專利名稱：有機化合物的制作方法
專利說明有機化合物 本發(fā)明涉及式I的二胺在制備用于治療與谷氨酸能、GABA能和/或單胺能信號傳遞的紊亂相關的障礙以及治療完全或部分由mGluR7調節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物制劑中的用途、新的式I的二胺、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的二胺具有有利的藥理學性質，并且適合于例如治療與谷氨酸能、GABA能和/或單胺能信號傳遞的紊亂相關的障礙以及治療完全或部分由mGluR7調節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
因此，第一方面，本發(fā)明涉及式I的二胺在制備用于治療或預防其中mGluR7受體發(fā)揮作用或者牽涉mGluR7受體的障礙或病癥的藥物中的用途，
其中 Z是-C(O)-、-C(S)-或鍵； n是0、1、2或3； p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1； R1表示 烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C14)芳基； 鏈烯基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基； 未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基， 未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基， 未取代或取代的(C4-C12)芳基，或者 未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；以及 R1’表示氫、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者 烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或者 R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的單-、二、三或四環(huán)的含有至少一個氮原子的(C5-C16)雜環(huán)基， R2表示氫或烷基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基， R3表示氫、未取代或取代的(C4-C16)芳基、未取代或取代的(C3-C5)環(huán)烷基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基；未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)雜芳基或者未取代或取代的芳基；或者 R17-C(O)-，其中R17表示未取代或取代的芳基、未取代或取代的(C4-C12)芳基或者未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；以及 R3’表示氫、烷基、烷基羰基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者 R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的環(huán)狀、含有至少一個氮原子的(C5-C12)雜環(huán)基。
上文和下文所用通用術語優(yōu)選具有本公開內(nèi)容中的以下含義，除非另有說明 用于化合物、鹽等的復數(shù)形式也表示單一的化合物、鹽等。
烷基尤其是具有1且包括1直至7且包括7個、優(yōu)選1且包括1至4且包括4個C原子且是直鏈或支鏈的烷基；優(yōu)選地，烷基是甲基、乙基、丙基如正丙基或異丙基、丁基如正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
烷氧基尤其是具有1且包括1直至7且包括7個、優(yōu)選1且包括1至4且包括4個C原子且是直鏈或支鏈的烷氧基；優(yōu)選地，烷氧基是甲氧基、乙氧基或丙氧基如正丙氧基。
鏈烯基尤其是具有1且包括1直至7且包括7個、優(yōu)選1且包括1至4且包括4個C原子、直鏈或支鏈的且經(jīng)由僅有單鍵的碳原子鍵合至分子的鏈烯基，即其為sp3-雜化的；優(yōu)選地，鏈烯基是烯丙基。
鹵素或鹵代尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
芳基是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳族基團，其具有4至14個碳原子、特別是4至12個、優(yōu)選6至12個碳原子，為完全不飽和或部分飽和。在優(yōu)選的實施方案中，芳基尤其是苯基、芴基、茚滿基、苊基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯基、四氫萘基或萘基。
本文定義的含有氧、硫或氮的雜環(huán)基表示具有1或2個尤其選自氮、氧和硫的雜原子的單-、二-、三-或四環(huán)的雜環(huán)系統(tǒng)，其可以是不飽和的或者完全或部分飽和的，并且優(yōu)選噻唑基尤其噻唑-5-基、苯并[b]呋喃基尤其是苯并[b]呋喃-6-基、苯并唑基尤其苯并唑-2-基、吡啶基尤其2-吡啶基、嘧啶基、吲哚基尤其吲哚-6-基、喹啉基、二氫-喹啉基尤其3，4-二氫-2H-喹啉-1-基、異喹啉基、二氫-異喹啉基尤其3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基、吩嗪基尤其吩嗪-10-基、咔唑基尤其1-咔唑-9-基、二苯并[b，f]氮雜基尤其二苯并[b，f]氮雜-5-基、二氫-二苯并[b，f]氮雜?；绕?0，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-基、苯并二氫吡喃基如2H-苯并二氫吡喃基尤其2H-苯并二氫吡喃-4-基、二氫-苯并二氫吡喃基如3，4-二氫-2H-苯并二氫吡喃基尤其3，4-二氫-2H-苯并二氫吡喃-4-基、哌啶基如哌啶-1-基或哌啶-4-基、5，6，11，12-四氫-二苯并[a，e]環(huán)辛烯-5，11-亞胺基尤其5，6，11，12-四氫-二苯并[a，e]環(huán)辛烯-5，11-亞胺-14-基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5，10-亞胺基、苯并[1，4]二烯基如2，3-二氫-苯并[1，4]二烯基尤其2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基，或者噻吩并-嘧啶基如噻吩并[2，3-d]-嘧啶基尤其噻吩并[2，3-d]-嘧啶-4-基。
環(huán)烷基尤其是(C3-C8)環(huán)烷基，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
雜芳基是指一個雜環(huán)部分，其在該雜芳基與式I分子其余部分連接的環(huán)中是不飽和的，其中至少在該連接環(huán)中但任選還在任何附著(annealed)的環(huán)中，一個或多個、優(yōu)選1至4個碳原子各自被選自氮、氧和硫的雜原子替代；如噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、苯并[b]呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、吩嗪基、二苯并[b，f]氮雜?；?、苯并二氫吡喃基、苯并[1，4]二烯基或噻吩并-嘧啶基。雜芳基優(yōu)選表示具有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的單-、二-、三環(huán)的雜環(huán)系統(tǒng)，其是完全不飽和的，優(yōu)選噻唑基尤其噻唑-5-基、苯并[b]呋喃基尤其苯并[b]呋喃-6-基、苯并唑基尤其苯并唑-2-基、吡啶基尤其2-吡啶基、嘧啶基、吲哚基尤其吲哚-6-基、喹啉基、異喹啉基、吩嗪基、咔唑基、二苯并[b，f]氮雜基、苯并二氫吡喃基如2H-苯并二氫吡喃基、苯并[1，4]二烯基或者噻吩并-嘧啶基如噻吩并[2，3-d]-嘧啶基尤其噻吩并[2，3-d]-嘧啶-4-基。
除非另有說明，本文所用術語“未取代或取代的”表示各基團未被取代，或者被一個或多個、優(yōu)選多達4個、尤其1個或2個選自以下的取代基取代氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、羥基-C1-C4烷基氨基、苯基-C1-C4烷基氨基、C3-C5環(huán)烷基氨基、二(C3-C5)環(huán)烷基氨基、N-C1-C4烷基-N-C3-C5環(huán)烷基氨基、C1-C4烷?；被Ⅺu素、羥基、C1-C4烷氧基、全氟代-C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C5環(huán)烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)-氨基C1-C4烷氧基、氨甲?；?、N-C1-C4烷基-氨甲?；，N-二(C1-C4烷基)-氨甲?；?、硝基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷?；趸?、苯甲?；?、脒基、胍基、脲基、巰基、C1-C4烷硫基、吡啶基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、苯基磺?；?、C1-C4烷基苯基磺?；?、C1-C4鏈烯基、C4-C8雜環(huán)基、C4-C8雜環(huán)基氧基、C4-C8雜環(huán)基C1-C4烷氧基、與該環(huán)的鄰近C-原子連接的C1-C4亞烷二氧基，和C1-C4烷基，其未被取代或者被以下基團取代鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、亞胺基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷?；?、C1-C4烷?；趸駽4-C8雜環(huán)基。
由于在式I的二胺及其鹽中存在不對稱碳原子，化合物可以以旋光形式存在或以旋光異構體混合物的形式存在，例如外消旋混合物的形式。所有旋光異構體及其混合物、包括外消旋混合物均為本發(fā)明的一部分。
鑒于新化合物的游離型和其鹽型、包括可用作中間體的那些鹽、例如在純化和確證新化合物中使用的鹽之間的密切關系，上下文中任一提及的游離化合物應理解為還酌情指其相應的鹽。
鹽是由具有堿性氮原子的式I化合物例如作為酸加成鹽形成，優(yōu)選與有機酸或無機酸的鹽，尤其是可藥用鹽。出于分離或純化目的，也有可能使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。關于治療用途，僅采用可藥用鹽或游離的化合物(適用時為藥物制劑形式)，這些鹽因此是優(yōu)選的。
式I化合物、包括其酸加成鹽還可以以水合物的形式獲得，或者可包括用于結晶的溶劑。
在式I中，獨立地、全體地或者以任意組合或亞組合優(yōu)選以下含義 (a)Z是-C(O)-或鍵； (b)n是0、1或2； (c)p是0或1； (d)R1表示(C1-6)烷基，如甲基，其未被取代或被以下基團單-或二取代本身未被取代或被鹵素、(C1-6)烷氧基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基或(C5-C7)環(huán)烷基；(C1-6)鏈烯基；萘基、9H-芴基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、2，3-二氫苯并吡喃基；苯基，其未被取代或者被苯基或(C1-6)烷氧基取代；或者哌啶基，其被嘧啶基取代；并且R1’表示苯基、氫或(C1-6)烷基； (e)或者，R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成式Ia、Ib、Ic或Id的環(huán)狀結構，
(f)A表示N并且E表示CR4R4’，或者A表示CR4R4’并且E表示N， (g)G表示CH2， (h)X表示氧、鍵、-CH＝CH-或-CH2-CH2-， (i)m是0或1， (j)R4和R4’相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基， (k)R5表示氫、(C1-6)烷基、CF3或鹵素， (l)R6表示氫或(C1-6)烷基， (m)R7和R8均為氫， (n)R9和R10均為氫， (o)R11是氫或(C1-6)烷氧基， (p)R12表示氫， (q)R13表示氫或(C1-6)烷基， (r)R2表示氫、(C1-6)烷基、芐基或未被取代或者被鹵素取代的苯基， (s)R3表示氫、芴基、2，3-二氫苯并吡喃基、1，2，2a，3，4，5-六氫-苊基(acenaphthyl)、1，2-二氫-苊基、未被取代或者被(C1-6)烷氧基取代的四氫萘基；苯并唑基；氰基-吡啶基；(C1-6)烷基噻吩并[2，3-d]-嘧啶基；N-(C1-6)烷基哌啶基，其被苯基取代；(C3-C4)環(huán)烷基，其被苯基取代；2，3-二氫-茚基；(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、萘基、吲哚基、噻唑基、吡啶基或苯基，該苯基本身未被取代或者被以下基團單-或二取代鹵素、苯基、硝基、二-(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R17-C(O)-，其中R17表示(C1-6)烷基、苯基、吲哚基或苯并[b]呋喃基，其各自被氰基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代； (t)R3’表示氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基或芐基， (u)或者，R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成式Ie或If的環(huán)狀結構，
(v)Q表示N并且T表示CR16R16’，或者Q表示CR16R16’并且T表示N， (w)R14表示氫， (x)R15表示氫， (y)R16表示氫， (z1)R17表示氫， (z2)R16’表示氫， (z3)R18表示氫。
在進一步的方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，其包括下述步驟。
a)對于制備其中Z是C(O)且其中其它基團和符號具有以上對式I化合物所給出含義的式I化合物，使式II鹵化物
其中n、p、Z、R1、R1’和R2如以上對式I化合物所定義，且Y是Cl、Br或I，與式III的胺反應，
其中R3和R3’如以上對式I化合物所定義。
b)式I化合物，其中Z是C(O)且其中其它基團和符號具有以上對式I化合物所給出的含義，也可以如下制備偶聯(lián)式IV羧酸
其中n、p、R3、R3’和R2如以上對式I化合物所定義， 與式V的伯胺或仲胺，
其中R1和R1’如以上對式I化合物所定義。
c)或者，式I化合物，其中Z是C(O)，R3是R17-C(O)-，其中R17表示未取代或取代的烷基，或者R3是烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)雜芳基或者未取代或取代的芳基，R3’是氫，并且其它基團和符號具有以上對式I化合物所給出的含義，可以通過其中R3和R3’均為氫的式I的二胺與烷化劑、羰基化合物或酰化劑的烷基化、還原性烷基化或酰化而合成。
d)式I化合物，其中Z是C(O)，p是0且其它基團具有以上對式I化合物所給出的含義，可以如下制備使式VI的氨甲酰氯
其中R1和R1’如以上對式I化合物所定義， 與式III的伯胺或仲胺反應，
其中R3和R3’如以上對式I化合物所定義。
e)式I化合物，其中Z是鍵，且其它基團具有以上對式I化合物所給出的含義，可以如下制備對式VII的二胺
其中n、p、R1和R2如以上對式I化合物所定義， 進行烷基化或酰化，已知該烷基化或?；峁┦絀的二胺。
方法a)的反應可根據(jù)本領域已知的常規(guī)方法完成，例如如實施例中所述，例如在適宜的溶劑如乙醇中，任選在適宜的堿如碳酸鉀存在下進行。
方法b)的酰胺形成可以通過標準方法進行，例如如實施例中所述。該反應可以例如在適宜的溶劑中、在堿如三烷基胺存在下、任選水清除劑如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺存在下、并且還任選羥基苯并三唑存在下、在室溫至所用溶劑的回流溫度之間進行。
方法c)中所述烷基化、還原烷基化和?；梢匀绫绢I域已知完成。該還原烷基化可如下進行例如氫化，其在催化劑如優(yōu)選結合到載體材料如碳上的鉑或鈀存在下或者在重金屬催化劑如阮內(nèi)鎳存在下、在常壓或在0.1至10兆帕(MPa)壓力下進行；或者還原，其借助復合氫化物如硼氫化物、尤其堿金屬乙酰氧基硼氫化物如乙酰氧基硼氫化鈉、在適宜的酸、優(yōu)選相對較弱的酸如乙酸存在下、在常規(guī)溶劑如醇類、如甲醇或乙醇中進行。
方法d)可以在15℃至50℃、尤其約20℃至約25℃、在適宜的溶劑如二氯甲烷中、任選在適宜的堿存在下進行3至36小時、例如約24小時。
用作方法e)的起始物質的式VII的二胺，其中n、p、R1和R2如以上對式I化合物所定義，可以通過以下反應序列獲得。其中Z是鍵且其它基團具有以上對式I化合物所給含義的式I化合物可以如下制備使式VIII的二胺
其中n、p和R2如以上對式I化合物所定義，并且PG表示保護基， 與式IX的鹵化物反應， R1-Hal(IX) 其中Hal表示鹵素，優(yōu)選溴，并且R1具有以上對式I化合物所定義的含義，得到式X的二胺，
其中n、p、R1和R2如以上對式I化合物所定義，并且PG表示保護基。然后使所述式X的二胺經(jīng)歷保護基在其中裂除的反應條件，釋放式VII的二胺。
全部方法a)-d)還可以在固相上、使用已確立的方法進行，例如如實施例中所述。
如此獲得的式I化合物可根據(jù)常規(guī)方法轉化成另一種式I化合物，例如如實施例中所述。
根據(jù)以上方法處理反應混合物并純化由此得到的化合物可以按照已知方法進行。
以已知方法從游離堿可以產(chǎn)生酸加成鹽，反之亦然。
光學純形式的式I化合物可以從相應的外消旋物、根據(jù)公知方法獲得?；蛘?，可以使用光學純起始物質。
式II-IX的起始物質是已知的，或可從已知化合物、使用常規(guī)方法獲得，例如如實施例中所述。
根據(jù)上述方法獲得的式I化合物還可以以常規(guī)方法轉化成其它式I化合物，例如如實施例114或115所述。
以本身已知的方法，所得酸加成鹽可以轉化成其它酸加成鹽，或者轉化成游離堿。
其中Z是C(O)的式I化合物可以轉化成各自的其中Z是C(S)的化合物，例如通過與Lawesson′s試劑(2，4-二-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫代-1，2，3，4-dithiaphosphetan)、在鹵化碳水合物如二氯甲烷或者非質子溶劑如甲苯中、在約30℃至回流的溫度反應。
保護基 如果式II或III化合物中的一個或多個其它官能團如羧基、羥基、氨基或巰基被保護或者需要被保護，因為它們不應參與反應，則它們是這類基團，即通常用于肽化合物的合成、還用于頭孢菌素類和青霉素類的合成以及核酸衍生物和糖類合成的那些基團。
保護基可能已經(jīng)存在于前體中，并且應保護所關注的官能團免于不需要的次級反應，例如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑分解和類似反應。保護基的特征在于它們通常易于——即無不期望的次級反應——通過溶劑分解、還原、光解或還通過酶活性、例如在與生理條件類似的條件下除去，并且它們不存在于終產(chǎn)物中。專業(yè)人員知曉或者可容易地確定哪種保護基適合于上下文所提及的反應。
通過這類保護基保護官能團、保護基本身以及它們的除去反應描述在例如標準參考著作中，如J.F.W.McOmie，“有機化學中的保護基”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene，“有機合成中的保護基”，Wiley，紐約1981；“肽”，第三卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“Methoden derorganischen Chemie”(有機化學方法)，Houben Weyl，第四版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白質)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；以及Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物化學單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
通用方法條件 本文所述全部方法步驟可以在已知的反應條件、優(yōu)選特別提及的那些反應條件下進行，不存在或者通常存在溶劑或稀釋劑、優(yōu)選對所用試劑呈惰性并溶解它們的溶劑或稀釋劑，不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑、例如離子交換劑、通常陽離子交換劑如H+型的離子交換劑，取決于反應和/或試劑的性質，在降低的、常溫或升高的溫度、例如在-100℃至約190℃的溫度范圍、優(yōu)選約-80℃至約150℃如-80至-60℃、在室溫、在-20至40℃或在所用溶劑的沸點，在大氣壓下或在密閉容器中，酌情在壓力下，和/或在惰性氣氛如氬或氮氣氛下。
鹽可以存在于所有起始化合物和中間體中，如果它們含有成鹽基團。鹽還可以在所述化合物的反應期間存在，只要該反應不會因此被中斷。
可從中選擇的適合于所述反應的溶劑包括例如水；酯類，通常為低級鏈烷酸低級烷基酯，如乙酸乙酯；醚類，通常為脂肪族醚如乙醚，或者環(huán)醚如四氫呋喃；液態(tài)芳族烴，通常為苯或甲苯；醇類，通常為甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，通常為乙腈；鹵代烴類，通常為二氯甲烷；酰胺類，通常為二甲基甲酰胺；堿類，通常為雜環(huán)氮堿，如吡啶；羧酸類，通常為低級鏈烷羧酸，如乙酸；羧酸酐類，通常為低級鏈烷酸酐，如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，通常為環(huán)己烷、己烷或異戊烷，或者這些溶劑的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另有說明。這類溶劑混合物也可用于處理，例如色譜法或分配處理。
在進一步的方面，本發(fā)明提供了新的游離堿或酸加成鹽形式的式I的二胺，
其中 Z是-C(O)-、-C(S)-或鍵； n是0、1、2或3； p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1； R1表示 烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C14)芳基； 鏈烯基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基；未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C4-C12)芳基或者未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；以及 R1’表示氫、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者 烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或者 R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的單-、二、三或四環(huán)的含有至少一個氮原子的(C5-C16)雜環(huán)基， R2表示氫或烷基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基， R3表示氫、未取代或取代的(C4-C16)芳基、未取代或取代的(C3-C5)環(huán)烷基、含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基；未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、(C4-C12)芳基、(C4-C12)雜芳基或者未取代或取代的芳基；或者R17-C(O)-，其中R17表示烷基、(C4-C12)芳基或(C4-C12)雜芳基；以及 R3’表示氫、烷基、烷基羰基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者 R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的環(huán)狀、含有至少一個氮原子的(C5-C12)雜環(huán)基， 條件是如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是芐基，R2是苯基以及R1’和R3’是氫，則R3不表示芐基或乙?；?；如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是苯乙基，R1’是氫，R2是苯基以及R3’是氫，則R3不表示氫；如果n是1，Z是鍵，p是1，R1是二-苯基甲基以及R1’、R2和R3’均為氫，則R3不是二-苯基甲基或芐基；以及如果Z是鍵，p是1，R1和R1’一起表示子通式Ic的結構，X表示-CH2-CH2-，R2是氫以及n是1或2，則R3和R3’與它們所連接的氮原子一起不表示哌啶基，并且R3和R3’不同時為甲基。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選這類式I的二胺，其中 Z是-C(O)-或鍵； n是0、1或2； p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1； R1表示 (C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基、芳基氧基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、(C4-C7)環(huán)烷基或苯基，該苯基本身未被取代或被鹵素、(C1-6)烷氧基或三氟甲氧基取代； (C1-6)鏈烯基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基、芳基氧基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、(C4-C7)環(huán)烷基或苯基，該苯基本身未被取代或被鹵素、(C1-6)烷氧基或三氟甲氧基取代； (C4-C7)環(huán)烷基、1，4-二烷、萘基、9H-芴基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、2，3-二氫苯并吡喃基； 苯基，其未被取代或者被苯基或(C1-6)烷氧基取代；或者 哌啶基，其未被取代或者被苯基或嘧啶基取代；以及 R1’表示氫、苯基、芐基或者 (C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基；或者 R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成式Ia、Ib、Ic或Id的環(huán)狀結構，
其中 A表示N并且E表示CR4R4’，或者A表示CR4R4’并且E表示N， G表示單鍵、CHR19、-CH2CH2-、-CH＝CH-、S(O)t或NR20，其中t是0、1或2，并且R19和R20相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， X表示氧、單鍵、CHR21、-CH＝CH-或-CH2-CH2-、S(O)r或者NR22，其中r是0、1或2，并且R21和R22相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， m是0或1， R4和R4’相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R5表示氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R6表示氫、鹵素、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R7和R8相互獨立地表示氫、鹵素或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R9和R10相互獨立地表示氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R11是氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R12是氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，以及 R13表示氫或(C1-6)烷其，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R2表示氫或(C1-6)烷基，或者 芐基、萘基或苯基，其各自未被取代或者被以下基團取代鹵素、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R3表示氫、芴基、2，3-二氫苯并吡喃基、1，2，2a，3，4，5-六氫-苊基、1，2-二氫-苊基、未被取代或者被(C1-6)烷氧基取代的四氫萘基；苯并唑基；氰基-吡啶基；(C1-6)烷基噻吩并[2，3-d]-嘧啶基；N-(C1-6)烷基哌啶基，其被苯基取代；(C3-C4)環(huán)烷基，其被苯基取代；2，3-二氫-茚基；(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、萘基、吲哚基、噻唑基、吡啶基或苯基，該苯基本身未被取代或者被以下基團單-或二取代鹵素、苯基、硝基、二-(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R17-C(O)-，其中R17表示(C1-6)烷基、苯基、吲哚基或苯并[b]呋喃基，其各自被氰基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代；以及 R3’表示氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基或芐基，或者 R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成式Ie或If的環(huán)狀結構，
其中Q表示N并且T表示CR16R16’，或者Q表示CR16R16’并且T表示N， R14表示氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， R15、R16、R16’、R17和R18相互獨立地表示氫、鹵素或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基， 條件是如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是芐基，R2是苯基以及R1’和R3’是氫，則R3不表示芐基或乙酰基；如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是苯乙基，R1’是氫，R2是苯基以及R3’是氫，則R3不表示氫；如果n是1，z是鍵，p是1，R1是二-苯基甲基以及R1’、R2和R3’均為氫，則R3不是二-苯基甲基或芐基；以及如果Z是鍵，p是1，R1和R1’一起表示子通式Ic的結構，X表示-CH2-CH2-，R2是氫以及n是1或2，則R3和R3’與它們所連接的氮原子一起不表示哌啶基，并且R3和R3’不同時為甲基。
更優(yōu)選那些式I的二胺，其中 Z是-C(O)-或鍵； n是0、1或2； p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1； R1表示 (C1-6)烷基，其未被取代或被以下基團單-或二取代本身未被取代或被鹵素、(C1-6)烷氧基或三氟甲氧基取代的苯基；苯氧基，2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基或(C5-C7)環(huán)烷基； (C1-6)鏈烯基；萘基、9H-芴基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、2，3-二氫苯并吡喃基； 苯基，其未被取代或者被苯基或(C1-6)烷氧基取代；或者 哌啶基，其被嘧啶基取代；以及 R1’表示苯基、氫或(C1-6)烷基；或者 R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成式Ia、Ib、Ic或Id的環(huán)狀結構，

其中 A表示N并且E表示CR4R4’，或者A表示CR4R4’并且E表示N， G表示CH2， X表示氧、鍵、-CH＝CH-或-CH2-CH2-， m是0或1， R4和R4’相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基， R5表示氫、(C1-6)烷基、CF3或鹵素， R6表示氫或(C1-6)烷基， R7和R8均為氫， R9和R10均為氫， R11是氫或(C1-6)烷氧基， R12表示氫，以及 R13表示氫或(C1-6)烷基， R2表示氫、(C1-6)烷基、芐基或未被取代或者被鹵素取代的苯基， R3表示氫、芴基、2，3-二氫苯并吡喃基、1，2，2a，3，4，5-六氫-苊基、1，2-二氫-苊基、未被取代或者被(C1-6)烷氧基取代的四氫萘基；苯并唑基；氰基-吡啶基；(C1-6)烷基噻吩并[2，3-d]-嘧啶基；N-(C1-6)烷基哌啶基，其被苯基取代；(C3-C4)環(huán)烷基，其被苯基取代；2，3-二氫-茚基；(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、萘基、吲哚基、噻唑基、吡啶基或苯基，該苯基本身未被取代或者被以下基團單-或二取代鹵素、苯基、硝基、二-(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R17-C(O)-，其中R17表示(C1-6)烷基、苯基、吲哚基或苯并[b]呋喃基，其各自被氰基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代；以及 R3’表示氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基或芐基，或者 R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成式Ie或If的環(huán)狀結構，
其中 Q表示N并且T表示CR16R16’，或者Q表示CR16R16’并且T表示N，以及 R14、R15、R16、R16’、R17和R18均為氫， 條件是如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是芐基，R2是苯基以及R1’和R3’是氫，則R3不表示芐基或乙酰基；如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是苯乙基，R1’是氫，R2是苯基以及R3’是氫，則R3不表示氫；如果n是1，Z是鍵，p是1，R1是二-苯基甲基以及R1’、R2和R3’均為氫，則R3不是二-苯基甲基或芐基；以及如果Z是鍵，p是1，R1和R1’一起表示子通式Ic的結構，X表示-CH2-CH2-，R2是氫以及n是1或2，則R3和R3’與它們所連接的氮原子一起不表示哌啶基，并且R3和R3’不同時為甲基。
式I的二胺及其可藥用酸加成鹽，下文指本發(fā)明的活性劑，顯示出有用的藥理學性質并且因此可用作藥物。
具體而言，本發(fā)明的活性劑對人代謝型谷氨酸受體(mGluRs)顯示出顯著和選擇性的活化作用。這可以例如在體外如下測定使用重組人代謝型谷氨酸受體、尤其其腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的亞型如mGluR7，利用不同的方法，例如測定毛喉素(forskolin)刺激的cAMP蓄積的抑制作用，如P.J.Flor等人，Neuropharmacology Vol.36，153-159頁(1997)和F.Gasparini等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.Vol 290，1678-1687頁(1999)所述，或者測定激動劑誘導的GTP-γ-S結合的亞最大升高被增強到何種程度，如M.Maj等人，Neuropharmacology Vol.45，895-906(2003)以及其中引用的文獻所述。人mGluR7亞型的分離和表達描述于P.J.Flor等人，Neuropharmacology Vol.36，153-159頁(1997)。就使用表達人mGluR7b或大鼠mGluR7a的重組細胞的膜所測量的、由DL-AP4以亞最大方式誘導的GTP-γ-S結合的刺激而言，本發(fā)明所選活性劑顯示的EC50值為約1nM至約50μM。而且，就表達人mGluR7b或大鼠mGluR7a的重組細胞上毛喉素刺激的cAMP蓄積的抑制作用而言，本發(fā)明所選活性劑顯示的EC50值為約1nM至約50μM。
因此本發(fā)明的活性劑可用于治療與谷氨酸能、GABA能和/或單胺能信號傳遞的紊亂相關的障礙，以及治療完全或部分由mGluR7調節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
與谷氨酸能、GABA能和/或單胺能信號傳遞的紊亂相關的障礙例如是癲癇、腦缺血、尤其是急性缺血、眼障礙、尤其是青光眼和眼缺血性疾病、搔癢、肌肉痙攣如局部或全身性痙攣狀態(tài)和特別是驚厥或疼痛。
完全或部分由mGluR7調節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如是神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程，如帕金森病、與帕金森病相關的癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化和多發(fā)性硬化、精神病如精神分裂癥、焦慮癥和抑郁癥。
本發(fā)明活性劑在治療上述障礙中的效用可以在標準試驗范圍內(nèi)證實，包括例如下述之一 本發(fā)明活性劑對焦慮癥的活性可以在標準模型如應激誘導的小鼠高熱[參見A.Lecci等人，Psychopharmacol.Vol.101，255-261(1990)]中證明。在約0.1至約100mg/kg p.o.或i.p.的劑量下，本發(fā)明活性劑逆轉應激誘導的高熱。
對于所有上述適應癥，適宜的劑量當然將取決于例如所用化合物、宿主、施用方式以及所治療病癥的性質和嚴重度而異。然而，通常，在動物中令人滿意的結果顯示以約0.5至約100mg/kg動物體重的日劑量獲得。在較大的哺乳動物例如人中，適用的日劑量是約5至1500mg、優(yōu)選約10至約1000mg化合物，以每日多達4次的分劑量方便地施用。
根據(jù)上述，本發(fā)明還提供了用作藥物的本發(fā)明活性劑，例如治療與谷氨酸能、GABA能和/或單胺能信號傳遞的紊亂相關的障礙，以及完全或部分由mGluR7調節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明活性劑在治療與谷氨酸能、GABA能和/或單胺能信號傳遞的紊亂相關的障礙以及治療完全或部分由mGluR7調節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙中的用途。
此外本發(fā)明提供了本發(fā)明活性劑在制備預計用于治療與谷氨酸能、GABA能和/或單胺能信號傳遞的紊亂相關的障礙以及治療完全或部分由mGluR7調節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物組合物中的用途。
在進一步的方面，本發(fā)明涉及治療完全或部分由mGluR7調節(jié)的障礙的方法，該方法包括向需要該治療的溫血有機體施用治療有效量的本發(fā)明活性劑。
本發(fā)明的藥物組合物是用于經(jīng)腸內(nèi)如經(jīng)鼻、經(jīng)直腸或經(jīng)口或者經(jīng)胃腸外如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用于溫血動物(人類或動物)的組合物，該組合物包含單獨的有效量的藥理學活性成分，或者連同顯著量的可藥用載體?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血動物的種類、體重、年齡和個體狀況、個體藥代動力學數(shù)據(jù)、所治療的疾病以及施用方式。
藥物組合物包含約1％至約95％、優(yōu)選約20％至約90％的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以例如是單元劑型，例如為安瓿劑、小瓶劑、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑的形式。
本發(fā)明的藥物組合物以本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的溶解、冷凍干燥、混合、制?；虺尚头?。
式I化合物可以單獨施用，或者與一種或多種其它治療劑組合施用，可能的組合治療采取固定組合形式，或者本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑被交錯施用或相互獨立地給予，或者組合施用固定組合與一種或多種其它治療劑。
例如，如果所治療的障礙是癲癇，其它治療劑可以選自巴比妥類及其衍生物、苯并二氮雜卓類、羧酰胺類、乙內(nèi)酰脲類、琥珀酰亞胺類、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑和其它抗癲癇藥。本文所用術語“巴比妥類及其衍生物”包括但不限于苯巴比妥和撲米酮。本文所用術語“苯并二氮雜卓類”包括但不限于氯硝西泮、地西泮和勞拉西泮。本文所用術語“羧酰胺類”包括但不限于卡馬西平和奧卡西平。本文所用術語“乙內(nèi)酰脲類”包括但不限于苯妥英。本文所用術語“琥珀酰亞胺類”包括但不限于乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺。本文所用術語“丙戊酸和其它脂肪酸衍生物”包括但不限于丙戊酸鈉鹽、鹽酸硫加賓一水合物和vigrabatrine。本文所用術語“其它抗癲癇藥”包括但不限于左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、噻嗪磺胺和非氨酯。
如果所治療障礙是阿爾茨海默病，其它治療劑優(yōu)選是益智藥(nootropic)。本文所用“益智藥”包括但不限于鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、氫化麥角堿、尼麥角林、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春胺和長春西汀。本文所用術語“鈣拮抗劑”包括但不限于桂利嗪和尼莫地平。本文所用術語“膽堿酯酶抑制劑”包括但不限于鹽酸多奈哌齊、雷司替明和氫漠酸加蘭他敏。本文所用術語“嘌呤衍生物”包括但不限于己可堿。
如果所治療障礙是精神分裂癥，其它治療劑可選自常規(guī)抗精神病藥和非典型性抗精神病藥。本文所用術語“常規(guī)抗精神病藥”包括但不限于氟哌啶醇、氟奮乃靜、替沃噻噸和氟哌噻噸。本文所用術語“非典型性抗精神病藥”涉及氯氮平、利培酮、奧氮平、喹迪平、齊拉西酮和阿立哌唑(aripiprazol)。
如果所治療障礙是焦慮癥，其它治療劑可選自苯并二氮卓類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、丁螺旋酮和普加巴林(pregabalin)。本文所用術語“苯并二氮雜單類”包括但不限于氯硝西泮、地西泮和勞拉西泮。適合于本發(fā)明的SSRI特別選自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和依他普侖(escitalopram)。適合于本發(fā)明的SNRI特別選自文拉法辛和度洛西汀。
由代碼編號、通用名或商品名標識的活性成分的結構可以得自現(xiàn)行版的標準綱要“默克索引”，或者得自數(shù)據(jù)庫如Patents International(如IMSWorld Publications)。其相應內(nèi)容引入在此作為參考。本領域任何技術人員完全能夠辨別所述活性成分，并且根據(jù)這些參考資料同樣能夠制備并在體外和體內(nèi)標準試驗模型中試驗藥物適應癥和性質。
在進一步的方面，本發(fā)明提供了 ·治療其中mGluR7受體發(fā)揮作用或者牽涉mGluR7受體的障礙或病癥的方法，該方法包括向需要該治療的對象施用治療有效量的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I的二胺； ·游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I的二胺，用作藥物；和 ·藥物組合物，包含游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I的二胺和至少一種可藥用載體。
進一步，同位素適當標記的本發(fā)明活性劑顯示出作為組織病理標記劑、成像劑和/可生物標記物、下文為“標記物”的有價值的性質，以用于選擇性標記代謝型谷氨酸受體亞型7(mGlu7受體)。更特別地，本發(fā)明活性劑可在體外或體內(nèi)用作標記物以標記中樞和周圍mGlu7受體。特別是，適當同位素標記的本發(fā)明化合物可用作PET標記物。這些PET標記物用一種或多種選自11C、13N、15O、18F的原子標記。
本發(fā)明活性劑因此可用于例如用于確定作用于mGlu7受體的藥物的受體占據(jù)水平，或者出于診斷目的用于由mGlu7受體失衡或機能障礙導致的疾病，以及用于監(jiān)測這類疾病的藥物治療的有效性。
根據(jù)上文，本發(fā)明提供了用作神經(jīng)影像標記物的本發(fā)明活性劑。
在進一步的方面，本發(fā)明提供了用于在體內(nèi)和體外標記涉及mGlu7受體的腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)結構的組合物，該組合物包含本發(fā)明活性劑。
在再進一步的方面，本發(fā)明提供了用于在體內(nèi)和體外標記涉及mGlu7受體的腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)結構的方法，該方法包括使腦組織與本發(fā)明活性劑接觸。
本發(fā)明方法可包括進一步的步驟，旨在確定本發(fā)明活性劑是否標記了靶標結構。所述進一步的步驟可以通過使用正電子發(fā)射斷層攝影術(PET)或單光子發(fā)射計算體層攝影術(SPECT)或者任何允許檢測放射性輻射的裝置來觀察靶標結構而實現(xiàn)。
以下實施例說明本發(fā)明。
縮寫 所用縮寫是本領域中常用的，特別是具有以下含義 Ac 乙?；? BAL 骨架酰胺連接基 Bn 芐基 DCC 二環(huán)己基-碳二亞胺 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DIC 二異丙基碳二亞胺 DIPEAN，N-二異丙基乙胺 DMA N，N-二甲基乙酰胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EE 乙酸乙酯 ESI-MS 電噴射離子化質譜法 HATU O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相色譜法 Hx 己烷 m.p. 熔點 MTBE 甲基叔丁基醚 NMR 核磁共振波譜法 Rf 保留因子(TLC) RT 室溫 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜法 tR 保留時間(HPLC) 溫度以攝氏度測定。除非另有說明，反應在室溫進行。終產(chǎn)物、中間體和起始物質的結構通過標準分析方法確證，例如微量分析法和光譜表征(如MS、IR、NMR)。
終產(chǎn)物和中間體的HPLC分析 梯度A在裝配有CTC Analytics HTS PAL自動進樣器、515泵和210nm處運行的996 DAD檢測器的Waters系統(tǒng)上進行。柱CC70/3Nucleosil 100-3 C18(3μ，70×3mm，Macherey-Nagel，序列號#721791.30)，溫度45℃，流速0.8mL min-1。洗脫劑A水+0.2％H3PO4(85％，(Merck100552)+2％Me4NOH，(10％，Merck 108123)，B乙腈+20％水+0.1％H3PO4(85％)+1％Me4NOH(10％)。梯度10min內(nèi)0％B至95％B，然后95％B 5min。
梯度B在裝配有220-400nm(總繪圖)處運行的996 DAD檢測器的Waters 2690系統(tǒng)上進行。柱CC30/3 Nucleosil 100-3 C18 HD(3μ，30×3mm，Macherey-Nagel，序列號#721196.30)，溫度35℃，流速1mL min-1。洗脫劑A水+0.1％TFA，B乙腈+0.1％TFA。梯度4min內(nèi)5％B至100％B，然后100％B 1min。
梯度C在裝配有254nm處運行的DAD檢測器的Agilent 1100系列系統(tǒng)上進行。柱ZORBAX Eclips XDB C18(5μ，150×4.6mm，Agilent，序列號#7995118-595)，流速1.5mL min-1。洗脫劑A水+0.1％TFA，B乙腈+0.1％TFA。梯度15min內(nèi)0％B至100％B，然后100％B 5min。
梯度D在Agilent 1100系列設備上運行并在215nm UV檢測。柱Prontosil RP-C18-H(3μ，53×4mm，Bischoff，序列號#0604F185PS030)，流速1.5mL min-1。洗脫劑A水+0.1％TFA，B乙腈+0.1％TFA。梯度10min內(nèi)5％B至100％B。
梯度E在Agilent 1100系列設備上并在215UV檢測進行。柱Nucleodur RP-C18-ec(3μ，53×4mm，Macherey-Nagel，序列號#760050.40)，流速1mL min-1。洗脫劑A水+0.1％TFA，B乙腈+0.1％TFA。梯度10min內(nèi)5％B至100％B。
制備型HPLC分離 梯度F在裝配有600泵、ZQ Micromass MS-檢測器和214nm處運行的UV 2487檢測器的Waters系統(tǒng)上進行。柱XTerra Prep MS C18(5μ50×19mm，Waters，序列號#18600 1930)，流速20ml min-1。洗脫劑A水+0.1％TFA，B乙腈+0.1％TFA。梯度5％B 1min，然后在6min內(nèi)5％B至95％B。
梯度G在裝配有SCL-8A控制器、2x LC-8A泵和215nm處運行的Bischoff Lambda 1000檢測器的Shimadzu系統(tǒng)上進行。柱WatersSymmetry C18(5μ50×19mm，Waters，序列號#18600 0210)，流速20mlmin-1。洗脫劑A水+0.1％TFA，B乙腈+0.1％TFA。梯度在15min內(nèi)5％B至100％B。
實施例12-(3，4-二氯-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 a)在室溫將氯代乙酰氯(4.48ml，56.3mmol)在甲苯(5ml)中的溶液加至二苯胺(8.66g，51.1mmol)和三乙胺(8.6ml，61.4mmol)在甲苯(45ml)中的攪拌的溶液中。在室溫將所得溶液攪拌90min，然后回流18小時。蒸發(fā)甲苯，將殘余物溶解于DCM中，連續(xù)用稀HCl溶液(2N)和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將殘余物通過色譜法(CH2Cl2/己烷，4∶1)純化，得到2-氯-N，N-二苯基-乙酰胺，為褐色結晶(根據(jù)R.Sarges等人，J.Med.Chem.1989 32(2)，437-444修改的方法)。
b)將2-氯-N，N-二苯基-乙酰胺(5g，20.3mmol)、3，4-二氯芐基-胺(8.95g，50.9mmol)在乙醇(30ml)中的溶液回流12小時。將該溶液濃縮至約10ml，濾出該混懸液。蒸發(fā)濾液，殘余物用硅膠(CH2Cl2/MeOH，98∶2)過濾。將純化的級分溶于HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液中，冷卻之后從其中濾出鹽酸鹽。得到標題化合物，為無色結晶1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ3.75(s，2H)；4.15(s，2H)；7.2-7.6(m，11H)；7.7(d，1H)；7.8(d，1H)；9.55(NH，1H)，ESI+MSm/z＝385.1(MH+)。
實施例22-(2-氯-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 a)向二苯基-胺(4.87g，28.8mmol)和吡啶(2.52ml，31.4mmol)在1，2-二氯乙烷(40ml)中的冰冷的溶液中加入溴代乙酰溴(2.5ml，30.0mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液，加入的速度使得反應器內(nèi)部的溫度保持低于30℃。添加完畢之后，移去冰浴，在室溫將反應混合物攪拌1h。然后，將反應混合物傾入到冰水(100ml)中。通過添加2M HCl使該混合物呈酸性，加入乙酸乙酯(50ml)。分離有機層，洗滌(2x水(100ml)、1x鹽水(100ml))，用Na2SO4干燥，過濾，在真空中蒸發(fā)。將獲得的棕色油狀物通過從乙醚中重結晶而純化，得到2-溴-N，N-二苯基-乙酰胺，為米色結晶(根據(jù)F.Oezkanli等人，Arzneim.Forsch.1994 44(8)，920-924修改的方法)。
b)攪拌下、在4ml Pierce Reacti-Vial中將2-溴-N，N-二苯基-乙酰胺(200mg，0.69mmol)和2-氯-芐胺(208μl，1.73mmol)在無水乙醇(1.5ml)中的溶液加熱至80℃過夜。達到室溫之后，將該反應混合物傾入到乙酸乙酯(10ml)和飽和NaHCO3溶液(10ml)的混合物中。分離有機層，洗滌(1x H2O，2x鹽水)，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干燥。將該殘余物通過快速色譜法純化(FlashMaster色譜系統(tǒng)，10g Flash-Si柱(IST ISOLUTE SPE，乙酸乙酯/己烷梯度)，得到黃色油。將該游離堿溶解于乙酸乙酯(2ml)中，通過添加數(shù)滴4M HCl/二烷而酸化。濾出沉淀物，用乙醚洗滌。在60℃真空中干燥過夜，得到2-(2-氯-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽，為淡黃色粉末。M.p.＝213-214.5℃；HPLCtR＝6.99min(梯度A)，ESI+MSm/z＝351(MH+)。
實施例3-43 按照如實施例1和2所述相同的方法，使用適當?shù)钠鹗嘉镔|制備下述化合物 實施例32-(2，2-二苯基-乙氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝232-234℃；HPLCtR＝8.18min(梯度A)；ESI+MSm/z＝407.5(MH+)。
實施例42-[(萘-1-基甲基)-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝233-235℃；HPLCtR＝7.60min(梯度A)；ESI+MSm/z＝367.5(MH+)。
實施例5N-二苯甲基-2-(2-氯-芐基氨基)-乙酰胺 M.p.＝98-99℃；HPLCtR＝7.56min(梯度A)；ESI+MSm/z＝365.3(MH+)。
實施例62-(2-氯-芐基氨基)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝182-186℃；HPLCtR＝6.58min(梯度A)；ESI+MSm/z＝315.2(MH+)。
實施例71-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(2，2-二苯基-乙氨基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝174-178℃；HPLCtR＝8.07min(梯度A)；ESI+MSm/z＝371.5(MH+)。
實施例82-(2，2-二苯基-乙氨基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝221-223℃；HPLCtR＝6.11min(梯度A)；ESI+MSm/z＝345.5(MH+)。
實施例92-(3，4-二氯-芐基氨基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝221-224℃；HPLCtR＝6.04min(梯度A)；ESI+MSm/z＝323.2(MH+)。
實施例101-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(2，2-二苯基-乙氨基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝72-78℃；HPLCtR＝7.93min(梯度A)；ESI+MSm/z＝371.5(MH+)。
實施例112-(2，2-二苯基-乙氨基)-N-異丙基-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝240-243℃；HPLCtR＝8.19min(梯度A)；ESI+MSm/z＝373.5(MH+)。
實施例12N-異丙基-2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝224-226℃；HPLCtR＝7.50min(梯度A)；ESI+MSm/z＝333.3(MH+)。
實施例132-(3，4-二氯-芐基氨基)-N-異丙基-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝245-250℃；HPLCtR＝7.61min(梯度A)；ESI+MSm/z＝351.3(MH+)。
實施例142-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N，N-二苯基-乙酰胺 M.p.＝202-204℃；HPLCtR＝7.11min(梯度A)；ESI+MSm/z＝343.4(MH+)。
實施例152-(二苯甲基-氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺 M.p.＝122-123℃；HPLCtR＝8.56min(梯度A)；ESI+MSm/z＝393.5(MH+)。
實施例162-(2，2-二苯基-乙氨基)-1-吩嗪-10-基-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝215-216℃；HPLCtR＝8.77min(梯度A)；ESI+MSm/z＝421.5(MH+)。
實施例171-咔唑-9-基-2-(2，2-二苯基-乙氨基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝250℃；HPLCtR＝9.06min(梯度A)；ESI+MSm/z＝405.3(MH+)。
實施例182-(二苯甲基-氨基)-N-萘-1-基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝132-134℃；HPLCtR＝8.85min(梯度A)；ESI+MSm/z＝367.3(MH+)。
實施例192-(二苯甲基-氨基)-N-聯(lián)苯基-2-基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝151-158℃；HPLCtR＝10.74min(梯度A)；ESI+MSm/z＝393.4(MH+)。
實施例20N-芐基-2-(2，2-二苯基-乙氨基)-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝188-190℃；HPLCtR＝8.83min(梯度A)；ESI+MSm/z＝421.6(MH+)。
實施例21N-芐基-2-(2-氯-芐基氨基)-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝190-192℃；HPLCtR＝7.63min(梯度A)；ESI+MSm/z＝365.4(MH+)。
實施例222-(二苯甲基-氨基)-N-芐基-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝181-182℃；HPLCtR＝8.97min(梯度A)；ESI+MSm/z＝407.6(MH+)。
實施例232-(二苯甲基-氨基)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝191-194℃；HPLCtR＝7.90min(梯度A)，ESI+MSm/z＝357.6(MH+)。
實施例242-(二苯甲基-氨基)-N-甲基-N-苯基-乙酰胺 M.p.＝115-116℃；HPLCtR＝7.24min(梯度A)；ESI+MSm/z＝331.5(MH+)。
實施例252-(二苯甲基-氨基)-N-異丙基-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝241-243℃；HPLCtR＝8.09min(梯度A)；ESI+MSm/z＝359.6(MH+)。
實施例262-(2，2-二苯基-乙氨基)-1-(8-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝82-95℃；HPLCtR＝8.25min(梯度A)；ESI+MSm/z＝385.3(MH+)。
實施例272-(二苯甲基-氨基)-1-(8-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝128-136℃；HPLCtR＝8.22min(梯度A)，ESI+MSm/z＝371.3(MH+)。
實施例28外消旋-2-(2，2-二苯基-乙氨基)-1-(2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝212-215℃；HPLCtR＝8.21min(梯度A)，ESI+MSm/z＝385.5(MH+)。
實施例291-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氨基)-乙酮鹽酸鹽 黃色膠狀物，HPLCtR＝7.23min(梯度A)，ESI+MSm/z＝323.4(MH+)。
實施例301-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1-甲基-1-苯基-乙氨基)-乙酮鹽酸鹽 黃色膠狀物，HPLCtR＝6.65min(梯度A)，ESI+MSm/z＝309.5(MH+)。
實施例311-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(9H-芴-9-基氨基)-乙酮 M.p.＝82-84℃；HPLCtR＝7.75min(梯度A)，ESI+MSm/z＝355.6(MH+)。
實施例321-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(2，2-二苯基-丙氨基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝210-212℃；HPLCtR＝8.20min(梯度A)，ESI+MSm/z＝385.8(MH+)。
實施例332-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝201-203℃；HPLCtR＝6.63min(梯度A)，ESI+MSm/z＝307.3(MH+)。
實施例341，3-二-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-丙-1-酮 淡棕色漿狀物，HPLCtR＝10.57min(梯度A)，ESI+MSm/z＝321.4(MH+)。
實施例35外消旋-N，N-二苯基-2-(1-苯基-乙氨基)-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝232-236℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ1.36(d，J＝8Hz，3H)，3.13(s，2H)，3.77(q，J＝8Hz，1H)，7.08-7.35(m，15H)；ESI+MSm/z＝331.2(MH+)。
實施例361-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝245-246℃；HPLCtR＝2.65min(梯度B)，ESI+MSm/z＝381.2(MH+)。
實施例372-芐基氨基-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝234-237℃；HPLCtR＝2.40min(梯度B)，ESI+MSm/z＝317.2(MH+)。
實施例381-(10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-基)-2-苯乙基氨基-乙酮鹽酸鹽 HPLCtR＝2.64min(梯度B)，ESI+MSm/z＝357.2(MH+)。
實施例391-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝167-271℃；HPLCtR＝2.73min(梯度B)，ESI+MSm/z＝411.2(MH+)。
實施例402-(3，3-二苯基-丙氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝227-230℃；HPLCtR＝2.94min(梯度B)，ESI+MSm/z＝421.2(MH+)。
實施例412-苯乙基氨基-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝250-253℃；HPLCtR＝2.48min(梯度B)，ESI+MSm/z＝331.2(MH+)。
實施例421-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-(3，4-二氯-芐基氨基)-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝244-249℃；HPLCtR＝2.82min(梯度B)，ESI+MSm/z＝409.0(MH+)。
實施例431-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-苯乙基氨基-乙酮鹽酸鹽 M.p.＝243-259℃；HPLCtR＝2.58min(梯度B)，ESI+MSm/z＝355.2(MH+)。
實施例44外消旋-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1-苯基-乙氨基)-乙酮三氟乙酸鹽 a)2-溴-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮是類似于溴-N，N-二苯基-乙酰胺(實施例1步驟a)、從1，2，3，4-四氫喹啉(7.89ml，59.1mmol)、吡啶(5.23ml，65.0mmol)和溴代乙酰溴(5.77ml，65mmol)在1，2-二氯乙烷(60ml)中制備。得到標題化合物，為綠色油。
b)向2-溴-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮(25mg，0.1mmol)和外消旋-1-苯乙胺(25μl，0.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.6ml)中的溶液中加入30％Na2CO3水溶液(75μl，0.21mmol)。在50℃將該反應混合物在4.5ml燒結聚丙烯反應管中搖動24h(Mettler-Toledo Bohdan 48位MiniBlockTM合成器)。然后，將該溶液過濾，直接進行制備型HPLC(梯度F)。得到標題化合物，為黃色膠狀物；HPLCtR＝6.64min(梯度A)；ESI+MSm/z＝295(MH+)。
實施例45-82 按照如實施例44所述相同的方法，使用適當?shù)钠鹗嘉镔|制備下述化合物 實施例451-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1-萘-1-基-乙氨基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.40min(梯度A)，ESI+MSm/z＝345.5(MH+)。
實施例461-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.24min(梯度A)；ESI+MSm/z＝365.3(MH+)。
實施例47(R)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-[甲基-(1-苯基-乙基)-氨基]-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.59min(梯度A)，ESI+MSm/z＝309.4(MH+)。
實施例482-[1-(4-氯-苯基)-乙氨基]-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.06min(梯度A)，ESI+MSm/z＝329.3(MH+)。
實施例492-(苯并二氫吡喃-4-基氨基)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.54min(梯度A)，ESI+MSm/z＝323.4(MH+)。
實施例50N，N-二苯基-2-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.69min(梯度A)，ESI+MSm/z＝401.6(MH+)。
實施例512-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.34min(梯度A)，ESI+MSm/z＝370.6(MH+)。
實施例522-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.65min(梯度A)，ESI+MSm/z＝347.4(MH+)。
實施例532-[1-(4-氯-苯基)-乙氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.54min(梯度A)，ESI+MSm/z＝365.4(MH+)。
實施例54rel-(1R，2aS)-2-(1，2，2a，3，4，5-六氫-苊-1-基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.70min(梯度A)，ESI+MSm/z＝383.6(MH+)。
實施例552-(2，3-二甲基-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.50min(梯度A)，ESI+MSm/z＝345.5(MH+)。
實施例562-(2，4-二氯-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.48min(梯度A)，ESI+MSm/z＝385.5(MH+)。
實施例57反式-2-(1-甲基-3-苯基-哌啶-4-基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.74min(梯度A)，ESI+MSm/z＝400.7(MH+)。
實施例58反式-N，N-二苯基-2-(2-苯基-環(huán)丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.46min(梯度A)，ESI+MSm/z＝343.4(MH+)。
實施例59(S)-2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.45min(梯度A)，ESI+MSm/z＝387.7(MH+)。
實施例602-(1，2-二苯基-乙氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝8.33min(梯度A)，ESI+MSm/z＝407.7(MH+)。
實施例61外消旋-2-(1-萘-1-基-乙氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.82min(梯度A)，ESI+MSm/z＝381.7(MH+)。
實施例622-(2-氯-6-甲基-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.48min(梯度A)，ESI+MSm/z＝365.5(MH+)。
實施例63外消旋-2-(苊-1-基氨基)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.38min(梯度A)，ESI+MSm/z＝343.4(MH+)。
實施例642-(2-溴-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.37min(梯度A)，ESI+MSm/z＝395.3(MH+)。
實施例652-(2-甲基-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.33min(梯度A)，ESI+MSm/z＝331.4(MH+)。
實施例66N，N-二苯基-2-(2-三氟甲基-芐基氨基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.69min(梯度A)，ESI+MSm/z＝385.4(MH+)。
實施例672-(2-乙氧基-芐基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.61min(梯度A)，ESI+MSm/z＝361.4(MH+)。
實施例682-[(聯(lián)苯基-2-基甲基)-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝8.21min(梯度A)，ESI+MSm/z＝393.5(MH+)。
實施例69外消旋-2-(苊-1-基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.90min(梯度A)，ESI+MSm/z＝379.4(MH+)。
實施例70(S)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1-苯基-乙氨基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.51min(梯度A)，ESI+MSm/z＝295.4(MH+)。
實施例71(R)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1-苯基-乙氨基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.54min(梯度A)，ESI+MSm/z＝295.4(MH+)。
實施例72外消旋-5，6，11，12-四氫-2-甲氧基-14-(2，2-二苯基乙基)氨基)乙?；?二苯并[a，e]環(huán)辛烯-5，11-亞胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝8.83min(梯度A)，ESI+MSm/z＝489.7(MH+)。
實施例73(4’S，5S，10R)-12-(苯并二氫吡喃-4-基氨基)乙?；?10，11-二氫-5-甲基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-10-亞胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.93min(梯度A)，ESI+MSm/z＝411.6(MH+)。
實施例742-(二苯甲基-氨基)-1-(6-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.23min(梯度A)，ESI+MSm/z＝371.2(MH+)。
實施例752-(2，2-二苯基-乙氨基)-1-(6-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.51min(梯度A)，ESI+MSm/z＝385.6(MH+)。
實施例762-(3，4-二氯-芐基氨基)-1-(6-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.11min(梯度A)，ESI+MSm/z＝364.3(MH+)。
實施例77外消旋-1-(6-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1-萘-1-基-乙基-氨基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.16min(梯度A)，ESI+MSm/z＝359.1(MH+)。
實施例78(S)-2-(苯并二氫吡喃-4-基氨基)-1-(6-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝4.63min(梯度A)，ESI+MSm/z＝337.0(MH+)。
實施例79(S)-2-(苯并二氫吡喃-4-基氨基)-1-(7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝4.97min(梯度A)，ESI+MSm/z＝391.0(MH+)。
實施例80外消旋-2-(二苯甲基-氨基)-1-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.26min(梯度A)，ESI+MSm/z＝389.1(MH+)。
實施例81外消旋-2-(二苯甲基-氨基)-1-(2，2，4，7-四甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.02min(梯度A)，ESI+MSm/z＝413.1(MH+)。
實施例82(R)-1-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-(1-苯基-丙氨基)-乙酮三氟乙酸鹽 HPLCtR＝4.51min(梯度A)，ESI+MSm/z＝309.0(MH+)。
實施例832-(二苯甲基-氨基)-N-(3，3-二苯基-丙基)-乙酰胺鹽酸鹽 a)向α-氨基二苯基甲烷(3.40ml，20mmol)在氯仿(20ml)中的溶液中加入三乙胺(1.4ml，10mmol)、溴代乙酸乙酯(1.1ml，10mmol)和分子篩4。在室溫和氬氣下將該混合物振動20h(Büchi Syncore儀)。然后，濾出分子篩，將濾液用水洗滌一次。將水層用氯仿洗滌一次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到黃色漿狀物。將該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，得到(二苯甲基-氨基)-乙酸乙酯，為無色油狀物。
b)將(二苯甲基-氨基)-乙酸乙酯(781mg，2.9mmol)在2M KOH/甲醇(5ml，10mmol)中的溶液回流2h。然后蒸發(fā)溶劑，將殘余物重新溶解于水中。通過添加2M HCl調節(jié)溶液的pH至7.3。收集沉淀的結晶，用水洗滌，高真空干燥，得到(二苯甲基-氨基)-乙酸，為無色結晶。
c)向(二苯甲基-氨基)-乙酸(139mg，0.5mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入三乙胺(209μl，1.5mmol)、HOBt(122mg，0.9mmol)、DIC(116μl，0.75mmol)和3，3-二苯基丙胺(106mg，0.5mmol)。在室溫將該反應混合物在Büchi Syncore反應器上振動72h。將該混合物用水稀釋，用甲苯萃取兩次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解于醚中，用Hyflo過濾。向該澄清的濾液中加入4M HCl/二烷(125μl，0.5mmol)，將獲得的混懸液攪拌15min。濾出白色溶液，用醚洗滌，高真空干燥，得到標題化合物，為無色結晶M.p.＝177.5-178.1℃；HPLCtR＝11.52min(梯度C)，ESI+MSm/z＝435.2(MH+)。
實施例842-(二苯甲基-氨基)-N-芐基-乙酰胺鹽酸鹽 該標題化合物是根據(jù)實施例44步驟c所給方法、通過偶聯(lián)(二苯甲基-氨基)-乙酸(實施例44步驟b)與芐胺而制備，獲得無色結晶 M.p.＝161.9-162.9℃；HPLCtR＝12.08min(梯度C)，ESI+MSm/z＝330.9(MH+)。
實施例852-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽 a)2-氨基-N，N-二苯基-乙酰胺在60℃將2-氯-N，N-二苯基-乙酰胺(8.5g，34.6mmol，實施例1步驟a)在用氨水飽和的甲醇(800ml，2.8M)中的溶液攪拌19小時。然后加入另一份80ml的氨水/甲醇，并在60℃繼續(xù)攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，進行硅膠色譜(DCM/甲醇梯度)，得到純級分黃色油狀物，其靜置固化。M.p.＝108-110℃。
b)2-[2-(2-羥基-乙氧基)-芐基氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺鹽酸鹽向2-氨基-N，N-二苯基-乙酰胺(102mg，0.451mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入2-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛(50mg，0.301mmol)、乙酸(26μl，0.451mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxborohydride，191mg，0.903mmol)。在室溫將該混合物攪拌1.5小時之后，在真空下除去溶劑，殘余物溶于DCM，連續(xù)用氫氧化鈉水溶液(1M)和鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜(DCM/甲醇梯度)純化，通過用氯化氫/二烷溶液處理將獲得的標題化合物轉化成其鹽酸鹽。M.p.＝90-160℃；HPLCtR＝2.34min(梯度B)，ESI+MSm/z＝377.2(MH+)。
實施例86N，N-二苯基-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙酰胺鹽酸鹽 該標題化合物根據(jù)實施例85所述方法獲得；M.p.＝274-295℃；HPLCtR＝2.60min(梯度B)，ESI+MSm/z＝357.2(MH+)。
實施例872-氨基-N-[(二苯基氨甲?；?-甲基]-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 a)(R)-({[(二苯基氨甲?；?-甲基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯向(R)-叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸(100mg，0.398mmol)和2-氨基-N，N-二苯基-乙酰胺(90mg，0.398mmol，實施例85步驟a)在DCM/THF(1.5ml，2∶1)中的混懸液中加入吡啶(6μl，0.08mmol)、DCC(90mg，0.438mmol)和HOBT(54mg，0.398mmol)，將該混合物在室溫攪拌16小時。將反應混懸液過濾，濾液用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次。用硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀物，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。HPLCtR＝3.14min(梯度B)，ESI+MSm/z＝482.2(M·Na+)。
b)(R)-2-氨基-N-[(二苯基氨甲?；?-甲基]-2-苯基-乙酰胺將({[(二苯基氨甲酰基)-甲基]-氨甲?；鶀-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.207mol)用1ml的氯化氫/二烷溶液(4M)處理10分鐘。使蒸發(fā)溶劑之后獲得的亮棕色油狀物從DCM和乙醚中結晶，得到標題化合物，為白色粉末。
M.p.＝177-185℃(分解)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ3.94(d，J＝7Hz，2H)，4.53(s，1H)，7.10-7.45(m，15H)，7.82(b，1H)；ESI+MSm/z＝360.2(MH+)。
實施例88(R)-2-氨基-N-(2-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-氧代-乙基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 a)2-氨基-1-二苯并[b，f]氮雜-5-基-乙酮該化合物以與實施例85步驟a)類似的方法制備。HPLCtR＝2.07(梯度B)，ESI+m/z＝251.2(MH+)。
b)(R)-[(2-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-氧代-乙基氨甲?；?-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯該化合物以與實施例87步驟a)類似的方法制備。HPLCtR＝3.14(梯度C)，ESI+m/z＝506.2(M·Na+)。
c)(R)-2-氨基-N-(2-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-氧代-乙基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽該化合物以與實施例87步驟b)類似的方法制備。M.p.179-185℃；HPLCtR＝2.43(梯度B)，ESI+m/z＝384.0(MH+)。
實施例89(S)-2-氨基-N-(2-二苯并[b，f]氮雜-5-基-2-氧代-乙基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 該化合物根據(jù)實施例88所述方法制備。M.p.192-233℃；HPLCtR＝2.43(梯度B)，ESI+m/z＝384.2(MH+)。
實施例90-91 以下實施例根據(jù)實施例2所述方法制備。
實施例90外消旋-2-(2，2-二苯基-乙氨基)-N，N-二苯基-丙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝122-125℃；HPLCtR＝8.79min(梯度A)，ESI+MSm/z＝421.6(MH+)。
實施例91外消旋-2-(茚滿-2-基氨基)-N，N-二苯基-丙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝208-210℃；HPLCtR＝7.61min(梯度A)，ESI+MSm/z＝357.6(MH+)。
實施例92-94 以下實施例根據(jù)實施例44所述方法制備。
實施例92外消旋-2-(2-甲基-芐基氨基)-N，N-二苯基-丙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝7.47min(梯度A)，ESI+MSm/z＝345.5(MH+)。
實施例93外消旋-N，N-二苯基-2-(2-三氟甲基-芐基氨基)-丙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝8.08min(梯度A)，ESI+MSm/z＝399.4(MH+)。
實施例94外消旋-2-[(聯(lián)苯基-2-基甲基)-氨基]-N，N-二苯基-丙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝8.40min(梯度A)，ESI+MSm/z＝407.6(MH+)。
實施例95外消旋-2-(二苯甲基-氨基)-N-(3，3-二苯基-丙基)-丙酰胺鹽酸鹽 該標題化合物根據(jù)實施例83所述方法制備。無色結晶 M.p.＝210.3-212.0℃；HPLCtR＝15.92min(梯度C)，ESI+MSm/z＝448.9(MH+)。
實施例96-98 以下實施例根據(jù)實施例44所述方法制備。
實施例96外消旋-3-[(萘-1-基甲基)-氨基]-N，N-二苯基-丙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝192-198℃；HPLCtR＝7.91min(梯度A)，ESI+MSm/z＝382.1(MH+)。
實施例97外消旋-3-(茚滿-2-基氨基)-N，N-二苯基-丙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝239-241℃；HPLCtR＝7.50min(梯度A)，ESI+MSm/z＝358.2(MH+)。
實施例98外消旋-3-(2，2-二苯基-乙氨基)-N，N-二苯基-丙酰胺鹽酸鹽 M.p.＝198-200℃；HPLCtR＝8.57min(梯度A)，ESI+MSm/z＝422.5(MH+)。
實施例99外消旋-N-芐基-2-芐基氨基-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 a)芐基氨甲酰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯在室溫將叔丁氧基-羰基-氨基-苯基-乙酸(7.54g，30mmol)、4-N，N-二甲基氨基-吡啶(1.83g，15mmol)在THF(150ml)中的溶液攪拌5分鐘。加入二-(N-琥珀酰亞胺基)-碳酸酯(7.69g，30mmol)，將所得混合物攪拌18小時。加入芐胺(3.2g，30mmol)，在室溫將該溶液攪拌另外18小時。將所得混懸液過濾，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解于二氯甲烷中，接連用NaHSO4溶液(2N)、飽和K2CO3溶液和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物從醚中重結晶，得到所需化合物。
b)2-氨基-N-芐基-2-苯基-乙酰胺將(芐基氨甲酰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(8.7g，25.4mmol)溶解于HCl飽和的乙酸乙酯(100ml)中。在室溫將該溶液攪拌過夜。濃縮溶液，將所得結晶溶解于CH2Cl2，用飽和K2CO3溶液洗滌。干燥有機層，蒸發(fā)，得到所需化合物。
c)N-芐基-2-芐基氨基-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽在室溫將2-氨基-N-芐基-2-苯基-乙酰胺(529mg，2.2mmol)、苯甲醛(202μl，2mmol)在1，2-二氯乙烷、甲醇和乙酸(6∶3∶1，20ml)的溶液中攪拌2小時。加入聚合物負載的氰基硼氫化物(1g，4.3mmol)，將該混合物攪拌18小時。將該混懸液過濾，蒸發(fā)濾液，將殘余物通過色譜法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)純化，得到所需化合物。將該化合物溶解于乙醇中，加入富馬酸(1摩爾當量)。使該溶液達到沸點，冷卻，得到富馬酸鹽。ESI+MSm/z＝331.2(MH+)。
實施例100-113 以下化合物根據(jù)實施例99所述方法、從適合的胺和醛開始而制備 實施例100外消旋-N-(4-氯-芐基)-2-(4-二甲基氨基-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺 ESI+MSm/z＝408.2(MH+)。
實施例101外消旋-N-(4-氯-芐基)-2-(4-硝基-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺 ESI+MSm/z＝410.1(MH+)。
實施例102外消旋-N-(2，2-二苯基-乙基)-2-苯基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺 無色結晶，ESI+MSm/z＝422.2(MH+)。
實施例103外消旋-N-芐基-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 無色結晶，mp.153-155℃，ESI+MSm/z＝361.3(MH+)。
實施例104外消旋-N-(4-氯-芐基)-2-苯基-2-(4-三氟甲基-芐基氨基)-乙酰胺富馬酸鹽 無色結晶，ESI+MSm/z＝433.2(MH+)。
實施例105外消旋-N-(4-氯-芐基)-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 無色結晶，ESI+MSm/z＝395.2(MH+)。
實施例106外消旋-N-芐基-2-二芐基氨基-2-苯基-乙酰胺 無色結晶，mp.109-119.5℃，ESI+MSm/z＝421.2(MH+)。
實施例107外消旋-N-芐基-2-(4-二甲基氨基-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 黃色結晶，mp.159-161℃，ESI+MSm/z＝374.3(MH+)。
實施例108外消旋-N-芐基-2-(4-氯-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 無色結晶，mp.142-205℃(分解)，ESI+MSm/z＝365.2(MH+)。
實施例109外消旋-N-(4-氯-芐基)-2-(2，4-二氯-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 無色結晶，ESI+MSm/z＝433.1(MH+)。
實施例110外消旋-2-氨基-N-(2，2-二苯基-乙基)-2-苯基-乙酰胺 無色結晶，ESI+MSm/z＝331.2(MH+)。
實施例111外消旋-N-(4-氯-芐基)-2-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 無色結晶，ESI+MSm/z＝466.2(MH+)。
實施例112外消旋-N-芐基-2-(3，5-二甲氧基-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺 無色結晶，mp.107-108℃，ESI+MSm/z＝391.3(MH+)。
實施例113外消旋-N-芐基-2-(4-氯-芐基氨基)-N-甲基-2-苯基-乙酰胺 該標題化合物以相同方法從2-氨基-N-芐基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺開始制備無色結晶，ESI+MSm/z＝379.2(MH+) 實施例114外消旋-N-芐基-2-[(4-氯-芐基)-甲基-氨基]-2-苯基-乙酰胺富馬酸鹽 在室溫將N-芐基-2-(4-氯-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺(730mg，2mmol，實施例8u)、甲醛(1ml，37％水溶液)在二氯乙烯、甲醇和乙酸(6∶3∶1，20ml)的溶液中攪拌2小時。加入聚合物負載的氰基硼氫化物(1g，4.3mmol)，將該混合物攪拌18小時。將該混懸液過濾，蒸發(fā)濾液，殘余物通過色譜法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)純化，得到所需化合物，為無色結晶；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)2.05(s，3H)；3.4(dd，2H)；4.08(s，1H)；4.3(dd，2H)；7.1-7.4(m，12H)；7.48(s，1H)；7.51(s，1H)；ESI+MSm/z＝379.2(MH+)。
實施例115外消旋-2-[乙?；?(4-氯-芐基)-氨基]-N-芐基-2-苯基-乙酰胺 將N-芐基-2-(4-氯-芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺(730mg，2mmol，實施例108)和三乙胺(348μl，2.5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷卻至-20℃。緩慢加入在二氯甲烷(1ml)中的乙酰溴(163μl，2.2mmol)，將所得溶液攪拌30min，然后溫熱至0℃，攪拌另外90min。將溶液溫熱至室溫，攪拌過夜。將該混合物用稀HCl溶液(2N)洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物通過色譜法(CH2Cl2/MeOH，99∶1)純化，使富集的級分從醚中重結晶，得到所需化合物。ESI+MSm/z＝407.2(MH+)。
實施例116-118 以下化合物根據(jù)實施例115所述方法、從適合的起始物質開始制備。
實施例116外消旋-N-(芐基氨甲?；?苯基-甲基)-4-氰基-苯甲酰胺 無色結晶，mp.176-178℃，ESI+MSm/z＝368.2(MH+)。
實施例1176-[(芐基氨甲?；?苯基-甲基)-氨甲?；鵠-1H-吲哚-2-甲酸；mp.258-260℃。
實施例118{6-[(芐基氨甲?；?苯基-甲基)-氨甲酰基]-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯 從2-氨基-N-芐基-2-苯基-乙酰胺(實施例8a)和3-甲氧基-羰基甲基-苯并呋喃-6-甲酸制備；mp.129-131℃。
實施例119-120 以下實施例根據(jù)實施例44所述方法制備 實施例119外消旋-2-(二苯甲基-氨基)-N-芐基-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 無色固體M.p.＝218.4-219.2℃(分解)；HPLCtR＝6.13min(梯度C)，ESI+MSm/z＝407.1(MH+)。
實施例120外消旋-2-(二苯甲基-氨基)-N-(3-氯-芐基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽 無色固體M.p.＝215-216℃，HPLCtR＝6.54min(梯度C)，ESI+MSm/z＝441.2(MH+)。
實施例121外消旋-2-(苯并唑-2-基氨基)-N-芐基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 a)制備含有(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-(4-氟-苯基)-乙酸(55mg，0.14mmol，2當量)、HATU(53mg，0.14mmol，2當量)和DIPEA(48μl，0.28mmol，4當量)的DMA溶液(1ml)，活化5min之后加至芐胺-BAL樹脂(85mg，70μmol，負載量＝0.8mmol/g，LCC Reactospheres，LCCEngineering & Trading GmbH，CH-4622 Egerkingen，瑞士)。在室溫將該混懸液振動過夜。排出溶液，加入新制的偶聯(lián)溶液(1ml)，將該混合物振動另外3小時。排出樹脂，用DMA(3x)洗滌。
b)將步驟a)中獲得的樹脂混懸于20％哌啶/DMA(1ml)中，在室溫振動30min。用新制的20％哌啶/DMA(2×1ml)重復該操作兩次。然后排出樹脂，用DMA(3x)、異丙醇(2x)、DCE(2x)、NMP(2x)洗滌。
c)制備含有2-氯苯并唑(107mg，0.7mmol，5當量)和三乙胺(97μl，0.7mmol，5當量)的NMP溶液(0.5ml)，加至步驟b)獲得的樹脂中。在95℃將該混懸液振動過夜，將樹脂用DMA(2x)、DMA/H2O 7∶3(1x)、異丙醇(2x)、DCE(2x)洗滌。在室溫在20％TFA/DCM中裂解3.5小時之后獲得粗產(chǎn)物，通過制備型HPLC(梯度G)純化。用叔丁醇冷凍干燥，得到標題化合物，為無色粉末。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(dd，J＝15.3，5.5Hz，1H)，4.35(dd，1H)，5.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.14(t，1H)，7.24(m，8H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.2，5.5Hz，2H)，8.79(d，J＝8.6Hz，1H)，8.94(t，J＝6.1Hz，1H)；HPLCtR＝5.5min(梯度D)，ESI+MSm/z＝376.4(MH+)。
實施例122-131 以下實施例根據(jù)實施例121所述方法制備。
實施例122外消旋-2-(苯并唑-2-基氨基)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝4.0min(梯度D)，ESI+MSm/z＝300.3(MH+)。
實施例123外消旋-N-烯丙基-2-(苯并唑-2-基氨基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝4.7min(梯度D)，ESI+MSm/z＝326.3(MH+)。
實施例124外消旋-2-(苯并唑-2-基氨基)-2-(4-氟-苯基)-N-(2-三氟甲氧基-芐基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.3min(梯度D)，ESI+MSm/z＝460.4(MH+)。
實施例125外消旋-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-N-環(huán)己基甲基-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝6.1min(梯度D)，ESI+MSm/z＝349.4(MH+)。
實施例126外消旋-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-2-苯基-N-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝3.9min(梯度D)，ESI+MSm/z＝414.4(MH+)。
實施例127外消旋-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.6min(梯度D)，ESI+MSm/z＝323.4(MH+)。
實施例128外消旋-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-N-苯乙基-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.6min(梯度D)，ESI+MSm/z＝357.4(MH+)。
實施例129外消旋-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-N-(3，4-二甲氧基-芐基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.9min(梯度D)，ESI+MSm/z＝403.5(MH+)。
實施例130外消旋-2-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-N-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.7min(梯度D)，ESI+MSm/z＝401.4(MH+)。
實施例131外消旋-N-(2，2-二苯基-乙基)-2-(4-氟-苯基)-2-(5-甲基-噻吩并[2，3-d]-嘧啶-4-基氨基)-乙酰胺鹽酸鹽 HPLCtR＝4.63min(梯度E)，ESI+MSm/z＝497.7(MH+)。
實施例132外消旋-2-乙酰氨基-N-芐基-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 向2-氨基-N-芐基-N-BAL-2-苯基-乙酰胺樹脂(160mg，0.128mmol，負載量0.8mmol g-1，根據(jù)實施例4a步驟a)和b)制備)中加入乙酸酐、吡啶和DMA 1∶1∶8的混合物(1.2ml)。在室溫將該混懸液振動10min。排出溶液，加入新制?；芤?1.2ml)，將該混懸液振動另外10min。然后排出樹脂，用DMA、甲醇、水、DCM、甲醇和DCM(2x)洗滌。在20％TFA/DCM中裂解(2×1.5小時)之后獲得粗產(chǎn)物，通過制備型HPLC(梯度G)純化。用叔丁醇冷凍干燥，得到標題化合物，為無色粉末。HPLCtR＝4.0min(梯度D)，ESI+MSm/z＝283.1(MH+)。
實施例133-134 以下實施例根據(jù)實施例132所述方法制備。
實施例133外消旋-2-乙酰氨基-N-(2-苯氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝4.3min(梯度D)，ESI+MSm/z＝313.5(MH+)。
實施例134外消旋-2-乙酰氨基-2-苯基-N-(2-三氟甲氧基-芐基)-乙酰胺三氟乙酸鹽 HPLCtR＝5.1min(梯度D)，ESI+MSm/z＝367.5(MH+)。
實施例135外消旋-N-芐基-3-(4-氯-芐基氨基)-3-苯基-丙酰胺富馬酸鹽 該標題化合物通過實施例99所述方法、從3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸開始制備無色結晶，1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.5(ddd，2H)；3.45(ddd，2H)；3.95(t，1H)；4.28(ddd，2H)；7.0-7.4(m，14H)；8.35(t，1H)，ESI+MSm/z＝379.2(MH+)。
實施例136外消旋-N-(2，2-二苯基-乙基)-3-苯基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙酰胺 該標題化合物以與實施例99所述相同方法、從2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸、2，2-二苯基-乙胺和吡啶-2-甲醛開始制備無色結晶，mp.68-70℃，1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ2.65(dd，1H)；3.1(dd，1H)；3.2(dd，1H)；3.75(m，2H)；3.8-4.1(abx，2H)；4.2(t，1H)；6.85(t，NH)；7.0-7.4(m，15H)；7.8(t，1H)；8.6(d，1H)ESI+MSm/z＝436.2(MH+)。
實施例13710，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酸芐基酰胺 向10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-碳酰氯(194mg，0.602mmol，CAS33948-19-5)在DCM(2ml)中的溶液中加入芐胺(145μl，1.32mmol)，在室溫將該混合物攪拌27小時。將該混合物在真空下濃縮，通過硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯梯度85∶15-0∶100)純化。得到該標題化合物，為白色固體。HPLCtR＝3.16(梯度C)，1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ2.70-2.90(b，2H)，3.30-3.50(b，2H)，4.44(d，J＝7Hz，2H)，4.89(t，J＝7Hz，1H)；ESI+m/z＝329.2(MH+)。
實施例138N，N′-二二苯甲基-乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽 該標題化合物的合成描述于EP058373A1(Ciba-Geigy AG)。
無色結晶mp 282-283℃。
實施例139N，N′-二-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽 該標題化合物的合成描述于EP058373A1(Ciba-Geigy AG)。
無色結晶mp 297-298℃。
實施例140N，N′-二-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-乙烷-1，2-二胺 該標題化合物的合成描述于EP058373A1(Ciba-Geigy AG)。
無色結晶mp 97-98℃。
實施例141N，N′-二-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙烷-1，2-二胺二甲磺酸鹽 在180℃將(4-氯-苯基)-苯基-甲酮(21.5g，99mmol)、乙烷-1，2-二胺(25ml)攪拌20小時。將硼氫化鈉(13g)在水(30ml)中的混懸液加至溶于甲醇(300ml)中的粗制化合物的溶液中。將該混合物回流1小時。加入水，將該混合物用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)，得到23g粗制化合物。將甲磺酸加至該粗制化合物在丙酮中的溶液中。所得結晶為二甲磺酸鹽，mp 233-235℃，ESI+MSm/z＝463(MH+)。
實施例142(S，S)-N，N′-二-苯并二氫吡喃-4-基-乙烷-1，2-二胺二-(三氟乙酸鹽) 通過皮下注射器向冰冷的(S)-4-氨基苯并二氫吡喃(200mg，1.34mmol)和三乙胺(207μl，1.47mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中緩緩加入草酰氯(57μl，0.67mmol)。然后在室溫和氬氣下將亮棕色混懸液攪拌3h。此后，將反應混合物傾入到冰水中。濾出沉淀，用冷水洗滌，接著用乙醚洗滌。在50℃將殘余物真空干燥過夜，得到(S，S)-N，N′-二-苯并二氫吡喃-4-基-草酰胺，為褐色粉末。
在氬氣下通過皮下注射器向(S，S)-N，N′-二-苯并二氫吡喃-4-基-草酰胺(102mg，0.29mmol)在無水THF(5ml)中的混懸液中緩緩加入含1M硼烷-THF復合物的THF(4.92ml，4.63mmol)中。泡騰終止之后，將此刻無色粘稠混懸液回流，在此溫度維持過夜。達到室溫之后，將該無色澄清反應混合物傾入到乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)的混合物中。分離有機層，水相用乙酸乙酯(10ml)萃取兩次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過制備型HPLC(梯度F)純化，得到標題化合物，為無色粉末，HPLCtR＝3.35min(梯度A)；ESI+MSm/z＝295(MH+)。
實施例143N-二苯甲基-N′-(9H-芴-9-基)-乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽 將N’1’-二苯甲基-乙烷-1，2-二胺(600mg，2mmol)[根據(jù)EP58373A1，Ciba-Geigy AG制備]混懸于10mL DCM中。向該混合物中加入1.4mL三乙胺和9-溴芴(540mg，2.2mmol)，在室溫將該反應攪拌22小時。接著加入DCM，將有機相用濃NaHCO3溶液洗滌。水相用DCM反萃取。將合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干澡。將該殘余物通過快速色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到標題化合物。無色結晶mp.89.0-91.1℃，ESI+MSm/z＝391(MH+)。
實施例144N-二苯甲基-N′-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-乙烷-1，2-二胺 根據(jù)實施例143所述方法制備。無色樹脂，HPLCtR＝6.55min(梯度乙腈+0.1％AcOH/水+0.1％AcOH，在8min內(nèi)乙腈從0至100％。100％乙腈達2min；柱Waters XTerra MS C18，4.6×100mm)，ESI+MSm/z＝419(MH+)。
實施例145芐基-[2-(10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-基)-乙基]-胺 根據(jù)CH368493，Geigy AG，24.06.1958合成。ESI+MSm/z＝329(MH+)。
實施例146外消旋-[2-(10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽 根據(jù)CH368493，Geigy AG，24.06.1958合成。mp.172-173℃。
實施例1475-(2-哌啶-1-基-乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜鹽酸鹽 根據(jù)W.Schindler，Helv.Chim.Acta；37，472，481，(1954)合成；mp.278-280℃。
實施例148軟膠囊 5000粒軟明膠膠囊，各自包含作為活性成分的0.05g以上實施例所述式I化合物之一，這些膠囊制備如下 組成 活性成分 250g Lauroglycol 2升 制備方法將粉狀活性成分混懸于Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國)，在濕法粉磨機中研磨，得到約1至3μm的粒度。然后使用膠囊填充機將每份0.419g的混合物裝入軟明膠膠囊中。
權利要求
1、式I的二胺在制備用于治療或預防其中mGluR7受體發(fā)揮作用或者牽涉mGluR7受體的障礙或病癥的藥物中的用途，
其中
Z是-C(O)-、-C(S)-或鍵；
n是0、1、2或3；
p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1；
R1表示
烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C14)芳基；
鏈烯基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基；
未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基，
未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基，
未取代或取代的(C4-C12)芳基，或者
未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；以及
R1’表示氫、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者
烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或者
R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的單-、二、三或四環(huán)的含有至少一個氮原子的(C5-C16)雜環(huán)基，
R2表示氫或烷基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基，
R3表示氫、未取代或取代的(C4-C16)芳基、未取代或取代的(C3-C5)環(huán)烷基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基；未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)雜芳基或者未取代或取代的芳基；或者
R17-C(O)-，其中R17表示未取代或取代的芳基、未取代或取代的(C4-C12)芳基或者未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；以及
R3’表示氫、烷基、烷基羰基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者
R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的環(huán)狀、含有至少一個氮原子的(C5-C12)雜環(huán)基。
2、根據(jù)權利要求1的用途，其中mGluR7受體發(fā)揮作用或者牽涉mGluR7受體的障礙或病癥選自癲癇、腦缺血、眼障礙、尤其是青光眼和眼缺血性疾病、搔癢、肌肉痙攣、驚厥或疼痛。
3、根據(jù)權利要求1的用途，其中mGluR7受體發(fā)揮作用或者牽涉mGluR7受體的障礙或病癥選自神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程以及精神病。
4、根據(jù)權利要求3的用途，其中所述障礙或病癥選自帕金森病、老年性癡呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化和多發(fā)性硬化、精神分裂癥、焦慮癥和抑郁癥。
5、治療其中mGluR7受體發(fā)揮作用或者牽涉mGluR7受體的障礙或病癥的方法，該方法包括向需要該治療的對象施用治療有效量的權利要求1所定義的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I的二胺。
6、游離堿或酸加成鹽形式的式I的二胺，
其中
Z是-C(O)-、-C(S)-或鍵；
n是0、1、2或3；
p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1；
R1表示
烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C14)芳基；
鏈烯基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基；
未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C4-C12)芳基或者未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；以及
R1’表示氫、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者
烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或者
R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的單-、二、三或四環(huán)、含有至少一個氮原子的(C5-C16)雜環(huán)基，
R2表示氫或烷基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基，
R3表示氫、未取代或取代的(C4-C16)芳基、未取代或取代的(C3-C5)環(huán)烷基、含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基；未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、(C4-C12)雜芳基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基；或者R17-C(O)-，其中R17表示烷基、(C4-C12)芳基或(C4-C12)雜芳基；以及
R3’表示氫、烷基、烷基羰基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者
R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的環(huán)狀、含有至少一個氮原子的(C5-C12)雜環(huán)基，
條件是如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是芐基，R2是苯基以及R1’和R3’是氫，則R3不表示芐基或乙?；蝗绻鹡是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是苯乙基，R1’是氫，R2是苯基以及R3’是氫，則R3不表示氫；如果n是1，Z是鍵，p是1，R1是二-苯基甲基以及R1’、R2和R3’均為氫，則R3不是二-苯基甲基或芐基；以及如果Z是鍵，p是1，R1和R1’一起表示子通式Ic的結構，X表示-CH2-CH2-，R2是氫以及n是1或2，則R3和R3’與它們所連接的氮原子一起不表示哌啶基，并且R3和R3’不同時為甲基。
7、根據(jù)權利要求6的游離堿或酸加成鹽形式的式I的二胺，
其中
Z是-C(O)-或鍵；
n是0、1或2；
p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1；
R1表示
(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基、芳基氧基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、(C4-C7)環(huán)烷基或苯基，該苯基本身未被取代或被鹵素、(C1-6)烷氧基或三氟甲氧基取代；
(C1-6)鏈烯基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基、芳基氧基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基、(C4-C7)環(huán)烷基或苯基，該苯基本身未被取代或被鹵素、(C1-6)烷氧基或三氟甲氧基取代；
(C4-C7)環(huán)烷基、1，4-二烷、萘基、9H-芴基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、2，3-二氫苯并吡喃基；
苯基，其未被取代或者被苯基或(C1-6)烷氧基取代；或者
哌啶基，其未被取代或者被苯基或嘧啶基取代；以及
R1’表示氫、苯基、芐基或者
(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基；或者
R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成式Ia、Ib、Ic或Id的環(huán)狀結構，
其中
A表示N并且E表示CR4R4’，或者A表示CR4R4’并且E表示N，
G表示單鍵、CHR19、-CH2CH2-、-CH＝CH-、S(O)t或NR20，其中t是0、1或2，且R19和R20相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
X表示氧、單鍵、CHR21、-CH＝CH-或-CH2-CH2-、S(O)r或者NR22，其中r是0、1或2，且R21和R22相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
m是0或1，
R4和R4’相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R5表示氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R6表示氫、鹵素、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R7和R8相互獨立地表示氫、鹵素或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R9和R10相互獨立地表示氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R11是氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R12是氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，以及
R13表示氫或(C1-6)烷其，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R2表示氫或(C1-6)烷基，或者
芐基、萘基或苯基，其各自未被取代或者被以下基團取代鹵素、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R3表示氫、芴基、2，3-二氫苯并吡喃基、1，2，2a，3，4，5-六氫-苊基、1，2-二氫-苊基、未被取代或者被(C1-6)烷氧基取代的四氫萘基；苯并唑基；氰基-吡啶基；(C1-6)烷基噻吩并[2，3-d]-嘧啶基；N-(C1-6)烷基哌啶基，其被苯基取代；(C3-C4)環(huán)烷基，其被苯基取代；2，3-二氫-茚基；(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、萘基、吲哚基、噻唑基、吡啶基或苯基，該苯基本身未被取代或者被以下基團單-或二取代鹵素、苯基、硝基、二-(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R17-C(O)-，其中R17表示(C1-6)烷基、苯基、吲哚基或苯并[b]呋喃基，其各自被氰基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代；以及
R3’表示氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基或芐基，或者
R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成式Ie或If的環(huán)狀結構，
其中
Q表示N并且T表示CR16R16’，或者Q表示CR16R16’并且T表示N，
R14表示氫、鹵素、(C1-6)烷氧基、苯基或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
R15、R16、R16’、R17和R18相互獨立地表示氫、鹵素或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、氨基、(C1-6)烷基氨基或二-(C1-6)烷基氨基，
條件是如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是芐基，R2是苯基以及R1’和R3’是氫，則R3不表示芐基或乙?；蝗绻鹡是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是苯乙基，R1’是氫，R2是苯基以及R3’是氫，則R3不表示氫；如果n是1，Z是鍵，p是1，R1是二-苯基甲基以及R1’、R2和R3’均為氫，則R3不是二-苯基甲基或芐基；以及如果Z是鍵，p是1，R1和R1’一起表示子通式Ic的結構，X表示-CH2-CH2-，R2是氫以及n是1或2，則R3和R3’與它們所連接的氮原子一起不表示哌啶基，并且R3和R3’不同時為甲基。
8、根據(jù)權利要求6的游離堿或酸加成鹽形式的式I的二胺，其中
Z是-C(O)-或鍵；
n是0、1或2；
p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1；
R1表示
(C1-6)烷基，其未被取代或被以下基團單-或二取代苯基，其本身未被取代或被鹵素、(C1-6)烷氧基或三氟甲氧基取代、苯氧基、2，3-二氫-苯并[1，4]二烷基或(C5-C7)環(huán)烷基；
(C1-6)鏈烯基；萘基、9H-芴基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯基、2，3-二氫苯并[b]呋喃基、2，3-二氫苯并吡喃基；
苯基，其未被取代或者被苯基或(C1-6)烷氧基取代；或者
哌啶基，其被嘧啶基取代；以及
R1’表示苯基、氫或(C1-6)烷基；或者
R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成式Ia、Ib、Ic或Id的環(huán)狀結構，其中
A表示N并且E表示CR4R4’，或者A表示CR4R4’并且E表示N，
G表示CH2，
X表示氧、鍵、-CH＝CH-或-CH2-CH2-，
m是0或1，
R4和R4’相互獨立地表示氫或(C1-6)烷基，
R5表示氫、(C1-6)烷基、CF3或鹵素，
R6表示氫或(C1-6)烷基，
R7和R8均為氫，
R9和R10均為氫，
R11是氫或(C1-6)烷氧基，
R12表示氫，以及
R13表示氫或(C1-6)烷基，
R2表示氫、(C1-6)烷基、芐基或苯基，該苯基未被取代或者被鹵素取代，
R3表示氫、芴基、2，3-二氫苯并吡喃基、1，2，2a，3，4，5-六氫-苊基、1，2-二氫-苊基、未被取代或者被(C1-6)烷氧基取代的四氫萘基；苯并唑基；氰基-吡啶基；(C1-6)烷基噻吩并[2，3-d]-嘧啶基；N-(C1-6)烷基哌啶基，其被苯基取代；(C3-C4)環(huán)烷基，其被苯基取代；2，3-二氫-茚基；(C1-6)烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、萘基、吲哚基、噻唑基、吡啶基或苯基，該苯基本身未被取代或者被以下基團單-或二取代鹵素、苯基、硝基、二-(C1-6)烷基氨基、二-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R17-C(O)-，其中R17表示(C1-6)烷基、苯基、吲哚基或苯并[b]呋喃基，其各自被氰基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代；以及
R3’表示氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基羰基或芐基，或者
R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成式Ie或If的環(huán)狀結構，其中Q表示N并且T表示CR16R16’，或者Q表示CR16R16’并且T表示N，以及R14、R15、R16、R16’、R17和R18均為氫，
條件是如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是芐基，R2是苯基以及R1’和R3’是氫，則R3不表示芐基或乙?；蝗绻鹡是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是苯乙基，R1’是氫，R2是苯基以及R3’是氫，則R3不表示氫；如果n是1，Z是鍵，p是1，R1是二-苯基甲基以及R1’、R2和R3’均為氫，則R3不是二-苯基甲基或芐基；以及如果Z是鍵，p是1，R1和R1’一起表示子通式Ic的結構，X表示-CH2-CH2-，R2是氫以及n是1或2，則R3和R3’與它們所連接的氮原子一起不表示哌啶基，并且R3和R3’不同時為甲基。
9、根據(jù)權利要求6的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I的二胺，用作藥物。
10、藥物組合物，包含根據(jù)權利要求6的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的式I的二胺和至少一種可藥用載體。
11、制備式I的二胺的方法，
其中
Z是-C(O)-、-C(S)-或鍵；
n是0、1、2或3；
p是0或1，條件是當Z是鍵時p是1；
R1表示
烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C14)芳基；
鏈烯基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳氧基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基；
未取代或取代的(C3-C8)環(huán)烷基、未取代或取代的含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基、未取代或取代的(C4-C12)芳基或者未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；以及
R1’表示氫、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者
烷基，其未被取代或者被以下基團單-、二-或三取代烷氧基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或者
R1和R1’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的單-、二、三或四環(huán)、含有至少一個氮原子的(C5-C16)雜環(huán)基，
R2表示氫或烷基、未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基，
R3表示氫、未取代或取代的(C4-C16)芳基、未取代或取代的(C3-C5)環(huán)烷基、含有氧、硫或氮的(C5-C12)雜環(huán)基；未取代或取代的(C4-C12)雜芳基；烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、(C4-C12)芳基、(C4-C12)雜芳基或者未取代或取代的芳基；或者R17-C(O)-，其中R17表示烷基、(C4-C12)芳基或(C4-C12)雜芳基；以及
R3’表示氫、烷基、烷基羰基或者未取代或取代的(C4-C12)芳基烷基，或者
R3和R3’與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的環(huán)狀、含有至少一個氮原子的(C5-C12)雜環(huán)基，
條件是如果n是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是芐基，R2是苯基以及R1’和R3’是氫，則R3不表示芐基或乙?；蝗绻鹡是0，Z是-C(O)-，p是1，R1是苯乙基，R1’是氫，R2是苯基以及R3’是氫，則R3不表示氫；如果n是1，Z是鍵，p是1，R1是二-苯基甲基以及R1’、R2和R3’均為氫，則R3不是二-苯基甲基或芐基；以及如果Z是鍵，p是1，R1和R1’一起表示子通式Ic的結構，X表示-CH2-CH2-，R2是氫以及n是1或2，則R3和R3’與它們所連接的氮原子一起不表示哌啶基，并且R3和R3’不同時為甲基；
(a)其中Z是C(O)并且其它基團和符號具有以上對式I化合物所給出的含義，包括使式II鹵化物
其中n、p、Z、R1、R1’和R2如以上對式I化合物所定義，并且Y是Cl、Br或I，
與式III的胺反應的步驟，
其中R3和R3’如以上對式I化合物所定義；
b)其中Z是C(O)并且其它基團和符號具有以上對式I化合物所給出的含義，使式IV羧酸
其中n、p、R3、R3’和R2如以上對式I化合物所定義，
與式V的伯胺或仲胺偶聯(lián)進行制備，
其中R1和R1’如以上對式I化合物所定義；
c)其中Z是C(O)，R3是R17-C(O)-，其中R17表示未取代或取代的烷基，或者
R3是烷基，其未被取代或者被以下基團取代羥基、氨基、未取代或取代的(C4-C12)芳基、未取代或取代的(C4-C12)雜芳基或者未取代或取代的芳基，R3’是氫，并且其它基團和符號具有以上對式I化合物所給出的含義，通過其中R3和R3’均為氫的式I的二胺與烷化劑、羰基化合物或?；瘎┑耐榛?、還原性烷基化或?；铣桑?br> d)其中Z是C(O)，p是0，并且其它基團具有以上對式I化合物所給出的含義，可以通過使式VI的氨甲酰氯
其中R1和R1’如以上對式I化合物所定義，
與式III的伯胺或仲胺反應而制備，
其中R3和R3’如以上對式I化合物所定義；或者
e)其中Z是鍵，并且其它基團具有以上對式I化合物所給出的含義，
通過對式VII的二胺進行烷基化或?；?br> 其中n、p、R1和R2如以上對式I化合物所定義，
得到式I的二胺；
其中，如果必要，式II至VII的起始化合物也可以以官能團被保護的形式存在，和/或鹽的形式存在，條件是存在成鹽基團并且鹽形式的反應是可能的；
其中式I二胺的被保護衍生物中的任意保護基被除去；
并且如果需要，將游離的式I的二胺轉化成鹽，將可得到的式I的二胺的鹽轉化成游離二胺或另一種鹽，和/或將式I二胺的異構體混合物分離成單一異構體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的游離堿或為酸加成鹽形式的新型二胺，其中所有變量如說明書定義，以及它們的制備、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物。
文檔編號C07D495/04GK101253147SQ200680031747
公開日2008年8月27日 申請日期2006年8月29日 優(yōu)先權日2005年8月31日
發(fā)明者P·J·弗洛爾, A·馬爾津茲克, J·諾祖拉克, S·奧夫納, B·羅易, C·斯潘卡 申請人:諾瓦提斯公司