專利名稱：從無水氯化反應物料制備6-o-酰基氯化蔗糖的新型方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)r-6'-二氯-r-6，-二脫氧-p-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-口比喃半乳糖苷(TGS)的新方法和新策略，包括制備全部是6-0-保護的形式且 沒有TGS殘留的氯化反應物料。與TGS相比，以其6-0-保護的形式的TGS可以以更簡單的方式被提取并分離。
背景技術：
現(xiàn)有技術方法生產(chǎn)TGS的策略主要包括6-0-保護的蔗糖的氯化，其通過 使用Vilsmeier-Haack試劑來氯化6-0-保護的蔗糖以形成6-乙?；?4， 1，,6，-三 氯半乳蔗糖，所述Vilsmder-Haack試劑來自諸如三氯氧磷、草酰氯、五氯化 磷等的不同氯化試劑和諸如二甲基甲酰胺(DMF)的三級酰胺(tertiary amide)。所述氯化反應后，使用適宜的鈣、鈉等的堿性氫氧化物中和反應物 料至pH7.0 7.5，并且pH進一步升至9.5或更高以使6-乙?；?4， 1，，6，-三 氯半乳蔗糖去?；?去乙?；纬?，1，，6，三氯半乳蔗糖，即TGS。在上述方案中，從最終反應混合物純化TGS是比替代方法更困難的工 作，在該替代方法中，將6-0-保護的TGS從反應物料提取到一有機溶劑中、 分離、純化然后進行去?；Ｈ欢?，在這種選擇，在現(xiàn)有技術方法中，在氯 化反應期間該反應混合物經(jīng)歷6-0-保護的TGS緩慢去?；掷m(xù)進行以形成相 當量的TGS。在該反應期間形成的TGS在中和和過濾后需要大量溶劑對其提 取。因此氯化后的中和物料應幾乎不含TGS以便于更好的提取以及沒有TGS 損失。發(fā)明內容描述了一種從含有6-0-保護的氯化蔗糖的反應工藝液流中生產(chǎn)氯化蔗糖 化合物的方法，所述的6-0-保護的氯化蔗糖是衍生自6-0-保護的蔗糖的氯化 反應，該方法中工藝液流被弱堿，優(yōu)選被氣態(tài)氨中和，保持pH大約5 6，通過加入乙酸酐使中和過程中形成的TGS?；⒈３忠欢螘r間足以使因此生 成的大部分TGS消失，提取6-0-保護的蔗糖到一溶劑中，利用飽和氯化鈉溶 液反復沖洗而洗去工藝液流中的DMF，分離6-0-保護的蔗糖作為純流分并通 過對其去酰化獲得氯化蔗糖。
具體實施方式
TGS以其6-0-保護的形式時更容易被提取到水不溶性的溶劑中，例如乙 酸乙酯、氯仿、甲乙酮等。這使得如果在中和步驟不進行其去保護 (deblocking)在策略上更合理。這在反應過程中使DMF去除進一步減少也 更有用，這意味著保持TGS以6-0-?；问酱嬖谑怯幸娴?。在本發(fā)明的方法 中，6-0-酰基TGS的去保護是在利用包括溶劑提取的反應步驟將其全部從反 應混合物/工藝液流中分離后進行的。然而，在氯化反應期間，由于升高的溫度和反應物料的強酸性，在6位 上的去酰化仍然緩慢進行。這一去?；漠a(chǎn)物在中和后直接表現(xiàn)為TGS。然 而，這種過早地去?；漠a(chǎn)物的量低于總反應物料的10%。然后用適宜的堿中和該氯化反應物料。如果化合物TGS以其6-0-保護的 形式，中和反應應該是控制良好的方式。如果已中和物料的pH越過7.0，去 ?；磻徛l(fā)生且形成TGS。在中和時使用弱堿并保持pH低于5.5導致促進完成并保持絕大部分產(chǎn)物 作為6-0-?；疶GS。然而，盡管這些措施，10% 25%的TGS不可避免地在 中和步驟中緩慢地去?；＿@些存在于己中和反應物料中的大量去酰化的化 合物沒有完全從物料中被提取出來并導致提取溶劑(例如，乙酸乙酯、乙酸 丁酯等)的巨大消耗。本發(fā)明描述了創(chuàng)新的方法，其中反應物料的中和是在無水條件下進行并 且用?；噭┻M一步將反應物料溫和地?；栽俅伪Ｗo反應性的6位。這使 得氯化反應物料的中和時形成的任何殘留TGS被?；?。使用Vilsmder反應(使用三級酰胺)的氯化反應后，利用在反應燒瓶噴 射氨氣終止該氯化反應。這伴隨著添加0.1 0.5體積的三級酰胺(例如二甲 基甲酰胺)到反應物料，可選擇地用乙酸銨緩沖。將反應物料的pH調節(jié)到 5 6。然后攪拌冷卻反應物料至0°C。將使用三級酰胺(例如二甲基甲酰胺) 稀釋1: 2 1: 4倍的酸酐(例如乙酸酐)滴加到反應物料中并且溫度控制在 低于8°C。通過TLC檢測利用氨進行無水中和期間形成的TGS的消失。在中和 時，由于一些點的熱量生成， 一些6-0-?；苌镛D變成TGS，其通過加入 有限量的?；噭?像乙酸酐)而轉變回6-0-酰基衍生物并且該酰化反應通 過加入l: l體積的軟化水終止。含有6-0-?；鵗GS的反應物料可以通過溶劑提取和分離進行進一步的純化。可以被用于提取6-0-保護的氯化蔗糖的溶劑包括一種或多種有機溶劑， 所述有機溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、二氯甲垸、二氯乙烷、甲 苯等等。相當量的DMF以此方式被提取到溶劑提取物中，其需要利用適宜 的方法將其洗滌掉。在此用于此目的的優(yōu)選方法包括用飽和鹽溶液(鹽優(yōu)選 氯化鈉)反復沖洗該溶劑提取物，直到DMF的含量顯著降低，優(yōu)選至0.5% 或更少。當然，任何其它除去DMF的方法可在本發(fā)明的范圍內使用。溶劑中純化的提取物然后可以進行6-0-保護的氯化蔗糖的分離，其將利 用選擇產(chǎn)生氯化蔗糖的方法進一步被用于去?；?。優(yōu)選的發(fā)明的氯化蔗糖是 三氯半乳蔗糖和優(yōu)選的6-0-保護的氯化蔗糖是6-0-乙?；鵗GS或6-0-苯甲 ?；鵗GS。然而，本發(fā)明在其范圍內也包括一種或多種其它氯化蔗糖以及一 種或多種其它保護的?；鶊F。可以進行本發(fā)明所述反應的工藝液流/氯化反應混合物的實施方式包括， 氯化步驟后產(chǎn)生的工藝液流，其描述于Mufti等(1983)美國專利no 4380476、 Walkup等(1990 No.4980463)、 Jenner等(1982)美國專利no. 4,362,869、 Tulley 等(19S9)美國專利no. 4,801,700、 Rathbone等(1989)美國專利no. 4,826,962、 Bornemann等(1992)美國專利no. 5,141,860、 Navia等(1996)美國專利no. 5,498,709、 Simpson (1989)美國專利no. 4,889,928、 Navia (1990)美國專利no. 4,950,746、 Neiditch等(1991)美國專利no. 5,023,329、 Walkup等(1992) 5,089,608、 Dordick等(1992)美國專利no. 5,128,248、 Khan等(1995)美國專利 no. 5,440,026、 Palmer等(1995)美國專利no. 5,445,951 、 Sankey等(1995)美國專利no. 5,449,772、 Sankey等(1995)美國專利no. 5,470,969、 Navia等(1996) 美國專利no. 5,498,709、 Navia等(1996)美國專利no. 5,530,106 。下面描述的是實施例，其說明了本發(fā)明的工作而不以任何方式限制本發(fā) 明的范圍。反應物、使用的反應物的比例、描述的反應條件的范圍等僅僅是 說明性的并且范圍延伸至其類似的反應物、反應條件和類似通性的反應。通 常，對氯化蔗糖生產(chǎn)領域技術人員顯而易見的任何等效替代被包括在本說明 書的范圍內。因此，提及"一種乙酸酯"包括了可以在本發(fā)明討論中表現(xiàn)出相 同功能的任何等效的?；鶊F。提及"一種氯化蔗糖化合物"除了三氯半乳蔗 糖和蔗糖-6-乙酸酯或苯甲酸酯的優(yōu)選實施方式外，包括本發(fā)明方法可應用的 任何氯化蔗糖或蔗糖的酰基衍生物，并且它們全部被包括在權利要求中。實 施方式的許多其它改變將被本領域技術人員很容易地預想并且它們也被包括 在本說明書的范圍內。除非文中不允許，所提及的單數(shù)也被認為包括其復數(shù) 形式，即，使用用于提取的"一種有機溶劑"包括一種有機溶劑或連續(xù)使用多 種有機溶劑或作為混合物組合使用多種有機溶劑。實施例l、利用現(xiàn)有技術方法制備TGS在5L反應燒瓶中，放置1280ml 二甲基甲酰胺并冷卻到0 5°C。然后在 攪拌下緩慢加入635g五氯化磷(5.4mol)，保持反應物料的溫度低于30°C。 使得形成Vilsmeier且將該物料進一步冷卻至低于0°C并且在0 5°C緩慢加 入在DMF溶液中的蔗糖-6-乙酸酯(相當于200g)。然后使得該反應物料達 到25 30°C并攪拌60min，加熱至80°C并保持lh，進一步加熱至100。C并 保持6h以及最終至110 115。C并保持2 3h。反應進程由HPLC分析監(jiān) 測。獲得的TGS含量是42%的蔗糖-6-乙酸酯輸入。實施例2、利用氨氣淬滅氯化反應物料在一個實驗中，在無水條件下使用氨氣將2.2L含有相當于75g TGS的氯 化反應物料進行淬火。將該反應物料冷卻至0 5。C的溫度。氨氣被連接到反 應燒瓶的噴管并且緩慢鼓泡通過該反應物料。將150ml DMF緩慢加入到反應 內含物中。該物料保持攪拌且pH調節(jié)至5.8。大約185g氨氣被消耗用于進 行該反應。在上述淬火反應后，利用HPLC發(fā)現(xiàn)反應物料中去?；腡GS的量是 15%。實施例3、在淬滅物料中TGS的去乙?；瘹埩粑锏囊阴；磻缓髮碜詫嵤├?的物料在0°C保持冷卻且在持續(xù)攪拌下滴加35.8g 用1: 2倍v/v DMF稀釋的乙酸酐。?；磻掷m(xù)3.0h的時間。通過TLC監(jiān) 測去?；腡GS的消失。其它乙酸酯的形成也被控制。該反應物料在3.0h后顯示的TGS含量小于1%。通過在低于8。C下加入 1.8L軟化水終止反應。發(fā)現(xiàn)反應物料的最終pH是6.0。實施例4、提取6-0-乙?；鵗GS并進一步分離TGS.自實施例3獲得的反應物料(體積4L)的6-0-乙?；鵗GS用1: 3倍 乙酸乙酯提取且分離各層。然后濃縮該乙酸乙酯提取物至其初始體積的50% 并用1: 0.1倍體積的飽和氯化鈉溶液沖洗以從該溶液中除去DMF。重復這 一沖洗多至15次以減少DMF含量至低于0.5%。然后將該乙酸乙酯層濃縮成稠漿液并且隨后上樣到硅化硅膠。使用pH 10.5 11.0的緩沖水溶液將純6-0-乙?；鵗GS洗脫出來并且利用反滲透膜濃 縮。濃縮的水溶液用20%氫氧化鈉溶液處理直到達到pH 9.0 9.5并且利用 TLC監(jiān)測去乙?；磻?。徹底去乙?；?，利用稀釋的HC1調節(jié)該溶液的 pH至7.0。含有15。/。TGS的水溶液被提取到1: 3.5倍的乙酸乙酯中。乙酸乙酯層被分離、濃縮并且從溶液結晶的TGS被過濾和干燥。獲得的 純TGS是96.3%且發(fā)現(xiàn)總產(chǎn)率為22%的蔗糖輸入。實施例5、利用現(xiàn)有技術方法分離TGS在10L反應燒瓶中，放置2.5L 二甲基甲酰胺并冷卻到0 5°C。然后在 攪拌下緩慢加入1270g五氯化磷(5.4mol)，保持反應物料的溫度低于30°C 并使得形成Vilsmeier試劑。將該物料進一步冷卻至低于0°C并且在0 5°C 緩慢加入400g在DMF溶液中的蔗糖-6-乙酸酯。然后使得該反應物料達到 25 30°C并攪拌60min，加熱至80°C并保持60min，進一步加熱至100。C并保持6h以及最終至U0 115。C并保持2 3h。反應進程由HPLC分析監(jiān) 測。獲得的TGS含量是43.6%的蔗糖-6-乙酸酯輸入。然后用在水中的氫氧化l^漿液中和該氯化反應物料至pH 7.0 7.5。然后 pH進一步升至9.5并保持攪拌5h以徹底將6-乙?；鵗GS去乙?；癁門GS。 通過TLC分析確證去乙?；磻?。然后通過加入稀釋的HC1溶液調節(jié)該物料 的pH至中性。發(fā)現(xiàn)已中和物料的總體積是18.5L。然后將該物料提取到h 3.5倍的乙酸乙酯中并且分層。然后將乙酸乙酯 提取物濃縮至其初始體積的50%并用1: 0.1倍體積的飽和氯化鈉溶液沖洗以 從該溶液中除去DMF。重復這一沖洗多至15次以減少DMF含量至低于 0.5%。然后濃縮該乙酸乙酯層成稠漿液并且隨后上樣到硅化硅膠。使用pH 10.5 11.0的緩沖水溶液將純6-0-乙?；鵗GS洗脫出來并且利用反滲透膜濃 縮。含有15。/。TGS的水溶液被提取到1: 3.5倍的乙酸乙酯中。乙酸乙酯層被分離、濃縮并且從該溶液結晶的TGS被過濾和干燥。獲得 的純TGS是97.0%且發(fā)現(xiàn)總產(chǎn)率為15%的蔗糖輸入。
權利要求
1. 一種從含有6-O-保護的氯化蔗糖的工藝液流生產(chǎn)氯化蔗糖的方法，所述的工藝液流包括由6-O-保護的蔗糖和氯化試劑間的氯化反應產(chǎn)生的酸性反應混合物，其中所述氯化反應完成后隨后下述步驟的一個或多個a、在無水條件下通過弱堿中和該工藝液流，防止pH超過7，優(yōu)選介于5～6，b、通過用?；噭┨幚韺⒉襟E(a)的工藝液流酰化以產(chǎn)生6-?；然崽?，c、用一能夠提取6-O-保護的氯化蔗糖的溶劑對步驟(b)的工藝液流進行提取，d、用飽和鹽溶液反復地洗滌步驟(c)的提取物以除去二甲基甲酰胺，所述的鹽溶液優(yōu)選氯化鈉溶液，e、分離6-O-保護的氯化蔗糖作為純流分，f、從步驟(e)中得到的純流分中獲得氯化的蔗糖。
2.
3、 根據(jù)權利要求2所述方法，包括步驟a、 在無水條件下，利用鼓泡噴射氨氣作為弱堿通過氯化反應后獲得的工 藝液流以完成該工藝液流的中和，在整個中和過程中保持工藝液流的pH為 大約5.8，可選擇地加入乙酸銨緩沖液，b、 冷卻至大約0°C并且加入一定量的乙酸酐并使得乙?；磻l(fā)生一 段時間足夠使在直至本權利要求步驟(a)最后的工藝液流中形成的TGS的 大部分乙?；厝ィ琧、 終止乙酰化反應，優(yōu)選通過加入l: l比例的軟化水，d、 通過提取，從本權利要求步驟(b)的工藝液流提取6-0-保護的TGS 到一溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯，禾口e、 利用純化和分離步驟，從本權利要求步驟(d)的工藝液流分離6-0-保護的TGS不含一種或多種其它提取的組分。
4、 根據(jù)權利要求3所述的方法，其中步驟(d)所述的純化包括除去二 甲基甲酰胺，縮寫為DMF，其利用將其除去的一個或多個步驟，包括利用飽 和鹽溶液，優(yōu)選氯化鈉溶液重復沖洗，直到工藝液流中的DMF顯著降低， 優(yōu)選至0.5%或更少。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種從含有衍生自6-O-保護的蔗糖的氯化反應的6-O-保護的氯化蔗糖的工藝液流生產(chǎn)氯化蔗糖的方法，其中工藝液流在這樣的條件下被處理防止或逆轉6-O-保護的氯化蔗糖去?；⑵涮崛〉饺軇┲?、通過飽和氯化鈉溶液反復沖洗而從溶劑提取物沖洗掉大部分二甲基甲酰胺、分離6-O-保護的蔗糖作為純流分并通過對其去酰化獲得氯化蔗糖。
文檔編號C07H1/00GK101268091SQ200680034893
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月21日 優(yōu)先權日2005年9月22日
發(fā)明者奧蘿拉·森迪普, 拉克什·拉南, 斯賴卡尼斯·庫爾卡尼 申請人:法馬德醫(yī)療保險私人有限公司