專利名稱：基于烷氧基吲哚酮的蛋白激酶抑制劑的制作方法
專利說明基于烷氧基吲哚酮的蛋白激酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑和它們?cè)谥委熒婕爱惓５鞍准っ富钚缘募膊》矫娴挠猛?，如癌癥和發(fā)炎。尤其特別的，本發(fā)明涉及基于烷氧基吲哚酮的衍生物和它們可用作蛋白激酶抑制劑的可藥用的鹽。
技術(shù)背景 蛋白激酶是催化絲氨酸、酪氨酸和蘇氨酸蛋白殘基的羥基集團(tuán)磷酸化作用的酶。細(xì)胞生命的很多方面(例如細(xì)胞的生長、分化、增殖、細(xì)胞周期和存活)依賴蛋白激酶的活性。此外，異常蛋白激酶活性涉及許多疾病，如癌癥和發(fā)炎。因此，相當(dāng)大的精力被投入到找出調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法上。特別地，作了很多嘗試來找出充當(dāng)?shù)鞍准っ敢种苿┑男》肿印?br> 一些吡咯-吲哚酮衍生物被證明作為蛋白激酶抑制劑具有出色的活性(Larid等FASEB J.16，681，2002；Smolich等Blood，97，1413，2001；Mendel等Clinical Cancer Res.9，327，2003；Sun等J.Med.Chem.46，1116，2003)。這些化合物的臨床效用已被期待，但由于其相對(duì)的差水溶性和/或其他的藥物性質(zhì)，部分地受到懷疑。我們需要的是一個(gè)改變了的吡咯-吲哚酮衍生物家族，同時(shí)具有抑制劑活性和增強(qiáng)的藥物性質(zhì)。
發(fā)明概述 本發(fā)明指向基于烷氧基吲哚酮的衍生物以及它們作為蛋白激酶抑制劑的用途。在這里揭示了基于烷氧基吲哚酮的派生物具有增強(qiáng)的和出乎意料的藥物性質(zhì)，從而將這一家族的化合物與已知的具有蛋白激酶抑制活性的吡咯-吲哚酮派生物區(qū)分開來。在這里還揭示了基于烷氧基吲哚酮的衍生物有益于治療涉及異常蛋白激酶活性的疾病，如癌癥。
本發(fā)明的第一方面指向由式1表示的化合物
在式1中，R1選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺胺、氰、取代或未取代的(C6-C10)芳香族羥基；R2選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳香族羥基氨基；R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳香族羥基、(C5-C10)雜芳香族羥基和酰胺；R4、R5、R6和R8都獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基；R7是(C1-C6)烷基；R9選自氫基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-環(huán)烷基和NR10R11；R10和R11都獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)二羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基膦酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C1-C6)羥基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)雜環(huán)烷基、(C6-C8)芳香族羥基、(C5-C8)雜芳香族羥基、(C3-C8)環(huán)烷基羧酸、或者R10和R11以及N組成一個(gè)(C5-C8)雜環(huán)化合物，該雜環(huán)化合物未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基、酮基、乙醚和羧酸所取代，且n＝1，2，3，m＝0，1，2。另外，本發(fā)明的該方面還可以指向一種可藥用的鹽、它的異構(gòu)體、它的異構(gòu)體的一種可藥用的鹽或者式I所述化合物的藥物前體。
對(duì)于該發(fā)明的第一方面，其優(yōu)選的亞屬指向由式2表示的化合物，鹽，異構(gòu)體或者藥物前體。

在式2中，R12選自氫、(C1-C6)烷基以及(C3-C8)環(huán)烷基，其他基團(tuán)與式1中定義的一樣。在優(yōu)選實(shí)施例中，R1和R2獨(dú)立地選自氫和氟，R3和R4是甲基，R5、R6、R8、和R12是氫，R7是(C1-C6)烷基，并且n＝1或2，m＝0或1。優(yōu)選的種類包括下列化合物

對(duì)于該發(fā)明的第一方面，其第二個(gè)優(yōu)選的亞屬指向由式3表示的化合物、鹽、異構(gòu)體或者藥物前體
在式3中，各個(gè)R基團(tuán)與式1中的一樣。在優(yōu)選的實(shí)施例中，R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰，R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳香族羥基、(C5-C10)雜芳香族羥基以及酰胺，R4，R5，R6和R8獨(dú)立地選自氫、(C1-C6))烷基，R7是(C1-C6)烷基，其中n＝1或2，m＝0或1。R10和R11選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)二羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基磷酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C2-C6)羥基烷基羧酸、(C1-C6)烷基?；?、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)雜環(huán)烷基、(C6-C8)芳香族羥基、(C5-C8)雜芳香族羥基、(C4-C8)環(huán)烷基羧酸、或者R10和R11以及N組成一個(gè)(C5-C8)雜環(huán)化合物，該雜環(huán)化合物未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基、酮基、乙醚和羧酸所取代。
在該第二亞屬的第一子群中，m＝0。第一子群優(yōu)選的種類如下列結(jié)構(gòu)表示
在該第二亞屬的第二子群中，m＝1。第二子群優(yōu)選的種類如下列結(jié)構(gòu)表示
本發(fā)明第二方面的種類如下列結(jié)構(gòu)表示
其中R9選自如下列結(jié)構(gòu)表示的自由基
本發(fā)明的另一方面指向一種使用由上述式1-3表示的化合物或鹽來調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法。優(yōu)先選擇的模式是，蛋白激酶選自受體VEGF和PDGF。
附圖簡要描述

圖1說明了一個(gè)用于合成3-烷氧基-4-?；被０放缮锱c活性?；瘎?-3的方案，其中3-烷氧基-4-?；被０放缮飶募谆?-羥基-4-氨基丁酸酯氫氯化物開始。
圖2說明了一個(gè)用于合成2-烷氧基-3-?；被０放缮锱c活性?；瘎?-3的方案，其中2-烷氧基-3-?；被０放缮飶募谆?-羥基-3-氨基丁酸酯氫氯化物開始。
圖3說明了一個(gè)用于合成(2S)-2烷氧基-4-?；被０放缮锱c活性?；瘎?-3的方案，其中(2S)-2烷氧基-4-?；被０放缮飶募谆?2S)-2-羥基-4-氨基丁酸酯氫氯化物開始。
詳細(xì)描述 例1-8酸(1-4)和酰胺(1-5)的合成如圖1所示。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解和完成該一般合成過程的變體，因此本發(fā)明的化合物能夠由這些本領(lǐng)域的技術(shù)人員合成。
例14-({5-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-3-甲氧基-丁酸
向甲基4-氨基-3-羥基丁酸(1.0當(dāng)量，通過在含有1.2當(dāng)量HCL的無水甲醇中回流游離氨基酸制備)和DIEA(5當(dāng)量)的DCM溶液中在25℃分批添加Mmt-CI(1.1當(dāng)量)。攪拌一整夜后，用減壓蒸餾移除DCM。殘留物懸浮在乙酸乙酯中，使用鹽水(3x)清洗并使用無水Na2SO4干燥。此后，乙酸乙酯被除去，殘留物在高度真空中干燥一整夜，通過快速色譜技術(shù)就可以得到化合物1-1。在氬氣氛下向化合物1-1的無水DMF溶液中加入NaH(1.5當(dāng)量)。在25℃下攪拌1個(gè)小時(shí)后，向溶液中加入MeI(5當(dāng)量)，然后將得到的懸浮液在25℃下輕輕搖晃一整夜。在真空下除去DMF，殘留物懸浮在乙酸乙酯中，使用鹽水(3x)清洗并使用無水Na2SO4干燥。乙酸乙酯通過蒸餾被除去后，將得到的殘留物使用1％TFA的DCE/DCM溶液處理30分鐘。然后，通過減壓蒸餾移除有機(jī)溶劑，將得到的殘留物使用己烷(3x)搗成粉，從而得到游離氨基酸1-2。該氨基酸可以直接用于下面的步驟，并不需要任何的提純和表征。在25℃下向1-2(2當(dāng)量)和DIEA(5當(dāng)量)的DMF溶液中加入化合物1-3(1當(dāng)量)。攪拌30分鐘后(LC-MS顯示1-3完全消耗掉)，加入KOH(5當(dāng)量)的水溶液，然后再攪拌該溶液2個(gè)小時(shí)(LC-MS顯示完全水解)。在減壓蒸餾下除去溶劑，加入HCL(1N多)得到沉淀物。收集該沉淀物并使用過濾的方式用水清洗，然后在高度真空下干燥從而得到標(biāo)題所示化合物(95％基于化合物1-3)。LC-MS254nm單峰，MH+用C21H22FN3O5計(jì)算的值416，實(shí)際獲得值416。1H-NMR(DMSO-de，400MHz)，δ13.67(s，1H)，12.18(b，1H)，10.90(s，1H)，7.75(del，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.64(t，J＝6.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.43-3.31(m，2H)，3.22(s，3H)，2.52-2.35(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)。
例23-乙氧基-4-({5-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-丁酸
制備該標(biāo)題所示化合物使用的步驟與合成示例1化合物十分類似，只不過是使用碘乙烷而不是碘甲烷來獲取3-乙氧基化合物(9.7％基于化合物1-3)。LC-MS254nm單峰，MH+用C22H24FN3O5計(jì)算的值430，實(shí)際獲得值430。
例3-8合成酰胺(1-5)的一般過程向含HATU(1.05mmol)和DIEA(5當(dāng)量)的酸(1-4)的DMF溶液(5ml)中，加入一種胺(2當(dāng)量)。在25℃下攪拌2小時(shí)后，加入HCL水溶液(2ml，1N)。制備高效液相色譜處理，獲得純凈的酰胺產(chǎn)品，隨后LC-MS和NMR圖譜結(jié)構(gòu)表征。
例35-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二甲基胺甲醯基-2-乙氧基-丙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從30mg起始材料(酸)中，得到13mg標(biāo)題所示化合物(41％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C24H29FN4O4計(jì)算的值457，實(shí)際獲得值457。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.60(t，J＝6.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz11H)，3.89(m，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.40-3.27(m，2H，buried in water signals)，2.97(s，3H)，2.82(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)。
例45-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3-二甲基胺甲醯基-2-甲氧基-丙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從120mg起始材料(酸)中，得到46mg標(biāo)題所示化合物(36％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C23H27FN4O4計(jì)算的值443，實(shí)際獲得值443。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)1 3.30(s，3H)，2.97(s，3H)，2.82(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.63-2.43(m，2H)。
例55-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-4-酮基-丁基)-酰胺
制備高效液相色譜，從110mg起始材料(酸)中，得到48mg標(biāo)題所示化合物(37％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C25H29FN4O6計(jì)算的值485，實(shí)際獲得值485。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，4H)，3.47(m，4H)，3.38(m，2H)，3.31(s，3H)，2.60(m，1H)，2.45(m，1H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)。
例65-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[4-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-4-酮基-丁基]-酰胺
制備高效液相色譜，從50mg起始材料(酸)中，得到20mg標(biāo)題所示化合物(33％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C26H31FN4O5計(jì)算的值499，實(shí)際獲得值499。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.4Hz，8.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.68(b，1H)，3.30(s，3H)，3.15(m，1H)，3.01(m，1H)，2.60(m，1H)，2.55(m，2H)，2.50(m，1H)，2.45(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.70(m，2H)，1.30(m，2H)。
例75-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-4-酮基-4-吡咯啶-1-基-丁基)-酰胺
制備高效液相色譜，從110mg起始材料(酸)中，得到40mg標(biāo)題所示化合物(32％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C25H29FN4O4計(jì)算的值469，實(shí)際獲得值469。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.50-3.25(m，6H)，3.30(s，3H)，2.55-2.45(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.86(m，2H)，1.76(m，2H)。
例85-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-甲氧基-3-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-丙基]-酰胺
制備高效液相色譜，從80mg起始材料(酸)中，得到15mg標(biāo)題所示化合物(15％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C23H27FN4O5計(jì)算的值459，實(shí)際獲得值459。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68(t，J＝6.0Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.84(dd，J＝4.4Hz，8.4Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.66(s，3H)，3.50-3.35(m，2H)，3.31(s，3H)，3.13(s，3H)，2.55-2.45(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)。
例9-15酸(2-3)和酰胺(2-4)的合成如圖2所示。該一般過程的變體可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解和實(shí)現(xiàn)。因此本發(fā)明的化合物可以由這些技術(shù)人員合成。
例93-({5-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-2-甲氧基-丙酸
在25℃下向甲基3-氨基-2-羥基丙酸甲酯(1.0當(dāng)量，通過異絲氨酸在含1.2當(dāng)量HCL的無水甲醇中回流游離氨基酸制備)和DIEA(5當(dāng)量)的DCM溶液中分批添加Mmt-CI(1.1當(dāng)量)。攪拌一整夜后，用減壓蒸餾移除DCM。殘留物懸浮在乙酸乙酯中，使用鹽水(3x)清洗并通過無水Na2SO4干燥。除去乙酸乙酯，將殘留物在高度真空下干燥一整夜，使用快速色譜技術(shù)得到化合物2-1。在氬氣氛下向含有化合物2-1的無水DMF溶液中加入NaH(1.5當(dāng)量)。在25℃下攪拌1個(gè)小時(shí)后，加入MeI(5當(dāng)量)，然后將得到的懸浮液在25℃下輕輕攪拌一整夜。在真空下除去DMF，殘留物懸浮在乙酸乙酯中，使用鹽水(3x)清洗并使用無水Na2SO4干燥。通過蒸餾將乙酸乙酯除去后，將殘留物在1％TFA的DCE/DCM溶液中處理30分鐘。然后，通過減壓蒸餾移除有機(jī)溶劑，將得到的殘留物使用己烷(3x)磨成粉便得到游離氨基酸2-2。該氨基酸可直接用于下面的步驟，不需要提純和表征。在25℃下向含有2-2(2當(dāng)量)和DIEA(5當(dāng)量)的DMF溶液中加入化合物1-3(1當(dāng)量)。攪拌30分鐘后(LC-MS顯示1-3已完全消耗掉)，加入KOH(5當(dāng)量)水溶液，將該溶液再攪拌2小時(shí)(LC-MS顯示完全水解)。在減壓蒸餾下除去溶劑，加入HCL(1N多)得到沉淀物。通過過濾得到沉淀物，使用水清洗并在高度真空下干燥便得到標(biāo)題所示化合物(99％基于化合物1-3)。LC-MS254nm單峰，MH+用C20H20FN3O5計(jì)算的值402，實(shí)際獲得值402。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.67(s，1H)，12.83(b，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.71(S，1H)，7.69(t，J-6.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.82(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)。
例102-乙氧基-3-({5-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-丙酸
制備該標(biāo)題所示化合物使用的步驟與合成示例9化合物十分類似，只不過是使用碘乙烷而不是碘甲烷來獲取2-乙氧基化合物(38％基于化合物1-3)。LC-MS254nm單峰，MH+用C21H22FN4O5計(jì)算的值416，實(shí)際獲得值416。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.67(s，1H)，12.80(b，1H)，10.89(s，1H)1 7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.68(t，J＝6.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.2Hz，J＝7.6Hz，1H)，3.58(m，2H)，3.41(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)。
例11-15合成酰胺(化合物2-4)的一般過程向含有酸(化合物2-3)、HATU(1.05mmol)和DIEA(5當(dāng)量)的DMF溶液(5ml)中加入相應(yīng)的胺(2當(dāng)量)。將溶液在25℃下攪拌2小時(shí)后，加入HCL水溶液(2mL，1N)。制備高效液相色譜處理便得到純凈的酰胺產(chǎn)品，隨后LC-MS和NMR圖譜結(jié)構(gòu)表征。
例115-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基胺甲醯基-2-乙氧基-乙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從70mg起始材料(酸)中，得到46mg標(biāo)題所示化合物(62％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C23H27FN4O4計(jì)算的值443，實(shí)際獲得值443. 例125-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙氧基-3-嗎啉-4-yl-基-酮基-丙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從70mg起始材料(酸)中，得到40mg標(biāo)題所示化合物(49％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C25H29FN4O5計(jì)算的值485，實(shí)際獲得值485。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.67(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.70(m，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.40(m，1H)，3.73-3.35(m，12H)，2.43(s，3H)，2.41(S，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
例135-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二甲基胺甲醯基-2-甲氧基-乙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從115mg起始材料(酸)中，得到93mg標(biāo)題所示化合物(76％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C22H25FN4O4計(jì)算的值429，實(shí)際獲得值429。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.90(s，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.71(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝4.8Hz，J＝7.2Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.32(m，1H)，3.24(s，3H)，3.10(s，3H)，2.86(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)。
例145-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-3-嗎啉-4-基-3-酮基-丙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從115mg起始材料(酸)中，得到98mg標(biāo)題所示化合物(73％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C24H27FN4O5計(jì)算的值471，實(shí)際獲得值471。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.67(s，1H)，10.89(s，1H)，7.75(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.70(m，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.34(dd，J＝4.8Hz，J＝7.2Hz，1H)，3.85-3.30(m，10H)，3.26(s，3H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)。
例155-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-甲氧基-3-酮基-3-吡咯啶-1-基-丙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從115mg起始材料(酸)中，得到86mg標(biāo)題所示化合物(66％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C24H27FN4O4計(jì)算的值455，實(shí)際獲得值455。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.67(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.70(m，1H)，，7.71(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝5.2Hz，J＝7.2Hz，1H)，3.60-3.47(m，3H)，3.43-3.28(m，3H)，3.26(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H)。
例16-315更多的酰胺示例如下面表格所示




在上述表格中，R9選自如下列結(jié)構(gòu)所示的自由基
這些酰胺，例16-315，可以按照上述程序和/或已知程序，被本領(lǐng)域的技術(shù)人員制造。
例316-320酸(3-3)和酰胺(3-4)的合成如圖3所示。該一般合成過程的變體可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解和實(shí)施，因此本發(fā)明的化合物可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員合成。
例316(S)-4-({5-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-2-甲氧基-丁酸
在25℃下向甲基4-氨基-2-羥基丁酸(1.0當(dāng)量，通過在含有1.2當(dāng)量HCL的無水甲醇中回流游離氨基酸制備)和DIEA(5當(dāng)量)的DCM溶液中分批加入Mmt-CI(1.1當(dāng)量)。攪拌一整夜后，用減壓蒸餾移除DCM。殘留物懸浮在乙酸乙酯中，使用鹽水(3x)清洗并使用無水Na2SO4干燥殘留物。除去乙酸乙酯，在高度真空下將殘留物干燥一整夜，通過快速色譜技術(shù)得到化合物3-1。在氬氣下向化合物3-1的無水DMF溶液中加入NaH(1.5當(dāng)量)。在25℃下攪拌1小時(shí)后，加入MeI(5當(dāng)量)，然后將得到的懸浮物在25℃下輕輕攪拌一整夜。在真空下除去DMF，殘留物懸浮在乙酸乙酯中，使用鹽水(3x)清洗并通過無水Na2SO4干燥。通過蒸餾將乙酸乙酯除去后，將得到的殘留物使用1％TFA的DCE/DCM溶液處理30分鐘。然后，通過減壓蒸餾移除有機(jī)溶劑，將得到的殘留物使用已烷磨成粉便得到游離氨基酸3-2。該氨基酸可直接用于下面的步驟，并不需要提純和表征。在25℃下向含有3-2(2當(dāng)量)和DIEA(5當(dāng)量)的DMF溶液中加入化合物1-3(1當(dāng)量)。攪拌30分鐘后(LC-MS顯示1-3完全消耗掉)，加入KOH水溶液(5當(dāng)量)，接著攪拌2小時(shí)(LC-MS顯示完全水解)。在減壓蒸餾下除去溶劑，加入HCL(1N多)得到沉淀物。過濾收集該沉淀物并使用水清洗，在高度真空下干燥便得到標(biāo)題所示化合物(97％基于化合物1-3)。LC-MS254nm單峰，MH+用C21H22FN3O5計(jì)算的值416，實(shí)際獲得值416。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，12.80(b，1H)，10.90(s，1H)，7.76(dd，J-2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.77(dd，J＝4.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.30(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.92(m，1H)，1.78(m，1H)。
例317(S)-2-乙氧基-4-({5-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基}-氨基)-丁酸
使用與合成例316化合物相似的步驟來制備標(biāo)題所示化合物，只不過使用碘乙烷而不是碘甲烷來獲取2-乙氧基化合物(84％基于化合物1-3)。LC-MS254nm單峰，MH+用C22H24FN3O5計(jì)算的值430，實(shí)際獲得值430。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，12.70(b，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝4.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.40-3.25(m，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.92(m，1H)，1.77(m，1H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
例318-320合成酰胺(化合物3-4)的通常過程。將相應(yīng)的胺(2當(dāng)量)加入含有酸(化合物3-3)、HATU(1.05mmol)和DIEA(5當(dāng)量)的DMF溶液(5mL)中。將該溶液在25℃下攪拌2小時(shí)，加入HCL水溶液(2mL，1N)。制備高效液相色譜處理得到純凈的酰胺產(chǎn)品，隨后LC-MS和NMR圖譜結(jié)構(gòu)表征。
例3185-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((S)-3-二甲基胺甲醯基-3-甲氧基-丙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從60mg起始材料(酸)中，得到37mg標(biāo)題所示化合物(58％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C23H27FN4O4計(jì)算的值443，實(shí)際獲得值443。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝4.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，3.04(s，3H)，2.88(s，3H)1 2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.80(m，2H)。
例3195-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((S)-3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-4-酮基-丁基)-酰胺
制備高效液相色譜，從60mg起始材料(酸)中，得到32mg標(biāo)題所示化合物(46％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C25H29FN4O5計(jì)算的值485，實(shí)際獲得值485。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13.68(s，1H)，10.89(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(t，J＝5.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝4.8Hz，J＝8.0Hz，1H)，3.57(m，6H)，3.47(m，2H)，3.28(m，2H)，3.23(s，3H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，1.79(m，2H)。
例3205-[5-氟-2-酮基-1，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸((S)-3-二甲基胺甲醯基-3-乙氧基-丙基)-酰胺
制備高效液相色譜，從120mg起始材料(酸)中，得到67mg標(biāo)題所示化合物(57％)。LC-MS254nm單峰，MH+用C24H29FN4O4計(jì)算的值457，實(shí)際獲得值457。1H-NMR(DMSOd6，400MHz)，δ13.67(s，1H)，10.88(s，1H)，7.76(dd，J＝2.4Hz1 J＝9.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.56(m，1H)，6.91(m，1H)，6.83(m，1H)，4.25(m，1H)，3.45-3.25(m，4H)，3.03(s，3H)，2.83(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.80(m，2H)。
在這里所描述的化合物，是目前首選實(shí)例化的代表，是作為例子使用的，并不用于限制發(fā)明的范圍。一個(gè)所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員，顯而易見的，可以在不離開本發(fā)明的范圍和精神下，對(duì)在這里透露的本發(fā)明做出不同的替代和更改。
VEGFR生化測試 該化合物的生化活性，由大不列顛聯(lián)合王國敦提市的Upstate有限公司，根據(jù)以下程序來測試。在最終反應(yīng)體積25μl中，KDR(h)(5-10mU)和8mM MOPS(3-(N-嗎啉)丙磺酸)pH7.0、0.2mM EDTA、0.33mg/ml髓鞘堿蛋白、10mM乙酸鎂、以及[γ-33P-ATP](比活度約500cpm/pmol，按要求濃縮)一起培養(yǎng)。加入MgATP混合物，起始反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μl 3％的磷酸溶液終止反應(yīng)。然后，10μl反應(yīng)物在一臺(tái)P30過濾機(jī)上被辨認(rèn)，并且用75mM磷酸洗三次，每次5分鐘，甲醇預(yù)干燥一次，閃爍計(jì)數(shù)。
本發(fā)明的化合物使用上述方法進(jìn)行測試，其IC50在1-5,000nM之間。
PDGFR磷酸化測試 將NIH3T3細(xì)胞以96孔板的濃度接種到DMEM+10％FBS中。細(xì)胞附著之后將細(xì)胞血清饑餓培養(yǎng)一整夜，然后再加入化學(xué)測試化合物使終濃度達(dá)到0.1％DMSO(二甲基亞砜)。細(xì)胞在37℃下被培養(yǎng)1小時(shí)后從培養(yǎng)箱中移出，然后使用PDGF-BB在室溫下刺激15分鐘，不過在這之前可以允許細(xì)胞冷卻到室溫達(dá)20分鐘。將細(xì)胞置于冰上5分鐘，除去細(xì)胞培養(yǎng)基并使用100μL/孔的溶解液在4℃下溶解細(xì)胞1小時(shí)。將培養(yǎng)板在4℃下以2000rpm的速度離心轉(zhuǎn)動(dòng)30分鐘，用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附劑測定法)來測定溶解的磷酸化PDGFR。
高結(jié)合力的微孔反應(yīng)板在室溫下使用抗小鼠PDGFR-b捕獲抗體的PBS溶液培養(yǎng)一整夜后，使用PBS+0.05％Tween20清洗并在室溫下使用PBS+1％BSA阻斷4小時(shí)，然后再次清洗。100μL溶解物/孔在4℃下培養(yǎng)一整夜。清洗培養(yǎng)板并在板孔中以100μL孔的溶解液/濃度在37℃下培養(yǎng)小鼠抗酪氨酸磷酸化HRP抗體2小時(shí)。再次清洗培養(yǎng)板并使用TMB作為顯色液進(jìn)行比色檢測。
本發(fā)明的大部分化合物在該測試中顯示IC50小于1μM。
VEGFR磷酸化測試 將NIHT3T細(xì)胞過量小鼠VEGFR-2(受體-1)以96孔板的濃度接種到DMEM+10％FBS中。細(xì)胞附著4小時(shí)后將細(xì)胞血清饑餓培養(yǎng)一整夜，然后加入化學(xué)測試化合物使終濃度達(dá)到0.1％DMSO(二甲基亞砜)。在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)之后使用VEGF165在37℃下刺激細(xì)胞15分鐘。將細(xì)胞置于冰上5分鐘，除去細(xì)胞培養(yǎng)基并使用冰冷的PBS清洗一次，然后使用50μL/孔的溶解液在4℃下溶解細(xì)胞1小時(shí)。將培養(yǎng)板在4℃下以2000rpm的速度離心轉(zhuǎn)動(dòng)10分鐘，用ELISA來測定溶解的磷酸化VEGFR。
高結(jié)合力的微孔反應(yīng)板在室溫下使用VEGFR抗體的50μL PBS溶液培養(yǎng)一整夜后，使用PBS+0.05％Tween20清洗并在室溫下使用PBS+1％BSA阻斷4小時(shí)，然后再次清洗。將50μL/孔的溶解物在4℃下培養(yǎng)一整夜。清洗培養(yǎng)板并在板孔中以50μL/孔的濃度在37℃下培養(yǎng)小鼠抗酪氨酸磷酸化HRP抗體2小時(shí)。再次清洗培養(yǎng)板并使用TMB作為顯色液進(jìn)行比色檢測。
本發(fā)明的大部分化合物在該測試中顯示IC50小于1μM。
細(xì)胞測試HUVEC(人類臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞)VEGF誘導(dǎo)下的增殖 該化合物的細(xì)胞活性，通過HUVEC細(xì)胞在VEGF誘導(dǎo)下的增殖來測試。HUVEC細(xì)胞(Cambrex公司，CC-2517)在5％CO2和37℃下，被保持在EGM[培養(yǎng)基](Cambrex公司，CC-3124)中。HUVEC細(xì)胞被接種到EGM中，接種濃度5000細(xì)胞數(shù)/孔(96孔板)。在細(xì)胞附著之后(1小時(shí))，EGM培養(yǎng)基被替換為EBM[培養(yǎng)基](Cambrex公司，CC-3129)+0.1％FBS(胎牛血清)(ATTC，30-2020)，細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)20小時(shí)。培養(yǎng)基被替換為EBM+1％FBS，化合物用DMSO(二甲基亞砜)稀釋成一系列濃度，加入到細(xì)胞中，終濃度為0-5000nM和1％DMSO。在37℃下1小時(shí)預(yù)培養(yǎng)之后，用10ng/ml VEGF(Sigma公司，V7259)刺激細(xì)胞，37℃下培養(yǎng)45小時(shí)。細(xì)胞的增殖用BrdU(溴脫氧尿嘧啶核苷)DNA摻入4小時(shí)來測量[譯注BrdU將替換DNA中的胸腺嘧啶]，BrdU標(biāo)記用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附劑測定法)(Roche試劑盒，16472229)來測定，用1M H2SO4使反應(yīng)停止。使用干涉波長690nm，在450nm測量吸光率。
附圖詳細(xì)描述 圖1顯示了用于合成從甲基3-羥基-4-氨基丁酸酯氫氯化物開始的3-烷氧基-4-?；被０放缮锱c活性酰化劑1-3的方案。起始材料氨基酯氫氯化物通過在含有1.2當(dāng)量HCL的無水甲醇中回流游離氨基酸制備。在與仲羥基生成中性羥基酯1-1時(shí)，氨基和它的單甲氧基三苯甲基派生物一樣受到保護(hù)。羥基使用甲基或者碘乙烷來烷基化從而生成受保護(hù)的氨基烷氧基酯。在1％的三氟乙酸中除去Mmt得到氨基氫氯化物或者三氟乙酸化合物1-2。將該化合物使用?；瘎?-3快速酰化并將甲基酯通過氫氧化鉀的水/DMF溶液水解后得到1-4。然后將游離酸暴露于HATU、胺以及二異丙基乙胺的DMF溶液中得到烷氧基酸1-5。
圖2顯示了用于合成從甲基2-羥基-3-氨基丁酸酯氫氯化物開始的2-烷氧基-3-?；被０放缮锱c活性?；瘎?-3的方案。起始材料氨基酯氫氯化物通過在含有1.2當(dāng)量HCL的無水甲醇中回流游離氨基酸制備。在與仲羥基生成中性羥基酯1-1時(shí)，氨基和它的單甲氧基三苯甲基派生物一樣受到保護(hù)。羥基使用甲基或者碘乙烷來烷基化從而生成受保護(hù)的氨基烷氧基酯。在1％的三氟乙酸中除去Mmt得到氨基氫氯化物或者三氟乙酸化合物2-2。將該化合物使用?；瘎?-3快速?；⒓谆ネㄟ^氫氧化鉀的水/DMF溶液水解后得到2-4。然后將游離酸暴露于HATU、胺以及二異丙基乙胺的DMF溶液中得到烷氧基酸2-5。
圖3顯示了用于合成從甲基(2S)-2-羥基-4-氨基丁酸酯氫氯化物開始的(2S)-2-烷氧基-4-酰化氨基酰胺派生物與活性?；瘎?-3的方案。起始材料氨基酯氫氯化物通過在含有1.2當(dāng)量HCL的無水甲醇中回流游離氨基酸制備。在與仲羥基生成中性羥基酯1-1時(shí)，氨基和它的單甲氧基三苯甲基派生物一樣受到保護(hù)。羥基使用甲基或者碘乙烷來烷基化從而生成受保護(hù)的氨基烷氧基酯。在1％的三氟乙酸中除去Mmt得到氨基氫氯化物或者三氟乙酸化合物3-2。將該化合物使用?；瘎?-3快速?；⒓谆ネㄟ^氫氧化鉀的水/DMF溶液水解后得到3-4。然后將游離酸暴露于HATU、胺以及二異丙基乙胺的DMF溶液中得到烷氧基酸3-5。
權(quán)利要求
1. 一種由式1表示的化合物
其中
R1選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺胺、氰、取代或未取代的(C6-C10)芳香族羥基；
R2選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳香族羥基氨基；
R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳香族羥基、(C5-C10)雜芳香族羥基和酰胺；
R4、R5、R6和R8都獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基；
R7是(C1-C6)烷基；
R9選自氫基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-環(huán)烷基和NR10R11；R10和R11都獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)二羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基膦酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C1-C6)羥基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)雜環(huán)烷基、(C6-C8)芳香族羥基、(C5-C8)雜芳香族羥基、(C3-C8)環(huán)烷基羧酸、或者R10和R11以及N組成一個(gè)(C5-C8)雜環(huán)化合物，該雜環(huán)化合物未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基、酮基、乙醚和羧酸所取代；
n＝1或2或3；并且
m＝0或1或2；
或者，一種可藥用的鹽、它的異構(gòu)體、它的異構(gòu)體的一種可藥用的鹽或者藥物前體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由式2表示
其中，R12選自氫、(C1-C6)烷基以及(C3-C8)環(huán)烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，其中
R1和R2獨(dú)立地選自氫和氟；
R3和R4是甲基；
R5、R6、R8、和R12是氫；
R7是(C1-C6)烷基；
n＝1或2；并且
m＝0或1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，選自
5. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
6. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
7. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
8. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
9. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
10. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
11. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由式3表示
12. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，其中
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰；
R3選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳香族羥基、(C5-C10)雜芳香族羥基以及酰胺；
R4，R5，R6和R8獨(dú)立地選自氫、(C1-C6))烷基；
R7是(C1-C6)；
n＝1或2；
m＝0或1；并且
R10和R11選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C2-C6)二羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基磷酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C2-C6)羥基烷基羧酸、(C1-C6)烷基?；?C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C8)雜環(huán)烷基、(C6-C8)芳香族羥基、(C5-C8)雜芳香族羥基、(C4-C8)環(huán)烷基羧酸、或者R10和R11以及N組成一個(gè)(C5-C8)雜環(huán)化合物，該雜環(huán)化合物未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基、酮基、乙醚和羧酸所取代。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，其中m為0。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，選自下面的結(jié)構(gòu)
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
17. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
18. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
19. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
20. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
21. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
22. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
23. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，其中m為1。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
26. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
27. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
28. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
29. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
30. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，由下面的結(jié)構(gòu)表示
31. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽、異構(gòu)體或藥物前體，選自下面的結(jié)構(gòu)
其中R選自如下列結(jié)構(gòu)表示的自由基
32. 一種使用如權(quán)利要求1-31所示的化合物或鹽來調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法。
33. 對(duì)于權(quán)利要求32的方法，其中所述的蛋白激酶選自VEGF受體和PDGF受體。
全文摘要
基于烷氧基吲哚酮的酸和酰銨衍生物作為蛋白激酶的抑制劑，具有增強(qiáng)的和出乎意料的藥物性質(zhì)，適用于治療涉及異常蛋白激酶活性的疾病，如癌癥。
文檔編號(hào)C07D403/06GK101282965SQ200680035223
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日
發(fā)明者梁叢薪, 馮揚(yáng)波 申請(qǐng)人:斯克利普斯研究院