專利名稱：噻唑啉酮和噁唑啉酮類化合物及其作為ptp1b抑制劑的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種新型取代的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法和包含它們的藥學(xué)上可接受的組合物及其在治療疾病中的應(yīng)用。
可利用所述化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制來治療糖尿病和肥胖。
2.相關(guān)領(lǐng)域的描述 II型糖尿病(T2DM)也稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，全球糖尿病患者約有15億且這個(gè)數(shù)字每年還在不斷增長。類似地，肥胖的發(fā)生與患病也在以驚人的速率增長。肥胖還與心臟病、糖尿病、中風(fēng)、高血壓和一些癌癥有關(guān)。肥胖發(fā)病率的增加是導(dǎo)致糖尿病增長的主要原因。II型糖尿病和肥胖過去主要在成人中發(fā)生，與久坐式生活方式有關(guān)，但是現(xiàn)在也已成為兒童醫(yī)療問題(SinhaR.等，NEJM 346；802-10；2002 & Rocchini AP.，NEJM 346；854-55；2002)。人群中II型糖尿病和肥胖發(fā)生率的增加促使我們尋找新的治療方案。
肥胖與II型糖尿病的關(guān)系存在種族因素，與胰島素抵抗性有關(guān)。II型糖尿病和肥胖的特征在于激素、胰島素和來普汀(leptin)耐受性，可能是因?yàn)闇p弱或減小了來自受體的信號(hào)傳導(dǎo)(Kishor M.Wasan & Norbert A.Looije；J PharmPharmaceut Sci(www.cspscanada.org)8(2)259-271，2005) 遇到進(jìn)行性胰島素抵抗時(shí)為了維持胰島素體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，胰腺分泌越來越多的胰島素。然而，當(dāng)β-細(xì)胞不再能夠分泌足夠量的胰島素時(shí)，發(fā)生高血糖癥和II型糖尿病。胰島素抵抗在諸如葡萄糖耐量降低、II型糖尿病、肥胖和高脂血癥等異常狀態(tài)中起重要作用。已發(fā)現(xiàn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷是胰島素抵抗的根本原因，因而研究者特別感興趣能改善胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)的治療方案。
目前存在的II型糖尿病療法包括阿卡波糖、磺脲、雙胍、噻唑啉二酮和胰島素療法。這些療法解決了II型糖尿病中存在的各種代謝缺陷。不幸的是，這些療法都沒能解決多重缺陷。這些療法還具有其自身缺陷。磺脲存在低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，而阿卡波糖存在胃腸道副作用。雙胍也可引起胃腸道副作用和乳酸性酸中毒，并且因?yàn)閳?bào)道其僅在有限人群中有效。研究較多的噻唑啉二酮類(TZDs)具有體重增加、水腫、惡心、反應(yīng)速率差并且僅在有限人群中有效等缺陷。最終使用的胰島素療法則存在給藥途徑、低血糖癥和體重增加等方面的問題。因此，目前存在的糖尿病治療都不能解決胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的問題。
因此，需要能夠改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、同時(shí)解決常見的低血糖癥和體重增加等副作用的II型糖尿病口服療法。
由蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)關(guān)鍵蛋白介導(dǎo)的可逆的酪氨酸磷酸化是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及的主要過程之一(Moller等，2000)。胰島素受體(IR)是一典型例子。與胰島素結(jié)合后，產(chǎn)生的構(gòu)象變化導(dǎo)致IR在確定的酪氨酸殘基上自磷酸化，從而啟動(dòng)活化級(jí)聯(lián)反應(yīng)(Hubbard，1997)。PTP通過使PTK，包括IR和其它下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白上的酪氨酸殘基脫去磷酸來下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，提出選擇性抑制關(guān)鍵PTP作為維持或者甚至是啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)途徑活化的方式，因此，這些試劑可用于治療信號(hào)傳導(dǎo)提高或延長的疾病(Taylor and HiIl5 2004)。
在為獲取胰島素增敏劑的各種候選靶物質(zhì)中，特別感興趣的是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，因?yàn)樗谡{(diào)節(jié)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活性過程中起著關(guān)鍵作用。已鑒定了一些PTPs，包括PTP1B、PTPα、白細(xì)胞抗原相關(guān)(LAR)和T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)。尤其感興趣的是PTP1B，因?yàn)樗且葝u素受體活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，作用于胰島素受體并下調(diào)信號(hào)傳導(dǎo)成分如IRS1。
認(rèn)為PTP1B是體外胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白。實(shí)驗(yàn)證據(jù)也表明，該蛋白的裸鼠(mice null)中葡萄糖耐量、胰島素敏感以及飲食導(dǎo)致的肥胖耐受性增加(Klaman等，2000). 進(jìn)行敲除研究來理解PTP1B在整個(gè)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和葡萄糖代謝生理學(xué)過程中的重要性(Klaman等，2000，Elchebly等，1999)。PTP1B敲除小鼠具有抗糖尿病治療所希望的許多特征。重要的是，敲除小鼠生長正常。這些動(dòng)物的血糖和胰島素水平較低，因而胰島素敏感性顯著提高。而且，肌肉和肝中胰島素刺激的胰島素受體的酪氨酸磷酸化水平和IRS-I升高/延長。這與PPARγ類胰島素增敏劑激動(dòng)劑的主要靶組織不同，它的靶組織是脂肪組織。這些動(dòng)物的血漿甘油三酯水平也降低。但是，最顯著地，敲除動(dòng)物還能在接受高脂飲食時(shí)抵抗體重增加。它們的體脂較低。胰島素是一種同化激素，給予胰島素通常與體重增加而不是體重減輕有關(guān)。許多近來的研究認(rèn)為，PTP1B與JAK2的去磷酸化有關(guān)，是重要的來普汀受體第二信使。因此，抵抗體重增加可能是因?yàn)樘岣叩膩砥胀∽饔?Cheng等，2002)。
通過用PTP1B反義構(gòu)建物治療遺傳性糖尿病小鼠來研究PTP1B抑制作用。腹膜內(nèi)給予db/db和ob/ob小鼠高度選擇性的第二代PTP1B ASO，每周一次，持續(xù)4周，導(dǎo)致血糖水平顯著降低至接近正常值。重要的是，未觀察到低血糖癥。ob/ob小鼠中，血糖降低伴隨著高胰島素血癥的緩解。這些結(jié)果結(jié)合處理的糖尿病小鼠在葡萄糖和胰島素耐量試驗(yàn)中性能的改善提示，ASO起胰島素增敏劑的作用。此外，與PTP1B敲除小鼠中是試驗(yàn)相同，用PTP1B ASO處理的脂肪飲食正常小鼠中可見體重增加的明顯下降(Gum等，2003；Rondinone等，2002；Zinker等，2002)。
因此，從PTP1B敲除和PTP1B抑制研究的科學(xué)數(shù)據(jù)清楚表明，PTP1B抑制通過提高胰島素信號(hào)傳導(dǎo)來改善胰島素敏感性。它們適用于控制或治療I型或II型糖尿病，適用于提高葡萄糖耐量和降低胰島素抵抗。這些抑制劑通過改善萊普汀信號(hào)傳導(dǎo)和功能還適用于治療飲食導(dǎo)致的肥胖， 而且，有證據(jù)表明，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B適用于治療諸如自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質(zhì)疏松癥以及各種形式的癌癥等疾病(J.Natl.Cancer Inst.86372-378(1994)；MoI.Cell.Biol.146674-6682(1994)；The EMBOL，121937-1946(1993)；J.Biol.Chem.26930659-30667(1994)；和BiochemicalPharmacology 54703-711(1997))。
因?yàn)樵赥2DM、肥胖、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質(zhì)疏松癥和各種形式的癌癥等疾病狀態(tài)下，上調(diào)蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B所起的重要作用，特異性抑制該酶的試劑可提供所需的治療效果而沒有抑制效果磷酸酶產(chǎn)生的不良副作用。
因此，仍然需要PTP1B抑制劑的新型化合物。發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物絕對能夠抑制酶PTP1B，因而具有治療PTP1B酶介導(dǎo)的疾病的價(jià)值。
WO2004047760和WO2005082901描述了某些噻唑啉化合物及其制備方法，是適用于治療與hYAk3蛋白失衡或不當(dāng)有關(guān)的疾病的hYAk3抑制劑。
WO2006002829、WO2006040050和WO2006040052描述了某些噻唑啉化合物，它們用作抗增殖藥物的CDK1抑制劑。
WO2006047269描述了某些噻唑酮(thiazolone)作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑，大致是1，4-二取代的苯環(huán)，其中一個(gè)取代基至少為芳烷基或雜芳烷基。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了通式(I)的取代的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，可利用它對蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制作用來治療PTP1B介導(dǎo)的疾病，尤其是糖尿病和肥胖。

式中，A和C獨(dú)立地選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基； B選自
L選自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)； Y選自
p是1、2或3； R1、R2和R3獨(dú)立地選自 -i)氫；ii)-CH2-COOR4；iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n選自0、1或2，X選自S、NH或O；iv)-S-烷基；v)-OR4；vi)OCH2-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；vii)-CH2-CONH2；viii)-CN；ix)鹵素；x)烷基；xi)-SO2芳基；xii)-CF3；xiii)-CO2R4；xiv)-CO烷基；xv)-NH2；xvi)-NO2；xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4；xviii)四唑基；xix)三唑基；xx)吡咯基；xxi)苯并咪唑基；xxii)吡唑基；xxiii)鄰氨羰苯甲酰；xxiv)苯基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、氨基、羧基、鹵素、硝基、烷基、羥基、-O-烷基的基團(tuán)取代；xxv)聯(lián)苯基；xxvi)-OCH2-CO2R4；xxvii)吡啶基；xxviii)噻吩基；xxix)二甲基氨基；xxx)-CH2-OH；xxxi)-CF2H；xxxii)-SO2NHR4；xxxiii)NHCO烷基；xxxiv)-OCF3；

其中，x如上所述； R4選自氫或烷基； R5選自 i)-COOR4，其中R4如上所述， ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基團(tuán)取代；
vi)-CONHOH； vii)-SO2NHCO烷基； viii)-SO2NH烷基； ix)-CONHSO2烷基； x)OH； xi)-NHCO烷基； xii)-SO2NHR4； R6選自 i)氫， ii)-OR4， iii)烷基， iv)鹵素， v)雜環(huán)基， vi)-S烷基， vii)-S-芳基， viii)-COOR4， ix)芐基， x)雜芳基； R7選自 i)烷基， ii)氫， iii)鹵素； 或R6和R7一起形成選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)丁烷的環(huán)烷烴環(huán)； R8和R9獨(dú)立地選自 i)氫， ii)鹵素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4 vi)-COOR4 vii)-CO烷基； R10選自 i)烷基； ii)芳基； R11選自 i)氫， ii)烷基， iii)芳基； 前提是i)若R5是-C(O)C(O)OH，則Y是(i)，p為0 ii)若A是苯基，則4位上取代基不是-X(CH2-)n-芳基， 本發(fā)明的其它方面提供了所述化合物的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及如下所述藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面，提供抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如下所述。
本發(fā)明的又一方面，提供了在需要治療的哺乳動(dòng)物(例如人)中產(chǎn)生PTP1B抑制作用的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如下所述。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了在需要治療的哺乳動(dòng)物(例如人)中防止或治療PTP1B酶介導(dǎo)的疾病，尤其是糖尿病和肥胖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如下所述。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(例如人)中的應(yīng)用，尤其是治療糖尿病和肥胖中的應(yīng)用，如下所述。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造適用于在哺乳動(dòng)物(例如人)中產(chǎn)生PTP1B抑制作用的藥物中的應(yīng)用，如下所述。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制造適用于在哺乳動(dòng)物(例如人)中預(yù)防或治療疾病，尤其糖尿病和肥胖的藥物中的應(yīng)用。
附圖簡要說明

圖1在高脂飲食的肥胖C57BL/6雄性小鼠中，化合物編號(hào)28對禁食或非禁食血糖的影響。
值是均值±SEM， 值計(jì)算作為與基線血糖值相比的血糖變化百分比。
·＝與運(yùn)載體相比的P＜0.05 圖2在高脂飲食的肥胖C57BL/6雄性小鼠中，胰島素耐量試驗(yàn)后用化合物變化28處理4天對AUC血糖的影響。
值是均值±SEM， a＝P＜0.05。
發(fā)明詳述 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及包含它們的藥學(xué)上可接受的組合物，
式中， A選自

B選自
L選自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)-； C選自 i)苯基，ii)萘基，iii)吲哚基，iv)噻唑基，v)苯并咪唑基； Y選自
p是1、2或3； R1選自 -i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n選自0、1或2，X選自S、NH或O，iv)-S-烷基，v)-OR4，vi)OCH2-環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，vii)-CH2-CONH2，viii)-CN，ix)鹵素，x)烷基，xi)-SO2芳基，xii)-CF3，xiii)-CO2R4，xiv)-CO烷基，xv)-NH2，xvi)-NO2，xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4，xviii)四唑基，xix)三唑基，xx)吡咯基，xxi)苯并咪唑基，xxii)吡唑基，xxiii)鄰氨羰苯甲酰，xxiv)苯基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、氨基、羧基、鹵素、硝基、烷基、羥基、-O-烷基的基團(tuán)取代，xxv)聯(lián)苯基，xxvi)-OCH2-CO2R4，xxvii)吡啶基，xxviii)噻吩基，xxix)二甲基氨基，xxx)-CH2-OH，xxxi)-CF2H，xxxii)-SO2NHR4，xxxiii)NHCO烷基，xxxiv)-OCF3，

其中，x如上所述； R2和R3獨(dú)立地選自 i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-S-烷基，iv)-OR4，v)-CH2-CONH2，vi)-CN，vii)鹵素，viii)烷基，ix)-CF3，x)-COOR4，xi)芳基，xii)-CO烷基，xiii)-NH2，xiv)-NO2，xv)-CF2H，xvi)噻吩基，xvii)NHCO烷基，xviii)-OCF3； R4選自氫或烷基； R5選自 i)-COOR4，其中R4如上所述， ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4，CF3和CONHR4的基團(tuán)取代，
vi)-CONHOH vii)-SO2NHCO烷基 viii)-SO2NH烷基 ix)-CONHSO2烷基 x)OH xi)-NHCO烷基 xii)-SO2NHR4； R6選自 i)氫， ii)-OR4， iii)烷基， iv)鹵素， v)雜環(huán)基， vi)-S烷基， vii)-S-芳基， viii)-COOR4， ix)芐基， x)雜芳基； R7選自 i)烷基， ii)氫， iii)鹵素； 或者R6和R7一起形成選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)丁烷的環(huán)烷烴環(huán)； R8和R9獨(dú)立地選自 i)氫， ii)鹵素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4 vi)-COOR4， vii)-CO烷基； R10選自i)烷基，ii)芳基； R11選自i)氫，ii)烷基，iii)芳基； 前提是i)如果R5是-C(O)C(O)OH，則Y是(i)，p為0 ii)如果A是苯基并在4位上被R1取代，則R1不是-X(CH2-)n-芳基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，A選自
B選自
C選自
L、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述。
在本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，A選自
B選自
L是-NH-； C是
Y是
p是1； R1、R2、R3和R4如上所述； R5選自 i)-COOR4，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基團(tuán)取代； R6和R7獨(dú)立地選自氫或鹵素； R8和R9獨(dú)立地選自 i)氫， ii)鹵素， iii)-OR4， iv)烷基， v)-CONHR4， vi)COOR4， vii)-CO烷基； 上述通式(I)中尤其感興趣的具體化合物類別包括化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)1) {4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)2) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)3) {4-[5-(4-甲基硫烷基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)4) [4-(5-苯亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)5) {4-[5-(4-甲氧基-萘-1-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)6) {4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)7) {4-[5-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)8) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)9) {4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)10) {4-[5-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)11) [4-(4-氧代-5-喹啉-2-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)12) {4-[5-(1-苯并呋喃-2-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)13) {3-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)14) {4-[5-(1-氨基甲?；谆?1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)15) [3-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)16) {4-[5-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)17) {4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)18) (4-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)19) (4-{5-[2-丁基-5-氯代-3-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)20) {3-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)21) (4-{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-乙?；被鶀-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)22) {3-[5-(1-氨基甲?；谆?1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)23) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基] -膦酸二乙酯(化合物編號(hào)24) 4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-苯磺酰胺(化合物編號(hào)25) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)26) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)27) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)28) (4-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)29) (3-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)30) {4-[5-(3，4-二氯代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)31) {4-[5-(3-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)32) 5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號(hào)33) [4-(N’-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-肼基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)34) 2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(化合物編號(hào)35) (4-{5-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)36) {4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)37) {4-[5-(2-丁基-5-氯代-3H-咪唑-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)38) (4-{5-[4-(2-氟代-4-硝基-苯氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)39) (4-{4-氧代-5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)40) 5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號(hào)41) 3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)42) 3-{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)43) {3-[2-(4-甲基氨磺?；谆?苯氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號(hào)44) {4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)45) 3-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)46) {5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號(hào)47) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)48) 3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)49) (4-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)50) {4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)51) N-甲基-C-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)52) 2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)53) 2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)54) 2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-琥珀酸(化合物編號(hào)55) {4-[5-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)56) (4-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)57) 3-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)58) {4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)59) (4-{5-[1-(4-溴代-苯基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)60) (4-{4-氧代-5-[1-(3-吡咯-1-基-苯基)-亞乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)61) {4-[4-氧代-5-(1-苯基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)62) C-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)63) C-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-乙基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)64) C-{4-[5-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)65) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸(化合物編號(hào)66) 2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基]-丙二酸(化合物編號(hào)67) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-乙酸(化合物編號(hào)68) N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)69) 5-萘-2-基亞甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號(hào)70) {4-[4-氧代-5-(4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)71) {4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)72) {4-[5-(6-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)73) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)74) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸鈉(化合物編號(hào)75) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉(orpholin)-4-基-乙酸鈉(化合物編號(hào)76) 2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)77) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)78) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)79) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)80) {4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)81) {5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)82) {4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)83) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號(hào)84) (4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)85) {4-[5-(9，9a-二氫-4aH-芴-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)86) {4-[4-氧代-5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)87) {4-[5-(3-苯并咪唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)88) 3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號(hào)89) (4-{4-氧代-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)90) {4-[4-氧代-5-(3-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)91) {4-[4-氧代-5-(3-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)92) 5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號(hào)93) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)94) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)95) 3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)96) [5-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-吲哚-1-基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)97) 5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號(hào)98) {5-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)99) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)100) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)101) N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-苯基-環(huán)己-1，5-二烯基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)102) N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號(hào)103) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)104) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-氯代-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)105) 4-氯代-N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)106) 4-氯代-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)107) N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)108) [4-(4-氧代-5-1，1’；4’，1”)三聯(lián)苯基-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)109) {4-[5-(6-溴代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)110) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號(hào)111) 4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)112) (4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)113) C-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)114) {4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)115) {4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)116) {4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)117) N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)118) {4-[5-(2-苯甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)119) (4-{5-[2-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)120) [4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)121) {4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)122) {4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)123) {4-[4-氧代-5-(1-苯基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)124) N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)125) N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)126) N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)127) [2-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)128) {4-[4-氧代-5-(3-苯乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)129) [2-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(化合物編號(hào)130) N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)131) {4-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)132) {2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號(hào)133) {2-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號(hào)134) {4-[5-(3-環(huán)戊基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)135) 2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙酸鈉(化合物編號(hào)136) {4-[5-(4-氟代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)137) {4-[4-氧代-5-(3-苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)138) {4-[5-(1-異丙基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)139) {4-[5-(3，5-二苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)140) {4-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)141) (4-{4-氧代-5-[3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)142) 4-[5-(6-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)143) {4-[5-(3，5-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)144) {4-[4-氧代-5-(2-苯基-噻唑-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)145) {4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)146) {4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)147) {4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)148) {4-[5-(4-苯甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)149) {4-[5-(1-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)150) {4-[5-(1-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)151) {4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)152) [4-(5-[2，2’]并噻吩基-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)153) 3-{4-[5-(1-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)154) 2-{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號(hào)155) {5-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)156) (4-{5-[5-溴代-2-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)157) N-(2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)158) {5-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)159) {4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)160) 4-{4-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-苯基}-1-甲基-吡啶鎓；氯化鈉鹽(化合物編號(hào)161) (4-{5-[3-(4-硝基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)162) {4-[5-(6-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)163) {4-[5-(3，7-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)164) {4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)165) {4-[5-(3，5-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)166) (4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)167) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)168) (4-{4-氧代-5-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)169) {4-[5-(1H-吲哚-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)170) [4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(化合物編號(hào)171) 3-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號(hào)172) 4-甲基-N-[2-(4-{4-氧代-5-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)173) {4-[5-(4’-甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)174) {4-[5-(6-異丙基-4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)175) N-(2-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)176) 3-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)177) {4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)178) {4-[5-(3-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)179) (4-{5-[3-(2-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)180) (4-{5-[3-(3-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)181) (4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)182) 3-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號(hào)183) 3-(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號(hào)184) {4-[5-(6-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)185) [4-(5-聯(lián)苯基-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)186) N-(2-{4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)187) {4-[5-(3，7-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)188) {4-[5-(4’-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)189) {4-[5-(4-嗎啉-4-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)190) 4’-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(化合物編號(hào)191) {4-[4-氧代-5-(5-苯基-噻吩-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)192) [4-(5-苯并[b]噻吩-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)193) {4-[5-(3’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)194) {4-[5-(4’-乙氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)195) {4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)196) (4-{5-[3-(2-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)197) {4-[5-(4’-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)198) {4-[5-(4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)199) 5-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-羧甲基-苯甲酸(化合物編號(hào)200) {4-[5-(4’-羧甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)201) [4-(1-羧甲基-5-萘-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)202) {4-[5-(3，8-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)203) 4-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酸鈉(化合物編號(hào)204) 3-{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)205) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)206) {4-[5-(2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)207) {4-[5-(4’-二氟甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)208) {4-[5-(3’，5’-二氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)209) {4-[4-氧代-5-(4’-氨磺?；?聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)210) {4-[5-(3-甲基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)211) N-(2-{4-[5-(4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺二鈉鹽(化合物編號(hào)212) [3-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺?；被?-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧代]-乙酸(化合物編號(hào)213) N-(2-{4-[5-(4’-乙氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)214) N-(2-{4-[5-(4’-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)215) {4-[5-(3-氟代-4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)216) {4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)217) 氟代-{2-氟代-4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)218) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-4-三氟甲基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)219) {4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)220) {4-[5-(2’，4’-二氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)221) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)222) 噻吩-2-磺酸{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)223) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-氟代-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)224) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-甲烷磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)225) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)226) {4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)227) {4-[5-(3-氟代-4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)228) {4-[5-(3’-氟代-4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)229) {4-[5-(4’-乙酰基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)230) {4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)231) {4-[5-(4’-環(huán)己基甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)232) {4-[5-(3’-氟代-4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸，二鈉鹽(化合物編號(hào)233) {4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)234) 4-甲基-N-(2-{4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)235) {2-氟代-4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)236)] {4-[4-氧代-5-(4-吡啶-4-基-苯亞甲基)-4，5，-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)237) {4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)238) N-(2-{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-三氟甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)239) {4-[5-(6-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)240) 2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(化合物編號(hào)241) {4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)242) {4-[5-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)243) {4-[5-(1-聯(lián)苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)244) N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)245) {4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)246) {4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)247) 2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-氟代-苯基)-丙烯酸乙酯(化合物編號(hào)248) N-(2-{4-[5-(1-聯(lián)苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)249) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-羥基亞氨基-乙酸乙酯(化合物編號(hào)250) N-(2-{4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)251) (4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)252) {4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)253) N-(2-{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)254) {4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)255) [4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號(hào)256) 1-{4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-環(huán)戊烷羧酸鈉鹽(化合物編號(hào)257) N-(2-{4-[5-(6-羥基-5-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)258) 4-甲基-N-(2-{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)259) {4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)260) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，2’，4’，5’-四氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)261) {4-[4-氧代-5-(4’-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)262) {4-[5-(4’-環(huán)丙基甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)263) {4-[5-(2-苯甲氧基-3，5-二碘代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)264) {4-[5-(2，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)265) 3-{4-[5-(6-乙氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)266) 溴代-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)267) {4-[5-(4’-芐基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-溴代-乙酸(化合物編號(hào)268) {4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)269) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)270) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-芐基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)271) {4-[5-(4’-氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物編號(hào)272) 甲氧基-{4-[5-(4’-硝基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)273) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯基硫烷基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-苯磺酰胺(化合物編號(hào)274) N-[2-(4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)275) [4’-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺?；被?-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-乙酸丁酯(化合物編號(hào)276) 4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯氧基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺(化合物編號(hào)277) 4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號(hào)278) N-(2-{4-[5-(4’-乙?；?聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)279) 噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-酰胺(化合物編號(hào)280) 溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)281) 2-{4-[5-(4’-氨基-3-氟代-3’-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)282) {2-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號(hào)283) 2-(4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號(hào)284) 2-{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)285) 2-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基}-苯基)丙酸(化合物編號(hào)286) 6-(4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯(lián)苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號(hào)287) 2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)288) 2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號(hào)289) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)290) 3-甲氧基-2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙烯酸(化合物編號(hào)291) 溴代-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)292) 2-{2-氟代-4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)293) 2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)294) 4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-乙基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)295) 4-氨基-4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)296) 4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)297) 4-氨基-4’-{2-[4-(羧基-吡咯-1-基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)298) N-(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)299) {4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)300) N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)301) {4-[5-(4’-乙?；?聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸′(化合物編號(hào)302) [4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-(1-羥基-乙基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)303) 2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)304) N-(2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-3-氟代-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)305) 6-(4’-{2-[4-(1-羧基-丙基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號(hào)306) 2-{4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)307) {2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-羥基-乙酸(化合物編號(hào)308) 2-(4-{5-[4’-(5-羧基-苯基硫烷基)-3-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號(hào)309) (4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-溴代-乙酸(化合物編號(hào)310) 4-(3-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)311) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)312) 2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號(hào)313) 乙基硫烷基-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)314) 2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)315) 2-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)316) 6-(4’-{2-[4-(羧基-苯基硫烷基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯(lián)苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號(hào)317) N-(2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-丙基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)318) N-(2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)319) N-(2-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-乙基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)320) N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)321) N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)322) 2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)323) 2-(4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-丁酸(化合物編號(hào)324) N-[2-(4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)325) 4-(3-{2-[4-(羧基-羥基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)326) 4-[3-(2-{4-[2-(4-氟代-苯磺?；被?-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-氧基甲基]-苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)327) 3-氟代-N-[2-(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)328) [6-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(噻吩-2-磺?；被?-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧]-乙酸叔丁酯(化合物編號(hào)329) N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)330) 溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)331) 2-{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)332) N-(2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)333) 2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號(hào)334) {2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)335) 4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號(hào)336) 2-{4-[5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)337) 2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)338) 溴代-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸，(化合物編號(hào)339) 2-{4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)340) 溴代-{4-[5-(3，4-二丙氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)341) 2-{4-[5-(3，5-二溴代-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)342) 溴代-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)343) 4-乙基-N-(2-{4-[5-(2-氟代-5-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺(化合物編號(hào)344) {4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)345) 2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)346) 噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3，4-二苯氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物編號(hào)347) 2-{4-[5-(4’-芐基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)348) 2-(2-氟代-4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丁酸(化合物編號(hào)349) {4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(化合物編號(hào)350) 4’-[2-(4-羧甲基-3-氟代-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸丁酯(化合物編號(hào)351) {4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)352) 定義 在整篇說明書中，以下術(shù)語具有指定的含義。
術(shù)語“PTP1B”表示蛋白酪氨酸磷酸酶1B。PTP1B在這里是指其野生型或天然形式的酶，或者也可以指任何分離或純化形式。而且，術(shù)語PTP1B包括全長形式或截短形式的酶。
本發(fā)明內(nèi)容中使用的術(shù)語“一”、“一個(gè)”或“這個(gè)”及類似形式(尤其是在所附權(quán)利要求書中)應(yīng)解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非此處另有說明或者顯然與上下文相矛盾。
在所附權(quán)利要求書和本發(fā)明的說明書中，除非上下文需要或者表達(dá)語言或必要含意的原因，術(shù)語“包括”或其變化形式“包含”或“含有”用作內(nèi)含性含意，即用于表明存在所述的特征，但也不排除在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中存在或增加其它特征。
本文所用術(shù)語“化合物”是指本文所述通式涵蓋的任何化合物。本文所述化合物可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，因而可能存在立體異構(gòu)體，例如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)。因此，本文所述化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了所示化合物所有可能的立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純化形式(例如，幾何異構(gòu)純)和立體異構(gòu)混合物?；衔镆部梢远喾N互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所示化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了所示混合物所有可能的互變異構(gòu)形式?；衔镆部删哂幸粋€(gè)或多個(gè)不對稱中心或平面。含有不對稱取代原子的本發(fā)明化合物可以旋光活性或外消旋形式分離。眾所周知如何制備光學(xué)活性形式，例如通過拆分外消旋形式(外消旋化合物)，通過不對稱合成，或者通過從光學(xué)活性起始物質(zhì)合成。外消旋化合物的分離可通過常規(guī)方法完成，例如在拆分劑的存在下結(jié)晶，或例如采用手性HPLC柱的色譜法?；衔锟梢苑侨軇┖衔锖腿軇┖衔镄问酱嬖?，包括水合形式?；衔镆话憧伤匣蛉軇┗?。某些化合物可以多種結(jié)晶或無定形形式存在。通常，所有物理形式在本文所考慮的應(yīng)用中是等效的，包括在本發(fā)明的范圍呢。可能的話，本文所述化合物也可以酯的形式存在，例如羧基酯等。而且應(yīng)理解，在顯示部分化合物結(jié)構(gòu)時(shí)，短橫(“-”)表示所述結(jié)構(gòu)部分與分子其余部分的連接點(diǎn)。
本文所用術(shù)語“烷基(alkyl)”是指含有1-8個(gè)碳原子的單價(jià)飽和直鏈(即線性)或環(huán)狀或支鏈基團(tuán)，可以是未取代的或被任選取代的，并可含有1或2個(gè)雙鍵或三鍵。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基等。本發(fā)明烷基基團(tuán)可被0、1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基的基團(tuán)所取代。
本文所用術(shù)語“芳基”是指未取代或取代的芳族基團(tuán)，例如6-15元單環(huán)或雙環(huán)或三環(huán)含碳環(huán)系統(tǒng)。具有與芳香環(huán)稠合的不飽和或部分飽和環(huán)的芳基基團(tuán)可通過該基團(tuán)的飽和或不飽和部分連接。芳基代表性的例子包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫萘基、茚滿基等。本發(fā)明芳基可被0、1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、O烷基、CO2烷基的基團(tuán)取代。
本文所用術(shù)語“雜芳基”是指環(huán)上具有至少一個(gè)雜原子和至少一個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，例如5-10元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)。說明書和權(quán)利要求書中所用術(shù)語“雜原子”包括氧、硫和氮。雜芳基可以在任何環(huán)的任何可用氮或碳原子上連接。單環(huán)雜芳基的例子包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻嗪基等。雙環(huán)雜芳基的例子包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋哺并吡啶基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的、完全飽和或不飽和非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如3-10元單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，在具有至少一個(gè)碳原子的環(huán)上具有至少一個(gè)雜原子。含雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)上可具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫原子的雜原子。雜環(huán)基可在環(huán)上任意雜原子或碳原子上連接，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。單環(huán)雜環(huán)基的例子包括氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、六氫吡嗪、六氫噠嗪、六氫嘧啶、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、異噻唑烷基等。雙環(huán)雜環(huán)基的例子包括四氫異喹啉基、苯并吡喃基、吲嗪基、色酮基、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并硫代吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、二氫苯并硫代吡喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫喹啉基等。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴和碘。
本文所述的所有取代基(R1，R2，..........)可以通過雜原子或碳原子連接主體結(jié)構(gòu)，形成穩(wěn)定的化合物。
如上文及本申請所述，“氮”和“硫”包括氮和硫的任何氧化形式，以及任何堿性氮的季銨化形式。
本發(fā)明化合物中存在不對稱中心。根據(jù)手性碳原子周圍取代基的構(gòu)型用符號(hào)“R”或“S”表示這些不對稱中心。應(yīng)理解，本發(fā)明涵蓋了所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，包括非對映體、對映體和差向異構(gòu)形式、右旋體和左旋體以及它們的混合物?；衔锏母鞣N立體異構(gòu)體可以通過以下方法制備從含有手性中心的市售起始物質(zhì)合成制備，或者通過制備對映體產(chǎn)物的混合物然后進(jìn)行分離，例如轉(zhuǎn)化為非對映體的混合物然后分離或重結(jié)晶，色譜技術(shù)，在手性色譜柱上直接分離異對映體，或者本領(lǐng)域已知的任何其它合適的方法。具體的立體化學(xué)起始化合物是市售或通過本領(lǐng)域已知技術(shù)制備和拆分的。此外，本發(fā)明化合物可以幾何異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括所有順式、反式、順、反、E和Z異構(gòu)體以及它們合適的混合物。此外，化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在；本發(fā)明提供所有互變異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物可以非溶劑化以及與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式存在。通常認(rèn)為，本發(fā)明中溶劑化形式等價(jià)于非溶劑化形式。
術(shù)語“前藥”是指體內(nèi)活性增強(qiáng)的化合物。本發(fā)明化合物也可以前藥形式存在，如《藥物和前藥代謝過程中的水解化學(xué)、生物化學(xué)與酶學(xué)》(Hydrolysisin Drug and Prodrug MetabolismChemistry，Biochemistry，andEnzymology)(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所述。本文所述化合物的前藥是在生理學(xué)條件下容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成本發(fā)明化合物的化合物的結(jié)構(gòu)修飾形式。此外，前藥可在活體環(huán)境中通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。例如，如果置于含有合適的酶或化學(xué)試劑的經(jīng)皮貼片儲(chǔ)庫中，前藥可緩慢轉(zhuǎn)化為化合物。在某些情況下，前藥常常是有用的，因?yàn)樗鼈儽缺景l(fā)明化合物或母體藥物更容易給藥。例如，前藥可以通過口服給藥被生物利用，而母體化合物不行。前藥在藥物組合物中的溶解度也比母體藥物要高。許多前藥衍生物是本領(lǐng)域已知的，例如依賴于前藥的水解斷裂或氧化活化的前藥衍生物。前藥的非限制性例子可以是以酯形式(“前藥”)給予后經(jīng)水解代謝形成羧酸(活性個(gè)體)的化合物。其它例子包括化合物的肽基衍生物。
本發(fā)明化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。本發(fā)明包括鹽形式的上述化合物，尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括與有機(jī)和無機(jī)酸形成的鹽。這些酸加成鹽通常是藥學(xué)上可接受的。然而，非藥學(xué)上可接受的鹽可用于所述化合物的制備與純化。也可形成堿加成鹽，也是藥學(xué)上可接受的。對于鹽的制備與選擇方面的更全面討論參見《藥物鹽性質(zhì)、選擇與用途》(Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use)(Stahl，P.Heinrch.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。
本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”或“治療上可接受的鹽”表示本文定義的本發(fā)明化合物的水溶性或油溶性、或水可分散或油可分散且治療上可接受的鹽或兩性離子形式。這種鹽可在該化合物的最終分離和純化期間制備，或者獨(dú)立地通過游離堿形式的合適化合物與合適的酸反應(yīng)來制備。代表性的酸加成鹽的包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、1-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、1，3，5-三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。并且，本發(fā)明化合物中的堿性基團(tuán)可用以下基團(tuán)季銨化甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；癸基、月桂基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；芐基和苯乙基的溴化物?？捎糜谛纬芍委熒峡山邮艿募映甥}的酸的例子包括無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；有機(jī)酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。鹽也可通過該化合物與堿金屬或堿土金屬離子配位來形成。因此，本發(fā)明把本發(fā)明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽等考慮在內(nèi)。
堿加成鹽可在該化合物的最終分離和純化期間，通過羧基與合適的堿(例如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨水或有機(jī)伯、仲、或叔胺反應(yīng)來制備。治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無毒性季銨陽離子如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基苯乙胺、1-二羥苯甲胺(Ephenamine)、和N，N’-二芐基乙二胺。適用于形成堿加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
在一個(gè)實(shí)施方式中，“治療”任意疾病或病癥是指緩解疾病或病癥(即，阻止或降低疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，“治療”是指改善至少一種患者可能難以辨別的身體參數(shù)。在又一個(gè)實(shí)施方式中，“治療”是指在物理方面(例如穩(wěn)定可辨癥狀)，生理學(xué)方面(例如，穩(wěn)定身體參數(shù))或兩方面上抑制疾病或病癥。在又一個(gè)實(shí)施方式中，“治療”是指延遲疾病或病癥的發(fā)生。如本文所用，通過給予特定化合物或藥物組合物來緩解具體病癥的癥狀是指歸功于組合物或與給予組合物有關(guān)的永久性或暫時(shí)性、持久或短暫的任意減輕。
“治療有效量”是指對需要的對象給藥后，在治療對象中產(chǎn)生治療效果(例如治療、控制、緩解、防止、延遲疾病、病癥或其狀況或癥狀的發(fā)生、或降低其發(fā)生的可能)的化合物用量。治療效果可以是客觀(即可通過某些測試或標(biāo)記物測定)或主觀(即對象給出指示或感覺效果)。“治療有效量”將隨化合物、給藥模式、疾病及其嚴(yán)重性以及待治療對象的年齡、體重等因素而變化。
藥物組合物 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供了包含通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及如本文所述藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑的藥物組合物。
雖然可單獨(dú)或聯(lián)合、直接而不是通過制劑方式給予藥學(xué)有效量的通式(I)的化合物，但通常的作法是給予包含藥學(xué)上可接受的賦形劑與活性成分的藥物劑型形式的化合物。通式(I)的化合物可以在含常規(guī)無毒性藥學(xué)上可接受的載體、輔助試劑和運(yùn)載體的劑量單位制劑中經(jīng)口服、胃腸外、或通過吸入給予。尤其優(yōu)選的是片劑、膠囊、酏劑、糖漿、錠劑、含錠等形式的口服。本文所用術(shù)語胃腸外包括皮下注射、真皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、脊柱鞘內(nèi)注射等注射或輸注方式。此外，還提供了包含通式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。一種或多種通式(I)的化合物可與一種或多種無毒性藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或輔助試劑共存，需要時(shí)也可包含其它活性成分。含通式(I)的化合物的藥物組合物可以是合適的口服劑型，例如片劑、含錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。
口服應(yīng)用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何藥物組合物制備方法來制備，這些組合物可包含一種或多種選自下組的試劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)上優(yōu)雅且可口的制劑。片劑含有活性成分以及適用于片劑制備的無毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑或崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣，或者通過已知技術(shù)包衣以在胃腸道中的延遲崩解和吸收，從而在較長的時(shí)間段內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可采用時(shí)間延遲物質(zhì)如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制劑也可以是硬明膠膠囊，其中，活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或是軟明膠膠囊，其中，活性成分于水或油介質(zhì)(例如花生油、液狀石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑包含活性成分以及適用于制備水性混懸劑的賦形劑。這些賦形劑可以是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，例如天然來源的磷脂(例如卵磷脂)、或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七乙氧基十六醇)、或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑，例如苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯或?qū)αu基苯甲酸酯；一種或多種著色劑；一種或多種芳香劑(flavoring agent)；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性混懸劑可以通過將活性成分混懸在植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液狀石蠟)中來配制。油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六醇。甜味劑如上所述?？杉尤敕枷銊┮孕纬煽煽诘目诜苿?。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
適用于加水形成水性混懸劑的可分散的粉末或顆粒提供了活性成分以及分散劑或潤濕劑、助懸劑、一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑及助懸劑的例子如上所述。也可存在其它賦形劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或玉米油)，或者礦物油(例如液狀石蠟)或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然來源的樹膠(例如阿拉伯膠或西黃蓍膠)，天然來源的磷脂(例如大豆磷脂、卵磷脂)，脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生的酯或部分酯(例如去水山梨糖醇單甘油酯)，所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯單甘油酯。這些乳劑還可包含甜味劑和芳香劑。
可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來配制糖漿劑和酏劑。這些制劑還可包含粘滑劑、防腐劑和矯味劑和著色劑。藥物組合物可以無菌注射用水性或油脂性混懸劑的形式。所述混懸劑可采用上述合適的分散劑或潤濕劑及助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行配制。該無菌注射用制劑也可以是在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(例如1，3-丁二醇)中配制的無菌注射用溶液或混懸劑。采用的可接受的運(yùn)載體或溶劑包括水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發(fā)性油也是常用的溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和的非揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯和雙甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制備注射劑。
通式(I)的化合物還可以栓劑的形式給予，例如用于直腸給藥。這些組合物可通過以下方式制備將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下固態(tài)、但在直腸溫度下液態(tài)，因而在直腸中熔化以釋放藥物。這些物質(zhì)是可可豆脂和聚乙二醇。
通式(I)的化合物可以在無菌介質(zhì)中胃腸外給予。根據(jù)所用運(yùn)載體和使用濃度，藥物可混懸或溶解在運(yùn)載體中。有益地，輔助試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可溶解在運(yùn)載體中。
通過制劑形式、給藥方式、使用目的以及待治療患者的年齡、體重和癥狀來決定合適的劑量，劑量不是恒定的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了本發(fā)明化合物的制備方法。代表性的本發(fā)明化合物的合成方法在下面的非限制性方案中提及。起始物質(zhì)可以商業(yè)購得，或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知文獻(xiàn)方法來制備。應(yīng)理解，具體合成方法的選擇取決于最終化合物所需的取代基的性質(zhì)。合成步驟的順序可以改變，可使用條件和制備過程的已知變量來制備這些化合物。
因此，本發(fā)明通式(I)的化合物可通過以下方案制備。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，通式(I)的化合物通過方案1制備。
方案1
其中，X＝O或S，Alk＝烷基 Y，R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9如上所述。
如方案1所示，在堿，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)、哌啶、乙酸鈉、乙酸銨等的存在下，通式(II)的合適的醛或酮與通式(III)的化合物反應(yīng)，形成通式(IV)的化合物?？捎脡A如洪尼格堿(Hunig’base)或三乙胺和烷基鹵化物，優(yōu)選甲基碘來處理通式(IV)的化合物。回流條件下，在諸如叔丁醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的溶劑中，用合適的通式(VI-a)、(VI-b)或(VI-c)的胺和堿如叔丁醇鈉、三乙胺或洪尼格堿進(jìn)一步處理通式(V)的化合物，分別得到通式(Ia-c)的化合物。而且，通式(IV)的化合物的環(huán)外雙鍵可還原形成通式(IVa)化合物的單鍵，然后經(jīng)烷基化形成通式(Va)的化合物?；亓鳁l件下，在諸如叔丁醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等的溶劑中，用合適的通式(VI-a)、(VI-b)或(VI-c)的胺和堿如叔丁醇鈉、三乙胺或洪尼格堿進(jìn)一步處理通式(Va)的化合物，分別得到通式(Id-f)的化合物。用于使化合物(V)和(Va)轉(zhuǎn)化為通式(Ia-f)的化合物的堿選自堿金屬醇鹽，例如醇鈉或醇鉀；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；三乙胺；洪尼格堿等。在一個(gè)可選的實(shí)施方式中，化合物(V)和(Va)到(Ia-f)的轉(zhuǎn)化也可通過微波輻射來實(shí)現(xiàn)。具有除上述之外其它L的其它通式I的化合物也可通過通式(V)或(Va)的化合物與合適的通式(VI)的化合物反應(yīng)來制備。
上述方案中使用的通式(III)的化合物(其中X＝S，即羅丹寧)可以商業(yè)購得或根據(jù)《有機(jī)合成》總章III(Organic Synthesis.，Collective Volume.III)，第763頁所述的方法合成。
上述方案中使用的通式(III)的化合物(其中，X＝O)可根據(jù)Ushenlco，N.K.和Gorizdra，T.E.，Ukrain.Khim.zhur.，16，545(1950)所述方法合成。
方案1中使用的醛(II)和胺(VI)可商業(yè)購得或通過還原取代酯后氧化相應(yīng)的醇來合成。
在下面的實(shí)施例中詳細(xì)描述了本發(fā)明，這些實(shí)施例僅僅是示例性的，因而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。
制備實(shí)施例 實(shí)施例1 (4-{4-氧代-5-[1-苯基-甲亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(1) (化合物編號(hào)1) 步驟A5-[1-苯基-甲亞基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(IV)的制備 回流溫度下，將苯甲醛(II)(1克，9毫摩爾)、羅丹寧(1.2克，9毫摩爾)(III)和乙酸鈉(2.2克，27毫摩爾)在乙酸(10毫升)中混合液加熱5-6小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合液冷卻至室溫，倒入水(20毫升)中，過濾所得固體，用冷甲醇(5毫升)洗滌并干燥，得到1.47克固態(tài)的標(biāo)題化合物(IV)。
步驟B2-甲基-5-[1-苯基-甲亞基]-噻唑-4-酮(V)的制備 將1.4克(6.3毫摩爾)來自步驟A的產(chǎn)物(IV)溶解在乙醇(10毫升)中，5-10℃下攪拌。在該溶液中加入洪尼格堿(2.2毫升，12毫摩爾)，然后加入碘甲烷(0.5毫升，7.5毫摩爾)，反應(yīng)混合液在室溫下攪拌4-5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合液，殘留物中加入水(20毫升)，過濾所得固體并用乙醚(10毫升)洗滌，得到1.26克固態(tài)的標(biāo)題化合物(V)。
步驟C(4-{4-氧代-5-[1-苯基-甲亞基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(1)的制備 回流下，將1.2克(5.1毫摩爾)來自步驟B的產(chǎn)物(V)、對-氨基苯基乙酸乙酯(0.9克，5.1毫摩爾)和叔丁醇鉀(1.2克，10毫摩爾)在叔丁醇(10毫升)中加熱6-7小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物懸浮在水(20毫升)中，所得固體置于甲醇(10毫升)中，0-5℃加入1N NaOH溶液(4.8毫升，4.8毫摩爾)。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。在殘留物中加入水(3毫升)并用乙醚(5毫升)洗滌。最后，用2N HCl酸化水層，得到0.41克固態(tài)水解產(chǎn)物(1)。
或者，根據(jù)以下方法，步驟C可在微波條件下下進(jìn)行。
在微波合成器(CEM Discover

)中，將來自步驟B的產(chǎn)物(V)(1.2克，5.1毫摩爾)、對氨基苯基乙酸乙酯(0.9克，5.1毫摩爾)、叔丁醇鉀(1.2克，10毫摩爾)在叔丁醇(10毫升)中100瓦下加熱30分鐘。反應(yīng)混合液真空濃縮，將殘留物懸浮在水(10毫升)中，根據(jù)上述方法水解所得固體，得到0.28克固態(tài)的標(biāo)題化合物(1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.58(2H，s)，7.00-7.02(1H，d)，7.28-7.33(2H，t)，7.41-7.55(4H，m)，7.62-7.64(1H，d)，7.72(1H，s)，7.95(1H，s)，11.70(1H，s)，12.17-12.50(1H，bs).MS，m/z337(M-1)-. 實(shí)施例2 [4-(5-芐基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸 步驟D5-芐基-2-硫代-噻唑烷-4-酮(IVa)的制備 在1.77克(5.9毫摩爾)實(shí)施例124(步驟A)的產(chǎn)物加入到6毫升THF和25毫升水的混合液中，然后加入1N NaOH(3毫升)并冷卻至10℃。將二甲基乙二肟(232毫克)、氯化亞鈷·6H2O(12毫克)溶解在二甲基甲酰胺(5毫升)中，制備1毫升催化劑，并將其加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合液攪拌15分鐘，加入硼氫化鈉(300毫克)和1N NaOH(1毫升)的水(3.5毫升)稀釋液。將反應(yīng)混合液攪拌4小時(shí)，然后加入丙酮(2.6毫升)來淬滅任何剩余的硼氫化鈉。攪拌半小時(shí)后，反應(yīng)混合液中加入水并用乙酸酸化。過濾所得固體并溶解在乙酸乙酯(20毫升)中。相繼用水(10毫升)和鹽水(10毫升)洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到1克固態(tài)的標(biāo)題化合物。
然后根據(jù)實(shí)施例(1)中步驟B和步驟C所述，使IVa轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物(實(shí)施例2)。
采用上述方案以及實(shí)施例1或?qū)嵤├?所述的方法制備化合物。下表(表1)顯示了一些本發(fā)明化合物的表征數(shù)據(jù)。
表1















抑制PTP1B酶的方法 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種用有效量的一種或多種通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制PTP1B酶的方法。
本發(fā)明化合物能夠抑制PTP1B酶，因而在由PTP1B酶介導(dǎo)的疾病的治療中是有用的。
本申請化合物的抑制活性采用下面的PTP1B酶抑制試驗(yàn)來顯示。
原則 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一種胞內(nèi)酶，通過脫去細(xì)胞蛋白磷酸化酪氨酸殘基上的磷酸根基團(tuán)起作用。已鑒定PTP1B是胰島素作用的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，因而存在治療學(xué)意義。使用酶抑制試驗(yàn)，測定了試驗(yàn)化合物抑制PTP1B活性的能力。
分別采用兩種PTP1B底物進(jìn)行試驗(yàn)，即對硝基苯基磷酸酯(pNpp)和磷酸化表皮生長因子受體肽(EGFR)。
在pNpp試驗(yàn)中，PTP1B作用導(dǎo)致對硝基苯酚釋放，對硝基苯酚為黃色，可在410nm處測定。在EGFR的試驗(yàn)中，PTP1B的作用導(dǎo)致游離磷酸根基團(tuán)釋放，用包含鉬酸銨和孔雀綠的試劑俘獲磷酸根以產(chǎn)生有色復(fù)合物，其吸收度可在620nm處測定。
材料 二甲亞砜(DMSO)(Sigma) 二硫蘇糖醇(DTT)(Gibco) 乙二胺四乙酸(EDTA)(Gibco) Igepal

CA-630(Sigma) 1M N-(2-羥基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)；4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)(Hyclone) 對硝基苯基磷酸酯(pNpp)(SRL) 重組人蛋白-酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)(氨基酸1-322Biomol，USA) 儲(chǔ)備液 1M HEPES(4℃下儲(chǔ)存) 10X EDTA 20mM在100mM HEPES中(-20℃下儲(chǔ)存試樣) 10X DTT 20mM在100rnM HEPES(-20℃下儲(chǔ)存試樣) 10％Igepal

CA-630在100mM HEPES中(4℃下儲(chǔ)存試樣) 每天制備新鮮溶液 100mM HEPES 1％Igepal

CA-630 1X試驗(yàn)緩沖液50mM HEPES(pH 7.4) 1mM EDTA 1mM DTT 0.05％Igepal

CA-630 酶稀釋液 對于10X儲(chǔ)備液，將重組人PTP1B以1∶150的比例稀釋在1X試驗(yàn)緩沖液中 底物制劑 將10X pNpp(50mM)儲(chǔ)備液配制在1X試驗(yàn)緩沖液中 化合物制劑 將100X儲(chǔ)備液配制在100％DMSO中，用1X試驗(yàn)緩沖液以1∶10的比例稀釋成10X儲(chǔ)備液在10％DMSO中 過程 采用重組人PTP1B進(jìn)行PTP1B抑制試驗(yàn)。25℃下，將PTP1B(0.016μg/孔)在含或不含抑制劑的包含50mM HEPES、1mM DTT、1mM EDTA和0.05％Igepal

CA-630的緩沖液中(10X儲(chǔ)備液，DMSO最終濃度為1％)孵育30分鐘。然后加入對硝基苯基磷酸酯(pNpp)底物(5mM)。反應(yīng)混合液的最終體積為50μL，試驗(yàn)在一半?yún)^(qū)域的96孔培養(yǎng)板中進(jìn)行。25℃下繼續(xù)孵育30分鐘。在Spectramaxplus紫外分光光度儀(Molecular Devices，USA)上，410nm處測定pNpp轉(zhuǎn)化為對硝基苯酚(pNp)。
％抑制表示為
本發(fā)明代表性化合物的結(jié)果如下。
根據(jù)上述方法進(jìn)行體外試驗(yàn)，結(jié)果如表2所示。
表2(體外結(jié)果)

評(píng)分說明+++＝＞50％抑制；++＝20-50％抑制；+＝10-20％抑制 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療PTP1B酶表達(dá)過度或表達(dá)改變導(dǎo)致的疾病的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供了治療或延遲糖尿病的發(fā)生或進(jìn)程的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供了治療葡萄糖耐量低下和胰島素抵抗的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明提供了治療肥胖的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式提供了治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、惡性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中PTP1B過度表達(dá)或表達(dá)改變介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療或延遲糖尿病的發(fā)生或進(jìn)程的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療葡萄糖耐量低下和胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療肥胖的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質(zhì)疏松癥、癌癥、惡性病癥的藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，除了治療PTP1B介導(dǎo)的疾病，通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還適用于開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化用于評(píng)價(jià)作為新型治療劑的PTP1B抑制劑的作用的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)。
在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了如上所述適用于治療PTP1B介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的通式(I)的活性化合物以及一種或多種其它藥學(xué)活性化合物，例如抗糖尿病化合物、抗肥胖化合物和改善患者脂質(zhì)分布的化合物。
因此，本發(fā)明預(yù)防或治療方法還包括與本發(fā)明PTP1B抑制劑聯(lián)合給予所述患者有效量的其它抗糖尿病化合物，以治療、控制或防止糖尿病。
類似地，本發(fā)明預(yù)或治療方法還包括與本發(fā)明PTP1B抑制劑聯(lián)合給予所述患者有效量的其它抗肥胖化合物，以控制、控制或防止肥胖。
類似地，本發(fā)明預(yù)或治療方法還包括與本發(fā)明PTP1B抑制劑聯(lián)合給予所述患者有效量的降低膽固醇的化合物以改善脂質(zhì)分布。這有利于治療或預(yù)防常常與II型糖尿病有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化和其它代謝疾病。
可與通式(I)的化合物混合、與PTP1B抑制劑聯(lián)合給予的其它藥學(xué)活性化合物的例子包括以下治療劑，例如但不限于抗糖尿病藥，包括胰島素增敏劑，例如PPARγ激動(dòng)劑；雙胍；胰島素或胰島素模擬物；磺酰脲；α-葡糖苷酶抑制劑；PPARα/γ雙重激動(dòng)劑；葡糖激酶活化劑；糖原磷酸化酶抑制劑；AGE斷裂劑；AGE抑制劑；氯茴苯酸類；SGLT2抑制劑等，降低膽固醇的試劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑；多價(jià)螯合劑；煙醇，煙酸或其鹽；貝特類(fibrates)；膽固醇吸收抑制劑，例如β-谷甾醇；乙酰CoA；膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；等等，抗肥胖劑，包括食欲抑制劑；神經(jīng)肽Y5抑制劑；來普汀，一種肽激素β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；大麻素受體激動(dòng)劑；PPARγ拮抗劑和部分激動(dòng)劑；膽汁酸運(yùn)載體抑制劑；等等。
除本文所述通式(I)的化合物外還可使用其它活性化合物，這兩種化合物可以在單一組合物中并行給予，或者通過不同的給藥方案給予。
在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，通式(I)的化合物對禁食葡萄糖、非禁食葡萄糖和胰島素耐量試驗(yàn)的影響 目的 在高脂飲食的C57BL/6雄性小鼠中，評(píng)價(jià)通式(I)的化合物(200毫克/公斤，i.p.)對禁食和非禁食血糖和胰島素耐量試驗(yàn)的影響。
動(dòng)物和飲食 對飼養(yǎng)的C57BL/6雄性小鼠中(約8周齡)給予高脂飲食。這些動(dòng)物的飼料購自Research Diet，USA。
材料 Human actrapid

，Accu-Check Sensor

血糖測定儀和血糖檢測條。
方法 剪尾取血，采用Accu-Check Sensor血糖測定儀評(píng)價(jià)非禁食和禁食4小時(shí)后的血糖(第0天)。然后將動(dòng)物隨機(jī)分成兩組，通式(I)的化合物(化合物編號(hào)28)處理組(200mg/kg，i.p.持續(xù)4天)和運(yùn)載體對照組(10mg/kg，i.p.持續(xù)4天)，非禁食和禁食4小時(shí)血糖平均匹配。給藥后第2天，測定4小時(shí)禁食血糖水平。類似地，第4天，給藥后1小時(shí)，測定非禁食血糖值，然后對動(dòng)物進(jìn)行胰島素耐量試驗(yàn)。給予胰島素后15、30、60和120分鐘收集血液，測定葡萄糖。
分析 從其對應(yīng)的基線血糖值(第0天)計(jì)算禁食和非禁食血糖變化百分比。在胰島素耐量試驗(yàn)中，將期間不同時(shí)間點(diǎn)的葡萄糖值與時(shí)間作圖，并計(jì)算血糖AUC。
結(jié)果 禁食和非禁食血糖 與運(yùn)載體對照組相比，處理組中禁食和非禁食血糖值的變化百分比顯著降低(圖1A和1B)。
腹膜內(nèi)胰島素耐量試驗(yàn)(ITT) 處理4天后進(jìn)行的ITT期間，與運(yùn)載體處理動(dòng)物相比，化合物處理動(dòng)物給予胰島素后的血糖顯著降低，提示胰島素敏感性提高，如血糖AUC所示(圖2)。
討論 許多研究報(bào)道，蛋白酪氨酸磷酸酶，尤其是PTP-1B，用作胰島素信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，導(dǎo)致胰島素作用抑制。降低PTP1B含量不僅能夠提高胰島素敏感性和改善葡萄糖代謝，而且能夠阻止高脂飲食引起的肥胖(Barry J.Goldstein，2002)。高脂飲食C57BL/6小鼠易于發(fā)生肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、葡萄糖不耐和糖尿病(Bo Aliren等，2004)。體外試驗(yàn)中，通式(I)的化合物可抑制PTP-1B酶。體內(nèi)試驗(yàn)期間，通式(I)的化合物(化合物編號(hào)28)顯示在禁食和非禁食血糖方面的顯著改善，并提高了胰島素敏感性，如胰島素耐量試驗(yàn)所示。因此認(rèn)為，通式(I)的化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP-1B)具有抑制作用，有希望用于治療和預(yù)防PTP1B介導(dǎo)的疾病，尤其是糖尿病、胰島素抵抗。
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Biochemical Pharmacology 54703-711(1997) 對于上述說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地理解本發(fā)明的必要特征，不背離本發(fā)明的精神和范圍，本發(fā)明可進(jìn)行各種改變和改進(jìn)以適應(yīng)不同的應(yīng)用和條件。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
式中，
A選自
B選自
L選自-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-CH-C(O)NH-、-NH-CH2-CH2-、-NHNH-、-NH-CH(COOH)-CH2-、-N(CH2-COOH)-；
C選自
i)苯基，ii)萘基，iii)吲哚基，iv)噻唑基，v)苯并咪唑基；
Y選自
p是1、2或3；
R1選自
-i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-X(CH2-)n-芳基，其中n選自0、1或2，X選自S、NH或O，iv)-S-烷基，v)-OR4，vi)OCH2-環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，vii)-CH2-CONH2，viii)-CN，ix)鹵素，x)烷基，xi)-SO2芳基，xii)-CF3，xiii)-CO2R4，xiv)-CO烷基，xv)-NH2，xvi)-NO2，xvii)-CH2-CONH-PhCH2-COOR4，xviii)四唑基，xix)三唑基，xx)吡咯基，xxi)苯并咪唑基，xxii)吡唑基，xxiii)鄰氨羰苯甲酰，xxiv)苯基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、氨基、羧基、鹵素、硝基、烷基、羥基、-O-烷基的基團(tuán)取代，xxv)聯(lián)苯基，xxvi)-OCH2-CO2R4，xxvii)吡啶基，xxviii)噻吩基，xxix)二甲基氨基，xxx)-CH2OH，xxxi)-CF2H，xxxii)-SO2NHR4，xxxiii)NHCO烷基，xxxiv)-OCF3，
其中，x如上所述；
R2和R3獨(dú)立地選自
i)氫，ii)-CH2-COOR4，iii)-S-烷基，iv)-OR4，v)-CH2-CONH2，vi)-CN，vii)鹵素，viii)烷基，ix)-CF3，x)-COOR4，xi)芳基，xii)-CO烷基，xiii)-NH2，xiv)-NO2，xv)-CF2H，xvi)噻吩基，xvii)NHCO烷基，xviii)-OCF3；
R4選自氫或烷基；
R5選自
i)-COOR4，其中R4如上所述，
ii)-C(O)C(O)OH，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4，CF3和CONHR4的基團(tuán)取代，
vi)-CONHOH
vii)-SO2NHCO烷基，viii)-SO2NH烷基，ix)-CONHSO2烷基，x)OH，
xi)-NHCO烷基，xii)-SO2NHR4；
R6選自
i)氫，
ii)-OR4，
iii)烷基，
iv)鹵素，
v)雜環(huán)基，
vi)-S烷基，
vii)-S-芳基，
viii)-COOH，
ix)芐基，
x)雜芳基；
R7選自
i)烷基，
ii)氫，
iii)鹵素；
或者R6和R7一起形成選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)丁烷的環(huán)烷烴環(huán)；
R8和R9獨(dú)立地選自
i)氫，
ii)鹵素，
iii)-OR4，
iv)烷基，
v)-CONHR4
vi)-CO烷基；
R10選自i)烷基，ii)芳基；
R11選自i)氫，ii)烷基，iii)芳基；
前提是
i)如果R5是-C(O)C(O)OH，則Y是(i)，p為0
ii)如果A是苯基并在4位上被R1取代，則R1不是-X(CH2-)n-芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征在于，
A選自
B選自
C選自
3.如權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征在于，
A選自
B選自
L是-NH-；
C是
Y是
p是1；
R5選自
i)-COOR4，
其中，z選自芳基或雜芳基，任選地被獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、硝基、-OR4、CF3和CONHR4的基團(tuán)取代；
R6和R7獨(dú)立地選自氫或鹵素；
R8和R9獨(dú)立地選自
i)氫，
ii)鹵素，
iii)-OR4，
iv)烷基，
v)-CONHR4，
vi)COOR4，
vii)-CO烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)1)
{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)2)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)3)
{4-[5-(4-甲基硫烷基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)4)
[4-(5-苯亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)5)
{4-[5-(4-甲氧基-萘-1-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)6)
{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)7)
{4-[5-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)8)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)9)
{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)10)
{4-[5-(1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)11)
[4-(4-氧代-5-喹啉-2-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)12)
{4-[5-(1-苯并呋喃-2-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)13)
{3-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)14)
{4-[5-(1-氨基甲?；谆?1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)15)
[3-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)16)
{4-[5-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)17)
{4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)18)
(4-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)19)
(4-{5-[2-丁基-5-氯代-3-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)20)
{3-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)21)
(4-{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-乙酰基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)22)
{3-[5-(1-氨基甲?；谆?1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)23)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基]-膦酸二乙酯(化合物編號(hào)24)
4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-苯磺酰胺(化合物編號(hào)25)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)26)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)27)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)28)
(4-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)29)
(3-{4-氧代-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-3-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)30)
{4-[5-(3，4-二氯代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)31)
{4-[5-(3-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)32)
5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號(hào)33)
[4-(N’-{4-氧代-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基}-肼基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)34)
2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-羥基-乙酰胺(化合物編號(hào)35)
(4-{5-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)36)
{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)37)
{4-[5-(2-丁基-5-氯代-3H-咪唑-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)38)
(4-{5-[4-(2-氟代-4-硝基-苯氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)39)
(4-{4-氧代-5-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)40)
5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號(hào)41)
3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)42)
3-{4-[5-(1-羧甲基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)43)
{3-[2-(4-甲基氨磺酰基甲基-苯氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號(hào)44)
{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)45)
3-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)46)
{5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸(化合物編號(hào)47)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)48)
3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)49)
(4-{5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)50)
{4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)51)
N-甲基-C-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)52)
2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)53)
2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)54)
2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-琥珀酸(化合物編號(hào)55)
{4-[5-(4-羥基-3，5-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)56)
(4-{5-[1-(6-甲氧基-萘-2-基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)57)
3-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)58)
{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)59)
(4-{5-[1-(4-溴代-苯基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)60)
(4-{4-氧代-5-[1-(3-吡咯-1-基-苯基)-亞乙基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)61)
{4-[4-氧代-5-(1-苯基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)62)
C-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)63)
C-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-N-乙基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)64)
C-{4-[5-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)65)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸(化合物編號(hào)66)
2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-芐基]-丙二酸(化合物編號(hào)67)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-乙酸(化合物編號(hào)68)
N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)69)
5-萘-2-基亞甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮(化合物編號(hào)70)
{4-[4-氧代-5-(4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)71)
{4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)72)
{4-[5-(6-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-435-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)73)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)74)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-溴代-乙酸鈉(化合物編號(hào)75)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-乙酸鈉(化合物編號(hào)76)
2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸(化合物編號(hào)77)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)78)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)79)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)80)
{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)81)
{5-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)82)
{4-[4-氧代-5-(3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)83)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號(hào)84)
(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)85)
{4-[5-(9，9a-二氫-4aH-芴-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)86)
{4-[4-氧代-5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)87)
{4-[5-(3-苯并咪唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)88)
3-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號(hào)89)
(4-{4-氧代-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)90)
{4-[4-氧代-5-(3-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)91)
{4-[4-氧代-5-(3-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)92)
5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號(hào)93)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)94)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)95)
3-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)96)
[5-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-吲哚-1-基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)97)
5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-2-[4-(5H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-噻唑-4-酮鈉鹽(化合物編號(hào)98)
{5-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)99)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)100)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)101)
N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-苯基-環(huán)己-1，5-二烯基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)102)
N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺(化合物編號(hào)103)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)104)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-氯代-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)105)
4-氯代-N-(2-{4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)106)
4-氯代-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-吡唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)107)
N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)108)
[4-(4-氧代-5-1，1’；4’，1”)萜苯基-基亞甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)109)
{4-[5-(6-溴代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)110)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號(hào)111)
4-甲基-N-{2-[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)112)
(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)113)
C-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)114)
{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)115)
{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)116)
{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)117)
N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)118)
{4-[5-(2-苯甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)119)
(4-{5-[2-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)120)
[4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)121)
{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)122)
{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)123)
{4-[4-氧代-5-(1-苯基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)124)
N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)125)
N-(2-{4-[5-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)126)
N-(2-{4-[5-(2-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)127)
[2-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)128)
{4-[4-氧代-5-(3-苯乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)129)
[2-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸(化合物編號(hào)130)
N-(2-{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)131)
{4-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)132)
{2-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號(hào)133)
{2-[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物編號(hào)134)
{4-[5-(3-環(huán)戊基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)135)
2-{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-3-苯基-丙酸鈉(化合物編號(hào)136)
{4-[5-(4-氟代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)137)
{4-[4-氧代-5-(3-苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)138)
{4-[5-(1-異丙基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)139)
{4-[5-(3，5-二苯氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)140)
{4-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)141)
(4-{4-氧代-5-[3-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)142)
4-[5-(6-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)143)
{4-[5-(3，5-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)144)
{4-[4-氧代-5-(2-苯基-噻唑-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)145)
{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)146)
{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)147)
{4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)148)
{4-[5-(4-苯甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)149)
{4-[5-(1-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)150)
{4-[5-(1-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)151)
{4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)152)
[4-(5-[2，2’]并噻吩基-5-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)153)
3-{4-[5-(1-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)154)
2-{4-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸鈉(化合物編號(hào)155)
{5-[5-(1-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)156)
(4-{5-[5-溴代-2-(2’-氰基-聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-苯亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)157)
N-(2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)158)
{5-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基甲基]-吲哚-1-基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)159)
{4-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)160)
4-{4-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-苯基}-1-甲基-吡啶鎓；氯化鈉(化合物編號(hào)161)
(4-{5-[3-(4-硝基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)162)
{4-[5-(6-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)163)
{4-[5-(3，7-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)164)
{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)165)
{4-[5-(3，5-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)166)
(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)167)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)168)
(4-{4-氧代-5-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)169)
{4-[5-(1H-吲哚-5-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)170)
[4-(5-萘-2-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(化合物編號(hào)171)
3-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丙酸鈉(化合物編號(hào)172)
4-甲基-N-[2-(4-{4-氧代-5-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯亞甲基]-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)173)
{4-[5-(4’-甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)174)
{4-[5-(6-異丙基-4-氧代-4H-色烯-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)175)
N-(2-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)176)
3-{4-[5-(3-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)177)
{4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)178)
{4-[5-(3-羧甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)179)
(4-{5-[3-(2-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)180)
(4-{5-[3-(3-甲氧基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)181)
(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)182)
3-(4-{5-[3-(4-甲基-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號(hào)183)
3-(4-{5-[3-(4-氯代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丙酸鈉(化合物編號(hào)184)
{4-[5-(6-羥基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)185)
[4-(5-聯(lián)苯基-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)186)
N-(2-{4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)187)
{4-[5-(3，7-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)188)
{4-[5-(4’-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)189)
{4-[5-(4-嗎啉-4-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)190)
4’-[2-(4-羧甲基-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸(化合物編號(hào)191)
{4-[4-氧代-5-(5-苯基-噻吩-2-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)192)
[4-(5-苯并[b]噻吩-3-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)193)
{4-[5-(3’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)194)
{4-[5-(4’-乙氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)195)
{4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)196)
(4-{5-[3-(2-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)197)
{4-[5-(4’-羥基甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)198)
{4-[5-(4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)199)
5-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-羧甲基-苯甲酸(化合物編號(hào)200)
{4-[5-(4’-羧甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)201)
[4-(1-羧甲基-5-萘-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)202)
{4-[5-(3，8-二甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)203)
4-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-丁酸鈉(化合物編號(hào)204)
3-{4-[5-(6-氟代-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸鈉(化合物編號(hào)205)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-乙酸鈉(化合物編號(hào)206)
{4-[5-(2’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)207)
{4-[5-(4’-二氟甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)208)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)209)
{4-[4-氧代-5-(4’-氨磺酰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)210)
{4-[5-(3-甲基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)211)
N-(2-{4-[5-(4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺二鈉鹽(化合物編號(hào)212)
[3-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺?；被?-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧代]-乙酸(化合物編號(hào)213)
N-(2-{4-[5-(4’-乙氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)214)
N-(2-{4-[5-(4’-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)215)
{4-[5-(3-氟代-4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)216)
{4-[5-(3-苯甲氧基-4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)217)
氟代-{2-氟代-4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)218)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-4-三氟甲基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)219)
{4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)220)
{4-[5-(2’，4’-二氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)221)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4’-吡咯-1-基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)222)
噻吩-2-磺酸{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)223)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-氟代-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)224)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-甲烷磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)225)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-乙?；鶀-4-甲氧基-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)226)
{4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)227)
{4-[5-(3-氟代-4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)228)
{4-[5-(3’-氟代-4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)229)
{4-[5-(4’-乙?；被?聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)230)
{4-[4-氧代-5-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)231)
{4-[5-(4’-環(huán)己基甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)232)
{4-[5-(3’-氟代-4’-羥基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸，二鈉鹽(化合物編號(hào)233)
{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)234)
4-甲基-N-(2-{4-[5-(4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)235)
{2-氟代-4-[5-(6-甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)236)]
{4-[4-氧代-5-(4-吡啶-4-基-苯亞甲基)-4，5，-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)237)
{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)238)
N-(2-{4-[5-(3-氟代-4’-甲基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-三氟甲基-苯磺酰胺鈉鹽(化合物編號(hào)239)
{4-[5-(6-苯甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)240)
2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-2-氟代-苯基]-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(化合物編號(hào)241)
{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)242)
{4-[5-(4’-氰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)243)
{4-[5-(1-聯(lián)苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)244)
N-{2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)245)
{4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)246)
{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)247)
2-[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-氟代-苯基)-丙烯酸乙酯(化合物編號(hào)248)
N-(2-{4-[5-(1-聯(lián)苯基-4-基-亞乙基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)249)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-羥基亞氨基-乙酸乙酯(化合物編號(hào)250)
N-(2-{4-[5-(6-異丙氧基-5-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)251)
(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-異噁唑-3-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸鈉(化合物編號(hào)252)
{4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)253)
N-(2-{4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-4-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)254)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)255)
[4-(5-聯(lián)苯基-4-基亞甲基-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基)-苯基]-氧代-乙酸(化合物編號(hào)256)
1-{4-[5-(2-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-環(huán)戊烷羧酸鈉鹽(化合物編號(hào)257)
N-(2-{4-[5-(6-羥基-5-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)258)
4-甲基-N-(2-{4-[5-(4-甲基-3-吡咯-1-基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺，鈉鹽(化合物編號(hào)259)
{4-[5-(3’，5’-二氟代-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)260)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，2’，4’，5’-四氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)261)
{4-[4-氧代-5-(4’-苯氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸鈉(化合物編號(hào)262)
{4-[5-(4’-環(huán)丙基甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)263)
{4-[5-(2-苯甲氧基-3，5-二碘代-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)264)
{4-[5-(2，4’-二甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)265)
3-{4-[5-(6-乙氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)266)
溴代-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酸(化合物編號(hào)267)
{4-[5-(4’-芐基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-溴代-乙酸(化合物編號(hào)268)
{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)269)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)270)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-吡咯-1-基-芐基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)271)
{4-[5-(4’-氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸乙酯(化合物編號(hào)272)
甲氧基-{4-[5-(4’-硝基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)273)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯基硫烷基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-苯磺酰胺(化合物編號(hào)274)
N-[2-(4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)275)
[4’-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(甲苯-4-磺?；被?-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-聯(lián)苯基-4-基]-乙酸丁酯(化合物編號(hào)276)
4-甲基-N-[2-(4-{5-[4’-(4-硝基-苯氧基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-苯磺酰胺(化合物編號(hào)277)
4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(4-四唑-1-基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺(化合物編號(hào)278)
N-(2-{4-[5-(4’-乙酰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)279)
噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-酰胺(化合物編號(hào)280)
溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)281)
2-{4-[5-(4’-氨基-3-氟代-3’-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)282)
{2-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號(hào)283)
2-(4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號(hào)284)
2-{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)285)
2-(2-氟代-4-{5-[1-(4-硝基-苯基)-亞乙基]-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基}-苯基)丙酸(化合物編號(hào)286)
6-(4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯(lián)苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號(hào)287)
2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)288)
2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-5-甲基-己酸(化合物編號(hào)289)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)290)
3-甲氧基-2-{4-[5-(4’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙烯酸(化合物編號(hào)291)
溴代-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)292)
2-{2-氟代-4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)293)
2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)294)
4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-乙基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)295)
4-氨基-4’-{2-[4-(溴代-羧基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)296)
4-氨基-4’-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)297)
4-氨基-4’-{2-[4-(羧基-吡咯-1-基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(化合物編號(hào)298)
N-(2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)299)
{4-[5-(3-苯甲氧基-萘-2-基甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)300)
N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)301)
{4-[5-(4’-乙?；?聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)302)
[4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-(1-羥基-乙基)-苯基]-乙酸(化合物編號(hào)303)
2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)304)
N-(2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-3-氟代-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)305)
6-(4’-{2-[4-(1-羧基-丙基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-3’-氟代-聯(lián)苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號(hào)306)
2-{4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)307)
{2-氟代-4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-羥基-乙酸(化合物編號(hào)308)
2-(4-{5-[4’-(5-羧基-苯基硫烷基)-3-氟代-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-辛二酸(化合物編號(hào)309)
(4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-溴代-乙酸(化合物編號(hào)310)
4-(3-{2-[4-(1-羧基-丁基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)311)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-羥基-3-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-硝基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)312)
2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號(hào)313)
乙基硫烷基-{4-[5-(3-異丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)314)
2-{4-[5-(1，4-二乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)315)
2-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)316)
6-(4’-{2-[4-(羧基-苯基硫烷基-甲基)-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-聯(lián)苯基-4-基硫烷基)-己酸(化合物編號(hào)317)
N-(2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-丙基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)318)
N-(2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙?；?-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)319)
N-(2-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-乙基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)320)
N-(2-{4-[5-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-4-三氟甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)321)
N-(2-{4-[5-(5-溴代-2-甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)322)
2-{4-[5-(3-乙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)323)
2-(4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-2-氟代-苯基)-丁酸(化合物編號(hào)324)
N-[2-(4-{5-[3-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙酰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)325)
4-(3-{2-[4-(羧基-羥基-甲基)-3-氟代-苯基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基}-萘-2-氧基甲基)-苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)326)
4-[3-(2-{4-[2-(4-氟代-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-氧基甲基]-苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)327)
3-氟代-N-[2-(4-{5-[3-(4-氟代-苯甲氧基)-萘-2-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-乙?；鵠-4-甲基-苯磺酰胺(化合物編號(hào)328)
[6-(4-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(噻吩-2-磺?；被?-乙基]-苯基氨基}-4H-噻唑-5-亞基甲基)-萘-2-基氧]-乙酸叔丁酯(化合物編號(hào)329)
N-(2-{4-[5-(4’-二甲基氨基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)330)
溴代-{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)331)
2-{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丁酸(化合物編號(hào)332)
N-(2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-甲烷磺酰胺(化合物編號(hào)333)
2-{4-[5-(4’-羥基-3’-羥基甲基-5’-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-6-甲基-庚酸(化合物編號(hào)334)
{2-氟代-4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)335)
4-甲基-N-(2-{4-[4-氧代-5-(3，4，5-三甲氧基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙?；?-苯磺酰胺(化合物編號(hào)336)
2-{4-[5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)337)
2-{4-[5-(2，4-二甲氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)338)
溴代-{4-[5-(4-氯代-3-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸，(化合物編號(hào)339)
2-{4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-辛二酸(化合物編號(hào)340)
溴代-{4-[5-(3，4-二丙氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)341)
2-{4-[5-(3，5-二溴代-4-羥基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-丙酸(化合物編號(hào)342)
溴代-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(2’，4’，6’-三甲基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)343)
4-乙基-N-(2-{4-[5-(2-氟代-5-硝基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酰基)-苯磺酰胺(化合物編號(hào)344)
{4-[5-(6-叔丁氧基羰基甲氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)345)
2-{2-氟代-4-[4-氧代-5-(4-三氟甲基-苯亞甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)346)
噻吩-2-磺酸(2-{4-[5-(3，4-二苯氧基-苯亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙?；?-酰胺(化合物編號(hào)347)
2-{4-[5-(4’-芐基硫烷基-聯(lián)苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-戊酸(化合物編號(hào)348)
2-(2-氟代-4-{5-[4’-(2-氟代-4-硝基-苯基氨基)-聯(lián)苯基-4-基亞甲基]-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基}-苯基)-丁酸(化合物編號(hào)349)
{4-[5-(5’-氟代-4-羥基-2’-甲氧基-聯(lián)苯基-3-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噻唑-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(化合物編號(hào)350)
4’-[2-(4-羧甲基-3-氟代-苯基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-5-亞基甲基]-聯(lián)苯基-4-羧酸丁酯(化合物編號(hào)351)
{4-[5-(3，5-二丙氧基-萘-2-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基氨基]-2-氟代-苯基}-乙酸(化合物編號(hào)352)，
以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
5.一種藥物組合物，它包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是口服制劑或胃腸外制劑的形式。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含第二種化合物，它是抗糖尿病或抗肥胖有效的化合物。
8.一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的方法，所述方法包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
9.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療蛋白酪氨酸磷酸酶表達(dá)多度或表達(dá)改變導(dǎo)致的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
10.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療葡萄糖不耐或胰島素抵抗的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
11.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療代謝疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
12.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療或延遲糖尿病進(jìn)程和發(fā)生的方法，所述方法包括治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
13.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療肥胖的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
14.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質(zhì)疏松癥、癌癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動(dòng)物中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的藥物中的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療蛋白酪氨酸磷酸酶1B表達(dá)過度或表達(dá)改變導(dǎo)致的疾病的藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療葡萄糖不耐和胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療胰島素抵抗或高血糖癥介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療或延遲糖尿病的進(jìn)行和發(fā)生的藥物中的應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療肥胖的藥物中的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物在制造用于在需要的哺乳動(dòng)物中治療自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨質(zhì)疏松癥、癌癥的藥物中的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物作為開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化用于評(píng)價(jià)PTP1B酶抑制劑的作用的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)的藥學(xué)工具中的應(yīng)用。
23.實(shí)施例所涉及的化合物、制備方法、包含它們的藥物組合物、或關(guān)于它們的治療或使用方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)所表示的新型取代的雜環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，通式(I)的取代基具有本說明書所限定的涵義。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法，藥物組合物以及治療或預(yù)防PTP-1B介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D413/06GK101268060SQ200680034134
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者R·K·巴納基, R·C·古普塔, D·塔利, M·羅得, B·舒塔, D·姆拉尼, P·帕塔克, T·喬克斯, A·查達(dá)瑞 申請人:托倫脫藥品有限公司