專利名稱：：作為治療癌癥的erbb受體酪氨酸激酶抑制劑的4-(1h-吲哚-5-基-氨基)-喹唑啉化合物的制作方法作為治療癌癥的ERBB受體酪氨酸激酶抑制劑的4-(lH-吲唑-5-基-氨基)-喹唑啉化合物本發(fā)明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物具有抗腫瘤活性，因此可以用于治療人或動物體的方法中。本發(fā)明還涉及制備所述喹唑啉衍生物的方法、含有這些衍生物的藥物組合物以及它們在治療方法中的用途，如在制備用于預防或治療溫血動物(如人)的實體腫瘤疾病的藥物中的用途。目前多種治療因細胞增殖的異常調節(jié)所引起的疾病(如牛皮褲和癌癥)的方案均采用了抑制DNA合成和細胞增殖的化合物。迄今為止，用于此類治療的化合物一般對各種細胞都有毒性，但是它們對于快速分化細胞如肺瘤細胞的增強作用可能是有益的。目前正采用其它方法來開發(fā)這些細胞毒性的抗腫瘤藥物，例如細胞信號傳導途徑的選擇性抑制劑。這些類型的抑制劑可能具有對抑制鐘瘤細胞呈現(xiàn)出增強選擇性作用的效能，因而可能降低具有不需要的副作用的療法的可能性。真核細胞對許多不同的細胞外信號不斷地作出反應，這些信號能夠4吏機體內的各細月包之間溝通(communication)。這些信號調節(jié)細月包中的廣泛的物理應答,包括增殖、分化、細胞凋亡和運動性(motility)。細胞外信號采取各種不同的可溶性因子的形式，包括生長因子以及其它自分泌因子、旁分泌因子和內分泌因子。通過與特異性跨膜受體結合，這些配體使細胞外信號與細胞內信號傳導途徑相聯(lián)系，因而使信號傳導跨過質膜，并使各細胞對其細胞外信號產生應答。許多這些信號的傳導過程利用蛋白的磷酸化的可逆過程，而蛋白的磷酸化參與促進這些不同的細胞應答。靶蛋白的磷酸化狀態(tài)受特異性激酶和磷酸酶的調節(jié)，所述激酶和磷酸酶負責由哺乳動物基因組編碼的所有蛋白中的約三分之一的蛋白的調節(jié)。由于磷酸化是信號傳導過程中的重要調節(jié)機制，因此，在這些細胞內途徑中的畸變引起異常的細胞生長和分化，由此促使細胞轉化也就不足為奇了(評述于Cohen"CurrOpmChemBiol,1999,i459-465)。普遍知道，許多此類酪氨酸激酶因產生突變而為組成型活性形式和/或在過度表達時引起多種人細胞轉化。激酶的這些突變的和過度表達的形式存在于大部分的人類腫瘤中(評述于Kolibaba"BiochimicaetBiophysicaActa,199入ill,F2口-F248)。由于酪氨酸激酶在多種組織的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌療法中，更多的注意力是集中在這些酶上。這一家族的酶被分為兩組——受體和非-受體酪氨酸激酶，例如分別為EGF受體和SRC家族。從大量的研究結果(包括人類基因組計劃)中，在人類基因組中已鑒定出約90種酪氨酸激酶，其中58種為受體型，而32種為非-受體型。這些酪氨酸激酶可以:故劃分為20種受體酪氨酸激酶和10種非-受體酪氨酸激酶亞家族(Robinsona/,Oncogene,2000,，5548-5557)。在激發(fā)細胞復制的致有絲分裂的信號傳導中，這些受體酪氨酸激酶具有特別的重要作用。這些跨越細胞質膜的大分子糖蛋白具有對其特異性配體(如EGF受體的表皮生長因子EGF)的胞外結合域。配體的結合導致由該受體的細胞內部分編碼的受體的激酶酶活性的激活。這種活性使靶蛋白中的關鍵酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信號傳導通過細胞質膜。已知erbB家族的受體酪氨酸激酶(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)—般與推進胂瘤細胞的增殖和存活相關(評述于Olayioyeetal.,EMBOJ.,2000,讓，3159)。可以實現(xiàn)的一個才幾理是在蛋白水平上的受體的過度表達，通常認為是基因擴增的結果。這一點可在許多常見的人類癌癥中觀察到(評述于Klapperetal.，Adv.CancerRes.,2000,77,25),例如吝'U泉癌(Samsbury^§1.,Brit.J.Cancer,1988,458;Guerin^^1.,OncogeneRes.,1988,U;Slamonetal.,Science,1989,里，707;Klijnetd.,BreastCancerRes.Treat.,1994,73以及;平述于Salomonetal.,Crit.Rev.Oncol.H函tol.,1995,1^,183),非-小細胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cemy^^1.,Brit.J.Cancer,1986,265;Reubi^|近，Int.J.Cancer'1990,4^,269;Ruschetal.,CancerResearch,1993,2,2379;BrabendergM,Clm.C露erRss.,2001,2,1850)以及其它肺癌(Hendler^近，G雄erCells,1989,2,347;Ohsakietal.,Oncol.Rep.,2000，2,603),膀胱癌(Neal^4,Lancet,1985,366;Chowetal.,Clm.CancerRes"2001,2,1957,Zhauetal.，MolCarcinog.,i254),食道癌(Mukaida^近，Gancer,1991，^,142),胃腸癌，例如結腸、直腸或胃癌(Bolenetal.,OncogeneRes.,1987,丄，149;Kapita,icetal.,Gastroenterology,2000,逗，1103;Ross^al.,CancerInvest.，2001,19,554),前列！^癌(Visakorpietal.,Histochem.L1992,24,481;Kumaretal.,2000,173;Scheretal.,J.Natl.CancerInst.,2000,22,1866),白血病(Konaka^M.,型，1984,H1035,Martin-Suberoetal.,CancerGenetCytogenet.，2001,127,174),卵巢癌(Hellstrometal.,CancerRes.,2001,^1,2420),頭禾口安貞癌(Shiga"a/.,HeadNeck,2000,21,599)或胰腺癌(。votny^i,Neodasma,2001，仏188)。隨著對更多的人腫瘤組織進行erbB家族的受體酪氨酸激酶表達的檢測，人們預期該家族的廣泛性和重要性未來將被進一步確立。由于這些受體中的一種或多種(特別是erbB2)的失調，現(xiàn)普遍認為許多腫瘤在臨床上更具有侵襲性，并因此與患者的預后不良相關(Brabenderetal,Clin.CancerRes.,2001,2,1850;Rossetal,C肌cerInvestigation,2001,j^,554,Yuetal.,Bioessavs,2000,22.7,673)。除了這些臨床結果外，臨床前信息資源提示erbB家族的受體酪氨酸激酶與細胞轉化有關。這包括觀察到許多肺瘤細胞系過度表達一種或多種erbB受體，并觀察到EGFR或erbB2在轉染到非-腫瘤細胞中時具有使這些細胞變型的能力。由于過度表達erbB2的轉基因小鼠自發(fā)地在乳腺中發(fā)生腫瘤，這種致瘤的潛在性已得到進一步的證實。除此之外，一些臨床前研究已證實抗-增殖作用可用小分子抑制劑、顯性負調控劑(dominantnegatives)或抑制性抗體除去一種或多種erbB活性來i秀導(評述于Mendelsohn^1.,Oncogene,2000,i￡,6550)。因此，已認識到這些受體酪氨酸激酶的抑制劑應具有作為哺乳動物癌細胞增殖的選擇性抑制劑的4介^f直(Yaish"Science,1988,933,Kolibaba""/，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,HI,F217-F248;Al-Obeidi"a/,2000,Oncogene,j^，5690-5701;Mendelsohn"a/,2000,Oncogene,6550-6565)。除了所述臨床前數(shù)據(jù)外，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑Iressa⑧(也稱為gefitmib和ZD1839)以及Tarceva⑧(也稱為erlotmib和CP-358,774)已一皮批準用于治療晚期非-小細胞肺癌。此外，還使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗體(分別為erbitux⑧(c-22S/cetuximab)和赫賽?、?曲妥單抗))的結果證明在臨床上用于治療選擇的實體肺瘤是有益的(評述于Mendelsohn""/,2000,Oncogene,6550-6565)。最近，EGF受體的細胞內催化區(qū)的ATP結合嚢中的突變已發(fā)現(xiàn)于非小細胞肺癌(NSCLC)的某些亞組。受體中突變的存在顯示出對EGFR酪氨酸激酶抑制劑例如gefitmib應答的相關性(Lynchetal,NEnglJMed2004;350:2129-2139;Paezetal,Science2004;304:1497-1500)，盡管變得明顯的是，化合物如gefitmib和erlotmib的臨床益處不可能是由EGFR突變單獨誘導的。已經(jīng)證明，配體刺激導致突變的受體中的磷酸化模式不同于野生型受體所觀察到的，并且這被認為是突變體EGF受體選擇性地轉導殘存信號，對于該信號NSCLC變成依賴性的。由化合物例如gefitinib抑制這些信號可有助于這些藥物的效能(Sordellaetal.Science2004;305:1163-1167)。類似地，erbB2激酶區(qū)內的突變已在最近發(fā)現(xiàn)于某些原發(fā)性腫瘤例如NSCLC、成膠質細胞瘤以及胃和卵巢腫瘤中(Stephensetal.,Nature2004;431;525-526)。因此EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶對野生型和突變型受體中的抑制作用是重要的靶標，這將有望產生抗癌作用。已對erbB型受體酪氨酸激酶成員的擴增和/或活性進行了檢測，因而暗示其在一些非-惡性增生性疾病，例如牛皮痺(Ben-Bassat,Curr.Pharm.Des.,2000,^933;Elder3M.,Science,1989,證，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar^iM.,Int.Urol.Nephrol.，2000,12,73)、動脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyeretal.,KidneyInt.,2000,549)中發(fā)揮作用。因此，期望erbB型受體酪氨酸激酶抑制劑將用于治療這些和其它非-惡性細胞過度增殖性疾病。WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、WO99/35132、WO99/35146、WO01/21596、WO00/55141和WO02/18372各自公開某些在4-位上帶有苯胺基取代基的p奎唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。WO97/03069也公開了多種4-(吲唑-5-基氨基)會唑啉衍生物，但是這些衍生物中沒有一個包括在喹唑啉環(huán)5-位上的取代基。Cockenlletal.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,11(2001),1401-1405公開了喹唑啉衍生物4-([l-千基)吲唑-5-基]氨基)喹唑啉和5,6-二曱氧基-4-([1-千基)吲唑-5_基]氨基)喹唑啉以及它們作為EGF和erbB2受體酪氨酸激酶抑制劑的用途。該文件未公開在喹唑啉環(huán)5-位包括取4戈基的壹唑對木書于生物。Lackeyetal.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,14(2004),111-1147〉開了在喹唑啉環(huán)6-位含有取代基的4-([1-{3-氟千基)巧1唑-5-基]氨基)喹唑啉衍生物以及它們作為EGF和erbB2受體酪氨酸激酶抑制劑的用途。該文件未公開在p奎唑啉環(huán)5-位包括取代基的會唑啉衍生物。WO01/94341公開某些帶有5-取代基的喹唑啉衍生物為非-受體酪氨酸激酶的Src家族例如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制劑。在WO01/94341中公開未公開4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，該衍生物中吲唑基的氮原子被含有芳基或雜芳基的取代基取代。WO02/34744也公開了某些全唑啉衍生物以及它們作為非-受體酪氨酸激酶Src家族的抑制劑的用途。該喹唑啉彩f生物在會唑啉環(huán)的4-位含有7-吲哚基氨基基團，并在在喹唑啉環(huán)的5-位含有氫原子。在該PCT申請中未公開4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，更不必說在喹唑啉環(huán)的5-位含有連接酰胺基的甲氧基的4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。WO03/040108和WO03/040109各自公開某些帶有5-取代基的查唑啉衍生物為酪氨酸激酶的erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶抑制劑。WO03/040108和WO03/040109分別公開了某些4-(。引唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。沒有一種被公開的喹唑啉衍生物在喹唑啉環(huán)的5-位上含有連接酰胺基的曱氧基。WO2004/093880也7>開了某些具有5-位取代基的喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶抑制劑的erbB家族抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶。該PCT申請公開了某些4-苯胺基-p奎唑啉衍生物，它們在喹唑啉環(huán)的5-位具有連接胺取代基的乙氧基。在該申請中未公開4-(吲唑-5-基氨基)p奎唑啉書f生物。WO2005/118572(同共待決PCT專利申請?zhí)朠CT/GB2005/002215)也公開了某些具有5-取代基的喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶抑制劑erbB家族的抑制劑，特別是EGF和erbB2受體酪氨酸激酶。該PCT專利申請公開了某些4-苯胺基-喹唑啉衍生物，它們在查唑啉環(huán)的5-位具有連接酰胺取代基的甲氧基。在該申請中未公開4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。WO2005/097137公開了含有羥基的壹哇啉衍生物以及它們作為蛋白激酶抑制劑的用途。該PCT申請未公開4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，更不必說在喹唑啉環(huán)的5-位也含有連接酰胺基團的曱氧基的4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。現(xiàn)有技術沒有公開4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，該4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物在5-位被連接酰胺基的甲氧基取代，并且該4-(巧l唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物在吲哚環(huán)的1-位具有含有取代基的芳基或雜芳基。仍然需要找到具有良好體內活性、并且與已知erbB酪氨酸激酶抑制劑相比改善的藥理學性質的其它化合物，特別是選擇性erbB2酪氨酸激酶抑制劑的化合物。例如，需要在例如，^旦不限于，以下方面的優(yōu)點和/或改善的性質的新穎化合物(i)物理性質；(ii)良好的DMPK性質，如低清除率、高生物利用度和/或有利的半衰期和/或良好的分布容積和/或高的吸收；(iii)降低臨床藥物-藥物相互作用易發(fā)因素(例如細胞色素P450酶抑制作用或誘導作用)；和(iv)具有降低患者QT間期延長易發(fā)性的化合物，例如在HERG分析中無活性可弱活性的化合物。令人驚訝的是，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，選擇在5-位被含有某些連接酰胺基團的甲氧基的取代基取代的4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物具有有效的抗肺瘤活性。盡管不希望將本發(fā)明公開的化合物限定為僅通過影響一種單一生物過程作用而具有藥理活性，但是，申請人認為所述喹唑啉衍生物以抑制erbB家族的一種或多種受體酪氨酸激酶的方式而產生抗腫瘤作用，所述激酶與導致腫瘤細胞的增殖的信號傳導步驟有關。特別地，申請人:認為，本發(fā)明的喹唑啉衍生物是通過抑制EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶而產生抗肺瘤作用的。更特別地，申請人認為，本發(fā)明的喹唑啉衍生物是通過與EGF受體酪氨酸激酶相比選擇性地抑制erbB2受體酪氨酸激酶的方式而產生抗胂瘤作用的。申請人還認為，本發(fā)明的喹唑啉衍生物具有組合的良好性質，例如上文所述的那些。對于本文使用的erbB受體，特別是erbB2，將包括野生型和突變型受體，除非另有特別說明。術語"突變"包括包括，但不限于，在一種或多種編碼受體例如erbB2的外顯子的基因擴增、核普酸框內缺失或取代。通常來講，本發(fā)明的喹唑啉衍生物對erbB受體酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性，例如它們可以抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶，同時對其它激酶具有較小的抑制活性。而且，一般來說，本發(fā)明的喹唑啉衍生物抑制erbB2的效力顯著優(yōu)于EGFR酪氨酸激酶，因而潛在地產生對erbB2引起的腫瘤的有效治療。因此，有可能以足以抑制erbB2酪氨酸激酶而對EGFR或其它酪氨酸激酶沒有明顯作用的劑量給予本發(fā)明的喹唑啉衍生物。由本發(fā)明的喹唑啉衍生物提供的選擇性抑制作用可以提供對由erbB2酪氨酸激酶介導的病況的治療，同時減輕可能與抑制其它酪氨酸激酶有關的不需要的副作用。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、03和04各自獨立地選自氳和卣素；乂1選自S〇2、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各116獨立地選自氳和(l-4C)烷基；Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R3,其可以相同或不同，選自氫、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者W和RS與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；W和R5,其可以相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基面代基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者尺4和RS與它們所連4^的氮原子一起形成4:包和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(R^的另外的雜原子，其中R"選自氫和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了式i的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、03和04各自獨立地選自氫和卣素；Xi選自S02、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各R6獨立地選自氫和(l-4C)烷基；Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自面代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；rZ和R3,其可以相同或不同，選自氬和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；W和R5，其可以相同或不同，選自氬和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者114和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(R)的另外的雜原子，其中W選自氫和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了式i的喹唑啉衍生物，其中R]選自氳、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立地選自氫和卣素；X!是CH2;Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R3,其可以相同或不同，選自氫、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；W和R5，其可以相同或不同，選自氬、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者114和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(R^的另外的雜原子，其中W選自氫和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立地選自氳和卣素；X!是CH2;Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R3,其可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R"和R5,其可以相同或不同，選自氪和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(卜4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者114和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(R"的另外的雜原子，其中R"選自氫和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基面代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1選自氳、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(卜4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立地選自氫和卣素；X!選自S02、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各R6獨立地選自氳和(l-4C)烷基；Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自囟代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；R是氫；W是甲基；R4和R5,其可以相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基囟代基、氰基、羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者W和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(I^)的另外的雜原子，其中W選自氪和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基囟代基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立地選自氫和卣素；XJ選自S02、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各R6獨立地選自氫和(l-4C)烷基；Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；R2是氬；Rs是曱基；R4和R5,其可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者114和RS與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(R、的另外的雜原子，其中R"選自氳和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。在本說明書中，通用術語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基兩者，如丙基、異丙基和叔丁基。然而，涉及諸如"丙基"之類的單獨的烷基時，僅僅是特指直鏈形式；涉及諸如"異丙基"之類的單獨的支鏈烷基時，僅僅是特指支鏈形式。類似的慣例適用于其它通用術語上，例如(1-4C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基，(l-4C)烷基氨基包括曱氨基、乙氨基和異丙氨基，以及二-[(l-4C)烷基]氨基包括二曱氨基、二乙氨基、N-異丙基-N-曱氨基。應該理解，以上定義的某些式I的會唑啉糸亍生物由于具有一個或者多個不對稱碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本發(fā)明在其定義中包括任何具有以上提及的活性的這樣的旋光活性或者外消旋形式。特別地，如果基團112和RS不相同，則式I的喹唑啉衍生物在連接所述基團R"和W的碳原子上可具有手性中心。本發(fā)明包括具有本文定義的活性的所有這些立體異構體，例如(2R)和(2S)異構體(特別是(2R)異構體)。還應該理解，在手性化合物的名稱中，(A,S)表示任何的比例(scalemic)或外消旋混合物，而(A)和(S)表示對映異構體。在名稱中沒有(凡S)、(A)或(。時，應該理解，該命名指任何的比例或外消旋混合物，其中比例混合物包含任何相對比例的i和S對映異構體，而外消旋混合物包含比例50:50的A和5"對映異構體。通過本領域熟知的標準有才幾化學技術，例如通過從旋光活性起始物質合成或者通過外消旋形式的拆分，可進行旋光活性形式的合成。類似地，使用在下文提及的標準實驗室技術，可評價以上提及的活性。上述通用基團中的適當?shù)幕鶊F包括下面列出的那些。當為芳基時，適合的Qi是，例如，苯基或萘基，特別是苯基。當為雜芳基時，適合的(^是，例如，具有多至4個獨立地選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的芳族5-或6-元單環(huán)，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異嗯唑基、咪唑基、吡唑基、p塞唑基、異瘞唑基、噁二唑基、塞二唑基、三唑基、四唑基、p比咬基、噠漆基、嘧啶基、吡漆基或1,3,5-三嗪基。當為雜芳基時，特別的(^是，例如，含有氮和任選1或2個(例如1個)獨立地選自氧、氮和^L的其它環(huán)雜原子的芳族5-或6-元單環(huán)，例如吡咯基、噁唑基、異嗯唑基、咪唑基、吡唑基、p塞唑基、異p塞唑基、噁二唑基、p塞二唑基、三唑基、吡咬基、噠漆基、嘧咬基、p比漆基或1,3,5-三嗪基(尤其是噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基或吡啶基，更尤其是噁唑基、p塞唑基或吡啶基)。當本文提及114和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、SCb和N(R7)的另外的雜原子(其中R7定義如上文)時，由此形成的所述環(huán)適合地含有一個或兩個另外的雜原子，并且更適合地含有一個另外的雜原子。例如，由此形成的所述環(huán)可選自氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基和哌。秦-l-基(特別是氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基和哌。秦-l-基)。由R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成的任何雜環(huán)任選具有一個或多個如本文定義的可以相同或不同的取代基，和/或任選具有1或2個氧代或硫代取代基。應該理解，式I中所述的會唑姊木基團在該喹唑啉環(huán)上的2-、6-和8-位各自未被取代。對于任何'R，基團(R1至R7)、對于任何'G，基團(R1至R"或者對于Q1或乂1基團中的各種基團，適合的取值包括-對于面代基對于(1-4C)烷基對于(2-4C)烯基對于(2-4C)炔基對于(1-4C)烷氧基丁氧基；對于(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基:氟、氯、溴和碘；曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和對于(1-4C)烷基氨基對于二-[(l-4C)烷基]氨基乙氧基甲氧基、丙氧基曱氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、甲氧基異丙氧基和甲氧基丁氧基；曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；和二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-曱氨基和二-異丙氨基。當在本說明書中提及(1-4C)烷基時，應該理解，該基團是指含有多至4個碳原子的烷基。類似地，提及(1-2C)烷基是指含有多至2個碳原子的烷基，例如甲基和乙基。類似約定適用于以上所列的其它基團。當在如上文定義的式-X、Q1的基團中，乂1是例如S02N(R"連接基團，則S02N(R"連接基團的S02基團與式I的吲唑基連接，并且S〇2N(R6)連接基團的氮原子與(^基團連接。應該理解，某些式I的喹唑4木書f生物可以以溶劑化和非溶劑化形式存在，例如水化的形式。應該理解，本發(fā)明包括對erbB受體酪氨酸激酶顯示出抑制作用例如抗增殖活性的所有這樣的溶劑合物形式。還應該理解，某些式I的喹唑啉衍生物可以表現(xiàn)為多晶形，因而本發(fā)明包括對erbB受體酪氨酸激酶顯示出抑制作用例如抗增殖活性的所有這樣的形式。還應該理解，本發(fā)明涉及式I的喹唑啉衍生物的所有互變異構形式，它們對erbB受體酪氨酸激酶顯示出抑制作用例如抗增殖活性。式I的喹唑啉衍生物的適合的藥學上可接受的鹽是，例如，式I的會唑啉書f生物的酸加成鹽，例如與無才幾酸或有才凡酸所成的酸加成鹽。適合的無機酸包括，例如，鹽酸、氳溴酸或硫酸。適合的有機酸包括，例如，三氟乙酸、枸櫞酸或馬來酸。式I的全唑啉衍生物的另一適合的藥學上可接受的鹽是，例如，足夠酸性的式I的喹唑啉衍生物的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鉀鹽或鎂鹽，或者銨鹽，或者與例如以下的有機堿形成的鹽甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺。本發(fā)明具體的新喹唑啉衍生物包括，例如，式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中除特別指明外，R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、(^和X1中的每一個具有前面或者下面第(a)至(eeee)中所定義的任何意義-(a)Ri選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基；(b)W選自氫和甲氧基；(c)W是氬；(d)G1、G2、GS和G"各自相互獨立地選自氬、氯和氟(特別是氳和氟)；(e)G1、G2、G3和G4均是氬；(f)乂1是(3(116)2，其中各RS獨立地是氳或(1-4C)烷基(例如(1-2C)烷基)；(g)Xi是CH2;(h)Qi選自苯基和5或6元單環(huán)雜芳基環(huán)，該環(huán)含有l(wèi)、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，該苯基或雜芳基任選具有1、2或3個(例如1或2個)獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基;(i)(^選自苯基和5或6元單環(huán)雜芳基環(huán)，該環(huán)含有l(wèi)、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，該苯基或雜芳基任選具有1、2或3個(例如1或2個)獨立地選自以下的取代基氯、氟、氰基、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(尤其是氟和甲基)；(j)(^選自苯基和5或6元單環(huán)雜芳基環(huán)，該環(huán)含有1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，該苯基或雜芳基任選具有1、2或3個(例如1或2個)獨立地選自以下的取代基氟、氰基、甲基和曱氧基；(k)Qi是苯基，該苯基任選具有l(wèi)、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、W或(D定義的取代基；(1)(^是苯基，該苯基任選具有1或2個獨立地選自氯和氟的取代基；(m)(^是苯基，該苯基具有1或2個獨立地選自氯和氟的取代基；(n)(^是苯基，該苯基任選具有1個2獨立地選自以下的取代基氟、氰基、甲基和曱氧基(尤其是氟、氰基和甲氧基)；(0)(^是苯基，該苯基具有1或2個(特別是1個)氟取代基；(p)(^是3-氟苯基；(q)(^是3-甲氧基苯基；(r)(^是2-氰基苯基；(s)(^是5或6元單環(huán)的雜芳基環(huán)，該環(huán)含有1個氮雜原子以及任選1個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，該雜芳基任選具有l(wèi)、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(t)(^選自苯基、吡咬基、p比。秦基、1,3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1,3-T悉唑基和異嗯唑基，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(1)或(O定義的取代基；(u)Qi選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基和異逃唑基(特別是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(v)(^選自苯基、吡咬基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1,3-嗯唑基和異噁唑基(特別是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任選具有l(wèi)、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(w)Qi選自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基和1,3-嗯唑基，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(x)(^選自2-、3-或4-吡啶基、2-他溱基、1,3-噻唑-2-基、1,3-瘞唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、3-異嗯唑基、4-異嗯唑基和5-異噁唑基，其任選具有l(wèi)、2或3個(例如l或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(y)Q選自2-、3-或4-吡啶基、1,3-p塞唑-2-基、1,3-漆唑-4-基、1,3-遙唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、3-異魂、唑基、4-異嗯唑基和5-異嗯唑基，其任選具有l(wèi)、2或3個(例如l或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(z)(^選自苯基、2-或3-吡啶基、1,3-噻唑-2-基、1,3-瘞唑-4-基、1,3-漆唑-5-基和1,3-。惡唑-2-基，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(aa)(^選自苯基、2-吡啶基、1，3-噻唑-2-基和1，3-噻唑-4-基(特別是笨基、2-吡啶基和1,3-噻唑-4-基)，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(bb)Q1是吡啶基(特別是2-吡咬基或3-吡啶基)，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(cc)Qi是2-吡啶基，其任選具有1或2個獨立地選自以下的取代基氟、氯和(1-2C)烷氧基(特別是氟)；(dd)Q1是3-吡啶基，其任選具有1或2個獨立地選自以下的取代基氟、氯和(1-2C)烷氧基(特別是氟)；(ee)(^是2-吡啶基；(ff)(^是6-氟-p比啶-3-基；(gg)。2是1,3-噻唑基(特別是1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基或1,3-噻唑基-5-基)，其任選具有1或2個(例如1個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(hh)Qi是1,3-謹>坐-4-基，其任選具有1或2個獨立地選自以下的取代基氟、氯、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(特別是甲基)；(n)(^是1,3-噻唑-2-基，其任選具有1或2個獨立地選自以下的取代基氟、氯、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(特別是曱基)；(JJ)Qi是1,3-噻唑-5-基，其任選具有1或2個獨立地選自以下的取代基氟、氯、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(特別是甲基)；(kk)(^是1，3-噻唑-4-基；(U)Qi是1,3-噻唑-2-基；(mm)(^是1,3-噻唑-5-基；(nn)(^是2-甲基-l,3-噻唑-5-基；(oo)(^是1,3-噁唑基(特別是1,3-嗯唑-2-基)，其任選具有1或2個(例如1個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(pp)(^是1，3-噁唑-2-基；(qq)(y是異^唑基(特別是異魂、唑-3-基)，其任選具有1或2個(例如1個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(rr)(^是5-曱基-異嗯唑-3-基；(ss)(^是3,5-二曱基-異噁唑-4-基；(tt)(^是1H-咪唑基(特別是1H-咪唑-2-基)，其任選具有1或2個(例如1個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；(UU)(^是l-曱基-咪唑-2-基；(vv)(^選自3-氟苯基、2-吡咬基、6-氟-。比啶-3-基、1,3-噻唑-5_基、I,3-漆唑_4-基、1,3-噻唑-2-基、2-曱基-l,3-p塞唑-5-基、1，3-魂、唑-2-基、5-曱基-異憑唑-3-基、3,5-二甲基異噪、唑-4-基和l-曱基-咪唑-2-基；(ww)(^選自3-氟苯基、3-曱氧基苯基、2-氰基苯基、2_吡啶基、6-氟-吡啶-3-基、1,3-p塞唑-4-基、1,3-p塞哇-2-基、2-甲基-l,3-瘞唑-5-基和1,3-嗯峻陽2-基；(xx)(^選自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基、lH-咪唑基、1,3-噁唑基和異噁唑基(特別是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任選具有1、2或3個(例如l或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；以及X1是C(R6)2,其中各R6獨立地是氫或(1-20)烷基(特別是各R6是氳)；(yy)(^選自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基和1,3-懲唑基，其任選具有l(wèi)、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；以及X1是C(R6)2,其中各R6獨立地是氬或(1-2C)烷基(特別是各R6是氪)；(zz)Qi選自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基、lH-咪唑基、1，3-嗯唑基和異噁唑基(特別是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；X1是C(R6)2,其中各R6獨立地是氬或(1-2(3)烷基(特別是各R6是氳)；以及G1、G2、G3和G4均是氬；(aaa)(^選自苯基、吡啶基、1,3-瘞唑基和1,3-嗯唑基，其任選具有l(wèi)、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；X1是C(R6)2,其中各R6獨立地是氫或(1-20)烷基(特別是各R6是氫)；以及G1、G2、G3和G4均是氬；(bbb)所述基團-X、Q1選自吡啶-2-基曱基、1,3-噻唑-2-基甲基、1,3-瘞唑_4-基甲基和3-氟芐基(特別是吡啶-2-基甲基、1,3-噻唑-4-基甲基和3-氟芐基)；(ccc)所述基團-X^(^選自3-氟芐基、3-曱氧基芐基、2-氰基芐基、吡啶-2-基甲基、(6-氟-p比啶-3-基)甲基、1,3-噻唑-4-基曱基、1,3-噻唑-2-基曱基、(2-甲基-l,3-噻唑-5-基)甲基和1,3-噁唑-2-基甲基；(ddd)所述基團-XL(^是3-曱氧基千基；(eee)所述基團-X^(^是2-氰基芐基；(fff)所述基團-X^(^是0氟-吡啶-^基)甲基；(ggg)所述基團-X、(^是l，3-噻唑-2-基曱基；(hhh)所述基團-X^(^是(2-甲基-l,3-噻唑-5-基)甲基；(iii)所述基團-X^(^是1，3-噁唑-2-基曱基；所述基團-X^(^是吡啶-2-基曱基；(kkk)所述基團-X^(^是1，3-噻唑-4-基曱基；(111)所述基團-X^Qi是3-氟千基；(mmm)R和RS各自相互獨立地選自氳和(1-2C)烷基(例如甲基)；(nnn)R2和R3各自相互獨立地選自氫和(1-2C)烷基，其中R2和R3中至少一個是(1-2C)烷基(例如甲基)；(ooo)R2是氬并且R3是(1-2C)烷基(例如曱基)；(ppp)112和113均是氳；(qqq)W和R5，其可以相同或不同，選自氬和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者尺4和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元(特別是5或6)元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(R,的另外的雜原子,其中f選自氫和(l-2C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；(rrr)R4和R5，其可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者r4和r5與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基和哌。秦-1-基，其中任一雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中任一雜環(huán)任選具有1或2個氧代或碌u代取代基；(sss)r4和R5,其可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成選自吡咯烷-1-基和嗎啉-4-基的雜環(huán)，其中任一雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取4戈基卣代基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中任一雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；(ttt)R"是氳并且RS是(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基；(uuu)114和115獨立地選自氬、曱基、乙基和2-羥乙基；(wv)114是氬并且115選自氫、曱基、乙基和2-羥乙基；(www)114是氳并且115選自曱基、乙基和2-羥乙基；(xxx)R"和RS均是(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基；(yyy)尺4是曱基并且尺5是(1-化)烷基，該(i-4c)烷基任選具有一個或多個羥基取代基；(zzz)R"是甲基并且RS選自甲基、乙基和2-羥乙基；(aaaa)114和115均是曱基；(bbbb)尺4和RS與它們所連接的氮原子一起形成選自吡咯烷-l-基和嗎啉-4-基的雜環(huán)，該雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且該雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；(cccc)114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自吡咯烷-l-基和嗎啉-4-基的雜環(huán)；(dddd)Qi選自苯基、2-吡啶基和1,3-噻唑-2-基，其任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)、(i)或(j)定義的取代基；以及(eeee)所述基團-X-Q1選自吡啶-2-基甲基、1,3-噻唑-2-基甲基和3-氟千基。本發(fā)明一個實施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中W選自氬和(1-2C)烷氧基(例如W是氳或曱氧基，特別是氫)；(^是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個(例如1或2個)獨立地選自以下的取代基氯、氟、氰基、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(尤其是氟、氰基、甲基和甲氧基)；并且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R，口RS具有上文定義的任何取值；或其藥學上可接受的鹽。在該實施方案中，(^的特別的取值是苯基，或者含有l(wèi)個氮雜原子和任選l個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，該苯基或雜芳基任選具有l(wèi)、2或3個如上文定義的取代基。本發(fā)明另一個實施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中Ri選自氫和(l-2C)烷氧基(例如R/是氫或甲氧基，特別是氫)；Qi是雜芳基，該雜芳基任選具有一個或多個(例如1或2個)獨立地選自以下的取代基氯、氟、氰基、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(尤其是氟、氰基、甲基和曱氧基，更尤其是氟和甲基)；并且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、114和115具有上文定義的任何取值；或其藥學上可接受的鹽。在該實施方案中，(^的特別的取值是含有i個氮雜原子和任選l個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，該雜芳基任選具有l(wèi)、2或3個如上文定義的取代基。本發(fā)明另一個實施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中W選自氳和(1-2C)烷氧基(例如W是氫或甲氧基，特別是氫)；Qi是苯基，或者含有l(wèi)個氮雜原子和任選l個獨立地選自氧、氮和硫的另外的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，該苯基或雜芳基環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自面代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；R4和R5,其可以相同或不同，選自氳和(1-2C)烷基，該(1-2C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者114和R5與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基和哌溱隱1-基，其中任一雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中任一雜環(huán)任選具有1或2個氧代或;克代取代基；并且其中G1、G2、G3、G4、112和113具有上文定義的任何取值；或其藥學上可接受的鹽。在該實施方案中，(^的特別的取值是苯基、吡啶基、1,3-噻唑基、1H-咪唑基、1,3-憑唑基或異魂、唑基，其中QM壬選具有1、2或3個如上文定義的取代基。本發(fā)明另一個實施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中W選自氫和曱氧基(特別是Ri是氫)；Xi是CH2;Qi是苯基，或者含有l(wèi)個氮雜原子和任選l個獨立地選自氧、氮和硫(特別是氮和硫)的另外的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，該苯基或雜芳基環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R5,其可以相同或不同，選自氳和(1-2C)烷基，該(1-2C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環(huán)；并且其中G1、G2、G3、G4、112和113具有上文定義的任何取值；或其藥學上可接受的鹽。在該實施方案中，(^的特別的取值是苯基、吡啶基、1,3-噻唑基或1,3-噁唑基(特別是苯基、吡啶基或1,3-噻唑基，例如苯基、吡啶-2-基或1,3-瘞唑-2-基)，其中Qi任選具有l(wèi)、2或3個如上文定義的取代基。Q1的特別的取代基包括氟、甲基、甲氧基和氰基(尤其是氟)。在該實施方案中，112和113，其可以相同或不同，可以特別地選自氬和(1-2C)烷基。在該實施方案中，G1、G2、G3、G"可以特別地是氫。本發(fā)明另一個實施方案是式I的喹唑啉^^生物，其中W選自氪和甲氧基(特別是W是氫)；X}CH2;Qi選自苯基、吡啶基和l,3-噻唑基(例如苯基、吡啶-2-基或l,3-噻唑-2-基)，其中(^任選具有選自以下的取代基氟、甲基、甲氧基和氰基(例如氟)；R4和R5獨立地是(1-2C)烷基(例如R4和R5均是甲基)，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉-4-基環(huán)；G1、G2、G3、04是氬；R是(1-2C)烷基(例如甲基);以及R3是氬；或其藥學上可接受的鹽。說明書第22/98頁本發(fā)明具體的喹唑啉衍生物是，例如，一種或多種選自以下的式I的查p坐啉冬亍生物(2R)-N-(2-羥乙基)-N-曱基-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑畫5畫基]p奎哇啉-4隱胺；(2^)-^,^-二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25)-風#-二曱基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-丐1唑-5-基]氨基}會唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-7^甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-1乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5_[(1^)_1_曱基_2-氧代-2-他咯烷-1-基乙氧基]-^-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]查唑啉-4-胺；(2^)-^-(2-羥乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；乂1二甲基-2-[(4-{[1-(他啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；#-乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；,(2-羥乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；1甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；#-(2-羥乙基)-^-曱基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；5-(2-氧代-2-。比咯烷-l-基乙氧基)-Aqi-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]喹唑啉陽4-胺；5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)-1[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4匿胺；(2A)-A^V-二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2/)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-風#-二甲基丙酰胺；(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-7\^/-二甲基-2-{[4-({1-[(2-曱基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；(2"-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基)-A^V-二甲基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-曱氧基千基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-7V,7V-二甲基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(2-氰基千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^^-二甲基丙酰胺；(2^)-^,#-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-嗯唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2S)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-1/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-A^V-二曱基丙酰胺；A41-(3-氟節(jié)基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-曱基-2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙氧基]陽p奎唑淋陽4畫胺；(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酰胺；A41-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lW)-l-曱基-2-氧代-2-口比咯烷-l-基乙氧基]-p奎唑淋-4-胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(115)-1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-#-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-。引唑-5-基]會唑啉-4-胺；(25)-2-[(4-{[1-(口比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-iV-[l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/7-吲唑-5-基]p奎唑啉-4-胺；(25>^,1二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lW)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-7V-[l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]p奎唑啉-4-胺；(2尺)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(27)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2"-7^乙基-2-[(4-{[1-(1,3-瘞唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(li)-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-巧|唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(2R)-A^-(2-羥乙基)-A^曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-AH2-羥乙基)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(111)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]->^[1-(1，3-噻唑-4-基曱基)-111-巧l唑-5-基]會唑啉-4-胺；(25>#,#-二曱基-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5_基)氧基]丙酰胺；(2S)-W-甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(15>1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-,[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；5-[(18)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-111-丐l唑-5-基]查唑啉-4-胺；(25)-//-曱基-2-[(4-{[1-(他啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑畫5畫基]會唑啉-4-胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟卡基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-曱基丙酰胺；(2/)-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-1乙基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-琴(2-羥乙基)丙酰胺；(2"-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-(2-羥乙基)-,曱基丙酰胺；#-[1-(3-氟節(jié)基)-1//-吲唑-5-基]-5-[(1^)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]p套唑啉-4-胺；(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-甲基丙酰胺；Aqi-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]p奎唑啉-4-胺；(2A)-AM;2-羥乙基)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-A^(2-羥乙基)-7V-甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2A)-7V-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2"-^-甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]查唑啉-4-胺；(215)-琴甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；和5-[(18)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^[1-(1,3」塞唑-2-基曱基)-111-p引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺；或其藥學上可接受的鹽?？梢愿鶕?jù)已知的用于制備化學相關的化合物的任何適用的方法制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。適合的方法包括，例如，WO96/15118、WO01/94341、WO03/040108和WO03/040109中說明的那些方法。在用于制備式I的喹唑啉衍生物時，這些方法構成了本發(fā)明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的變通方法來說明這些方法，除特別指明外，在這些方法中采用的符號R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、G1、G2、GS和GA具有上文所定義的任何意義。必要的起始物質可以采用實施例，對此類起始物質的制備進行了描述。或者，也可以采用與所述方法類似的方法獲得所需的起始物質，這些方法是有機化學領域的普通技術人員知識范圍內的。方法(a)式II的p奎唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>II其中R1、G1、G2、G3、G4、X^口QV余了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，與式III的酰胺反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、X^口(^除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，并且I是適合的可取代基團，例如(l-3C)烷氧基(例如曱氧基或乙氧基)或者1^是羥基，該羥基方便地與適合的偶合試劑結合產生可取代基團，方便地與式V的胺偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中W和R5除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何W對于其中W是2-羥基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹III其中R2、R3、R"和RS除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，并且I^是適合的可取代基團，例如卣代基(例如氯或溴)、磺酰氧基基團(例如曱基磧酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基基團)或者匸是羥基；或者方法(b)在適合的堿存在下，將式IV的喹唑啉(或其適合的鹽，例如其石咸土金屬鹽或》威金屬鹽，如鈉鹽或4f鹽)義者法<5或方VI其中R1、R3、G1、G2、G3、G4、X:和(^除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，與以上定義的式V的胺的反應；或者方法(d)式VII的查唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、X'和(^除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，與以上定義的式V的胺的反應；或者方法(e)式VIII的唾唑啉-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R1、R2、R3、114和115除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，與適合的活化基團和式IX的胺的反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R1、G1、G2、G3、G4、Xi和(^除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，并且L3是適合的可取代基團例如卣代基(例如氟)，與式XI的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R2、R3、W和115除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義；或者方法(g)在適合的堿存在下，將式XII的喹唑啉IX其中G1、G2、G3、G4、X^口(^除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義；或者方法(f)式X的會唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>R'》N39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、03和04除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，方便地與式xm的化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中(^和xi除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，并且i/是適合的可取代基團，例如卣代基(例如氟、氯、溴或碘)或者磺酰氧基基團(例如甲基磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基基團)；或者方法(h)對于R1是氫的式I的喹唑啉衍生物，氫化式XIV的喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中X是鹵代基(例如碘、溴或氯)并且R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、X'和(^除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義；并且此后，如果必要(i)將式I的喹唑啉衍生物轉化成另一種式I的喹唑啉書1"生物；(ii)(通過常規(guī)方法)除去存在的任何保護基團；(iii)形成藥學上可接受的鹽。以上反應的具體條件如下方法(a)當L^是，例如，鹵代基或磺酰氧基基團時，方法(a)的反應方便地在適合的堿存在下進朽。適合的堿是，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸釣。該反應任選地在橫源例如碘化鈉或硤化鉀存在下、或者在適合的堿金屬氬化物例如氫化鈉或氬化鉀存在下進行。溶劑或稀釋劑例如酯(例如乙酸乙酯)，卣化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化石友)，醚(例如四氫呋喃或1,4-二嗯烷)，芳族溶劑(例如曱苯)，醇(例如曱醇或乙醇)，或偶極非質子溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、M-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜)。所述反應方便地在例如0至120。C的溫度范圍內進行，方便地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下和/或在約50°C下進4亍。當！^是羥基時，方法(a)的反應方便地在適合的Mitsunobu條件下進行。適合的Mitsunobu條件包括，例如，在適合的叔膦和二-烷基偶氮二碳酸酯存在下、在有機溶劑例如THF或適合的二氯甲烷中、并在0°C至60°C的溫度范圍內反應，但是方便地在環(huán)境溫度下反應。適合的叔膦包括例如三-正丁基膦或適合的三-苯基膦。適合的二-烷基偶氮二碳酸酯包括例如偶氮二;友酸二乙酯(DEAD)或適合的偶氮二石友酸二4又丁酯(DTAD)。Mitsunobu反應的細節(jié)包含于Tet.Letts"31,699,(19卯);TheMitsunobuReaction,D.L.Hughes,OrganicReactions,1992,Vol.42,335-656;以及ProgressintheMitsunobuReaction,D.L.Hughes,OrganicPreparationsandProceduresInternational,1996,Vol.28,127-164。方法(b)當1^是羥基時，方法(b)的反應方便地在適合的偶合試劑存在下并且任選地在適合的催化劑和/或適合的堿存在下進行。適合的偶合試劑，例如，適合的肽偶合試劑，例如0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-A^,A^V",N'-四甲基脲鈸六氟-磷酸鹽(HATU)或碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺或l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。適合的催化劑是，例如，二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-羥基吡咬W-氧化物(HOPO)或l-羥基苯并三唑(HOBT)。適合的堿是，例如，有機胺堿如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二曱氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、M-曱基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸4丐。當I^是(1-3C)烷氧基時，不需要偶合試劑、堿或催化劑。惰性溶劑或稀釋劑例如醚(例如四氬p夫:南或1，4二嗯烷)，芳族溶劑(例如曱苯)，醇(例如曱醇或乙醇)，或偶極非質子溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)。所述反應方便地在例如0至120。C的溫度范圍內進4亍。當I^是羥基時，該反應可以方便地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下進行。方便地，該反應也可以通過在密封容器中使用適合的加熱裝置例如樣吏波加熱器將反應物加熱而完成。方法(c)惰性溶劑或稀釋劑例如酯(例如乙酸乙:旨)，卣化溶劑(例如二氯曱烷、氯仿或四氯化石灰)，醚(例如四氫呋喃或l,4-二逃烷)，芳族溶劑(例如曱苯)，醇(例如乙醇)，或偶極非質子溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)。所述反應方便地在例如0至120。C的溫度范圍內進行，方便地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下進行。方法(d)方法(d)的反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，該惰性溶劑或稀釋劑例如酯(例如乙酸乙酯)，囟化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氫呋喃或1,4-二H悉烷)，芳族溶劑(例如甲苯)，醇(例如曱醇或乙醇)，或偶極非質子溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N—二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜)。所述反應方便地在例如0至120。C的溫度范圍內進行，方便地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下進行。方法(e)在方法(e)中，將式VIII的會唑啉-4(3H)-酮方便地與適合的活化試劑反應，以便通過適合的可取代基團例如卣代基(如氯)將喹唑啉-4(3H)-酮環(huán)4位的氧代基團取代，并形成用于與式IX的胺反應的喹唑啉(下文稱為"被活化的喹哇啉")。由此形成的該被活化的p奎唑啉可以方便地原位使用而不進一步純^i。式VIII的會唑啉-4(3H)-酮與適合的活化試劑的反應方便地使用常規(guī)方法進行。例如，式Vin的喹唑啉-4(3H)-酮可以與適合的卣化試劑反應，該鹵化試劑例如亞辟u酰氯、-疇酰氯或四氯化石灰和三苯膦的混合物。被活化的會唑啉與式IX的胺的反應方便地在酸存在下例如在催化量的酸存在下進行。適合的酸包括，例如氯化氫氣體(方便地溶解在適合的惰性溶劑例如乙醚或二嗯烷中)或鹽酸?；蛘?，當被活化的喹唑啉在喹唑啉環(huán)的4-位含有卣代基基團(例如氯)時，與式IX的胺的反應可以在不存在酸或堿時進4t。在該反應中，卣代基離去基團的取代導致酸(H-卣代基)原位形成以及反應的自動催化?；蛘撸?；故活化的喹唑啉與式IX的胺的反應可以在適合的-咸存在下進行。適合的堿是，例如，六甲基二硅化鋰(LiHMDS)或六曱基二硅化鈉(Na固DS)。溶劑或稀釋劑例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)，卣化溶劑(例如二氯乙烷、二氯曱烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氫呋喃、乙醚或1，4-二噁烷)，芳族溶劑(例如曱苯)，或偶極非質子溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)。當在存在或不存在酸的情況下處理時，以上反應方使j也在例如0至250。C的溫度范圍內進行，方{更地在40至80。C的溫度范圍內進行或者優(yōu)選地，在所用溶劑的回流溫度或接近該回流溫度下進4亍。當在存在磁<的情況下處理時，以上反應方便地在例如-78至30°C的溫度范圍內進行。方法(f)方法(f)可以方便地在適合的堿存在下進行。適合的堿是，例如，堿金屬氫化物，例如氫化鈉。劑或稀釋劑例如醚(例如四氫呋喃或1,4二嗯烷)，偶極非質子溶劑(例如N,N-二甲基曱酰胺、M，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)。所述反應方便地在例如0至120。C的溫度范圍內進行。方法(g)特定的可取代基團I/是澳、氯或甲基磺酰氧基。式xn的喹唑啉與式xm的化合物的反應方便地在適合的堿存在下進行。適合的堿是，例如，有機胺堿例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸釣；或者例如堿金屬氫化物，例如氬化鈉。劑的:在下方便地進行:該惰性溶劑或稀釋劑例如卣代溶劑(例如1氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氳呋喃或1,4二p惡烷)，或偶極非質子溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酉同或二甲基亞砜)。或者，該反應可以在惰性溶劑或稀釋劑存在下進行。所述反應方便地在例如25至100。C的溫度范圍內進行，方便地在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下進行。方法(h)本領域技術人員將理解，方法(h)中的氫化可以使用常規(guī)方法進行。例如，適合的方法包括用適合的催化劑(例如賴或鈀催化劑)催化氫化。起始物質方法(a)的起始物質式II的喹唑啉可以通過常規(guī)操作獲得，例如^X諒程7中所述的(iv)II其中L4、LS和I^是適合的可取代基團，條件是I^比LS更不穩(wěn)定，并且R1、G1、G2、G3、G4、X工和Q1除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義。適合的可取代基團L"定義如上文。適合的可取代基團！^是，例如，囟代基或磺酰氧基基團，如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，特別是氟。適合的可取代基團C是，例如，卣代基或者烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫代、芳基硫代、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基基團，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲基硫代、曱烷磺?；?、曱烷磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基團。優(yōu)選l^和l/均為卣代基，例如1^是氟并且L6是氯。A^^;癥/的注解歩驟(l)本領域技術人員理解，式IIa的喹唑酮轉化成式lib的喹唑啉可以4吏用常規(guī)方法進行，例如通過將式IIa的化合物與適合的活化試劑反應。例如，當1^是氟并且1/是卣代基(例如氯)時，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮可以與適合的卣化試劑反應，該卣化試劑例如亞硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物。步驟(ii)和(im)式lib的唾唑啉與式IX或IXa的胺的反應方〗更地在酸存在下例如在催化量的酸存在下進行。適合的酸包括，例如氯化氬氣體(方便地溶解在適合的惰性溶劑例如乙醚或二嗯烷中)或鹽酸?；蛘撸摲磻梢栽谶m合的堿存在下進行。適合的堿是，例如，六甲基二硅化鋰(LiHMDS)或六甲基二硅化鈉(NaHMDS)?；蛘撸摲磻梢栽诓淮嬖谒峄驂A時進行。在該反應中，卣代基離去基團的取代導致酸(H-卣代基)原位形成以及反應的自動催化。以上反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，該惰性溶劑或稀釋劑例如醇或酯(例如曱醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)，囟化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氫呋喃、乙醚或1,4-二噁烷)，芳族溶劑(例如曱苯)，或偶極非質子溶劑(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)。當在存在或不存在酸的情況下處理時，以上反應方^更地在例如0至250。C的溫度范圍內進行，方便地在40至80°C的溫度范圍內進行或者優(yōu)選地，在所用溶劑的回流溫度或接近該回流溫度下進4亍。當在存在磁^的情況下處理時，以上反應方便地在例如-78至30。C的溫度范圍內進行。步驟(iii)步驟(iii)的反應可以方便地使用類似于上述方法(g)中所用的條件進行。步驟(iv)式IId的會唑啉到式II的夸唑啉的轉化可以通過與適合的受保護的氧親核體反應，接著通過常規(guī)方法除去所述保護基團而進行。例如，該轉化可以方便地通過與,乙?；掖及吩谶m合的堿存在下反應而進行。適合的堿是，例如，強非-親核堿如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)或者堿金屬酰胺(例如二異丙基酰胺鋰(LDA))。該反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，該惰性溶劑或稀釋劑例如醚(例如四氫呋喃或1,4二嗯烷)，偶極非質子溶劑(例如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)。所述反應方便地在例如10至250。C的溫度范圍內進行，優(yōu)選在100至150。C的范圍內進行。該轉化可以另選地通過與適合的堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉)反應，接著常規(guī)地脫甲基化反應而進行。例如，與適合的堿金屬醇鹽例如甲醇鈉的反應可以在適合的惰性溶劑例如甲醇存在下、在溶劑回流溫度或接近該回流溫度下進行?？梢允褂萌魏芜m合的脫曱基化反應條件。例如，可以通過在50至180°C溫度范圍內與鹽酸吡啶反應，通過在-78至30°C溫度范圍內與三溴化硼反應，或者在50至200°C溫度范圍內與適合的硫醇鹽例如硫代苯酚鈉反應而進行該脫甲基化步驟。特別地，可以通過與鹽酸吡卩定在吡咬溶劑存在下、在該溶劑的回流溫度或接近該回流溫度下進行該脫甲基化反應。^^^:在/的起始物質式IIa的化合物是商業(yè)可得的，或者可以使用常規(guī)方法制備。例如5-氟一喹唑啉-4(3H)-酮起始物質是商業(yè)可得的，或者可使用常規(guī)方法制備，例如在J.Org.Chem.1952,17,164-176中所述的。式IX和IXa的化合物是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法制備。例如，式IX和IXa的化合物可以根據(jù)諒在2制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中L"是上文定義的適合的可取代基團，并且G1、G2、G3、G4、乂！和Qi除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義。^C^I在2的注解步驟(i)步驟(i)的反應可以方便地使用類似于上述方法(g)中所用的條件進行。步驟(ii)本領域技術人員理解，在^:^諒在2的步驟(ii)中的還原可以使用常規(guī)方法進行。例如，在步驟(ii)中的硝基的還原可以在標準條件下進行,例如通過用賴/碳、釔/碳或鎳催化劑的催化氪化，用金屬例如鐵、氯化鈥(in)、氯化錫(m)或銦處理，或者用另一種適合的還原劑例如連二亞硫酸鈉或氧4t鉑(IV)處理。步驟(ni)步驟(ni)的反應可以方便地使用類似于上述方法(g)中所用的條件進行，但是在此反應期間，氨基(-NH勺基團通常必需受到保護。Q1-X1-L4XIII(i)02NQ—XIN式m的酰胺是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者可以使用本領域公知的方法制備。方法O))的起始物質式IV的喹唑啉可以通過常規(guī)操作獲得。例如其中的I是(1-3C)烷氧i上文定義^式IId^匕合物與式IVa化合4:反應而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>IVa其中R8是(1-3(3)烷基基團并且R2和R3除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義。Mitsunobu條件下進行。適合的石成是，例如，石咸金屬醇鹽例如甲醇鈉或乙醇鈉。其中的y是羥基的式iv的喹唑啉化合物(或其適合的鹽)可以通過其中的I^是(1-3C)烷氧基的式IV的化合物與適合的堿金屬氫氧化物在室溫下反應而制備，該堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉。該反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑的存在下方便地進行，該惰性溶劑或稀釋劑例如醚(例如四氬呋喃或1,4二應烷)，或醇(例如曱醇)。其中的y是羥基的式IV的喹唑啉化合物(或其適合的鹽)可以另選地通過式II化合物與適合的卣化(例如氯化)醇在適合的chlorotone反應條件下反應而制備，這是本領域技術人員可理解的，并且例如在或者WO03/077847中的參考實施例27中所述的。式IVa和V的化合物是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者可以使用本領域公知的方法制備。方法(c)的起始物質式VI化合物可以使用本領域公知的方法制備。例如式VI化合物可以通過上文定義的式II化合物與式VIa化合物反應而制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中RS除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義，例如在上文討論的適合的Mitsunobu條件下。式V和VIa的化合物是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者可以使用本領域/>知的方法制備。方法(d)的起始物質式V化合物在上文討-論。在上文方法(b)討論的反應條件下，使用適合的偶合試劑和上文所述的適合的堿(例如HATU和二異丙基乙胺)，式VII化合物可以從其中的L2是羥基的式IV化合物通過內部偶合反應制備。方法(e)的起始物質式VIII化合物可4吏用本領域公知的方法制備。式VIII化合物可以，例如，通過適合的式VIIIa的喹唑啉-4(3H)-酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>VIIIa其中L7是適合的可取代基團例如卣代基或磺酰氧基基團(例如氟、氯、曱基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基團，特別是氟)或者！7是羥基，并且R1除了在必要時保護任何官能團外具有上文定義的任何含義；與上文定義的式VIII化合物反應而制備。通常喹唑啉環(huán)3-位的氮是受保護的，例3口通過pyvaloyloxymethyl基團j呆護。當7是適合的可取代基團時，式vnia化合物與式vm化合物的反應方便地使用與上文所述Aj^在/步驟(iv)所用的類似條件以及上文方法(a)的類似條件進行。當17是羥基時，式vnia化合物與式vm化合物的反應方便地在上文方法(a)所述條件下進行。式Villa化合物是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者它們可以使用本領域公知的方法制備(例如，當R^是氬并且l7是氟時，化合物5-氟-3,4-二氫喹唑啉起始物質是商業(yè)可得的，或者可使用常規(guī)方法制備，例如在J.Org.Chem.1952,17,164-176中所述的)。式IX的化合物是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者可以使用本領域公知的方法制備(例如在以上及^遂在2中所述的)。方法(f)的起始物質式X的喹唑啉可以使用上文討論的方法制備，例如在^^^在/中討論的。式XI的化合物是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者可以使用本領域公知的方法制備。方法(g)的起始物質式XII的喹唑啉可以-使用上文討論的方法制備，例如在A^^齊/中討"i侖的。式xni的化合物是商業(yè)可得的，或者它們是文獻中已知的，或者可以4吏用本領域已知的標準方法制備。方法Oi)的起始物質式XIV的喹唑啉可以使用上文討論的方法制備。式I的喹唑啉衍生物可以采用上述方法，以游離堿的形式獲得，或者，作為選擇，它也可以以鹽(例如酸加成鹽)的形式獲得。當希望由式I的p奎唑啉衍生物的鹽獲得游離堿時，所述鹽可以用合適的堿處理，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氬氧化物(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氬氧化鈉或氫氧化鉀)，或者用氨處理，例如使用曱醇制氨溶液(例如7N氨的曱醇溶液)。式I的喹唑啉衍生物到另一種式I的喹唑啉衍生物的轉化可以使用任何適合的方法進行，這是熟練技術人員理解的。例如，通過上文詳細討論的Mitsunobu反應的方法，其中R1的是鞋基的式I的喹唑啉衍生物可以轉化成其中的W是(1-4C)烷氧基的另一種式I的喹唑啉衍生物。一般而言，用于上述方法的保護基團可以選自文獻中描述的或者熟練化學家已知的適合于保護待保護的官能團的任何基團，并可以采用常規(guī)方法？I入保護基團。根據(jù)文獻中描述的或者熟練化學家已知的適合于脫除待脫除的保護基團的任何方便的方法來脫除保護基團，對此類方法進行選擇，原則是該方法可以脫除所述保護基團而同時對所涉及的分子中的其它基團的影響最小。為方便起見，在下面給出具體的保護基團的實例，其中"低級"(如在低級烷基中)代表優(yōu)選具有1至4個碳原子的基團?？梢岳斫膺@些實例并不是窮盡的。同樣，在下面給出的脫除保護基團的方法的具體實例也不是窮盡的。當然，沒有具體提及的保護基團的使用方法及其脫除方法也包括在本發(fā)明范圍內。羧基保護基團可以是形成酯的脂族醇或芳基脂族醇的殘基，或者是形成酯的硅烷醇的殘基(所述醇和硅烷醇優(yōu)選含有1至20個碳原子)。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(如曱氧基甲基、乙氧基甲基和異丁氧基曱基)；低級酰氧基-低級烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和特戊?；趸谆?；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(如千基、4-甲氧基千基、2-硝基千基、4-硝基芐基、二苯甲基和酞基)；三(低級烷基)甲硅烷基(如三甲基曱硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷慕)甲硅烷基-低級烷基(如三曱基曱硅烷基乙基)；以及(2-6C)烯基(如烯丙基)。特別適合用于脫除羧基保護基團的方法包括，如酸-、堿-、金屬-或酶-催化的裂解反應。羥基保護基團的實例包括低級烷基(如叔丁基)、低級烯基(如烯丙基)；低級烷酰基(如乙?；?；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如芐氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧基羰基)；三(低級烷基)曱硅烷基(如三曱基甲硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)以及芳基-低級烷基(如千基)。氨基保護基團的實例包括曱?；?、芳基-低級烷基(如千基和取代的節(jié)基、4-曱氧基芐基、2-硝基芐基和2,4-二甲氧基芐基以及三苯基曱基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基曱基；低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低級烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如節(jié)氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基節(jié)氧基羰基)；低級烷?；趸榛?例如特戊酰氧基曱基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(如亞甲基)以及亞芐基和取代的亞千基。脫除羥基和氨基保護基團的適當?shù)姆椒òㄈ缢?、堿-、金屬-或酶-催化的基團(如2-硝基節(jié)氧基羰基)的水解反應、基團(如芐基)的氫化反應以及基團(如2-硝基千氧基羰基)的光解反應。例如，叔丁氧基羰基保護基團可以用三氟乙酸經(jīng)酸催化的水解從氨基上除去。關于反應條件以及試劑的通用指南，讀者可參見AdvancedOrganicChemistry,第4版，J.March編輯，由JohnWiley&Sons于1992出版；而關于<呆護基團的指南，貝'J可參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版，由T.Green等編輯，其也由JohnWiley&Son出版。應該理解，本發(fā)明會唑啉衍生物的各種環(huán)取代基中的某些可以在上述方法之前或之后即刻通過標準芳族取代反應引入或經(jīng)常規(guī)官能團修飾生成，這些過程也包括在本發(fā)明的方法中。這樣的反應和修飾包括，例如，通過芳族取代反應引入取代基、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于這樣的操作的試劑和反應條件是化學領域公知的。芳族取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基，在FriedelCrafts條件下，用例如酰鹵和Lewis酸(如三氯化鋁)引入?；辉贔riedelCrafts條件下，用烷基卣和Lewis酸(如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵代基。當需要式I的喹唑啉衍生物的藥學上可接受的鹽，例如酸加成鹽時，其可通過例如，采用常規(guī)方法，使所述查唑啉衍生物與合適的酸反應而獲得。如上所述，本發(fā)明的某些化合物可以含有一個或多個手性中心，因而可以作為立體異構體存在。立體異構體可采用常規(guī)技術，如色譜法或分級結晶分離。對映異構體可通過分離外消旋體，例如通過分級結晶、物理特性分離，例如通過分級結晶、HPLC或快速色譜法分離?；蛘?，具體的立體異構體可通過在不會引起外消旋作用或差向異構化作用的條件下，由手性起始物質經(jīng)手性合成制備，或通過用手性試劑衍生化制備。當分離一種具體的立體異構體時，適宜分離成基本無其它立體異構體的該立體異構體，例如含少于20%,特別是少于10%且更特別是少于5%重量的其它立體異構體。在上文涉及式I的喹唑啉衍生物的制備的章節(jié)中，術語"惰性溶劑"指不與起始物質、試劑、中間體或產物以不利地影響所需產物的收率的方式反應的溶劑。本領域技術人員應該理解，為了以可供選擇的和某些場合的、更方便的方式獲得本發(fā)明的喹唑啉衍生物，上文所述各個方法步驟可以以不同的次序進行，和/或各個反應可以在整個路線的不同階段進行(即化學轉換可以針對上文相關的和具體反應相關的不同中間體進行)。上述方法使用的某些中間體是新穎的，并且構成本發(fā)明的另一特征。因此本發(fā)明提供選自如上定義的式n、iv、vi、vn、vni、x、xn和XIV化合物或其鹽。具體的式IV化合物包括一種或多種選自以下的喹唑啉書f生物(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-m-吲唑-、基]氨基)喹唑啉-S-基)氧基]丙酸曱酯、(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸和[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯。進一步具體的式iv化合物包括一種或多種選自以下的全唑啉書f生物pS)J-[(4-([l-0氟千基)-l/Z-P引唑-S-基]氨基》喹唑啉-S-基)氧基]丙酸曱酯、(2R)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯、(25>2-[(4-{[1-(他啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯、(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯和(2R)國2-[(4-([l畫(l,3畫噻唑誦2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯。再進一步具體的式IV化合物包括一種或多種選自以下的喹唑啉衍生物(211)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯、(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯、(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2R)-2-[(4-{[l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2S)-2-[(4-{[l-(3-氟千基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸和(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸。具體的式V^化合物是(6R)-6-甲基-4-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]-4H-[l,4]噁氮雜并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)-酮。具體的式VIII化合物包括一種或多種選自以下的喹唑啉書f生物(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺和(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺。具體的式II化合物包括一種或多種選自以下的喹唑啉衍生物4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇、4-{[1-(3畫氟千基)-1#-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇和4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇。進一步具體的式11化合物包括4-{[1-(1,3-噻唑_4-基曱基)-1//-卩引唑-5-基]氨基}全唑啉-5-醇。具體的式X化合物是以下的一種或多種5-氟-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]會唑啉-4-胺、5-氟-N-[l-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]喹唑淋_4-胺和5-氟-iV-[l-(l,3-p塞唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺。進一步具體的式x化合物包括5-氟-7\41-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]p奎唑啉畫4隱胺。所述中間體可以是該中間體的鹽的形式。這樣的鹽不必是藥學上可接受的鹽。例如它可用于制備藥學上不可接受的鹽形式的中間體，如果例如，這樣的鹽可用于制備式I的喹唑啉衍生物。生物學測定在通過異種移植研究評價它們的體內活性以前，在非基于細胞的蛋白酪氨酸激酶測定以及基于細胞的增殖測定試驗中，對化合物的抑制活性進行評價。a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化測定該試驗測定一種試驗化合物通過EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。將EGFR、erbB2和erbB4(登記號分別是X00588、X03363和L07868)的重組細胞內碎片克隆并表達于桿狀病毒(baculovirus)/Sf21系統(tǒng)中。通過用水冷的溶解緩沖液(20mMW-2-羥乙基哌嗪-N，-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5、150mMNaCl、10%甘油、l%TritonX-IOO、1.5mMMgCl2、lmM乙二醇-雙((3-氨基乙醚)N，,N，,N，,N，-四乙酸(EGTA)),加上蛋白酶抑制劑處理這些細胞，然后通過離心法清除，由這些細胞制備溶胞產物。通過其石舞酸化一種合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6:3:1的比率的隨機的共聚體(co-polynler)組成)的能力來測定這些重組蛋白的構成的激酶的活性。特別地，以合成肽(在lOO)il磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液中的0.2|iig肽，并在4。C下孵化過夜)涂覆MaxisorbTM96孔酶標板。在50mMHEPES,pH7.4中，在室溫下洗滌各板以除去任何多余的非結合的合成肽。通過在室溫下，在肽涂層的板中，在室溫下將50mMHEPES，pH7.4、各相應的酶的Km濃度的三磷酸腺苷(ATP)、10mMMnCl2、0.05mMNa3V〇4、O.lmMDL國二硫蘇糖醇(DTT)、0.05%TritonX-100中，與在DMSO中的試驗化合物(終濃度2.5%)—起孵育20分鐘，以評估EGFR或erbB2的活性。通過除去該試^險的液體成分而終止反應，并繼之以PBS-T(磷酸鹽緩沖鹽水加0.05%Tween20)洗滌該板。通過免疫方法一企測該反應的固定化的(immobilisedy岸酸化肽產物。首先，在室溫下，將各板與來源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初級抗體(4G10,來自UpstateBiotechnology)—起孵育90分鐘。徹底地洗滌后，在室溫下，將各板以辣根過氧化酶(HRP)結合的羊抗小鼠二級抗體(NXA931,來自Amersham)處理60分鐘。進一步地洗滌后，應用22，-聯(lián)氮-雙[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽晶體(ABTSTM,來自Roche)作為一種底物，通過比色法測量在該板每個孔中的HRP活性。通過在MolecularDevicesThermoMax微板讀板器上測量于405腿處的吸光率，而將顯色定量，并得到相應的酶的活性。用IC50值來表示一種給定的化合物的激酶抑制作用。這可通過計算在此試-驗中得到50%磷?；囊种扑璧幕衔锏臐舛榷鴾y定出來。由陽性對照值(載體加上ATP)和陰性對照值(載體減去ATP)計算出磷酰化的范圍。b)EGFR促使的KB細胞增殖的測定此測定測量試驗化合物抑制人胂瘤細胞系KB(得自美國種質保藏中心(ATCC))增殖的能力。在含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco，s改良的Eagle's培養(yǎng)基(DMEM)中，在37。C、7.5%C〇2的空氣孵育箱內培養(yǎng)KB細胞。應用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)從貯備(stock)燒瓶中收獲細胞。應用血細胞計數(shù)器測量細胞密度，并應用錐蟲藍溶液計算其生存力，然后在37。C、7.5%C02下，以每孔1.25x103細胞的密度，將細胞接種于96孔板內的含2.5%經(jīng)炭吸附的血清、lmM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其沉淀(settle)4小時。在吸附于板上后，將所述細胞用或不用上皮生長因子(EGF)(終濃度1ng/ml)和用或不用在二甲基亞砜(DMSO)中的一種濃度范圍的化合物(終濃度0.1%)處理，然后孵育4天。孵育期后，通過加入的3-(4,5-二曱基p塞唑-2-基)-2,S-二苯基四唑鏇溴化物(MTT)(儲備液5mg/ml)2小時來測定細胞數(shù)量。然后倒干凈MTT溶液，輕輕敲打該板，使細胞溶解在添加的100pl的DMSO中。應用MolecularDevicesThermoMax微板讀板器,在540nm讀取溶解的細月包的吸光率。用IC5Q值來表示增殖的抑制。這可通過計算在此試驗中得到50%增殖的抑制所需的化合物的濃度而計算出來。由陽性(載體加上EGF)和陰性(載體減去EGF)對照值計算出增殖的范圍。c)克隆24磷酸-erbB2細胞測定此免疫熒光終點檢驗法測定試驗化合物在MCF7(乳腺癌)衍生的細胞系中抑制erbB2的磷?；哪芰?，該細胞系是通過應用標準方法以全長erbB2基因轉染MCF7細胞，得到一種過表達全長野生型erbB2蛋白的細胞系而獲得的(在下文中稱為'克隆24，細胞)。在37。C下，在7.5%C02空氣孵育箱中，在生長培養(yǎng)基(GrowthMedmm)(含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/mlG418的無酚紅的Dulbecco，s修飾的Eagle，s培養(yǎng)基(DMEM))中，培養(yǎng)克隆24細胞。通過在PBS(磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)中洗滌一次，從T75儲備燒瓶中收獲細胞，然后應用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收獲細胞。在生長培養(yǎng)基中再懸浮所述細胞。應用血細胞計數(shù)器測量細胞密度，然后應用錐蟲藍溶液計算其生存力，然后將細胞再稀釋于生長培養(yǎng)基中，并以每孔&104細胞的密度(100ul中)，將其接種于透明底96孔板(Packard,No.6005182)中。3天后，從各孔中除去生長培養(yǎng)基，代之以帶有或不帶有erbB抑制劑化合物的lOO(il測試培養(yǎng)基(AssayMedmm)(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/mlG418的無酚紅的DMEM)。將板放回孵育箱4小時，然后在每孑L中力口入20pl的20%的PBS中的甲醛溶液，將寺反置于室溫下30分鐘。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入lOO^il的PBS,然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50plPBS。然后封閉板并在4。C下儲存至多2周。在室溫下進4亍免疫染色。應用一種洗+反器，以200^1PBS/Tween20(通過將1袋PBS/Tween干粉料(Sigma,No.P3563)加入到1L重蒸餾的H20中制成)洗滌各孔一次，然后加入100|ul的0.5%TritonX-100/PBS以浸透(permeabalise)細胞。10分鐘后，以200|ulPBS/Tween20洗滌板，然后每孔加入100|ul封閉溶液(在PBS中的5%Marvel脫脂奶粉(Nestle》并孵育15分鐘。以洗板器除去該封閉溶液后，向各孔中加入30|iil在封閉溶液中以1:250稀壽奪的兔多克隆抗石壽酸erbB2IgG抗體(表位石舞酸-Tyr1248,SantaCruz,No.SC-12352-R)，然后孵育2小時。然后應用洗板器除去此初級抗體溶液，再應用洗4反器以200)ulPBS/Tween20洗滌兩次。每孔加入lOOiul封閉溶液，再將板孵育10分鐘。然后在每孔中加入30iul以1:750稀釋于封閉溶液中的Alexa-Fluor488山羊抗兔IgG二級抗體(MolecularProbes,No.A-l1008)。從現(xiàn)在起，在此階段以黑色底帶封閉，將板盡可能避光保護。孵育各板45分鐘，然后從孔中除去二級抗體溶液，再應用洗板器以200filPBS/Tween20洗滌三次。然后在每個板中加入100|LilPBS,孵育10分鐘，再應用洗板器除去。然后在每孔中加入50|ulofPBS,將板以黑色底帶重新密封，在分析以前在4。C下儲存。在完成任務免疫染色的6小時內對板測定。應用AcumenExplorer儀(AcumenBioscienceLtd.),其為一種可通過激光掃描快速定量測定圖像特征的讀板器，測定在每孔中的熒光信號。設定該儀器以測量超過預設閾值的熒光目標的數(shù)量，從而提供了一種測量erbB2蛋白的磷?；癄顟B(tài)的方法。將由每種化合物得到的熒光劑量響應數(shù)據(jù)輸入一個合適的軟件包(如Origm)以進行曲線擬合分析。用IC50值來表示erbB2磷?；囊种?。這可通過計算在此試驗中得到erbB2的50%磷酰化的抑制的信號所需的化合物的濃度而測定出來。d)體內BT-474異種移植測定此測定測量試驗化合物在雌性Swiss胸腺小鼠(AlderleyPark,"m/ww基因型)中抑制BT-474肺瘤細胞系生長為異種移植物的特定變種的生長的能力(Baselga,J.Wa/.(1998)CtmcwWeM"rc/2,58,2825—2831)。該BT-474肺瘤細胞系(人乳腺癌)是從DrBaselga(在LaboratorioRecercaOncologica,PaseoVailD'Hebron119-129,Barcelona08035,Spain)獲得。將該細胞系亞克隆，并獲得某些種群(在下文稱為"BT474C")。將雌性Swiss無胸腺小鼠(冊/鼎基因型)繁殖和喂養(yǎng)于AlderleyPark負壓隔離裝置(PFISystemsLtd.)中。將小鼠關養(yǎng)于一種以12小時照明/黑暗循環(huán)的柵欄裝置中，并提供不限量采食的消毒膳食和水。全部的實驗步驟均用至少8周齡的小鼠進行。在受試小鼠后側腹，通過給每一動物皮下注射在100pl無血清培養(yǎng)基和50%Matngel中的1乂107新鮮培養(yǎng)細胞，完成BT474C肺瘤細胞的異種移植。給動物補充苯曱酸雌二醇(Mesalin,IntravetUK0.2mg/ml),細胞植入之前一天皮下注射100fig/只動物，接著每周追加50)ug/只動物；或者在細胞植入之前一天植入0.5mg的21日釋放雌二醇片(InnovativeResearchofAmerica)。作為一個例子，選擇在植入后第14日，將小鼠隨機編成10組，然后每日一次以0.1ml/10g體重給予化合物或載體對照進4亍治療。通過每周兩次以游標卡尺測量肺瘤的雙側，應用^^式(長度x寬度)xV(長度x寬度)x(兀/6)而確定其體積，其中長度是該腫瘤縱向的直徑，寬度是相應的垂直線。通過比4交對照組和治療組腫瘤體積的平均改變，/人治療開始時計算生長抑制的情況，并應用Students"全'瞼評1介兩組間的統(tǒng)計顯著性。e)BT474C細力包增殖測定BT474C細胞是上述體內感受態(tài)細月包的亞克隆種群。BT474C測定是一種MTS(3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鈸，內鹽-PromegaGllll)基于終點的細胞增殖測定，其測定試驗化合物在4天期間抑制細胞增殖的能力。在7.5%C02空氣孵育箱中、在37。C下，將在生長介質中的細胞生長到對數(shù)期，該生長介質為無酚紅的Dulbecco，s改良Eagle's培養(yǎng)基(DMEM),其中含有10%胎牛血清、10%Ml添加物(AstraZeneca內部供應)、1%草酰乙酸。通過在PBS(磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)洗滌一次并用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液除去而/人儲備燒瓶中收集細胞。將細胞再次混懸于測定介質，該介質為酚紅的Dulbecco，s改良Eagle，s培養(yǎng)基(DMEM),其中含有10%碳/右旋糖酐分解(stripped)的胎牛血清、10。/。Ml添加物、1%草酰乙酸。使用血球細胞計數(shù)器測定細胞密度，并使用錐蟲藍溶液計算存活力，接著進一步稀釋于測定培養(yǎng)基中，再以lxl(^細胞/孔的密度接種(100ul)于透明底的96孔板(Costar3598)中。設置另外一個板作為0天對照板。4小時之后，以劑量響應加入到穿過一式三份板的方式，將含有試驗化合物的測定培養(yǎng)基連續(xù)稀釋于100%DMSO(SigmaD5879)。0天板用MTS溶液(四唑錄化合物-由MTS粉在在乙硫酸奮乃靜(PES-SigmaP4544)/PBS中制備)處理，培養(yǎng)2小時，然后通過添加10。/。SDS將反應中止。在分光光度計上于490nm處讀^反。將測定板在37°C下放置4天，然后用MTS溶液(如上)處理，其通過活化細胞而被轉變成可溶性曱月替(formazan)產物。將板培養(yǎng)2小時之后，通過添加10%SDS(十二烷基石克酸鈉)將反應中止，在分光光度計上于490nm處讀板，得到相對于轉化染料濃度的吸收值。用各化合物獲得的吸收度劑量響應數(shù)據(jù)被輸出到適合的軟件包(例如Origin)中，進行曲線擬合分析。BT474C細胞增殖的抑制作用是以IC5o值(通過使用1og/lin曲線分析以上0天吸收值的數(shù)據(jù)，計算GI50)表示的。這是通過計算需要產生50%細胞增殖抑制作用的化合物濃度測定的。f)hERG-編碼的鉀通道抑制測定IonWorksHT的細胞培養(yǎng)在37°C和增濕環(huán)境(5%C02)下，將表達hERG的中國倉鼠卵巢Kl(CHO)細胞(由Persson等人描述，Persson，F(xiàn).,Carlsson,L.,Duker，G.,andJacobson,I.,BlockingcharacteristicsofhERG,hNavl.5,andhKvLQTl/hminKafteradministrationofthenovelanti-arrhythmiccompoundAZD7009"JCardiovasc.Elec加physiol.,16，329陽341.2005)在F-12Ham培養(yǎng)基中生長到半融合，該F-12Ham培養(yǎng)基中含有L-谷氨酰胺、10。/。胎小牛血清(FCS)和0石mg/ml潮霉素(均為Sigma產品)。使用之前，將該單細胞層用預溫的(37。C)3ml份的Versenel:5000(Invitrogen)洗滌。吸出此溶液之后，在37°C下、孵育箱中，將燒瓶用另外的2ml的Versene1:5000培養(yǎng)6分鐘。然后通過輕輕敲打使細胞從燒瓶底部分離，再將10ml的Dulbecco's-PBS(含《丐0.9mM和鎂0.5mM)(PBS;Invitrogen)加入到該燒瓶中，吸入到15ml離心管中，離心(50g,4分鐘)。丟棄產生的上清液，將片狀沉淀物輕輕地重新混懸于3ml的PBS中。移出0.5ml份的細胞混懸液，根據(jù)錐蟲藍排出測定存活細胞數(shù)(Cedex;Innovatis)，用PBS調節(jié)細胞再懸浮體積，得到需要的最終細胞濃度。維持并準備以相同方式使用的CHO-Kvl.5細胞，其用于調節(jié)IonWorksHT的電壓補償。IonWorksHT電生理學此裝置的原理和操作已由Schroeder等人描述(Schroeder,K.,Neagle,B.,Trezise,D.J.,andWorley,J.,lonworksHT:anewhigh-throughputelectrophysiologymeasurementplatform,JBiomolScreen,8,50-64，2003)。筒而言之，該技術是基于3844l4l(PatchPlateTM),在該板中，在各孔中使用吸取到位置并保持細胞在小孔中分隔成兩個分離液體腔室而嘗試記錄的。一旦發(fā)生密封，將在PatchPlateTM的下側的溶液改變?yōu)橐缓袃尚悦顾谺的溶液。這樣透過了覆蓋各孔中的洞穴的細胞膜片，并且實際上記錄制成穿孔的、全細胞膜片箝。在室溫下(21。C)按以下方式操作IonWorksHT(—種來自EssenInstruments的卩-試-瞼儀)。將在"Buffer"位的水槽裝入4ml的PBS,并在"Cells"位裝入上述CHO-hERG細胞懸液。將含有試-驗化合物(其最終試驗濃度的3X)的96孔板(V形底，GreinerBio-one)置于"Platel"位，并將PatchPlateTM夾緊在該PatchPlateTM裝置上。將各化合物板方文置在12列，使之構成10條8-點濃度-效應曲線；將板上的其余2列放置載體(終嘗試0.33%的DMSO,其確定分析基線)和超大封閉濃度的西沙必利(終濃度lO[iM，其確定抑制水平)。然后用IonWorksHT的射流頭(F-Head)將3.5(il的PBS加至PatchPlate的各孔中，其底部注入"內部"溶液，該溶液具有以下組成(mM):K畫Gluconate100、KCl40、MgCl23.2、EGTA3和HEPES5(均為Sigma產品)(pH7.25-7.30,用10MKOH調節(jié))。啟動并脫泡之后，將電子頭(E-頭)圍繞PatchPlateTM移動以進行鉆洞試驗3.5^1的上述細J包懸液注入到PatchPlateTM的各孔中，給予細月包200秒到達，再密封各孔的洞穴。接著，將E-頭圍繞PatchPlateTM移動以各孔中獲得的密封電阻。緊接著，將PatchPlateTM下部的溶液改變成"access"溶液，，該溶液具有以下組成(mM):KCl140、EGTA1、MgCl21和HEPES20(pH7.25-7.30,用10MKOH調節(jié))力口上100pg/ml的兩性霉素B(均為Sigma產品)。在發(fā)生碎片穿孔9分鐘之后，將E-頭圍繞PatchPlateTM48孔移動一定時間，獲得預化合hERG電流測定結果。然后用F-頭將來自化合物板的各孔的3.5pl溶液加入到PatchPlate上的4孔中(在每一孔中，最終DMSO濃度為0.33%)。這是通過從最稀到最濃的化合板孔移動來完成的，以便最小限度影響任何化合物的延續(xù)(carry-over)。大約培養(yǎng)3分半鐘之后，將E頭在PatchPlateTM的全部384孔的周圍移動，以獲得后化合物hERG電流測定結果。以這種方式，可形成非累積濃度-效應曲線，只要接受標準達到足夠的細胞百分數(shù)(見下表)，試驗化合物的各濃度的影響是由1至4個細胞記錄的。前-和后-化合物hERG電流是通過單電壓脈沖誘發(fā)的，該電壓脈沖組成為-70mV處維持20s時間，160ms走到-60mV(獲得估計漏電)，100ms走回到-70mV，ls走到+40mV,2s走到-30mV,最后500ms走到-70mV。在前-和后-化合物電壓脈沖之間，沒有膜電位的箝位(clamping)。根據(jù)電壓脈沖方案開始的+1OmV步間誘發(fā)的電流估計值將電流扣除漏電。以2.5kHz對電流信號取樣。根據(jù)漏電扣除的示蹤，通過IonWorksTMHT軟件，通過取得在初始維持期-70mV處40ms平均電流(基線電流)并由尾電流響應峰扣除它，自動測定前-和后-掃描hERG電流強度。在各孔中誘發(fā)的電流的接受標準是前-掃描封閉電阻〉60MQ,前-掃描hERG尾電流振幅〉150pA;后-掃描封閉電阻〉60MQ。hERG電流的抑制程度是通過將各孔前-掃描hERG電流除以后-掃描hERG電流來評^介的。盡管式I的喹唑啉衍生物的藥理性質如所期望的隨結構變化而變化，但是通常來講，在一種或更多種以上的試驗(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，在以下濃度或劑量下，可證實式I的喹唑啉衍生物具有活性-試驗(a):-IC50的范圍，例如0.001-1試-瞼(b):-IC50的范圍，例如0.001-5試-瞼(c):-IC50的范圍，例如0.001-5^M;試-驗(d):-活性的范圍，例如1-200mg/kg/天；試-驗(e):-IC50的范圍，例如0.001-5在本發(fā)明受試喹唑啉衍生物的有效劑量下，在試驗(d)中沒有觀察到生理上不能接受的毒性。試驗(f)顯示了在目標和hERG活性之間的安全界限，表明未必有hERG通道抑制造成的心律失常。因此，當以下文限定的劑量范圍內給予上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽時，預期不會產生麻煩的毒性作用。通過實施例，表A舉例說明本發(fā)明的代表性化合物的活性。表A的第2欄顯示得自用于抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的試驗(a)的IC5q數(shù)據(jù)；第3欄顯示得自用于抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的試驗(a)的IC5o數(shù)據(jù)；第4欄顯示在上述試驗(c)中，在MCF7衍生的細胞系中erbB2磷酸化抑制作用的1。50數(shù)據(jù)表A<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了藥用組合物，該藥用組合物包含如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合物可以為適用于口服給藥的形式(例如為片劑、錠劑、硬或軟膠嚢劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適用于局部給藥的形式(如乳膏劑、軟膏劑、膠凝劑、水性或油性溶液或懸浮液)，適用于吸入給藥的形式(如細粉或液體氣霧劑)，適用于吹入給藥的形式(如細粉劑)或者為適用于非腸道給藥的形式(例如無菌水性或油性溶液，可以用于l爭脈、皮下、肌內或月幾內給藥，或者作為用于直腸給藥的栓劑)?？梢圆捎帽绢I域公知的各種常規(guī)藥用賦形劑經(jīng)常規(guī)方法來制備本發(fā)明的組合物。因此，用于口服給藥的組合物可以含有，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。與一種或多種賦形劑相結合以得到單一劑型的活性組分的量必需根據(jù)所治療的宿主以及具體的給藥途徑進行調整。例如，用于人口服給藥的制劑通常含有如0.5mg至0.5g活性組分(更適合為0.5至100mg,如為l至30mg),并且該制劑中還含有合適的常規(guī)量的賦形劑，賦形劑的量可以為組合物總重量的約5至約98%。當然，根據(jù)醫(yī)學領域公知的原則，當用于治療或預防目的時，式I的奮唑啉衍生物的劑量大小應該根據(jù)動物或病人的病況的性質和嚴重程度、年齡和性別以及給藥途徑而進行變化。在將式I的喹唑啉衍生物用于治療或預防目的時，一般是以能接受一定范圍的日劑量的方式給藥，如日劑量范圍為0.1mg/kg至75mg/kg體重，必要時可分數(shù)次給藥。通常來講，當采用胃腸外途徑給藥時，應該給予較低的劑量。因此，當靜脈給藥時，通常采用的劑量范圍為如0.1mg/kg至30mg/kg體重。類似地，當吸入給藥時，通常采用的劑量范圍為如0.05mg/kg至25mg/kg體重。但是，優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑的形式口服給藥。一般而言，單位劑型中含有約0.5mg至0.5g本發(fā)明的壹峻淋書f生物。我們已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的喹唑啉衍生物具有抗增殖特性，例如抗癌特性，據(jù)認為這種特性來自其erbB,特別是EGF,且更特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制活性。此外，本發(fā)明的某些喹唑啉衍生物具有抑制erbB2受體酪氨酸激酶比抑制其它酪氨酸激酶(例如EGFR酪氨酸激酶)明顯更好的效力。這樣的會唑啉衍生物具有足夠的抑制erbB2受體酪氨酸激酶的效力，它們可以以足以抑制erbB2受體酪氨酸激酶的量使用，同時顯示出極少的，或明顯低的抑制其它酪氨酸激酶如EGFR的活性。這樣的p奎唑啉衍生物可用于選4奪性抑制erbB2受體酪氨酸激酶，并可用于有效治療例如erbB2引起的肺瘤。因此，期望本發(fā)明的化合物用于治療單獨或部分由由erbB,特別是erbB2受體酪氨酸〗敫酶介導的疾病或醫(yī)學病況，即所述查峻啉書于生物可以用于在需要這樣的治療的溫血動物中產生erbB(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用。因此，本發(fā)明的喹唑啉衍生物提供治療惡性細胞的方法，其特征是通過抑制erbB,特別是erbB2，受體酪氨酸激酶進行。特別是本發(fā)明的喹唑啉衍生物可用于產生抗-增殖和/或促-細胞凋亡(pro-apoptotic)和/或抗-侵襲作用，其是單獨或部分通過抑制erbB(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶所介導的。特別是，期望本發(fā)明的喹唑啉衍生物用于預防或治療那些對抑制erbB(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的肺瘤，所述激酶參與使這些肺瘤細胞增殖和存活的信號轉導步驟。因此期望本發(fā)明的會唑啉衍生物通過提供抗增殖作用用于治療和/或預防一些過度增殖性疾病。這些疾病包括，例如牛皮痺、良性前列腺增生(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄，且特別是，erbB更特別是erbB2，受體酪氨酸激酶引起的肺瘤。這樣的良性或惡性肺瘤可影響任何組織，包括非實體胂瘤，例如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括實體腫瘤，例如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸、子宮內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮和外陰的腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的這方面，提供了用作藥物的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。因此，根據(jù)本發(fā)明的這個方面，提供了上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人中產生抗增殖作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個特征，提供了在需要此種治療的溫血動物如人中產生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其用于在溫血動物例如人中產生抗增殖作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人中產生抗增殖作用的藥物中的用途，所述抗增殖作用是單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生的。根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個特征，提供了在需要此種治療的溫血動物例如人中產生抗增殖作用的方法，所述抗增殖作用是單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生的，該方法包括纟會予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于在溫血動物例如人中產生抗增殖作用的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述抗增殖作用是單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生的。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療單獨或部分由erbB特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫(yī)學病癥(例如本文所述的癌癥)的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個特征，提供了在需要此種治療的溫血動物例如人中治療單獨或部分由erbB特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫(yī)學病癥(例如本文所述的癌癥)的方法，該方法包括纟合予所述動物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的補JBL。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療單獨或部分由erbB特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫(yī)學病癥(例如本文所述的癌癥)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療這些肺瘤的藥物中的用途，所述肺瘤對抑制參與信號轉導步驟，從而導致腫瘤細胞增殖的一種或多種erbB受體酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受體酪氨酸激酶是敏感的。根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個特征，提供了用于在需要此種治療的溫血動物例如人中預防或治療對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的那些腫瘤的方法，所述激酶參與導致胂瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟，該方法包括給予所述動物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于預防或治療對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的那些腫瘤，所述激酶參與導致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個特征，提供了用于在需要此種治療的溫血動物例如人中提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可4妻受的鹽。本發(fā)明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于提供選擇性erbB2激酶抑制作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個特征，提供了用于在需要此種治療的溫血動物例如人中提供選擇性erbB2激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上文定義的式I的咬唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于提供選擇性erbB2激酶抑制作用。"選擇性erbB2激酶抑制作用"是指式I的喹唑啉纟汙生物抑制erbB2受體酪氨酸激酶比其抑制其它激酶更有效。特別是本發(fā)明的某些化合物抑制erbB2受體激酶比其抑制其它酪氨酸激酶，例如其它的erbB受體酪氨酸激酶(特別是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如，根據(jù)在合適的分析中對相對IC5Q值的測定(例如將如上所述的給定的試驗化合物的得自Clone24膦-erbB2細胞分析(一種細胞erbB2酪氨酸激酶抑制活性的測定法)的IC5Q值與得自KB細胞分析(一種細胞EGFR酪氨酸激酶抑制活性的測定法)的IC5o值進行比4交)，本發(fā)明的選4奪性erbB2激酶抑制劑抑制erbB2受體酪氨酸激酶的效力比其抑制EGFR酪氨酸激酶強至少5倍，優(yōu)選至少10倍。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，所述癌癥例如選自白血病，多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸、子宮內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰的癌。根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個特征，提供了在需要此種治療的溫血動物例如人中治療癌癥的方法，所述癌癥例如選自白血病，多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸、子宮內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰的癌，該方法包括給予所述動物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療癌癥，所述癌癥例如選自白血病，多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結腸直腸、子宮頸、子宮內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮和外陰的癌。如上文所述，用于治療或預防性治療具體疾病所需的劑量大小必需根據(jù)其它情況、所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴重性而變化。可以以前藥的形式給予本發(fā)明的喹唑啉衍生物，按照本發(fā)明人的定義，所述前藥表示在溫血動物例如人體中分解，釋放本發(fā)明喹唑啉衍生物的化合物?？捎们八幐淖儽景l(fā)明化合物的物理性質和/或藥代動力學性或取代基時，可形成前藥。前藥的實例包括在體內可解離的酯衍生物c其可在式I的喹唑啉衍生物的羥基上形成)，以及在體內可解離的酰胺衍生物(其可在式I的喹唑啉衍生物的氨基上形成)。因此，本發(fā)明包括可通過有機合成得到的和可通過在人或動物體內解離其前藥得到的如上文定義的那些式I的喹唑啉衍生物。因此，本發(fā)明包括通過有機合成方法制備的那些式I的喹唑啉衍生物，以及在人或動物體內通過前體化合物代i射產生的此類喹唑啉衍生物，即式I的喹唑啉衍生物可以是合成制備的喹唑啉衍生物或代謝產生的喹唑啉衍生物。適合的藥學上可接受的式I的喹唑啉衍生物的前藥是根據(jù)合理醫(yī)學判斷，適合給予人或動物體的前藥，但沒有不需要的藥理活性并且沒有不知當?shù)亩拘浴８鞣N形式的前藥^^皮描述于例如以下的文獻中-a)MethodsinEnzvmology,Vol.42,P.309to396,editedbyK.Widder,"(AcademicPress,1985);b)DesignofPro-drugs,editedbyH.Bundgaard，(Elsevier，1985》c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Chapter5"DesignandApplicationofPro-drugs",editedbyH.Bundgaard,p.113to191(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,1to38(1992);和e)H.Bundgaard,"a/.,JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988).上文定義的抗增殖治療作為單一治療方法可以單獨〗吏用，或者除本發(fā)明的喹唑啉衍生物外，還可以與常規(guī)的手術治療方法、放射治療或化學治療方法相結合。此類化學治療方法可以包括一種或多種下列各類抗肺瘤藥-(i)在醫(yī)用肺瘤學中采用的其它抗增殖/抗胂瘤藥及其組合，如烷化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝脲)；抗代謝劑(例如吉西他濱和抗葉酸類如氟嘧啶類化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(如蒽環(huán)霉素類，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素-C、放線菌素和普卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類如紫杉醇和多西紫杉醇和polokmase抑制劑)；和拓樸異構酶抑制劑(如表鬼臼毒類，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細胞抑制劑，例如抗雌激素類(如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),抗雄激素類(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、氟氯唑(vomzole)和依西美坦)以及5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抗4曼襲劑(例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請WO01/94341)和AM>氯-6-甲基苯基)_2-{6-[4-(2-鞋乙基)哌漆-l-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5_羧酰胺(dasatmib;BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661),以及金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他，尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑，或者類肝素酶抗體)；(iv)生長因子功能抑制劑例如此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如，抗-erbB2抗體曲妥單抗[HerceptmTM]和抗-erbBl抗體西妥昔單抗[Erbitux,C225]);此類抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如iV-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,ZD1839)、,(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)會唑啉-4-胺(erlotmib,OSI-774)和6-丙烯酰氨基-7V-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-查唑啉-4-胺(CI1033),erbB2酪氨酸激酶抑制劑如lapatimb，肝細胞生長因子家族抑制劑，血小板衍生的生長因子家族抑制劑如imatmib,絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf通信抑制劑如法尼基轉移酶抑制劑，例如sorafenib(BAY43-9006))，經(jīng)MEK和/或AKT激酶的細胞通信抑制劑，肝細胞生長因子家族抑制劑，c-盒(c-kit)抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；aurora激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459),以及細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑如CDK2和/或CDK4抑制劑；(v)抗血管生成劑，如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物[例如抗-血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-曱氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的實施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3_吡咯烷-1-基丙氧基)壹唑啉(AZD2ni;WO00/4:7212中的實施例240)、vatalamb(PTK787;WO98/35985)和SU11248(sumtmib;WO01/60814),在國際專利申請W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中/>開的那些化合物，以及那些通過其它才幾制起作用的化合物(例如三羧氨基壹啉，整聯(lián)蛋白avp3功能抑制劑和血管生長抑素(angiostatin))〗；(vi)血管損傷劑，如考布他汀A4，以及在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中7>開的化合物；(vii)反義治療劑，例如涉及上面所列耙標的那些治療劑，如ISIS2503、一種纟元-ras反義治療劑；(viii)基因療法，包括例如代替異常基因(如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因-定向酶前藥療法)方法，如^吏用胞嘧咬脫氨酶、胸普激酶或細菌硝基還原酶的那些方法，以及增加患者對化學療法或放射療法耐受性的方法(如多元抗藥性基因療法)；和(IX)免疫療法，包括例如體外和體內增加患者腫瘤細胞的免疫原性的方法，如用細胞因子(如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染，減少T-細胞無變應性的方法，使用轉染免疫細胞如細胞因子-轉染的樹狀突細胞的方法，使用細胞因子-轉染的腫瘤細胞系的方法，和4吏用抗特應抗體的方法。通過同時、順序或分開給予治療的各個組分，可以進行此類聯(lián)合治療。此類聯(lián)合產品使用上文所述的劑量范圍內的本發(fā)明的喹唑啉衍生物以及批準的用量范圍內的其它藥用活性劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了藥用產品，該產品包括上文定義的式I的查唑啉衍生物以及用于癌癥聯(lián)合治療的上文定義的其它抗腫瘤藥。盡管式I的喹唑啉衍生物主要是用作溫血動物(包括人)的治療藥物，但是需要時，它們也可以用于抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，這些化合物可以用作新的生物學試驗開發(fā)和新藥理藥物研究中的藥物標準品?，F(xiàn)在通過下面的非限制性實施例對本發(fā)明進行進一步說明，除非另外說明，在這些實施例中(1)溫度以攝氏度給出(。C);操作是在室溫或環(huán)境溫度下進行，即在18-25°C的溫度范圍內進4?。?ii)有機溶液經(jīng)無水疏酸鎂或無水硫酸鈉干燥；溶劑的蒸發(fā)在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高達60°C的浴溫下，使用旋轉蒸發(fā)器進行；(iii)色譜法指硅膠快速色譜法；薄層色i普法(TLC)在硅膠板上進行；(iv)—般來說，反應過程由TLC和/或分析型LC-MS監(jiān)測，而給出的反應時間僅用于說明；保留時間(tR)是在配備WatersSymmetry柱(C18,3.5nM,4.6x50mm)的LC/MSWaters2790/ZMDMicromass系統(tǒng)上進行的；檢測UV254nM和MS;洗脫流速2.5ml/mm,線性梯度歷經(jīng)3分鐘從含5%曱酸的95%水-5%曱醇到含5%甲酸的40%水-55%乙腈-5%曱醇；然后線性梯度歷經(jīng)1分鐘到含5%曱酸的95%乙腈-5%甲醇；(v)最終產物具有滿意的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數(shù)據(jù)；(vi)給出的產率僅用于說明，并不一定是通過努力的改進方法能夠達到產率；如果需要更多的材料則重復制備；(vii)當給出時，NMR數(shù)據(jù)為主要的特征質子的delta(S)值的形式，以相對于四甲基硅烷(TMS)的每百萬分之幾(ppm)給出作為內標，除非另外指明，使用全氘代二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑，在400MHz處測定；使用下列縮寫s代表單峰；d代表雙峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表寬峰；(viii)化學符號具有其通常的含義；采用SI單位和符號；(ix)溶劑比以體積體積(v/v)關系給出；和(x)質譜在化學電離(CI)模式中，用70電子伏特的電子能量，使用直接接觸探針進行；其中指出的電離通過電子撞擊(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)進行；給出m/z值；一般來說，僅報告指示基本質量(parentmass)的離子；除非另外指明，引用的質量離子為(MH)+,其指質子化質量離子；至于M+為失去電子所生成的質量離子；而至于M-H+為失去質子產生的質量離子；(xi)除非另外指明，含不對稱取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(xii)其中合成如與在前述實例中所述的合成那樣一皮類似地描述，所用的量為相對于前述實例中所用的量的毫摩爾比；(xiii)所有的微波反應在PersonalChemistryEMRYSOptimizerEXP微波合成儀中進行；(xiv)制備型高效液相色譜(HPLC)在Waters儀器上，采用下列條件進行柱30mmx15cmXterraWaters,CI8，5mm溶劑A:含有1%乙酸或2g/l碳酸銨的水溶劑B:乙腈流速40ml/min運行時間15分鐘，包括5-95。/。B的10分鐘梯度波長254謹注入量2.0-4.0ml;(xv)使用以下縮寫HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲鎮(zhèn)六氟-磷酸鹽；和THF四氳p夫喃；DMFtV，W-二甲基甲酰胺；DMAW-二曱基乙酰胺；DCM二氯甲烷；DMSO二甲基亞石風；DTAD偶氮二甲酸二^又丁基酯;DIPEA二異丙基乙胺；IPA異丙醇；醚(Ether)乙醚；和TFA三氟乙酸。實施例1(2R)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉壹唑啉-5_基)氧基]丙酰胺將(2尺)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-111-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.44mmol)在2-(曱氨基)-乙醇(2ml)中的攪拌的混懸液在微波反應器中在100。C下加熱30分鐘。將2-(曱氨基)-乙醇在高真空下蒸發(fā)，再將殘余物在水和DCM之間分配。將有沖幾相用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)成膠狀物。用醚研磨之后，將標題化合物通過色譜法分離(硅膠，5%2MNH3-曱醇/DCM)為白色固體(126mg,58%);NMR譜(393K)1.65(d,3H),3.07(s,2H),3.39-3.66(m,5H),4.40(s,1H)，5.71(s,2H),5.76-5.83(m,1H),7.05(d,1H),7.20(d,1H),7.23-7.28(m,1H),7.35(d,1H),7.58(d,1H)，7.65-7.73(m,2H),7.84(dd,1H),8.07(s,1H)，8.45(s，1H),8.48(s,1H)，8.52(d,1H),10.86(s,1H);質譜MH+498。用作起始物質的(2R)-2-[(4-Ul-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)會唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制備如下將DMF(0.2ml)加入到5-氟-3,4-二氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)在亞硫酰氯(10ml)中的混懸液中，將該混合物攪拌，并在80。C下加熱6小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質，再將殘余物用甲苯共沸(20ml)。將所得固體分批滴加到劇烈，攪拌的飽和石灰酸氫鈉(50ml)、碎水(50g)和DCM(50ml)的混合物中，這樣使溫度保持低于5°C。分離有機相，干燥，濃縮，得到4-氯-5-氟p奎唑啉為固體，其未經(jīng)純化即被使用(1.82g,99%);NMRif(300MHz，CDC13)7.35-7.45(m,1H),7.85-7.95(m,2H),9.0(s,1H)。將4-氯-5-氟查唑啉(10.95g,60mmol)和5-氨基吲唑(7.98g,60mmo1)在異丙醇(300ml)中的攪拌的部分溶液在回流下加熱3小時。冷卻至環(huán)境溫度，濾出產物鹽酸鹽，用異丙醇和醚洗滌。將鹽與水(400ml)/乙醇(100ml)加熱，并將部分溶液用氨水酸化。將沉淀的固體濾出，再用水洗滌，得到5-氟-N-lH-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺(14.91g，89%);NMR語(300MHz)7.42(dd,1H),7.53(s,2H),7.60(d,1H),7.83(m,1H)，8.08(d,2H),8.50(s,1H),9.20(d,1H),13.05(s,1H);質譜MH+280。向5-氟-N-lH-口引唑-5-基全唑啉-4-胺(3.35g,12mmol)和2-吡啶甲基氯化物鹽酸鹽(2.07g，12.6mmol)在DMF(60ml)中的攪拌的部分溶液中分批加入氳化鈉(60%,分散于礦物油中，l.Olg，25.2mmo1)。通過輕樣支冷卻將反應維持在環(huán)境溫度下，并攪拌18小時。通過添加飽和氯化4妄水溶液(5ml)將反應混合物猝滅，再在高真空下蒸發(fā)。將殘余物在2.5MNaOH水溶液和DCM之間分配，有機相用無水Na2S04干燥，蒸發(fā)。將該產物通過色譜法(5%甲醇/乙酸乙酯)純化，再通過與醚研磨結晶，得到5-氟-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-卩引唑-5-基]喹唑啉-4-胺(1.8g,41%);NMR遵(300MHz)5.75(s,2H),6.97(d,1H),7.27(m，1H),7.41(dd,1H),7.54-7.75(m,4H)，7.84(q,1H),8.12(d，2H),8.50(m,2H),9.23(d,1H);屋遵MH+371。向氬化鈉(60%,在礦物油中，1.68g,42mmol)在DMA(25ml)中的攪拌的混懸液中緩緩加入iV-(2-羥乙基)乙酰胺(l.S0g,17.5mmol)。當泡騰消退時，加入5-氟-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(2.60g,7.0mmo1)，再將該混合物在120°C下加熱18小時。將反應通過添加飽和的NH4C1水溶液(5ml)猝滅，蒸發(fā)(高真空)。殘余物與水(100ml)攪拌，得到膠狀沉淀物，將其濾出并用水洗滌。將該產物通過色譜法(硅膠，干填裝，5至10y。甲醇/DCM)純化，再通過與醚研磨結晶，得到4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇(928mg,32%);NMRi普。73K)5.72(s,2H),6.77(m,3H)，7.03(d,1H),7.23(dd,1H),7.44(t,1H),7.50(d，1H),7.59(d,1H),7.70(t,1H),8.07(s,1H),8.13(s,1H),8.27(s,1H),8.52(d,1H),11.87(brs,1H);質譜MH+369。向4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇(870mg,2.36mmo1)、(2S)-2-羥基丙酸甲酯(368mg,3.54mmol)和三苯膦(927mg,3.54mmol)在DCM(20ml)中的攪拌的部分溶液中加入DTAD(814mg，3.54mmo1)。將該混合物攪拌l小時，變成澄清溶液。將該溶液用2N氯化氫水溶液萃取，丟棄有機相。水相用氨水堿化，用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)成油，其用醚研磨結晶，得到(2R)-2-[(4-([l-(p比啶-2-基曱基)-lH-吲唑-S-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(789mg,74%);NMRi普(300MHz)1.70(d,3H)，3.78(s,3H),5.51(q，1H)，5.76(s,2H),6.95(d,1H)，7.16(d,1H)，7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.69(m,4H),8.16(s,1H),8.43(s,1H),8.52(s,2H),10.48(s,1H);質譜MH+455。實施例25-[(lR)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基p奎唑啉-4-胺向嗎啉(2ml)在甲醇(10ml)中的攪拌的溶液中加入4A分子篩粉(2g)。攪拌10分鐘之后，加入(6R)-6-甲基-4-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]-4H隱[1,4]p惡氮雜并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(125mg,OJmmol),再將該混合物攪拌3天。將反應混合物過濾，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物置于DCM,再用氨水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)成膠狀物。將該產物通過色譜法(硅膠，5。/。曱醇/DCM)純化，再通過與醚研磨結晶，得到標題化合物(75mg，50%);雨R譜(373K)1.63(d,3H)，3.58-3.66(m,8H),5.72(s,2H),5.81(q，1H)，7.04(d,1H),7.22(d,1H),7.26(dd,1H),7.36(d,1H),7.59(d,1H)，7.67-7.73(m,2H),7.83(dd,1H)，8.08(d，1H),8.45(d,1H),8.49(s,1H),8.52(d,1H),10.90(s，1H);質鐠MH+510。用作起始物質的(6R)-6-甲基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]-4H-[1,4]p惡氮雜并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)酉同制備如下向(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(520mg，1.15mmol)(如實施例1中起始物質的制備所述獲得)在甲醇(10ml)中的攪拌的溶液中加入2.5M氳氧化鈉水溶液(2ml，5mmo1),再將該溶液攪拌3小時。蒸發(fā)溶液，將殘余物置于水中，用乙酸酸化至約pH4，再攪拌15分鐘。濾出沉淀物，用水洗滌，千燥，得到(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(435mg,86%);NMR譜(300MHz)1.69(d,3H),5.36(q,1H),5.75(s,2H),6.94(d,1H),7.14(d,1H)，7.27(t,1H),7.35(d,1H)，7.71(m,4H),8.12(s,m),8.43(s,1H),8.52(s,2H),1076(s,1H),未觀測到一個可交換的；質語MH+441。向(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-P引唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(415mg,0.94mmol)在DMA(8ml)中的溶液中加入DIPEA(lml)和HATU(447mg，1.18mmo1),再將該溶液在80。C下加熱90分鐘。加入更多的HATU(223mg,0.59mmo1)，再將該反應混合物在70。C下加熱另外的60分鐘。蒸發(fā)(高真空)溶劑，再將殘余物置于DCM中。產物用氨水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)成膠狀物。將該膠狀物通過色譜法(硅膠，2%曱醇/乙酸乙酯)純化，再通過與醚研磨結晶產物，得到(6R)-6-曱基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)-111-吲唑-5-基]-411-[1,4]噁氮雜并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(316mg，80%);NMR譜(300MHz)1.55(d,3H)，5.25(q,1H),5.75(s,2H),7.17(d，1H),7.30(m,3H),7.68(m,4H),7.91(t,1H),8.10(s，1H),8.50(d,1H),8.75(s,1H);質譜MH+423。實施例3(2^)-7^1二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺將(2iR)-A^,A^-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(783mg,3mmo1)、三苯膦(2.35g,9mmol)和四氯化碳(8.62ml，90mmo1)在1,2-二氯乙烷(20ml)中的混合物在45。C下攪拌2小時。冷卻該混合物，再在真空下蒸發(fā)溶劑。加入l-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-胺(706mg,3.15mmol)和乙腈(15ml)。將該混合物在75°C下攪拌1小時。冷卻之后，在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物稀釋在DCM中，再用2N鹽酸萃取。將水層通過添加6N氨水中和，再用DCM萃取。DCM層用^克酸4美干燥。，再在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過色譜法用硅膠純化兩次(第一洗脫液3%6N曱醇制氨溶液/DCM;第二洗脫液3。/。曱醇/DCM),得到標題化合物為白色泡沫(600mg,43%);雨R譜(CDC13)1.72(d，3H),3.06(s,3H),3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.75(s,2H),6.81(m,2H)，7.17(m,1H),7.41(d,1H)，7.48(d,1H),7.62-7.53(m,2H),7.81(dd,1H),8.10(s,1H),8.44(d,1H)，8.58(d,1H),8.62(s,1H);質謙468。用作起始物質的(2i)-W,-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺制備如下將氫化鈉(1.24g,60%,在油中，31mmol)分批加入到5-甲氧基喹唑啉-4(3巧-酮(5g,28.4mmol;如WO-%/09294所述獲得)在無水DMF(50ml)中的溶液中，同時將溫度維持在25。C。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下經(jīng)3小時加入特戊酸氯曱酯(4.45ml，31mmol)。加入另外的氫化鈉(0.12g,3mmol)和特戊酸氯曱酯(0.67ml，4.5mmo1)，再一奪該混合物攪拌另外的1小時。高真空下蒸發(fā)溶劑之后，將該混合物用水稀釋，用DCM洗滌。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物通過色譜法用硅膠(洗脫液乙酸乙酯-石油醚，6:4至8:2)純化，得到(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)曱基特戊酸酯為白色固體(7.4g，90%);HPLC2.69mm;質語MH+291。將溴化鎂(7g,38mmol)加入到(5-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)曱基特戊酸酯(7.4g,25.5mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中。將該混合物在120。C下攪拌1小時。冷卻之后，在高真空下蒸發(fā)溶劑。加入稀乙酸(15ml在1OOml水中)。將沉淀的固體過濾，用水洗滌，再在真空下在P2〇5存在下干燥，得到(5-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)甲基特戊酸酯為白色固體(6.33g,90%);NMR語(CDC13)1.23(s,9H),5.93(s,2H)，6.99(d,1H):7.22(d,1H),7.68(t,1H),8.21(s，1H);質譜MH+277。將DTAD(13.34g，5811111101)分批加入到(5-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)曱基特戊酸酯(8g，29mmo1)、三苯膦(15.2g,58mmol)和(S)-7V,7V-二甲基乳酰胺(5.1g,43.5mmol;如LarchevequeM.,Synthesis1986,1,60所述獲得)在DCM(300ml)中的冰冷的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時。真空下蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物用6N曱醇制氨溶液(100ml)稀釋。將該混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑之后，在醚中研磨殘余物。將所得固體過濾，再進一步通過色鐠法用硅膠(洗脫液3至5%甲醇/DCM)純化，得到(2A)-7V,A^二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺為白色固體(5.4g,71%);麗R譜(CDC13)1.77(d,3H),2.94(s,3H),3.19(s，3H),5.10(q,1H),6.92(d,1H),7.35(d,1H),7.63(t,1H),8.00(s,1H);質鐠MH+262。用作起始物質的1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-胺制備如下將5-硝基吲唑(40.75g，250mmo1)、吡啶曱基氯化物鹽酸鹽(45.1g,275mmol)和碳酸鉀(72.4g,525mmol)在DMF(400ml)中的混合物在75。C下加熱3小時。加入另外的吡啶甲基氯化物鹽酸鹽(4.1g，25mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmo1)，再將該混合物在75。C下加熱另外的2小時。冷卻之后，將該混合物用水(800ml)稀禾奪。過濾沉淀物，用水洗滌，干燥。將生成的固體通過色譜法用珪月交(洗脫液50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到5-硝基-1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑為固體(34.5g,55%);NMR譜(CDC13)5.77(s,2H),7.03(d,1H),7.23(m,1H),7.55(d,1H),7.63(m,1H),8.27-8.23(m,2H),8.58(m,1H),8.74(d,1H);MH+255。進一步洗脫得到5-硝基-2-(吡啶-2-基曱基)-2//-吲唑；NMR譜(CDC13)5.76(s,2H),7.26(m,2H),7.77-7.69(m，2H),8.10(dd,1H),8.42(s,m),8.61(m,1H),8.74(d,1H);MH+255。將5-硝基-l-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑(34g,134mmol)和氧化鉑(IV)(lg)在甲醇(500ml)中的混合物在lbar壓力下氫化。4小時之后(此時停止吸收氬)，用硅藻土過濾該混合物。減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物在醚中研磨，得到1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-胺為灰白色固體(28.6g,95%);NMR譜(CDC13)3.61(m,2H),5.67(m,2H),6.78(d,1H),6.82(dd,1H),6.95(d，1H),7.16(m,1H),7.20(d,1H),7.53(m，1H),7.87(s,1H),8.57(d,1H);MH+225。實施例4(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(p比啶-2-基曱基)-li7-吲唑巧-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺將(2S)-W,W-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmo1)、三苯膦(603mg,2.3mmol)和四氯化碳(2.2ml，23mmo1)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在45。C下攪拌2小時。加入1々比咬-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-胺(179mg,0.8mmo1)，再在真空下蒸發(fā)溶劑。加入乙腈(5ml)。將該混合物在75。C下攪拌2小時。冷卻之后，加入6N甲醇制氨溶液(3ml)。在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過色譜法用硅膠(洗脫液3%至5。/。甲醇/DCM)純化，得到標題化合物為白色泡沫(208mg，58%);NMR譜(CDC13)1.72(d，3H),3.06(s，3H),3.14(s,3H),5.43(q，1H),5.75(s,2H),6.81(m，2H),7.17(m,1H),7.41(d,1H),7.48(d,1H),7.62-7.53(m,2H),7.81(dd,1H),8.10(s,1H),8.44(d，1H),8.58(d,1H),8.62(s,1H);質譜468。用作起始物質的(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺是從(5-羥基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)甲基特戊酸酯和(i)-MA^-二甲基乳酰胺(5.1g，43.5mmol;從(i)-乳酸曱酯根據(jù)LarchevequeM.,Synthesis1986,1,60制備)，使用類似于實施例3起始物質的操作制備的。得到的(2S)-A^V-二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺為白色固體(5g，66%);畫R譜1.49(d,3H),2.82(s,3H),3.07(s,3H),5.21(q,1H),6.74(d,1H),7.17(d，1H),7.62(t,1H),7.96(s,1H);質譜MH+262。實施例5(2"-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺將(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg,0.55mmol)在曱醇(3ml)中的溶液用氨通過將氨氣吹入該溶液中數(shù)分鐘飽和。密封含有該溶液的管，再在室溫下將該混合物攪拌48小時。過濾沉淀物，用醚洗滌，干燥，得到標題化合物為白色固體(165mg，65%);畫R譜1.66(d,3H),5.14(q,1H),5.77(s,2H),6.94(d,IH),7.02(d,1H),7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.55(brs,1H),7.78-7.67(m,4H),7.89(brs,1H),8.15(s,1H),8.52(m,3H)，10.80(brs,1H);^ifMH+4復用作起始物質的(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制備如下。將4N氯化氬/二噁烷(9.6ml，38.4mmol)加至1-(吡啶-2-基曱基)-1//-口引唑-5-胺(8.78g,39.2mmol)和4-氯-5-氟喹唑啉(7g,38.4mmol;如WO2001/094341所述制備)在乙腈(100ml)中的混合物中。將該混合物在75°C下攪拌1.5小時。冷卻之后，將該混合物蒸發(fā)至干燥。將殘余物稀釋于6N曱醇制氨溶液中。將該混合物蒸發(fā)至干燥，再稀釋于DCM中。過濾固體之后，將濾液蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過色語法用硅膠(洗脫液甲醇/DCM)純化，得到5-氟~^-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺為米黃色固體n0.2g,72%);NMR譜(CDC13)5.76(s，2H),6.89(d,1H),7.22-7.18(m,2H)，7.58-7.45(m,3H)，7.72(m，2H),8.11(s,1H),8.21(s,1H),8.47(m,1H),8.60(d,1H),8.68(s,1H);^ifMH+371。將5-氟-Aqi-(吡啶-2-基甲基)-li7-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(10.2g，27.5mmol)和甲醇鈉(4.46g,82.6mmol)在曱醇(250ml)中的混合物在回流下加熱24小時。冷卻之后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于DCM中。此溶液液用水和鹽水洗滌，再用MgS〇4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到5-甲氧基-,[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺為米黃色固體(10.5§,100%);NMR譜(CDC13)4.11(s,3H)，5.75(s,2H),6.87(d,1H),6.91(d,1H),7.19(m,1H)，7.57-7.42(m,4H)，7.64(t,1H),8.09(s,1H),8.22(m,1H),8.59(m,2H),9.83(brs,1H);質i普MH+383。將5-曱氧基-,[l-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(10.1g,27.4mmol)和鹽酸吡啶(15.8g,137mmol)在吡啶(150ml)中的混合物在回流下加熱3小時。冷卻之后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物在5%-灰酸氫鈉水溶液中研磨，將所得混合物攪拌30分鐘。過濾微黃色沉淀物，用水和醚洗滌，再在高真空下用P205干燥，得到4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇為固體(10.1g,100%);NMR鐠5.76(s,2H),6.67(m,2H)，6.96(d,1H),7.29(m,1H),7.42(m,1H),7.52(dd,1H)，7.74-7.66(m,2H),8.13(s,1H)，8.33(s,2H),8.52(d,1H);MH+369。將DTAD(11.48g,49.9mmol)分批加入到4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-。引唑-5-基]氨基)p全唑啉-5-醇(7.36g，20mmo1)、(S)-乳酸曱酯(2.29ml,24mmol)和三苯膦(13.1g，49.9mmol)在DCM(200ml)中的水冷的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用2N鹽酸(2x50ml)萃取。合并鹽酸層，再用DCM洗滌。在冷卻下通過緩緩添加濃氨水將該溶液的pH調節(jié)至pH9。此水溶液用DCM(2xl00ml)萃取。合并這些DCM層，用水和鹽水洗滌，再用MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑之后，將殘佘物通過色語法用硅膠(洗脫液4。/。曱醇/DCM)純化，得到(2"-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯為微黃色固體(7.35g,80%);NMRi(CDC13)1.80(d,3H),3.85(s，3H),5.15(q，1H)5.76(s,2H),6.79(d,1H),6.85(d,1H),7.18(m，1H),7.43(d,1H),7.50(d,m),7.63-7.54(m,2H),7.70(dd,1H),8.11(s,1H),8.38(s,1H),8.59(brd，1H),8.63(s,1H);質語MH+455。實施例6(2^)-7^曱基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯("0mg,0."mmol)與曱胺反應，得到標題化合物為米黃色固體(213mg,86%);NMR譜1.65(d,3H),2.67(d,3H)，5.16(q,1H),5.77(s,2H),6.96(d,1H),7.00(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H)，8.17(s，1H),8.38(m,1H),8.53(m,3H),10.68(brs,1H);MH+454。實施例7(2巧-#-乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2尺)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0."mmol)與乙胺反應，得到標題化合物為米黃色固體(160mg，62%),除此之外，將該粗物質在制備型HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18,5微米，直徑19mm,長100mm)上純化，用含有2g/1碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。NMR譜1.04(t,3H),1.65(d,3H),3.17(m,2H)，5.15(q,1H),5.77(s,2H)，6.95(d,m),7.01(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H),8.17(s,1H),8.44(brt,1H),8.53(m,3H),10.70(brs,1H);質譜MH+468。實施例85-[(1尺)-1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-#-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-。引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺使用與實施例5相同的操作，將(2尺)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-口引唑-5-基]氨基}奮唑淋-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.44mmol)與p比咯烷(0.22ml，2.6mmol)反應，得到標題化合物為米黃色固體(152mg，70%),除此之外，加入3A分子篩，再將該粗物質在制備型HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18,5微米，直徑19mm,長100mm)上純化，用含有2g/l碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。NMR譜1.60(d,3H),1."(m,2H)1.94(m,2H),3.47-3.30(m,3H)，3.77(m,1H)，5.62(q，1H),5.77(s,2H),6.95(d,1H),7.28(m,2H),7.35(d,1H),7.74-7.68(m,3H),7.82(dd,1H),8.15(s,1H),8.53(m,3H),11.07(brs,1H);^ifMH+494。實施例9(2尺)-tV-(2-鞋乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑_5_基]氨基}喹唑啉—5_基)氧基]丙酸甲酯(2S0mg，0."mmol)與乙醇胺(0.332ml，5.5mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(164mg,62%);雇R譜1.64(d，3H)，3.21(m,2H),3.43(m,2H),4.75(t,1H),5.22(q,1H),5.77(s,2H),6.95(d,1H),7.01(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H),8.16(s,1H),8.48(brt,1H),8.53(m，3H),10.73(brs,1H);^ifMH+484。實施例10^,琴二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用與實施例5相同的操作，將[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(250mg,0.55mmol)與二曱胺反應，得到標題化合物為白色固體(183mg,73%);NMR鐠2.97(s，3H)，3.04(s,3H),5.17(s,2H),5.77(s,2H),6.96(d,1H),7.22(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.76-7.69(m,3H),7.91(m,1H),8.15(s,1H),8.53(m,2H),8.57(s，1H),11.21(brs,1H);^iiMH+454。用作起始物質的[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯制備如下將DTAD(2.51g,10.9mmol)分批加入到4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇(2g,5.43mmo1)、乙醇酸曱酯(0.629ml,8.15mmol)和三苯膦(2.86g,10.9mmol)在DCM(50ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙酸乙酯研磨。過濾生成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，在真空下干燥，得到標題化合物，得到[(4-{[1-(他啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(1.4g,59。/o);NMKii3.82(s,3H),5.15(s,2H),5.78(s,2H),6.97(d，1H),7.14(d,1H),7.29(m，1H),7.39(d,1H),7.73(m，4H),8.17(s,1H),8.52(m，3H),10.56(brs，1H);質譜MH+441。實施例112-[(4-{[1-(吡啶_2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用與實施例5相同的操作,將[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(250mg，0.55mmol)與氨反應，得到標題化合物為白色固體(210mg,90%);NMR譜4.87(s,2H),5.77(s,2H),6.97(m,2H),7.29(m,1H)，7.37(d,1H),7.59(brs,1H),7.76-7.66(m,3H),7.84(brs,1H),7.91(m,1H),8.14(s,1H),8.57-8.52(m,3H),10.98(brs,1H);MH+426。實施例12^_乙基_2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]乙酰胺使用與實施例5相同的操作,將[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉刁-基)氧基]乙酸曱酯(2S0mg,0."mmol)與乙胺反應，得到標題化合物為米黃色固體(140mg,56%);麗R譜1.09(t,3H),3.23(m,2H),4.87(s，2H),5.77(s,2H),6.97(m,2H)，7.29(m,1H),7.37(d,1H),7.76-7.69(m,3H),7.83(m,1H),8.16(s,1H),8.38(brt，1H),8.56-8.53(m,3H),10.85(brs,1H);質譜MH+454。實施例13#-(2-羥乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用與實施例5相同的操作，將[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基〗氨基}喹唑啉-5_基)氧基]乙酸甲酯(2S0mg,0."mmol)與乙醇胺(0.333ml,5.5mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(220mg,85%),除此之外，將該反應在45。C下進行2天。雇R譜3.30(m,2H),3.49(m,2H),4.79(m,1H),4.89(s,2H),5.77(s,2H),6.96(m,2H),7.29(m,1H),7.37(d,1H),7.77-7.69(m，3H),7.84(m,1H),8.16(s,1H),8.42(brt,1H),8.57-8.53(m,3H),10.87(brs,1H);質語MH+470。實施例14#-甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用與實施例5相同的操作，將[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(250mg,0.55mmol)與曱胺反應，得到標題化合物為白色固體(185mg,76%),除此之外，將殘余物通過色譜法用硅膠(洗脫液5%至6。/o曱醇/DCM)純化。NMR譜2.73(d,3H),4.88(s，2H)，5.77(s,2H),6.97(m,2H),7.29(m，1H),7.37(d,1H),7.76-7.69(m,3H),7.84(m,1H),8.16(s,1H),8.32(m,1H),8.54(m,3H),10.84(brs,1H);質語MH+440。實施例15#-(2-羥乙基)-琴甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用與實施例5相同的操作，將[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸曱酯(200mg,0.45mmol)與2-(曱氨基)乙醇(0.219ml,2.73mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(130mg，59%),除此之外，將該反應在45。C下進行18小時。NMR譜(2個旋轉異構體，比率2/1)2.97和3.08(s,3H)，3.62-3.43(m,4H),4.73和4.99(t,1H),5.16和5.23(s,2H),5.77(s,2H),6.96(d，1H),7.37-7.18(m，3H),7.75-7.69(m,3H),7.90(m,1H),8.15(s,1H),8.53(m,2H),8.57(s,1H),11.20和11.21(brs,1H);MH+484。實施例165-(2-氧代-2-他咯烷-l-yl乙氧基)-A41-(吡啶-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]喹哇淋-4-胺使用與實施例5相同的操作，將[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸曱酯(180mg，0.41mmol)與吡咯烷(0.205ml,2.45mmol)反應，得到標題化合物為淺棕色固體(160mg,82%),除此之外，在3A分子篩存在下將該反應在45。C下進行18小時。NMRi1.83(m，2H),1.95(m,2H),3.45(t,2H),3.50(t,2H),5.09(s,2H),5.77(s,2H)，6.96(d,1H),7.18(d，1H),7.29(m,1H),7.37(d,1H),7.77-7.69(m,3H),7.91(m,1H),8.15(s,1H),8.53(s,2H)，8.57(s,1H)，11.16(brs,1H);質i脊MH+480。實施例175-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)-,[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4畫胺使用與實施例5相同的操作，將[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸曱酯(180mg,0.40mmol)與嗎啉(0.346ml,3.96mmol)反應，得到標題化合物為固體(l15mg,59%),除此之外，在3A分子篩存在下將該反應在60°C下進行32小時。NMR譜3.68-3.52(m,8H),5.20(s,2H),5.77(s,2H),6.96(d,1H)，7.23(d,1H),7.30(m,1H),7.37(d,1H),7.77-7.68(m,3H),7.90(m,1H),8.15(s,1H),8.53(s,2H)，8.56(s,1H),11.18(brs,1H);MH+496。實施例18(2^)-7^#-二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺將(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmo1)、三苯膦(603mg,2.3mmol)和四氯化;友(2.2ml，23mmo1)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在45。C下攪拌2小時。加入1-(1,3,塞唑-4-基曱基)-l/f-p引唑-5-胺(184mg,0.8mmo1),再在真空下蒸發(fā)溶劑。加入乙腈(5ml)。將該混合物在75。C下攪拌2小時。冷卻之后，在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物稀釋于6N甲醇制氨溶液，再在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過色譜法用硅膠(洗脫液3%至5。/。曱醇/DCM)純化，得到標題化合物為米黃色泡沫(215mg，60%);NMR譜(CDC13)1.73(d，3H),3.06(s,3H),3.14(s，3H),5.43(q,1H),5.80(s,2H),6.81(d,1H),6.93(s,1H),7.48(m,2H),7.60(t,1H),7.84(dd,1H),8.08(s,1H)，8.43(s,1H),8.62(s,1H),8.78(s,1H);質譜474。根據(jù)實施例3起始物質所述操作，用作起始物質的1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-胺是從5-硝基吲唑和4-(氯甲基)-1,3-噻唑鹽酸鹽制備的5-硝基-l-(l，3-p塞唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑產率1.31g，55%;NMRif(CDC13)5.82(s,2H),7.16(s,1H),7.63(d,1H)，8.27(m,2H)，8.73(s,1H)，8.79(s,1H)。1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-胺米黃色固體，505mg,57%,除此之外，反應中乙醇中進行。NMR錯(CDC13)5.72(s,2H),6.95-6.85(m,3H),7.29(d，1H),7.85(s,1H)，8.77(s，1H);質語MH+231。實施例19(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-#,1二甲基丙酰胺使用與實施例18相同的操作，將(2^)-^,,二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氬會唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmol)和1-(3-氟千基)-1/^-吲唑-5-胺(193mg,0.8mmol)反應得到標題化合物為淺白色固體(272mg,74%);NMR譜(CDC13)1.72(d,3H),3.06(s,3H),3.14(s，3H)，5.43(q,1H),5.59(s,2H),6.81(d,1H),6.87(d，1H),6.96(m,2H),7.25(m,1H),7.34(d，1H)，7.47(d,1H)，7.60(t，1H),7.84(dd,1H),8.07(s,1H),8.42(s,1H)，8.62(s,1H);485.根據(jù)實施例3起始物質所述操作，用作起始物質的1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-胺是從5-硝基吲唑和3-氟千基溴化物制備的1_(3-氟千基)-5-硝基-1//-吲唑1.31g,55%,除此之外，加入碘化鉀(1.05當量)；NMR譜(CDC13)5.82(s,2H),7.16(s,1H),7.63(d,1H),8.27(m,2H),8.73(s,1H)，8.79(s,1H)。1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-胺米黃色固體，804mg，95%;NMR譜(CDC13)5.52(s,2H),6.83(m,2H)，6.95(m,3H)，7.13(d,1H),7.25(m,1H),7.85(s,1H)。實施例20(2i)-iV,iV-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙-酰胺使用與實施例18相同的操作，將(2/)-^，,二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氪查唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(150mg,0.57mmol)和l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/7-口引唑-5"胺(138mg,0.6mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(208mg,77%);NMR譜(CDC13)1.73(d,3H),3.06(s,3H),3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.92(s,2H),6.82(d，1H),7.26(m,1H),7.50(d，2H)，7.61(t,1H),7.75(d，1H),7.87(dd,1H),8.11(s,1H),8.45(s,1H)，8.62(s，1H);盧if474。根據(jù)實施例3起始物質所述操作，用作起始物質的1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-胺是從5-硝基吲唑和2-(氯甲基)-l,3-噻唑(如DondomA.etal,Tetrahedron,1988,44，2021中所述制備)制備的:5-硝基-1-(1,3—噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑產率724mg,65%;NMR遵(CDC13)5.96(s，2H)，7.32(d,1H)，7.62(d,1H),7.77(d，2H)，8.28(m,2H),8.74(s,1H)。1-(1,3」塞唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-胺淺白色固體；578mg,90%;NMR譜(CDC13)3.48(m,2H),5.84(s,2H),6.86(dd,1H),6.94(s,1H),7.29-7.23(m,2H)，7.73(s,1H),7.88(s,1H)。實施例21(2A)-AA,-二曱基-2-([4-((l-[(2-曱基-l,3-噻唑-5-基)曱基]-l/Z-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺使用與實施例18相同的操作，將(2^)-#,^二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氳喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(261mg，lmmol)和1-[(2-曱基-1,3-噻唑-5-基)曱基]-l/Z-吲唑-5-胺(269mg，l.lmmol)反應，得到標題化合物為白色固體(300mg,61%);NMR譜(CDC13)1.73(d,3H),2.62(s，3H),3.07(s,3H),3.15(s,3H),5.43(q，1H),5.71(s,2H),6.82(d,1H),7.43(d,1H),7.49(d,1H),7.61(m,2H),7.86(dd,1H)，8.05(s,1H),8.42(s,1H),8.62(s,1H);488。根據(jù)實施例3起始物質所述操作，用作起始物質的1-[(2-甲基-1,3-噻唑_5-基)甲基]-1//-吲唑-5-胺是從5-硝基吲唑和5-(氯曱基)-2-曱基-1,3-口塞峻(如MashraqiS.H.etal,J.Am.Chem.Soc.,1982,104,4461中所述制備)制備的1_[(2-曱基-1，3-噻唑-5-基)曱基]-5-硝基-1//-吲唑產率1.5g,59%;NMR譜(CDC13)2.64(s,3H),5.76(s，2H),7.50(d,1H),7.62(d,1H),8.25(s,1H),8.29(dd,1H),8.74(s,1H)。1_[(2-曱基-1,3-瘞唑-5-基)曱基]-1#-吲唑-5-胺淺白色固體，1.2g,93%;NMR譜(CDC13)2.61(s,3H),3.62(m,2H),5.63(s，2H),6.86(dd,1H),6.93(s,1H),7.23(d,1H),7.54(s,1H)，7.82(s,1H)。實施例22(2^)-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基卜A^V-二甲基丙酰胺使用與實施例18相同的操作，將(2尺)-7^7^二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氬會唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmol)和l-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-l/7-p引唑-5-胺(204mg,0.84mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(225mg，60%);NMR譜(CDC13)1.73(d,3H)，3.07(s,3H),3.15(s,3H),5.44(q,1H),5.59(s,2H),6.84(m,2H),7.37(d,1H)，7.8-7.45(m,3H),7.87(dd,1H),8.07(s,1H),8.21(s,1H),8.44(s,1H),8.62(s,1H);質譜486。根據(jù)實施例3起始物質所述操作，用作起始物質的1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-胺是從5-硝基吲唑和5-(氯甲基)-2-氟吡啶(PestiJ.A.etal,J.Org.Chem.，2000,65,7718)制備的1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-硝基-1//-吲唑產率672mg,54%;畫Rif(CDC13)5.64(s,2H),6.90(dd,IH),7.45(d,1H)，7.67(m,IH),8.22(s,IH),8.28(m,2H),8.76(s，IH)。1-[(6-氟吡咬-3-基)甲基]-1//-吲唑_5-胺淺白色固體，490mg,93%;NMR鐠(CDC13)3.63(m,2H),5.51(s,2H),6.83(m,2H),6.94(s,IH),7.15(d,IH),7.57(m,IH),7.84(s,IH),8.15(s,IH)。實施例23(2^)-2-[(4-{[1-(3-曱氧基節(jié)基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-A^V-二甲基丙酰胺使用與實施例18相同的操作，將(2^)-^,,二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氳喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(220mg,0.84mmol)和l-(3-甲氧基千基)-l/Z-P引唑-5-胺(1.1當量)反應，得到標題化合物為米黃色泡沫(242mg，58%);NMR譜(CDC13)1.72(d,3H),3.05(s,3H),3.14(s,3H),3.73(s,3H),5.42(q,1H),5.57(s,2H),6.74(s,1H),6.78-6.81(m,3H),7.20(t,1H),7.36(d,1H),7.46(d,1H),7.59(t,1H),7.80(d,1H),8.06(s,1H),8.40(s,1H),8.61(s,1H),10.85(brs,1H);質譜MH+497。根據(jù)實施例3起始物質所述操作，用作起始物質的l-(3-甲氧基千基)-lH-吲唑-5-胺是從5-硝基吲唑和3-曱氧基,基氯化物制備的1_(3-曱氧基千基)-5-硝基-1//-吲唑產率2.22g,43%;NMR譜(CDC13)3.74(s,3H),5.61(s,2H),6.73(s,1H),6.78(d,1H),6.83(d,1H),7.23(d，1H),7.39(d,1H),8.22(d，1H),8.25(s,1H),8.73(s,1H);質譜MET284。1-(3-甲氧基千基)-lH-吲唑-5-氨基產率364mg，94%;畫R譜(CDC13)3.72(s,3H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.76-6.82(m,3H),6.93(s,1H)，7.15(d，1H),7.19(t,1H),7.83(s,1H);MH+254。實施例24(2^)-2-[(4-{[1-(2-氰基芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唾啉-5-基)氧基]-7\^\^二曱基丙酰胺使用與實施例18相同的操作，將(2^)-^,^二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氬壹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(220mg,0.84mmol)和2-[(5-氨基-lH-吲唑-l-基)甲基]千腈(l.l當量)反應，得到標題化合物為米黃色泡沫(334mg,81%);NMR譜(CDC13)1.72(d,3H),3.06(s，3H),3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.83(s,2H),6.81(d,1H),7.01(d,1H)，7.37(t，1H),7.42-7.47(m,3H):7.60(t,1H),7.70(d,1H),7.86(d,1H)，8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.62(s,1H),10.92(brs,1H);質譜MH+492。根據(jù)實施例3起始物質所述操作，用作起始物質的2-[(5-氨基-lH-吲唑-l-基)曱基]千腈是從5-硝基吲唑和2-溴曱基芐腈制備的2-[(5-硝基-1//-吲唑-1-基)曱基]千腈產率3.12g，61%;NMR譜(CDC13)5.95(s,2H),7.20(d,1H),7.53(t,1H),7.65(t,1H),7.90(d,1H),8.01(d,1H),8.29(d,1H),8.48(s,1H),8.87(s,1H);MH+277。2-[(5-氨基-lH-吲唑-l-基)甲基]芐腈產率212mg,68%;NMR譜(CDC13)5.74(s，2H),6.86(d,1H),6.95(s,1H),7.01(d,1H),7.23(d,1H),7.35(t，1H),7.44(t,1H),7.68(d,1H),7.87(s,1H);MH+249。實施例25(2^)-^,琴二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噁唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例18相同的操作，將(2巧-^,從二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氳壹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺(212mg,0.81mmol)和l-(l,3-嗯唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-胺(1當量)反應，得到標題化合物為米黃色泡沫(295mg,80%);NMR譜(CDC13)1.73(d,3H),3.06(s,3H)，3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.71(s,2H),6.81(d,1H),7.09(s，1H),7.48-7.53(m,2H),7.58-7.62(m,2H),7.88(d,1H),8.07(s,1H),8.41(s,1H),8.61(s,1H),10.92(brs,1H);質語MH+458。用作起始物質的l-(l，3-噁唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-胺制備如下在-70。C下將w-BuLi(66.8ml,2.5N,在乙烷中，167mmol)滴加到嗯唑(10.5g,152mmol)在THF(200ml)中的溶液中。在室溫下2小時之后，將該混合物冷卻至-60。C,再滴加DMF(12.8ml,167mmol)。在室溫下1夜之后，用冷的1N鹽酸將該混合物水解，再用二氯曱烷萃取。殘余物用硅膠(5到10Q/。Et2O/CH2Cl2)純化，得到黃色油(4.57g),將其溶解甲醇(100ml)。在0。C下向該溶液中分批加入NaBH4(3.16g,83mmo1),將該混合物攪拌在室溫下過夜。加入鹽水，再用HC16N調節(jié)pH至7。過濾之后，用EtOAc萃取，蒸發(fā)有機層，殘余物用硅膠(3到5%MeOH/CH2Cl2)純化，得到1,3-噁唑-2-基甲醇為無色油(2.95g);畫R譜(CDC13)4.75(s,2H),7.10(s,1H),7.64(s,1H)。將1,3-嗯唑-2-基甲醇(2.68g,27mmol)和三苯膦(10.6g，40.6mmo1)溶解于CCl4(44ml)和苯(50ml)中，再將該混合物回流6小時，冷卻，過濾，蒸發(fā)。殘余物用硅膠(50。/。Et2O/石油醚)純化，得到2-(氯甲基)-l,3-嗯唑為無色油(1.5g);NMR譜(CDC13)4.63(s,2H),7.13(s,1H),7.68(s,1H)。在室溫下將5-硝基吲哇(500mg,3.07mmo1)、碳酸鉀(889mg,6.44mmol)和2-(氯甲基)-l,3-噁唑(396mg,3.37mmol)在DMF(3ml)中的混合物攪拌3小時。加入飽和NH4C1，再將該混合物用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)之后，將殘余物用硅膠(30至35%EtOAc/石油醚)純化，得到5-硝基-l隱(l,3-嗯唑-2-基甲基)-lH-吲唑(474mg,63%);麗R譜(CDC13)5.76(s,2H),7.11(s,1H),7.60(d，1H),7.62(s，1H)8.26(s,1H),8.31(d，1H)，8.74(s,1H)。將濃HC1(2.5ml)加入到5-硝基-1-(1,3-嗯唑-2-基曱基)-1H-吲唑(456mg,1.87mmol)和SnCl2(1.42g，7.47mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中，再將該混合物在50°C下加熱4小時。將該混合物冷卻，用2N氳氧化鈉中和至pH8,再用乙酸乙酯萃取。將殘余物用硅膠(EtOAc)純化，得到l隱(l,3-噁唑-2-基曱基)-lH畫吲唑-5-胺(182mg,46%);NMR譜(CDC13)5.55(s,2H),6.79(d,1H),6.86(s，1H)，7.00(s,1H),7.24(d,1H)，7.50(s,1H),7.77(s,1H);MH+215。實施例26(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-7V,-二甲基丙酰胺將(2S)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.42mmol)在6N曱醇制二曱胺(10ml)中的溶液攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物通過色譜法用硅膠(洗脫液2%甲醇/二氯曱烷)純化，得到標題化合物為米黃色固體(115mg,56%);NMRi1.59(d,3H),2.94(s，3H),3.15(s,3H),5.71(s,2H),5.86(q,1H),7.07(m,3H),7.30(d,1H),7.36(m,2H),7.74(m,2H),7.84(m,1H),8.17(s,1H),8.51(s,1H)，8.55(s,1H);質譜485。用作起始物質的(2S)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制備如下將4-氯-5-氟喹唑啉(1.82g,lOmmol)、1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-胺(2.41g，lOmmol,如WO98/02438所述獲得)和二異丙基乙胺(1.74ml，10mmol)在異丙醇(20ml)中的混合物在80°C下加熱45分鐘。冷卻至環(huán)境溫度，濾出產物，用異丙醇和醚洗滌。將沉淀的固體在高真空下干燥，得到5-氟-N-[l-(3-氟千基)-l/f-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(3.2g,83%);NMR遵(CDC13)5.61(s,2H),6.88(d,1H),6.98(m,2H),7.25(m,2H),7.37(d1H),7.53(dd,1H),7.73(m,2H),8.09(s,1H),8.19(s,1H),8.49(d,1H),8.69(s,1H);質譜MH+388。5-氟-N-[l-(3-氟千基)-lH-口引唑-5-基]喹唑啉-4-胺(2.4g，6.48mmol)反應如實施例5起始物質，除此之外，使用(巧-乳酸甲酯而不用(5>乳酸甲酯，得到(2S)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯N-[l-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-甲氧基-喹唑啉-4-胺米黃色固體，產率2.4g，97%;NMR譜(CDC13)4.11(s,3H),5.59(s,2H),7.00-6.85(m,4H),7.27(m,1H),7.34(d,1H),7.48(d,1H),7.53(d,1H),7.65(t,1H),8.06(s,1H),8.19(s,1H),8.61(s,1H),9.82(brs，1H);質譜400。4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇固體，產率2.8g,100%;質i普386。(23)-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯產率875mg,60%;i滏472。實施例27AL[i-(3-氟千基)-i/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]_會唑啉_4-胺使用與實施例26相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.42mmol)與吡咯烷(0.35ml,4.2mmol)反應，得到標題化合物為固體(135mg,62%)，除此之外，將該混合物在55。C下加熱20小時，再通過色譜法用硅膠(洗脫液30/o甲醇/DCM)純化；NMR譜1.60(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m，2H),3.5-3.3(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q,1H)，5.70(s,2H),7.07(m,3H),7.27(d,1H),7.36(m,2H),7.74(m,2H),7.85(m,1H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.56(s,IH),11.07(brs,1H);質語511。實施例28(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2S)-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.42mmol)與氨反應，得到標題化合物為固體(150mg,77%);NMR譜1.66(d,3H)，5.14(q,1H),5.70(s,2H),7.12-7.01(m,4H),7.36(m,2H),7.54(s,1H),7.75(m,3H),7.89(s,1H),8.16(s,1H),8.52(s,2H),10.80(s,1H);質譜457。實施例29Aqi-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lW)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]_喹唑啉_4-胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-l/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.53mmol)與吡咯烷(0.44ml,5.3mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(210mg，77%),除此之外，將該混合物在55°C下加熱20小時，再通過色譜法用硅膠(洗脫液3。/。甲醇/DCM)純化;NMR譜1.60(d,3H),1.82(m，2H)，1.94(m,2H)，3.5-3.3(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q，1H),5.70(s,2H)，7.07(m,3H),7.27(d,1H),7.36(m,2H),7.74(m,2H),7.85(m,1H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.56(s,1H),11.08(brs,1H);質語511。用作起始物質的(2R)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉—5_基)氧基]丙酸甲酯如下獲得如實施例5起始物質所述，將4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇與(S)-乳酸曱酯反應，得到(211)-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(760mg,69%);472。實施例30(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg，0.53mmol)與氨反應，得到標題化合物為淺白色固體(220mg,91。/。)；NMR譜1.66(d,3H)，5.14(q,1H),5.70(s,2H),7.12-7.01(m，4H),7.36(m,2H),7.54(s,1H),7.75(m,3H)，7.90(s,1H),8.16(s,1H),8.52(s,2H),10.80(s,1H);質譜457。實施例315-[(lS)-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-,[l-(吡啶-2-基甲基)-l仏。引唑-5-基]壹唑啉-4-胺使用與實施例26相同的操作，將(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.5Smmol)與吡咯烷(0.46ml，5.5mmol)反應，得到標題化合物為米黃色固體(140mg,50%),除此之外，將該混合物在55°C下加熱20小時，再通過色"i普法用珪月交(洗脫液4。/。甲醇/DCM)純化；NMR譜1.60(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m,2H),3.49-3.30(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q,1H),5.77(s,2H),6.95(d,1H),7.28(m,2H),7.35(d,1H),7.74-7.68(m,3H),7.82(dd，1H),8.15(s，1H),8.53(m,3H),11.08(brs,1H);質譜MH+494.使用實施例5起始物質相同的操作，用作起始物質的(25)-2-[(4-{[1-("比啶-2-基甲基)-1//-吲唾-5_基]氨基}喹哇淋-5-基)氧基]丙酸甲酯是從4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇(1.2g,3.3mmol)和(尺)-乳酸甲酯(0.37ml，3.9mmol)制備的(25>2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯白色固體，產率870mg,59%;固R譜(CDC13)1.80(d,3H),3.86(s,3H),5.15(q,1H),5.76(s,2H),6.80(d,1H),6.85(d,1H),7.18(m,1H),7.43(d,1H),7.50(d,1H),7.63-7.54(m，2H),7.70(dd,1H),8.11(s,1H)，8.38(s,1H),8.59(brd,1H)，8.63(s,1H);質譜MH+455。實施例32(25)-2-[(4-{[1-(。比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2。-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.55mmol)與氨反應，得到標題化合物為淺白色固體(210mg,84%);NMR譜1.67(d,3H),5.14(q,1H),5.77(s,2H)，6.94(d,1H),7.02(d,1H)，7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.55(brs,1H),7.76-7.67(m，4H)，7"0(brs，1H),8.15(s,1H),8.52(m,3H),10.80(brs,1H);^ifMH+440。實施例335-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺使用與實施例26相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)_1//_吲唑_5_基]氨基}喹唑啉_5_基)氧基]丙酸曱酯(25011^,0.54mmol)與吡咯烷(0.45ml，5.4mmol)反應，得到標題化合物(189mg,70%)為固體，除此之外，將該混合物在55°C下加熱20小時，再通過色譜法用硅月交(洗脫液l畫5o/o甲醇/DCM)純化；NMR譜1.61(d,3H),1.82(m，2H),1.94(m,2H),3.47-3.30(m,3H),3.77(m，1H),5.63(q,1H),6.04(s,2H),7.27(d,1H),7.35(d，1H),7.65(d,1H),7.74(m,3H),7.88(dd,1H),8.20(s,1H),8.52(s,1H),8.56(s,1H),11.09(brs,1H);500。使用實施例26起始物質所述的操作，用作起始物質的(2S)-2-[(4-Ul-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是從1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-胺，4-氯-5-氟喹唑啉和(W)-乳酸甲酯制備的5-氟-A41—(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺米黃色固體，產率3.6g，77%;NMR語(CDCD5.93(s,2H)，7.29-7.21(m,2H),7.55(m,2H),7.74(m，3H)，8.12(s，1H)，8.23(s,1H)，8.48(brd,1H),8.69(s,1H);質語377。5-曱氧基-,[1_(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺米黃色固體，產率3.7g,100%;389。4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇固體，產率3.4g,98%;NMR譜(DMSOd6和CF3C〇2D)6.10(s,2H),7.24(m,2H),7.65(m,2H),7.78(m,1H),7.88(m，2H)，8.14(m,1H),8.27(s,1H),8.80(m,1H);375。(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯白色固體，產率1.6g,77%,使用OR)-乳酸甲酯；NMR遵1.72(d,3H),3.80(s,3H),5.54(q,1H),6.05(s,2H),7.18(d,1H),7.38(d,1H),7.80-7.66(m,5H),8.21(s,1H),8.48(s,1H),8.54(s,1H),10.53(brs,1H);461。實施例34(25>^,1二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-瘞唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-li7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg，0.54mmo1)與二曱胺反應，得到標題化合物為白色固體(195mg,76%);NMR譜1.59(d,3H),2.93(s,3H),3.14(s,3H),5.85(q,1H),6.04(s,2H),7.30(d，1H),7.35(d,1H),7.65(d,1H),7.74O,3H),7.87(dd,1H),8.20(s,1H),8.51(s,1H),8.55(s,1H),11.15(brs,1H);質譜474。實施例35(25)-2-[(4-{[1-(1，3-參唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(1,3-噻唑-2-基甲基)-l^^引唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.54mmo1)與氨反應，得到標題化合物為白色固體(216mg,89%);畫R譜1.67(d,3H)，5.14(q,1H),6.04(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d，1H),7.56(brs,1H)，7.66(d,1H),7.83-7.72(m,4H),7.90(brs,1H),8.19(s，1H),8.530，2H),10.82(brs,1H);質譜446。實施例365-[(l巧-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-2-基甲基>1//-吲唑-5-基]會唑啉-4-胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg，0.54mmo1)與吡咯烷(0.45ml，5.4mmol)反應，得到標題化合物(160mg,59%)為固體，除此之外，將該混合物在55°C下加熱20小時，再通過色i普法用硅月交(洗脫液l陽5。/。甲醇/DCM)純化；NMR譜1.61(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m,2H),3.47-3.30(m,3H),3.77(m,1H),5.63(q,1H),6.04(s，2H),7.27(d,1H),7.35(d,1H),7.65(d,1H),7.74(m,3H),7.88(dd,1H),8.20(s,1H),8.52(s,1H),8.56(s,1H),11.09(brs,1H);質譜500。使用實施例26起始物質所述的操作，用作起始物質的(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是從4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇和(S)-乳酸曱酯制備的(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯白色固體，產率1.4g,76%;NMR譜1.72(d,3H),3.80(s,3H),5.54(q,1H),6.05(s,2H),7.18(d,1H),7.38(d,1H)，7.80-7.66(m，5H),8.21(s，1H),8.48(s,1H),8.54(s,1H),10.53(brs,1H);^g:461。實施例37(2巧-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-口引唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg，0.54mmo1)與氨反應，得到標題化合物為白色固體pi2mg,88%);畫R譜1.67(d,3H),5.14(q,1H),6.04(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d,1H),7.56(brs,1H),7.66(d,1H)，7.83-7.72(m,4H),7.90(brs,1H),8.19(s,1H),8.53(s,2H),10.82(brs,1H);質鐠446。實施例38(2^)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l樂吲唑-5_基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)與氨反應，得到標題化合物為白色固體(170mg,88%);NMR譜1.67(d,3H),5.14(q,1H),5.79(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d,1H),7.50(s,1H),7.56(brs，1H)，7.79-7.72(m,3H)，7.90(brs,1H),8.10(s,1H),8.51(m,2H),9.04(s，1H),10.80(brs,1H);質譜MH+446。使用實施例26起始物質所述的操作，用作起始物質的(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是從1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-胺，4-氯-5-氟喹唑啉和(。-乳酸曱酯制備的5-氟-#-[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(固體)產率13g,90%;質譜MH+377。5-曱氧基-#_[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(米黃色固體)產率13.4g,100%;質譜MH+389。4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇(固體)產率12.5g,100%;質語MH+375。(211)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(白色固體)產率2.6g,70%,使用(S)-乳酸甲酯；NMR遵(CDC13)1.80(d,3H),3.86(s,3H),5.16(q,1H),5.80(s，2H),6.80(d，1H),6.97(s,1H),7.52(m,2H),7.62(t,1H),7.73(m,1H),8.08(s,1H),8.36(s,1H),8.63(s,1H),8.79(s,1H);質譜MH+461。實施例39(2^)-7^曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)與甲胺反應，得到標題化合物為白色固體(156mg,78%);NMR譜1.65(d,3H),2.68(d，3H)，5.16(q,1H),5.80(s,2H),7.00(d,1H)，7.36(d,1H),7.51(s,1H),7.79-7.71(m,3H),8.12(s,1H),8.39(m,1H)，8.52(m,2H),9.05(s,1H),10.68(brs,1H);質譜MH+460。實施例40(2^)-#-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.43mmo1)與乙胺反應，得到標題化合物為白色固體(188mg,91%);NMR譜1.04(t，3H),1.65(d,3H),3.17(m,2H),5.15(q,1H),5.80(s,2H),7.01(d,1H),7.36(d，1H),7.51(s,1H),7.79-7.72(m,3H),8.12(s,1H),8.44(m,1H),8.53(m，2H),9.04(s,1H)，10.69(brs,1H);質鐠MH+474。實施例415-[(li)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-巧1唑-5-基]壹唑啉-4-胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)_1//_吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)與吡咯烷(0.36ml，4.3mmol)反應，得到標題化合物為固體(130mg,60%),除此之外，將該混合物在45°C下加熱20小時，再通過色譜法用石圭月交(洗脫液3。/o甲醇/DCM)純化。麗R譜1.60(d,3H),1.81(m，2H),1.94(m,2H),3.47-3.38(m，3H),3.77(m,1H),5.62(q,1H),5.79(s,2H),7.26(d,1H)，7.35(d,1H),7.51(s,1H)，7.77-7.71(m,2H),7.83(m,1H),8.11(s,1H),8.53(m，2H),9.04(s,1H),11.07(brs,1H);MH+500。實施例42(2R)-7V-(2-羥乙基)-A^甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-m-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(20011^,0.43mmo1)與2-(甲氨基)乙醇(0.35ml，4.3mmol)反應，得到標題化合物為固體(160mg，73%),除此之外，將該混合物在45。C下加熱20小時，再通過色譜法用硅膠(洗脫液3。/。甲醇/DCM)純化。NMRi普(2個旋轉異構體)1.60(m,3H),3.18和2.93(s,3H),3.65-3.40(m,4H),5.00和4.73(t,1H),5.79(s,2H),5.90和5.81(q,1H),7.35-7.30(m,2H),7.51(s,1H),7.85-7.70(m,3H),811(s,1H),8.51(m,2H),9.04(s,1H),11.09(brs,1H);質i普MH+504。實施例43(2R)-A^(2-羥乙基)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.43mmo1)與乙醇胺(0.26ml，4.3mmol)反應，得到標題化合物為固體(170mg,80%),除此之夕卜，將該混合物在45。C下加熱20小時。NMR語1.65(d,3H),3.22(m,2H),3.43(m,2H),4.75(t,1H),5.23(q,1H),5.79(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d,1H),7.51(s,1H),7.79-7.72(m,3H),8.11(s，1H),8.48(m,1H),8.51(s，2H),9.04(s,1H)，10.72(brs,1H);質譜MH+490。實施例445-[(1!^)_1_曱基_2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^41-(1,3-噻唑-4-基甲基)-111-卩引唑-5-基]壹唑啉-4-胺將(2尺)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(250mg,0.56mmo1)、2-羥基吡啶-N-氧化物(124mg,l.lmmol)、嗎啉(0.098ml，l.lmmol)、二異丙基乙胺(0.195ml，l.lmmol)和EDCI(214mg,l.lmmol)在DMF(2ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時。加入另外的偶合試劑(l當量)，再將該混合物攪拌2小時以上。將該反應混合物直接注入制備型HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18,5微米，直徑20mm,長100mm)中，用含有2g/1石友酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)，得到標題化合物為白色固體(lSOmg,62%);NMR譜l.58(d,3H),3.70-3.40(m,8H),5.79(s,2H),5.88(q,1H)，7.29(d,1H),7.35(s,1H)7.51(s,1H),7.75(m,2H),7.84(m,1H)，8.10(s,1H),8.51(s,2H),9.04(s,1H)，11.12Cbrs,1H);質譜MH+516。作起始物質的(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸制備如下將氫氧化鈉水溶液(2N,lml,2mmol)加入到(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(480mg，lmmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑之后，通過添加2N鹽酸將該混合物的pH調節(jié)至3。過濾形成的沉淀，用水洗滌，再在高真空下干燥，得到(2R)-2-[(4-([l-(1,3-噻唑_4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(435mg,97%);質譜MH+447。實施例45(25>#,#-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑_5_基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg，0.43mmo1)與二曱胺反應，得到標題化合物為固體(120mg，58%);NMR譜1.59(d,3H),2.93(s,3H),3.14(s,3H)，5.79(s,2H),5.85(q,1H),7.29(d,1H),7.34(d,1H),7.51(s，1H)，7.77-7.72(m,2H),7.83(m,1H),8.11(s,1H),8.52(m,2H),9.04(s,1H),11.12(brs,1H);MH+474。根據(jù)實施例38起始物質中中使用CR)-乳酸曱醇，用作起始物質的(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是從4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇制備的。(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(白色固體)產率3g,81%;NMR譜(CDC13)1.80(d,3H),3.86(s,3H),5.16(q,1H),5.80(s,2H),6.80(d,1H),6.97(s,1H),7.52(m,2H),7.62(t,1H),7.73(m,1H),8.0(s,1H)，8.36(s,1H),8.63(s,1H)，8.79(s,1H);質譜MH+461。實施例46(25>^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.4:3mmo1)與甲胺反應，得到標題化合物為白色固體(170mg,85%);NMR譜1.65(d,3H),2.68(d,3H),5.16(q,1H),5.80(s,2H),7.00(d,1H),7.36(d,1H),7.51(s,1H),7.79-7.71(m,3H),8.12(s,1H),8.39(m,1H),8.52(m,2H),9.05(s,1H),10.68(brs,1H);^ifMH+460。實施例475-[(15>1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A4HU-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]查唑啉-4-胺使用與實施例26相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基](200mg,0.43mmol)與吡咯烷(0.36ml，4.3mmol)反應，得到標題化合物為固體(130mg,60%),除此之外，將該混合物在45°C下加熱20小時，再通過色譜法用硅膠(洗脫液3。/o曱醇/DCM)純化。NMR譜1.60(d,3H),1.81(m,2H),1.94(m,2H),3.47-3.38(m，3H),3.77(m,1H),5.62(q,1H),5.79(s,2H),7.26(d,1H),7.35(d,1H),7.51(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.83(m,1H),8.11(s,1H),8.53(m,2H),9.04(s,1H),11.07(brs,1H);質謙MH+500。實施例485-[(18)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-11^p引峻-5-基]唾唑啉-4-胺使用與實施例44相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)_1//_吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(250mg,0.56mmol)與嗎啉反應，得到標題化合物為白色固體(160mg，55。/。)；NMR譜1.58(d,3H),3.70-3.40(m,8H),5.79(s,2H),5.88(q,1H)，7.29(d,1H),7.35(s,1H),7.51(s,1H),7.75(m,2H),7.84(m,1H),8.10(s，1H),8.51(s,2H)，9.04(s,1H),11.12(brs,1H);質鐠MH+516。根據(jù)實施例44起始物質所述操作，用作起始物質的(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是從(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制備的(28)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(白色固體)產率448mg，100%;質鐠MH+447。實施例49(25>^￥-曱基-2-[(4-{[1々比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2。-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)會唑啉-S-基)氧基]丙酸甲酯(2S0mg,0."mmol)與曱胺反應，得到標題化合物為米黃色固體niOmg，46%);麗R譜1.65(d,3H),2.67(d,3H),5.16(q,1H),5.77(s,2H),6.96(d,1H),7.00(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H),8.17(s,1H),8.38(m,1H),8.53(m,3H),10.68(brs,1H);質譜MH+454。實施例505-[(lS)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑隱5-基]會唑啉-4-胺使用與實施例44相同的操作，將(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}會唑啉-5-基)氧基]丙酸(300mg，0.68mmol)與嗎啉反應，得到標題化合物為白色固體(120mg,34%);NMR語1.58(d，3H),3.67-3.58(m,8H)，5.77(s,2H),5.88(q,1H)，6.95(d,1H),7.29(m,2H),7.35(d，1H),7.75-7.67(m,3H),7.83(m,1H),8.15(s,1H),8.52(m,3H),11.120,1H);質譜MH+510。根據(jù)實施例44起始物質所述操作，(25>2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是從(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制備的(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(固體)產率440mg,100%;質i普MH+441。實施例51(2^-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-1曱基丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-m-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯(2000^,0."mmol)與甲胺反應，得到標題化合物為白色固體(110mg,55%),除此之外，將該粗物質在制備型HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18,5微米，直徑19mm,長100mm)上純化，用含有2g/l碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。NMR譜1.65(d,3H),2.67(d,3H),5.16(q,1H),5.71(s,2H),7.00(d,1H),7.04-7.10(m,3H),7.36(dd,2H)，7.71-7.77(m,3H),8.17(s,1H),8.37(m,1H)，8.53(s,1H),8.55(s,1H),10.68(brs,1H);質譜MH+471。實施例52(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟卡基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-乙基丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg,0.53mmol)與乙胺反應，得到標題化合物為白色固體(195mg,76%);NMR譜1.04(t,3H),1.65(d,3H),3.14-3.20(m,2H),5.16(q,1H),5.71(s,2H)，7.01(d,1H),7.04-7.12(m,3H),7.36(dd,2H),7.72-7.78(m,3H)，8.17(s，1H),8.44(m,1H),8.53(s,1H),8.56(s,1H),10.68(brs,1H);質譜MH+485。實施例53(2i)-2-[(4-UH3-氟千基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-W-(2-羥乙基)丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(20011^,0.42mmol)與乙醇胺(0.15ml,2.5mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(170mg，80%);麗R譜1.65(d,3H),3.22(q,2H),3.41-3.45(m,2H),4.75(t，1H),5.22(q,1H),5.70(s,2H),7.01-7.12(m,4H),7.36(dd,2H),7.72-7.76(m，3H),8.17(s,1H),8.47(m,1H),8.53(s，1H),8.56(s,1H),10.73(brs，1H);質譜MH+501。實施例54(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-1(2-羥乙基)-W-甲基丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(20511^,0.43mmol)與2-甲氨基乙醇(326mg,4.3mmol)反應，得到標題化合物為白色固體(124mg，56%),除此之外，將該反應混合物在45。C下加熱24小時，將該粗物質在制備型HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18,5微米，直徑19mm,長100mm)上純化，用含有2g/1碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。NMR譜(2個旋轉異構體)1.59-1.62(m,3H),3.18和2.93(s,3H),3.53-3.65(m,4H),5.00禾口4.74(t,1H),5.71(s,2H),5.90牙口5.81(q,1H),7.05-7.07(m,3H),7.30-7.37(m,3H),7.71-7.77(m,2H),7.82-7.88(m,1H),8.17(s,1H),8.51(s,1H),8.55和8.58(s,1H),11.10(brs,1H);MH+515。實施例55#-[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]-5-[(1巧-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]全唑淋-4-胺使用與實施例44相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸(300mg,0.66mmol)與嗎啉反應，得到標題化合物為白色固體(144mg,42%);NMR譜1.58(d,3H),3.46-3.73(m,8H)，5.70(s，2H),5.88(q,1H),7.04-7.12(m,3H),7.29(d,1H),7.34-7.37(m,2H),7.72-7.75(m，2H)，7.86(d,1H),8.16(s,1H)，8.51(s，1H),8.54(s,1H),11.13(brs,1H);MH+527。根據(jù)實施例44起始物質所述操作，(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是從(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-p引唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制備的(2巧-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(固體)產率477mg，98%;質語MH+458。實施例56(2"-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-W-甲基丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-5-基]氨基》喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg，0.42mmol)與甲胺反應，得到標題化合物為白色固體(126mg,63%),除此之外，將該粗物質在制備型HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18,5微米，直徑19mm,長100mm)上純化，用含有2g/l碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。畫R譜1.65(d,3H)，2.67(d,3H),5.16(q,1H),5.71(s,2H),7.00(d,1H),7.04-7.10(m,3H),7.36(dd,2H),7.71-7.77(m，3H),8.17(s,1H),8.37(m,1H),8.53(s,m),8.55(s,1H),10.68(brs，1H);質鐠MH+471。實施例57A41-(3-氟千基)-l/f-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]會唑啉一4-胺使用與實施例44相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(400mg,0.87mmol)與嗎啉反應，得到標題化合物為白色固體(120mg,26%);畫R譜1.58(d,3H)，3.46-3.73(m,8H),5.70(s,2H)，5.88(q,1H),7.04-7.12(m,3H),7.29(d,1H),7.34-7.37(m，2H),7.72-7.75(m,2H),7.86(d，1H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.54(s,1H),11.13(brs,1H);質譜MH+527。根據(jù)實施例44起始物質所述操作，(25>2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1仏吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是從(25)-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制備的(2S)-2-[(4-([l-(3-氟芐基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(固體)產率231mg,79%;質鐠MH+458。實施例58(2T)-iV-(2-鞋乙基)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}全唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯piOmg,0.46mmo1)與乙醇胺(0.17ml，2.7mmol)反應，得到標題化合物為固體(185mg，83%),除此之外，將該混合物在65。C下加熱2小時。NMR譜1.65(d,3H),3.21-3.25(m,2H),3.42-3.46(m,2H)，4.75(t,1H),5.23(q,1H),6.04(s,2H),7.02(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H)，7.73(t,1H),7.77-7.79(m,3H)8.21(s,1H),8.48(m,1H),8.54(s,1H),8.57(s,1H),10.75(brs,1H);質譜MH+490。實施例59(2R)-7V-(2-羥乙基)-7V-曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例26相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l^-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.4:3mmo1)與2-(甲氨基)乙醇(0.35ml，4.3mmol)反應，得到標題化合物為固體(173mg,79%),除此之外，將該混合物在45。C下加熱24小時小時，再在制備型HPLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18，5微米，直徑19mm，長100mm)上純化，用含有2g/1碳酸銨的水和乙腈的混合物洗脫(梯度)。畫R譜(2個旋轉異構體)1.60-1.63(m,3H),3.18和2.93(s,3H)，3.41-3.65(m,4H),5.01牙口4.75(brs,1H),5.81牙口5.91(q,1H),6.04(s,2H),7.30-7.36(m,2H),7.66(s,1H),7.71-7.78(m,3H),8.84-8.90(m,1H),8.20(s,1H),8.52(s,1H),8.55和8.58(s,1H),11.12(brs,1H);^ifMH+504。實施例60(27)-琴乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-177-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)與乙胺反應，得到標題化合物為白色固體(158mg，77%);麗R譜1.04(t,3H),1.65(d，3H)，3.17(m,2H)，5.15(q,1H),6.04(s,2H),7.01(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H),7.72-7.80(m,4H),8.21(s,1H),8.44(m,1H),8.54(s,1H),8.56(s,1H),10.71(brs,1H);MH+474。實施例61(2^HV-甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(210mg,0.46mmo1)與甲胺反應，得到標題化合物為白色固體(181mg，86%);NMR譜1.66(d,3H),2.68(d,3H),5.16(q，1H),6.04(s，2H),7.01(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H),7.72-7.80(m,4H),8.21(s,1H),8.39(m,1H),8.54(s,1H),8.56(s,1H),10.70(brs,1H);質鐠MH+460。5-[(111)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-:^-[1-(1，3-噻唑-2-基曱基)-111-口引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺使用與實施例44相同的操作，將(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(390mg，0.87mmol)與嗎啉反應，得到標題化合物為白色固體048mg,33%);NMR譜1.58(d,3H),3,40-3.75(m,8H),5.88(q,1H),6.04(s,2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.66(s,1H),7.73-7.78(m,3H),7.88-7.90(m,1H),8.20(s,1H),8.52(s,m),8.55(s,1H),11.15(brs,1H);MH+516。根據(jù)實施例44起始物質所述操作，用作起始物質的(211)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是從(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制備的(2R)-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(白色固體)；產率393mg,99%;質譜MH+447。實施例63(25)-^-甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺使用與實施例5相同的操作，將(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(210mg，0.46mmo1)與曱胺反應，得到標題化合物為白色固體(178mg,84%);NMR譜1.66(d,3H),2.68(d,3H)，5.16(q,1H),6.04(s,2H)，7.01(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H),7.72-7.80(m,4H),8.21(s,1H),8.39(m,1H)，8.54(s,1H),8.56(s,1H)，10.70(brs,1H);質譜MH+460。實施例645-[(18)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-1^-[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-11^口引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺使用與實施例44相同的操作，將(2S)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(380mg,0.84mmol)與嗎啉反應，得到標題化合物為白色固體n58mg,37%);NMR譜1.58(d,3H),3.40-3.75(m，8H),5.88(q,1H),6.04(s，2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.66(s,1H),7.73-7.78(m,3H)，7.88-7.90(m,1H),8.20(s,1H),8.52(s，1H),8.55(s,1H),11.15(brs,1H);MH+516。根據(jù)實施例44起始物質所述操作，用作起始物質的(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是從(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制備的(2S)-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基甲基)-l/f-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(白色固體)產率389mg,100%;質譜MH+447。權利要求1、式I的喹唑啉衍生物id="icf0001"file="S2006800355341C00011.gif"wi="85"he="62"top="50"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立地選自氫和鹵素；X1選自SO2、CO、SO2N(R6)和C(R6)2，其中各R6獨立地選自氫和(1-4C)烷基；Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自鹵代基、氰基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基的取代基；R2和R3，其可以相同或不同，選自氫、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R4和R5，其可以相同或不同，選自氫、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基鹵代基、氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、SO2和N(R7)的另外的雜原子，其中R7選自氫和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基鹵代基、氰基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。2、權利要求l的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；g1、g2、gs和g"各自獨立地選自氳和卣素；X選自S02、CO、SO;zN(R6)和C(R6)2,其中各R6獨立地選自氬和(l-4C)烷基；Q1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立地選自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；r2和r3,其可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；r4和r5,其可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基羥基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者R"和115與它們所連接的氮原子一起形成飽和的4、5、6或7元雜環(huán)，其任選含有一個或多個獨立地選自氧、S、SO、S02和N(R、的另外的雜原子，其中f選自氬和(l-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它們所連接的氮原子形成的雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基；或其藥學上可接受的鹽。3、權利要求1或2的喹唑啉衍生物，其中W選自氬和甲氧基。4、權利要求3的喹唑啉衍生物，其中W是氫。5、上述權利要求任意一項或多項的喹唑啉衍生物，其中g1、g2、GS和GA各自相互獨立地選自氫、氯和氟。6、權利要求5的喹唑啉衍生物，其中g1、g2、gs和g"均是氫。7、上述權利要求任意一項或多項的喹唑啉衍生物，其中X1是C(R6)2,其中各R^獨立地選自氫和(1-4C)烷基。8、權利要求7的喹唑啉衍生物，其中X1是CH2。9、上述權利要求任意一項或多項的喹唑啉衍生物，其中(^選自苯基和5或6元單環(huán)雜芳基環(huán)，該環(huán)含有1、2或3個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子，該苯基或雜芳基任選具有1、2或3個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基。10、權利要求9的會唑啉衍生物，其中(^選自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基和1,3-嗯唑基，其任選具有1、2或3個獨立地選自以下的取代基鹵代基、氰基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基。11、權利要求10的喹唑啉衍生物，其中(^選自3-氟苯基、3-曱氧基苯基、2-氰基苯基、2-吡啶基、6-氟-他啶-3-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、2-曱基-l,3-噻唑-5-基和1,3-憑唑-2-基。12、上述權利要求任意一項或多項的喹唑啉衍生物，其中112和113各自相互獨立地選自氳和(1-2C)烷基。13、權利要求12的喹唑啉衍生物，其中W是氫并且RS是(1-2C)烷基。14、權利要求12的喹唑啉衍生物，其中R和R^均是氫。15、上述權利要求任意一項或多項的喹唑啉衍生物，其中RA和R5,其可以相同或不同，選自氬和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基，或者R"和RS與它們所連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、嗎啉-4-基和哌嗪-1-基，其中任一雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中任一雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基。16、權利要求15的喹唑啉衍生物，其中R"是氮并且RS是(1-4C)烷基，該(卜4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基。17、權利要求15的喹唑啉衍生物，其中RA和R^均是(1-4C)烷基，該(l-4C)烷基任選具有一個或多個羥基取代基。18、權利要求15的喹唑啉衍生物，其中114和115與它們所連接的氮原子一起形成選自吡咯烷-l-基和嗎啉-4-基的雜環(huán)，該雜環(huán)任選具有一個或多個獨立地選自以下的取代基卣代基、氰基、羥基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且該雜環(huán)任選具有1或2個氧代或硫代取代基。19、選自以下一種或多種的式I的p奎唑嚇、書t生物(2R)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-[(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]全唑啉-4-胺；(2巧-#，,二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25)-#,7\^二曱基-2-[(4-{[1-("比啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(外匕啶-2-基曱基)-1//-吲喳-5-基]氨基}喹峻啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2尺)-1甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2巧-#-乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(1巧-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-,[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-口引哇-5-基]p套唑啉-4-胺；(2iR)-iV-(2-羥乙基)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；#,-二甲基-2_[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]乙酰胺；#_乙基_2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；iV-(2-羥乙基)-2-[(4-([l-(口比啶-2-基曱基)-l/f-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；琴曱基_2_[(4-{[1々比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；iV-(2-羥乙基)-W-甲基-2-[(4-([1-(吡啶-2-基曱基)-1仏吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5_基)氧基]乙酰胺；5-(2-氧代-2-"比咯烷-l-yl乙氧基)-7\41-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉畫4-胺；5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)-A41-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(2^)-#,^-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-#,^-二曱基丙酰胺；(2^)-7^,-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^-#,-二曱基-2-{[4-({1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；(2^)-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基)-A^V-二曱基丙酰胺；(2W)-2-[(4-{[1-(3-曱氧基千基)-1/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-7V,W-二甲基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(2-氰基千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^,^-二曱基丙酰胺；(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-嗯唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2。-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-#,-二曱基丙酰胺；Aqi-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙氧基]-喹唑啉-4-胺；(2《)-2-[(4-{[1-(3-氟節(jié)基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；A41-(3-氟千基)-l樂吲唑-5-基]-5-[(lA)-l-曱基-2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙氧基]-喹唑啉-4-胺；(2尺)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1/^吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-iV-[l-(吡啶-2-基甲基)-l//-II引哇-5隱基]p奎唑淋畫4-胺；(2S)-2-[(4-([l-(p比啶-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-vV-[l-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-口引唑-5-基]查唑啉-4-胺；(25)-A^,A^二甲基-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺；(25)-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(1巧-1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A4Hl,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]全唑啉-4-胺；(2巧-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2")-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-#-甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2巧-#-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(li)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-Aqi-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(2R)-A^-(2-羥乙基)-W-曱基-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-JV-(2-羥乙基)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5_基)氧基]丙酰胺；5誦[(111)-1-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]"^-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-111-巧l唑-5-基]會唑啉-4-胺；(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25>^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-4-基曱基>1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；5-[(lS)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-口引唑-5-基]會唑淋-4-胺；(25)-^-甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]壹唑啉-4-胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-甲基丙酰胺；(2W)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/f-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]-7V-乙基丙酰胺；(2A)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l^-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]-AK2-羥乙基)丙酰胺；(2"-2-[(4-{[1-(3-氟芐基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-(2-羥乙基)-,曱基丙酰胺；,[1_(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]-5-[(1尺)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]p奎唑淋-4-胺；(25>2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-甲基丙酰胺；A41-(3-氟千基)-l/Z-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]p奎唑啉-4-胺；(2"-#-(2-羥乙基)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-7V-(2-羥乙基)-A^甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-^-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-遙唑-2-基曱基)-1//-11引唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-琴曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-lH陽巧l唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(25)-^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-瘞唑-2-基曱基)-1//-口引唑-5-基]氨基}會唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；和5-[(lS)-l-曱基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；或其藥學上可接受的鹽。20、一種藥物組合物，其包括權利要求l-19任意一項或多項的式I的P奎唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的稀釋劑或載體。21、一種藥物產品，其包括權利要求l-19任意一項或多項的式I的會唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽和另外的用于聯(lián)合治療癌癥的的抗肺瘤劑。22、用作藥物的權利要求l-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。23、權利要求l-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物中產生抗增殖作用的藥物中的用途。24、在需要此種治療的溫血動物中產生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。25、權利要求l-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療單獨或部分由erbB受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫(yī)學病癥的藥物中的用途。26、在需要此種治療的溫血動物中治療單獨或部分由erbB受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫(yī)學病癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求l-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。27、權利要求l-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于在溫血動物中預防或治療這些腫瘤的藥物中的用途，所述腫瘤對抑制參與信號轉導步驟，從而導致腫瘤細胞增殖和/或存活的一種或多種erbB受體酪氨酸激酶是敏感的。28、在需要此種治療的溫血動物中預防或治療對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶敏感的那些肺瘤的方法，所述激酶參與導致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的JfflL。29、權利要求1-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。30、在需要此種治療的溫血動物中治療癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-19任意一項或多項的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及作為治療癌癥的ERBB受體酪氨酸激酶抑制劑的式I的4-(1H-吲唑-5-基-氨基)-喹唑啉化合物其中所述取代基如在說明書中所定義，該衍生物用于在溫血動物例如人中產生抗增殖作用，所述抗增殖作用單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生。文檔編號C07D417/14GK101273033SQ200680035534公開日2008年9月24日申請日期2006年9月14日優(yōu)先權日2005年9月20日發(fā)明者B·C·巴拉姆,R·H·布拉德伯里,R·杜克里申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司