間體化合物
io X-l
其中R2、 R4a、 X1、 乂2和乂5如本文所定義。合適的還原劑包括但不限于在適當(dāng) 的溶劑如THF中的硼烷型還原劑(如BH3THF)。
可選地，如圖6中所示，可通過與垸化劑反應(yīng)，直接從式VIII-I的化合物形成 式X-l的化合物。合適的垸化劑的實(shí)例包括但不限于鹵代垸(例如碘乙垸)、烷基 15 甲苯磺酸酯、垸基甲磺酸酯和垸基三氟甲基磺酸酯。
將式X-l的化合物環(huán)化，以提供其中W不為氫的由式Ia-l表示的苯并咪唑
R'
Ia-l
所述環(huán)化如下完成在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)條件下將式X-l的化合物與(i) 20 甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提 供式Ia-l的化合物。合適的甲酸酯的實(shí)例包括但不限于原甲酸三甲酯、原甲酸 三乙酯和乙酸甲脒。
方法E:在本文中稱為方法E的備選多步驟環(huán)化方法中，如圖7中所示，可10
15
20
按逐步的方式從式VIII-l的化合物制備由式Ia-l表示的其中W不為氫的N-3苯并 咪唑衍生物。
更具體地，方法E包括用合適的酰化劑例如但不限于甲酸、酸酐(例如乙酸 酐)、?；u(例如乙酰氯)或酯(例如三氟乙基甲酸酯)處理其中113不為氫的式VIII-1的化合物，以提供由式IX-1表示的中間體化合物
其中R2、 R3、 X1、 乂2和X5如本文所定義且R"為H、 d-do烷基、C3-do環(huán)烷基 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自卣素、羥
基、氰基、硝基、疊氮基、C廣C4垸基、C2-C4烯基、Q-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、 CVC6雜環(huán)垸基、-^16117和-0118基團(tuán)取代。
接著還原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供由式X-1表示的中間體化合物
其中R2、 R3、 R4a、 X1、 乂2和XS如本文所定義。合適的還原劑包括但不限于在 適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中的硼垸型還原劑(如BH3'THF)。可選地，如圖7中所示，如 在方法D中討論的，可通過與垸化劑反應(yīng)，直接從式VIII-l的化合物形成式X-l 的化合物。將式X-1的化合物環(huán)化，以提供由式XI-1表示的苯并咪唑
cn r2 ,n、
x1
其中R2、 R3、 R4a、 X1、 乂2和XS如本文所定義。從所述式XI-1的化合物除去R3 基提供了所述式Ia-l的N-3苯并咪唑化合物。從苯并咪唑除去N-l取代基的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，且所需的試劑 和反應(yīng)條件取決于113基的性質(zhì)。例如當(dāng)式XI-l的化合物的rs基為N-烷基、N-
烯丙基、n-節(jié)基、-<:(0)0115或-(:0115時(shí)，可通過氫化實(shí)現(xiàn)rs基的除去。也可通過
在有機(jī)金屬催化劑例如Rh(PPh3)3Cl (也稱為威爾金森催化劑)存在下，加熱式XI-1 5的化合物，從所述式XI-1的化合物除去N-1烯丙基取代基。
用于環(huán)化方法A、 B、 C和E的甲酸酯的實(shí)例包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙 酯和乙酸甲脒。
對(duì)于制備苯并咪唑衍生物，本發(fā)明的上述環(huán)化方法A-E提供相對(duì)于傳統(tǒng)方法 而言的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，僅有很少的將二氨基芳基化合物轉(zhuǎn)化為苯并咪唑的文獻(xiàn)
10實(shí)例(參見例如G. P. Ellis， R.T. Jones, C/zew. Soc., /, 1974, 903; G.T.
Morgan, W.A.P. Challenor， 《/ CT e附.5bc. Tra/w., 1921, 1537; N.S. Zefirov， et al.， Z;^, ￡C//￡7^S: ￡/ec/rowc Co"/ew/ ce //"eroc_yc//c C/ em&^y, (1988) 406-408; V. Milata: D. Ilavsky, 6Vg朋/c Prac. /Ve/ . /"A, (1993)， 25:703-704)，但是，所報(bào)導(dǎo)的實(shí)例 均沒有涉及例如那些本發(fā)明的方法中包括的高度取代的底物。此外，在許多文獻(xiàn)
15 實(shí)例中，區(qū)域選擇性是不確定的(G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, / Oje附.Soc. rnm&, 1921, 1537)。而且，本發(fā)明的方法更適于工業(yè)應(yīng)用，因?yàn)樗褂帽葌鹘y(tǒng)方 法中使用的HC1/HCHO試劑混合物毒性更低的試劑，因此不產(chǎn)生例如二氯甲醚的 有毒副產(chǎn)物。
如本文使用的，術(shù)語"CVdo垸基"和"烷基"是指具有一至十個(gè)碳原子的飽 20和直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，其中所述烷基可任選地被下述一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立 地取代。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、 3-甲基戊基、庚基、辛基等。
術(shù)語"C2-do烯基"和"低級(jí)烯基"是指具有二至十個(gè)碳原子且至少有一個(gè)雙 25鍵的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、l-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、l-己-5-烯基等，其中所述烯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)本文描述的取代 基獨(dú)立地取代，并包括具有"順式"和"反式"取向或可選地"E"或"Z"取向 的基團(tuán)。
術(shù)語"C2-C!o炔基"和"炔基"是指含有至少一個(gè)叁鍵的二至十二個(gè)碳原子的 30 直鏈或支鏈的一價(jià)烴基。實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊-2-炔
基等，其中所述炔基可任選地被一個(gè)或多個(gè)本文描述的取代基獨(dú)立地取代。
術(shù)語"碳環(huán)"、"碳環(huán)基"、"環(huán)烷基"或"c3-do環(huán)烷基"是指具有從三至十個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴基。術(shù)語"環(huán)烷基"包括單環(huán)和多環(huán)的 (如雙環(huán)和三環(huán))環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，其中所述多環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包括稠合至飽和的或部分 不飽和的環(huán)垸基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)或芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的飽和的或部分不飽和的環(huán) 垸基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基 5 等。所述環(huán)烷基可任選地在一個(gè)多個(gè)可取代的位置被不同基團(tuán)獨(dú)立地取代。例 如這樣的環(huán)垸基可任選地被如Q-Q烷基、Q-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、 硝基、氨基、單(Q-C6)烷基氨基、二(d-C6)垸基氨基、C2-Q烯基、C2-CV塊基、 d-C6鹵代烷基、d-C6鹵代烷氧基、氨基(Q-C6)垸基、單(d-C6)烷基氨基(d-C6)烷基或二(d-C6)烷基氨基(d-Q)烷基取代。 10 術(shù)語"雜垸基"是指一至十二個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈的，其中至少一個(gè)碳原子被選自N、 O或S的雜原子替代的一價(jià)烴基，且其中所述基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即所述雜原子可出現(xiàn)在所述基團(tuán)的中間或末端)。所述雜烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)本文描述的取代基獨(dú)立地取代。術(shù)語"雜烷基"包括烷氧基和雜 烷氧基。15 術(shù)語"雜環(huán)垸基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指3至8個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的碳環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子，.其余環(huán)原子為c，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)下文描述的取代基獨(dú)立地取代。所述基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)。該術(shù)語還包括雙環(huán)或三環(huán)稠合環(huán)系，其 包括稠合一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)的雜環(huán)。"雜環(huán)垸基"還包括其中雜環(huán)基與芳環(huán)20 或雜芳環(huán)稠合的雜環(huán)基。雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁垸基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮雜 環(huán)丁垸基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁垸基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、 氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、氧雜氮雜萆基(oxazepinyl)、 二氮雜簟25 基、硫雜氮雜萆基(thiazepinyl)、 1，2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二 氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻 烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑 啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4丄0]庚烷基、氮雜雙環(huán) [2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺環(huán)基也包括在該定義的范圍內(nèi)。上述基團(tuán)30 在衍生自上文列出的基團(tuán)時(shí)，在可能的情況下可為C連接或N連接的。例如從 吡咯衍生的基團(tuán)可為吡咯-l-基(N連接)或吡咯-3-基(C連接)。此外，從咪唑衍生的 基團(tuán)可為咪唑-l-基(N連接)或咪唑-3-基(C連接)。其中2個(gè)環(huán)碳原子被氧代(=0)基52取代的雜環(huán)基的實(shí)例是l，l-二氧代硫代嗎啉基。本文的雜環(huán)基為未取代的或按照說 明為在一個(gè)或多個(gè)可取代的位置被不同基團(tuán)取代的。例如這樣的雜環(huán)基可任選 地被例如d-C6垸基、d-C6垸氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(d-C6)烷基氨基、二(d-C6)烷基氨基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、d-Cs鹵代烷基、d-C6鹵 5 代垸氧基、氨基(d-C6)烷基、單(d-C6)烷基氨基(Ci-Q)垸基或二(d-C6)烷基氨基 (C廣C6)烷基取代。術(shù)語"芳基"是指具有單環(huán)(如苯基)、多環(huán)(如聯(lián)苯基)或多個(gè)稠環(huán)的一價(jià)芳族碳環(huán)基，其中所述多個(gè)稠環(huán)至少一個(gè)為芳族的(例如1,2,3,4-四氫萘基、萘基)，其任選地被例如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)垸氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基和10 羥基單取代、二取代或三取代。術(shù)語"雜芳基"是指5-、 6-或7-元環(huán)的一價(jià)芳基，其包括含有至少一個(gè)且上 至四個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的5-10個(gè)碳原子的稠環(huán)系統(tǒng)(其至少一個(gè)為芳香性 的)。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉15基、異喹啉基、n引哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、u引嗪基、 2,3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑 基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯 并噁哇基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋吡啶基。螺環(huán)基也包括在該定義的 范圍內(nèi)。雜芳基任選地被鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、CrC4垸基、C2-C420烯基、C2-CV塊基、C3-C6環(huán)垸基和CrC6雜環(huán)烷基單取代、二取代或三取代。術(shù)語"芳基烷基"表示被一個(gè)或多個(gè)(如上文所定義的)芳基取代的(也如上文 所定義的)烷基。更優(yōu)選的芳基烷基為芳基-CL3-烷基。實(shí)例包括芐基、苯乙基等。術(shù)語"雜芳基烷基"表示被一個(gè)或多個(gè)(如上文所定義的)雜芳基取代的(也如 上文所定義的)烷基。更優(yōu)選的雜芳基烷基為5-或6-元雜芳基-d.3-垸基。實(shí)例包括25噁唑基甲基、吡啶基乙基等。術(shù)語"雜環(huán)基烷基"表示被一個(gè)或多個(gè)(如上文所定義的)雜環(huán)基取代的(也如 上文所定義的)烷基。更優(yōu)選的雜環(huán)基垸基為5-或6-元雜環(huán)基-d.3-烷基。實(shí)例包括 四氫吡喃基甲基。術(shù)語"環(huán)烷基垸基"表示被一個(gè)或多個(gè)(如上文所定義的)環(huán)垸基取代的(也如 30上文所定義的)垸基。更優(yōu)選的雜環(huán)基為5-或6-元環(huán)烷基-d.3-垸基。實(shí)例包括環(huán)丙 基甲基。術(shù)語"Me"表示甲基，"Et"表示乙基，"Bu"表示丁基且"Ac"表示乙?；?。術(shù)語"鹵素"代表氟、溴、氯和碘。通常，本發(fā)明的任何化合物的各種基團(tuán)或官能團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代 基取代。適于本發(fā)明目的的合適的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代(條件是它不 在芳基或雜芳基上)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基 、 -OR' 、 -NR'S02R"" 、 -S02NR'R" 、 -C(O)R'、 -C(O)OR' 、 -OC(O)R' 、 -NR'C(O)OR"" 、 -NR'C(O)R" 、 -C(O)NR'R" 、 -SR'、-S(O)R""、 -S02R""、 -NR'R"、 -NR'C(O)NR"R"'、 -NR'C(NCN)NR"R'"、芳基、雜芳 基、芳基垸基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基垸基，其中R'、 R"、 R"'和R'"'獨(dú)立 地為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基。要理解，當(dāng)接連使用兩個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)來定義連接在結(jié)構(gòu)上的取代基時(shí)，第 一個(gè)命名的基團(tuán)被認(rèn)為是末端的，最后命名的基團(tuán)被認(rèn)為是與正在討論的結(jié)構(gòu)連 接。因此，例如基團(tuán)芳基垸基是通過垸基與正在討論的結(jié)構(gòu)連接的。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的某些化合物可作為兩種或更多種互變異構(gòu)形式存 在。所述化合物的互變異構(gòu)形式可經(jīng)由例如烯醇化/去烯醇化等方式互變。因此， 本發(fā)明包括制備其中R"為氫的式Ia-l、 Ia-2、 Ib-l和Ib-2的化合物的全部互變異 構(gòu)形式。本發(fā)明還包括式VIII-l、 VIII-2、 XI-1、 Ia-l、 Ia-2、 Ib-l和Ib-2的化合物。 本發(fā)明還包括式VHI-1、 VIII-2、 XI-1、 Ia-l、 Ia-2、 Ib-l和Ib-2的化合物的溶 劑合物。術(shù)語"溶劑合物"是指本發(fā)明的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的聚集體。 本發(fā)明還包括式VHI-1、 VIII-2、 XI-1、 Ia-l、 Ia-2、 Ib-l和Ib-的化合物的 鹽。換句話說，本發(fā)明的化合物可能具有足夠酸性的官能團(tuán)、足夠堿性的官能團(tuán) 或者兩種官能團(tuán)，并相應(yīng)地與任意的許多無機(jī)堿或有機(jī)堿，以及無機(jī)酸和有機(jī)酸 反應(yīng)以形成鹽。鹽的實(shí)例包括那些通過將本發(fā)明的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸或無機(jī)堿反應(yīng)所制備的鹽，這樣的鹽包括亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫 鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙 酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔 酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、丁炔-l，4-二酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、 檸檬酸鹽、乳酸鹽、？羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、 萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。因?yàn)楸景l(fā)明的單個(gè)化合物可能包括超過一 個(gè)的酸性或堿性基團(tuán)，所以在單個(gè)化合物中，本發(fā)明的化合物可包括單、二或三鹽。如果本發(fā)明的化合物為堿，可通過本領(lǐng)域可用的任何合適的方法制備期望的 鹽，例如用酸性化合物處理游離堿，特別地用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等，或者用有機(jī)酸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二 5 酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸，吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸 或半乳糖醛酸，a-羥基酸如檸檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸 如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸等等進(jìn)行處理。如果本發(fā)明的化合物為酸，可通過任何合適的方法(例如用無機(jī)或有機(jī)堿處理該游離酸)來制備期望的鹽。優(yōu)選的無機(jī)鹽是與例如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣的堿金屬10和堿土金屬形成的鹽。優(yōu)選的有機(jī)堿鹽包括，例如銨、二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨、雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基芐基胺、二芐基乙二胺等鹽。酸性基團(tuán)的其他鹽可包括例如那些與普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺形成的鹽，以及與堿性氨基酸例如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸形成的 ±卜_na 。15 可通過使用如本文描述的反應(yīng)路線和合成路線，采用本領(lǐng)域可用的技術(shù)，使用易于得到或可用本領(lǐng)械已知的方法合成的原料來制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明包括的本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于實(shí)施例的化合物及其酸 加成鹽或堿加成鹽。下文提出的實(shí)施例意在說明本發(fā)明的特定實(shí)施方案，而非意 在以任何方式限制說明書或權(quán)利要求的范圍。20實(shí)施例下文提供的實(shí)施例和制備進(jìn)一步說明和例證了本發(fā)明的化合物及制備這樣的 化合物的方法。要理解，本發(fā)明的范圍不以任何方式被下列實(shí)施例及制備的范圍 所限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到描述的化學(xué)反應(yīng)可容易地適于制備許多本發(fā)明25 的其他MEK抑制劑，用于制備本發(fā)明的化合物的可選的方法被認(rèn)為在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。例如可通過對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的修飾(如通過適當(dāng)保護(hù)干擾基 團(tuán)、通過使用本領(lǐng)域己知的其他合適的試劑而不是那些描述過的和/或通過反應(yīng)條 件的常規(guī)修飾)成功地進(jìn)行本發(fā)明的非舉例的化合物的合成?？蛇x地，本文公開的 或本領(lǐng)域已知的其他反應(yīng)會(huì)認(rèn)作對(duì)于制備本發(fā)明的其他化合物具有適用性。30 在下文描述的實(shí)施例中，除非另有說明，所有溫度以攝氏度提出。從商品供應(yīng)商如Aldrich Chemical Company、 Lancaster, TCI或Maybridge購買試劑，不經(jīng) 進(jìn)一步純化使用，另有說明的除外。從Aldrich購買確保密封瓶(Sure seal bottle)裝的四氫呋喃(THF)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二氯甲烷、甲苯、二噁烷和1，2-二 氟乙烷，并原樣使用。下文闡明的反應(yīng)通常在無水溶劑中，在氮?dú)饣驓鍤獾恼龎合禄蛴酶稍锕?另有 說明除外)完成，且反應(yīng)瓶一般配有用于經(jīng)由注射器將底物和試劑引入的橡膠隔 片。玻璃器皿被烘干或加熱干燥。在Varian或Buker儀器上在400或500 MHz操作記錄！H-NMR譜。作為 CDCl3或DMSO-d6溶液(以ppm報(bào)導(dǎo))獲得'H-NMR譜。當(dāng)需要時(shí)，使用其他NMR 溶劑。當(dāng)報(bào)導(dǎo)峰的多重性時(shí)，使用下列縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)、dd (兩個(gè)雙峰)、dt (兩個(gè)三重峰)。當(dāng)給出耦合常數(shù)時(shí)，以赫 茲CHz)報(bào)導(dǎo)。實(shí)施例l6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的制備<formula>formula see original document page 56</formula>步驟A: 2,3、4-三氟-5-硝基苯甲酸:將發(fā)煙HN03 90% (549.0 g，經(jīng)90%重量 校正為7.84 mol， 1.26當(dāng)量)經(jīng)18分鐘伴隨攪拌加至2.0 L (3.35 kg)濃H2S04中。 接著，冰浴中經(jīng)一小時(shí)將HN03溶液加至在第二個(gè)燒瓶中的3.3 L (5.85 kg)濃 H2SCU中的2，3，4-三氟苯甲酸(1094 g, 6.21 mol, 1當(dāng)量)的混合物中。當(dāng)完成加入， 將反應(yīng)溶液升溫至室溫。5小時(shí)后，通過HPLC確定反應(yīng)完成并將該反應(yīng)混合物 (褐色溶液)經(jīng)IO分鐘傾至機(jī)械攪拌的10.6 kg蒸餾水和11.8 kg冰的混合物中。將 該黃色漿液冷卻至14'C，攪拌2小時(shí)并接著過濾。用4.0 L蒸餾水并接著用5 L庚 烷清洗濾餅。將該濕餅烘干過夜。接著在16 L蒸餾水(9 vol.)中攪拌該粗制固體、 過濾并在55'C高真空烘干過夜以得到1035.9 g (75%)的2，3,4-三氟-5-硝基苯甲酸， 為淡黃色固體。HPLC為98 a% (220 nm)禾卩100% (254 nm)。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.44 (1H,清晰的dt， J 1.9, 7， Ar-H); 19F麗R (376 MHz， DMSO-de) S -153.9, -131.5, -120.9。 I3C NMR (100 MHz, DMSO-de) S 117 (C, m)， 124 (CH, b s), 134 (C， s), 141 (C-F， dt， J251， 10), 148 (C-F, dd, J265, 13), 154 (C陽F, dd, J265, 10), 163 (CO0H)。 IR vmax/cm-1 3108 (br)， 1712, 1555, 1345， 1082。 MS APCI (-) m/z 220 (M-l)被檢測(cè)到。C02H C02H步驟B: 4-氨基-2.3-二氟-5-硝基苯甲酸:向在400 mL蒸餾水中的2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸(167.2 g， 0.756 mol, 1當(dāng)量)混合物中加入濃氫氧化銨(28% NH3溶液;5340 g, 380 mL, 4.23 mol， 5.6當(dāng)量)，確保內(nèi)溫在2-2.5小時(shí)間低于6.0°C 。將該混合 物攪拌50分鐘并接著升溫至室溫，保持3-4小時(shí)。當(dāng)通過HPLC確定反應(yīng)完成 >90%時(shí)，將該混合物在冰水浴中冷卻并接著滴加濃HCl (350 mL)來調(diào)節(jié)pH = 2。 冰浴冷卻下攪拌該漿液1小時(shí)并接著過濾。用1 L蒸餾水，接著用350 mL MTBE 清洗濾餅。將該濾餅在48'C烘干過夜，得到134.9 g黃色固體。HPLC為83.6 a%10C220nm)和96.96 a% (254 nm)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮MTBE濾液，并抽吸整夜以得到 9.9 g第二份產(chǎn)物，為黃色固體HPLC為81.1 a% (220 nm)和95.40 a% (254 nm)。 4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸的總收率為144.8 g (88%)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8.0 (2H, br s, NH2), 8.42 (1H, dd,幾5, 7.6， Ar-H); 19F N魔(376 MHz, DMSO-d6) S -153.9, -129.0。 13C NMR (100 MHz， DMSO-d6) 5 106 (C, d, / 10)， 12615 (CH), 128 (C), 140 (C-F, dd， 7241， 16), 140.8 (C， dd， /12, 4), 153 (C-F, dd, 7263， 11)， 164 (COOH)。 IR Vmax/cm" 3494, 3383， 1697， 1641， 1280。 MS APCI (-) m/z 217 (M-l) 被檢測(cè)到。IIIa-1 IIIb-120 步驟C: 4-氨基-2.3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯:經(jīng)5分鐘，將TMSC1 (132 g,1.21 mol， 2.0當(dāng)量)加至在25 mL MeOH中的4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸(132.3 g: 0.607 mol, 1當(dāng)量)漿液中。加熱回流該混合物15小時(shí)。當(dāng)由HPLC確定反應(yīng)完成 時(shí)，將該混合物在冰水浴中冷卻45分鐘。接著過濾該反應(yīng)混合物并用65 mL MeOH洗滌濾餅。在高真空下于55'C干燥濕餅過夜，得到128.8 g (92%) 4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯。HPLC為97.9 a% (220 nm)禾卩99.2 a% (254 nm)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 3.84 (3H, s， OMe), 8.1 (2H, br s, NH2), 8.43 (1H，清晰的 dd, / 1,9, 7.2, Ar-H)。 19F NMR (376 MHz, D6 DMSO) 5 -153.6, -129.2。 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) 5 52 (CH30), 105 (C, d, /10)， 125 (CH, t， J2.7,)， 128 (CH, d, J 5)， 140 (C陽F, dd， J244, 15,), 141 (C， dd, ■/14, 5), 152 (C-F， dd， 11), 162 (COO, t, 7 3)。 IR v隨/cnT1 3433, 3322， 1699， 1637, 1548， 1342， 1234。 MS APCI (-) m/z 231 (M-l)被檢測(cè)到。C02MeCONH，10152025O，N步驟D: 4-氨基-2,3-二氟-5-硝基苯甲酰胺:室溫?cái)嚢柙?4 M NH4OH (1 L, 14 mol， ~7 vol)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(150 g, 0.646 mol)混合物。8天 后，HPLC分析顯示該反應(yīng)基本完成。濾出固體產(chǎn)物，用水(2 x 200 mL)洗滌并接 著在真空烤箱中于5(TC干燥，得到4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酰胺(118.7 g，收 率85%),為黃色粉末。HPLC 93.3 a%。 & NMR (400 MHz, DMSO-de) S 7.65 (2H, br s， NH2), 7.83 (2H， br s, NH2), 8.30 (1H,清晰的dd, /1.5, 7.2， Ar-H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5 -130， -154. 13C (100 MHz, DMSO-d6) 3 110.7 (C, d, / 12)， 123.8 (CH, s), 128.1(C， s)， 139.5 (C, dd， 14, 4), 139.6 (CF， dd, 17)， 151.7 (CF, dd, /257， 11), 163.4 (C， s)。 IR v隨/cnT1 3496, 3419, 3385, 3179, 1653， 1279, 1240。 MS APCI (-)216(M-l)被檢測(cè)到。CONH2O，NO，N步驟E: 4-氨基-2,3-二氟-5-硝基芐腈:向在乙腈(630 mL)中的4-氨基-2,3-二 氟陽5-硝基苯甲酰胺(90 g, 0.416 mol)攪拌懸浮液中一次性加入POCl3 (96 mL, 1.04 mol)。接著加熱該混合物至70°C;當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，該懸浮液變?yōu)楹稚芤骸?.5小 時(shí)后，HPLC分析顯示沒有剩余原料。將該反應(yīng)混合物冷卻至30'C,接著經(jīng)30分鐘加入水(4.5 L)，同時(shí)將溫度保持在17-25°C。將得到的亮黃色漿液攪拌1小時(shí)， 真空過濾并接著在真空烤箱中于5(TC干燥剩余固體，得到4-氨基-2,3-二氟-5-硝基 芐腈，為黃色固體(74.4 g,收率卯％)。 HPLC 95 a%。 & NMR (400 MHz， DMSO-dg) 5 8.30 (2H, br s, NH2), 8.53 (1H,清晰的dd, / 1.8， 6.4, Ar-H). 19F NMR (376 MHz， DMSO-d6) S -128, -152。 13C (100 MHz, DMSO-d6) 5 87.1 (C， d, / 15)，D.6 (C, d, / 4), 128.6 (CH, s), 128.8 (C, d, / 5), 139.3 (CF， dd, / 245, 14)， 141.5 (C, dd, / 13, 5), 152.8 (CF, dd， 7259， 12)。 IR Vmax/cm" 3446, 3322, 2235,1647, 1551, 1287， 1275。 MS APCI (-) 198 (M-l)被檢測(cè)到，APCI (+) 200 (M+l)被檢測(cè)到。CN 9 CN CI步驟F: 4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟-5-硝基芐腈:氮?dú)庀略?0°C，向 KtOBu (在THF中1M， 321 mL, 0.321 mol)的攪拌溶液中加入4-溴-2-氯苯胺(22.8 g， 0.11 mol)。該混合物迅速變?yōu)樯钭仙?，?-l(TC攪拌IO分鐘后經(jīng)IO分鐘加入在15THF(150mL)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基芐腈(20g,0.10mo1)。當(dāng)加入完成后，使 得該混合物升溫至室溫并接著攪拌過夜。HPLC分析表明剩余8%的原料。加入另 外的KtOBu (在THF中1M的20 mL， 0.2當(dāng)量)和4-溴-2-氯苯胺(1 g, 0.005 mol)， 但又過4小時(shí)后仍剩余原料。接著將該混合物冷卻至IO'C并一次性用2NHC1 (水 溶液)(140 mL)處理(溫度升至3(TC)，接著用甲醇(140 mL)處理。接著加入更多量20 的水(150 mL)和甲醇(200 mL)并將混合物濃縮至濃的漿液。再加入甲醇(300 mL)、再次濃縮混合物并接著通過粗孔燒結(jié)漏斗過濾該固體和用甲醇(200 mL)洗 滌。 一旦固體開始變干就用水(200 mL)并再用甲醇(100 mL)洗滌，接著在真空烘 箱中于5(TC干燥，得到25 g 4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟、5-硝基芐腈，為淺 黃褐色固體(由HPLC分析為~93%)。 ！HNMR(400MHz,DMSO-d6) 57.17(1H，d,J25 8.6， Ar-H)， 7.50 (1H, dd, >/ 8.6, 2.0， Ar-H), 7.76 (1H, d, ■/2, Ar-H)， 7.79 (2H, br s， NH2)， 8.26 (1H, s, Ar-H)， 8.85 (1H， br s， NH)。 19F NMR (376 MHz， DMSO-d6) 5-144。 13C (100 MHz， DMSO-d6) 5 89.5 (C, d, J4), 116.3 (C， d， </4), 117.6 (CH, s), 126.7 (C, d, / 5)， 127.3 (CH, s), 129.6 (C， s)， 130.1 (C, d, /2), 131.4 (CH, s)， 132.4 (CH, s)， 137.4 (C, d, / 11), 137.9 (C， s)， 139.5 (C， d, J 5), 140.9 (CF, d, / 256)。 IR v咖/cnT1 3448, 3338，NH2 VaVII-Ia2360, 2342, 2217, 1640, 1539， 1313。 MS APCI (國)385 (M-l)被檢測(cè)到。Villa vm-i5 步驟G: 4，5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟芐腈方法1:向在THF (200 mL)和甲醇(100 mL)中的4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨 基)-3-氟-5-硝基芐腈(20.0 g， 51.9 mtnol)的攪拌溶液中加入10微米鋅粉(16 g， 244 mmol， 4.7當(dāng)量)。接著以保持內(nèi)溫在 50'C的速率向該反應(yīng)混合物中加入鹽酸(35 mL, 12 M， 424 mmol， 8.2當(dāng)量)，在該時(shí)間HPLC分析表明沒有原料剩余。使混合物10 經(jīng)1小時(shí)冷至室溫并通過粗孔燒結(jié)漏斗過濾以除去所有未反應(yīng)的鋅。向該濾液中 加入水(200 mL)，并接著加入NH4OAc (60 mL,飽和水溶液)。那時(shí)混合物的pH為 6-7，在減壓下通過蒸發(fā)除去大部分有機(jī)溶劑，得到褐色/紫色懸浮液。過濾該懸浮 液以得到紫色固體，用水(4x50mL)洗滌。接著在真空烤箱中于50'C千燥該固體 過夜，得到16.0 g 4,5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟芐腈(收率86%，由15HPLC分析>95%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 5.22 (2H, br s, NH2)， 5.52 (2H, br s， NH2)， 6.24 (1H, d, J8.7， Ar-H)， 6.69 (1H， br s， Ar-H), 7.23 (1H, dd, >/8.6， 2， Ar-H)， 7.44 (1H, s,NH), 7.54 (lH,d,J2.1,Ar-H)。 19F NMR (376 MHz， DMSO-ds) S -141。 13C (100 MHz， DMSO-d6) 5 98.1 (C, d， J4)， 108.8 (CH， s)， 112.5 (C， s), 115.4 (C， s)， 118.8 (C， d, J4)， 119.7 (CH, s)， 121.4 (C， d，14)， 129.7 (C， d， J 15)， 131.3 (s, CH),20 131.9 (CH, s), 135.8 (C, d, ■/ 8), 143.4 (C， s), 146.8 (CF, d， J235)。 IR vmax/cm-1 3380， 2203, 1634,1594， 1519,1506。 MS APCI (-) 355 (M-l)被檢測(cè)到。方法2:在1大氣壓氫氣下，將在THF (4 mL)和甲醇(2 mL)中的4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟-5-硝基芐腈(200 mg, 0.52 mmol)和5% Pt/C (40 mg)的攪拌混 合物氫化過夜。接著通過注射器式濾器過濾并減壓除去溶劑，得到黃褐色固體殘25 余物，其再在高真空下過濾2小時(shí)，得到171 mg 4，5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨 基)-3-氟苯腈(收率84%，由HPLC分析~90% [由HPLC分析~0.18%脫溴衍生 物])。NMR (400 MHz, DMSO-de) S 5.22 (2H, br s, NH2), 5.52 (2H, br s, NH2)， 6.24 (1H， d， J 8.7, Ar-H)， 6.69 (1H， br s， Ar-H)， 7.23 (1H, dd， 《/ 8.6， 2， Ar-H), 7.44 (1H， s， NH)， 7.54 (1H， d， J2.1, Ar-H)。 19F NMR (376 MHz， DMSO-A) S -141 。60CN Cl CN CI CN CI步驟H: 6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-腈:在室溫，經(jīng)55 分鐘向在THF (50 mL)中的4,5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟苯腈(5 g, 14 mmol)和二乙氧基甲烷(2.6 mL, 29.5 mmol)溶液中加入濃硫酸(1.5 mL， 28 mL, 14.1 mmol)。接著將反應(yīng)混合物加熱至50°C，持續(xù)4小時(shí)，之后其HPLC分析表明6% 原料剩余。再加入一等分的二乙氧基甲垸(0.5 mL, 0.2當(dāng)量)并繼續(xù)在50'C再加熱 1.5小時(shí)，此時(shí)HPLC表明沒有原料剩余。使混合物冷至室溫并先用水(30 mL) (pH10 為l)處理，再用氫氧化鈉水溶液(約6 mL, 5N)和更多的水(20 mL)處理直至pH為 6-7。接著加入異丙醇(70 mL)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去大部分THF，直至混合物變 為濃的紫色漿液，再將其通過中孔燒結(jié)漏斗過濾。用50% iPrOH/水(2 x 20 mL)洗 滌該紫色固體殘余物，接著在真空烤箱中在5(TC干燥過夜，得到3.7 g 6-(4-溴-2-氯 苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H:苯并咪唑-5-腈(收率69.3%)。 HPLC分析表明該物質(zhì)有15 86%的測(cè)定值。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3.93 (3H, s, CH3)， 6.26 (1H， d, J8.6， Ar陽H), 7.23 (1H, d, J8.8， Ar-H)， 7.61 (1H, d， 《/2.1, Ar-H)， 7.89 (s, Ar國H)， 8.23 (s, Ar-H)， 8.53 (s, NH)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 5 -134。 13C (100 MHz, DMSO-d6) S 32.1 (Me， s), 107,4 (C， d， 109.6 (CH, s), 114.0 (C, d, J4)， 115.6 (C, s), 117.7 (C, d， 7 4)， 120.2 (CH， s)， 123.6 (C, d, /12，)， 131.4 (CH， s), 132.1 (CH, s)， 136.0 (C, d， J9)，20 136.4 (C， d， / 15)， 143 (C, s), 149.6 (CH， s)， 150.2 (CF, d, /250)。 IR v腦x/cm" 2360， 2342, 1507。 MS APCI (-) 379 (M-l)被檢測(cè)到。25 步驟I: 6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸:向在乙醇/水/THF(比例2:1:0.3)中的6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-腈 (200 mg, 0.53 mmol)攪拌混合物中加入固體KOH (0.15 g, 5當(dāng)量)。在85'C加熱該混合物16小時(shí)，之后其HPLC分析表明完全轉(zhuǎn)化為6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲 基-3H-苯并咪唑-5-羧酸。NMR (400 MHz, DMS0-4) 5. 3.92 (3H, s， CH3)， 6.50 (1H,清晰的t, / 6.2-8.6, Ar-H), 7.31 (1H, d, / 8.8, Ar-H), 7.63 (1H, br s， Ar-H), 8.09 (1H， s， NH)， 8.41 (1H, s， Ar-H)。 19F NMR (376 MHz， DMSO-d6) S -133。5 前述說明書被認(rèn)為僅作為說明本發(fā)明的原理。此外，因?yàn)樵S多修飾和改變對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)是顯而易見的，所以不期望將本發(fā)明限制到如上述所示的精確 的組成和方法。因此，所有合適的修飾和等效形式可被認(rèn)為落入由接著的權(quán)利要 求限定的本發(fā)明的范圍中。術(shù)語"包括"、"包含"和"含有"，當(dāng)用于本說明書和所附權(quán)利要求中 10 時(shí)，意在說明所陳述的特征、整數(shù)、成分或步驟的存在，但它們不排除其一種或 多種其他特征、整數(shù)、成分、步驟或基團(tuán)的存在或加入。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ia-2的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，其中R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；R2為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR5、-C(O)OR5或-C(O)NR5R6，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；R4為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR5R6和-OR7的基團(tuán)取代；X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR7、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代；X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR7、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或者R5和R6與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基和OR7的基團(tuán)取代；且R7為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，所述方法包括在堿存在下，將式Va或Vb的化合物VaA＝NR3R3aVbA＝N3其中X3為F、Cl、Br、I或磺酸酯，R3為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR5、-C(O)OR5或-C(O)NR5R6，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代，且R3a為氫、取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(O)OR6，與式VI的化合物反應(yīng)以提供其中A為-NR3R3a的式VII-1a的化合物或其中A為N3的式VII-1b的化合物VII-1aA＝NR3R3aVII-1bA＝N3還原所述式VII-1a或VII-1b的化合物以提供式VIII-1的化合物其中當(dāng)所述式VII-1a或VII-1b的化合物的A為N3、NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則所述式VIII-1的化合物的NHR3為NH2；環(huán)化所述式VIII-1的化合物以提供式Ia-1的化合物和將所述式Ia-1的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1以提供所述式Ia-2的化合物。
2.所述方法包括在堿存在下，將式Va或Vb的化合物02N>3aC2-C10煉基、C2-C10炔 二垸基芳基甲硅烷Va: A-NRJRJ Vb: A = N3其中W為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯，113為氫、d-do烷基、 基、芐基、烯丙基、芳基垸基、三垸基甲硅烷基、 基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NRSR6，其中所述垸基、烯基、炔基、芐基、烯丙 基和芳基垸基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、CrC4烷基、C2-C4 烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代，且Rh為氫、取代或未取代的卡基、烯丙基 或-C(O)OR6，與式VI的化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 3</formula>以提供其中A為-NRSR^的式VII-la的化合物或其中A為N3的式VII-lb的化合 物<formula>formula see original document page 3</formula>還原所述式vii-ia或vn-ib的化合物以提供式vin-i的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中當(dāng)所述式VII-la或VII-lb的化合物的A為N3、 NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則 所述式VIH-1的化合物的NHR3為NH2;環(huán)化所述式VIII-1的化合物以提供式Ia-l的化合物;和Ia隱l將所述式Ia-l的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1以提供所述式Ia-2的化合物。 2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式Va或Vb的化合物通過下述方法制備，所述方法包括硝化式IIa的化合物IIa其中X3和X4獨(dú)立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯且X5為H、 F、 Cl、 Br、 I或C廣C6 垸基，以提供式IV的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>和在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X"的條件下，將所述式IV的化合物 與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSR^的所述式Va的化合物；或者 在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X4的條件下，將所述式IV的化合物與(iv) 金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的所述式Vb的化合物。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式Va或Vb的化合物通過下述方法制 備，所述方法包括硝化式lib的化合物X4 lib其中X3和X4獨(dú)立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯且X5為H、 F、 Cl、 Br、 I或C廣C, 10烷基，以提供式III的化合物將所述式III的化合物的酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為伯酰胺基以提供式IIId的化合物CONH2將所述式nid的化合物的所述酰胺基轉(zhuǎn)化為腈基以提供式iv的化合物在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X4的條件下，將所述式IV的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NRSR^的所述式Va的化合物；或者 在允許選擇性置換所述式IV的化合物的乂4的條件下，將所述式IV的化合物與(iv) 5金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的所述式Vb的化合物。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式Va或Vb的化合物通過下述方法制 備，所述方法包括硝化式lib的化合物其中乂3和乂4獨(dú)立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯且乂5為H、 F、 Cl、 Br、 I或d-Q 烷基，以提供式III的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>15 在允許選擇性置換所述式III的化合物的X4的條件下，將所述式III的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn) 化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NR也h的式IIIa-l的化合物；或者在 允許選擇性置換所述式III的化合物的X"的條件下，將所述式III的化合物與(iv) 金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的式IIIa-2的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>200680030637.9<formula>formula see original document page 7</formula>其中W為氫、d-Cu)垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二垸基芳基甲硅垸基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5116，其中 所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基垸基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、d-C4垸基、C2-C4烯基和C2-Q炔基的基團(tuán)取代，且Rh為氫、取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(0)OR、將所述式IIIa-l或IIIa-2的化合物的羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羧酸酯以提供式IIIb-l或nib-2的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>將所述式nib-i或nib-2的化合物的羧酸酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為伯酰胺基以提供式 nic-i或nic-2的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>將所述式IIIc-1或IIIc-2的化合物的所述伯酰胺基脫水以提供所述式Va或 Vb的化合物。
5. 權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述含有或產(chǎn)生氨的試劑為 NH3或NH40H。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中將所述式IV的化合物在水中室溫下與過量氫 氧化銨反應(yīng)。
7. 權(quán)利要求5所述的方法，其中將所述式IV的化合物在1-5巴NH3(g)和30至 13(TC的溫度與氨水反應(yīng)。
8.權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述伯胺或仲胺為甲胺、芐胺、 二芐胺、烯丙胺、二烯丙胺或六甲基二硅氮烷。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑選 自(a)金屬氨化物、(b)保護(hù)的氨或氨化物等效物、(c)其中M為選自Na、 K、 Li、 Cs和Al的金屬的具有式MN^Rh的氮親核試劑，以及(d)金屬甲硅垸基氨化物。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬氨化物為NaNH2、 KNH2或LiNH2。
11. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述保護(hù)的氨或氨化物等效物為羥胺或肼。
12. 權(quán)利要求9所述的方法，其中所述金屬甲硅垸基氨化物為雙(三甲基甲硅垸 基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅垸基)氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
13.權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述金屬疊氮化物為NaN3。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述環(huán)化包括將其中W為氫的所述式VIII-1 的化合物與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在 下反應(yīng)，以提供其中R"為氫的所述式Ia-l的化合物。
15.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述環(huán)化包括在酸存在下，將其中W為氫的所述式VIII-1的化合物與兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物反應(yīng)，以提供其 中R4為甲基的所述式Ia-l的化合物。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述環(huán)化包括(a) (i)將其中R3為氫的式VHI-l的化合物與酰化劑反應(yīng)，以提供式IX-1 20 的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中R4為H、 d-do烷基、C3-Cu)環(huán)垸基垸基、芳基烷基、雜芳基垸基或雜環(huán)基 烷基，和(ii)還原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-l的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>(b) 將其中W為氫的所述式VIII-1的化合物與垸化劑反應(yīng)，以提供所述式X-l的化合物；和(c) 將所述式X-l的化合物與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，或者與 (ii)甲酸衍生物在第二種酸存在下反應(yīng)，以提供其中R"不為氫的所述式Ia-l的化合 物。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述環(huán)化包括(a) (i)將其中W不為氫的式VIII-1的化合物與?；瘎┓磻?yīng)，以提供式IX-1 的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R"為H、 d-do烷基、C3-Cn)環(huán)垸基烷基、芳基烷基、雜芳基垸基或雜環(huán)基 垸基，和(ii)還原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-l的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>，或者(b) 將其中113不為氫的所述式VIII-1的化合物與烷化劑反應(yīng)，以提供所述式X-1的化合物；(c) 將所述式X-l的化合物與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，或者與 (ii)甲酸衍生物在第二種酸存在下反應(yīng)，以提供所述式XI-1的化合物;和
18.除去所述RS基團(tuán)以提供其中R"不為氫的所述式Ia-l的化合物。 18.權(quán)利要求14、 16或17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述甲酸衍生物包括甲
19. 權(quán)利要求18所述的方法，其中所述甲酸酯為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙 酯或乙酸甲脒。
20. 權(quán)利要求15所述的方法，其中所述甲醛衍生物為二烷氧基甲垸。
21. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腈基向COOR1基的轉(zhuǎn)化包括在酸或堿 存在下，有或沒有共溶劑，用水或醇處理所述式Ia-l的化合物。
22. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述腈基向COOR1的所述轉(zhuǎn)化包括用腈水 解酶處理所述式Ia-l的化合物，以提供其中R1為H的所述式Ia-2的化合物。
23. —種制備式Ia-2的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，<formula>formula see original document page 10</formula>其中:W為氫、Q-Cu)烷基、C2-do烯基、C2-do炔基、CrC,o環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷 基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三垸基 甲硅垸基或二垸基芳基甲硅垸基，其中所述垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基 垸基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地 被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Q-C4烷基、CVC4烯基、CVC4炔基、C3-C6 環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)垸基的基團(tuán)取代；W為氫、C!-do垸基、Crdo烯基、C2-do炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二垸基芳基甲硅烷基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5r6,其中所述垸基、烯 基、炔基、節(jié)基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Q-C4烷基、C2-Q烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；R4為氫、C廣do烷基、C2-Cu)烯基、C2-do炔基、C3-do環(huán)垸基、C3-Co環(huán)垸 5 基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基垸基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、d-C4烷基、C2-Q烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、->^15116和-0117的基團(tuán)取代；X'和X2獨(dú)立地選自氫、F、 Cl、 Br、 I、 OR7、 C廣do烷基、C2-do烯基、C2-10do炔基、CrCu)環(huán)烷基、C3-C1Q環(huán)烷基烷基和d-Cu)硫代垸基，其中所述烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基和硫代烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選 自氧代、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代； X5為H、 F、 Cl、 Br、 I或C廣C6垸基；R5和R6獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR7、 d-do烷基、C2-do烯基、C2-do炔 15 基、C3-Cu)環(huán)垸基、C3-Cn)環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或者W和W與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所 述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基和0117的基團(tuán)取代；且 20 W為氫、d-do烷基、C2-do烯基、芳基或芳基烷基，所述方法包括將其中XS和X"獨(dú)立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯的式IV的化合物在允許選擇性置換所述式IV的化合物的XA的條件下，與(i)含有或產(chǎn)生氨的試 劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(Hi)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反 應(yīng)，以提供其中A為NRSR^的式Va的化合物；或者在允許選擇性置換所述式IV 的化合物的X"的條件下，將所述式IV的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供 其中A為N3的式Vb的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中W為氫、C廣C,。烷基、C2-d。烯基、C2-do炔基、芐基、烯丙基、芳基垸基、三烷基甲硅垸基、二烷基芳基甲硅垸基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5116，其中 所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Q-C4垸基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代，且R"為氫、取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(0)OR、在堿存在下，將所述式Va或Vb的化合物與式VI的化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 12</formula>以提供其中A為-NR&h的式VII-la的化合物或其中A為N3的式VII-lb的化合 物<formula>formula see original document page 12</formula>還原所述式VII-la或VII-lb的化合物以提供式VIII-l的化合物<formula>formula see original document page 12</formula> 其中當(dāng)所述式VH-la或VII-lb的化合物的A為N3、 NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則所述式VIII-l的化合物的NHR3為NH2;將所述式VIII-l的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1 ，以提供式VIII-2的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>環(huán)化所述式VIII-2的化合物以提供所述式Ia-2的化合物。
24. —種制備式Ia-2的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，<formula>formula see original document page 0</formula>其中10 R'為氫、C廣Co烷基、C2-Cu)烯基、C2-do炔基、C3匿Co環(huán)垸基、C3-do環(huán)垸基垸基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基 甲硅烷基或二烷基芳基甲硅垸基，其中所述垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)垸基 烷基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C廣C4垸基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6 15 環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；W為氫、d-Cu)垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、芳基垸基、三垸基甲硅垸基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5116，其中所述垸基、烯 基、炔基、節(jié)基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、d-C4垸基、C2-C4烯基和C2-CV炔基的基團(tuán)取代； 20 R4為氫、C廣do烷基、C2-Qo烯基、C2-do炔基、C3-Cu)環(huán)垸基、C3-do環(huán)烷基垸基、芳基垸基、雜芳基垸基或雜環(huán)基垸基，其中所述垸基、烯基、炔基、環(huán) 烷基、環(huán)垸基烷基、芳基垸基、雜芳基垸基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、CrC4垸基、C2-C4烯基、C2-C4 炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)垸基、-1^5116和-0117的基團(tuán)取代； Xi和X2獨(dú)立地選自氫、F、 Cl、 Br、 I、 OR7、 C廣do烷基、C2-do烯基、C2-Cu)炔基、C3-do環(huán)烷基、C3-C1Q環(huán)烷基烷基和d-do硫代烷基，其中所述烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選 自氧代、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代；X5為H、 F、 Cl、 Br、 I或C廣C6烷基； 5 RS和W獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR7、 C廣Co烷基、C2-Co烯基、C2-C,o炔基、C3-d。環(huán)烷基、Crd。環(huán)垸基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或者RS和RS與它們連接的原子共同形成4至IO元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所 述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲 10基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基和0117的基團(tuán)取代；且R 為氫、CVd。烷基、C2-do烯基、芳基或芳基烷基，所述方法包括將其中XS和X^蟲立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯的式IV的化合物在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X"的條件下，與(i)含有或產(chǎn)生氨的試 劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反 應(yīng)，以提供其中A為NRSR^的式Va的化合物；或者在允許選擇性置換所述式IV 的化合物的XA的條件下，將所述式IV的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供 20其中A為N3的式Vb的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中W為氫、Ci-Cu)垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、 25三烷基甲硅烷基、二垸基芳基甲硅烷基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NR5116，其中 所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基垸基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立Va: A = NRJR:Vb: A = N3地選自鹵素、羥基、C,-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代，且R"為 氫、取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(0)ORS;在堿存在下，將所述式Va或Vb的化合物與式VI的化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 15</formula>以提供其中A為-M^R^的式VII-la的化合物或其中A為N3的式VII-lb的化合 物<formula>formula see original document page 15</formula>將所述式Vll-la或VII-lb的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1，以提供其中A 為-M^R^的式VH-2a的化合物或其中A為N3的式VII-2b的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>還原所述式VII-2a或VII-2b的化合物以提供式VIII-2的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中當(dāng)所述式VII-2a或VII-2b的化合物的A為N3、 NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則所述式VIII-2的化合物的NHR3為NH2;和環(huán)化所述式Vin-2的化合物以提供所述式Ia-2的化合物<
25. —種制備式Ib-2的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，<formula>formula see original document page 16</formula>R1為氧、Ci-Cio院基、C2-C10條基、C2-C10塊基、C3-C10環(huán)綜基、C3-C10環(huán)綜 基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基垸基、三烷基 甲硅垸基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)垸基 io 垸基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地 被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、Q-C4烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、C3-C6 環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；f為氫、C廣Cu)垸基、C2-do烯基、C2-do炔基、芳基烷基、三垸基甲硅烷基、二垸基芳基甲硅垸基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NRSR6，其中所述烷基、烯 15基、炔基、節(jié)基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、d-C4垸基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；R，為C廣d。烷基、C2-do烯基、CVCu)炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三垸 基甲硅烷基、二垸基芳基甲硅烷基、-COR5、 -C(O)OR5或-C(0)NRSR6，其中所述 烷基、烯基、炔基、節(jié)基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選20 自鹵素、羥基、d-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；Xi和X2獨(dú)立地選自氫、F、 Cl、 Br、 I、 OR7、 烷基、C2-do烯基、C2-Cu)炔基、C3-d。環(huán)垸基、C3-C1Q環(huán)烷基烷基和d-do硫代垸基，其中所述垸基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代垸基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選 自氧代、鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代； 25 X5為H、 F、 Cl、 Br、 I或C廣Q烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR7、 CVdo烷基、C2-do烯基、C2-do炔 基、CrCn)環(huán)烷基、C3-do環(huán)垸基烷基、芳基、芳基垸基、雜芳基、雜芳基垸基、 雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或者R5和R6與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基和0117的基團(tuán)取代；且R7為氫、C1-C10烷基、C2-C1o烯基、芳基或芳基垸基，所述方法包括將其中X3和X4獨(dú)立地為F、 Cl、 Br、 I或磺酸酯的式IV的化合物在允許選擇性置換所述式IV的化合物的X4的條件下，與(i)含有或產(chǎn)生氨的試 10 劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反 應(yīng)，以提供其中A為N3R3a的式Va的化合物；或者在允許選擇性置換所述式IV 的化合物的乂4的條件下，將所述式IV的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供 其中A為N3的式Vb的化合物<formula>formula see original document page 17</formula>其中R3A為氫、取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(0)OR、在堿存在下，將所述式Va或Vb的化合物與式VI的化合物反應(yīng)，以提供其中A為-NR3R3a的式VII-la的化合物或其中A為N3的式VII-lb的化合物<formula>formula see original document page 18</formula>Mi-la: A = NRW VII-lb: A = N3還原所述式VII-la或VII-lb的化合物以提供式VIII-1的化合物H2|vT T 、X。 NHR3 VIII-1其中當(dāng)所述式VII-la或VII-lb的化合物的A為N3、 NH-芐基、NH-烯丙基時(shí)，則 所述式VIII-1的化合物的NHR3為NH2;將所述式VIII-1的化合物與(i)甲酸任選地在第二種酸存在下反應(yīng)，與(ii)甲酸 衍生物在酸存在下反應(yīng)，或者與(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供式 Ib-1的化合物<formula>formula see original document page 18</formula>將所述式Ib-1的化合物的腈基轉(zhuǎn)化為COOR1，以提供所述式Ib-2的化合物(
全文摘要
本發(fā)明提供了用于合成例如具有式Ia-2的苯并咪唑羧酸核結(jié)構(gòu)及它們的合成中間體的雜環(huán)化合物的方法，其中X¹、X²、X⁵、R¹、R²和R⁴如本文所定義。式Ia-2的化合物及它們的合成中間體可用于制備例如苯并咪唑衍生物的雜環(huán)衍生物。
文檔編號(hào)C07D235/04GK101247806SQ200680030637
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月23日
發(fā)明者B·P·哈赫, B·R·巴尼特, J·G·福特, J·倫納德, J·德馬泰, M·C·埃文斯, P·J·尼科爾斯, S·沙基亞 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司;阿斯利康公司