專利名稱：用于制備苯并咪唑化合物的方法
背景技術(shù)：
相關(guān)申請
本發(fā)明要求2005年6月23日遞交的美國臨時申請60/693,270的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此引作參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及制備雜環(huán)化合物的方法。更具體地，本發(fā)明涉及可用于制備例如苯并咪唑衍生物的藥劑的化合物的合成。本發(fā)明還包括在合成本發(fā)明的雜環(huán)化合物期間得到的中間體化合物及其制備方法。
現(xiàn)有技術(shù) 苯并咪唑衍生物已被作為治療癌癥、病毒感染和包括炎癥的疾病與病理學(xué)癥狀的治療劑進(jìn)行研究，且在最近一些年中已在許多專利和公布中公開，包括美國專利公布2003/0232869；2004/0116710和2003/0216460；美國專利5,525,625；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO 00/41505；WO 00/42002；WO00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO01/68619；WO 02/06213；WO 03/077914和WO 03/077855。
特別地，WO 03/077914描述了如路線1中說明的，在11個線性(linear)步驟中從2，3，4-三氟苯甲酸合成苯并咪唑衍生物11的鈉鹽。該路線不僅在反應(yīng)步驟的數(shù)目上非常長，而且包括許多在生產(chǎn)規(guī)模上進(jìn)行可能是危險的和/或產(chǎn)生在最終活性藥用成分(API)中將是不可接受的副產(chǎn)物水平的化學(xué)轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，對于適于工業(yè)應(yīng)用的方法，其應(yīng)(i)經(jīng)得起大規(guī)模進(jìn)行，(ii)具有最小的環(huán)境影響(例如從需要的原料量和/或產(chǎn)生的廢物的量來看)，(iii)是安全的(例如使用不產(chǎn)生有毒廢物的低毒性的材料)，以及(iv)成本盡可能低(例如通過更高的收率和更匯集的(convergent)合成)。因?yàn)槔绫讲⑦溥蝾惖碾s環(huán)化合物有可能用作治療劑，所以，持續(xù)需要更有效的用于生產(chǎn)苯并咪唑衍生物的更經(jīng)得起和適于大規(guī)模生產(chǎn)的合成路線。

路線1 發(fā)明概述 大體上，本發(fā)明提供制備雜環(huán)化合物及其合成中間體的方法，其用于制備例如苯并咪唑衍生物的治療化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于制備通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物以及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，
其中 Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)SR6R7、CN、-C(＝O)H或

或者可例如通過水解被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)； R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代； R2和R2b獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；其中對于式Ic-1，R2不為氫， X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和疊氮基的基團(tuán)取代； X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基； R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基， 或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代； R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代； R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且 R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基， 或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)。
更具體地，本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供本文中稱為方法1的用于制備由式Ia-1表示的N-3苯并咪唑化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，
其中Z、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定義，所述方法包括 硝化具有下式的化合物
其中X3和X4獨(dú)立地為F、Cl、Br、I或磺酸酯，且Z和X5如本文所定義，以提供式II的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定義； 將所述式II的化合物任選地在升高的溫度和/或壓力下，用兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑處理，以提供式VI-11的化合物；或者任選地在升高的溫度和/或壓力下，將所述式II的化合物用(iv)兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的金屬疊氮化物處理，以提供式VI-12的化合物
VI-11A＝NR2R2a VI-12A＝N3 其中X5、R2和Z如本文所定義且R2a為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代； 還原所述式VI-11或VI-12的化合物以提供式VIIa-1的化合物
其中X5、R2、R2a和Z如本文所定義且其中當(dāng)式VI-11或VI-12的A為-NH-芐基、-NHOR1、-NHNHR1或N3時，則式VIIa-1的R2和R2a為氫； 當(dāng)R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
其中Z、R2、R2a、R10和X5如本文所定義；和 當(dāng)R2a為氫時，將所述式VIIIa-1的化合物與具有下式的試劑偶聯(lián)
其中X1和X2如本文所定義且X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ia-1的化合物。
在方法1的特定實(shí)施方案中，提供了制備式Ia-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
其中 Z為-C(＝O)OR1，R1為C1-C10烷基且R2、R10、X1、X2和X5如本文所定義，所述方法包括 i)硝化具有下式的化合物
其中X3和X4獨(dú)立地為F、Cl、Br、I或磺酸酯且X5如本文所定義，以提供式II的化合物
其中X3、X4和X5如本文所定義； ii)將所述式II的化合物與其中R1為C1-C10烷基的式R1OH的化合物反應(yīng)，以形成具有下式的相應(yīng)酯
其中R1為C1-C10烷基且X3、X4和X5如本文所定義； iii)將來自步驟(ii)的酯與兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的產(chǎn)生氨的試劑反應(yīng)，以形成式VI-11的化合物
VI-11A＝NR2R2a 其中R2a為氫，R1為C1-C10烷基且R2和X5如本文所定義； iv)還原所述式VI-11的化合物以提供式VIIa-1的化合物
VIIa-1 其中R2a為氫、R1為C1-C10烷基且R2和X5如本文所定義； v)環(huán)化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
VIIIa-1 其中R2a為氫，R1為C1-C10烷基且R2、R10和X5如本文所定義；和 vi)將所述式VIIIa-1的化合物與具有下式的試劑偶聯(lián)
其中X1和X2如本文所定義且X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，以提供所述式Ia-1的化合物。
該方法的偶聯(lián)階段任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行。
在方法1的另一特定實(shí)施方案中，提供了制備式Ia-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
其中R1、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定義，所述方法包括 將其中R2a為氫的式VIIIa-1的化合物
與具有式X的試劑偶聯(lián)，
其中X1和X2如本文所定義且X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(O-R8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶聯(lián)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在合適的金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行。
在一個實(shí)施方案中，所述式X的試劑具有下式
其中X1為Br，X2為烷基或鹵素且X6為碘。
在一個實(shí)施方案中，以其酯的形式分離所述式Ia-1的化合物(即其中Z為COOR1)。在另一實(shí)施方案中，水解酯基COOR1并作為游離酸(其中Z為COOH)或其鹽如鈉鹽分離該化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文中稱為方法2的用于制備由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，
其中R1、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定義，所述方法包括 硝化具有下式的化合物，
其中X3、X4、X5和Z如本文所定義，以提供式II的化合物
其中Z、X3、X4和X5如本文所定義； 將所述式II的化合物任選地在升高的溫度和/或壓力下，用兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑處理，以提供其中R2a如本文所定義的式VI-11的化合物；或者任選地在升高的溫度和/或壓力下，將所述式II的化合物用(iv)兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的金屬疊氮化物處理，以提供式VI-12的化合物
VI-11A＝NR2R2a VI-12A＝N3 其中Z、X5、R2和R2a如本文所定義； 任選地在活化所述Z基團(tuán)與具有式R1OH的化合物反應(yīng)的活化劑存在下，將所述式VI-11或VI-12的化合物與所述具有式R1OH的化合物反應(yīng)，以提供式Va-11或式Va-12的化合物
Va-11A＝NR2R2a Va-12A＝N3 其中R1、R2、R2a和X5如本文所定義； 還原所述式Va-11或Va-12的化合物以提供式VIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a和X5如本文所定義，且其中當(dāng)式Va-11或Va-12的A為-NH-芐基、-NHOR1、-NHNHR1或N3時，則式VIIa-2的R2和R2a為氫； 當(dāng)R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIa-2的化合物以提供所述式VIIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a、R10和X5如本文所定義；和 當(dāng)R2a為氫時，將所述式VIIIa-2的化合物與其中X1、X2和X6如本文所定義的具有下式的試劑偶聯(lián)
所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ia-2的化合物。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案提供了本文中稱為方法3的用于制備由式Ib-1表示的N-3苯并咪唑化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，
其中Z、R2b、R10、X1、X2和X5如本文所定義，所述方法包括 硝化具有下式的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定義，以提供式II的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定義； 在允許選擇性置換X4的條件下，將所述式II的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供式III-11的化合物；或者在允許選擇性置換X4的條件下，將所述式II的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供式III-12的化合物
III-11A＝NR2R2a III-12A＝N3 其中X3、X5、R2、R2a和Z如本文所定義； 將所述式III-11或III-12的化合物任選地在升高的溫度與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中B為-NR2bR2c且A為-NR2R2a或N3的具有式Vb-11的化合物；或者任選地在升高的溫度下，將所述式III-11或III-12的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中B為N3且A為-NR2R2a或N3的式Vb-12的化合物，
Vb-11B＝NR2bR2c；A＝NR2R2a或N3 Vb-12B＝N3，A＝NR2R2a或N3 其中Z、X5、R2、R2a和R2b如本文所定義且R2c為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代； 還原所述式Vb-11或Vb-12的化合物以提供式VIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定義，且其中當(dāng)式Vb-11或Vb-12的A和/或B為-NH-芐基、N3、-NHOR1或-NHNHR1時，則式VIIb-1的R2和R2a和/或R2b和R2c分別為氫； 當(dāng)R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIb-1的化合物以提供式VIIIb-1的化合物
其中Z、R2b、R2c、R10和X5如本文所定義；和 當(dāng)R2c為氫時，將所述式VIIIb-1的化合物與其中X1、X2和X6如本文所定義的具有下式的試劑偶聯(lián)
所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ib-1的化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本文中稱為方法4的用于制備由式Ib-2表示的N-3苯并咪唑化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，
其中R1、R2b、R10、X1、X2和X5如本文所定義，所述方法包括 硝化具有下式的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定義，以提供式II的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定義； 在允許選擇性置換X4的條件下，將所述式II的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供式III-11的化合物；或者在允許選擇性置換X4的條件下，將所述式II的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供式III-12的化合物
III-11A＝NR2R2a III-12A＝N3 其中Z、R2、R2a、X3和X5如本文所定義； 任選地在活化所述Z基團(tuán)與具有式R1OH的化合物反應(yīng)的活化劑存在下，將所述式III-11或III-12的化合物與所述式R1OH的化合物反應(yīng)，其中R1如本文所定義，以提供式IV-21或IV-22的化合物
IV-21A＝NR2R2a IV-22A＝N3 其中R1、R2、R2a、X3和X5如本文所定義； 將所述式IV-21或IV-22的化合物任選地在升高的溫度與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中B為-NR2bR2c且A為-NR2R2a或N3的式Vb-21的化合物；或者任選地在升高的溫度下，將所述式IV-21或IV-22的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中B為N3且A為-NR2R2a或N3的式Vb-22的化合物，
Vb-21B＝NR2bR2c Vb-22B＝N3 其中R1、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定義； 還原所述式Vb-21或Vb-22的化合物以提供式VIIb-2的化合物
其中R1、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定義，且其中當(dāng)式Vb-21或Vb-22的A和/或B為-NH-芐基、N3、-NHOR1或-NHNHR1時，則式VIIb-2的R2和R2a和/或R2b和R2c分別為氫； 當(dāng)R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIb-2的化合物以提供式VIIIb-2的化合物
其中R1、R2b、R2c、R10和X5如本文所定義；和 當(dāng)R2c為氫時，將所述式VIIIb-2的化合物與其中X1、X2和X6如本文所定義的具有下式的化合物偶聯(lián)
所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ib-2的化合物。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案提供本文中稱為方法5的用于制備由式Ic-1表示的N-1苯并咪唑化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，
其中Z、R2b、X1、X2和X5如本文所定義，所述方法包括 環(huán)化如方法3中所述制備的式VIIb-1的化合物
其中R2不為氫且Z、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定義，以提供式XIb-1的化合物
其中Z、R2b、R2c、R10和X5如本文所定義且R2不為氫；和 將所述式XIb-1的化合物與其中X1、X2和X6如本文所定義的具有下式的試劑偶聯(lián)
所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ic-1的化合物。
可按幾種方式進(jìn)行上述方法1-5中的任何方法的環(huán)化式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1或VIIb-2的化合物以提供苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的步驟。關(guān)于式VIIb-1的化合物的環(huán)化，下文大體描述了幾種環(huán)化方法，即方法A-E；然而，為方便解釋，要理解，方法A-E同樣適用于式VIIa-1、VIIa-2和VIIb-2的化合物的環(huán)化。根據(jù)使用的試劑和式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1和VIIb-2的化合物上的取代基，所述環(huán)化方法會提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-1苯并咪唑衍生物。
方法A根據(jù)方法A，通過“一鍋”方法用(i)甲酸任選地在另一種酸存在下處理，或者用(ii)甲酸衍生物在酸存在下處理，可將其中R2和R2a為氫的式VIIb-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的由式VIIIb-1表示的其中R10為氫的苯并咪唑。接著如下文詳細(xì)描述的，可將所述式VIIIb-1的化合物繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)至式Ib的化合物。
方法B根據(jù)方法B，可將其中R2a為氫且R2不為氫的式VIIb-1的化合物通過多步方法環(huán)化為由式VIIIb-1表示的相應(yīng)的N-3苯并咪唑，其通過用(i)甲酸任選地在另一種酸存在下處理，用(ii)甲酸衍生物在酸存在下處理，或者用(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下處理，以提供由式XIb-1表示的中間體N-1苯并咪唑化合物。接著，可通過N-3位的烷基化和隨后除去N-1位的R2基團(tuán)將所述式XIb-1的化合物繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)至所述N-3苯并咪唑衍生物式Ib-1。
方法C根據(jù)方法C，通過“一鍋”方法用兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物在酸存在下處理，可將其中R2和R2a為氫的式VIIb-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的由式VIIIb-1表示的其中R10為甲基的N-3苯并咪唑。接著如下文詳細(xì)描述的，可將所述式VIIIb-1的化合物繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)至由式Ib-1表示的N-3苯并咪唑化合物。
方法D根據(jù)方法D，通過逐步的方法可將其中R2和R2a為氫的式VIIb-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的由式VIIIb-1表示的苯并咪唑，其中R10不為氫，所述方法包括 (a)將式VIIb-1的化合物
與合適的?；瘎┓磻?yīng)，以提供式IXb的化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定義且R10a為H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代； (b)還原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供式Xb的化合物
其中Z、R2、R2a、R10a和X5如本文所定義；和 (c)將所述式Xb的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供所述式VIIIb-1的化合物?？蛇x地，根據(jù)方法D的另一實(shí)施方案，可通過將所述式VIIb-1的化合物與式R10aCH2L的烷化劑反應(yīng)來得到式Xb的化合物，其中L為離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。
方法E根據(jù)方法E，通過逐步的方法可將其中R2a為氫且R2不為氫的式VIIb-1的化合物環(huán)化為相應(yīng)的式VIIIb-1的苯并咪唑化合物，其中R10不為氫，所述方法包括 (a)將式VIIb-1的化合物
與合適的?；瘎┓磻?yīng)，以提供式IXb的化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定義且R10a為H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代； (b)還原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供式Xb的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c、R10a和X5如本文所定義； (c)將所述式Xb的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供所述式XIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2b、R2c、R10a和X5如本文所定義；和 除去所述R2基團(tuán)以提供式Ib-1的N-3苯并咪唑化合物。可選地，根據(jù)方法E的另一實(shí)施方案，可通過將式VIIb-1的化合物與式R10aCH2L的烷化劑反應(yīng)來得到式Xb的化合物，其中L為離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。
在又一方面，本發(fā)明提供式III、Va-1、Vb-1、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1和XIb-1的化合物及其鹽和溶劑合物。具有式III、Va-1、Vb-1、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1和XIb-1的化合物用于合成雜環(huán)化合物，包括但不限于苯并咪唑類化合物、苯并咪唑酮類化合物、吡嗪類化合物和哌嗪類化合物。
本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和新特征被部分地闡述于接下來的說明中，且當(dāng)本領(lǐng)域技術(shù)人員檢驗(yàn)接下來的說明時，部分會是顯而易見的，或者可從本發(fā)明的實(shí)踐中學(xué)得。借助于特別是在詳細(xì)的說明和所附的權(quán)利要求中指出的特定的手段、結(jié)合、組合物和方法可認(rèn)識到并獲得本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
附圖簡述 被在此引入并形成本說明書的一部分的


了本發(fā)明的非限制性的實(shí)施方案，并與說明書一起，用于解釋本發(fā)明的原理。
在附圖中 圖1表明用于合成具有式Ia-1的化合物的反應(yīng)路線(方法1)。
圖2表明用于合成具有式Ia-2的化合物的反應(yīng)路線(方法2)。
圖3表明用于合成具有式Ib-1的化合物的反應(yīng)路線(方法3)。
圖4表明用于合成具有式Ib-2的化合物的反應(yīng)路線(方法4)。
圖5表明用于本發(fā)明的某些芳基鹵偶聯(lián)反應(yīng)的有機(jī)金屬配體的結(jié)構(gòu)。
圖6表明使用甲酸或甲酸衍生物用于制備由式Ib-1表示的苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的“一鍋”環(huán)化方法(方法A)。
圖7表明使用甲酸或甲酸衍生物用于制備由式Ib-1表示的苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的多步環(huán)化方法(方法B)。
圖8表明使用甲醛或甲醛衍生物用于制備由式Ib-1表示的苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的“一鍋”環(huán)化方法(方法C)。
圖9表明用于制備由式Ib-1表示的苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的另一多步環(huán)化方法(方法D)。
圖10表明用于制備由式Ib-1表示的苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的又一多步環(huán)化方法(方法E)。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的一方面提供了用于制備通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物以及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法，

其中 Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或

或者可例如通過水解被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán) R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代； R2為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代，其中對于式Ic-1，R2不為氫； R2b為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(0)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代； X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基或C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和疊氮基的基團(tuán)取代 X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基； R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基， 或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代； R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代； R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且 R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基， 或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán) 用于制備通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2的N-3苯并咪唑化合物的方法可按若干方式進(jìn)行并在下文描述。圖l-4分別中表明了四種方法，即方法1-4，并描述于下文中。方法5描述了由式Ic-1表示的N-1苯并咪唑衍生物的合成。
在方法1-5中的某些實(shí)施方案中，Z為-C(＝O)NR6R7。在某些實(shí)施方案中，R6為OR8且R7為H。在某些實(shí)施方案中，R8為任選地被OH、O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C10-烯基)取代的C1-C10烷基。在某些實(shí)施方案中，R8為-(CH2)2-OH。在特定實(shí)施方案中，Z為-C(＝O)NH(CH2)2-OH。
在方法1-5中的某些實(shí)施方案中，Z為COOR1。在某些實(shí)施方案中，R1為C1-C10烷基。在特定實(shí)施方案中，R1為甲基。
在方法1-5中的某些實(shí)施方案中，X5為鹵素。在特定實(shí)施方案中，X5為F。
在方法1-5中的某些實(shí)施方案中，X1和X2為H或鹵素且X6為鹵素。在其他實(shí)施方案中，X2為烷基。在某些實(shí)施方案中，X1為Br。在某些實(shí)施方案中，X2為Cl。在某些實(shí)施方案中，X6為碘代。
在方法1-5中的某些實(shí)施方案中，R10為C1-C10烷基。在特定實(shí)施方案中，R10為甲基。
在方法1-5中的其他實(shí)施方案中，R2和R2b為氫。
在某些實(shí)施方案中，方法1-5提供制備Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物的方法，其中Z為-C(＝O)NR6R7，X5為鹵素，X1和X2為H或鹵素且R10為C1-C10烷基。在某些實(shí)施方案中，R6為OR8，R7為H，X5為F，X2為C1且R10為甲基。在特定實(shí)施方案中，Z為-C(＝O)NH-(CH2CH2OH)，X5為F，X2為Cl且R10為甲基。
在某些實(shí)施方案中，方法1-5提供制備Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物的方法，其中Z為COOR1，X5為鹵素，X1和X2為H或鹵素且R10為C1-C10烷基。在某些實(shí)施方案中，R1為C1-C10烷基，X5為F，X2為Cl且R10為甲基。在特定實(shí)施方案中，Z為COOCH2，X5為F，X2為Cl且R10為甲基。
方法1本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供了一種用于制備式Ia-1的化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法1并圖解示于圖1中)，
其中X1、X2、X3、R2和R10如本文所定義，且Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或

或者可例如通過水解被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)?？赏ㄟ^水解被轉(zhuǎn)化為所定義的Z基團(tuán)的基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于具有式C(OR1)3的原酸酯和具有式CH(OR1)2的縮醛。
更具體地，方法1包括硝化具有下式的化合物，
其中X3和X4獨(dú)立地為F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如但不限于三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，且X5和Z如本文所定義，以提供式II的化合物
其中X3、X4和X5如本文所定義。在式II的化合物的一個實(shí)施方案中，X3和X4為F。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的硝化條件可包括將芳香系統(tǒng)與硝酸在活化劑如濃硫酸存在下反應(yīng)。例如在一個實(shí)施方案中，可在H2SO4中用發(fā)煙硝酸處理2，3，4-三鹵代苯甲酸，以提供高收率的2，3，4-三鹵代-5-硝基苯甲酸，例如2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸。
接著所述式II的化合物經(jīng)歷包括X3和X4的親核置換的雙氨基化反應(yīng)。對于向芳環(huán)中引入氨基，親核取代芳環(huán)中硝基的鄰位或?qū)ξ坏碾x去基團(tuán)(例如鹵化物或磺酸酯)是本領(lǐng)域熟知的方法。在式II的化合物的情況中，在合適的條件下可在單步方法中置換硝基鄰位和對位的離去基團(tuán)。本文以下說明方法1和方法2的雙氨基化的實(shí)例。更具體地，根據(jù)方法1，任選地在升高的溫度，將式II的化合物用兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑處理，以提供其中A為-NR2R2a的式VI-11的化合物；或者任選地在升高的溫度和/或壓力下，將所述式II的化合物用(iv)兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的金屬疊氮化物處理，以提供其中A為N3的式VI-12的化合物
VI-11A＝NR2R2a VI-12A＝N3 其中X5、R2和Z如本文所定義，且R2a為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基或芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，R2a為氮保護(hù)基例如氫、取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(O)OR6。在特定實(shí)施方案中，R2a為氫。
在方法1的特定實(shí)施方案中，其中Z為COOH的式II的化合物可在一步中經(jīng)歷Z基的酯化和雙氨基化。這可通過將其中Z為COOH的式II的化合物與其中R1為C1-C10烷基的式R1OH的化合物任選地在活化劑存在下反應(yīng)，以在原位形成相應(yīng)的酯，接著將所述酯與兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的(i)能夠產(chǎn)生氨的試劑，如氫氧化銨，或者(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺反應(yīng)，以提供式VI-11的化合物，其中Z為COOR1，R1為C1-C10烷基，且R2和R2a如本文所定義。
活化劑的實(shí)例包括，但不限于(a)無機(jī)酸和有機(jī)酸；(b)能夠?qū)Ⅳ人徂D(zhuǎn)化為?；鹊脑噭?，其包括但不限于鹵化劑例如SOCl2或(COCl)2、氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯和?；?例如三甲基乙酰氯)；(c)碳二亞胺，其包括但不限于二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)；(d)三烷基甲硅烷基鹵化物，其包括但不限于三甲基氯硅烷(Me3SiCl)；(e)氯甲酸酯例如氯甲酸烷基酯(如氯甲酸異丁酯)和氯甲酸芳基酯(如氯甲酸苯酯)，以及(f)二烷基偶氮二羧酸酯，例如但不限于偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，其一般與膦試劑例如但不限于Ph3P聯(lián)用。在一個實(shí)施方案中，所述活化劑為三甲基氯硅烷。
含有或產(chǎn)生氨的試劑的實(shí)例包括但不限于NH3和NH4OH。適于本發(fā)明的目的的伯胺或仲胺的實(shí)例包括具有式HNR2R2a的胺，其中R2和R2a如本文所定義。伯胺和仲胺的具體實(shí)例包括但不限于甲胺、芐胺、二芐胺、烯丙胺、二烯丙胺和六甲基二硅氮烷。釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑的實(shí)例包括但不限于(1)金屬氨化物(metal amide)例如氨基鈉、氨基鉀和氨基鋰，或它們的烷基化衍生物，(2)保護(hù)的氨或氨化物等效物，例如但不限于羥胺和肼，(3)其中M為選自Na、K、Li、Cs、Mg或Al的金屬的具有式MNR2R2a的氮親核試劑，以及(4)金屬甲硅烷基氨化物，例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。金屬疊氮化物的實(shí)例包括但不限于疊氮化鈉(NaN3)、疊氮化鉀(KN3)和疊氮化鋁(LiN3)。
可在-20℃至200℃的溫度范圍，在任何合適的有機(jī)溶劑或水溶劑(例如但不限于N-甲基吡咯烷、THF、二噁烷)中進(jìn)行所述雙氨基化反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在約50至100℃的范圍的升高的溫度下進(jìn)行。用于制備式VI-11的化合物的方法的一個實(shí)例包括在50至100℃，特別在80和90℃之間將式II的化合物與氫氧化銨反應(yīng)。
從式II的化合物制備式VI-11的化合物的方法的另一實(shí)例包括，例如在密封的反應(yīng)器中，在微壓(例如0-5巴)的氨下于升高的溫度(例如80-90℃)在N-甲基吡咯烷中將其中Z＝CO2H且X3和X4＝F的式II的化合物與過量氫氧化銨溶液反應(yīng)，以提供高收率的式VI-11的化合物，其中Z＝CO2H，R2＝H且R2a＝H。
本發(fā)明還提供其中Z、X5、A、R2和R2a如本文所定義的式VI-11和VI-12的化合物及其鹽和溶劑合物。在式VI-11和VI-12的化合物的一些實(shí)施方案中，Z為-COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些實(shí)施方案中，R6為-OR8且R1為H。在特定實(shí)施方案中，R8為-(CH2)2-OH。在一些實(shí)施方案中，X5為鹵素。在特定實(shí)施方案中，X5為F。在式VI-11的化合物的一些實(shí)施方案中，A為NH2。
接著還原所述式VI-11或VI-12的化合物以提供式VIIa-1的化合物
其中X5、R2、R2a和Z如本文所定義，其中當(dāng)所述式VI-11或式VI-12的化合物的A為-NH-芐基、-NHOR1、-NHNHR1或N3時。則式VIIa-1的化合物的R2和R2a為氫。
所述還原步驟可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)條件和試劑進(jìn)行。用于還原芳族硝基的合適的方法的實(shí)例包括但不限于溶解金屬還原(dissolving metalreduction)、催化氫化和酶反應(yīng)。溶解金屬還原的更具體的實(shí)例包括在酸性條件下在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺褂媒饘?。適于溶解金屬還原的金屬的實(shí)例包括但不限于Zn、Fe和Sn。合適的溶劑系統(tǒng)包括水和/或有機(jī)溶劑，例如但不限于醇、羧酸、酯或這些的混合物。例如在一個實(shí)施方案中，可在甲醇和水的混合物中，在0-100℃更典型地在50-70℃的溫度，使用鋅粉和濃HCl將式VI-11或VI-12的化合物轉(zhuǎn)化為式VIIa-1的化合物。通常可在0-100℃的溫度，在氫氣中(例如1-20atm.H2)，在合適的溶劑系統(tǒng)中用氫氣在金屬催化劑存在下進(jìn)行催化氫化。用于催化氫化中的合適的金屬催化劑包括，但不限于Pd、Pt、Rh和Ni。合適的溶劑系統(tǒng)的實(shí)例包括，但不限于醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇)、乙酸、酯類(如乙酸乙酯)和醚類(如THF)。混合溶劑，包括含水混合物，也常被用于氫化。發(fā)現(xiàn)催化氫化對于將式VI-11或VI-12的化合物轉(zhuǎn)化為式VIIa-1的化合物特別有效。在一個實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)氧化鉑是一種有效且方便的催化劑，其提供沒有炭殘留的式VIIa-1的化合物。在另一實(shí)施方案中，Pd(OH)2為合適的氫化催化劑。在特定實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)載于炭上的鈀是有效的。該反應(yīng)可在一系列的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)甲醇和THF的混合物是既有效又方便的。在2-10巴范圍間的氫氣壓力是有效的且溫度一般在20-80℃。
本發(fā)明還提供式VIIa-1的化合物及其鹽和溶劑合物，其中Z、X5、R2和R2a如本文所定義。在式VIIa-1的化合物的一些實(shí)施方案中，Z為-COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些實(shí)施方案中，R6為OR8且R7為H。在特定實(shí)施方案中，R8為-(CH2)2-OH。在一些實(shí)施方案中，X5為鹵素。在特定實(shí)施方案中，X5為F。在其他實(shí)施方案中，R2和R2a為氫。
繼續(xù)參照圖1，當(dāng)所述式VIIa-1的化合物的R2a為氫時，可將所述式VIIa-1的化合物環(huán)化為由式VIIIa-1表示的苯并咪唑衍生物。

為提供所述苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的該環(huán)化步驟可按若干方式進(jìn)行，如本文描述的方法A-E中的任一種。
本文還提供式VIIIa-1的化合物及其鹽和溶劑合物，其中Z、X5、R2、R2a和R10如本文所定義。在式VIIIa-1的化合物的一些實(shí)施方案中，Z為COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些實(shí)施方案中，R6為OR8且R7為H。在特定實(shí)施方案中，R8為-(CH2)2-OH。在式VIIIa-1的化合物的一些實(shí)施方案中，R1為C1-C10烷基。在特定實(shí)施方案中，R1為甲基。在式VIIIa-1的化合物的一些實(shí)施方案中，X5為鹵素。在特定實(shí)施方案中，X5為F。在式VIIIa-1的化合物的一些實(shí)施方案中，R2和R2a為氫。在其他實(shí)施方案中，R10為甲基。
當(dāng)R2a為氫時，如圖1所示，可直接將所述式VIIIa-1的化合物轉(zhuǎn)化為式Ia-1的化合物。一些通過將芳族胺與鹵代苯偶聯(lián)來制備二芳基胺的方法是文獻(xiàn)中已知的(例見PCT公布WO 02/083622)。親核芳香取代和過渡金屬催化的方法是特別常用的偶聯(lián)方法。然而，提供在兩個環(huán)上均高度取代的二芳基胺(例如式Ia-1的化合物的情況)的高效的過渡金屬催化偶聯(lián)方法的實(shí)例非常少。此外，用于三鹵代苯和芳族胺之間的偶聯(lián)反應(yīng)，以提供高收率的期望產(chǎn)物的已被文獻(xiàn)報導(dǎo)的催化劑非常少。但是，本文已確認(rèn)了可用于將式VIIIa-1的化合物與芳基鹵偶聯(lián)，得到高收率的特定催化劑系統(tǒng)。
更具體地，如圖1所示，用于制備式Ia-1的化合物的一個實(shí)施方案包括在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在合適的金屬系催化劑和堿存在下，其中R2a為氫的式VIIIa-1的化合物與芳基鹵之間的偶聯(lián)反應(yīng)。在一個實(shí)施方案中，所述芳基鹵具有下式
其中X1和X2如本文所定義且X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(O-R8)2、-BF3或-Bi(R1)2。在另一實(shí)施方案中，所述芳基鹵具有下式
在某些實(shí)施方案中，X1為F、Cl、Br或I，X2為C1-C10烷基，F(xiàn)、Cl、Br或I，且X6為F、Cl、Br或I。在某些實(shí)施方案中，X1為Br。在某些實(shí)施方案中，X2為Cl。在另一實(shí)施方案中，X6為碘代。在特定實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)4-溴-2-氯碘苯在將式VIIIa-1的化合物轉(zhuǎn)化為式Ia-1的化合物的偶聯(lián)反應(yīng)中是高效且區(qū)域選擇性的配偶子，其中4-溴-2-氯碘苯的碘代基團(tuán)被選擇性置換。用于本發(fā)明的偶聯(lián)反應(yīng)中的合適的堿包括，但不限于主族I和主族II金屬的堿如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH和NaOtBu以及有機(jī)堿如三乙胺。用于偶聯(lián)反應(yīng)的合適的溶劑包括，但不限于甲苯、苯甲醚、2-甲基四氫呋喃和二噁烷。
用于該偶聯(lián)反應(yīng)的合適的金屬系催化劑包括但不限于有機(jī)金屬催化劑。短語“有機(jī)金屬催化劑”表示包含金屬和有機(jī)配體的催化劑。金屬的實(shí)例包括，但不限于鈀、銅、鎳和鉑。對銅優(yōu)選的配體包括包含例如氧、硫、氮或磷的雜原子的配體。包含氧基的配體通常價廉且易得，乙二醇是在該方法中有效的方便配體的一個特定實(shí)例。已表明膦配體對于鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)是有效的，且在一些情況下，已表明含有兩個膦基團(tuán)或者一個膦基團(tuán)和第二種含雜原子的基團(tuán)的二齒配體是有效的。這樣的配體的實(shí)例包括，但不限于DPE-phos和Xantphos。合適的有機(jī)鈀催化劑的說明性實(shí)例包括，但不限于Pd(OAc)2和Xantphos，Pd(OAc)2和DPE-phos，Pd2(dba)3和Xantphos，Pd2(dba)3和DPE-phos，四(三苯基膦)鈀以及雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀。其他有機(jī)鈀催化劑是已知的，且可在Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.(VCH Publishers，Inc.，New York，1999)中找到。優(yōu)選的催化劑包括，但不限于Pd(OAc)2和Pd2(dba)3與Xantphos或DPE-phos結(jié)合。本發(fā)明的特定實(shí)施方案包括在甲苯中，在催化量的Pd(OAc)2、Xantphos和過量的合適的堿如Cs2CO3存在下，將其中R2a為氫的式VIIIa-1的化合物與鹵素取代的苯回流。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括在甲苯中，在催化量的Pd(0)和DPE-phos和合適的堿存在下將其中R2a為氫的式IIIa-1的化合物與鹵素取代的苯回流。本發(fā)明的特定實(shí)施方案包括在苯甲醚中，在催化量的Pd2(dba)3、Xantphos和過量的合適的堿如Cs2CO3存在下，在40-140℃的溫度加熱式VIIIa-1的化合物和取代的鹵代苯(如2-氯-4-碘溴苯)。
表1總結(jié)了已關(guān)于本發(fā)明的金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了評估的配體、堿和溶劑的選擇。圖5說明了在將式VIIIa-1的化合物轉(zhuǎn)化為式Ia-1的化合物的有機(jī)金屬偶聯(lián)反應(yīng)中評估的一些配體，表2提供了所述配體的化學(xué)名。
表1 表2 在一個實(shí)施方案中，Pd清除劑例如Silicycle Siliabond Si-Thiourea可用于減少由本發(fā)明的方法制備的化合物的Pd含量。
可選地，可使用銅催化劑進(jìn)行所述金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)(參見F.Y.Kwong，A.Klapars and S.L.Buchwald，Organic Letters 2002，4，581-584)。合適的銅系催化劑的實(shí)例包括，但不限于CuI/乙二醇。在一個實(shí)施方案中，在醇溶劑如異丙醇或2-丁醇中用簡單的螯合二醇催化劑例如乙二醇進(jìn)行所述反應(yīng)。
在另一實(shí)施方案中，可任選地在堿例如氨基鋰存在下，在室溫或升高的溫度通過直接親核置換進(jìn)行式VIIIa-1的化合物與芳基鹵的偶聯(lián)，以提供式Ia-1的化合物。
方法2在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式Ia-2的化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法2)，
其中R1、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定義。方法2，如圖2中所說明，采用方法1所述的雙氨基化路線，只是在合成式Ia-2的化合物中的某點(diǎn)，將Z基轉(zhuǎn)化為-COOR1。例如，如圖2中所示，式VI-11或VI-12的化合物(如方法1中描述的來制備)的Z基
VI-11A＝NR2R2a VI-12A＝N3 可通過任選地在活化所述Z基團(tuán)與其中R1為如本文所定義的具有式R1OH的化合物反應(yīng)的活化劑存在下，將所述式VI-11或VI-12的化合物與具有式R1OH的化合物反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為由式Va-11或Va-12表示的相應(yīng)的酯衍生物
Va-11A＝NR2R2a Va-12A＝N3 其中R1、R2、R2a和X5如本文所定義。適于本發(fā)明的目的活化劑的實(shí)例包括，但不限于上文對方法1列出的活化劑，包括(a)無機(jī)酸和有機(jī)酸；(b)能夠?qū)Ⅳ人徂D(zhuǎn)化為?；鹊脑噭?，其包括但不限于鹵化劑；(c)碳二亞胺；(d)三烷基甲硅烷基鹵化物；(e)氯甲酸酯和(f)二烷基偶氮二羧酸酯單獨(dú)或與共同膦試劑使用。
可按與方法1中描述的類似的方式將式Va-11和Va-12的化合物轉(zhuǎn)化為式Ia-2的化合物。更具體地，如圖2所示，對于將式Va-11或Va-12的化合物轉(zhuǎn)化為式Ia-2的化合物的實(shí)施方案包括 (i)還原所述式Va-11或Va-12的化合物以提供式VIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a和X5如本文所定義，且其中當(dāng)所述式Va-11或Va-12的化合物的A為-NH-芐基、-NHOR1、-NHNHR1或N3時，則式VIIa-2的R2和R2a為氫； (ii)當(dāng)R2a為氫時，使用例如但不限于本文描述的環(huán)化方法A-E中的任一種環(huán)化所述式VIIa-2的化合物，以提供式VIIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a、R10和X5如本文所定義；和 (iii)當(dāng)R2a為氫時，將由式VIIIa-2的苯并咪唑與具有下式的化合物偶聯(lián)
其中X1、X2和X6如本文所定義，所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ia-2的化合物。在某些實(shí)施方案中，X1、X2和X6獨(dú)立地為F、Cl、Br或I。在某些實(shí)施方案中，X1為Br。在某些實(shí)施方案中，X2為Cl。在另一實(shí)施方案中，X6為碘代。在特定實(shí)施方案中，將所述式VIIIa-2的化合物與4-溴-2-氯碘苯反應(yīng)。
在一個實(shí)施方案中，從式Va-11或Va-12的化合物進(jìn)行式VIIIa-2的化合物的合成而不分離中間體化合物VIIa-2。在另一實(shí)施方案中，分離所述式VIIa-2的中間體化合物。
雖然如圖2中說明的方法2表明了在從式VI-11或VI-12的化合物制備式Va-11或Va-12的化合物期間，所述Z基向COOR基的轉(zhuǎn)化，但要理解，為便于解釋，圖2僅表明了方法2的若干實(shí)施方案中的一種。換句話說，可將所述Z基團(tuán)在方法2的過程中的任何點(diǎn)轉(zhuǎn)化為COOR1。
方法3在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式Ib的化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的逐步氨基化方法(本文中稱為方法3且概括地示于圖3中)
其中Z、X1、X2、X5、R2b和R10如本文所定義。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，依照方法3用于制備式Ib-1的化合物的方法包括硝化具有下式的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定義，以提供式II的化合物
硝化反應(yīng)條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。例如在一個實(shí)施方案中，可用在H2SO4中的發(fā)煙硝酸處理三鹵代苯甲酸，以提供2，3，4-三鹵代-5-硝基苯甲酸。
接著通過逐步氨基化方法將式II的化合物轉(zhuǎn)化為式III-11或III-12的化合物。有用的發(fā)現(xiàn)是由式II表示的化合物的X3和X4基團(tuán)可獨(dú)立地被替代。也就是說，在仔細(xì)控制的條件下，在所述式II的化合物中的硝基鄰位的離去基團(tuán)可高收率地被氮親核試劑選擇性替代。接著可在該合成路線中隨后方便的階段通過第二種親核試劑來置換在硝基對位的離去基團(tuán)。本文對于方法3以及在方法4中說明了選擇性的逐步單氨基化的實(shí)例。
更具體地，在一個實(shí)施方案中，在允許選擇性置換X4的條件下，將式II的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供式III-11的化合物，或者在允許選擇性置換X4的條件下，將所述式II的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供式III-12的化合物
III-11A＝NR2R2a III-12A＝N3 其中X3、X5、R2、R2a和Z如本文所定義。在某些實(shí)施方案中，R2a為氮保護(hù)基例如取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(O)OR6。在另一實(shí)施方案中，R2和/或R2a為氫。
對于向芳環(huán)中引入氨基，親核取代芳環(huán)中硝基的鄰位或?qū)ξ坏柠u化物或磺酸酯是本領(lǐng)域熟知的方法。在所述Z基團(tuán)的對位實(shí)現(xiàn)選擇性的單氨基化所需的反應(yīng)條件取決于在所述單氨基化反應(yīng)中使用的親核試劑的類型。例如如果使用強(qiáng)親核試劑，反應(yīng)可以容易地在室溫或低于室溫，在大氣壓下使用一當(dāng)量的親核試劑進(jìn)行，以提供期望的單氨基化產(chǎn)物。強(qiáng)親核試劑的實(shí)例包括但不限于氨水(30％vol/vol)和金屬氨化物例如氨基鈉、氨基鉀和氨基鋰?；蛘撸绻褂萌跤H核試劑，可能需要更強(qiáng)的條件來實(shí)現(xiàn)單氨基化，例如高溫和/或高壓和/或過量的親核試劑。弱親核試劑的實(shí)例包括但不限于被空間上的大基團(tuán)例如叔丁基取代的伯胺或仲胺。在硝基鄰位引入氨基導(dǎo)致由式III-11或III-12表示的取代產(chǎn)物對在該硝基對位的進(jìn)一步的親核進(jìn)攻反應(yīng)性較低，因此進(jìn)行該反應(yīng)可具有高水平的選擇性。
例如根據(jù)一個實(shí)施方案，可通過在0℃和室溫之間的溫度，在水(有或沒有有機(jī)共溶劑)中將式II的化合物與NH4OH反應(yīng)，接著酸化至pH為0-7之間來制備式III-11的化合物。合適的有機(jī)共溶劑的實(shí)例包括THF、1，4-二噁烷和N-甲基吡咯烷。在某些實(shí)施方案中，通過室溫下在水中，將式II的化合物與過量的NH4OH反應(yīng)來制備式III-11的化合物?？赏ㄟ^加入酸，例如但不限于稀無機(jī)酸或濃無機(jī)酸或羧酸如乙酸來完成酸化。在一個實(shí)施方案中，進(jìn)行式III-11或III-12的化合物的上述制備而不分離該中間體化合物。在另一實(shí)施方案中，分離由式II表示的中間體化合物。
用于制備式III-11或III-12的化合物的含有或產(chǎn)生氨的試劑的實(shí)例包括，但不限于NH3和NH4OH。適用于本發(fā)明目的的伯胺和仲胺的實(shí)例包括具有式HNR2R2a的胺，其中R2和R2a如本文所定義。伯胺和仲胺的具體實(shí)例包括但不限于甲胺、芐胺、二芐胺、烯丙胺、二烯丙胺和六甲基二硅氮烷。釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑的實(shí)例包括，但不限于(1)金屬氨化物(metal amide)例如氨基鈉、氨基鉀和氨基鋰，或它們的烷基化衍生物，(2)保護(hù)的氨或氨化物等效物，例如但不限于羥胺和肼，(3)其中M為諸如Na、K、Li、Cs、Mg或Al的金屬的具有式MNR2R2a的氮親核試劑，以及(4)金屬甲硅烷基氨化物，例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。金屬疊氮化物的實(shí)例包括，但不限于疊氮化鈉(NaN3)、疊氮化鉀(KN3)和疊氮化鋁(LiN3)。
本發(fā)明還提供式III的化合物及其鹽和溶劑合物。在式III的化合物的一些實(shí)施方案中，Z為COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些實(shí)施方案中，R6為-OR8且R7為H。在特定實(shí)施方案中，R8為-(CH2)2-OH。在一些實(shí)施方案中，X5為鹵素。在特定實(shí)施方案中，X5為F。在某些實(shí)施方案中，A為-NH2。
繼續(xù)參照圖3，將所述式III-11或III-12的化合物任選地在升高的溫度與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中B為-NR2bR2c且A為-NR2R2a或N3的式Vb-11的化合物；或者任選地在升高的溫度下，將所述式III-11或III-12的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中B為N3且A為-NR2R2a或N3的式Vb-12的化合物，
Vb-11B＝NR2bR2c Vb-12B＝N3 其中Z、X5、R2、R2a和R2b如本文所定義且R2c為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代。在特定實(shí)施方案中，X5為F。
根據(jù)一個實(shí)施方案，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過將式III的化合物與合適的氮親核試劑反應(yīng)來完成氨基化反應(yīng)。適用于本發(fā)明目的的氮親核試劑包括，但不限于(i)含有或產(chǎn)生氮的試劑(包括但不限于NH3和NH4OH)；(ii)具有式HNR2bR2c的伯胺和仲胺，其中R2和R2a如本文所定義；(iii)金屬疊氮化物，包括但不限于(NaN3)、疊氮化鉀(KN3)和疊氮化鋰(LiN3)，以及(iv)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑，包括但不限于保護(hù)的氨或氨化物等效物，例如但不限于羥胺和肼，(3)其中M為諸如Na、K、Li、Cs、Mg或Al的金屬的具有式MNR2R2a的氮親核試劑；以及金屬甲硅烷基氨化物，例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。該反應(yīng)可在從20℃至200℃范圍內(nèi)的溫度在任何合適的有機(jī)或無機(jī)溶劑中進(jìn)行。典型地，該反應(yīng)在約30至130℃范圍內(nèi)的升高的溫度下，更優(yōu)選地在50至95℃的溫度下進(jìn)行。
例如在一個實(shí)施方案中，可通過在有機(jī)溶劑(例如但不限于四氫呋喃、二噁烷或N-甲基吡咯烷)中，在升高的溫度(例如在30至130℃之間，以及又一實(shí)例在50-90℃之間)，在微壓(例如在1-5巴之間)的氨下，將式III的化合物與氨水反應(yīng)來得到其中A＝B＝NH2的式Vb-11的化合物。
接著還原所述式Vb-11或Vb-12的化合物的硝基，以提供式VIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定義。在方法3的實(shí)施方案中，其中A和/或B為N3、-NH-芐基、-NHOR1或-NHNHR1，則式VIIb-1的化合物的NR2R2a和/或NR2bR2c基為-NH2。該還原步驟可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件和試劑完成。用于還原芳族硝基的實(shí)例包括，但不限于如上文描述的溶解金屬還原、催化氫化和酶反應(yīng)。
本發(fā)明還提供式VIIb-1的化合物及其鹽和溶劑合物。
當(dāng)R2a為氫時，可環(huán)化所述式VIIb-1的化合物以提供由式VIIIb-1表示的苯并咪唑衍生物
其中Z、R2b、R2c、R10和X5如本文所定義。為提供所述苯并咪唑核結(jié)構(gòu)的該環(huán)化步驟可按若干方式進(jìn)行，如本文描述的方法A-E中的任一種。
本發(fā)明還提供了式VIIIb-1的化合物及其鹽和溶劑合物。
當(dāng)R2c為氫時，由式VIIIb-1表示的苯并咪唑任選地被分離或不經(jīng)分離被直接轉(zhuǎn)化為式Ib-1的化合物，這通過將所述式VIIIb-1的化合物與具有下式的化合物
任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下反應(yīng)，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下反應(yīng)來進(jìn)行，其中X1、X2和X6如本文所定義，以提供所述式Ib-1的化合物?？墒褂萌魏魏线m的金屬系催化劑，大體如對方法1所描述的完成偶聯(lián)反應(yīng)。合適的催化劑包括，但不限于銅系的和鈀系的催化劑。合適的有機(jī)鈀催化劑的說明性的實(shí)例包括，但不限于Pd(OAc)2和Xantphos、Pd(OAc)2和DPE-phos、Pd2(dba)3和Xantphos、Pd2(dba)3和DPE-phos、四(三苯基膦)鈀以及雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀。優(yōu)選的催化劑包括有機(jī)鈀催化劑例如Pd2(dba)3與Xantphos或DPE-phos結(jié)合，以及Pd(OAc)2與Xantphos或DPE-phos結(jié)合。
方法4在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于制備式Ib-2的化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法4)，
其中R1、R2b、R10、X1、X2和X5如本文所定義。圖4中所說明的方法4采用方法3所述的逐步氨基化路線，只是在該合成中的某點(diǎn)，將Z基轉(zhuǎn)化為-COOR1基。例如如圖4中所示，式III-11或III-12的化合物(如方法3中描述的來制備)的Z基
III-11A＝NR2R2a III-12A＝N3 可被轉(zhuǎn)化為由式IV-21或IV-22表示的相應(yīng)的酯衍生物
IV-21A＝NR2R2a IV-22A＝N3 這通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)條件下，任選地在活化所述Z基團(tuán)與其中R1為如本文所定義的具有式R1OH的化合物反應(yīng)的活化劑存在下，將所述式III-11或III-12的化合物與所述式R1OH的化合物反應(yīng)來進(jìn)行。適于本發(fā)明目的的活化劑包括，但不限于(a)無機(jī)酸和有機(jī)酸；(b)能夠?qū)Ⅳ人徂D(zhuǎn)化為?；鹊脑噭?，其包括但不限于鹵化劑例如SOCl2或(COCl)2、氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯和?；?例如三甲基乙酰氯)；(c)碳二亞胺，其包括但不限于二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)；(d)三烷基甲硅烷基鹵化物，其包括但不限于三甲基氯硅烷(Me3SiCl)；以及(e)二烷基偶氮二羧酸酯，例如但不限于偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，其一般與膦試劑例如但不限于Ph3P聯(lián)用。在特定實(shí)施方案中，可通過在三甲基氯硅烷存在下，將其中Z為COOH的式III-11或III-12的化合物與甲醇反應(yīng)來將其轉(zhuǎn)化為由式IV-21或IV-22表示的甲基酯衍生物。
接著將式IV-21或IV-22的化合物任選地在升高的溫度與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為-NR2bR2c或N3的式Vb-21的化合物；或者任選地在升高的溫度下，將所述式IV-21或IV-22的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為-NR2bR2c或N3的式Vb-22的化合物，
Vb-21B＝NR2bR2c Vb-22B＝N3 其中R1、R2b、R2c，R10、X1、X2和X5如本文所定義?？稍趶?20℃至200℃范圍內(nèi)的溫度，在任何合適的有機(jī)或無機(jī)溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。典型地，該反應(yīng)在從約30至130℃范圍內(nèi)的升高的溫度，更優(yōu)選地在50至95℃之間的溫度進(jìn)行。例如在一個實(shí)施方案中，可通過在有機(jī)溶劑(例如但不限于四氫呋喃、二噁烷或N-甲基吡咯烷)中，在升高的溫度和在微壓(例如在1-5巴之間)的氨下，將式IV-21或IV-22的化合物與氨水反應(yīng)得到式Vb-21的化合物。
本發(fā)明還包括Vb-21和Vb-22的化合物。在一個特定實(shí)施方案中，R1為C1-C10烷基。在另一實(shí)施方案中，R1為甲基。根據(jù)一個實(shí)施方案，所述式Vb-21的化合物為2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸酯。在特定實(shí)施方案中，所述式Vb-21的化合物為2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯。
繼續(xù)參照圖4，可采用由式Vb-21或Vb-22表示的羧酸酯通過下述方法制備式Ib-2的化合物，所述方法包括 (i)采用本領(lǐng)域已知的反應(yīng)條件(例如對方法1描述的那些)還原式Vb-21或Vb-22的化合物，以提供由式VIIb-2表示的化合物
其中當(dāng)式Vb-21或Vb-22的A和/或B為-NH-芐基、-NHOR1、-NHNHR1或N3時，則式VIIb-2的R2和R2a和/或R2b和R2b分別為氫； (ii)當(dāng)R2a為氫時，使用例如但不限于本文描述的方法A-E中的任一方法環(huán)化所述式VIIb-2的化合物，以提供式VIIIb-2的化合物
其中R1、R2、R2b、R2c、R10和X5如本文所定義；且 (iii)當(dāng)R2c為氫時，將所述式VIIIb-2的化合物與具有下式的試劑偶聯(lián)，
其中X1、X2和X6如本文所定義，所述偶聯(lián)使用例如那些對方法1描述的反應(yīng)條件，任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ib-2的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，一種用于將式VIIIb-2的化合物轉(zhuǎn)化為式Ib-2的化合物的方法包括在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在合適的金屬系催化劑和堿存在下，所述式VIIIa-1的化合物與芳基鹵之間的偶聯(lián)反應(yīng)。在一個實(shí)施方案中，所述芳基鹵具有下式，
其中X1、X2和X6如本文所定義。所述偶聯(lián)反應(yīng)通常可如方法1描述的進(jìn)行。如方法4中描述的從式Vb-2的化合物制備式VIIIb-2的化合物可按一鍋方式或逐步方式制備。
雖然如圖4中說明的方法4表明了在從式III-11或III-12的化合物制備式IV-21或IV-22的化合物期間，所述Z基向-COOR1基的轉(zhuǎn)化，但要理解，為便于解釋，圖4僅表明了方法4的若干實(shí)施方案中的一種。換句話說，可將所述Z基團(tuán)方法4的過程中的任何點(diǎn)轉(zhuǎn)化為-COOR1。
本發(fā)明還提供了式VIIb-2和VIIIb-2的化合物及其鹽和溶劑合物。
本發(fā)明的又一實(shí)施方案提供了用于制備由式Ic-1表示的N-1苯并咪唑化合物及它們的合成中間體及其鹽和溶劑合物的方法(本文中稱為方法5)，
其中Z、R2b、X1、X2和X5如本文所定義且R2不為氫，所述方法包括 環(huán)化如方法3中描述制備的式VIIb-1的化合物，
其中R2a為氫且Z、R2b、R2c和X5如本文所定義，以提供式XIb-1的化合物
其中Z、R2、R2b、R2c、R10和X5如本文所定義；且 當(dāng)R2c為氫時，將所述式XIb-1的化合物與具有下式的試劑偶聯(lián)，
其中X1、X2和X6如本文所定義，所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ic-1的化合物。
對于制備通式Ia-1、Ib-1和Ic-1的化合物，本發(fā)明的方法1-5提供了許多優(yōu)于傳統(tǒng)方法的明顯優(yōu)點(diǎn)。例如與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明的方法以更高收率提供通式Ia-1、Ib-1和Ic-1的化合物。此外，本發(fā)明提供區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性環(huán)化式VIIa-1和VIIb-1的化合物的方法，以分別提供式VIIIa-1和VIIIb-1的苯并咪唑。而且，本發(fā)明的方法比傳統(tǒng)方法更可靠和適于苯并咪唑的大規(guī)模合成。例如根據(jù)本發(fā)明的方法將式VIIa-1或VIIb-1的化合物分別轉(zhuǎn)化為式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物，比現(xiàn)有技術(shù)中用于合成苯并咪唑環(huán)系統(tǒng)的方法產(chǎn)生少得多的毒性副產(chǎn)物，且為更有效的方法。本發(fā)明的合成方法是選擇性的且可按高收率制備本發(fā)明的化合物，因此提供了工業(yè)價值。此外，可從三鹵代苯甲酸以相對少數(shù)目的步驟合成由式VIIIa-1、VIIIb-1、Ia-1、Ib-1和Ic-1表示的苯并咪唑衍生物。
苯并咪唑環(huán)化 如所說明的，本發(fā)明的方法1-5的任一方法中將式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1和VIIb-2的化合物環(huán)化以提供苯并咪唑核結(jié)構(gòu)可按幾種方式進(jìn)行。幾種方法，即方法A-E，在下文被描述并在圖6-10中被說明。雖然為便于理解，方法A-E專門描述了關(guān)于式VIIb-1的化合物的環(huán)化，但要理解，環(huán)化方法A-E同樣適用于式VIIa-1、VIIa-2和VIIb-2的化合物的環(huán)化。根據(jù)使用的試劑和在式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1和VIIb-2的化合物上的特定Ra和R2a取代基，所述環(huán)化方法將提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-1苯并咪唑衍生物。
方法A根據(jù)如圖6所示的環(huán)化方法A，可將其中R2和R2a為氫的式VIIb-1的化合物環(huán)化為由式VIIIb-1表示的相應(yīng)的苯并咪唑互變異構(gòu)體(即其中R10為氫)
所述環(huán)化根據(jù)“一鍋”方法進(jìn)行，所述方法包括在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的條件下將式VIIb-1的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)。如本文使用的，術(shù)語“甲酸衍生物”包括，但不限于甲酸的酯，例如但不限于原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒。例如在一個實(shí)施方案中，當(dāng)式VIIb-1的化合物(其中Z為CO2Me且R2和R2a為H)在THF溶液中與原甲酸三甲酯和硫酸反應(yīng)時，其被以非常高的收率轉(zhuǎn)化為式VIIIb-1的化合物(其中Z為CO2Me)。
方法B根據(jù)如圖7所示的方法B，可通過多步驟方法將其中R2a為氫且R2不為氫的式VIIb-1的化合物環(huán)化為由式VIIIb-1表示的相應(yīng)的N-3苯并咪唑，所述轉(zhuǎn)化用(i)甲酸任選地在另一種酸存在下處理，用(ii)甲酸衍生物(例如甲酸酯如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或乙酸甲脒)在酸存在下處理，或者用(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下處理，以提供由式XIb-1表示的中間體N-1苯并咪唑化合物。如本文使用的，術(shù)語“甲醛衍生物”包括，但不限于二烷氧基甲烷如二乙氧基甲烷和二甲氧基甲烷。
式XIb-1的化合物的烷基化提供了由式XIIb-1的化合物表示的苯并咪唑鹽離子。從式XIIb-1的化合物除去N-1取代基(即R2取代基)提供了由式VIIIb-1表示的N-3苯并咪唑化合物，其可經(jīng)歷如方法1中描述的芳基化反應(yīng)以提供由式Ib-1表示的N-3苯并咪唑化合物。
除去N-1取代基苯并咪唑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，且所需的試劑和反應(yīng)條件取決于R2基的性質(zhì)。例如當(dāng)式XIIb-1的化合物的R2基為取代或未取代的芐基、烯丙基或其中R6為芐基的COOR6時，可通過氫化實(shí)現(xiàn)R2基的除去。也可通過在有機(jī)金屬催化劑例如Rh(PPh3)3Cl(也稱為威爾金森催化劑)存在下，加熱式XIIb-1的化合物，除去N-1烯丙基取代基。
方法C如圖8所示的環(huán)化方法C提供了選擇性和直接地將其中R2和R2a為氫的式VIIb-1的化合物轉(zhuǎn)化為由式VIIIb-1表示的其中R10為甲基的N-3苯并咪唑衍生物的“一鍋”方法
方法C包括在酸存在下用(i)兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物處理式VIIb-1的化合物。合適的甲醛衍生物包括，但不限于二烷氧基甲烷如二乙氧基甲烷和二甲氧基甲烷。用于本發(fā)明的目的的合適的酸包括無機(jī)酸(如硫酸、HCl、HBr)、磺酸(甲磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸如甲酸或乙酸。在一個非限制性的實(shí)施方案中，在酸例如甲苯磺酸存在下，在含一些水和二乙氧基甲烷或二甲氧基甲烷的乙腈中進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)以完全的區(qū)域選擇性有利地進(jìn)行，以提供由式VIIIb-1表示的N-3甲基苯并咪唑。該方法的另一有利特征是甲醛看似不與由式VIIIb-1表示的化合物的Z基團(tuán)的鄰位氨基反應(yīng)。此外，反應(yīng)條件避免了作為副產(chǎn)物的雙氯甲基醚的生成。這種副產(chǎn)物是一種致癌劑，非常不期望其在工業(yè)規(guī)模上生成。
方法D根據(jù)另一實(shí)施方案，如圖9中所示，可按逐步的方式從式VIIb-1的化合物制備由式VIIIb-1表示的其中R10不為氫的N-3苯并咪唑衍生物。更具體地，方法D包括用合適的?；瘎├绲幌抻诩姿?、酸酐(例如乙酸酐)、?；u(例如乙酰氯)或酯(例如三氟乙基甲酸酯)處理其中R2和R2a為氫的式VIIb-1的化合物，以提供由式IXb表示的中間體化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定義且R10a為H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代。
接著還原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供由式Xb表示的中間體化合物
合適的還原劑包括但不限于在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF中的硼烷型還原劑(如BH3·THF)。可選地，可通過將所述式VIIb-1的化合物與式R10aCH2X的烷化劑反應(yīng)得到式Xb的化合物，其中X為離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。烷化劑的實(shí)例包括鹵代烷例如碘乙烷。將式Xb的化合物環(huán)化，以提供其中R10不為氫的由式VIIIb-1表示的苯并咪唑
所述環(huán)化如下完成在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)條件下將式Xb的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物(如甲酸的酯，例如但不限于原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒)在酸存在下反應(yīng)，以提供式VIIIb-1的化合物。可如方法1中描述的，將式VIIIb-1的化合物與芳基鹵反應(yīng)，以提供式Ib-1的N-3苯并咪唑衍生物。
方法E在如圖10所示的另一多步環(huán)化方法(本文中稱為方法E)中，可通過逐步的方法將其中R2a為氫且R2不為氫的式VIIb-1的化合物環(huán)化為式VIIIb-1的相應(yīng)的苯并咪唑化合物，其中R10不為氫，所述方法包括 (a)將式VIIb-1的化合物
與合適的?；瘎┓磻?yīng)，以提供式IXb的化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定義且R10a為H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代； (b)還原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供式Xb的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c、R10a和X5如本文所定義； (c)將所述式Xb的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物(如甲酸的酯，例如但不限于原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒)在酸存在下反應(yīng)，以提供所述式XIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2b、R2c、R10和X5如本文所定義；和 使用例如那些描述于方法B中的方法除去所述R2基團(tuán)，以提供式VIIIb-1的N-3苯并咪唑化合物?？扇绶椒?中所述將式VIIIb-1的化合物與芳基鹵反應(yīng)以提供式Ib-1和N-3苯并咪唑衍生物?？蛇x地，根據(jù)方法E的另一實(shí)施方案，可通過將VIIb-1與式R10aCH2L的烷化劑反應(yīng)來得到式Xb的化合物，其中L為離去基團(tuán)，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。
對于制備苯并咪唑衍生物，本發(fā)明的上述環(huán)化方法A-E提供相對于傳統(tǒng)方法而言的幾個優(yōu)點(diǎn)。首先，僅有很少的將二氨基芳基化合物轉(zhuǎn)化為苯并咪唑的文獻(xiàn)實(shí)例(參見例如G.P.Ellis，R.T.Jones，J.Chem.Soc.，Perkin 1，1974，903；G.T.Morgan，W.A.P.Challenor，J.Chem.Soc.Trans.，1921，1537；N.S.Zefirov，G.A.Sereda，V.P.Volkov，S.E.Tkachenko，N.V.Zyk，ECHET98Electronic Conference onHeterocyclic Chemistry，(1988)406-408；V.Milata，D.Ilavsky，Organic Proc.And Prep.Int.，(1993)，25703-704)，但是，所報導(dǎo)的實(shí)例均沒有涉及例如那些本發(fā)明的方法中包括的高度取代的底物。此外，在許多文獻(xiàn)實(shí)例中，區(qū)域選擇性是不確定的(G.T.Morgan，W.A.P.Challenor，J.Chem.Soc.Trans.，1921，1537)，且本發(fā)明之前的方法中均沒有使用在芳環(huán)上具有第三個氨基取代基的底物，其有可能與甲醛反應(yīng)，導(dǎo)致形成其他產(chǎn)物。而且，本發(fā)明的方法更適于工業(yè)應(yīng)用，因?yàn)樗褂帽葌鹘y(tǒng)方法中使用的HCl/HCHO試劑混合物毒性更低的試劑，因此不產(chǎn)生例如二氯甲醚的有毒副產(chǎn)物。
如本文使用的，術(shù)語“C1-C10烷基”和“烷基”是指具有一至十個碳原子的飽和直鏈或支鏈的一價烴基，其中所述烷基可任選地被下述一個或多個取代基獨(dú)立地取代。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。
術(shù)語“C2-C10烯基”和“烯基”是指具有二至十個碳原子且至少有一個雙鍵的直鏈或支鏈的一價烴基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等，其中所述烯基可任選地被一個或多個本文描述的取代基獨(dú)立地取代，并包括具有“順式”和“反式”取向或可選地“E”或“Z”取向的基團(tuán)。
術(shù)語“C2-C10炔基”和“炔基”是指含有至少一個叁鍵的二至十二個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基。實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等，其中所述炔基可任選地被一個或多個本文描述的取代基獨(dú)立地取代。
術(shù)語“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”或“C3-C10環(huán)烷基”是指具有從三至十個碳原子的飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴基。術(shù)語“環(huán)烷基”包括單環(huán)和多環(huán)的(如雙環(huán)和三環(huán))環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，其中所述多環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包括稠合至飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)或芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。所述環(huán)烷基可任選地在一個多個可取代的位置被不同基團(tuán)獨(dú)立地取代。例如這樣的環(huán)烷基可任選地被一個或多個獨(dú)立地選自如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的基團(tuán)取代。
術(shù)語“雜烷基”是指一至十二個碳原子的飽和直鏈或支鏈的，其中至少一個碳原子被選自N、O或S的雜原子替代的一價烴基，且其中所述基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)(即所述雜原子可出現(xiàn)在所述基團(tuán)的中間或末端)。所述雜烷基可任選地被一個或多個本文描述的取代基獨(dú)立地取代。術(shù)語“雜烷基”包括烷氧基和雜烷氧基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指3至8個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的碳環(huán)基，其中至少一個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子，其余環(huán)原子為C，其中一個或多個環(huán)原子可任選地被一個或多個下文描述的取代基獨(dú)立地取代。所述基團(tuán)可為碳基團(tuán)或雜原子基團(tuán)。該術(shù)語還包括雙環(huán)或三環(huán)稠合環(huán)系，其包括稠合一個或多個碳環(huán)或雜環(huán)的雜環(huán)。“雜環(huán)烷基”還包括其中雜環(huán)基與芳環(huán)或雜芳環(huán)稠合的雜環(huán)基。雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、氧雜氮雜?；?oxazepinyl)、二氮雜?；?、硫雜氮雜?；?thiazepinyl)、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺環(huán)基也包括在該定義的范圍內(nèi)。上述基團(tuán)在衍生自上文列出的基團(tuán)時，在可能的情況下可為C連接或N連接的。例如從吡咯衍生的基團(tuán)可為吡咯-1-基(N連接)或吡咯-3-基(C連接)。此外，從咪唑衍生的基團(tuán)可為咪唑-1-基(N連接)或咪唑-3-基(C連接)。其中2個環(huán)碳原子被氧代(＝O)基取代的雜環(huán)基的實(shí)例是1，1-二氧代硫代嗎啉基。本文的雜環(huán)基為未取代的或按照說明為在一個或多個可取代的位置被不同基團(tuán)取代的。例如這樣的雜環(huán)基可任選地被一個或多個獨(dú)立地選自例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的基團(tuán)取代。
術(shù)語“芳基”是指具有單環(huán)(如苯基)、多環(huán)(如聯(lián)苯基)或多個稠環(huán)的一價芳族碳環(huán)基，其中所述多個稠環(huán)至少一個為芳族的(例如1，2，3，4-四氫萘基、萘基)，其任選地被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基和羥基單取代、二取代或三取代。
術(shù)語“雜芳基”是指5-、6-或7-元環(huán)的一價芳基，其包括含有至少一個且上至四個選自氮、氧或硫的雜原子的5-10個碳原子的稠環(huán)系統(tǒng)(其至少一個為芳香性的)。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋吡啶基。螺環(huán)基也包括在該定義的范圍內(nèi)。雜芳基任選地被鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基單取代、二取代或三取代。
術(shù)語“芳基烷基”表示被一個或多個(如上文所定義的)芳基取代的(也如上文所定義的)烷基。更優(yōu)選的芳基烷基為芳基-C1-3-烷基。實(shí)例包括芐基、苯乙基等。
術(shù)語“雜芳基烷基”表示被一個或多個(如上文所定義的)雜芳基取代的(也如上文所定義的)烷基。更優(yōu)選的雜芳基烷基為5-或6-元雜芳基-C1-3-烷基。實(shí)例包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基”表示被一個或多個(如上文所定義的)雜環(huán)基取代的(也如上文所定義的)烷基。更優(yōu)選的雜環(huán)基烷基為5-或6-元雜環(huán)基-C1-3-烷基。實(shí)例包括四氫吡喃基甲基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示被一個或多個(如上文所定義的)環(huán)烷基取代的(也如上文所定義的)烷基。更優(yōu)選的雜環(huán)基為5-或6-元環(huán)烷基-C1-3-烷基。實(shí)例包括環(huán)丙基甲基。
術(shù)語“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Bu”表示丁基且“Ac”表示乙?；?br> 術(shù)語“鹵素”代表氟、溴、氯和碘。
通常，本發(fā)明的任何化合物的各種基團(tuán)或官能團(tuán)可任選地被一個或多個取代基取代。適于本發(fā)明目的的合適的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代(條件是它不在芳基或雜芳基上)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR′、-NR′SO2R′、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)O R′、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SR′、-S(O)R′、-SO2R′、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中R′、R″、R和R′獨(dú)立地為低級烷基、低級烯基或低級炔基。
要理解，當(dāng)接連使用兩個或更多個基團(tuán)來定義連接在結(jié)構(gòu)上的取代基時，第一個命名的基團(tuán)被認(rèn)為是末端的，最后命名的基團(tuán)被認(rèn)為是與正在討論的結(jié)構(gòu)連接。因此，例如基團(tuán)芳基烷基是通過烷基與正在討論的結(jié)構(gòu)連接的。
根據(jù)本發(fā)明的方法制備的某些化合物可作為兩種或更多種互變異構(gòu)形式存在。所述化合物的互變異構(gòu)形式可經(jīng)由例如烯醇化/去烯醇化等方式互變。因此，本發(fā)明包括制備其中R10為氫的式Ia-1、Ib-1、VIIIa-1和VIIIb-1的化合物的全部互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明還包括式Ia-1、Ib-1、Ic-1、III、VI、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1、XIa和XIb的化合物

其中Z、R1、R2、R2a、R2b、R2c、R10、X1、X2、X3、X5、A和B如本文所定義。在某些實(shí)施方案中，Z為-C(＝O)NR6R7。在某些實(shí)施方案中，R8為任選地被OH、O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C10-烯基)取代的C1-C10烷基。在某些實(shí)施方案中，R8為-(CH2)2-OH。在特定實(shí)施方案中，Z為-C(＝O)NH(CH2)2-OH。在其他實(shí)施方案中，Z為-COOR1且R1為C1-C10烷基。在特定實(shí)施方案中，R1為甲基。
在某些實(shí)施方案中，X5為鹵素。在特定實(shí)施方案中，X5為F。在某些實(shí)施方案中，X1為H或鹵素且X2為烷基或鹵素。在某些實(shí)施方案中，X1為Br且X2為Cl。
在某些實(shí)施方案中，R10為C1-C10烷基。在特定實(shí)施方案中，R10為甲基。在某些實(shí)施方案中，R2、R2a、R2b和R2c為氫. 本發(fā)明還包括式Ia-1、Ib-1、Ic-1、III、VI、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1、XIa和XIb的化合物的溶劑合物。術(shù)語“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的聚集體。
本發(fā)明還包括式Ia-1、Ib-1、Ic-1、III、VI、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1、XIa和XIb的化合物的鹽。換句話說，本發(fā)明的化合物可能具有足夠酸性的官能團(tuán)、足夠堿性的官能團(tuán)或者兩種官能團(tuán)，并相應(yīng)地與任意的許多無機(jī)堿或有機(jī)堿，以及無機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)以形成鹽。鹽的實(shí)例包括那些通過將本發(fā)明的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸或無機(jī)堿反應(yīng)所制備的鹽，這樣的鹽包括亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。因?yàn)楸景l(fā)明的單個化合物可能包括超過一個的酸性或堿性基團(tuán)，所以在單個化合物中，本發(fā)明的化合物可包括單、二或三鹽。
如果本發(fā)明的化合物為堿，可通過本領(lǐng)域可用的任何合適的方法制備期望的鹽，例如用酸性化合物處理游離堿，特別地用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有機(jī)酸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸，吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸如檸檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如對甲苯磺酸或乙磺酸等等進(jìn)行處理。
如果本發(fā)明的化合物為酸，可通過任何合適的方法(例如用無機(jī)或有機(jī)堿處理該游離酸)來制備期望的鹽。優(yōu)選的無機(jī)鹽是與例如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣的堿金屬和堿土金屬形成的鹽。優(yōu)選的有機(jī)堿鹽包括，例如銨、二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨、雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基芐基胺、二芐基乙二胺等鹽。酸性基團(tuán)的其他鹽可包括例如那些與普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺形成的鹽，以及與堿性氨基酸例如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸形成的鹽。
可通過使用如本文描述的反應(yīng)路線和合成路線，采用本領(lǐng)域可用的技術(shù)，使用易于得到或可用本領(lǐng)域已知的方法合成的原料來制備本發(fā)明的化合物。. 本發(fā)明包括的本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于實(shí)施例的化合物及其酸加成鹽或堿加成鹽。下文提出的實(shí)施例意在說明本發(fā)明的特定實(shí)施方案，而非意在以任何方式限制說明書或權(quán)利要求的范圍。
實(shí)施例 下文提供的實(shí)施例和制備進(jìn)一步說明和例證了本發(fā)明的化合物及制備這樣的化合物的方法。要理解，本發(fā)明的范圍不以任何方式被下列實(shí)施例及制備的范圍所限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到描述的化學(xué)反應(yīng)可容易地適于制備許多本發(fā)明的其他MEK抑制劑，用于制備本發(fā)明的化合物的可選的方法被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如可通過對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的修飾(如通過適當(dāng)保護(hù)干擾基團(tuán)、通過使用本領(lǐng)域已知的其他合適的試劑而不是那些描述過的和/或通過反應(yīng)條件的常規(guī)修飾)成功地進(jìn)行本發(fā)明的非舉例的化合物的合成?？蛇x地，本文公開的或本領(lǐng)域已知的其他反應(yīng)會認(rèn)作對于制備本發(fā)明的其他化合物具有適用性。
在下文描述的實(shí)施例中，除非另有說明，所有溫度以攝氏度提出。從商品供應(yīng)商如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge購買試劑，不經(jīng)進(jìn)一步純化使用，另有說明的除外。從Aldrich購買確保密封瓶(Sure seal bottle)裝的四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷，并原樣使用。
下文闡明的反應(yīng)通常在無水溶劑中，在氮?dú)饣驓鍤獾恼龎合禄蛴酶稍锕?另有說明除外)完成，且反應(yīng)瓶一般配有用于經(jīng)由注射器將底物和試劑引入的橡膠隔片。玻璃器皿被烘干或加熱干燥。
在Varian儀器上在400MHz操作記錄1H-NMR譜。作為CDCl3或d6DMSO溶液(以ppm報導(dǎo))獲得1H-NMR譜。當(dāng)需要時，使用其他NMR溶劑。當(dāng)報導(dǎo)峰的多重性時，使用下列縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(兩個雙峰)、dt(兩個三重峰)。當(dāng)給出耦合常數(shù)時，以赫茲(Hz)報導(dǎo)。
實(shí)施例1 6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的合成
步驟12，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)將發(fā)煙HNO390％(549.0g，經(jīng)90％重量校正為7.84mol，1.26當(dāng)量)經(jīng)18分鐘伴隨攪拌加至2.0L(3.35kg)濃H2SO4中。接著，冰浴中經(jīng)一小時將HNO3溶液加至在第二個燒瓶中的3.3L(5.85kg)濃H2SO4中的2，3，4-三氟苯甲酸(1094g，6.21mol，1當(dāng)量)的混合物中。一完成加入，就將反應(yīng)混合物升溫至室溫。5小時后，通過HPLC確定反應(yīng)完成并將該反應(yīng)混合物(褐色溶液)經(jīng)10分鐘傾至機(jī)械攪拌的10.6kg蒸餾水和11.8kg冰的混合物中。將該黃色漿液冷卻至14℃，攪拌2小時并接著過濾。用4.0L蒸餾水并接著用5L庚烷清洗濾餅。將該濕餅烘干過夜。接著在16L蒸餾水(9vol.)中攪拌該粗制固體、過濾并在55℃高真空烘干過夜以得到1035.9g(75％)的化合物2，為淡黃色固體。HPLC為98a％(220nm)和100％(254nm)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.44(1H，清晰的dt，J 1.9，7，Ar-H)；19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-131.5，-120.9。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ117(C，m)，124(CH，b s)，134(C，s)，141(C-F，dt，J251，10)，148(C-F，dd，J265，13)，154(C-F，dd，J 265，10)，163(COOH)。IRvmax/cm-13108(br)，1712，1555，1345，1082。MS APCI(-)m/z 220(M-1)被檢測到。

步驟24-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(3)向在400mL蒸餾水中的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)(167.2g，0.756mol，1當(dāng)量)混合物中加入濃氫氧化銨(28％NH3溶液；340g，380mL，4.23mol，5.6當(dāng)量)，確保內(nèi)溫在2-2.5小時間低于6.0℃。將該混合物攪拌50分鐘并接著升溫至室溫，保持3-4小時。當(dāng)通過HPLC確定反應(yīng)完成＞90％時，將該混合物在冰水浴中冷卻并接著滴加濃HCl(350mL)來調(diào)節(jié)pH＝2。冰浴冷卻下攪拌該漿液1小時并接著過濾。用1L蒸餾水，接著用350mLMTBE清洗濾餅。將該濾餅在48℃烘干過夜，得到134.9g黃色固體。HPLC為83.6a％(220nm)和96.96a％(254nm)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮MTBE濾液，并抽吸整夜以得到9.9g第二份產(chǎn)物，為黃色固體HPLC為81.1a％(220nm)和95.40a％(254nm)。4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸的總收率為(3)144.8g(88％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.0(2H，br s，NH2)，8.42(1H，dd，J 1.5，7.6，Ar-H)；19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-129.0。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ106(C，d，J10)，126(CH)，128(C)，140(C-F，dd，J241，16)，140.8(C，dd，J 12，4)，153(C-F，dd，J263，11)，164(COOH)。IR vmax/cm-1 3494，3383，1697，1641，1280。MS APCI(-)m/z217(M-1)被檢測到。

步驟44-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)經(jīng)5分鐘，將TMSCl(132g，1.21mol，2.0當(dāng)量)加至在25mL MeOH中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(132.3g，0.607mol，1當(dāng)量)漿液中。加熱回流該混合物15小時。當(dāng)由HPLC確定反應(yīng)完成時，將該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻45分鐘。接著過濾該反應(yīng)混合物并用65mLMeOH洗滌濾餅。在高真空下于55℃干燥濕餅過夜，得到128.8g(92％)4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)。HPLC為97.9a％(220nm)和99.2a％(254nm)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.84(3H，s，OMe)，8.1(2H，br s，NH2)，8.43(1H，清晰的dd，J 1.9，7.2，Ar-H)。19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.6，-129.2。13CNMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3O)，105(C，d，J 10)，125(CH，t，J 2.7，)，128(CH，d，J 5)，140(C-F，dd，J 244，15，)，141(C，dd，J 14，5)，152(C-F，dd，J 263，11)，162(COO，t，J 3)。IR vmax/cm-1 3433，3322，1699，1637，1548，1342，1234。MS APCI(-)m/z 231(M-1)被檢測到。

步驟52，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)在250mL玻璃壓力容器中，向在1，4-二噁烷(165mL，1.93moles)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)(33.0g，142.15mmol)的攪拌溶液中加入氨的水溶液(39g，711mmol，42.9mL，16.5M)。接著在浴溫79至105℃間的浸浴(immersion bath)中加熱該器皿，持續(xù)80分鐘，在該時間中，內(nèi)部壓力在0.2至2.7間變化。接著緩慢釋放壓力并用水(330mL，10vol)處理混合物。將得到的懸浮液攪拌20分鐘，接著真空過濾并用水(33mL，1vol)洗滌固體。吸干該固體，接著在真空烘箱中于50℃干燥，以提供作為黃色固體的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(32.6g，收率92％)。1H NMR(500MHz，d6DMSO)δ3.83，(3H，s，OMe)，7.20(2H，br，NH2)，7.37(2H，br，NH2)，8.47(1H，s，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3)，101(C)，122(C)，126(CH)，134(C)，137(C)，142(C)，166(C＝O)。vmax/cm-13474，3358，1697，1633，1528，1435，1317，1285。

步驟66-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)氮?dú)獯迪吹臍浠萜餮b有鈀炭(5.53g，1.30mmol)，并加入在四氫呋喃(1.3L)15.98中的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(100g，419mmol)溶液，接著加入甲醇(700mL)。再攪拌混合物，用氮?dú)獯迪床⒓訜嶂?5℃。然后當(dāng)該系統(tǒng)用氫氣(4bar)吹洗時暫停攪拌，再在750rpm重新開始攪拌。6.75小時后，不再觀察到氫氣被吸收，且29.1L的氫氣已被吸收。接著用氮?dú)獯迪丛撓到y(tǒng)并使之冷卻至20℃。HPLC分析指示所有原料已反應(yīng)且期望的三胺產(chǎn)物的溶液收率大約96％。接著使用Whatman 1μ在線過濾器(in-line filter)過濾該混合物以除去催化劑并用四氫呋喃(400mL)洗滌該系統(tǒng)。接著蒸餾出溶劑至收集到1400mL的總量。向該混合物中加入乙腈(1.0L)，再通過蒸餾除去溶劑(1L)，然后再加入兩個500mL等份的乙腈，每次加入后通過蒸餾除去溶劑(2×500mL)。
在上述溶劑交換操作后，將該攪拌混合物冷卻至60℃并緩慢加入在乙腈(175mL)中的對甲苯磺酸一水合物(87.7g，461mmol)溶液和水(7.6mL，419mmol)，接著加入二乙氧基甲烷(95.98g，921.59mmol)。3小時后，HPLC分析指示反應(yīng)不完全，將溫度升至65℃再反應(yīng)1小時，該時間后HPLC分析指示反應(yīng)完全。經(jīng)10分鐘加入吡啶(66.3g，838mmol)，經(jīng)大約30分鐘將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并在保持在此溫度2.5小時。接著過濾得到的漿液并用乙腈(2×200mL)洗滌，然后在真空烘箱中在45℃干燥，以提供73.65g的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)，為淺褐色固體(分析95.3％)，收率在100％，75％。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.79(3H，s，NMe)，3.87，(3H，s，OMe)，6.04(2H，br，NH2)，7.82(1H，s，ArH)，8.23(1H，s，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ33(NCH3)，52(OMe)，110(CH，d J 5)，111(C，d J4)，124(C，d J 5)，125(C，d J 14)，136(C，d J 11)，137(CF，d J 242)，145(CH)，167(C＝O)。vmax/cm-13455，3283，3166，3096，2950，2361，2342，1689，1608，1228。MS APCI(+)m/z 224(M+1)被檢測到。

步驟76-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(Na鹽)(7)在50℃，氮?dú)庀?，將無水苯甲醚(76mL)中的Xantphos(1.20g，2.05mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.26g，1.37mmol)的混合物攪拌30分鐘，以提供為橙-褐色溶液的催化劑。
氮?dú)庀拢蛟跓o水苯甲醚(76mL)中的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(8.00g，34.16mmol)和碳酸銫(22.48g，68.31mmol)的攪拌混合物中加入4-溴-2-氯碘苯(1.60g，1.10當(dāng)量，4.88mmol)。接著將如上制備的預(yù)制的催化劑加入該混合物中以得到深棕色懸浮液，將其在100±2℃加熱，以350rpm攪拌。通過HPLC分析監(jiān)測反應(yīng)。在41小時后，沒有剩下6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)。將反應(yīng)混合物冷卻至約80℃并加入1M硫酸(40.99mL 40.99mmol)。10分鐘后觀察到氣體放出，控制加入速率至適度冒泡。在結(jié)束加入時，pH在7和8之間。接著加入另外的硫酸(1M，10.25mL，10.25mmol)以得到pH為0的流動漿液。用苯甲醚(20mL)稀釋該混合物并加入Celatom FW-14過濾劑(filteragent)。接著在約80℃經(jīng)由Celatom FW-14過濾劑的濕水墊過濾，用苯甲醚(1×40mL+3×20mL)洗滌濾餅，接著用水(10mL)洗滌。分離出下部水層并棄去，用10％NaCl水溶液(2×40mL)洗滌有機(jī)層。將其加至在甲醇(24mL)中的氫氧化鈉(5.46g，68.3mmol)并將該混合物在65℃加熱，伴隨攪拌。17.5小時后，HPLC指示酯完全水解，將漿液冷卻至15℃，然后在燒結(jié)漏斗(sinter)上過濾。用水(4×24mL)、MTBE(24mL)和乙腈(2×25mL)洗滌固體并接著在真空烘箱中于45℃干燥，以得到11.07g的6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(7)，為細(xì)的淺褐色固體(由1H NMR分析為93.7％)，實(shí)際重10.37g(收率72.2％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.85(3H，s，NMe)，6.53(1H，dd，J 9，7，Ar-H)，7.27(1H，dd，J 9，2.5，Ar-H)，7.56(1H，d，J 9，Ar-H)，7.97(1H，s，Ar-H)，8.20(1H，s，Ar-H)，11.5(1H，s，CO2H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ31(CH3)，108(CH，d，J 2)，109(CH)，117(C，d，J 6)，122(C)，124(C，d，J 7)，127(C)，130(C)，131(C)，132(C，d，J9)，133(C，d，J 11)，141(C)，145(CF，d，J252)，146(CH)，170(C＝O)。
實(shí)施例1A 6-(4-溴-2-氯苯基氧基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸鈉鹽的合成
步驟12，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)在23℃，經(jīng)75分鐘，向存硫酸(96wt％；194L)和六甲基二硅醚(6.5Kg，40Mol)中的2，3，4-三氟苯甲酸(70Kg，398Mol)的攪拌溶液中加入硫酸(96wt％)和硝酸(98wt％)的1∶1的混合物(總重70.1Kg)。在加入期間，將反應(yīng)混合物的溫度保持在15至25℃之間。將該混合物再攪拌5小時，接著傾至冰上(700Kg)，保持冰混合物的溫度低于0℃。用水(35L)清洗硝化反應(yīng)器至終止反應(yīng)器(quench reactor)中，在0℃將得到的混合物攪拌2小時，接著離心分離。用冷水(350L)洗滌得到的濕餅，接著在水(280L)中懸浮該固體并在0℃攪拌2小時。再離心該懸浮液并用冷水(210L)洗滌濾餅，然后在真空烘箱中于45℃干燥2天，得到2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(69.4Kg，收率74.3％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.44(1H，清晰的dt，J2，7，Ar-H).19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-131.5，-120.9。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ117(C，m)，124(CH，b s)，134(C，s)，141(C-F，dt，J 251，10)，148(C-F，dd，J 265，13)，154(C-F，dd，J 265，10)，163(COOH)。IR vmax/cm-13108(br)，1712，1555，1345，1082。MS APCI(-)m/z 220(M-1)被檢測到。

步驟22，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)在25-30℃，將2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(100g，0.452Mol)溶解在甲醇(60mL)中。在10℃，向得到的攪拌溶液中加入三甲基氯硅烷(98.3g，0.91Mol，2當(dāng)量)，保持反應(yīng)溫度在10至20℃之間。當(dāng)加入完成后，將該混合物加熱回流5小時。HPLC分析指示在該點(diǎn)，99％(面積)轉(zhuǎn)化至2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2)。當(dāng)冷卻該混合物至室溫后，用N-甲基吡咯烷酮(NMP，380mL)稀釋并將反應(yīng)器置于冰浴中。向劇烈攪拌的混合物中加入氫氧化銨溶液(33wt％[d 0.88]，164mL，144g，2.7Mol)，保持溫度低于15℃。在加入期間形成黃色沉淀。接著關(guān)閉反應(yīng)器并在80℃加熱，具有2.5barg的內(nèi)壓。5小時后，冷卻反應(yīng)混合物至60℃并釋放壓力。接著將溫度升至75℃，隨后加入氫氧化銨(33wt％[d 0.88]在水中，53mL，47g.1.0Mol)。接著經(jīng)90分鐘將混合物冷卻至50℃，在此期間形成黃色沉淀。又過1小時后，在50℃經(jīng)1小時加入水(400mL)，將得到的懸浮液冷至25℃并過濾。將濾餅用1∶1的NMP/水(540mL)洗滌一次，再用水(540mL)洗滌一次，并接著在真空烘箱中于50℃干燥24小時，得到2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯4)(91g，收率88％)。

步驟36-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)氮?dú)獯迪吹难趸萜餮b有鈀炭(5.53g，1.30mmol)，并加入在四氫呋喃(1.3L)15.98中的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(100g，419mmol)溶液，接著加入甲醇(700mL)。再攪拌混合物，用氮?dú)獯迪床⒓訜嶂?5℃。然后當(dāng)該系統(tǒng)用氫氣(4bar)吹洗時暫停攪拌，再在750rpm重新開始攪拌。6.75小時后，不再觀察到氫氣被吸收，且29.1L的氫氣已被吸收。接著用氮?dú)獯迪丛撓到y(tǒng)并使之冷卻至20℃。HPLC分析指示所有原料已反應(yīng)且期望的三胺產(chǎn)物的溶液收率大約96％。接著使用Whatman 1μ在線過濾器(in-line filter)過濾該混合物以除去催化劑并用四氫呋喃(400mL)洗滌該系統(tǒng)。接著蒸餾出溶劑至收集到1400mL的總量。向該混合物中加入乙腈(1.0L)，再通過蒸餾除去溶劑(1L)，然后再加入兩個500mL等份的乙腈，每次加入后通過蒸餾除去溶劑(2×500mL)。
在上述溶劑交換操作后，將該攪拌混合物冷卻至60℃并緩慢加入在乙腈(175mL)中的對甲苯磺酸一水合物(87.7g，461mmol)溶液和水(7.6mL，419mmol)，接著加入二乙氧基甲烷(95.98g，921.59mmol)。3小時后，HPLC分析指示反應(yīng)不完全，將溫度升至65℃再反應(yīng)1小時，該時間后HPLC分析指示反應(yīng)完全。經(jīng)10分鐘加入吡啶(66.3g，838mmol)，經(jīng)大約30分鐘將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并在保持在此溫度2.5小時。接著過濾得到的漿液并用乙腈(2×200mL)洗滌，然后在真空烘箱中在45℃干燥，以提供73.65g的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)，為淺褐色固體(分析95.3％)，收率在100％，75％。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.79(3H，s，NMe)，3.87，(3H，s，OMe)，6.04(2H，br，NH2)，7.82(1H，s，ArH)，8.23(1H，s，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ33(NCH3)，52(OMe)，110(CH，d J 5)，111(C，d J 4)，124(C，d J 5)，125(C，d J 14)，136(C，d J 11)，137(CF，d J 242)，145(CH)，167(C＝O)。vmax/cm-13455，3283，3166，3096，2950，2361，2342，1689，1608，1228。MS APCI(+)m/z 224(M+1)被檢測到。

步驟46-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(Na鹽)(7)在50℃，氮?dú)庀?，將無水苯甲醚(135mL)中的Xantphos(1.95g，3.36mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.23g，1.34mmol)的混合物攪拌30分鐘，以提供為橙-褐色溶液的催化劑。
氮?dú)庀拢蛟诒郊酌?150mL)中的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(15.01g，67.2mmol)和碳酸銫(43.79g，134.4mmol)的攪拌混合物中加入4-溴-2-氯碘苯(23.5g，1.10當(dāng)量，74.0mmol)。接著將如上制備的預(yù)制的催化劑加入該混合物中，繼之以苯甲醚(15mL)流洗滌，以得到深棕色懸浮液，將其在90℃加熱，以400rpm攪拌。通過HPLC分析監(jiān)測反應(yīng)。在14小時后，沒有剩下6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)。將反應(yīng)混合物用苯甲醚(75mL)稀釋，冷卻至約80℃并加入1M硫酸(108mL 108mmol)，觀察到氣體放出和吸熱，控制加入速率至適度冒泡并保持溫度高于75℃。在結(jié)束加入時，pH為0。向該兩相混合物中加入Harbolite過濾劑(3.75g)并將該混合物攪拌20分鐘。接著在約80℃通過Harbolite過濾劑層過濾并用熱的(80℃)苯甲醚(2×75mL)洗滌濾餅。分離出下部水層并棄去，用10％NaCl水溶液(2×75mL)洗滌有機(jī)層。
向有機(jī)層中加入Silicycle Siliabond Si-Thiourea(5.00g)以得到澄清的懸浮液，其在80℃攪拌。2小時后，在80℃通過玻璃纖維濾紙(GF/C)過濾該混合物，得到透明的橙-褐色溶液，將其冷卻至55℃。向該溶液中加入甲醇(45mL)和水(2.7mL2.2當(dāng)量)。將在甲醇30％w/w(24.22g 2.0當(dāng)量)中的甲醇(15mL)和甲醇鈉的混合物經(jīng)1小時期間加至有機(jī)溶液中，得到米色漿液。2小時后，HPLC分析指示酯水解完全，并向該混合物中經(jīng)2小時加入水(75mL)。接著過濾得到的漿液并用水(3×45mL)洗滌固體，再在真空烘箱中于45℃干燥，得到6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸鈉鹽(7)，為米色固體(22.9g，[1H NMR分析為95.0％，實(shí)際重21.8g]，收率77.0％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.85(3H，s，NMe)，6.53(1H，dd，J 9，7，Ar-H)，7.27(1H，dd，J 9，2.5，Ar-H)，7.56(1H，d，J 9，Ar-H)，7.97(1H，s，Ar-H)，8.20(1H，s，Ar-H)，11.5(1H，s，CO2H)。.13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ31(CH3)，108(CH，d，J 2)，109(CH)，117(C，d，J6)，122(C)，124(C，d，J 7)，127(C)，130(C)，131(C)，132(C，d，J 9)，133(C，d，J 11)，141(C)，145(CF，d，J 252)，146(CH)，170(C＝O)。
實(shí)施例2 6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(11)的合成
在N2中，將Pd(OAc)2(0.777g，3.46mmol，0.04當(dāng)量)和Xantphos(3.0g，5.19mmol，0.06當(dāng)量)在甲苯(300mL)中的溶液攪拌20分鐘，接著在約50℃經(jīng)15分鐘加入6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(19.3g，86.5mmol，1當(dāng)量)、溴氯碘苯(30.2g，95.1mmol，1.1當(dāng)量)和Cs2CO3(粒度＝20微米或更??；51g，156mmol，1.8當(dāng)量)在甲苯(200mL)中的漿液。然后加熱回流該混合物29小時，之后通過HPLC分析沒有原料剩余。在將該混合物冷至室溫后，通過中號玻璃漏斗(Mfrit)過濾并用甲苯(95mL)洗滌固體，然后在真空烘箱中于50℃干燥過夜。接著將該固體懸浮于水(784mL)中并緩慢加入2N HCl水溶液(174mL)，其歷經(jīng)15分鐘以控制冒泡。將得到的漿液在室溫攪拌2小時，接著通過中號玻璃漏斗(150mL)過濾。用水(3×87mL)洗滌固體產(chǎn)物并在真空烘箱中于45℃干燥，得到6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(11)25.6g(HPLC分析92wt％，校正質(zhì)量＝23.6g，收率66％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.84(3H，s，NMe)，3.93(3H，s，OMe)，6.44(1H，dd，J 8.8，5.1，Ar-H)，7.28(1H，dd，J 2，9.8，Ar-H)，7.64(1H，d J2.1，Ar-H)，8.1(1H，s，NH)8.14(1H，s，Ar-H)，8.5(1H，s，Ar-H)；δ19F(376MHz，d6DMSO)-133；13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ32(MeN)，52(MeO)，109.4(C)，109.7(CH)，115.7(CH)，119.1(C)，120.7(C)，122.5(C，d，J 10)，130.4(CH)，131.0(CH)，133.4(C，d，J 10)，135.5(C，d，J 16)，140.8(C)，146.0(C-F，d，J 252)，148.6(CH)，166.7(COO)；vmax/cm-13401，1700，1506，1274；m/z 412和414(M+和M+2)，用MS APCI(+)檢測。
實(shí)施例3 2，4，5-三氨基-3-氟苯甲酸甲酯(9)
在1.5L氫化瓶中，在50℃，氫氣(～3.5巴)下，在甲醇(300.0mL)和四氫呋喃(300.0mL)中以2000RPM攪拌2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(40.0g，173.7mmol)和5％Pd/C(3.0g，487型，相對于原料，0.4mol％)的混合物。6小時后，用氮?dú)獯迪慈萜髑襀PLC分析指示沒有原料剩余。接著在氮?dú)庀逻^濾該混合物并用THF(160mL)洗滌過濾器，得到澄清黃色溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到2，4，5-三氨基-3-氟苯甲酸甲酯(9)37.5g(經(jīng)NMR分析93.3％w/w)，為固體，收率～100％。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.69(3H，s，NMe)，4.20(2H，br s，NH2)，5.24(2H，br s，NH2)，5.70(2H，br s，NH2)，6.83(1H，d，J 1，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ51(CH3)，98(C，d，J 5)，110(CH，d，J 2)，125(C，d，J 6)，131(C，d，J 12)，133(C，d，J 12)，139(CF，d，J 225)，166(C＝O)。vmax/cm-13480，3461，3373，3356，3280，3163，1679，1655，1314。MS APCI(+)m/z 200(M+1)被檢測到。
實(shí)施例4 6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(10)的合成(銅催化的芳基偶聯(lián)方法)
在40℃，將6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(1.0g，4.4mmol)、碘化銅(85.3mg，443.5μmol)和異丙醇(10.0mL，130.8mmol)的混合物攪拌15分鐘。接著加入碳酸鉀(1.2g，8.9mmol)和乙二醇(551mg，8.9mmol)，將該混合物在迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)下加熱回流1小時。加入額外量的異丙醇(1.5mL)，再加入在異丙醇(2mL)中的4-溴-2-氯碘苯(1.5g，4.4mmol)，歷經(jīng)1小時。26小時后，HPLC分析表明81％的苯并咪唑底物已轉(zhuǎn)化為6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(10)。
實(shí)施例5 6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(12)的合成
向在THF(152mL，20vol)中的2，4，5-三氨基-3-氟苯甲酸甲酯(9)(7.58g，38.1mmol)溶液中加入原甲酸三乙酯(20.3g，22.8mL，137.0mmol)，接著滴加H2SO4(9.33g，18M，94.1mmol)。然后在60℃將該混合物加熱6小時，此時通過HPLC分析未檢測到原料。過濾固體產(chǎn)物并用THF(150mL，20vol)沖洗，然后轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中，懸浮于水(150mL)中并用2N NaOH中和得到的混合物至pH約7.5。攪拌30分鐘后，過濾該懸浮液并在真空烘箱中于55℃將該固體產(chǎn)物干燥過夜，得到6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(12)7.5g，收率94％(由HPLC分析，100％面積)。1H NMR(400Hz，d6DMSO)δ3.53(1H，br s，NH)，3.85，(3H，s，OMe)，6.10(2H，br s，NH2)，7.90(1H，s，Ar-H)，7.20(1H，s，Ar-H)。MS APCI(+)m/z 210(M+1)，用MS APCI(+)檢測。
實(shí)施例6 2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸(13)的合成
在密閉反應(yīng)器中，將在N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(12.5mL)中的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(1)(5g)和氫氧化銨(7.7g，25wt％NH3在水中，4.9當(dāng)量)中的懸浮液在80-90加熱。在反應(yīng)期間，反應(yīng)物變?yōu)榫嗲覊毫ι?.4巴。在1.75小時后，HPLC分析表明轉(zhuǎn)化完全并加入另外量的氫氧化銨(2g，25wt％NH3在水中)，接著在密閉反應(yīng)器中于80-90℃再加熱1.5小時。之后，HPLC分析指示轉(zhuǎn)化＞99％，將混合物冷至室溫過夜。接著將該反應(yīng)器的內(nèi)容物加至水(100mL)中，生成pH為9.4的均相褐色溶液。再向該混合物中加入乙酸直至pH為6。冷至0℃后，通過過濾分離產(chǎn)物并用水(10mL)和MeOH(10mL)的混合物洗滌，然后在真空烘箱中于50℃干燥，得到4.4g(收率86％)的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸(2)(HPLC純度99.7a％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.27(2H，br s，NH2)，7.31(2H，br s，NH2)，8.46，(1H，s，Ar-H)，13.10(1H，br，CO2H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ102(C)，123(C)，127(CH)，136(d，J 229，CF)，138(C)，143(CF)，168(C＝O)。
實(shí)施例7 2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)的合成
步驟14-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(3)向在400mL蒸餾水中的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)(167.2g，0.756mol，1當(dāng)量)混合物中加入濃氫氧化銨(28％NH3溶液；340g，380mL，4.23mol，5.6當(dāng)量)，確保內(nèi)溫在2-2.5小時間低于6.0℃。將該混合物攪拌50分鐘并接著升溫至室溫，保持3-4小時。當(dāng)通過HPLC確定反應(yīng)完成＞90％時，將該混合物在冰水浴中冷卻并接著滴加濃HCl(350mL)來調(diào)節(jié)pH＝2。冰浴冷卻下攪拌該漿液1小時并接著過濾。用1L蒸餾水，接著用350mLMTBE清洗濾餅。將該濾餅在48℃烘干過夜，得到134.9g黃色固體。HPLC為83.6a％(220nm)和96.96a％(254nm)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮MTBE濾液，并抽吸整夜以得到9.9g第二份產(chǎn)物，為黃色固體HPLC為81.1a％(220nm)和95.40a％(254nm)。4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸的總收率為(3)144.8g(88％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.0(2H，br s，NH2)，8.42(1H，dd，J 1.5，7.6，Ar-H)；19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-129.0。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ106(C，d，J10)，126(CH)，128(C)，140(C-F，dd，J 241，16)，140.8(C，dd，J 12，4)，153(C-F，dd，J263，11)，164(COOH)。IR vmax/cm-1 3494，3383，1697，1641，1280。MS APCI(-)m/z217(M-1)被檢測到。

步驟24-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)經(jīng)5分鐘，將TMSCl(132g1.21mol，2.0當(dāng)量)加至在25mL MeOH中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(132.3g，0.607mol，1當(dāng)量)漿液中。加熱回流該混合物15小時。當(dāng)由HPLC確定反應(yīng)完成時，將該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻45分鐘。接著過濾該反應(yīng)混合物并用65mLMeOH洗滌濾餅。在高真空下于55℃干燥濕餅過夜，得到128.8g(92％)4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)。HPLC為97.9a％(220nm)和99.2a％(254nm)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.84(3H，s，OMe)，8.1(2H，br s，NH2)，8.43(1H，清晰的dd，J 1.9，7.2，Ar-H)。19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.6，-129.2。13CNMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3O)，105(C，d，J 10)，125(CH，t，J2.7，)，128(CH，d，J 5)，140(C-F，dd，J 244，15，)，141(C，dd，J 14，5)，152(C-F，dd，J 263，11)，162(COO，t，J 3)。IR vmax/cm-1 3433，3322，1699，1637，1548，1342，1234。MS APCI(-)m/z 231(M-1)被檢測到。

步驟32，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)在250mL玻璃壓力容器中，向在1，4-二噁烷(165mL，1.93moles)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)(33.0g，142.15mmol)的攪拌溶液中加入氨的水溶液(39g，711mmol，42.9mL，16.5M)。接著在浴溫79至105℃間的浸浴中加熱該器皿，持續(xù)80分鐘，在該時間中，內(nèi)部壓力在0.2至2.7間變化。接著緩慢釋放壓力并用水(330mL，10vol)處理混合物。將得到的懸浮液攪拌20分鐘，接著真空過濾并用水(33mL，1vol)洗滌固體。吸干該固體，接著在真空烘箱中于50℃干燥，以提供作為黃色固體的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(32.6g，收率92％)。1H NMR(500MHz，d6DMSO)δ3.83，(3H，s，OMe)，7.20(2H，br，NH2)，7.37(2H，br，NH2)，8.47(1H，s，Ar-H)。13CNMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3)，101(C)，122(C)，126(CH)，134(C)，137(C)，142(C)，166(C＝O)。vmax/cm-13474，3358，1697，1633，1528，1435，1317，1285。
前述說明書被認(rèn)為僅作為說明本發(fā)明的原理。此外，因?yàn)樵S多修飾和改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員會是顯而易見的，所以不期望將本發(fā)明限制到如上述所示的精確的組成和方法。因此，所有合適的修飾和等效形式可被認(rèn)為落入由接著的權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍中。
術(shù)語“包括”、“包含”和“含有”，當(dāng)用于本說明書和所附權(quán)利要求中時，意在說明所陳述的特征、整數(shù)、成分或步驟的存在，但它們不排除其一種或多種其他特征、整數(shù)、成分、步驟或基團(tuán)的存在或加入。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ia-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基或芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)；
所述方法包括
硝化具有下式的化合物
其中X3和X4獨(dú)立地為F、Cl、Br、I或磺酸酯，以提供式II的化合物
將所述式II的化合物任選地在升高的溫度和/或壓力下，用兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑處理，以提供其中A為-NR2R2a的式VI-11的化合物；或者任選地在升高的溫度和/或壓力下，將所述式II的化合物用(iv)兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的金屬疊氮化物處理，以提供其中A為N3的式VI-12的化合物
VI-11A＝NR2R2a
VI-12A＝N3
其中R2a為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
還原所述式VI-11或VI-12的化合物以提供式VIIa-1的化合物
VIIa-1
其中當(dāng)式VI-11或VI-12的A為-NH-芐基、-NHOR1或-NHNHR1或N3時，則式VIIa-1的R2和R2a為氫；
當(dāng)式VIIa-1的R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
和
VIIIa-1
當(dāng)式VIIIa-1的R2a為氫時，將所述式VIIIa-1的化合物與具有下式的試劑偶聯(lián)
其中X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ia-1的化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其還包括
任選地在活化所述Z基團(tuán)與具有式R1OH的化合物反應(yīng)的活化劑存在下，將所述式VI-11或VI-12的化合物與所述式R1OH的化合物反應(yīng)，以提供其中A為-NR2R2a的式Va-11的化合物或其中A為N3的式Va-12的化合物
Va-11A＝NR2R2a
Va-12A＝N3
還原所述式Va-11或Va-12的化合物，以提供其中Z為-COOR1的所述式VIIa-1的化合物；
當(dāng)式VIIa-1的R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIa-1的化合物以提供其中Z為-COOR1的所述式VIIIa-1的化合物；和
將所述式VIIIa-1的化合物與所述具有下式的試劑偶聯(lián)，
所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供其中Z為COOR1的所述式Ia-1的化合物。
3.一種制備式Ib-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2b為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和疊氮基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)或雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和-OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)；
所述方法包括
硝化具有下式的化合物
其中X3和X4獨(dú)立地為F、Cl、Br、I或磺酸酯，以提供式II的化合物
在允許選擇性置換X4的條件下，將所述式II的化合物與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中A為NR2R2a的式III-11的化合物；或者在允許選擇性置換X4的條件下，將所述式II的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中A為N3的式III-12的化合物
III-11A＝NR2R2a
III-12A＝N3
且R2和R2a獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
將所述式III-11或III-12的化合物任選地在升高的溫度與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中B為-NR2bR2c且A為-NR2R2a或N3的式Vb-11的化合物；或者任選地在升高的溫度下，將所述式III-11或III-12的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中B為N3且A為-NR2R2a或N3的式Vb-12的化合物，
Vb-11B＝NR2bR2c，A＝NR2R2a或N3
Vb-12B＝N3，A＝NR2R2a或N3
其中R2c為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
還原所述式Vb-11或Vb-12的化合物以提供式VIIb-1的化合物
VIIb-1
其中當(dāng)式Vb-11或Vb-12的A和/或B為-NH-芐基、N3、-NHOR1或-NHNHR1時，則式VIIb-1的R2和R2a和/或R2b和R2c分別為氫；
當(dāng)式VIIb-1的R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIb-1的化合物以提供式VIIIb-1的化合物
和
VIIIb-1
當(dāng)式VIIIb-1的R2c為氫時，將所述式VIIIb-1的化合物與具有下式的化合物偶聯(lián)
其中X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ib-1的化合物。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其還包括
任選地在活化所述Z基團(tuán)與具有式R1OH的化合物反應(yīng)的活化劑存在下，將所述式III的化合物與所述式R1OH的化合物反應(yīng)，以提供式IV-21或IV-22的化合物
IV-21A＝NR2R2a
IV-22A＝N3
將所述式IV-21或IV-22的化合物在升高的溫度與(i)含有或產(chǎn)生氨的試劑，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)釋放能夠接著轉(zhuǎn)化為胺的基團(tuán)的試劑反應(yīng)，以提供其中Z為-COOR1的式Vb-11的化合物；或者在升高的溫度下，將所述式IV-21或IV-22的化合物與(iv)金屬疊氮化物反應(yīng)，以提供其中Z為-COOR1的式Vb-12的化合物；
還原所述式Vb-21或Vb-22的化合物，以提供其中Z為-COOR1的所述式VIIb-1的化合物；
當(dāng)R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIb-1的化合物以提供其中Z為-COOR1的所述式VIIIb-1的化合物；和
將所述式VIIIb-1的化合物與所述具有下式的化合物偶聯(lián)
所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供其中Z為COOR1的所述式Ib-1的化合物。
5.一種制備式VIIIb-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
VIIIb-1
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2b和R2c獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)；
所述方法包括環(huán)化式VIIb-1的化合物
VIIb-1
其中R2為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；且
R2a為氫，
以提供所述式VIIIb-1的化合物。
6.一種制備式VIIIb-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
VIIIb-1
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2b為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R2c為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)；
所述方法包括
提供其中B為NR2bR2c且A為NR2R2a或N3的式Vb-11的化合物或者其中B為N3且A為NR2R2a或N3式Vb-12的化合物，
Vb-11B＝NR2bR2c，A＝NR2R2a或N3
Vb-12B＝N3，A＝NR2R2a或N3
其中R2為氫、取代或未取代的芐基、烯丙基或-C(O)OR6且R2a為氫；
還原所述式Vb-11或Vb-12的化合物以提供式VIIb-1的化合物
VIIb-1
其中當(dāng)式Vb-11或Vb-12的A和/或B為N3時，則式VIIb-1的R2和R2a和/或R2b和R2c分別為氫；和
當(dāng)R2a為氫時，環(huán)化所述式VIIb-1的化合物以提供所述式VIIIb-1的化合物。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述環(huán)化包括將其中R2和R2a為H的所述式VIIa-1或VIIb-1的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供其中R10為H的所述式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述環(huán)化包括
(a)將其中R2a為氫且R2不為氫的所述式VIIa-1或VIIb-1的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，或者與(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供式XIa-1或XIb-1的化合物
XIa-1 XIb-1
(b)用其中R10不為氫且Y為Cl、Br、I或磺酸酯的具有式R10-Y的試劑將所述式XIa-1或XIb-1的化合物烷基化，以提供式XIIa-1或XIIb-1的化合物
和
(c)從N-1位除去所述R2基以提供其中R10不為氫的所述式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物。
9.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述環(huán)化包括用兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物在酸存在下處理其中R2和R2a為H的所述式VIIa-1或VIIb-1的化合物，以提供其中R10為甲基的所述式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物。
10.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述環(huán)化包括
(a)將其中R2和R2a為氫的所述式VIIa-1或VIIb-1的化合物與酰化劑反應(yīng)，以提供式IXa或IXb的化合物
其中R10a為H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；
(b)還原所述式IXa或IXb的化合物的酰胺基以提供式Xa或Xb的化合物
和
(c)將所述式Xa或Xb的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供其中R10不為氫的所述式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物。
11.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述環(huán)化包括
(a)將其中R2a為氫且R2不為氫的所述式VIIa-1或VIIb-1的化合物與?；瘎┓磻?yīng)，以提供式IXa或IXb的化合物
其中R10a為H、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；
(b)還原所述式IXa或IXb的化合物的酰胺基以提供式Xa或Xb的化合物
(c)將所述式Xa或Xb的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，或者與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供式XIIa-1或XIIb-1的化合物
和
(d)從N-1位除去所述R2基以提供其中R10不為氫的所述式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物。
12.一種具有式VIIb-1的化合物，包括其鹽和溶劑合物，
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2和R2b獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R2a和R2c獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；或者
-NR2R2a和/或-NR2bR2c為N3；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)。
13.一種具有式VIIIa-1的化合物及其鹽和溶劑合物，
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2和R2a獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)。
14.一種具有式VI的化合物
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
A為N3或NR2R2a；
B為N3或NR2bR2c；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2和R2b獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R2a和R2c獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)。
15.一種具有式XIb-1的化合物
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2b和R2c獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R2為C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)。
16.一種式III的化合物
其中
A為N3或NR2R2a；
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
X3為F、Cl、Br、I、NO2或磺酸酯；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R2a為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)。
17.權(quán)利要求12、13、14、15或16中任一項(xiàng)的化合物在制備雜環(huán)化合物中的用途。
18.一種制備式XIb-1的化合物的方法
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2為C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R2b和R2c獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，
所述方法包括
(a)提供式VIIb-1的化合物
其中R2a為氫；和
(b)將所述式VIIb-1的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，或者與(iii)兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供所述式XIb-1的化合物。
19.一種制備式Ic-1的化合物的方法
其中
Z為-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可被轉(zhuǎn)化為所述Z基團(tuán)中任一個的基團(tuán)；
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2為C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
R2b為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芐基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基、芐基、烯丙基和芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和疊氮基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；且
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，
或者R12a和R12b與它們連接的原子共同形成4至10元碳環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)，
所述方法包括
(a)提供式VIIb-1的化合物
其中R2a和R2c為氫；
(b)將所述式VIIb-1的化合物與(i)甲酸任選地在另一種酸存在下反應(yīng)，與(ii)甲酸衍生物在酸存在下反應(yīng)，或者與(iii)兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的甲醛或甲醛衍生物在酸存在下反應(yīng)，以提供式XIb-1的化合物
和
(c)將所述式XIb-1的化合物與具有下式的試劑偶聯(lián)
其中X6為F、C1、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶聯(lián)任選地或者(i)在升高的溫度和任選地在堿存在下進(jìn)行，或者(ii)在金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行，以提供所述式Ic-1的化合物。
20.一種制備式Ia-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
其中
Z為-C(＝O)OR1；
R1為C1-C10烷基；
R2為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基或芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；且
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；
所述方法包括
i)硝化具有下式的化合物
其中X3和X4獨(dú)立地為F、Cl、Br、I或磺酸酯，以提供式II的化合物
ii)將所述式II的化合物與式R1OH的化合物反應(yīng)，以形成具有下式的相應(yīng)酯
iii)將所述酯與兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的產(chǎn)生氨的試劑反應(yīng)，以形成式VI-11的化合物
其中R2a為氫；
iv)還原所述式VI-11的化合物以提供式VIIa-1的化合物
v)環(huán)化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
和
vi)將所述式VIIIa-1的化合物與具有下式的試劑偶聯(lián)
其中X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，以提供所述式Ia-1的化合物。
21.一種制備式Ia-1的化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
其中
R1為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基和C3-C6雜環(huán)烷基的基團(tuán)取代；
R2為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基或芳基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；
X1和X2獨(dú)立地選自氫、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和硫代烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自氧代、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代；
X5為H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7獨(dú)立地為氫、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，
或者R6和R7與它們連接的原子共同形成4至10元雜芳基環(huán)或雜環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)和雜環(huán)任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基團(tuán)取代；
R8為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任選地被一個或多個獨(dú)立地選自O(shè)H、-O-(C1-C10-烷基)和O-(C1-C10-烯基)的基團(tuán)取代；且
R10為氫、C1-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)基烷基部分任選地被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、-NR6R7和-OR8的基團(tuán)取代；
所述方法包括
將其中R2a為氫的式VIIIa-1的化合物
與具有式X的試劑偶聯(lián)，
其中X6為F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶聯(lián)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在合適的金屬系催化劑和堿存在下進(jìn)行。
22.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的化合物，其中Z為-C(＝O)NR6R7，其中R6為-OR8，R7為H且R8為-(CH2)2-OH。
23.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的化合物，其中Z為-COOR1且R1為C1-C10烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R1為甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于合成例如具有式Ia-1的苯并咪唑羧酸核結(jié)構(gòu)及它們的合成中間體的雜環(huán)化合物的方法，其中Z、X1、X2、X5、R2和R10如本文所定義。式Ia-1的化合物及它們的合成中間體可用于制備例如苯并咪唑衍生物的雜環(huán)衍生物。
文檔編號C07D403/02GK101248060SQ200680031060
公開日2008年8月20日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月23日
發(fā)明者J·德馬泰, S·沙基亞, A·D·皮斯科皮歐, B·P·哈赫, M·C·埃文斯, J·G·福特, S·M·波因頓, K·佩特斯, T·J·利利, J·倫納德 申請人:陣列生物制藥公司, 阿斯利康公司