專利名稱：涉及環(huán)加成反應(yīng)的腎素抑制劑合成的制作方法
涉及環(huán)加成反應(yīng)的腎素抑制劑合成發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用于合成藥物活性化合物，特別是腎素抑制劑的新型方 法、新型方法步驟和新型中間體。發(fā)明背景腎素從腎臟進(jìn)入血液，在血液中，它影響血管緊張素原的裂解，釋放 十肽血管緊張素I，然后該十肽血管緊張素I在肺、腎臟和其它器官中裂解 而形成八肽血管緊張素II。該八肽既直接地通過動脈血管收縮又間接地通 過從腎上腺釋放鈉離子保持激素醛甾酮來增加血壓，伴有細(xì)胞外流體體積 的增加，該增加可能歸因于血管緊張素II的作用。腎素的酶活性抑制劑導(dǎo) 致血管緊張素I的形成減少，并因此產(chǎn)生更少量的血管緊張素II?；钚噪募?素的濃度降低是腎素抑制劑的降壓效果的直接原因。通過化合物如(具有INN名稱)阿利克侖(Aliskiren) ((2S，4S，5S，7S)-5-氨 基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基 丙氧基)芐基-8-曱基-壬酰胺)，已經(jīng)開發(fā)出新的抗高血壓藥，其在血管緊張 素II生物合成開始時干擾腎素-血管緊張素體系。作為包含4個手性碳原子的化合物，迫切需要對映異構(gòu)純的化合物的合 成。因此，允許更便利地合成這種復(fù)雜類型的分子的經(jīng)修正的合成路線是 受歡迎的。因此，本發(fā)明要解決的問題是提供允許方便且有效地獲得這類化合物 的新型合成路線和新型中間體。在尋找用來制造腎素抑制劑如阿利克侖的更方便的方法的過程中，發(fā) 現(xiàn)如下所示的p比嗜、^ "甘么*4仏"sr'."衛(wèi).A * ，&-用的中間體,R'0其中R是氫、烷基或烷氧基烷基； R,是氫、烷基或烷氧基烷基； Ry是氫或優(yōu)選是羥基保護(hù)基； Rz是氫或未取代或取代的烷基；和PG是氨基保護(hù)基，特別是可通過水解除去的氨基保護(hù)基，例如低級烷 氧基羰基，如叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。得的PCT申請PCT/EP2006/005370中進(jìn)行了詳細(xì)地描述。該吡咯烷環(huán)鎖住 了用于后續(xù)轉(zhuǎn)化的立體化學(xué)，最終產(chǎn)生了具有所需立體化學(xué)的胺和羥基結(jié) 構(gòu)部分。然而，雖然這一方法執(zhí)行順利并且具有某些優(yōu)點(diǎn)，但是吡咯烷中 間體是由下面通式的氨基醇化合物制備的，RO這些化合物是使用相當(dāng)冗長的合成方法從焦谷氨酸開始獲得的。參考以WO2006/024501公開的PCT申請EP2005/009347 ，其中制備了此類化合 物的酮氨基衍生物，其可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基醇。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可經(jīng)由短得多的路線獲得有用的吡咯烷中間體，從而非常 顯著地減少產(chǎn)生適合的腎素抑制劑的總步驟數(shù)目。在第一個且非常相關(guān)的方面中，本發(fā)明涉及一種通式III的化合物或其鹽的制造方法，其中R是氫、烷基或烷氧基烷基； R是氫、烷基或烷氧基烷基；和 R'是氫、烷基或芳烷基； 所述制造包括(優(yōu)選包括)使通式I的化合物與通式II的甘氨酸化合物反應(yīng)以產(chǎn)生亞胺官能,其中R，如對通式m的化合物所限定。這一方法步驟本身、以及通式m的化 合物(和稍后描述的它的優(yōu)選實施方案)或它的鹽也形成本發(fā)明的實施方 案。通式I和II的試劑都可從供應(yīng)商如Aldrich或Fluka商購，或者它們可以 通過本領(lǐng)域中熟知的方法獲得。例如，通式I的醛可以根據(jù)Goeschke R.等 人的Helv.Chimica Acta, 2003， 86(8)， 2848和Goeschke R.EP-A-678503中公開的方法制備。該亞胺形成通過任何已知的方法進(jìn)行以獲得通式III的化合物。優(yōu)選反 應(yīng)在堿性或酸性條件下，更優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行。適合的堿包括有機(jī)或 無機(jī)堿，優(yōu)選有機(jī)堿，更優(yōu)選氮堿，更優(yōu)選叔氮堿。該叔氮堿的實例包括 三甲胺、DBU和三乙胺二異丙基乙胺。該反應(yīng)可以在任何適合的溶劑中，其中R和R如對通式III的化合物所限定,優(yōu)選在質(zhì)子惰性溶劑如芳族或卣化溶劑中，更優(yōu)選在二氯甲烷或曱苯中進(jìn) 行。適合地，進(jìn)行反應(yīng)以除去反應(yīng)過程中形成的任何水，優(yōu)選伴隨地除去 水。除去水的適合的手段包括任何干燥劑，如硫酸鎂或硫酸鈉，或分子篩 或共沸蒸餾。選擇反應(yīng)時間和溫度，使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以在0。C至回流下，優(yōu)選0-40。C，更優(yōu)選 15-30°C，如室溫下，進(jìn)行l(wèi)小時-48小時，優(yōu)選5小時-36小時，最優(yōu)選17-30 小時，如24小時。本發(fā)明的另 一個重要的實施方案涉及如上面所限定的通式III的化合 物，或它的鹽。通式III的化合物尤其可以用于合成藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選腎 素抑制劑如阿利克侖，尤其是如下面所述。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，為了形成吡咯烷環(huán)，這一合成 包括通式IV的化合物或其鹽的制造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，其中R、 R,和R'如對上面通式III的化合物所限定并且其中R2是烷基， 所述制造包括(優(yōu)選包括)使通式III的化合物，尤其是如上述步驟合成的通式III的化合物與通式 (V)的a，p-不飽和羰基物質(zhì)經(jīng)歷環(huán)加成反應(yīng)，其中R2如對上面通式IV的化合物所限定。這一方法步驟本身、以及通 式IV的化合物(和稍后描述的它的優(yōu)選實施方案)或它的鹽也形成本發(fā)明的 實施方案。環(huán)加成通常是l，3-兩極環(huán)加成反應(yīng)。它按照任何已知的方法進(jìn)行以獲 得通式IV的化合物。特別參考下面描述環(huán)加成反應(yīng)的參考文獻(xiàn)書目 Coldham I和HuftoNR.， Chem.Rev., 2005， 105， 2765-2810, Husinec S和Savic， V.， Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2047-2061， Barr D.A. 等人的Tetrahedron, 51, 273-294， Dikshit D.K.等人的Tetrahedron Letters 2001， 42， 7891-7892， Nyerges M.等人的Synthesis, 2002, 1823-1828， Garner, P.等人的Tetrahedron Letters, 2005， 46, 5181-5185，在此它們均 被引入作為參考。至于ColdhamI和HuftoNR.，特別參照章節(jié)3，其中描述 了使用亞胺起始材料的各種方法，尤其是質(zhì)子轉(zhuǎn)移和金屬化，其中金屬化 是優(yōu)選的。因此，章節(jié)3.2中描述的任何方法是尤其適合的并在此引入作為 參考。優(yōu)選地，反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。適合的堿包括有機(jī)或無機(jī)堿，優(yōu)選 有機(jī)堿，更優(yōu)選氮堿，更優(yōu)選叔氮堿。叔氮堿的實例包括三乙胺、DBU、 二異丙基乙胺、奎寧、TMEDA和三曱胺。該反應(yīng)可以在任何適合的溶劑 中，優(yōu)選在質(zhì)子惰性溶劑如芳族、醚或卣化溶劑中，更優(yōu)選在二氯甲烷、 DMSO、乙腈、四氫呋喃或曱苯中進(jìn)行。另外，反應(yīng)優(yōu)選在適合的催化劑 如金屬催化劑存在下進(jìn)行。適合的金屬催化劑在上面引用的參考文獻(xiàn)中進(jìn) 行了描述。金屬催化劑通常是鹽，優(yōu)選是Li、 Ag、 Cu、 Zn、 Co和Mn鹽， 如Li1、 Ag1、 Cu11、 Zn"、 C()U和Mn"鹽，更優(yōu)選Cu或Ag鹽。陰離子可以是 本領(lǐng)域中已知的任何適合的陰離子如卣離子，包括氯和氟，三氟曱烷磺酸 根(三氟曱磺酸根或OTf)和乙酸根(OAc)。因此，適合的金屬催化劑包括 AgF、 AgOAc、 AgOTf、 LiBr、 Cu(OTf)2、 Zn(OTf)2、 Zn(OAc)2、 CoCl2、 CoBr2、 MnBr2，更優(yōu)選AgOAc、 AgOTf、 Cu(OTf)2和Zn(OTi)2，更優(yōu) 選AgF、 AgOAc或AgOTf，最優(yōu)選AgOAc。對反應(yīng)時間和溫度進(jìn)行選擇， 使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以 在-70。C至回流下，優(yōu)選0-40。C，更優(yōu)選15-30。C，如室溫下進(jìn)行15分鐘-24 小時，優(yōu)選30分鐘-12小時，最優(yōu)選l小時-5小時，如3小時-4小時。該化合 物可以通過本領(lǐng)域中熟知的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸式鹽。通常，將所選的酸 添加到該胺中。該酸可以是任何適合的有機(jī)或無機(jī)酸，優(yōu)選無機(jī)酸如HC1 或有機(jī)酸如酒石酸或其衍生物例如二-O-曱苯酰酒石酸。當(dāng)進(jìn)行如上所述的反應(yīng)步驟時，所獲得的產(chǎn)物是外消旋的并且所有取代基是彼此立體化學(xué)順式的。也就是說，C2和Cs位置上的構(gòu)型總是順式的 并且C4上的構(gòu)型相對于C2和Cs是順式的。優(yōu)選地，通式IV的化合物具有如下面通式IVA所示的立體化學(xué)?？梢栽谕ㄟ^用適合的添加劑處理而形成的手性催化劑的存在下進(jìn)行上 述環(huán)力口成反應(yīng)"i秀導(dǎo)手小生，參見Husinec S和Savic，V.，Tetrahedron Asymmetry 2005， 16， 2047-2061，在此引入作為參考。因此，適合的添加 劑包括手性膦和雙膦，尤其是雙膦，如Husinec S和Savic，V.公開的化合物 25、 29、 30、 31、 32、 33、 39、 46、 47、 48，手性5悉唑啉，如Husinec S和 Savic，V.公開的化合物56和57,麻黃堿衍生的配體，如Husinec S和Savic，V 公開的化合物15，以及其它手性配體，如Husinec S和Savic，V乂^開的化合 物20、 21 、 22和23。優(yōu)選地，相應(yīng)的配體與相應(yīng)的催化劑 一起使用，如Husinec S和Savic，V.所報道或如SchreibeRS.等人，J.Amer.Chem.Soc.， 2003, 125， 10174所報道，或如Zhang X.等人J.Amer.Chem.Soc.， 2002， 124, 13400 所報道，或如Jorgensen K.A.等人，J.Org.Chem.， 2003， 68， 2583所報道， 或如Pfalz.A.等人Synthesis, 2005， 1431所描述。這些參考文獻(xiàn)作為優(yōu)選 描述的配體也是本申請中所選的配體。如Schreiber S等人或Zhang等人所 述，催化劑的選擇還已知影響環(huán)的2、4和5位中新形成的取代基的立體化學(xué)。 因此可以選擇性地制備兩種光學(xué)異構(gòu)體。光學(xué)異構(gòu)體也可以通過經(jīng)典的拆 分技術(shù)獲得，例如適合的鹽的分級結(jié)晶或通過使用手性柱上的色譜的光學(xué) 異構(gòu)體的色譜分離獲得。如前面所提及，當(dāng)在有或沒有手性添加劑的情況下進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)時， 在吡咯烷環(huán)的C4處的取代基的立體化學(xué)與SPP100需要的相反。通過在該環(huán)加成方法中使用化合物V，尤其是曱基乙烯基酮，C2和C4處的取代基得以區(qū)分(文獻(xiàn)通常將它們作為不同的酯)。這允許C4取代基方便的選擇性操控。誘導(dǎo)手性的其它選擇包括使用賦予方法手性的手性甘氨酸酯，例如L 或D-薄荷基酯，并且對映異構(gòu)體過量地獲得通式IV的化合物。然后通過分 級結(jié)晶實現(xiàn)對映異構(gòu)化。本發(fā)明的另 一個重要的實施方案涉及上面所限定的通式IV的化合物， 或它的鹽。通式IV的化合物可以尤其用于合成藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選為腎素 抑制劑如阿利克侖，尤其是如下面所述。在本發(fā)明的另 一個優(yōu)選的實施方案中，此合成包括通式VI的化合物或 其鹽的制造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，其中R、 R!和R'如對上面通式III的化合物所限定，R2如對上面通式IV 的化合物所限定，PG是氨基保護(hù)基，所述制造包括(優(yōu)選地由如下組成) 將氨基保護(hù)基引入到通式IV的化合物、尤其是上述步驟合成的通式IV的化 合物的吡咯烷氮上。這一方法步驟本身、以及通式VI的化合物(和稍后描述 的它的優(yōu)選實施方案)或它的鹽也形成本發(fā)明的實施方案。優(yōu)選地，通式VI的化合物具有如下面通式VIA所示的立體化學(xué)。這種轉(zhuǎn)化在標(biāo)準(zhǔn)條件下并按例如標(biāo)準(zhǔn)參考資料中所述進(jìn)行，如 J.F.W.McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry"#的 汆^差)，Plenum Press, London and New York 1973，在T.W.Greene and P.G.M.Wuts， "protective Groups in Organic Synthesis"(^"農(nóng)合/5^吵種保 護(hù)差)，第三版中，Wiley， New York 1999，在"The Peptides"(肽)中；第3 巻(編輯E.Gross和Meienhofer)， Academic Press, London and New York1981,在"Methoden der organischen Chemie"(才批化夢才法)，Houben Weyl,第4版，巻15/I中，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974，在 H.D.Jakubke和H.Jeschkeit， "AminOsSuren，Peptide，Proteine"(減差凝、應(yīng)、 f ^^)中，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，以及 在Jochen Lehmaim, '，Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide uiid Derivate"(4術(shù)必合參^夢；卓潛及》fi參)中，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。特別是當(dāng)PG是烷氧基羰基使得形成氨基曱酸酯時，反應(yīng)優(yōu)選在堿性或 酸性條件下，更優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行。適合的堿包括有機(jī)或無機(jī)堿，優(yōu) 選有機(jī)堿，更優(yōu)選氮堿，更優(yōu)選叔氮堿。叔氮堿的實例包括三乙胺、二異 丙基乙胺、DBU、 TMEDA和三甲胺。該反應(yīng)可以在任何適合的溶劑中， 優(yōu)選在極性溶劑如乙酸乙酯或卣化溶劑中，更優(yōu)選在二氯甲烷或乙酸乙酯 中進(jìn)行。對反應(yīng)時間和溫度進(jìn)行選擇，使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不 產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以在0。C至回流下，優(yōu)選0-40。C，更優(yōu) 選15-30。C,如室溫下進(jìn)行10分鐘-12小時，優(yōu)選20分鐘-6小時，最優(yōu)選30 分鐘-4小時，如1小時。本發(fā)明的另 一個重要的實施方案涉及上面所限定的通式VI的化合物， 或它的鹽。通式IV的化合物可以尤其用于合成藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選腎素抑 制劑如阿利克侖，尤其是如下面所述。在本發(fā)明的另 一個優(yōu)選的實施方案中，這一合成包括通式vn的化合物 或其鹽的制造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，其中R、 Ri和R'如對上面通式III的化合物所限定，R2如對上面通式IV 的化合物所限定，PG是氨基保護(hù)基，所述制造包括(優(yōu)選包括)將通式VI 的化合物、尤其是上述步驟中合成的通式VI的化合物的羰基轉(zhuǎn)化成烯烴。這一方法步驟本身、以及通式VII的化合物(和稍后描述的它的優(yōu)選實施方案)或它的鹽也形成本發(fā)明的實施方案。該轉(zhuǎn)化可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行。優(yōu)選地，該反應(yīng)是Wittig或Wittig型反應(yīng)或Peterson烯化或通過與Petasis試劑的反 應(yīng)。Wmig反應(yīng)的典型的試劑是可由相應(yīng)的鑄鹽和堿獲得的磷內(nèi)錯鹽。該鑄 鹽優(yōu)選可由膦，例如芳基膦或烷基膦，與甲基閨，如MeBr獲得。三苯膦是 所選的膦。該內(nèi)錄鹽也可以由膦酸酯、氧化膦、膦酸雙酰胺和烷基硫代膦 酸酯(phosphonothiates)代替膦制備。在本文中，膦酸酯是優(yōu)選的并且該反 應(yīng)稱為Horner-Emmons反應(yīng)。根據(jù)所使用的鹽，用來制備該內(nèi)萄t鹽的堿優(yōu) 選是強(qiáng)堿。實例包括氫化鈉、丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、氨基化鈉或醇 鈉，優(yōu)選氫化鈉、丁基鋰或二異丙基氨基化鋰。優(yōu)選地，在添加通式VI的 化合物之前就地制備該內(nèi)錯鹽。該Wmig或Wittig型反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中 進(jìn)行。更優(yōu)選在四氫呋喃或甲苯中。對反應(yīng)時間和溫度進(jìn)行選擇，使得反 應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以在-78。C 至回流下，優(yōu)選-30至30。C，更優(yōu)選-15至10。C，如0。C下進(jìn)行10分鐘至12小 時，優(yōu)選20分鐘至6小時，最優(yōu)選30分鐘至4小時，如1至2小時。Peterson反應(yīng)可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如參見Peterson D.J.， J.Org.Chem.1968， 33， 780。 Petasis試劑的使用可以例如通過使用以下文 獻(xiàn)中找到的方法舉例說明Petsisi.N.A.等人J.Amer.Chem.Soc.， 1990,112,6392,和Petasis N.A.等人Tetrahedron Letters, 1995， 36, 2393 和Payack J，F(xiàn).，Org.Process Research & dev.2004，8，256。在Wittig反應(yīng)的堿性條件下，可以觀察到C4取代基的差向異構(gòu)化。因 此，當(dāng)使用由上面所示的通式IVA產(chǎn)生的優(yōu)選的非對映體時，可以獲得如 下面通式VIIA所示的并且例如阿利克侖要求的所需立體化學(xué)pg、 >~,本發(fā)明的另一個重要的實施方案涉及如上面所限定的通式vn的化合 物，或它的鹽。通式vii的化合物可以尤其用于合成藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選腎 素抑制劑如阿利克侖，尤其是如下面所述。在本發(fā)明的另 一個優(yōu)選的實施方案中，這一合成包括通式vni的化合 物或其鹽的制造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，其中R、 Rj和R'如對上面通式III的化合物所限定，R2如對上面通式IV 的化合物所限定，PG是氨基保護(hù)基，所述制造包括(優(yōu)選包括)將通式VII 的化合物、尤其是上述步驟中合成的通式VII的化合物的烯烴氫化。這一方 法步驟本身、以及通式VIH的化合物(和稍后描述的它的優(yōu)選實施方案)或它 的鹽也形成本發(fā)明的實施方案。優(yōu)選地，通式VIII的化合物具有如下面通式VIIIA所示的立體化學(xué)。這一反應(yīng)優(yōu)選在使得該分子上的其它官能團(tuán)，特別是該氨基保護(hù)基PG 保持完好的條件下進(jìn)行。氫化通常在催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑選自多 相催化劑或均相催化劑，如Wilkinson催化劑，優(yōu)選多相催化劑。該催化劑 的實例包括阮內(nèi)鎳、把/C、硼化鎳、鉑金屬或鉑金屬氧化物、銠、釕和氧 化鋅，更優(yōu)選鈀/C、柏金屬或鉑金屬氧化物，最優(yōu)選把/C。該催化劑優(yōu)選 以1-20%，更優(yōu)選以5-10%的量使用。該反應(yīng)可以在常壓或高壓下，例如 2-10巴，例如5巴的壓力下進(jìn)行，更優(yōu)選該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。氫化優(yōu)選在 惰性溶劑中，更優(yōu)選在四氫呋喃或甲苯中進(jìn)行。對反應(yīng)時間和溫度經(jīng)進(jìn)行 擇，使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng) 可以在0。C至回流下，優(yōu)選0-40。C，更優(yōu)選15-30。C，如室溫下進(jìn)行10分鐘-12小時，優(yōu)選20分鐘-6小時，最優(yōu)選30分鐘-4小時，例如l-3小時。本發(fā)明的另 一個重要的實施方案涉及如上面所限定的通式VIII的化合物，或它的鹽。通式VIII的化合物可以尤其用于合成藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選腎素抑制劑如阿利克侖，尤其是如下面所述。在本發(fā)明的另 一個優(yōu)選的實施方案中，這一合成包括通式IX的化合物或其鹽的制造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，其中R和Ri如對上面通式III的化合物所限定，R2如上面對通式IV的化 合物所限定，PG是氨基保護(hù)基，所述制造包括(優(yōu)選包括)將通式VIII的 化合物、尤其是上述步驟中合成的通式VIII的化合物的酯結(jié)構(gòu)部分還原成 醇。這一方法步驟本身、以及通式IX的化合物(和稍后描述的它的優(yōu)選實施 方案)或它的鹽也形成本發(fā)明的實施方案。優(yōu)選地，通式IX的化合物具有如下面通式IXA所示的立體化學(xué)。這一反應(yīng)優(yōu)選在使得該分子上的其它官能團(tuán)，特別是該氨基保護(hù)基PG 保持完好的條件下進(jìn)行。此種反應(yīng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且例如在 "Methoden der organischen Chemie"(有機(jī)化學(xué)方法),Houben-Weyl，第4 版，IV/c巻，ReductioNI&H.GeorgThiemeVerlag, Stuttgartl974中進(jìn)行 了描述。還原通常在適合的還原劑存在下進(jìn)行，所述適合的還原劑選自 LiAffl4、氫化鋰三烷氧基鋁例如氫化鋰三叔丁氧基鋁、DIBALH、 Red-Al、 三乙基硼氬化鋰、BH3-SMe2、 LiBH4、硼氫化三烷基銨和NaBH"該試劑 的優(yōu)選的實例是NaBBU，這歸因于它的選擇性。還原優(yōu)選在惰性溶劑中，更優(yōu)選在四氫呋喃或甲苯中進(jìn)行。對反應(yīng)時 間和溫度進(jìn)行選擇，使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以在-78。C至回流下，優(yōu)選-30至30。C，更優(yōu)選-15至10。C， 如0。C下進(jìn)行10分鐘至12小時，優(yōu)選20分鐘至6小時，最優(yōu)選30分鐘至4小時， 如1至3小時。然后通式IX的化合物可以進(jìn)一步以許多方式用于合成腎素抑制劑如 阿利克侖。優(yōu)選地，如下面所示使該化合物經(jīng)歷如GB申請?zhí)?511686.8中 詳細(xì)描述的步驟。因此，合成腎素抑制劑，如阿利克侖的方法包括將通式IX的化合物，其中R和R!如對上面通式III的化合物所限定，R2如上面對通式IV的化 合物所限定，PG是氨基保護(hù)基。優(yōu)選地，通式X的化合物具有如下面通式XA所示的立體化學(xué)。該反應(yīng)尤其在允許羥基氧化成羰基并使用常規(guī)氧化試劑(氧化劑)的常 規(guī)條件下進(jìn)行。該反應(yīng)可以使用允許由通式IX的化合物直接轉(zhuǎn)化為通式X 的相應(yīng)的醛或其鹽的那類氧化劑，或它可以首先通過氧化產(chǎn)生通式XI的羧 基化合物，然后可以用還原劑將該羧基化合物還原成通式X的醛，其中R和R,如對上面通式III的化合物所限定，R2如上面對通式IV的化合物 所限定，PG是氨基保護(hù)基。形成通式X的醛的直接反應(yīng)可以例如如下進(jìn)行: 在允許將醇氧化成醛而不會不適當(dāng)?shù)匦纬赏ㄊ絏I的酸的氧化劑存在下進(jìn) 行，例如在Oppenauer條件下(例如在鋁醇化物，如鋁叔丁氧基醇化物存在下使用環(huán)己酮、肉桂醛或茴香醛作為氧化劑)，優(yōu)選采用鉻酸、重鉻酸鹽/ 硫酸、氯鉻酸吡啶、重鉻酸吡啶、硝酸、二氧化錳或二氧化硒或通過催化脫氫，或更優(yōu)選使用在溫和反應(yīng)條件下可用的氧化劑，如TEMPO氧化 (TEMPO-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基)，與漂白劑，例如氯化鈉或次氯 酸4丐一起，優(yōu)選在溴化物鹽，例如溴化鉀存在下，在合適的溶劑，如二氯 甲烷和/或水中，或與二乙酰氧基碘苯一起，在合適的溶劑，例如二氯甲烷 中，在例如0-50。C的溫度下進(jìn)行；在Swern條件下，例如在乙二酰氯存在下 使用二甲亞砜，例如在較低的溫度下如-卯至0。C下，優(yōu)選在叔氮堿如三乙 胺存在下進(jìn)行；在Corey-Kim條件下，例如在N-氯-琥珀酰亞胺存在下使用 甲硫醚；使用Moffat-Pfitzner條件，例如在二環(huán)已基碳二亞胺存在下采用 二甲基亞砜氧化；在Dess-Martin-過缺烷(l，l，l-三乙酰氧基-l，l-二氫-l，2-苯 碘酰-3(lH)-酮)存在下在合適的溶劑，如二氯甲烷中，例如在0至50。C的溫 度下的Dess-Martin氧化；或使用S(V吡啶在二曱亞砜中的配合物，在有或 沒有合適的溶劑如二氯甲烷存在下在例如-30至30。C的溫度下進(jìn)行；或較不 優(yōu)選地，使用催化脫氫，例如在銀、銅、氧化銅鉻或氧化鋅存在下進(jìn)行。 如果有要求，合適地選擇化學(xué)計量的氧化劑以避免過度氧化。通式IX的化合物(或此外，如上所述優(yōu)選獲得的通式X的醛化合物)氧化 成通式XI的化合物可以，例如，采用Jones試劑(石克酸/丙酮水溶液中的 Cr03)，釆用二氧化錳，采用重鉻酸吡啶或尤其是在Phmick氧化條件下進(jìn) 行，例如通過在堿，優(yōu)選堿金屬磷酸二氫鹽，例如磷酸二氫鈉存在下，在 合適的溶劑或溶劑混合物，例如醇如叔丁醇、2-甲基-2-丁烯和/或水中，在 例如0至5(TC的溫度下，采用氯化鈉或次氯酸釣氧化。然后通式XI的酸化 合物的還原可以使用允許選擇性還原成通式X的醛的還原劑進(jìn)行。該還原 劑可以例如，選自合適的配位氫化物，>BH3-SMe2，并且通式XI的化合物 也可以以具有活化的羧基的形式使用，例如作為酰卣化物、活性酯、(例如 混合的)酸酐或通過就地活化，例如以活性形式或通過如下所述激活用于偶 合通式XI的化合物和通式XIV的化合物，該化合物將稍后描述。例如，在 通式XI的化合物的酰氯的情況下，還原成通式X的醛可以用LiA舊0k丁氧基)3(鋰-三(叔丁氧基)氫化鋁)在合適的溶劑，例如2-甲氧基乙基醚(二甘醇二 甲醚)中進(jìn)行，或者可以使用硼氫化鈉或其配合物?；蛘撸梢栽诓糠种卸镜臍浠呋瘎┐嬖谙?，例如在Rosenmund還原條件下使用鈀/硫酸鋇和氫 氣，在合適的溶劑，如水，醇如曱醇或乙醇，二噁烷，乙酰基乙酸酯或兩 種或多種這些溶劑的混合物中，在常用的溫度，例如0至80。C下通過氫化進(jìn) 行還原?；蛘?，通式X的化合物可以通過不同的途徑獲得。 一種途徑涉及通式 XII的化合物的制造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，其中R和Ri如對上面通式III的化合物所限定，R2如上面對通式IV的化合物 所限定，PG是氨基保護(hù)基，所述制造包括(優(yōu)選包括)通式VI化合物、尤 其是上述步驟中合成的通式VI化合物的酯結(jié)構(gòu)部分水解成酸。反應(yīng)優(yōu)選在堿性或酸性條件下，更優(yōu)選堿性條件下進(jìn)行。適合的堿包 括有機(jī)或無機(jī)堿，優(yōu)選無機(jī)堿，更優(yōu)選堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽。優(yōu)選 的堿的實例包括LiOH、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀。該反應(yīng)可以在任何 適合的溶劑中，優(yōu)選在含水溶劑體系如水/四氫呋喃，或醇水溶液例如甲醇、 乙醇水混合物，更優(yōu)選在水/四氬呋喃中進(jìn)行。對反應(yīng)時間和溫度進(jìn)行選擇 使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以 在0。C至回流下，優(yōu)選0-4(TC，更優(yōu)選15-30。C，如室溫下進(jìn)行l(wèi)小時-48小時， 優(yōu)選6小時-36小時，最優(yōu)選12-36小時，如24小時。在水解條件下，可以觀察到C4取代基的差向異構(gòu)化。因此，當(dāng)使用由 上面所示的通式IVA產(chǎn)生的優(yōu)選的非對映體時，可以獲得如下面通式XIIA 所示的并且例如阿利克侖要求的所需立體化學(xué)<formula>formula see original document page 24</formula>(XIIA)通式XII的化合物可以尤其用于合成藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選腎素抑制劑如 阿利克侖，尤其是如下面所述。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，這一合成包括茹上述通式x的 化合物的制造作為另 一個步驟或作為獨(dú)立的合成，所述制造包括(優(yōu)選包括)使通式XII的化合物經(jīng)歷以下步驟根據(jù)本領(lǐng)域中已知的和例如上面 描述的方法將該酮轉(zhuǎn)化成烯烴，并將該羧酸結(jié)構(gòu)部分還原成醛。得到通式X的化合物的另 一個不同的途徑包括通式XIII的化合物的制 造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，(x川)其中R和R,如對上面通式III的化合物所限定，R2如上面對通式IV的化合物 所限定，PG是氨基保護(hù)基，所述制造包括(優(yōu)選包括)通式VII的化合物、 尤其是上述步驟中合成的通式VII的化合物的酯結(jié)構(gòu)部分水解成酸。優(yōu)選地，通式XIII的化合物具有如下面通式XIIIA所示的立體化學(xué)。這種轉(zhuǎn)化在標(biāo)準(zhǔn)條件下并按例如標(biāo)準(zhǔn)參考資料中所述進(jìn)行。 反應(yīng)優(yōu)選在堿性或酸性條件下，更優(yōu)選堿性條件下進(jìn)行。適合的堿包 括有機(jī)或無機(jī)堿，優(yōu)選無機(jī)堿。優(yōu)選的堿的實例包括LiOH、氫氧化鈉、氬 氧化鉀、碳酸鉀。該反應(yīng)可以在任何適合的溶劑中，優(yōu)選在含水溶劑體系 例如水/四氬吹喃，或醇水溶液例如曱醇、乙醇水混合物中，更優(yōu)選在水/ 四氫呋喃中進(jìn)行。對反應(yīng)時間和溫度進(jìn)行選擇使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以在0。C至回流下，優(yōu)選0-40。C， 更優(yōu)選15-30。C，如室溫下進(jìn)行l(wèi)小時-48小時，優(yōu)選6小時-36小時，最優(yōu)選 12-36小時，如24小時。通式XIII的化合物可以尤其用于合成藥物活性物質(zhì)，優(yōu)選腎素抑制劑 例如阿利克侖，尤其是如下面所述。在本發(fā)明的另 一個優(yōu)選的實施方案中，這一合成包括上述通式X的化 合物的制造作為另一個步驟或作為獨(dú)立的合成，所述制造包括(優(yōu)選包括) 將通式XIII的化合物，尤其是上述步驟中合成的通式XIII的化合物的烯烴 氫化，接著還原成醛。氫化反應(yīng)優(yōu)選在使得該分子上的其它官能團(tuán)，特別是該氨基保護(hù)基PG 保持完好的條件下進(jìn)行。氫化通常在催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑選自多 相催化劑或均相催化劑，如Wilkinson催化劑，優(yōu)選多相催化劑。該催化劑 的實例包括阮內(nèi)鎳、鈀/C、硼化鎳、鉑金屬或鉑金屬氧化物、銠、釕和氧 化鋅，更優(yōu)選鈀/C、鉑金屬或鉑金屬氧化物，最優(yōu)選把/C。該催化劑優(yōu)選 以1-20%，更優(yōu)選以5-10。/。的量使用。該反應(yīng)可以在常壓或高壓下，如2-10 巴，例如5巴的壓力下進(jìn)行，更優(yōu)選該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。氫化優(yōu)選在惰性 溶劑中，更優(yōu)選在四氫呋喃或曱苯中進(jìn)行。對反應(yīng)時間和溫度進(jìn)行選擇使得反應(yīng)以最少的時間完成，而不產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。通常，反應(yīng)可以在o。c至回流下，優(yōu)選0-40。C，更優(yōu)選15-30。C，如室溫下進(jìn)行10分鐘-12小時，優(yōu) 選20分鐘-6小時，最優(yōu)選30分鐘-4小時，如l-3小時。得到通式X的化合物的又一個不同途徑包括將通式VIII的化合物，尤 其是上述步驟中合成的通式VIII的化合物的酯結(jié)構(gòu)部分還原成醛作為另一 個步驟或作為獨(dú)立的合成。括在下面方案l中<formula>formula see original document page 26</formula>然后通式x的化合物可以進(jìn)一步按許多方式用于合成腎素抑制劑如阿 利克侖。優(yōu)選地，使該化合物經(jīng)歷如下面所示的GB申請?zhí)?511686.8中詳細(xì)描述的步驟。為方便起見，僅示出了當(dāng)R2是甲基而獲得異丙基取代基時的轉(zhuǎn)變。雖然這一實施方案是優(yōu)選的，但是該轉(zhuǎn)變可以同樣用如上面制備 的其中R2具有任何其它定義的化合物進(jìn)行。在下面所示的所有化合物中，帶有為曱基的R2的取代基(即獲得異丙基取代基)的位置具有限定的立體化學(xué)，優(yōu)選S-構(gòu)型。因此，合成腎素抑制劑，如阿利克侖的方法還包括使剛才限定的通式屬反應(yīng)制備的試劑起反應(yīng)，以獲得通式XV的化合物，或其鹽,<formula>formula see original document page 26</formula> (XIV)其中Hal是卣代，優(yōu)選氯、溴或碘，PT是羥基保護(hù)基，其中R、 R,和PG如在通式III下所限定，PT是羥基保護(hù)基，優(yōu)選是可以被 選擇性地除去而不會除去保護(hù)基PG的羥基保護(hù)基，例如l-苯基-d-C"烷 基，如千基。這一反應(yīng)的非對映選擇性是非常高的，例如大于99:1，也就 是說，實際上觀察不到其它可能的非對映異構(gòu)體。這表明將吡咯烷環(huán)系用 于這一轉(zhuǎn)化并因此還用于合成腎素抑制劑如阿利克侖是高度有利的。
反應(yīng)優(yōu)選如下進(jìn)行在合適的溶劑，例如醚如環(huán)狀醚，例如四氫呋喃， 烷基醚例如二乙醚，叔丁基甲基醚，烴如甲苯，或卣化烴例如二氯曱烷中， 在例如0-70。C的溫度下，使金屬與通式VI的化合物反應(yīng)而獲得相應(yīng)的金屬 化合物，例如鋰、鈉、鐵、鋅、錫、銦、錳、鋁或銅的金屬化合物，或MnX、 (烷基)3MnLi-或-CeX2，其中X是卣素如C1、 I或Br，更優(yōu)選Br;或另外與 可通過金屬組合物如Mg/Fe獲得的試劑，或更進(jìn)一步與Lewis酸，如BFy二 乙基醚配合物或MgBr2等反應(yīng)獲得用于類似格利雅反應(yīng)的類格利雅試劑， 或與鎂反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的具有鎂(Mg)作為格利雅反應(yīng)的金屬的格利雅試劑。 格利雅或類格利雅試劑或有機(jī)鋰化合物是優(yōu)選的，格利雅或類格利雅試劑 是尤其優(yōu)選的。
合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法進(jìn)一步包括通過除去羥基保護(hù)基 PT使剛才限定的通式XV的化合物去保護(hù)，例如在可以通過氫化除去的保 護(hù)基，如l-苯基-d-CV烷基，例如節(jié)基的情況下，通過催化氫化，獲得通 式XVI的化合物或其鹽，其中R、 R!和PG如在上面通式III下所限定。該去保護(hù)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行， 例如在通過在催化劑如貴金屬催化劑例如把存在下，該催化劑可以存在于載體如炭上，用氫氣氫化除去保護(hù)基的情況下，在合適的溶劑，如醇，例 如曱醇或乙醇，或非醇溶劑例如(但不局限于)甲苯或乙酸乙酯中，在合適的溫度下，例如在0-50。C。合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法進(jìn)一 步包括將通式XVI的化合物在 伯羥基處氧化成通式XVII的醛化合物或其鹽，其中R、 R,和PG如在上面通式m下所限定，然后該化合物或其鹽自發(fā)地環(huán) 化而產(chǎn)生通式X VIII的乳醇，然后該乳醇在相同的反應(yīng)混合物中(就地)或在分離后并在獨(dú)立的方法步驟中被氧化成通式XIX的內(nèi)酯，其中在通式XVIII和XIX中，R、 Ri和PG如對上面通式III的化合物所限定。 產(chǎn)生通式XVIII的乳醇的通式XVI的化合物的氧化優(yōu)選在所提及的優(yōu)選用 于用于通式IX的化合物氧化成通式X的醛的條件下進(jìn)行，例如用S(V吡啶 在二甲基亞砜存在下在合適的溶劑例如二氟曱烷中，優(yōu)選在叔氮堿如三乙 胺存在下，例如在-30至50。C的溫度下進(jìn)行。接著氧化成通式XIX的化合物 可以在相同的反應(yīng)條件下使用過量的一些上述試劑進(jìn)行或者可以將其分離 并用其它試劑，例如上述的那些，更優(yōu)選使用TEMPO/二乙酰氧基碘苯單 獨(dú)地氧化?；蛘?，它也可以在伯醇處被氧化，通過試劑TPAP(過釕酸四-N-丙基銨，例如根據(jù)參考文獻(xiàn)，S丄ey等人的Synthesis，639(1994))而不會將仲醇氧 化成化合物XIX。這種方法是尤其優(yōu)選的。在另一個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法還包括使剛 才限定的通式XIX的化合物或其鹽與通式XX的胺或其鹽起反應(yīng)，(其中如果需要的話該酰胺氮也可以受保護(hù)，然后在相應(yīng)的通式XXI的 受保護(hù)化合物中除去該保護(hù)基)，獲得通式XXI的化合物或其鹽，.其中R、 Rj和PG如對通式III的化合物所限定。該反應(yīng)優(yōu)選在用于由內(nèi)酯形成酰胺的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如在合適的 溶劑或溶劑混合物中，例如在醚，如叔丁基曱基醚中，優(yōu)選在具有弱酸性 和弱堿性基團(tuán)的雙官能催化劑，例如2-羥基吡啶或脯氨酸存在下，在合適 的堿，例如叔氮堿，如三乙胺存在下，在合適的溫度下，例如在0。C至該反 應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)，例如0至85。C下進(jìn)行。在另一個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法還包括通過 還原性開環(huán)使通式XXI化合物中的環(huán)打開，成為通式XXII的化合物或其鹽，其中R、 R和PG如對通式III的化合物所限定。該還原性開環(huán)優(yōu)選在使用合適的金屬作為還原劑的條件下進(jìn)行，例如 在與使用堿金屬和液氨的Birch還原的那些相當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行，例如用鈉或 鋰，在液氨(NH3)存在下，在存在或不存在合適的其它溶劑或溶劑混合物， 如醚，例如四氫呋喃，和/或醇，例如乙醇的條件下，在較低的溫度，例如 在-卯至-20。C下，例如在大約-78。C下進(jìn)行。備選的還原方法是可以的，例如在叔丁醇中用鉤還原，用4丐、鋰-二叔丁基聯(lián)苯化物(biphenylide)、在蒽 中的鎂等其它還原方法，這些方法不要求使用液氨和低溫(《20。C)。在另一個實施方案中，合成腎素抑制劑，如阿利克侖的方法還包括將其尤其作為腎素抑制劑是藥物活性的，其中R和R,如對通式III的化合物所 限定，并且，如果需要的話，將可獲得的通式XXIII的游離化合物轉(zhuǎn)化成 鹽或?qū)⒖色@得的鹽轉(zhuǎn)化成通式XXIII的游離化合物或其不同的鹽。例如， 如果PG是(優(yōu)選)d-CV烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，則該移除可以在常 用的條件下進(jìn)行，例如在酸如氫卣酸存在下，在合適的溶劑，如二巧惡烷中， 例如在0-50。C的溫度下，例如在室溫下進(jìn)行。一方面，通式XXIII的化合物或其鹽的制造方法包括通過選擇性還 原使如上所述的通式XXI化合物中的環(huán)打開而成為如上所述的通式XXII的化合物或其鹽，然后將該通式xxn的化合物去保護(hù)以產(chǎn)生相應(yīng)的通式 xxni的化合物或其鹽，并且，如果需要的話，將可獲得的通式xxm的游 離化合物轉(zhuǎn)化成鹽或?qū)⒖色@得的鹽轉(zhuǎn)化成通式xni的游離化合物或其不同 的鹽?；蛘?，作為第二個實施方案，合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法包括 使上述通式XI的化合物(其可以如上所述獲得或這樣獲得首先將通式IX 的化合物氧化，這一反應(yīng)可以使用獲得通式V的相應(yīng)的醛或其鹽的那些氧 化劑，然后例如通過與上述那些相似的反應(yīng)，將通式X的醛進(jìn)一步氧化成 通式XI的碳酸或其鹽)，或其鹽(優(yōu)選可如上面第一次描述通式XI的化合物 的合成那樣獲得)，其中R、 R，和PG如上面對通式III的化合物或其鹽所限 定，與能夠活化羧基，尤其是能夠?qū)Ⅳ然D(zhuǎn)變成?；?、混合酸酐或羰基 咪唑錯(imidazolide)的試劑反應(yīng)，然后使其與如上面所限定的通式XIV的化 合物的金屬有機(jī)衍生物，尤其是鋅或鎂衍生物起反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成通式XXIV的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 31</formula>其中R、 R!和PG如對通式III的化合物所限定，PT如對通式XIV的化合物所限定。通式XI化合物中的羧基活化形成其活性衍生物優(yōu)選在常用的縮合條 件下進(jìn)行，其中在通式XI的酸可能的活性衍生物之中，活性酯(如羥基苯并 三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羥基琥珀酰亞胺酯)、咪唑 錄(imidazolide)、酰卣化物(如酰氯或酰溴)或活性酸酐(如與低級鏈烷酸或 對稱酸酐的混合酸酐)是優(yōu)選的。活性碳酸衍生物也可以就地形成。該反應(yīng) 如下進(jìn)行將通式XI的化合物溶解在適合的溶劑中，例如溶解在鹵化烴， 如二氯甲烷、N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、 二氯甲烷或兩種或更多種這些溶劑的混合物中，并添加適合的堿，例如三 乙胺、二異丙基乙胺(DIEA)或N-甲基嗎啉和，如果通式II的酸的活性衍生 物就地形成，則添加就地形成通式XI的碳酸的優(yōu)選活性衍生物的適合的偶 聯(lián)劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺/l-羥基苯并三唑(DCC/HOBT);雙(2-氧代 -3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOPCl); 0-(l，2-二氫-2-氧代l-吡啶基)-N，N，N，,N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TPTU);(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N，-四甲基脲四氟硼 酸鹽(TBTU);(苯并三唑-l-基氧基)-三吡咯烷鎮(zhèn)六氟磷酸鹽(PyBOP)、 1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑或/l-羥基-7-氮雜苯 并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt),或只有HOAt或HOAt與(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二曱胺一起。該反應(yīng)混合物優(yōu)選在大致-20到50。C,尤其是0。C到 30。C的溫度下，例如在室溫下攪拌。反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體，例如氮?dú)饣驓?氣下進(jìn)行。與通式XIV的化合物的金屬有機(jī)衍生物，尤其是與鋅或鎂衍生物，或 進(jìn)一步與錳、鋁或銅衍生物的后續(xù)反應(yīng)則優(yōu)選在常用的條件下發(fā)生，例如 與上面對通式XIV的化合物與通式X的醛的反應(yīng)提及的格利雅或類格利雅條件相似的條件。在另一個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法包括在立護(hù)基PT下去保護(hù)以獲得上述通式XVI的化合物或其鹽。在立體選擇性條件下的還原優(yōu)選在立體選擇性還原劑，例如LiAlH(O-叔丁基)3、 LiBH(仲丁基)3(Selectride⑧)、鉀selectride或氫硼化物/巧悉唑硼烷 (oxaazaborolidine)(("最初基于Corey，Bakshi和Shibata的論著，可就地由氨 基醇和硼烷合成的"CBS-催化劑")存在下進(jìn)行，或通過立體選擇性氫化， 例如在催化劑例如[Rii2Cl4((S-或R-)BINAP)NEt3存在下進(jìn)行；該反應(yīng)在常 用的條件下進(jìn)行，例如在合適的溶劑，例如四氫呋喃、曱醇、乙醇或兩種 或更多種這些溶劑的混合物中，例如在-80到50。C的溫度下進(jìn)行。(例如， 參見Riieger等人，Tetrahedron Letters, 2000， ^!， 10085)。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行去保護(hù)，例如如果PT是可以通過氫化除去的保 護(hù)基如l-苯基-d-CV烷基，例如節(jié)基，則例如在與上面對通式XV的化合物 的去保護(hù)提及的那些相似的條件下通過催化氫化進(jìn)行。如上所述，通式XVI的化合物可以進(jìn)一步反應(yīng)成通式XVIII的化合物或其鹽，然后后者可以進(jìn)一步經(jīng)由上面所示的反應(yīng)步驟起反應(yīng)，產(chǎn)生通式XXIII的化合物或其鹽。
<formula>formula see original document page 32</formula>或者，根據(jù)本發(fā)明的第一或第二個實施方案可荻得或優(yōu)選獲得的如上面所限定的通式XVI的化合物或其鹽可以進(jìn)一步通過吡咯烷環(huán)還原性開環(huán)反應(yīng)成通式xxv的化合物或其鹽，其中R、 Ri和PG如對通式III的化合物所限定。該還原性開環(huán)優(yōu)選在上面對 通式XXI的化合物中的開環(huán)提及的那些條件下進(jìn)行。然后在合成腎素抑制劑如阿利克倉的方法中的所述第一或第二實施方 案的另一個實施方案中(類似地作為通式XVI的化合物經(jīng)由具有類似于通^羥基保式XVII的化合物的打開的吡咯烷環(huán)的醛，優(yōu)選在對于該反應(yīng)所述的條件下) 通式XXV的化合物可以被氧化成通式XXVI的乳醇或其鹽，<formula>formula see original document page 33</formula>其中R、 R，和PG如對通式III的化合物所限定，然后在相同的反應(yīng)混合物中 (就地)或在分離后將其氧化成通式XXVII的內(nèi)酯或其鹽，其中R、 Ri和PG如對通式III的化合物所限定，(其中此反應(yīng)本身也是本發(fā) 明的一個實施方案)，該反應(yīng)優(yōu)選在與上面對將通式XVII的化合物氧化成通 式XIX的化合物描述的那些相似的條件下進(jìn)行。在合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法中的所述第一或第二實施方案的 另一個實施方案中，通式XXVI的化合物然后可以與上面限定的通式XX的 化合物起反應(yīng)(如果處于受保護(hù)形式，則隨后是酰胺氮的去保護(hù))，優(yōu)選在 與那里描述的類似的反應(yīng)條件下起反應(yīng)，形成如上所述通式XXII的化合物 或其鹽。然后，后者可以如上所述去保護(hù)，得到上述通式XXIII的終產(chǎn)物 或其鹽。在第三個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法包括使上面 所限定的通式XV的化合物或其鹽(可根據(jù)第一或第二個實施方案獲得)通過 還原性開環(huán)起反應(yīng)形成通式XXVIII的化合物或其鹽，其中R、 R,和PG如對通式III的化合物所限定，PT是幾基保護(hù)基，其中PG-節(jié)氧基羰基，PT是芐基或其中PG是氫，PT是芐基是優(yōu)選的。該還原性開環(huán)優(yōu)選在如上面對通式XXI的化合物中的開環(huán)提及的那些條件下進(jìn)行。然除保護(hù)基起反應(yīng)而獲得上述通式xxv的化合物或其鹽，然后它，或在每種 情況下它的鹽，可以例如經(jīng)由化合物xxvi和xxvn和xxn并優(yōu)選在類似 的反應(yīng)條件下，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成上面限定的通式xxin的化合物或其鹽。 在第四個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法包括使如上面所限定的通式XVIII的化合物或其鹽通過還原性開環(huán)起反應(yīng)形成如上所述通式xi的化合物或其鹽，該反應(yīng)本身也是本發(fā)明的一個實施方案。該還 原性開環(huán)優(yōu)選在如上面對通式xxi化合物中的開環(huán)提及的那些條件下進(jìn)行。在所述第四個實施方案的另一個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利 克侖的方法包括將通式xxvi的化合物或其鹽氧化，得到上述通式xxvni 的內(nèi)酯化合物或其鹽(優(yōu)選在與用于將通式xvni的化合物氧化成如上所述 通式xix的化合物的那些相似的反應(yīng)條件下)，然后在本發(fā)明所述第四個實 施方案的又一個實施方案中，它可以與上述通式xn的化合物或其鹽起反的反應(yīng)條件下起反應(yīng)，得到上述通式xxii的化合物或其鹽，然后在所述第 四個實施方案的另一個實施方案中它可以去保護(hù)成上述通式xxm的化合 物或其鹽，優(yōu)選在與上面對通式xxn的化合物的去保護(hù)描述的類似條件下 去保護(hù)。在第五個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法包括使上述化合物或其鹽。該還原性開環(huán)優(yōu)選在如上面對通式xxi的化合物中的開環(huán) 提及的那些條件下進(jìn)行。在所述第五個實施方案的另一個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利其鹽起反應(yīng)，優(yōu)選在與上面對通式xix的化合物與通式xx的化合物的反應(yīng) 提及的那些相似的反應(yīng)條件下起反應(yīng)，得到上述通式xxn的化合物或其鹽，然后在本發(fā)明所述第五個實施方案的另一個實施方案中它可以去保護(hù)成上述通式XXIII的化合物或其鹽，優(yōu)選在與上面對通式XXII的化合物的去保護(hù)描述的那些類似的反應(yīng)條件下去保護(hù)。在第六個實施方案中，腎素抑制劑如阿利克侖的合成方法還包括使上述通式X的化合物或其鹽與通式XXIX的化合物反應(yīng)，得到通式xxx的化合物或其鹽，0 (XXIX)其中Y是Ph3P+或(AlkO)2P(0)，其中Alk優(yōu)選是烷基，例如d-CV烷基(它們 都可以分別就地制備)，Rx是羥基，受保護(hù)的羥基、氨基或 NH-CH2C(CH3)2-CONH2 ，其中R、 Ri和PG如對上面通式III的化合物所限定，Rx如對通式XXIX的化 合物所限定。這里，該反應(yīng)可以在適合的堿，例如，氫化鈉、丁基鋰、己 基鋰、環(huán)己基鋰或二異丙基氨基化鋰存在下，在合適的溶劑，如醚例如四 氫呋喃，烴例如曱苯，或囟代烴例如二氯甲烷，或兩種或更多種這些溶劑 的混合物中，例如在-78。C到100。C的溫度下進(jìn)行。在所述第六個實施方案的另一個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利其中R、 R,和PG如對上面通式III的化合物所限定，Rx如對通式XXIX的化 合物所限定。該還原性開環(huán)優(yōu)選在如上面對通式XXI的化合物中的開環(huán)提及的那些條件下進(jìn)行。在所述第六個實施方案的另一個實施方案中，若通式的化合物中的Rx 是OH(或如果它是受保護(hù)的羥基并且該羥基保護(hù)基首先被除去而獲得 OH)，則合成腎素抑制劑如阿利克侖的方法包括使通式XXXI的化合物或其 鹽在開環(huán)下起反應(yīng)而獲得通式XXVII的化合物或其鹽。該開環(huán)反應(yīng)可以例 如，在酸性或堿性條件下，優(yōu)選在合適的溶劑，例如醇如乙醇或甲醇，醚 如四氬呋喃，經(jīng)如甲苯，或卣代烴如二氯甲烷存在下，例如在(TC到相應(yīng)的 反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度下進(jìn)行。然后在第六個實施方案的另一個優(yōu) 選的實施方案中，通式XXVII的化合物或其鹽可以如下轉(zhuǎn)化成上述通式 XXII的化合物或其鹽優(yōu)選在與上述的那些相似的反應(yīng)條件下使它與上面 所限定的通式XX的化合物起反應(yīng)形成上面所限定的通式XXII的化合物； 然后在該第六個實施方案的另一個優(yōu)選的實施方案中，它可以去保護(hù)成通 式XXIII的化合物或其鹽，優(yōu)選在與上面對通式XXII的化合物的去保護(hù)描 述的那些類似的條件下去保護(hù)。在所述第六個實施方案的又一個實施方案中，合成腎素抑制劑如阿利 克侖的方法包括使通式XXXI的化合物或其鹽(其中Rx是 NH-CH2C(CH3)2-CONH2)在開環(huán)下(采用優(yōu)選與前段描述的那些類似的條 件)起反應(yīng)而獲得通式XXII的化合物或其鹽。然后，在這一版本的第六個實 施方案的另 一個優(yōu)選的實施方案中，后者可以去保護(hù)成通式XXIII的化合 物或其鹽，優(yōu)選在與上面對通式XXII化合物的去保護(hù)描述的那些類似的條 件下去保護(hù)。所有這些不同的合成路線顯示，通過以更有效的方式提供通式X的化 合物，這一中心中間體可用于以許多可能的合成路線，尤其是用于合成腎 素抑制劑如阿利克侖的合成路線獲得腎素抑制劑。義。除非在具體情況下單獨(dú)地或作為大基團(tuán)的一部分另外限制，通過替代 一個， 一個以上或全部本公開內(nèi)容中使用的一般表達(dá)式或符號并因此產(chǎn)生 本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，這些定義優(yōu)選適用于說明書全文中的使用的術(shù)語。術(shù)語"低級"或"d-C7-"定義為具有直至且最大包括7個，尤其是至多且 最大包括4個碳原子的結(jié)構(gòu)部分，所述結(jié)構(gòu)部分是支化(一次或多次)或直鏈 的并經(jīng)由端部或非端部碳原子鍵接。低級或d-CV烷基是，例如，正戊基、 正己基或正庚基或優(yōu)選C廣Cr烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
卣代或閨素優(yōu)選是氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選氟、氯或溴；當(dāng)提及囟代 時，它可以是指存在一個或多個(例如至多三個)卣素原子，例如在卣代 -d-C7-烷基中，如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
烷基優(yōu)選具有至多20個碳原子，更優(yōu)選是d-CV烷基。烷基是直鏈或 支化的(一次或，如果需要和可能的話，多次)。非常優(yōu)選的是甲基。
烷氧基烷基是在碳，優(yōu)選端部碳(在co-位)處取代用烷基氧基(-烷氧基) 基團(tuán)(其中烷基如上面所限定，優(yōu)選Q-CV烷氧基)取代的烷基(其優(yōu)選如剛 才所限定)。作為烷氧基烷基，3-甲氧基丙基是尤其優(yōu)選的。
保護(hù)基可以存在(也參見"GeneraI Process Conditions"(—般工藝條件)) 并且應(yīng)該保護(hù)所涉及的官能團(tuán)防止不希望的副反應(yīng)，如酰化、醚化、酯化、 氧化、溶劑分解和類似的反應(yīng)。保護(hù)基的特征是它們本身可容易地(即沒有 不希望的副反應(yīng))移除，通常通過溶劑分解、還原、光解作用或還通過酶活 化，例如在與生理條件類似的條件下移除，并它們不存在于終產(chǎn)物中。專 業(yè)人員知道，或可以容易地確定哪種保護(hù)基適用于上文和下文中提及的反 應(yīng)。優(yōu)選地，如果兩個或更多個保護(hù)基存在于在此提及的一種中間體中， 則對它們進(jìn)行選擇，使得如果需要移除該基團(tuán)中的一個，則可以選擇性地 進(jìn)行，例如使用兩個或更多個不同的可在不同條件下裂解的保護(hù)基，例如 一類通過溫和水解裂解，另一類通過在更強(qiáng)烈條件下的水解裂解， 一類通 過在酸存在下的水解裂解，另一類通過在堿存在下的水解裂解，或一類通 過還原性裂解(例如通過催化氫化)，另一類通過水解，等等。
作為羥基保護(hù)基，適合于羥基的可逆保護(hù)的任何基團(tuán)都是可以的，例 如在"General Process Conditions"(—般工藝條件)的標(biāo)準(zhǔn)讀本中提及的那 些。僅舉少數(shù)實例，羥基保護(hù)基可以選自包括如下(尤其是由其組成)的基團(tuán)曱硅烷基保護(hù)基，尤其是二芳基-低級烷基-甲硅烷基，如二苯基-叔丁 基曱硅烷基，或更優(yōu)選三-低級烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或 三甲基甲硅烷基；?；绲图壨轷；?，如乙酰基；苯甲酰基；低烷氧 基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)，或苯基低級烷氧基羰基，如芐氧基羰基； 四氫吡喃基；未取代或取代的l-苯基-低級烷基，如千基或?qū)籽趸Щ?和曱氧基甲基。Boc(可通過水解選擇性地除去)和千基(可通過氫化選擇性 地除去)是尤其優(yōu)選的。
作為氨基保護(hù)基，適合于羥基的可逆保護(hù)的任何基團(tuán)都是可以的，例 如在"General Process Conditions"(—般工藝條件)的標(biāo)準(zhǔn)讀本中提及的那 些。僅舉少數(shù)實例，羥基保護(hù)基可以選自包括如下(尤其是由如下組成)的
磺酸的殘基)、芳甲基、醚化巰基、2-酰基-低級鏈-l-烯基、甲硅烷基或N-低級烷基吡咯烷亞基。優(yōu)選的氨基-保護(hù)基是低級烷氧基羰基，尤其是叔丁 氧基羰基(Boc)，苯基低級烷氧基羰基，如芐氧基羰基，藥基低級烷氧基羰 基，如芴基甲氧基羰基，2-低級烷酰基-低級鏈-l-烯-2-基和低級烷氧基羰基 -低級鏈-1-烯-2-基，其中最優(yōu)選異丁酰基、苯甲?；?、苯氧基乙酰基、4-叔丁基-苯氧基乙酰基、N，N-二甲基曱脒基、N-甲基吡咯烷-2-亞基或尤其是 ^又丁氧基羰基。
除羥基或氫以外的基團(tuán)X優(yōu)選是離去基團(tuán)，例如卣素，如氯、溴或碘， 或衍生自有機(jī)磺酸的酰氧基結(jié)構(gòu)部分，如烷經(jīng)磺酰氧基，尤其是d-Cr烷 烴磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基，卣代烷烴磺酰氧基，尤其是卣代-Q-CV 烷烴磺酰氧基，如三氟甲烷磺酰氧基，或未取代或取代的芳基磺酰氧基， 如甲苯磺酰氧基。
未取代或取代的芳基優(yōu)選是單環(huán)或多環(huán)，尤其是含6-22個碳原子的單 環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基結(jié)構(gòu)部分，尤其是苯基(非常優(yōu)選)、萘基(非常優(yōu)選)、 茚基、芴基、苊基、亞苯基(phenylenyl)或菲基，并且是未取代的或被一個 或多個，尤其是一至三個結(jié)構(gòu)部分取代的，這些結(jié)構(gòu)部分優(yōu)選獨(dú)立地選自 下組C廣CV烷基，C廣CV鏈烯基，d-CV炔基，卣-CrCV烷基，如三氟曱基，卣代，尤其是氟、氯、溴或碘，羥基，d-cv烷氧基，苯氧基，萘氧
基，苯基-或萘基-C,-CV烷氧基，C,-CV烷酰氧基，苯基-或萘基-d-C7畫烷 酰氧基，氨基， 一或二(d-CV烷基，苯基，萘基，苯基-d-Cr烷基，萘基 -d-CV烷基，C廣C7-烷?；?或苯基-或萘基-d-C7-烷?；?-氨基，羧基， d-CV烷氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯基-CrCV烷氧基羰基， 萘基-C廣C7-烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-—或N，N-二(d-Cr烷基，苯基， 萘基，苯基-CrC7-烷基和/或萘基-CrCV烷基)-氨基羰基，氰基，磺基，氨 磺?；?，N-—-或N，N-二(C,國C7-烷基，苯基，萘基，苯基畫C廣C7-烷基和/或 萘基-d-Cr烷基)-氨基磺?；拖趸?。
當(dāng)出于技術(shù)人員容易理解的化學(xué)原因而不排除鹽時，鹽尤其是通式 XXIII化合物的藥物上可接受的鹽或通常是本文提及的任何中間體的鹽。 當(dāng)成鹽基團(tuán)，如堿性或酸性基團(tuán)存在時，它們可以形成，它們可以至少部 分地以解離形式存在，例如在4-10的pH值范圍內(nèi)，在水溶液中，或可以尤 其是以固體，尤其是結(jié)晶體形式離析。
這些鹽由通式XXIII的化合物或本文提及的具有堿性氮原子(例如亞氨 基或氨基)的任何中間體形成為例如酸加成鹽，優(yōu)選是與有機(jī)或無機(jī)酸的酸 加成鹽，尤其是藥物上可接受的鹽。適合的無機(jī)酸是，例如，卣酸，如鹽 酸，硫酸，或磷酸。適合的有機(jī)酸是，例如，羧酸，膦酸，磺酸或氨基磺 酸，例如乙酸，丙酸，乳酸，富馬酸，琥珀酸，檸檬酸，氨基酸，如谷氨 酸或天冬氨酸，馬來酸，羥基-馬來酸，甲基馬來酸，苯甲酸，曱烷-或乙 烷-磺酸，乙烷-l，2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1，5-萘二磺酸，N-環(huán)己基-氨基磺酸，N-曱基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機(jī)質(zhì)子酸，如 抗壞血酸。
在帶負(fù)電荷的基團(tuán)，如羧基或磺基存在下，也可以與堿形成鹽，例如 金屬鹽或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或4丐鹽，或與氨 或適合的有機(jī)胺，例如叔一元胺，例如三乙基胺或三(2-羥乙基)胺，或雜環(huán) 堿，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基-哌漆的銨鹽。
當(dāng)同一個分子中存在堿性基和酸基時，通式XV的化合物或本文提及的任何中間體也可以形成內(nèi)鹽。對于通式xxiii的化合物的離析或純化目的或一般對于本文提及的任何中間體，也可以使用藥物上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對于治療用途，僅使用通式xxih的藥物上可接受的鹽或游離化合物(施用 時包含在藥物制劑中)，并且因此至少在通式xxiii的化合物的情況下它們 是優(yōu)選的。鑒于游離形式和它們的鹽(包括可以例如在該化合物或其鹽的純化或 鑒定中用作中間體的那些鹽)形式的化合物和中間體之間的緊密關(guān)系，當(dāng)合 適和方便時和如果沒有明確地另外說明，上下文中任何所謂"化合物"、" 起始材料"和"中間體"，尤其是所謂通式xxiii的化合物應(yīng)理解為也是指它 們的一種或多種鹽或相應(yīng)的游離化合物、中間體或起始材料和它們的一種 或多種鹽的混合物，它們中的每一種旨在還包括任何溶劑合物、代謝前體 如通式xxiii的化合物的酯或酰胺或它們中任一種或多種的鹽。可以獲得 不同的晶體形式并因此也包括在內(nèi)。當(dāng)復(fù)數(shù)形式用于化合物、起始材料、中間體、鹽、藥物制劑、疾病、 失調(diào)等時，這旨在表示一種(優(yōu)選)或多種單一化合物、鹽、藥物制劑、疾 病、失調(diào)等，當(dāng)使用單數(shù)或不定冠詞('V'、 "an")時，這并不旨在排除復(fù)數(shù)， 而是僅僅優(yōu)選是指"一"。起始材料尤其是本文提及的通式i、 1i和/或v的化合物，中間體尤其是通式ni、 iv、 vi、 vn、 vni、 ix、 x、 xi、 xii和/或xiii的化合物。本發(fā)明涉及由如上所述的它們的相應(yīng)前體合成上述通式iii、 iv、 vi、 vii、 viii、 ix、 x、 xi、 xii和/或xiii的中間體的方法。本發(fā)明還涉及由 如上所述的它們的相應(yīng)前體合成上述通式iii、 iv、 vi、 vii、 viii、 ix、x、 xi、 xii和/或xin的中間體的方法，包括產(chǎn)生通式xxin的化合物的程 序的單個步驟的方法，所述合成的一個以上或全部步驟和/或藥物活性物 質(zhì)，尤其是腎素抑制劑，最優(yōu)選阿利克侖，包括產(chǎn)生通式xxm的化合物 的程序的單個步驟的方法，所述合成的一個以上或全部步驟和/或藥物活性物質(zhì)，和/或它們在合成藥物活性化合物，如腎素抑制劑，尤其是阿利克侖中的用途。下面，提供了文中描述的化合物的取代基的定義，包括優(yōu)選的實施方 案。 一個取代基的每種定義，特別是優(yōu)選定義可以與另一個取代基的任何 定義，特別是它們的優(yōu)選定義相結(jié)合。R是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選烷基，更優(yōu)選d-Cr烷基，尤其是甲基。R,是氫，烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選烷氧基烷基，更優(yōu)選d-CV烷氧基 -d-Cc-烷基，尤其是3-曱氧基丙基。R2是烷基，優(yōu)選CrCV烷基，更優(yōu)選CrCV烷基，尤其是甲基。或者， R2優(yōu)選是手性烷基，如D或L-薄荷基。R'是烷基或芳烷基，優(yōu)選Ci-C7烷基d-C3-烷基苯基，更優(yōu)選d-O烷 基或千基，尤其是乙基。一般工藝條件根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員對在單個反應(yīng)情況下可能的限制的認(rèn)識，下面一 般適用于上下文提及的所有方法，而上面或下面，尤其是實施例中特別提 及的反應(yīng)條件是優(yōu)選的在上下文中提及的任何反應(yīng)中，當(dāng)合適或需要時可以使用保護(hù)基(即使 這沒有特別提及)以保護(hù)不希望參與給定反應(yīng)的官能團(tuán)，并且它們可以在合 適或需要的階段引入和/或移除。因此，在本說明書中盡可能涵蓋包括使用 保護(hù)基的反應(yīng)，無論描述的是沒有具體提及保護(hù)和/或去保護(hù)的反應(yīng)。在本公開內(nèi)容范圍內(nèi)，除非上下文另外指明，只有不是通式XXIII的 特定的所需終產(chǎn)物構(gòu)成的可容易除去的基團(tuán)稱為"保護(hù)基"。通過這些保護(hù) 基保護(hù)的官能團(tuán)，保護(hù)基本身和適合于？ 1入和移除它們的反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn) 參考資料中進(jìn)行了描述，如J.F.W.McOmie，"protective Groups in Organic Chemistry"(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)，Plenum Press, LondoNand New York 1973,在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的，"protective Groups in Organic Synthesis"(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第3版中，Wiley， New York 1999，在"The Peptides"(肽)；第3巻中(編輯E.Gross和J.Meienhofer)， Academic Press ， London and New York 1981 ， 在"Methoden der organischen Chemie"(有機(jī)化學(xué)方法)，HoubenWeyl,第4版，巻15/I中，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974，在H.D.Jakubke和H. Jeschkeit的"AminOsSuren, Peptide, Proteine"(減差凌、農(nóng)、f4^^)中，Verlag Chemie, Weinheim， Deerfield Beach， 和Basel 1982， 以及在Jochen Lehmann的"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(凝^^合參^,..卓4^及 ^f^參)中，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護(hù)基的特征是它們 可容易地(即不發(fā)生所不希望的副反應(yīng))移除，例如通過溶劑分解、還原、 先解作或在生理條件下(例如通過酶裂解)移除?？梢赃x擇不同的保護(hù)基，的備選物可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)上面提及的標(biāo)準(zhǔn)參考資料中或本 文給出的說明或?qū)嵤├薪o出的那些容易地選擇。所有上述方法步驟可以在本身已知的反應(yīng)條件下，優(yōu)選在特別提及的 那些條件下進(jìn)行，在不存在或通常，存在溶劑或稀釋劑的條件下，優(yōu)選對 所使用的試劑惰性并溶解它們的溶劑或稀釋劑，在不存在或存在催化劑、 縮合或中和劑，例如離子交換劑如陽離子交換劑(例如呈H+形式)的條件下， 取決于在降低、常規(guī)或升高的溫度下反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，例如在大約 -100°。-大約190°(:，優(yōu)選大約-80。C-大約150。C的溫度范圍內(nèi)，例如在-80至 -60"下，在室溫下，在-20至40。C下或在回流溫度下，在大氣壓下或在密 閉容器中，當(dāng)合適時在壓力下，和/或在惰性氣氛中，例如在氬氣或氮?dú)鈿?氛下進(jìn)行。除非在本方法的描述中另有說明，適合于任何特定的反應(yīng)的那些溶劑 可以從中選擇的溶劑包括特別提及的那些或，例如，水，酯如低級烷基低 級烷羧酸酯，例如乙酸乙酯，醚如脂族醚，例如二乙醚，或環(huán)狀醚例如四 氫呋喃或二5悉烷，液體芳族烴如苯或甲苯，醇如曱醇、乙醇或l-或2-丙醇， 腈如乙腈，閨代烴例如二氯曱烷或氯仿，酰胺如二曱基曱酰胺或二甲基乙 酰胺，堿如雜環(huán)氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐，環(huán)狀、線性或支化烴，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷， 或它們的混合物，例如水溶液。這些溶劑混合物也可以例如通過色譜法或 分離用于進(jìn)行后處理。如果要求或需要的話，可以使用無水或絕對溶劑。如果要求的話，反應(yīng)混合物的后處理，特別是為了分離所需化合物或 中間體，遵循常用程序和步驟，例如選自但不限于萃取、中和、結(jié)晶、色 譜法、蒸發(fā)、干燥、過濾、離心分離等。本發(fā)明還涉及所述方法的那些形式，在所述方法中可在該方法的任何 階段作為中間體獲得的化合物用作起始材料并且進(jìn)行剩余的方法步驟，或 在所述方法中，起始材料在反應(yīng)條件下形成或以衍生物形式使用，例如以 受保護(hù)形式或以鹽的形式使用，或者可通過根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的化合 物在工藝條件下制備并就地進(jìn)一步加工。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用獲得作為優(yōu)選進(jìn)行描述的通式xv的化合物的那些起始材料。尤其優(yōu)選與實施例中提及的那些相同或類似的反應(yīng)條件。本發(fā)明還涉及本文描述的新型起 始化合物和中間體，尤其是產(chǎn)生本文作為優(yōu)選提及的化合物的那些。本發(fā)明尤其是涉及上下文描述的產(chǎn)生阿利克侖，或其藥物上可接受的 鹽的任何方法。下面實施例用來說明本發(fā)明但不限制其范圍，同時它們另一方面代表 反應(yīng)步驟、中間體和/或阿利克侖或其鹽的制造方法的優(yōu)選實施方案。當(dāng)在實施例中提及時，"boc"代表叔丁氧基羰基。 實施例下面的氨基酸酯是新型化合物 氨基乙酸-4-硝基節(jié)基酯鹽酸鹽在室溫下向N-叔丁氧基羧基氨基乙酸(8.76g)在3.5mL乙腈中的溶液中 加入8.42g 4-硝基苯甲醇。在15分鐘內(nèi)向該透明溶液添加0.18g N，N-二曱基 氨基吡啶和11.86g二環(huán)已基碳二酰胺在15mL乙腈中的溶液，同時維持溫度 在2(TC。在室溫下將所得懸浮液攪拌2小時并冷卻至(TC和過濾。用40mL 乙腈分4份洗滌該固體。在20分鐘內(nèi)向該濾液添加38.5mL、鹽酸在乙酸乙酯中的3.9M溶液，同時維持溫度在室溫。在室溫下將所得懸浮液攪拌l小 時并通過過濾收集固體。用80mL乙腈洗滌該固體并真空干燥，獲得11.9g 主題化合物。'H-NMR， 5 d8-DMSO: 8.70-8.50(3H, Brs, NH3), 8.25(2H, m, Ph), 7.70(2H, m, Ph), 5.40(2H, s, CH2), 3.93(2H, s, CH2)。按類似的方式可以制備下列甘氨酸酯氨基乙酸(l(R)-羥基-苯乙酸曱基酉旨}酯鹽酸鹽。，H-NMR' S d6-DMSO: 8.75-8.60(3H, Brs, NH3), 7.50-7.25(5H， m, Ph), 6.10(1 H, s， CH), 4.25-4.00(2H, m, CH2N), 3'63(3H, s, CH30)氨基乙酸(l(S)-幾基-苯乙酸甲基酉旨〉酯鹽酸鹽。，H-NMR, S d6-DMSO: 8.75-8.60(3H. Brs， NH3)， 7.50-7.25(5H. m, Ph), 6.10(1 H, s， CH), 4.25-4.00(2H， m, CH2N), 3.63(3H, s, CH30).氨基乙酸二苯曱基酯鹽酸鹽。，H-NMR, 5 d6-DMSO: 8.50-8.30(3H, Brs, NH3), 7.50-7.30(1 OH， m, 2 x Ph), 6.95(1H, s， CH), 3.70-3.50(2H, Brs, CH2).氨基乙酸金剛烷-l-基曱基酯鹽酸鹽。 'H-NMR， S CDCI3: 8.60-8.30(3H, Brs， NH3), 3.83(2H, s, CH20), 3.78(2H, Brs, CH2)， 2.00-1.50(15H, m).虞其r'酩/7IS、J^其寬其乙其、西旨處醋4t iflT-NTVIR. S rl6_n]V/ISO: 8.55-8.35(3H, Brs, NH3), 7.45-7.25(5H, m, Ph), 5.95(1 H, q, CH), 3.90-3-75(2H， m, CH2N), 1.50(3H, d，CH3).氨基乙酸(2(R)-羥基苯基乙基)酯鹽酸鹽。iH-NMR， 3d6-DMSO:8.55-8.35(3H, Brs， NH3), 7.45-7.25(5H， m, Ph), 5.95(1 H, q' CH), 3.90-3-75(2H, m， CH2N)， 1.50(3H, d, CH3).氨基乙酸(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯鹽酸鹽。'H-NMR， 5 d6-DMSO: 4.63(1 H, td, CHO), 3.55(2H, s, NCH2), 1.85(2H, m, CH2), 1.65(2H, m, CH2), 1.55-1.25(2H, m, CH2), 1.15(2H, m, 2 x CH), (J.85(3H, d, Me), 0.46(6H， d, Me2).氨基乙酸(lS，2R，5S)-5-曱基-2-(l-甲基-l-苯基-乙基)-環(huán)己基酯鹽酸鹽。1H-NMR, 5 d6-DMSO: 8.6C^8.30(3H, m, NH3), 7.30(3H, m, Ph), 7.10(2H, m, Ph), 4.80(1 H, m, CHO)， 3.33(2H, m, CH2N), 2'62(1H, d, CH), 2.05(1H, m, CH), 1.70- 0.80(15H, m).氨基乙酸(S)-l，7，7-三甲基-二環(huán)l2.2.1庚-2-基酯鹽酸鹽。，H-NMR， 3 d6DMSO: 8.40-8.20(3H， Brs， NH3)， 4.69(1H， m， CHO), 3.38(2H，s，CH2N)， 3'30(4H， s， 2xCH2)， 1.80-0.80(12H， m)。氨基乙酸異丙酯鹽酸鹽。^-NMR, 5d6-DMSO: 8.60-8.40(3H， Brs,NH3)， 5,00(1H, m， CHO)， 4'37(2H， s， CH2N)， 3-75(2H， Brs， CH2) 3.37(3H， s， MeO)， 2.15(2H， m， CH2)， 1.34(6H， d， 2xMe)。RC)Z{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亞基卜氨基卜乙酸乙 基酯，IIIa:R2=Et將甘氨酸乙基酯鹽酸鹽(6，98g， 0.05mol)懸浮在100mL二氯甲烷中。向該懸浮液添加11.2g(0.05mol)4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛在10mL二氯甲烷中的溶液，接著添加0.5mol無7JC琉酸鎂。在15分鐘內(nèi)添加三乙胺〔5.31g， 0,052mol)。室溫下攪拌該懸浮液24小時并過濾。室溫下真空中除去溶劑，并將殘余物懸浮在叔丁基甲基醚中并攪拌2小時和過濾。室溫下真空除去溶劑，產(chǎn)生亞胺IIIa，為淺黃色的油。'H-NMR， 5 CDCb: 8.10(1H，s)， 7.40(1H, m)， 7.15(1H, m), 6.78(1H, m), 4.28(2H, s), 4.18(2H， q)' 4.10(2H, t), 3.82(3H, s)，3.50(2H， t), 3.25(3H， s), 2.05(2H, m), 1.10(3H, t).{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亞基-氨基^乙酸叔丁基酯，IIIa:如上制備。'H-NMR， S CDCl3:8.18(lH，s)， 7.50(1H，m)， 7,22(1 H, m), 6.90(1 H, m), 4.30(2H, s), 4.20(2H, t), 3.92(3H, s), 3.59(2H， t)， 3.37(3H, s), 2.14(2H, m), 1.52(9H, s).{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亞基]-氨基)-乙酸(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己基酯IIIa:如上制備。'H-NMR， S CDCI3: 8.50(1 H, s)， 7.39(1 H, m), 7.25(1 H, m), 7.00(1 H' m), 4.65(1 H, td), 4.34(2H, ABq),4.09(2H， t), 3,82(3H, s), 3.47(2H， t), 3.35(3H, s)， 2.05-1.80(4H, m), 1.63(2H, m), 1.55-1.35(4H, m), 1.10-0.95(5H, m), 0.85(6H， d)' 0.62(3H, d),{1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-曱基(E)-亞基卜氨基卜乙酸芐基酉旨IIIa:如上制備。'H-NMR，S CDC13: 8.20(lH，s，CH=N)，7.52(lH，m， Ph)' 7.45-7.30(4H, m， Ph)， 7.20(1 H， m, Ph)， 6.90(2H, m, Ph), 5.25(2H, s, CH2Ph)， 4.45(2H, s, CH2N), 4.20(2H, t, CH20), 3.93(3H， s, MeO), 3.60(2H, t, CH20), 3.36(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2).{[ 1 -14-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l -甲基(E)-亞基卜氨基卜乙酸異 丙酯IIIa:如上制備。，H-NMR，S CDC13: 8.20(1H，s，CHN)，7.51(lH，m，Ph), 7.21(1H, m, Ph), 6.90(1H, s, Ph)， 5.12(1H, m, CHO), 4.37(2H, s， CH2N), 4.18(2H， t, CH20)， 3.93(3H, s, MeO)， 3.58(2H, t, CH20) 3.37(3H, s, MeO), 2.15(2H, m, CH2)， 1.28(6H, d, 2 x Me).{[1-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-甲基(E)-亞基卜氨基卜乙酸(lS，2R，5S)-5-甲基-2-(l-曱基-l-苯基-乙基)-環(huán)己基酯Ilia:如上制備。1H-NMR, 8 CDCI3: 8.00(1H, s, CH=), 7.45(2H, m, Ph), 7.35-7.25(5H, m， Ph), 7.18(2H, m, Ph), 7.00(1 H, m, Ph), 6.88(2H, m， Ph), 4.40(1 H， m, CHO), 4.20(4H, m, 2 x CH20), 3細(xì)(3H， m, MeO), 3.55(5H, m, CH20 + MeO), 3.35(3H, d, Me), 3.10(3H, q, CH3), 2.20-1.40(8H, m), 1.35(6H, s, 2 x Me), t).90(3H, d, CH3).{[1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-甲基(E)-亞基卜氨基卜乙酸(R)-二環(huán)[2.2.1庚-2-基酯Ilia:如上制備。！H-NMR，8 CDC13: 8.18(1H，s,CH=N)， 7.50(1H， m, Ph)， 7.18(1H, m, Ph), 6.39(1H, m, Ph), 4.77(1H， dd, CHO), 4.37(2H, s, CH2)， 4.19(2H, t, CH20), 3.93(3H, s, MeO), 3'60(2H， t， CH20), 3.38(3H, s, MeO), 3.10(1H, q, CH), 2.14(2H' m， CH2), 1.9-1.65(4H, m' 2 x CH2), 1'58(1H, m, CH), 1'42(2H, m, CH2), 1.31-1.5(2H, m, CH2), 1.00(3H, s), 0'85(6H, m, 2 x Me),(l-4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-甲基(E)-亞基l-氨基卜乙酸(S)-l醫(yī)苯基-乙基酯IIIa:如上制備。！H畫NMR， 3 CDC13: 8.18(lH，s，CH=N)， 7.49(1H， m, Ph)， 7.90-7.25(4H， m, Ph), 7.19(1H, m, Ph), 6.90(1H, m， Ph)， 6.00(1H， q, CHO),4.40(2H, ABq, CH2N), 4.19(2H, t, CH20), 3.93(3H, s, MeO), 3'60(2H, t， CH20), 3'39(3H, s，MeO); 3.10(1H, q, CHO), 2.15(2H, m， CH20), 1.60(3H, d, CH3)，{[1- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亞基]-氨基卜乙酸(S)-l陽苯基-乙基酯IIIa:如上制備。'H-NMR， 8 CDC13: 8.18(lH，s，CH=N)， 7.49(1 H, m, Ph), 7.90-7.25(4H, m, Ph)， 7.19(1 H, m, Ph), 6.90(1 H, m, Ph), 6.00(1 H, q, CHO)，4.40(2H， ABq, CH2N), 4.19(2H, t, CH20), 3.93(3H, s, MeO), 3.60(2H, t, CH20), 3.39(3H, s,MeO): 3.10(1 H, q, CHO), 2.15(2H, m, CH20), 1.60(3H, d， CH3).{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亞基]-氨基卜乙酸((S)-扁桃酸曱基酯)酯IIIa:如上制備。'H-NMR， S CDC13: 8.22(1H， s, CHN)， 7.55-7.31 (5H, m, Ph), 7.20(1 H， m, Ph), 6.85(2H, m' Ph), 6.05(1 H, s, CHO)，4.55(2H， s, CH2N), 4.15(2H. t, CH20), 3.90(3H, s, MeO), 3.74(3H， s, MeO), 3.56(2H, t,CH20), 3.35(3H, s, MeO)， 2.15(2H, m， CH2),{[1-4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-甲基(E)-亞基-氨基卜乙酸4-硝基芐基酯IIIa:如上制備。 1H-NMR' 5 CDC|3: 8'31(1H's' CHN)' 823(2H， m'Ph), 7.40(2H, m, Ph), 7.40(1H, m, Ph), 7.28(1H, m, Ph), 7.03(1H, m, Ph), 5.32(2H, s' PhCH), 4.50(2H, s, CH2N)， 4.05(2H, t, CH20), 3.82(3H, s, MeO), 3.48(2H, t, CH20) 3.21 (3H, s, MeO), 1.95(2H, m， CH2),{(1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亞基-氨基^乙酸4-硝基節(jié)基酯IIIa:如上制備。 1H-NMR' 3 CDC|3: 8'20(1H's' CHN)' 7.51-7.20.11H， 2 x Ph)， 7.00(1H, s, CH), 6.90(2H, m， Ph), 4-51(2H, s, CH2N), 4.19(2H， t, CH20), 3.93(3H， s， MeO)， 3.58(2H, t, CH20) 3.35(3H, s, MeO), 2.14(2H, m, CH2),{1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-曱基(E)-亞基-氨基V乙酸l-金剛烷基曱基酯IIIa:如上制備。'H-NMR， 5 CDC13: 8.20(1H，s，CHN)， 7.51(1H, m， Ph), 7.21(1H, m, Ph), 6.90(2H, m, Ph), 4.41(2H, s， CH2N), 4-19(2H, t, CH20), 3.91 (3H, s, MeO), 3.80(2H. s. CH20), 3.58(2H, t, CH20) 3.38(3H, s， MeO), 2.14(2H, m， CH2), 2.00(3H， Brs， 3xCH), 1.75-1.55(10H, m, 5xCH2).4-乙?；?5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸乙基酯，IVa:用3.04g(0.0434mo1)甲基乙烯基酮處理{[1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-曱基(E)-亞基l-氨基卜乙酸乙基酯IIIa(14.9g，0.0482mol)在100mL曱苯中的溶液。將該混合物冷卻至0。C并添加乙酸4艮(12.1g)。添加三乙胺(5.4g， 0.053mol)在10mL甲苯中的溶液并將該混合物加溫至室溫。攪拌該反應(yīng)物3.5小時并過濾。真空除去溶劑而獲得油。可以在硅膠上用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化該油，獲得游離的吡咯烷IVa。H-NMR， CDC13: 6.80-6J0(3H, m)， 4.21 (1H, d), 4.10(2H, t), 4.05(2H, t), 3.85(1H, t), 3.78(3H, s), 3.48(2H, t), 3.35(1 H， m)， 3.30(3H， s), 2.50-2.30(2H, m,當(dāng)j)2o交換時變?yōu)?H )' 2.21 (1H, m)， 2.05(2H. m)， 1.50(3H, s), 1.10(3H, t).4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-2-羧酸乙基 酯鹽酸鹽，IVa(HCl):將得自上面的油再溶于200mL冷卻到0°C的甲苯中并逐滴添加HC1氣 體在乙酸乙酯(25.3mL4.0M溶液)中的溶液。形成了稠的白色懸浮液，在室 溫下攪拌該懸浮液30分鐘。過濾該懸浮液并用300mL乙酸乙酯分三份洗滌該固體。在30。C下真空干燥該固體24小時，獲得含鹽酸三乙胺的鹽酸鹽。H誦NMR(4.HC1鹽的)，CDC13: 6.85-6.75(3H，m)， 5.35(1H，d)， 4.70(1 H，dd)，4.39(2H，m)， 4.10(2H，t)， 3.85(3H，s)， 3.78(1H，m)， 3.55(2H，t)， 3.35(3H，s),2.80-2.65(2H，m), 2.10(2H，m)， 1.85(3H，s)， 1.39(3H，t)可以制備。以類似的方式，由{[1-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基l-曱基(E)-亞基-氨基}-乙酸叔丁基酯制備作為外消旋物的4-(S)-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯1￥3。 ^-NMR， 3CDC13: 6.85-6.80(3H，m，Ph)，4.53(lH，d，PhCHN)，4.10(2H，m，CH2O) ， 3.85-3.80(4H，m，MeO+NCH)，3.58(2H，t，CH2O)，3.41(lH，m，CHCO)，3.35(3H，s，MeO)，2.30(2H，m，CH2)，2.10(2H,m，CH2)，1.65(3H，s,Me)，1.54(9H，s，tBu)可以制備。還可由此反應(yīng)分離出4-乙酰基差向異構(gòu)體4-(R)-乙?；?5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯，JH-NMR，5 CDC13: 6.85(3H, m, Ph), 4.70(1H, d， PhCHN), 4.10(3H, m, CH20+PhCHN), 3.85(3H， s, MeO), 3.58(2H, t, CH20), 3.36(4H， s' MeO +CH), 2.26(1 H, m， CH), 2.15-2.00(3H, m, CH2 + CH), 1.63(3H, s' Me), 1.50(9H, s, tBu).(2S，4S，5R)-4-乙?；?5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯。在室溫下將乙酸銀(0.085g， 0.51mmol)和267.2mg(R)-QUINAP懸浮在 30mL干四氫呋喃中。在黑暗中攪拌該混合物兩小時，之后形成透明溶液。 然后在-30。C下在5-10分鐘內(nèi)將該催化劑溶液添加到6.41g{[l-4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l-甲基(E)-亞基]-氨基)-乙酸叔丁基酯在55 mL四 氫呋喃中的溶液中。添加曱基乙烯基酮(1.33g)和Hiinig堿(0.246g)并在-30。C 下在沒有光的情況下攪拌該反應(yīng)物5天。添加氯化銨的溶液(20mL， 27%ig) 并將該混合物加溫到室溫。添加乙酸乙酯(100mL)和7jC(10mL)并在室溫下 攪拌該混合物15分鐘。分離有機(jī)相并用鹽水洗滌且在無水硫酸鈉上干燥及 在減壓下除去溶劑獲得油。將該油溶于叔丁基甲基醚和乙酸乙酯的l:l混合物中并在室溫下攪拌 24小時，過濾并在真空中除去溶劑。然后將殘余物(7.56g)吸收到30mL二異 丙醚中并在室溫下攪拌該懸浮液2小時。通過過濾收集該固體并用2x9mL二異丙醚洗滌且在30。C下真空千燥過夜，獲得4g所需化合物，其具有79% 的。/。ee。由二異丙醚的二次再結(jié)晶將該y。ee提升到〉97。/。。 [ad=+47.1。(l% CHC13)。用(S)-QUINAP替換(R)-QUINAP產(chǎn)生另 一種對映體，(2R，4R，5S)-4-乙 ?；鵢5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯， [ad=-47.1。(l% CHC13)。(2S，4S，5R)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷 -2-羧酸(1議，28，511)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯和(211，411，58)-4-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯。在室溫下用2.10g甲基乙烯基酮處理m-4-甲氧基-3-(3-甲 氧基-丙氧基)-苯基]-甲基(E)-亞基-氨基卜乙酸(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己基酯在50mL曱苯中的溶液。順序地添加乙酸銀(0.15g)、三苯基膦(0.24g) 和奎寧(0.29g)并在室溫下在沒有光的情況下攪拌該混合物24小時。添加氯 化銨(25mL、 27。/。)和10mL水的溶液并萃取該混合物。分離有機(jī)相并在真 空中除去溶劑而獲得半固體。在室溫下在150mL叔丁基曱基醚中攪拌它， 過濾并用2x20mL叔丁基甲基醚洗滌該固體并在真空中干燥而獲得4.69g作 為非對映異構(gòu)體的混合物的所需化合物，大約存在78。/。ee所需(2S，4S，5R)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸 (1R,2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯。蒸發(fā)該母液獲得半固體，在室溫下 在50mL二異丙醚中攪拌該半固體2小時。過濾和干燥產(chǎn)生2.92g固體，其包 含大約65。/。ee另 一種非對映異構(gòu)體。在70。C下將包含78%66(28，48，511)-4-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己基酯的固體 (4.10g)溶于120ml異丙醇中并過濾。用2x20mL熱異丙醇洗滌該固體并在4 小時內(nèi)將濾液冷卻至室溫并進(jìn)一步攪拌4小時。通過過濾收集固體并用 20mL異丙醇洗滌兩次。在35。C下在真空中干燥24小時之后，獲得了 2.19g(2S，4S，5R)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷 -2-羧酸(111，28，511)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯，其具有-66°的比旋光率(在氯仿中，；r/o)和136.4。C的熔點(diǎn)，對應(yīng)于99。/o的ee。 'H-NMR， SCDCI3 6.90-6.80(3H, m, Ph), 4.9(M.79(1H, td, CHO), 4.53(1H. d, PhCHN), 4.12(2H, t,CH20), 3.95-3.86(1 H, m, NCHCO), 3.86(3H, s, MeO), 3.59(2H, t, CH20)， 3.44(1 H, m,CHCO), 3.38(3H, s, MeO), 2.43-2.25(2H, m, CH2), 2.11(3H, m， CH2+ CH), 1.95(1H， m, CH),1.72(2H, m, CH2), 1.66(3H, s， COCH3), 1.61-1.40(2H, m), 1.17-0.99(2H, m), 0.97-0.88(7H，m, W + CH), 0.82(3H, d， Me)可以通過從100mL熱二異丙醚中將65"/。ee材料再結(jié)晶獲得其它異構(gòu)體。(2R，4R，5S)-4-乙?；?5- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸(lR,2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基酯，1.53g，具有-13.4°的比旋光率(在氯仿中，1%),對應(yīng)于87。/。的。Aee。1H-NMR, S CDCI3 6.85(3H, m, Ph), 4.83(1H， td, J = " & 4 Hz, CHO)， 4.53(1H' d, J= 8.1Hz, PhCHN), 4.11(1H， td, J = 6.58 & 2.5Hz, CHO), 3.91 (2H, t, CH20), 3.86(3H, s, MeO), 3.59(2H, t, CH20), 3.44(1 H, m, CHCO), 3.38(3H' s, MeO), 2.95-2.50(1 H, Brs, NH), 2.36(2H, ABq, CH2)， 2.11(3H, m, CH2 + CH), 1.96(1H, m, CH), 1.72(2H, m， CH2), 1.67(3H, s, COCH3)， 1.60-1.42(2H, m), 0.93(6H， m, ^r), 0.83(3H, d, Me)以類似的方式，由{1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜曱基-(E)-亞基-氨基}-乙酸二苯曱基酯制備作為外消旋物的4-(R)-乙?；?5- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸二苯甲基酯IVa 。，H-NMR, 5 CDCI3: 7.45-7.25(10H， m， Ph), 7.01(1H, Brs, NH), 6.80(3H, m, Ph), 4.55(1H, d, NCHCO), 4.10"4.03(3H, m' CH20)， 3.45(1H, q, CHCO), 3.35(3H, s， MeO)， 2.45(1H, dd, CH), 2'35(1H, dd, CH), 2.10-2.05(5H, m， CH2 + CH3), 1.65(3H, s， CH3).也可由此反應(yīng)分離在4位的差向異構(gòu)體，4(S)-乙酰基-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸二苯甲基酯，H-NMR, S CDCb: 7.40-7.25(10H， m, Ph), 6.941 (1H, Brs, NH)， 6.80(3H, m, Ph), 4.68(1 H, d, NCHCO)，4.35(1H, dd， PhCHN), 4.10-4.03(3H， m, CH20 + CH), 3.85(3H, s, MeO)， 3.8(2H, t, CH2C), 3.38-3.30(4H, m, MeO + CHCO), 2.75(2H, m, CH2), 2.08(5H， m, CH2 +CH3),1.58(3H， s, CH3)以類似的方式，可以制備4-乙?；?5-4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-2-羧酸4-硝基節(jié)基酯，H-剛R' 8 CDC|3: 7'40(5H' m' Ph)' 705(1H， m' Ph)， 6.95(1H， m， Ph), 6.82(1H， m， Ph), 5,22(2H, m' PhCH2), 4.21(1H, d, PhCHN), 4.15-4.00(3H,m, CH20十CHN), 3.86(3H, s, MeO), 3.57(2H, t, CH20), 3.35(3H, s, MeO), 3.10(1H, m,CHCO), 2.75-2.25(3H， m, CH2+ NH). 2.12(2H, m, CH2), 2.00(3H, s, CH3)。以類似的方式，4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸金剛烷-l-基甲基酯iH-NMR， SCDC13:沒有形成。以類似的方式，可以制備4-乙?；?5- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷-2-羧酸(S)-l，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1庚-2-基酯鹽酸鹽"H-NMR， S d6DMSO: 9.50-9.20(2H, Brs NH+2), 7.45(1H, m' Ph), 7,25-7.10(2H, m, Ph), 4.95-4.70(3H， m, CHO + PhCHN + NCHCO), 4.20(2H, t, CH20), 3.95(3H, s, MeO), 3.65(2H, t, CH20), 3.51 (3H, s, MeO), 3.25(2H, m, CH2), 3.09(2H, m, CH2), 2.30(3H, s, Me), 2.2(2H, m, CH2), 2.15(2H, m， CH2), 2.05-1.65(3H, m), 1.10(3H, s， Me), 0鄰(3H, s, Me)。以類似的方式，可以制備4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸(R)-甲氧基羰基-苯基-甲酯iH-NMR， Sd6DMSO: 7.80-7.35(6H， m, NH*2 + Ph), 7.30-7,15(3H, m, Ph), 6.85(1H, m, Ph), 6.12(1H, s, CHO), 4.30-4.10(3H, m， CH20+ PhCH), 3.90(3H, s， MeO), 3.81(3H, m, MeO)， 3.60(2H， t, CH20), 3.40(3H, s, MeO), 3.20(1H, m, CHCO)， 2.20(2H, m, CH2)。以類似的方式，由{[1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜甲基(E)-亞基1-氨基}-乙酸芐基酯制備作為外消旋物的4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸芐基酯IVa。 H-NMR， SCDCI3: 7.40(5H, m, Ph)， 7.05(1 H, m, Ph), 6.95(1 H, m, Ph)， 6.82(1 H， m, Ph), 5.22(2H, m.PhCH2)， 4,21(1H， d, PhCHN), 4，154.00(3H， m, CH20 + CHN), 3,86(3H, s， MeO), 3.57(2H, t,CH20), 3.35(3H, s, MeO), 3.10(1H， m, CHCO), 2.75-2.25(3H， m, CH2 + NH)， 2.12(2H, m，CH2), 2.00(3H, s, CH3)。以類似的方式，用(R)-QUINAP，可以制備(28，48，511)-4-乙?；?5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-2-羧酸異丙酯，'H-NMR， 8 CDC13: 6.89畫6.79(3H，m，Ph)，5.15(lH，m，CHO)，4.52(lH，d，PHCHN)，4.11(2H， t，CH2O)，3.85(3H，s，MeO)，3.60(2H，t，CH2O)，3.41(lH，m，CHCO)，3.48(3H，s，Me O)，2.39(lH，ddd，CH)，2.29(lH，ddd，CH)，2.12(2H，m，CH2)，1.30(6H, 2重疊d， 2xMe)。也可以分離出差向異構(gòu)體(2R，4R，5S)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸異丙酯； 'H-NMR， § CDC13: 6.89-6,79(3H，m，Ph)，5.15(lH，m，CHO)，4.52(lH，d，PHCHN)，4.11(2H，t，CH20)， 3.85(3H，s，MeO)，3.60(2H，t，CH2O)，3.41(lH，m,CHCO)，3.48(3H，s，MeO)，2.39( lH,ddd，CH)，2.29(lH，ddd，CH)，2.12(2H，m，CH2)，1.30(6H，2重疊d，2xMe)。(2S，4S，5R)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯和(211，411，58)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-曱 氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-l ，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯<formula>formula see original document page 52</formula>在室溫下將4-乙?；?5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷 -2-羧酸乙基酯鹽酸鹽1￥3(11(:1)(17.78， 0.0425mol)懸浮在250mL乙酸乙酯 中。逐滴添加Hiinig堿(10.7g， 0.083mol)，接著添加0.1g 4-N，N-二甲基氨基 吡咬。用Boc20(9.27g， 0.0425mol)在20mL乙酸乙酯中的溶液處理該混合物。 在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物l小時并用200mL10。/o的檸檬酸水溶液處理。分 離該有機(jī)相并用300mL包含10mL飽和碳酸氫鈉水溶液的水洗滌兩次接著 用300mL水洗滌。在無7jC硫酸鈉上干燥該有機(jī)相并過濾。在真空中在35。C 下除去溶劑而獲得16.2g油。在用乙酸乙酯/庚烷混合物洗脫的硅膠上通過色 譜法純化該油，產(chǎn)生主題化合物。'H-NMR，CDCl3: 7.15(1H，m)， 6.85(1H，m)，6.65(lH，m)，5.11 & 5.05(1H，d， 旋 轉(zhuǎn) 異 構(gòu) 體),4.30畫4.10(311，111)，4.05(211，0，3.75(311，8)，3.50(211，0，3.38(111，111)，3.25(311，8)， 2.50(1H，m)， 2.20(1H，m)， 2.05(2H，m)， 1.80 & 1.75(3H， s旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)， 1.25 & 1.15(9H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，l,25(3H，t)。將含lg這種油的溶液溶于12mL己烷/乙醇/乙腈(7/4/l)的混合物并應(yīng)用 于Chiralpack AD-H 30x250mm色譜柱并用C02和己烷/乙醇(8/2)的混合物 洗脫。首先從該柱洗脫(211，411，58)-4-乙酰基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苯基I-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-乙基酯，停留時間，1.83分鐘， 比旋光率=+16.8。(在氯仿中，1%),接著是(2S，4S，5R)-4-乙?；?5-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯，停留時 間，2,02分鐘，比旋光率=-17.6。(在氯仿中，1%)。(2S，4S，5R)-4-乙?；?5-4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁基酯2叔丁基酯。在室溫下將(2S，4S，5R)-4-乙?；?5-[4-甲 氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯(10,0g，0.02455mo1)懸浮在175mL乙酸乙酯中，接著是0.1g 4-N，N-二曱基氨基吡啶。用 Boc20(5,36g， 0.0425mol)在20mL乙酸乙酯中的溶液處理該混合物。在室 溫下攪拌該反應(yīng)混合物l小時并用200mL10%的檸檬酸水溶液處理。分離有 機(jī)相并用300mL包含10mL飽和碳酸氫鈉水溶液的水洗滌兩次，接著用 300mL水洗。在無7jC硫酸鈉上干燥該有機(jī)相并過濾。在真空中在35。C下除 去溶劑而獲得16.2g油。通過硅膠上的色譜用乙酸乙酯/庚烷混合物洗脫純化 該油，產(chǎn)生主題化合物。'H-NMR， CDC13: 7.18(1H，m，Ph), 7.04(1H，m，Ph)， 6.79(1H，m，Ph)，5.32 & 5.13(1H，PhCHN， 旋 轉(zhuǎn) 異 構(gòu) 體)，4.22(lH，m，NCHC02)，4.14(2H，t，CH20)，3.84(3H，m，CH30)，3.58(2H，t，CH 2O)，3.44(lH，m，CH2O)，3.37(3H，s，MeO)，2.56(lH，m，CH)，2.31(lH，m，CH)，2.10 (2H，m，CH2)，l"0 & 1.84(3H，s，Me旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.55(9H，s，tBu-酯)，1.43 & l.25(9H，s，tBu氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。比旋光率+13.4。(在氯仿中，1%)以類似的方式，可以由4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯 基卜吡咯烷-2-羧酸節(jié)基酯制備(28，48，5議)-4-乙?；?5-4-甲氧基-3-(3-甲氧 基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-l,2-二羧酸l-叔丁基酯節(jié)基酯，"H-NMR， 8 CDC13: 7眉(5H，m，Ph)，7.19(lH，m，Ph)，7.00 & 6.95(1H，m，Ph旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體 )，6.80(1H，m，Ph)，5.45-5.15(3H,m，PhCH & PhCH2)，4.45 & 4.35(1H，m，NCHCO2-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.10(2H，m，CH2O)，3.84(3H，s，MeO)， 3.58 (2H，t，CH20)，3.49(lH，S，CHCO)，3.35(3H，s，MeO)，2.62(2H，m，CH2-環(huán))，2.30 (2H，m，CH2)， 2.09(3H，s，CH3)， 1.35-1.20(9H，m，t-Bu旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。其它的N-Boc在這里(2S，4R，5R)-4-異丙烯基-5-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯 烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯VIIa。6 v。 6 v。<formula>formula see original document page 53</formula>用0.89g(0.0025mol)溴化曱基三苯基鎮(zhèn)處理在20mL四氫呋喃中的懸浮 液，該懸浮液含0.104g(0.0026mol)氫化鈉在礦物油中的60。/。懸浮液。將該白色懸浮液加熱到50。C并在該溫度下攪拌7小時。將該紅色懸浮液冷卻至 0。C并添加(28，48，5議)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡 咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-乙基酯(0.60g， 0.00125mol)溶于5ml四氫呋喃 的溶液。在0。C下攪拌該混合物1.5小時并用20mL叔丁基曱基醚稀釋。添加 檸檬酸(25mL)的10。/o水溶液并萃取該混合物。用另外20mL叔丁基甲基醚 再萃取該水相并合并有機(jī)相。用20mL含10mL飽和碳酸氫鈉水溶液的水洗 滌該結(jié)合的有機(jī)相接著用30mL水洗滌。干燥該有機(jī)相并在30。C下在真空中 除去溶劑而獲得粗產(chǎn)物，為油狀。在硅膠上用庚烷/乙酸乙酯(4/l)洗脫將該 油色譜分離而獲得所需產(chǎn)物。'H-NMR, S CDC13: 7.30(1H,m)，6.95(lH，m)，6.75(lH，m)，4.80 & 4.65(2H， 烯烴旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.70 & 4.50(1H，d，PhCHN旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體)，4.39(lH，m，NCHC02Et)，4.25(2H，m，酯CH2)，4.15(2H，m),3.82(3H，s)，3.55 (2H，m),3.30(3H，s)，2.80 & 2.65(1H，m，烯丙基 CH 旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體)，2,30-2.05(4H，m)，1，75 & 1.68/3H，s，乙?；鵆H3旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.38 & 1，10(9H，Boc旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.25(3H，t，酯CH3)。以類似的方式，可以制備(2S，4R，5R)-4-異丙烯基-5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧 基-丙氧基)-苯基l-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-叔丁基酯，H-NMR， 6 CDC13: 7.39 & 7.30(1H，m，Ph旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.05 & 7.00(1H，m，Ph旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體)，6，80(1H,Brm，Ph)，4.85 & 4.70(2H，烯烴旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),4.45 & 4.41(1H，d，PhCHN旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.15(2H，m，NCHC02Et)，3.85(3H，s，MeO), 3.58(2H，m)，3.35(3H，s，MeO)，2.78 & 2.68(1H，m，烯丙基CH旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體)，2.25-2.05(4H，m)，1.75 & 1.68(3H，s，CH3旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),1.38 & 1.10(9H，Boc 旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。(2S，4S，5R)-4-異丙基-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷 -1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯VIIIa。<formula>formula see original document page 54</formula>用50mg 5。/o在碳上的鈀處理(2S，4R，5R)-4-異丙烯基-5-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯￥113(0.3^在 lOmL曱苯中的溶液。在氫氣氣氛下在室溫下攪拌該懸浮液2小時并過濾。 在真空中除去溶劑獲得所需化合物，為油狀。'H畫醒R， S CDC13: 7.30(1H，m), 6.95(1H，m) ， 6.75(1H，m)，4.70 & 4.50(1H，d，PhCHN旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.39(1H，m，NCHC02Et)， 4.25(2H，m，酯 CH2), 4.15(2H，m)，3.82(3H，s)， 3.55(2H，m)， 3.30(3H，s)， 2.80 & 2.65(1H,m, 烯丙基CH旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.30-2.05(5H，m)， 1.95(1H，m)，1.38 & 1.10(9H，Boc 旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.25(3H，t，酯CH3)， 0.95(6H，d異丙基CH3)。以類似的方式，可以制備(2S，4S，5R)-4-異丙基-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-叔丁基酯H-NMR， 8 CDC13: 7.41 & 7.35(1H，m，Ph旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.05(lH，m，Ph)， 6.80(1H，m，Ph)， 4.60 & 4.38(1H，d，PhCHN旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.30(1H，m，NCHC02Et)， 4.18(2H，t,CH20) ， 3.90 & 3.85(3H，s，MeO ^走轉(zhuǎn)異構(gòu))，3.82(3H，s)， 3.71(1H，m) ， 3.58(2H，t，CH20) , 3.35(3H，s，MeO) ， 2.20-1.卯(5H，m，)， 1.60(1H，m)， 1.50 & 1.40(9H，Boc旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.24 & 1.15(9H，m，tBu旋 轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，0.95&0.88(6H，d異丙基CH3)。(2R，3S，5S)-5-羥甲基-3-異丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯 基l-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯IXa。將0.48g(2S，4S，5R)-4-異丙基-5-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯2-乙基酯VIIIa在10mL四氫呋喃中的溶液冷 卻至0。C并在30分鐘內(nèi)逐滴添加硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(1.0mL 2.0M的溶 液)。在0。C下進(jìn)一步攪拌該混合物2小時并通過添加在10mL四氫呋喃中的 0.2ml冰乙酸進(jìn)行淬火。用20mL叔丁基甲基醚和20mL水稀釋該混合物并分 離有機(jī)相。干燥該有機(jī)相并除去溶劑獲得所需產(chǎn)物，為油狀。^H-NMR3(d6-DMSO/D2O，300K)6.90-6.80(3H)，4.03-3.%(3H)，3.80(lH)，3.75(3H)，3.55-3.45(3H)，3.23(3H)，3.05(1H),2.00曙1.80(3H)，1.65(1H)，1.40(9H)，1.20(1H)，0'74(6H)。(2S，4R，5R)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基卜吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯乂113<formula>formula see original document page 56</formula>&在室溫下用2mL氫氧化鋰的2.0M溶液處理0.6(^(28，48，511)-4-乙?；?-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙 基酯VIa在10ml四氬呋喃中的溶液。在室溫下攪拌該溶液24小時并用10mL 叔丁基甲基醚和10mL水稀釋。除去有機(jī)層并用3 mL 2.0M鹽酸處理水層。 分離有機(jī)相并用20 mL水分兩份洗滌。干燥有機(jī)層并在真空中在35'C下除 去溶劑獲得酸XIIa，為白色固體。^-NMR 3 (d6-DMSO): 12.卯(lH，Brs，交 換 D2O，CO2H)，7.45(lH，m，Ph)，7.05(lH，m，Ph)，6.90(lH.m.Ph)，5.05 & 4.80(1H，d，PhCHN旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.30 & 4.15(1H，m NCHC02旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體)，4.00(2H，m，CH2O)，3.78(3H，s，CH3O)，3.50(2H，s，CH2O)，3.33(3H,s,CH3O)， 3.20(1H,m，CHCO)，2.40(lH,m，CH)，2.22 & 2.13(3H，s，Me 旋轉(zhuǎn)異構(gòu) 體)，2.10(lH，m，CH)，1.95(2H，m，CH2)，1.40 & 1.05(9H，s，tBu旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。可以如下制備在4位的其它異構(gòu)體用0.058g 10% Pd/C處理 (2S，4R，5R)-4-乙?；?5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-l ，2-二 羧酸l-叔丁基酯千基酯(0.58g)在8ml曱醇中的溶液并在室溫下放置在氫氣 氣氛下90分鐘。通過過濾除去催化劑并完全地除去溶劑，獲得0.44g所需化 合物，為粘性油。H-NMR 5 (d6-DMSO): 12.90(1H，Brs ， 交換 D2O，CO2H)，7.40(lH，m，Ph)，6.95(lH，m，Ph)，6.80(lH.m.Ph)，5.17(lH，d，PhCH N)，4.13(lH，m NCHC02) ， 4.01(2H，m，CH2O) ， 3.73(3H，s，CH30)， 3.553.45(3H，m，CHCO+CH20)， 3.25(3H，s，CH30)， 2.40-2.15(2H，s，CH2-環(huán))，1.93(2H，m，CH2)， 1.85(3H，s，Me)， 1.28(9H，s，tBu)。(2R，3S，5S)-5-曱?；?-異丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基
吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯Xa的合成用33mL二甲基亞砜處理4.7g醇IXa在58ml二氯甲烷中的溶液并添加 5，67g三乙胺。將該混合物冷卻至0。C并在20分鐘內(nèi)逐滴添加6.84g SCV吡啶 配合物溶于46mL二甲基亞砜中的溶液。在0。C下攪拌該反應(yīng)2小時并用 i05mL水和105mL庚烷淬火。分離有機(jī)層并用25mL 10%的硫酸氫鈉水溶 液洗滌。然后用110mL7jC接著25mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機(jī)相。最 后，用水洗滌該有機(jī)相直到水溶液的pH值為7。然后除去溶劑獲得醛Xa， 為油狀。在c=l處發(fā)現(xiàn)負(fù)的[a]d 。
'H-NMR 8 (d6-DMSO,300K)2.10-1.卯(4H)，1.85(1H)，1.60(1H)，1.05(9H)，0.85(6H)。(2R，3S，5S)-5-((lS，3S)-3-千氧基甲基-1-羥基-4-甲基-戊基)-3-異丙基 -2-[4-甲氧基-3-(3甲氧基-丙氧基)-苯基1吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯乂￥8的合 成將醛1.98gXa在15mL四氫呋喃中的溶液冷卻至10。C并用格利雅試劑處 理，該格利雅試劑如下制備在45。C下用在含0.043gl，2-二溴乙烷的二乙醚 中的0.12g鎂處理1.23g((S)-2-溴曱基-3-甲基-丁氧基甲基)苯。在室溫下攪拌 該反應(yīng)卯分鐘，然后添加20mL25。/。的氯化銨水溶液，接著添加20mL叔丁 基甲基醚。分離有才幾相并用20mL水洗滌兩次。真空濃縮該有機(jī)相，獲得粗 醇XVa,為油狀。在硅膠上純化得到例如0.97g純XVa。在c-l處發(fā)現(xiàn)負(fù)[ad，M++H=628,M+H+Na=650.(2R,3S,5S)-5-((1 S,3S)-l-羥甲基-3-羥曱基-4-曱基戊基)-3-異丙基-244-曱 氧基-3-(3甲氧基-丙氧基)-苯基l吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯XVIa的合成用0.1gl0yo的在炭上的鈀處理0.48gXVa在1.5mL甲醇中的溶液。在氫 氣氣氛下攪拌該懸浮液直到吸收(叩take)穩(wěn)定。過濾該懸浮液并用5mL曱 醇分兩份洗滌該固體。真空中除去溶劑得到醇XVIa，為油狀。在c^處， 發(fā)現(xiàn)負(fù)的[ad(例如-34.1, -34,6)， CHC13。(2R,3S,5S)-5-((2S, 4S)-5-羥基-4-異丙基-四氫呋喃-2-基)-3-異丙基-2-4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-苯基l-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯XVIIIa的合成使用SCV吡啶的變化方案在0。C下用3mL二甲基亞砜和0.2g三乙胺處 理0.20g醇XVIa在5mL二氯曱烷中的溶液。在15分鐘內(nèi)在0。C下逐滴添加 0.24g S03/吡啶配合物在4mL二曱基亞砜中的溶液。在0。C下攪拌該反應(yīng)物 40分鐘，然后使之升至室溫并攪拌另外2小時。添加水(10mL)和庚烷(15mL)，并萃取所得的混合物。用15mL 10%的 硫酸氫鈉水溶液，接著用水(15mL)和10。/。碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機(jī)相。 在真空中除去有機(jī)相，獲得例如0.18g乳醇XVIIIa M++=536。(2R,3S,5S)-3-異丙基-5-((2S,4S)-4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3-異 丙基-2-|4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基卜吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯XIXa 的合成<formula>formula see original document page 58</formula>用0.005gTEMPO處理0.16g醇XVIa在3mL二氯甲烷中的溶液，接著逐 滴添加0.20g(二乙酰氧基碘)苯。在室溫下攪拌該混合物5小時，之后僅可以 檢測到乳醇XVIIIa。添加另外0.20g二乙酰氧基硤苯并在室溫下攪拌該反應(yīng) 另外24小時。添加硫代硫酸鈉水溶液(5mL， 10。/。)和水(5mL)并分離各相。 用10mL水洗滌有機(jī)相并在真空中除去溶劑獲得油。在硅膠上的色鐠法獲得 例如0.12g XIXa。(2R，3S，5S)-5-(lS,3S)-3-(2-氨基曱酰基-2-曱基-丙基氨基曱?；?-l-羥 基-4-曱基-戊基l-3-異丙基-244-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷 -l-羧酸叔丁基酯XXIa的合成在83。C下將0.08g內(nèi)酯XIXa， 0.052g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺和0.014g 2-羥基吡咬在0.3mL含0.02g三乙胺的叔丁基甲基醚中的溶液攪拌18小時。 然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2mL甲苯稀釋并用2mL 10%的硫酸氫 鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)相并用水洗滌，并在真空中除去溶劑獲得油。將 該油懸浮在5mL己烷中并攪拌。通過過濾除去該固體并在真空中除去己烷， 獲得例如0.06g酰胺XXIa，為泡沫狀。M+-H=648。KlS，2S，4S)-4"2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基曱?；?-2-羥基 -l-{(S)-2-4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基1-3-曱基丁基}-5-曱基-己基)-氨基曱酸叔丁基酯XXIIa的合成將0.037g酰胺XXIa的溶液溶于1 mL四氫呋喃中并冷卻至-78。C 。添加液 氨，接著添加0.0042g金屬鋰。在-78。C下將該深藍(lán)色溶液攪拌2小時，然后 添加0,35g乙醇并在-78。C下攪拌該混合物30分鐘。添加氯化銨(0.15g)并將該 混合物升至室溫。有機(jī)相被分配在水和乙酸乙酯之間。分離有機(jī)相并在真 空中除去溶劑。將該殘余物用庚烷攪拌并過濾。除去庚烷產(chǎn)生與真實樣品 相同的XXIIa。 M++H=652f2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N"2-氨基曱?；?2-曱基丙基)-4-羥基-2-異丙基 -7-4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基l-8-甲基壬酰胺)將產(chǎn)物XXIIa溶于4.0M鹽酸在二噁烷中的混合物中。在室溫下攪拌該 溶液24小時并用固體碳酸氫鈉中和。過濾該懸浮液并在真空中除去溶劑獲 得產(chǎn)物，為泡沫狀(對于表征，參見例如EP 0 678 503，實施例137)。從可獲得的游離化合物或鹽酸鹽，例如，可以制備主題化合物的半富 馬酸鹽，例如如US 6,730,798，實施例J1所述(包括與富馬酸混合，溶解在 乙醇中，過濾，蒸發(fā)所獲得的溶液，將殘余物再溶解在乙腈中，用少量主 題化合物的半富馬酸鹽接種并分離析出的材料)所述，在此引入供參考，尤 其是與這一鹽形成反應(yīng)有關(guān)的內(nèi)容。((1S,2S,4S)-2-羥基-4-羥曱基-l-((S)-2-〖4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基1-3-曱基-丁基}-5-甲基-己基)-氨基曱酸叔丁基酯化合物XXV的合成將lg(1.59mmol)化合物XVa在17mL四氫呋喃中的溶液冷卻至-78。C并 通過冷凝添加17mL氨。添加金屬鈉(0.439g, 19.08mmol)并在-78。C下攪拌 該溶液24小時。添加氯化銨(2.56g)并將溫度升至室溫。添加甲苯(40mL)和 乙酸(1.9g)的混合物并在室溫下攪拌該溶液10分鐘。添加水(25mL)并分離有 機(jī)相。用甲苯(25mL)再萃取該水相并合并有機(jī)相，用水和鹽水(總計480mL) 的1/1混合物洗滌4次。在無水硫酸鈉上干燥有機(jī)層并過濾。在真空中除去溶劑獲得0.86g粗產(chǎn)物。通過硅膠上的色譜用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化該粗產(chǎn)物，獲得0.713g純化合物。，H-NMR(CDCl3) S6.75(2H,m，Ph)，6.71(lh,m，Ph)，4.68(lH，Brd，NH),4.10(2H，t，CH2O)，3.83(3H，s，MeO)，3.59(5H，m)，3.43(lH，m，NCH)，3.36(3H，s，MeO)，2.77(lH，m，OH)，2.50(3H，m，PhCH2+OH)，2.10(2H，m，CH2)，1.75-1.56(8H，m)，1.45(9H，s，t-Bu)，0.91-0.86(12H，m，4xMe)。((!S,3S)-l-K2S,4S)-4-異丙基-5-氧代-四氫呋喃-2-基)-3-〖4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基l-4-曱基-戊基卜氨基甲酸叔丁基酯化合物XXVI的合 成在室溫下順序地用0.7g粉末4A分子篩，0.59(5.0411111101)1^甲基嗎淋1\-氧化物和0.0442g(0.126mmol)過釕酸四丙基銨處理化合物XXV(0.679g， 1.26mmol)在12mL乙腈中的溶液。室溫下攪拌該混合物24小時并在真空中 除去溶劑。將該殘余物再溶解在乙酸乙酯(20mL)中并通過硅膠床過濾。用 乙酸乙酯(900mL)洗滌該硅膠并將合并的有機(jī)溶液蒸干，獲得0.72g油。在 硅膠上用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫色鐠分離該油，在結(jié)合產(chǎn)物級分并除去 溶劑之后，獲得0.574g化合物XXVI?！紿-NMR(CDCl3) 3 6.80國6.65(3H，m，Ph), 4.39(lH，d，CHO-內(nèi)酉旨)，4.10(2H，t，CH2O)，3.83 3.75(4H，m，MeO+NCH)， 3.59(2H，m)，3.36(3H，s，MeO)，2.64(lH，dd，PhCH),2.55(lH，m，CHCO-內(nèi)酉旨)， 2.40(1H，dd，PhCH)，2.21-2.05(7H，m)，1.68(4H，m)，1.45(9H，s，t-Bu)，1.05(3H，d， Me)，0.93(3H，d,Me)，0.83(6H，m，2 xMe)?；衔颴XVI轉(zhuǎn)化成化合物XXIIa。 ((1S,2S,4S)-4-(2-氨基曱?；?2-曱基 -丙基氨基曱?；?-2-羥基-1-{02-〖4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-芐基1-3-甲基丁基卜5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯XXIIa的合成將化合物XXVI(0.108g， 0.201mmol)在0.4mL含70mg氨基二甲基丙，酰胺、19mg 二甲基氨基吡啶和22mg三乙胺的叔丁基甲基醚中的溶液加熱 到73。C保持24小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用5mL二氯甲烷 稀釋。用10%的硫酸氬鈉水溶液和2 mL水洗滌該有機(jī)溶液。將有機(jī)層分 離和干燥并除去溶劑。將該殘余物再溶解在熱的叔丁基曱基醚中并添加庚 烷以i秀發(fā)結(jié)晶。將該懸浮液冷卻至0X:并攪拌1小時，然后過濾、洗滌和 干燥。分離得到84.5mg所需化合物XXIIa，為白色固體。'H-NMR(dmso D6) 87.45(1H,Brt，NH)，7.15(lH，Brs，NH)，6.90-6.75(3H，m，Ph)，6.65(lH，d，NH)，6.2 5(lH,d，NH)，4.38(lH，d，OH)，3.96(2H，t，CH20)，3.75(3H，s，MeO)，3.55-3.45(3H， m)，3.36-3.10(6H，m)，2.64(lH，dd，PhCH)，2.25(2H，m)，1.95(2H，m)，1.80-1.30(17 H，m)，1.10(6H，s，2xMe),0.85(6H，d,Me)，0.78(6H，m，2xMe)。旋轉(zhuǎn)(在氯仿中， l%)365nM， -46.9°, 436Nm，畫32.7。， 546Nm， -20.6。， 578Nm， -18.1。， 589Nm， -17.50。
權(quán)利要求
1.通式III的化合物或其鹽的制造方法，id="icf0001" file="S2006800353469C00011.gif" wi="85" he="28" top= "50" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R是氫、烷基或烷氧基烷基；R1是氫、烷基或烷氧基烷基；和R′是氫、烷基或芳烷基；所述制造包括(優(yōu)選由如下構(gòu)成)使通式I的化合物與通式II的甘氨酸化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生亞胺官能，id="icf0002" file="S2006800353469C00012.gif" wi="98" he="24" top= "133" left = "57" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R和R1如對通式III的化合物所限定，id="icf0003" file="S2006800353469C00013.gif" wi="104" he="19" top= "169" left = "55" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R′如對通式III的化合物所限定。
2.通式III的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選d-Cr烷基，尤其是曱基； R,是氫，烷基或烷氧基烷基；優(yōu)選d-CV烷氧基-CVCe-烷基，尤其是3-曱氧基丙基；R，是烷基或芳烷基，優(yōu)選d-C7烷基d-C3-烷基苯基，更優(yōu)選Q-C4-烷基或千基，尤其是乙基。
3. 權(quán)利要求2的化合物，具有名稱{[1-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯基卜曱基(E)-亞基l-氨基)-乙酸乙基酯，或其鹽。
4. 通式IV的化合物或其鹽的制造方法，(iv)其中R、 Ri和R'如對本文權(quán)利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2 是烷基，所述制造包括讓權(quán)利要求2或3所述的通式III的化合物與通式(V)的a，P-不飽和羰基物 質(zhì)經(jīng)歷環(huán)加成反應(yīng)，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R2如上面對通式IV的化合物所限定。
5.通式IV的化合物或其鹽其中R是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選CrCr烷基，尤其是甲基； R是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選CVC7-烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-甲氧基丙基；R2是烷基，優(yōu)選d-CV烷基，更優(yōu)選d-C3-烷基，尤其是甲基； R'是烷基或芳烷基，優(yōu)選d-C7烷基CrC3-烷基苯基，更優(yōu)選d-CV烷 基或千基，尤其是乙基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其具有通式VIA的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 4</formula>
7. 權(quán)利要求5的化合物，具有名稱(28，48，511)-4-乙?；?5-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡咯烷-2-羧酸乙基酯，或其鹽。
8. 通式VI的化合物或其鹽的制造方法，其中R、 R!和R'如對權(quán)利要求1-3中通式III的化合物所限定，R2如對權(quán) 利要求4-7中通式IV的化合物所限定，PG是氨基保護(hù)基，特別是可通過水 解除去的氨基保護(hù)基，例如低級烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，所述制造 包括在如權(quán)利要求5-7中任一項所限定的通式IV化合物的吡咯烷氮上引入 氨基保護(hù)基。
9.通式VI的化合物或其鹽，其中R是氫，烷基或垸氧基烷基，優(yōu)選d-CV烷基，尤其是曱基； R，是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選d-CV烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-甲氧基丙基；R2是烷基，優(yōu)選d-Cr烷基，更優(yōu)選d-Qr烷基，尤其是曱基； R'是烷基或芳烷基，優(yōu)選d-C7烷基d-C3-烷基苯基，更優(yōu)選d-CV烷 基或節(jié)基，尤其是乙基。PG是氨基保護(hù)基，特別是可通過水解除去的氨基保護(hù)基，例如低級烷 氧基羰基，如叔丁氧基羰基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其具有通式VIA的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 5</formula>
11. 權(quán)利要求9的化合物，具有名稱(28，48，511)-4-乙?；?5-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-l ，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯。
12. 通式VII的化合物或其鹽的制造方法，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R、 Ri和R'如對權(quán)利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2如對權(quán) 利要求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如權(quán)利要求8-11中所限定，所述
13.通式VII的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 5</formula>間其中R是氬，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選d-CV烷基，尤其是甲基； R,是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選d-Cr烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-甲氧基丙基；R2是烷基，優(yōu)選CrCV烷基，更優(yōu)選d-C3-烷基，尤其是曱基； R'是烷基或芳烷基，優(yōu)選d-C7烷基d-C3-烷基苯基，更優(yōu)選CrCV烷 基或千基，尤其是乙基。PG是氨基保護(hù)基，特別是可通過水解除去的氨基保護(hù)基，例如低級烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其具有通式VIIA的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 6</formula>
15. 權(quán)利要求13的化合物，具有名稱(2S，4R，5R)-4-異丙烯基-5-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基I-吡咯烷-l ,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯。
16. 通式VIII的化合物或其鹽的制造方法，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R、 Ri和R'如對權(quán)利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2如對權(quán) 利要求4-7中通式IV的化合物所限定，PG是如權(quán)利要求8-11中所限定的PG，
17.通式VIII的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選d-CV烷基，尤其是甲基； Rj是氫，烷基或烷氧基烷基，優(yōu)選C，-Cr烷氧基-d-Ce-烷基，尤其是 3-曱氧基丙基；R2是烷基，優(yōu)選d-CV烷基，更優(yōu)選d-CV烷基，尤其是甲基；R'是烷基或芳烷基，優(yōu)選Q-C7烷基C,-C3-烷基苯基，更優(yōu)選C,-C4-烷基或千基，尤其是乙基。PG是氨基保護(hù)基，特別是可通過水解除去的氨基保護(hù)基，例如低級烷 氧基羰基，如叔丁氧基羰基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其具有通式VIA的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 7</formula>(viiia)
19. 權(quán)利要求17的化合物，具有名稱(2S，4S，5R)-4-異丙基-5-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯。
20. 通式IX的化合物或其鹽的制造方法，<formula>formula see original document page 7</formula>(ix)其中R和R,如對權(quán)利要求1 -3中通式III的化合物所限定，R2如對權(quán)利要 求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如權(quán)利要求8-11中所限定，所述制造 包括將權(quán)利要求17-19中所限定的通式VIII化合物的酯結(jié)構(gòu)部分還原成醇。
21. 通式XII的化合物的制造方法，<formula>formula see original document page 7</formula>(xii)其中R和R，如對權(quán)利要求1-3中通式III的化合物所限定，R2如對權(quán)利要 求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如權(quán)利要求8-11所限定，所述制造包 括將權(quán)利要求9-ll中所限定的通式VI化合物的酯結(jié)構(gòu)部分水解成酸。
22. 通式XIII的化合物的制造方法，<formula>formula see original document page 7</formula>其中R和Ri如對權(quán)利要求l-3中通式III的化合物所限定，R2如對權(quán)利要 求4-7中通式IV的化合物所限定，PG如權(quán)利要求8-11所限定，所述制造包 括將權(quán)利要求13-15中所限定的通式VII化合物的酯結(jié)構(gòu)部分水解成酸。
23.通式XXIII的化合物或其鹽的制造方法或通式XXIII的化合物或其鹽，其中R和R,如對權(quán)利要求l-3中通式III的化合物所限定，該方法單獨(dú)或以任意結(jié)合的方式包括下列步驟中的一個或多個:-制造根據(jù)權(quán)利要求1的通式III的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求4的通式IV的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求8的通式VI的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求12的通式VII的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求16的通式VIII的化合物或其鹽，和-制造根據(jù)權(quán)利要求20的通式IX的化合物或其鹽。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其包括以下步驟-制造根據(jù)權(quán)利要求1的通式III的化合物或其鹽，和/或 -制造根據(jù)權(quán)利要求4的通式IV的化合物或其鹽。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其包括以下步驟-制造根據(jù)權(quán)利要求4的通式IV的化合物或其鹽，和/或 -制造根據(jù)權(quán)利要求12的通式VII的化合物或其鹽。<formula>formula see original document page 8</formula>其中R和R,如對權(quán)利要求1-3中通式III的化合物所限定， 該方法單獨(dú)地或以任意結(jié)合的方式包括下列步驟中的一個或多個: -制造根據(jù)權(quán)利要求1的通式IH的化合物或其鹽， -制造根據(jù)權(quán)利要求4的通式IV的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求8的通式VI的化合物或其鹽，和-制造根據(jù)權(quán)利要求21的通式XII的化合物或其鹽。
26.
27.通式XXIII的化合物或其鹽的制造方法或通式XXIII的化合物或其其中R和R!如對權(quán)利要求l-3中通式III的化合物所限定，該方法單獨(dú)地或以任意結(jié)合的方式包括下列步驟中的一個或多個:-制造根據(jù)權(quán)利要求1的通式III的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求4的通式IV的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求8的通式VI的化合物或其鹽，-制造根據(jù)權(quán)利要求12的通式VII的化合物或其鹽，和-制造根據(jù)權(quán)利要求22的通式XIII的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于合成藥物活性化合物，特別是腎素抑制劑，如阿利克侖的新型方法、新型方法步驟和新型中間體。本發(fā)明尤其涉及通式(III)的化合物或其鹽的制造方法，其中R、R₁和R′如說明書中所限定，和涉及通式IV的化合物，其中R、R₁、R₂和R′如說明書中所限定，和它們的制造方法。
文檔編號C07C251/24GK101273012SQ200680035346
公開日2008年9月24日 申請日期2006年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者S·J·邁克爾, W·馬爾特雷爾 申請人:諾瓦提斯公司