專利名稱：制備旋光二氧膦基鏈烷的方法
制備旋光二氧膦基鏈烷的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種從相應(yīng)取代的外消旋1,2-二醇制備旋光二氧膦基鏈烷 的方法。以此方式獲得的旋光二氧膦基鏈烷適合作為用于制備手性過(guò)渡金 屬催化劑的配體。手性二氧膦基鏈烷用于制備手性過(guò)渡金屬催化劑的用途是公知的。關(guān) 于特別高性能的催化劑的許多應(yīng)用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Rh配合物與手性二膦(例 如(R，R)-2，3-雙二苯基膦基丁烷("(R，R)-手性膦"))的組合是有用的。這 種配體及其制備方法早在1977年就有描述(Bosnich et al. J. Am. Chem. Soc. 1977， 99， 6262-6267)。許多年來(lái)，已經(jīng)描述了其它制備此配體的方法 (Jansen等，Tetrahedron:Asymmetry 19卯，1， 719-720; Matteoli等， Tetrahedron:Asymmetry 1997， 8， 1403-1410)。也相似地描述了制備相似配 體的方法(Chem. Ber. 1986， 119， 3326; Tetrahedron:Asymmetry 1990, 1, 895-912; Chem. Pharm. Bull. 1990， 38， 818; Synthesis 1992， 951; J. Organomet. Chem. 1998， 560， 257; EP1182205)。^!^莫上經(jīng)濟(jì)地實(shí)施?，F(xiàn)有技術(shù)DE-A 100 33 956描述了 一種通過(guò)使硫酸環(huán)狀亞烷基酯與磷(III)-堿 金屬化合物反應(yīng)制備對(duì)稱和不對(duì)成二膦基化合物的方法。在J. Chem. Soc.， Chem. Comm., 1983， 805 — 805， R.L. Wife等中，描述了通過(guò)二芳基氧化膦陰離子與合適的環(huán)氧乙烷反應(yīng)合成l，2-亞乙基(二芳 基氧化膦)的方法。其中，發(fā)生順序的開環(huán)和 取代。EP-A 0 111 950描述了在極性非質(zhì)子溶劑中和在能形成氧膦基陰離子 的堿性化合物的存在下進(jìn)行相應(yīng)的工藝。EP-A 0 807 636公開了特定的二膦，它們是銨的羧酸鹽、磺酸鹽或膦 酸鹽形式，具有帶單個(gè)或多個(gè)電荷的二膦陰離子和相應(yīng)數(shù)目的作為抗衡離 子的銨陽(yáng)離子。另外，公開了一種制備這些化合物的方法，其中二苯基氧 化膦與合適的二閨化物在堿的存在下反應(yīng)。DE 196 09 336涉及特定的二(二芳基膦)，其帶有胺取代的芳基并可以 以具有抗衡離子的陽(yáng)離子形式存在，以及涉及它們的制備方法，其中各個(gè) 膦配體通過(guò)被合適的二卣化物取代而接連連接在一起。本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的是提供一種制備旋光連位二氧膦基鏈烷的方法，該方法 可以以高產(chǎn)率從便宜且易得的原料通過(guò)總數(shù)少的步驟進(jìn)行，并且適用于在 工業(yè)規(guī)模上的反應(yīng)。本發(fā)明和優(yōu)選實(shí)施方案的描述根據(jù)本發(fā)明，此目的通過(guò)提供一種制備式(I)的旋光二氧膦基鏈烷的 方法實(shí)現(xiàn)Ri 和R2可以是相同或不同的，各自是具有l(wèi)-12個(gè)碳原子的直鏈、支化或 環(huán)狀烷基，所述烷基可以帶有選自卣素、C6-C12芳基、NR5R6、 NHR和OR8中的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基；或具有6-12 個(gè)碳原子的芳基，可以帶有選自卣素、CVd2-芳基、NR5'R6'、 NHR7'和OR8的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基；或一起形成具有4-12個(gè)環(huán)原子的脂族單環(huán)或雙環(huán)，并可以帶有選自卣素、氧 代、Od2-芳基、C廣do-?；蚫-do-磺?；囊粋€(gè)或多個(gè)相同 或不同的取代基，并可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子o或NR9，和 W和R"可以是相同或不同的，各自是具有l(wèi)-12個(gè)碳原子的直鏈、支化或 環(huán)狀烷基，或具有6-12個(gè)碳原子的芳基，它們各自可以帶有選自 以下的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基d-dr烷基，鹵素， nr5，，r6，，， nhr7，， or8 ,磺?；?，nrwr"r121113， c(o)or14， C(0)NR"'R""，以及R5、 R6至R5"、 R6"各自獨(dú)立地是d-d2-烷基或C6-d2-芳基，R7至R7"各自是d-d。-?；騞-do-磺?；?，R8至R『各自是d-C『烷基或CVd2-芳基，r9是d-C『烷基、CVd2-芳基、d-do-酰基或d-d(T磺?；?，R10至R"各自獨(dú)立地是d-d2-烷基、CVd2-芳基或CrCn-芳烷基，R14、 R"'各自是氫、d-C『烷基、CVC『芳基或CVCn-芳烷基，R""是d-dr烷基、CVCu-芳基或CVCn-芳烷基，和*表示不對(duì)稱取代的碳原子，該方法包括步驟a)至d):a)式(II)的二醇反應(yīng)形成式(III)的化合物，其中基團(tuán)W和I^具有上式(I)中的定義，<formula>formula see original document page 8</formula>基團(tuán)Z各自是離去基團(tuán)，或一起形成選自以下的結(jié)構(gòu)部分—o-s(o)2國(guó)o-， -o-p(o)(or15)2-o-， -o-c(o)-o-和-o曙c(o)-c(o)-o-，其中R"可以是C廣d2-烷基、C7-Cn-芳烷基或C6-C,2-芳基，其中基團(tuán)Ri和I^具有上式(I)中的定義，b)使在步驟a)中獲得的式(III)化合物與式(IV)的亞磷酸酯在能 將所用式(IV)亞磷酸酯脫質(zhì)子化的堿存在下反應(yīng)，>、、 (lv)其中基團(tuán)W和I^具有上式(I)中的定義，形成式(V)的外消旋l，2-反式二亞磷酸酯Ri R2o、)P\ /P\ (v)R3R4R3 R4c) 拆分在步驟b)中獲得的式(V)外消旋二亞磷酸酯，得到式(V"的旋光二亞磷酸酯，R1 R2 H 一R3R4 R3 R4其中基團(tuán)w至w具有上式(I)中的定義，和 *表示不對(duì)稱取代的碳原子，和d) 還原在步驟c)中獲得的式(V*)化合物，得到式(I)的化合物。本發(fā)明方法適用于制備式(I)的旋光二氧膦基鏈烷，其中基團(tuán)w至R4和取代基R5至R15具有上述含義。對(duì)于每個(gè)基團(tuán)R1至R4所提到的碳原 子數(shù)目在每種情況下不包括與這些基團(tuán)連接的取代基。取代基例如是d-CV烷基是例如甲基，乙基，丙基，l-曱基乙基，丁基，l-甲基丙基， 2-甲基丙基，l，l-二曱基乙基，戊基，l-甲基丁基，2-甲基丁基，3-曱基丁基， 2，2-二甲基丙基，l-乙基丙基，己基，l，l-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲 基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，l，l-二甲基丁基，1，2-二甲基 丁基，1，3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二曱基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三曱基丙基，l-乙基-l-甲基 丙基或l-乙基-2-甲基丙基。C!-d2-烷基是例如上述d-C6-烷基以及庚基，2-曱基己基，3-甲基己 基，3-乙基己基，2，2-二曱基戊基，3,3-二甲基戊基，2，3-二曱基戊基，2，4-二甲 基戊基，2，2，3-三甲基丁基，辛基，2-曱基庚基，3-曱基庚基，4-曱基庚基，3-乙 基己基，4-乙基己基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，2，3-二甲基己基，2，4-二甲基己基，2,5-二甲基己基，3，4-二甲基己基，3，5-二甲基己基，2,3，4-三曱基 戊基，2，2，3-三甲基戊基,2，2，4-三甲基戊基，2，3，3-三甲基戊基，3-乙基-2-曱基 戊基，3-乙基-3-甲基戊基，2，2，3，3-四甲基丁基，壬基，2-曱基辛基，3-甲基辛 基，4-甲基辛基，3-乙基庚基，4-乙基庚基，2，2-二曱基庚基，3,3-二曱基庚基， 4，4-二曱基庚基，2，3-二甲基庚基，2，4-二曱基庚基，2，5-二甲基庚基，2，6-二甲 基庚基，3,4-二曱基庚基，3，5-二甲基庚基，3，6-二曱基庚基，2，3，4-三曱基己基， 2，2，3-三曱基己基，2，2，4-三甲基己基，2，2，5-三甲基己基，2，3，3-三曱基己基， 3，3，4-三甲基己基，3，3，5-三曱基己基，3-乙基-2-曱基己基，3-乙基-3-曱基己 基，3-乙基-4-甲基己基，3-乙基-5-曱基己基，2，2，3，3-四甲基戊基，2，2，4，4-四 甲基戊基，2，2，3，4-四甲基戊基，2，3，3，4-四甲基戊基，3，3-四乙基戊基，癸基， 2-甲基壬基，3-甲基壬基，4-曱基壬基，5-曱基壬基，3-乙基辛基，4-乙基辛基， 5陽(yáng)乙基辛基，2，2-二甲基辛基，3，3-二曱基辛基，4，4-二甲基辛基，5，5-二甲基 辛基，2，3-二甲基辛基，2，4-二曱基辛基，2，5-二甲基辛基，2，6-二甲基辛基， 2，7-二曱基辛基，3,4-二曱基辛基，3，5-二甲基辛基，3，6-二甲基辛基，4，5-二甲 基辛基，2，3，4-三甲基庚基，2,2，3-三曱基庚基，2，2，4-三曱基庚基，2，2，5-三曱 基庚基，2，3，3-三曱基庚基，3，3，4-三曱基庚基，3，3，5-三甲基庚基，3-乙基-2-曱 基庚基，3-乙基-3-甲基庚基，3-乙基-4-甲基庚基，3-乙基-5-甲基庚基，2，2，3，3-四甲基己基，2，2，4，4-四甲基己基，2，2，3，4-四曱基己基，2，3，3，4-四甲基己基， 3，3-四乙基己基，十一烷基，2-曱基癸基，3-曱基癸基，4-曱基癸基，5-甲基癸 基，3-乙基壬基，4-乙基壬基，5-乙基壬基，2，2-二甲基壬基，3，3-二曱基壬基， 4，4-二甲基壬基，5，5-二甲基壬基,2，3-二甲基壬基，2,4-二甲基壬基，2，5-二甲 基壬基，2，6-二曱基壬基，2,7-二甲基壬基，3，4-二甲基壬基，3，5-二曱基壬基， 3，6-二甲基壬基，4,5-二甲基壬基，2，3，4-三甲基辛基，2,2,3-三甲基辛基， 2，2，4-三甲基辛基，2，2,5-三甲基辛基，2，3，3-三曱基辛基，3，3，4-三甲基辛基，3，3，5-三曱基辛基，3-乙基-2-曱基辛基，3-乙基-3-曱基辛基，3-乙基-4-曱基辛 基，3-乙基-5-甲基辛基，2,2，3，3-四甲基庚基，2，2，4，4-四甲基庚基，2，2，3，4-四 曱基庚基，2，3,3，4-四甲基庚基，3，3-四乙基庚基，十二垸基，2-曱基十一烷基， 3-甲基十一烷基，4-甲基十一烷基，5-甲基十一烷基，3-乙基癸基，4-乙基癸 基，5-乙基癸基，2，2-二曱基癸基，3，3-二甲基癸基，4，4-二曱基癸基，5，5-二甲 基癸基，2，3-二甲基癸基，2，4-二甲基癸基，2，5-二甲基癸基，2，6-二曱基癸基， 2，7-二甲基癸基,3，4-二甲基癸基，3，5-二曱基癸基，3，6-二甲基癸基,4，5-二甲 基癸基，2，3，4-三曱基壬基，2，2，3-三曱基壬基，2，2，4-三曱基壬基，2，2，5-三甲 基壬基，2，3，3-三甲基壬基，3，3，4-三甲基壬基，3，3，5-三甲基壬基，3-乙基-2-甲 基壬基，3-乙基-3-甲基壬基，3-乙基-4-曱基壬基，3-乙基-5-甲基壬基，2，2，3，3-四甲基辛基，2，2，4，4-四甲基辛基，2，2，3，4-四甲基辛基，2，3，3，4-四曱基辛基， 3，3-四乙基辛基。另外，為了本發(fā)明的目的，鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯、溴或碘。 CVd2-芳基是例如苯基，l-甲基苯基，2-甲基苯基，3-曱基苯基，1-乙基 苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，l-丙基苯基，2-丙基苯基，3-丙基苯基，1-異丙 基苯基，2-異丙基苯基，3-異丙基苯基，l-丁基苯基，2-丁基苯基，3-丁基苯基， 1-異丁基苯基，2-異丁基苯基，3-異丁基苯基，1-仲丁基苯基，2-仲丁基苯基， 3-仲丁基苯基，1-叔丁基苯基，2-叔丁基苯基，3-叔丁基苯基，l-(l-戊烯基)苯 基，2-(l-戊烯基)苯基，3-(l-戊烯基)苯基，l-(2-戊烯基)苯基，2-(2-戊烯基)苯 基，3-(2-戊烯基)苯基，l-(3-戊烯基)苯基，2-(3-戊烯基)苯基，3-(3-戊烯基)苯 基，l-(l-(2-甲基丁基))苯基，2-(l-(2-曱基丁基))苯基，3-(l-(2-甲基丁基))苯基, l-(2-(2-甲基丁基))苯基，2-(2-(2-曱基丁基))苯基，3-(2-(2-甲基丁基))苯基， l-(3-(2-曱基丁基))苯基，2-(3-(2-甲基丁基))苯基，3-(3-(2-曱基丁基))苯基， l-(4-(2-甲基丁基))苯基，2-(4-(2-甲基丁基》苯基，3-(4-(2-甲基丁基))苯基， l-(l-(2，2-二甲基丙基》苯基，2-(l-(2，2-二曱基丙基))苯基，3-(l-(2，2-二曱基丙 基))苯基，l-(l-己烯基)苯基，2-(l-己烯基)苯基，3-(l-己烯基)苯基，l-(2-己烯 基)苯基，2-(2-己烯基)苯基，3-(2-己烯基)苯基，l-(3-己烯基)苯基，2-(3-己烯 基)苯基，3_(3-己烯基)苯基，1-(1-(2-曱基戊烯基))苯基，2-(1-(2-甲基戊烯基》苯基，3-(l-(2-甲基戊烯基))苯基，l-(2-(2-甲基戊烯基))苯基，2-(2-(2-甲基戊 烯基))苯基，3-(2-(2-曱基戊烯基))苯基，l-(3-(2-甲基戊烯基))苯基，2-(3-(2-甲 基戊烯基))苯基，3-(3-(2-曱基戊烯基))苯基，l-(4-(2-曱基戊烯基))苯基， 2-(4-(2-甲基戊烯基》苯基，3-(4-(2-甲基戊烯基))苯基，1-(5_(2-曱基戊烯基)) 苯基,2-(5-(2-甲基戊烯基))苯基,3-(5-(2-甲基戊烯基))苯基,l-(l-(2，2-二甲基 丁烯基))苯基，2-(l-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，3-(l-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，I- (3-(2，2-二曱基丁烯基))苯基，2-(3-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，3-(3-(2，2-二甲 基丁烯基))苯基，1-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基，2-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯 基，3-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基或萘基。C廣Cnr?；蔷哂衛(wèi)-10個(gè)碳原子的直鏈、支化或環(huán)狀酰基，例如曱 ?；?，丙?；?，丁酰基，戊?；?，己?；?，庚酰基，辛?；?，壬酰基，癸酰基， 新戊?；?，l-環(huán)己基甲?；?，鄰苯二甲?；?；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、 乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基，庚氧基 羰基，辛氧基羰基，壬氧基羰基，叔丁氧基羰基，節(jié)氧基羰基；或烷基酰氨 基羰基，例如N，N-二甲基酰氨基羰基。為了本發(fā)明的目的，d-do-磺?；蔷哂?-10個(gè)碳原子的磺?；?如曱基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己 基磺?；?、庚基磺酰基、辛基磺?；?、壬基磺酰基、癸基磺酰基、苯基磺 酰基、(3-溴)苯基磺?；?(3-曱基)苯基磺酰基或三氟甲基磺?；榱吮景l(fā)明的目的，CVCn-芳烷基是例如苯基甲基，l-苯基乙基，2-苯基乙基，l-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，l-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基，4-苯基丁基，l-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，6-苯基己基，7-苯基庚基，8-苯基辛基，9-苯基壬基，10-苯基癸基，II- 苯基十一烷基，甲基(l-萘基)，甲基(2-萘基)，2-乙基(l-萘基)，2-乙基(2-萘基)，3-丙基(l-萘基)，3-丙基(2-萘基)，4-丁基(l-萘基)，4-丁基(2-萘基)，5-戊 基(l-萘基)，5-戊基(2-萘基)，6-己基(l-萘基)，6-己基(2-萘基)，7-庚基(l-萘基)， 7-庚基(2-萘基)，甲基(l-聯(lián)苯基)，甲基(2-聯(lián)苯基)，曱基(3-聯(lián)苯基)，2-乙基 (l-聯(lián)苯基)，2-乙基(2-聯(lián)苯基)，2-乙基(3-聯(lián)苯基)，3-丙基(l-聯(lián)苯基)，3-丙基(2-聯(lián)苯基)，3-丙基(3-聯(lián)苯基)，4-丁基(l-聯(lián)苯基)，4-丁基(2-聯(lián)苯基)，4-丁基 (3-聯(lián)苯基)，5-戊基(l-聯(lián)苯基)，5-戊基(2-聯(lián)苯基)，5-戊基(3-聯(lián)苯基)，6-己基 (l-聯(lián)苯基)，6-己基(2-聯(lián)苯基)，6-己基(3-聯(lián)苯基)，7-庚基(l-聯(lián)苯基)，7-庚基 (2-聯(lián)苯基)，7-庚基(3-聯(lián)苯基)或甲基蒽基。以下作為例子給出所提到的取代基的優(yōu)選含義nr5r6是例如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基, 二苯基氨基，二(3-甲氧基苯基)氨基，二(3-溴苯基)氨基，二芐基氨基，二 (3-甲氧基苯基)氨基，二(3，-溴苯基曱基)氨基或萘?；被琻hr7是例如乙?；被?，丙酰基氨基，丁酰基氨基，新戊?；被?， 曱苯磺酰基或曱烷磺?；被琽r8是例如曱氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或芐氧基，nr9是例如苯基氨基，乙?；被谆酋；被图妆交酋；?基，和nr1grur12r13是例如四曱基銨、四乙基銨、節(jié)基三甲基銨或千基三 乙基銨。符號(hào)(*)表示不對(duì)稱取代的碳原子，即，具有四個(gè)不同基團(tuán)的四面體 碳原子，該碳原子主要以其可能的兩種鏡像形式之一存在。本發(fā)明方法優(yōu)選適用于制備式(I)的旋光二氧膦基鏈烷，其中W和 W是相同或不同的，優(yōu)選是相同的，并且各自是具有l(wèi)-12個(gè)、優(yōu)選l-6個(gè) 碳原子的直鏈、支化或環(huán)狀烷基，可以一起形成具有4-12個(gè)環(huán)原子的脂族 單環(huán)或雙環(huán)，并可以帶有一個(gè)或多個(gè)、通常1至約3個(gè)選自鹵素、c6-c10-芳基、d-do-?；蚫-d()-磺?；娜〈?，并可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原 子o或nr9 ?；鶊F(tuán)113和114優(yōu)選是相同或不同的，并且各自是具有6-10 個(gè)碳原子的芳基，在每種情況下可以帶有一個(gè)或多個(gè)、通常1至約3個(gè)選 自以下的相同或不同的取代基d-CV烷基、卣素、nr5"r6"、 nhr7"、or8 、磺?；r"rHr121113、 c(o)or14、 c(o)nr"r14，。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的通式(I)的產(chǎn)物是這樣的，其中基團(tuán)W和r2 一起形成環(huán)己基環(huán)，并且r3和r4各自是未取代的苯基或被上述取代基取代的苯基。優(yōu)選在本發(fā)明的式(I)產(chǎn)物中，基團(tuán)W和F^各自是甲基，基 團(tuán)R3和W各自是未取代的苯基或被上述取代基取代的苯基。以下式(1)至(7)的化合物是本發(fā)明優(yōu)選的工藝產(chǎn)物的例子通式(I)的上述工藝產(chǎn)物可以在需要時(shí)，根據(jù)本發(fā)明方法的步驟c)的形式，按照本發(fā)明以它們的兩種對(duì)映體形式制備。本發(fā)明方法包括反應(yīng)步驟a)至d),下面詳細(xì)解釋 在本發(fā)明的步驟a)中，作為原料化合物的通式(II)的二醇反應(yīng)形成式(III)的化合物，<formula>formula see original document page 14</formula>其中基團(tuán)W和I^具有在通式(I)的所需工藝產(chǎn)物中的定義，<formula>formula see original document page 113</formula>其中式(III)中的基團(tuán)W和I^具有上式(II)中的定義，并且基團(tuán)Z各自是離去基團(tuán)，或一起形成選自以下的結(jié)構(gòu)部分-0-S(0)2-0-， 0-P(0)(OR15)2-0-，畫O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R"是C廣dr 烷基、CVCn-芳烷基或C6-C『芳基。為了本發(fā)明的目的，離去基團(tuán)是能夠被親核物質(zhì)攻擊或與親核物質(zhì)反 應(yīng)而被替代的結(jié)構(gòu)元素。適用于制備式(III)化合物的原料化合物是式(II)的1，2-二醇，其 可以作為可能的非對(duì)映體的混合物使用，但如果需要的話，也可以以立體 化學(xué)均勻的化合物形式使用。優(yōu)選的式(II)原料化合物是例如2，3-丁二 醇，1，2-環(huán)己二醇，2,3-二羥基十氫化萘，3,4-二羥基吡喃，3，4-二羥基四氫呋 喃，N-曱基-3，4-二羥基吡咯烷，N-芐基-3，4-二羥基吡咯烷，N-乙?；?3，4-二 鞋基吡咯烷，N-新戊酰基-3，4-二幾基吡咯烷或3，4-二羥基蓬吩。在本發(fā)明的步驟a )中，所選擇的式(II)原料化合物的兩個(gè)羥基被轉(zhuǎn) 化成合適的離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)是例如g素，優(yōu)選氯、溴或碘， 曱磺酸酯、曱苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、乙酸酯、三氟 乙酸酯和苯甲酸酯。在步驟a)中特別優(yōu)選的離去基團(tuán)是氯、溴、碘、甲 磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟乙酸酯。將所選擇的式(II)原料化合物轉(zhuǎn)化 成式(III)化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如描述在J. Am. Chem. Soc. 1977， 99， 6262-6267或Synthesis 1992， 951。另夕卜，為了現(xiàn)場(chǎng) 取代，羥基的活化也可以例如通過(guò)用路易斯酸配合或使用Mitsunobu， O. 在Synthesis 1981， 1中所述的條件進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在式(III)中的兩個(gè)結(jié)構(gòu)元素Z可以一起形成 選自以下的結(jié)構(gòu)部分—0-S(0)2-0-、 -0-P(0)(OR15)2-0-、 -O-C(O)-O-和 -O-C(O)-C(O)-O-，其中R15是d-d2-烷基、Od7-芳烷基或CVd2-芳基。15式(III)化合物則是環(huán)狀硫酸酯、磷酸酯、碳酸酯或草酸酯，其中所提到 的磷酸酯被上述合適的基團(tuán)酯化，優(yōu)選被曱基、苯基或千基酯化。在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(II)的二醇被轉(zhuǎn)化成式(VII)的環(huán)狀 硫酸酯<formula>formula see original document page 16</formula>式(II) 二醇的磺化的有利影響，例如通過(guò)亞硫酰氯的作用形成式(VI)的環(huán)狀亞硫酸酯，并隨后用合適的氧化劑例如KMn04或TPAP (過(guò)釕酸四丙基銨)氧化。按照步驟a)獲得的通式(III)的中間體可以按照常規(guī)方式分離，并 在必要時(shí)進(jìn)一步提純。它們用作本發(fā)明方法的步驟b)的起始化合物。在本發(fā)明方法的步驟b)中，在步驟a)中獲得的式(III)化合物與 式(IV)的亞磷酸酯反應(yīng)，R3 , >、、(iv)其中基團(tuán)RS和R"具有上述通式(I)產(chǎn)物所需的定義。該反應(yīng)在能將 所用式(IV)亞磷酸酯脫質(zhì)子化的堿存在下進(jìn)行。以此方式，工藝步驟b)獲得了式(V)的外消旋l，2-反式構(gòu)型的二亞磷酸酯<formula>formula see original document page 16</formula>其中基團(tuán)W至R"具有上述通式(I)產(chǎn)物所需的定義，并且對(duì)應(yīng)于已 經(jīng)進(jìn)行步驟a)的式(II)和(III)化合物。在步驟b)中，離去基團(tuán)或環(huán)狀離去基團(tuán)Z被由所用式(IV)亞磷酸 酯形成的親核物質(zhì)以及脫質(zhì)子化所用的堿代替。該反應(yīng)優(yōu)選在偶極非質(zhì)子 溶劑中進(jìn)行，例如二甲基亞砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-甲基吡 咯烷酮、環(huán)丁砜或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為在7K存在下合適的溶劑。合適 的堿特別是至少部分水溶性的堿，例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或 氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣或氫氧化鎂)、堿金屬醇 鹽(例如鈉或鉀的甲醇鹽或乙醇鹽)以及堿土金屬醇鹽(例如铞的乙醇鹽 或鎂的乙醇鹽)。這些堿通常以約1-10的當(dāng)量摩爾量使用，基于要脫質(zhì)子 化的式(IV)的亞磷酸酯計(jì)，優(yōu)選以水溶液的形式使用。該反應(yīng)有利地在 高于約0'C的溫度進(jìn)行。其它關(guān)于基質(zhì)或試劑的具體反應(yīng)條件可以通過(guò)常 規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。以此方式，以高產(chǎn)率和選擇性獲得所需的式(V)的1，2-反式構(gòu)型的二 亞磷酸酯，并可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式分離，進(jìn)一步例如通過(guò) 結(jié)晶提純。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明步驟b)制備的式(V) 二亞磷酸酯通常 比所用的相應(yīng)式(III)或(II)前體化合物具有更高的非對(duì)映純度，這表 明在雙重取代反應(yīng)之后是異構(gòu)化，可能通過(guò)所用的堿的作用進(jìn)行。根據(jù)本 發(fā)明步驟b)制備的式(V) 二亞磷酸酯因此以高的非對(duì)映純度以外消旋混 合物的形式獲得，并根據(jù)本發(fā)明在步驟c)中進(jìn)一步處理。在本發(fā)明的步驟c)中，在步驟b)中獲得的式(V) 二亞磷酸酯進(jìn)行 拆分，得到式(V*)的旋光二亞磷酸酯，其中基團(tuán)W至I^具有上述通式(I)產(chǎn)物所需的定義，并且對(duì)應(yīng)于已 經(jīng)進(jìn)行步驟a)和b)的式(II) 、 (III) 、 (IV)和(V)化合物，符號(hào) *表示不對(duì)稱取代的碳原子。R3R4R3 R4手性二亞磷酸酯的外消旋體拆分是公知的，例如描述在J. Org. Chem. 1986， 51， 629-635中。在步驟b)中獲得的式(V)的外消旋二亞磷酸酯的 拆分優(yōu)選通過(guò)用合適的手性輔助試劑形成加合物進(jìn)行，手性輔助試劑是例 如手性酸，例如手性羧酸或磺酸，以旋光形式使用。適用于此目的的手性 酸是例如(+ )-或(-)-酒石酸二苯甲酰酯或(+ )-或(-)-樟腦磺酸。在 本發(fā)明方法的步驟c )中，優(yōu)選在上述非對(duì)映純的輔助試劑存在下將步驟b) 中獲得的式(V)外消旋體結(jié)晶，如果合適的話在降低的溫度下進(jìn)行。以 此方式獲得的非對(duì)映加合物可以然后按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分 離。以此方式分離的非對(duì)映加合物的離解得到自由的式(V*)旋光二亞磷 酸酯和所用的手性輔助試劑，后者可以再用于進(jìn)一步的反應(yīng)。以此方式按照本發(fā)明步驟c)獲得的式(V*)旋光二亞磷酸酯最后在 步驟d)中還原，得到所需的式(I)旋光二氧膦基鏈烷化合物。任何不需 要的旋光異構(gòu)體可以例如在堿的存在下外消旋化，并再次用于本發(fā)明方法 的步驟c)。將二亞砩酸酯還原成二氧膦基鏈烷的方法是公知的，例如描 述在Matteoli等人，Tetrahedron: Asymmetry 1997， 8， 1403-1409中，其 中使用在沸騰的二曱苯中的三氯硅烷。合適的還原方法可以參見其中在每 種情況下所用的式(V*)手性二亞磷酸酯和所形成的式(I)旋光二氧膦 基鏈烷的外消旋化不出現(xiàn)或僅僅少量出現(xiàn)的那些方法。可以有利地在本發(fā) 明步驟d)中使用的其它合適的還原劑是例如氫化鋁鋰、鋁烷、三乙氧基 硅烷和苯基珪烷。本發(fā)明方法開發(fā)了制備式(I)的旋光手性二氧膦基鏈烷的經(jīng)濟(jì)路線， 其中該反應(yīng)可以在總共四個(gè)步驟中簡(jiǎn)單地進(jìn)行，并且使用便宜的原料(可 以以外消旋非對(duì)映體混合物的形式使用)和試劑。因?yàn)楸苊饬嗽诠に嚬こ?中存在問(wèn)題的反應(yīng)條件，例如數(shù)目多的步驟、低溫或攻擊性試劑，所以本 發(fā)明方法特別適合以工業(yè)身見模使用?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明方法獲得的式(I)的旋光手性二氧膦基鏈烷適合用作用于不對(duì)稱合成的有機(jī)金屬催化劑的配體，特別是有機(jī)過(guò)渡金屬催化劑的 配體。它們特別適合用于制備用于不對(duì)稱氫化、加氫曱?；?、加氫硼化和烯丙基烷基化的手性過(guò)渡金屬催化劑，如例如Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH 2000， I. Ojima (編輯)所述。因此，本發(fā)明還提供一種制備旋光過(guò)渡金屬催化劑的方法，其中通過(guò) 上述方法制備式(I)的旋光手性二氧膦基鏈烷，并隨后使以此方式制備的 式(I) 二氧膦基鏈烷與合適的過(guò)渡金屬化合物接觸。為此，合適的過(guò)渡金屬例如是Fe， Ru， Os， Co， Rh， Ir, Ni， Pd， Pt， Cu， Ag或Au，有利地是可溶于 所用反應(yīng)介質(zhì)中的化合物的形式，例如是鹽或與合適配體形成的配合物， 配體例如是羰基、乙酰丙酮酸鹽、羥基、環(huán)辛二烯、降水片二烯、環(huán)辛烯、 甲氧基、苯、百里酚、卣化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)、乙?；?或其它脂族或芳族羧酸鹽，使所述過(guò)渡金屬與按照本發(fā)明方法制備的式(I) 的手性二氧膦基鏈烷接觸。優(yōu)選用于本發(fā)明方法的過(guò)渡金屬化合物是例如 Rh(I)、 Rh(II) 、 Rh(III)和Rh(O)化合物，Ir(I)、 Ir(II)、 Ir(III)、 Ir(IV)和 Ir(O)化合物，Ru(II)、 Ru(III)、 Ru(IV)和Ru(O)化合物，Pd(II)、 Pd(IV)和 Pd(O)化合物，以及Pt(II)、 Pt(IV)和Pt(O)化合物，Cu(I)、 Cu(II)、 Cu(III) 化合物，Ag(I)或Ag(III)化合物，Au(I)或Au(III)化合物，例如是以下形 式Ru(cod)曱代烯丙基2， Ru(cod)烯丙基2， [Ru(苯)C12， [Ru(百里酚)C12， [Ru(百里酚)I2， RhCI3， Rh(OAc)3， [Rh(cod)Clh， Rh(CO)2acac， [Rh(cod)OH2， [Rh(cod)OMe2, [Rh(cod)2BF4， [Rh(cod)2lPF6， [Rh(cod)2OTf， [Rh(cod)2SbF6， [Rh(nbd)Cl]2， [Rh(nbd)OH2， [Rh(nbd)OMe]2, [Rh(nbd)2BF4， [Rh(nbd)2PF6， [Rh(nbd)2OTf， [Rh(nbd)2SbF6， Rh4(CO)12， Rh6(CO)16或 Ir4(CO)12， [Ir(cod)Clh， [Ir(cod)2BF4， [Ir(nbd)C12，Ir(nbd)2BF4， Pd(OAc)2， Pd(OC(0)CF)3， [Pd(烯丙基)C112， Pd(dba)2， Pd2(dba)3CHCl3， PdCl2， PtCl2， [Pt(cod)2]OTf2， [Pt(cod)2l(BF4)2, [Pt(nbd)2OTf2， [Pt(nbd)2(BF4)2， CuOTf， AgOTf， AuCl3， 其中"acac"是乙酰丙酮酸鹽配體，"dba"是二亞節(jié)基丙酮，"cod"是l，5-環(huán)辛 二烯配體，"nbd"是降水片烯配體，"Tf'是三氟甲磺酸鹽。所提到的過(guò)渡金屬化合物和根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)旋光手性二氧膦 基鏈烷可以彼此按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式接觸，例如描述在Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH 1998, M. Beller， C. Bolm (編輯)中。以此方式獲得的手性過(guò)渡金屬催化劑可以分離并進(jìn)一步使 用，或可以在要催化的反應(yīng)中在現(xiàn)場(chǎng)形成。上述和其它合適的過(guò)渡金屬化合物和配合物是公知的，廣泛描述于文 獻(xiàn)中，或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用對(duì)于已知化合物相似的方法制備。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法適合于制備旋光過(guò)渡金屬催化 劑，該催化劑用于將檸檬醛(即，香葉醛和橙花醛的混合物)不對(duì)稱氫化 成旋光香茅醛。本發(fā)明因此還提供一種制備旋光香茅醛、優(yōu)選D-香茅醛的 方法，其中在如上所述制備的旋光過(guò)渡金屬催化劑的存在下將檸檬醛或香 葉醛和/或橙花醛進(jìn)行不對(duì)稱氫化。在這方面，優(yōu)選的手性過(guò)渡金屬催化劑 是通過(guò)使按照本發(fā)明方法制備的式(1) - (7)之一的旋光手性二氧膦基鏈 烷與上述優(yōu)選的過(guò)渡金屬化合物之一接觸，特別是Rh(CO)2acac、 [Rh(cod)OH2、 [Rh(cod)OMe2、 Rh4(CO)12、 Rh6(CO)16或Ir4(CO)12。在 本發(fā)明的這一方面，特別優(yōu)選的手性過(guò)渡金屬催化劑是式(1)的(R，R)-手 性膦?？梢砸源朔绞将@得的旋光香茅醛是有價(jià)值的香料和用于生產(chǎn)更高附加 價(jià)值產(chǎn)物的重要中間體。特別是，旋光香茅醛用于通過(guò)分子間環(huán)化制備旋 光異胡薄荷醇?？梢酝ㄟ^(guò)旋光異胡薄荷醇的氫化反應(yīng)制備旋光薄荷醇。實(shí)施例以下實(shí)施例用于說(shuō)明書本發(fā)明，但不起限制作用所述反應(yīng)產(chǎn)物的非對(duì)映純度通過(guò)氣相色鐠分析在以下條件下測(cè)定分 析方法氣相色傳；柱OV-1 Macherey & Nagel， 25 m (實(shí)施例1和2)或 10 m;溫度程序50。C，5分鐘(實(shí)施例)或2分鐘；20。C/分鐘，300°C)。實(shí)施例1:制備4，5-二曱基-[l，3，21二氧雜硫雜環(huán)戊烷2，2-二氧化物在3小時(shí)內(nèi)將0.88 mol (105 g)亞硫酰氯在室溫滴加到0.44 mol (40 g) 的2，3-二羥基丁烷(順/反式混合物)在200 ml CH2C12中的溶液中，同時(shí)冷卻和激烈攪拌。所形成的HC1氣體通過(guò)裝有NaOH溶液的洗滌瓶以中和該 氣體。在添加完成后，反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑， 殘余物立即用于進(jìn)一步的反應(yīng)。將1300 ml的硫酸(10%)在0°C加入到0.37 mol (50.7 g) 4，5-二甲基 -[1，3，2二氧雜硫雜環(huán)戊烷2-氧化物在400 ml CH2C12中的溶液中。在激烈 攪拌的同時(shí)，按小份加入0.42mol(66g)的KMn04 ，使得內(nèi)部溫度保持 低于10。C。當(dāng)紫色保持至少5分鐘時(shí)，添加完成。在回流下加熱1小時(shí)后， 將混合物冷卻到室溫，并通過(guò)添加亞硫酸氫鈉終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相， 用CH2Ch萃取7K相5次，洗滌合并的有機(jī)相直到呈中性，用MgS04干 燥并在減壓下蒸發(fā)。得到褐色液體形式的4，5-二甲基-[1，3，21二氧雜硫雜環(huán) 戊烷2，2-二氧化物(193 mmol， 33 g， 44%)，是順/反式混合物(約2:1)， 在 一 段時(shí)間后由此沉淀出白色固體。實(shí)施例2:制備六氫苯并[1，3，2二氧雜硫醇2，2-二氧化物在3小時(shí)內(nèi)將0.32 mol (38 g)亞硫酰氯在室溫滴加到0.16 mol (19 g)的 1，2-二羥基環(huán)己烷(順/反式混合物)在150mlCH2Cl2中的溶液中，同時(shí)冷 卻和激烈攪拌。所形成的HC1氣體通過(guò)裝有NaOH溶液的洗滌瓶以中和該 氣體。在添加完成后，反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑， 殘余物(0.15mol， 24.4g， 92%)立即用于進(jìn)一步的反應(yīng)。將400 ml的硫酸(10%)在0°C加入到以此方式獲得的0.12 mol (19.6 g)亞硫酸鹽在100 ml CH2C12中的溶液中。在激烈攪拌的同時(shí)，按小份加 入0.25 mol (40g)的KMn04 ,使得內(nèi)部溫度保持低于10。C。當(dāng)紫色保持 至少5分鐘時(shí)，添加完成。在回流下加熱l小時(shí)后，將混合物冷卻到室溫， 并通過(guò)添加亞硫酸氫鈉終止反應(yīng)。分離出有機(jī)相，用CH2Cl2萃取水相5 次，洗滌合并的有機(jī)相直到呈中性，用MgS04干燥并在減壓下蒸發(fā)。得 到無(wú)色液體形式的六氫苯并[l，3，2二氧雜硫醇2，2-二氧化物(39mmol， 6.9g, 32%)，是約2:1的順/反式混合物。實(shí)施例4 3:制備化合物(8)<formula>formula see original document page 22</formula>將30ml的50%濃度氬氧化鉀水溶液和41mmol (6.25g)的來(lái)自實(shí)施 例1的反應(yīng)產(chǎn)物(順/反=約2: 1)接連加入121mmol (24.4g)的二苯基氧 化膦在125mlDMSO中的溶液中，同時(shí)攪拌并在冰中冷卻，將該混合物在 室溫?cái)嚢?2小時(shí)。所形成的順式-和反式手性膦二氧化物混合物先在反應(yīng) 時(shí)間內(nèi)被基本完全地異構(gòu)化成所需的反式化合物。在反應(yīng)完成后，通過(guò)添 加1000ml的飽和KHS04溶液中和混合物，用300ml的CH2Cl2稀釋，并 過(guò)濾出所得的不溶性固體。分離出有機(jī)相，用總共1000ml的CH2Cl2萃取 水相5次。合并的有機(jī)相在50。C在減壓下完全蒸發(fā)，殘余物用少量戊烷洗 滌3次，并在減壓下干燥。得到40.6mmo1 (18.6g)的略微黃色的粗產(chǎn)物 (順/反>95: 5)。從Et;jO結(jié)晶，得到28.1mmo1 (12.9g， 68%)的化合物 (8)，是結(jié)晶白色固體的形式，具有>98%的反式含量。實(shí)施例4:制備化合物(9)<formula>formula see original document page 22</formula>于O'C將5ml的50%濃度KOH水溶液加入19.5mmo1 ( 4.5g )的二-對(duì)-甲苯基氧化膦(J. Gen. Chem. USSR 1992， 62, 1833 — 1839)在25ml DMSO中的溶液中。向現(xiàn)在的橙色溶液中加入7.2mmol (l.lg)的來(lái)自實(shí) 施例l的反應(yīng)產(chǎn)物(順/反=約2: 1)。將該反應(yīng)混合物加熱到室溫，并再攪拌72小時(shí)。通過(guò)添加1000ml的飽和KHS04溶液和400ml的CH2C12 終止反應(yīng)，并過(guò)濾出不溶性物質(zhì)。分離出有機(jī)相，用CH2Ch萃取水相5 次。洗滌合并的有機(jī)相直至中性，用MgS04干燥并蒸發(fā)至干。得到黃色泡 沫形式的化合物(9) (5.9mmo1， 3.0g， 82%,反式含量>98%)。實(shí)施例5:制備化合物(10 )于O'C將10ml的50%濃度KOH水溶液加入38.7mmo1 (10.0g)的二 (3，5畫二甲基苯基)氧化膦(org. Lett. 2001， 3， 243 - 246 )在75ml DMSO中 的溶液中。向現(xiàn)在的橙色溶液中加入14.5mmo1 (2.2g)的來(lái)自實(shí)施例1的 反應(yīng)產(chǎn)物(順/反=約2: 1)。將該反應(yīng)混合物加熱到室溫，并再攪拌18 小時(shí)。然后在60。C攪拌14小時(shí)。通過(guò)添加1000ml的飽和KHS04溶液和 300ml的CH2Cl2終止反應(yīng)，并過(guò)濾出不溶性物質(zhì)。分離出有機(jī)相，用CH2C12 萃取水相5次。洗滌合并的有機(jī)相直至中性，用MgS04干燥并蒸發(fā)至干。 得到黃色固體形式的化合物(10 )(14.4mmo1, 8.2g， 99%，反式含量>98% )。實(shí)施例5:制備化合物(11)于40。C將5ml的50%濃度KOH水溶液加入18.5mmo1( 9.0g )的二(2，3-二叔丁基-4-甲氧基苯基)氧化膦(Synth. Catal. 2003， 345， 180-4 )在450ml DMSO中的熱溶液中。向現(xiàn)在的橙色溶液中加入7.2mmol (l.lg)的來(lái)自 實(shí)施例l的反應(yīng)產(chǎn)物(順/反=約2: 1)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并 再攪拌24小時(shí)。然后在60。C攪拌14小時(shí)，隨后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。通 過(guò)添加400ml的飽和KHS04溶液和400ml的CH2C12終止反應(yīng)，并過(guò)濾出 不溶性物質(zhì)。分離出有機(jī)相，用CH2Ch萃取水相5次。洗滌合并的有機(jī)相 直至中性，用MgS04干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物吸收在80ml曱醇中，過(guò) 濾并蒸發(fā)至干。在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純(MeOH/EtOAc=l: 5)并用 戊烷洗滌后得到白色固體形式的化合物(11) (7.30mmol， 0.75g, 11%， 反式含量>98% )。實(shí)施例7:制備化合物(12 )將22ml的50%濃度KOH水溶液加入84.2mmol (17.0g)的二苯基氧 化膦在125ml DMSO中的溶液中。向現(xiàn)在為橙色的溶液中加入28.1mmol (5.0g)的來(lái)自實(shí)施例2的反應(yīng)產(chǎn)物(順/反=約2: 1)。將該反應(yīng)混合物 再攪拌96小時(shí)。通過(guò)添加500ml的飽和KHS04溶液和300ml的CH2C12 終止反應(yīng)，并過(guò)濾出不溶性物質(zhì)。分離出有機(jī)相，用CH2Ch萃取水相5 次。洗滌合并的有機(jī)相直至中性，用MgS04干燥并蒸發(fā)至干。得到白色固 體形式的化合物(12) (20.2mmol, 9.81g， 72%,反式含量>98%)。實(shí)施例8:外消旋物的拆分<formula>formula see original document page 25</formula>(+)-酒石酸 二苯甲酰酯將35mmol (16.1g)的化合物8在回流下溶解在100ml的CH2C12中。 從第二個(gè)燒瓶經(jīng)由空心針向該溶液中加入35mmo1 (12.54g)的(+ )-酒石 酸二苯甲酰基酯((+ ) -DBT)在100ml EtOAc中的沸騰溶液。在回流2畫3 分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓除去溶劑，將殘余物3次吸收在 戊烷中，每次蒸餾出戊烷。將殘余物吸收在450ml的EtOAc中并加熱到回 流。過(guò)濾出化合物8和(+ ) -DBT的難溶性加合物。將透明溶液蒸發(fā)到約 200ml，并過(guò)濾出化合物8和(+) -DBT的其它加合物。得到總共7.6mmo1 (6.23g)的加合物。固體溶解在100ml的CH2C12中，用0.1N NaOH洗滌 10次。分離出有機(jī)相，用MgS04干燥并蒸發(fā)至干。得到白色固體形式的 化合物(8* ) ( 9.2mmol， 4.2g， 52% )。實(shí)施例9:外消旋物的拆分<formula>formula see original document page 25</formula>重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例8，其中使用10.3mmol(5.0g)的化合物12、 10.6mmo1 (3.8g )的(+ ) -DBT、 20ml CH2C12和20ml EtOAc，得到1.03mmol ( 0.5g，20% )的化合物(12* )。實(shí)施例10:外消旋物的拆分(+)-酒石酸 二苯曱酰酯重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例8，其中使用56mmol (28.8g)的化合物(9 ) 、 56mmol (20.1g)的(+ )畫DBT、 160mlCH2Cl2和160mlEtOAc,在三次重結(jié)晶后 得到23.9mmol (12.3g， 43% )的化合物(9* )。實(shí)施例11:還原使用22.5mmol(11.6g)的化合物(9夫)進(jìn)行Matteoli等人(Tetrahedron: Asymmetry 1997， 8， 1403-1410)所述的工藝，產(chǎn)物從100ml甲醇重結(jié)晶，隨 后從200ml乙醇重結(jié)晶，得到17.5mmol (9.0g， 79%)的化合物(13 )。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的旋光二氧膦基鏈烷的方法其中，R1和R2可以是相同或不同的，各自是具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支化或環(huán)狀烷基，其可以帶有選自鹵素、C6-C12-芳基、NR5R6、NHR7和OR8的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基；或具有6-12個(gè)碳原子的芳基，其可以帶有選自C1-C6-烷基、鹵素、C6-C12-芳基、NR5’R6’、NHR7’和OR8’的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基；或一起形成具有4-12個(gè)環(huán)原子的脂族單環(huán)或雙環(huán)，其可以帶有選自鹵素、氧代、C6-C12-芳基、C1-C10-?；虲1-C10-磺?；囊粋€(gè)或多個(gè)取代基，并可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子O或NR9，和R3和R4可以是相同或不同的，各自是具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支化或環(huán)狀烷基，或具有6-12個(gè)碳原子的芳基，它們各自可以帶有選自以下的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基C1-C12-烷基，鹵素，NR5”R6”，NHR7”，OR8”，磺?；琋R10R11R12R13，C(O)OR14，C(O)NR14’R14”，以及R5、R6至R5”、R6”各自獨(dú)立地是C1-C12-烷基或C6-C12-芳基，R7至R7”各自是C1-C10-?；駽1-C10-磺酰基，R8至R8”各自是C1-C12-烷基或C6-C12-芳基，R9是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基、C1-C10-?；駽1-C10-磺?；?，R10至R13各自獨(dú)立地是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，R14、R14’各自是氫、C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，R14”是C1-C12-烷基、C6-C12-芳基或C7-C17-芳烷基，和*表示不對(duì)稱取代的碳原子，該方法包括步驟a)至d)a)式(II)的二醇反應(yīng)形成式(III)的化合物，其中基團(tuán)R1和R2具有上式(I)中的定義，其中基團(tuán)R1和R2具有上式(I)中的定義，基團(tuán)Z各自是離去基團(tuán)，或一起形成選自以下的結(jié)構(gòu)部分-O-S(O)2-O-，-O-P(O)(OR15)2-O-，-O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R15可以是C1-C12-烷基、C7-C17-芳烷基或C6-C12-芳基，b)使在步驟a)中獲得的式(III)化合物與式(IV)的亞磷酸酯在能將所用式(IV)亞磷酸酯脫質(zhì)子化的堿存在下反應(yīng)，其中基團(tuán)R3和R4具有上式(I)中的定義，形成式(V)的外消旋1，2-反式構(gòu)型的二亞磷酸酯c)拆分在步驟b)中獲得的式(V)外消旋二亞磷酸酯，得到式(V*)的旋光二亞磷酸酯，其中基團(tuán)R1至R4具有上式(I)中的定義，和*表示不對(duì)稱取代的碳原子，和d)還原在步驟c)中獲得的式(V*)化合物，得到式(I)的化合物。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中基團(tuán)W和I^是相同或不同的，并且各自 是具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支化或環(huán)狀烷基，或一起形成具有4-12個(gè) 環(huán)原子的脂族單環(huán)或雙環(huán)，并可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自閨素、氧代、C6-C12-芳基、d-C『?；蚫-do-磺?；娜〈?，并可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原 子O或NR9 ,和基團(tuán)R3和R4是相同或不同的，并且各自是具有6-12個(gè)碳原子的芳基， 在每種情況下可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自以下的相同或不同的取代基C廣CV烷基、鹵素、NRS"r6"、 NHR7，、 OR8，，、羧基、磺酰基和NR10R"R12R13。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中基團(tuán)W和I^是相同或不同的，并且各自 是具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈、支化或環(huán)狀烷基，或一起形成具有4-12個(gè)環(huán) 原子的脂族單環(huán)或雙環(huán)，并可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自卣素、氧代、C6-C12-芳基、d-do-?；蚫-do-磺酰基的取代基，并可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原 子O或NR9 ，和基團(tuán)R3和R4是相同或不同的，并且各自是具有6-12個(gè)碳原子的芳基， 在每種情況下可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自以下的相同或不同的取代基d畫C『烷基、卣素、NR5"R6"、NHR7，、OR8"、羧基、磺?；蚇R"R"R121113。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中基團(tuán)W和W—起形成環(huán)己基環(huán)，并且 R3和R4各自是取代或未取代的苯基。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中基團(tuán)W和I^各自是曱基，基團(tuán)W和R4 各自是取代或未取代的苯基。
6. 權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的方法，其中在式(III)中的離去基團(tuán)Z選 自卣素、曱磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、乙酸 酯、三氟乙酸酯和苯曱酸酯。
7. 權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的方法，其中在式(III)中的離去基團(tuán)Z —起形成選自以下的結(jié)構(gòu)部分-0-S(0)2-0-， -0-P(0)(OR15)2-0-， -O-C(O)-O-和-O-C(O)-C(O)-O-，其中R"是d-d2-烷基、C7-Cn-芳烷基或CVd2-芳 基。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)在極性非質(zhì)子溶劑的 存在下進(jìn)行。
9. 權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)的方法，其中步驟b)中所用的堿選自堿金 屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽。
10. 權(quán)利要求l-9中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟c)中外消旋體的拆分 是通過(guò)在手性輔助試劑的存在下結(jié)晶實(shí)現(xiàn)的。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中旋光形式的手性羧酸或磺酸用作手性輔 助試劑。
12. —種制備旋光過(guò)渡金屬催化劑的方法，其中按照權(quán)利要求l-ll中 任一項(xiàng)的方法制備式(I)的旋光手性二氧膦基鏈烷，并使其與合適的過(guò)渡 金屬化合物接觸。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中選自Fe、 Ru、 Co、 Rh、 Ir、 Ni、 Pd、 Pt、 Cu、 Ag和Au的金屬的化合物用作過(guò)渡金屬化合物。
14. 權(quán)利要求12或13的方法，其中(R，R)-手性膦用作手性二氧膦基鏈坑。
15. —種制備旋光香茅醛的方法，其中在按照權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng) 的方法制備的過(guò)渡金屬催化劑存在下使檸檬醛進(jìn)行不對(duì)稱氫化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從相應(yīng)取代的外消旋1，2-二醇制備旋光二氧膦基鏈烷的方法。以此方式獲得的旋光二氧膦基鏈烷適合作為用于制備手性過(guò)渡金屬催化劑的配體。
文檔編號(hào)C07F9/50GK101253183SQ200680031817
公開日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者C·耶克爾, R·帕切洛 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司