專利名稱：：制備無水阿立哌唑形式Ⅱ的方法制備無水阿立"底唑形式II的方法相關(guān)申請本申請要求2005年9月29日提交的美國臨時申請系列號60/722,616;2005年10月12日提交的6(V726,456;和2005年11月15日提交的60/737,092的權(quán)益，其在此引入作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明包括制備無水阿立哌唑形式II的方法。發(fā)明背景精神分裂癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的過度神經(jīng)傳遞活性引起的最常見的精神異常類型。已經(jīng)開發(fā)了多種用于治療精神分裂癥的阻斷多巴胺能受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)傳遞的藥物。開發(fā)的藥物中包括吩噻溱型化合物(比如氯丙嗪)、丙基苯基甲酮型化合物(比如氟哌啶醇)和苯甲酰胺型化合物(比如舒必利)。這些藥物改良精神分裂癥嚴(yán)重期間的所謂陽性癥狀，比如幻覺、錯覺和激動。然而，多種用于治療精神分裂癥的藥物并不能有效地改善慢性精神分裂癥期間觀察到的所謂陰性癥狀，比如情感淡漠、情感抑郁癥和思想遲鈍。當(dāng)前使用的藥物通過阻斷多巴胺能受體在紋狀體中的神經(jīng)傳遞而產(chǎn)生不期望的副作用，比如靜坐不能、肌張力障礙、帕金森氏運動障礙和后期運動障礙。特別期望同時改良精神分裂癥的陰性和陽性癥狀但是降低精神分裂癥的不期望副作用的藥物。阿立派唑是對多巴胺D2和D3、血清素5-HT仏和5-HT2A受體表現(xiàn)出高親和性；對多巴胺D4、血清素5-HT2c和5-HT7、a1-腎上腺素和組織胺Hi受體表現(xiàn)出中等親和性；和對血清素再攝取位置表現(xiàn)出中等親和性的抗精神病藥物。阿立哌唑?qū)δ憠A能毒蕈石咸受體不具有明顯的親和性。阿立咪唑的作用機(jī)制，正如對精神分裂癥具有效力的其它藥物一樣，是未知的。然而，已經(jīng)提出，阿立哌唑的效力通過對D2和5-HT^a受體的部分激動劑活性和對5-HT2A受體的拮抗劑活性的組合進(jìn)行介導(dǎo)。美國專利號5,006,528和日本專利KokaiNo.02-191256中公開，阿立艱唑的酸酐晶體一般是通過在乙醇中重結(jié)晶酸酐阿立哌唑和在80°C的溫度下加熱阿立艱唑水合物而進(jìn)行制造的。第四屆日-韓關(guān)于分離工藝的討論會(1996年10月6-8日)的會議記錄公開，阿立哌唑酸酐晶體可以以類型-i和類型-n晶體存在。根據(jù)該參考文獻(xiàn)，類型-i阿立p底唑晶體可以通過在乙醇溶液中重結(jié)晶阿立派唑或者通過在80。c下加熱阿立哌唑水合物進(jìn)行制備。類型-n阿立哌唑晶體可以通過在130°C~140。C下加熱類型-I晶體15小時得到制備。該方法并不易于用于酸肝阿立哌唑的工業(yè)規(guī)模制備。PCT公開WO03/26659公開了無水阿立口底唑類型I和結(jié)晶形式A、B、C、D、E、F和G的制備。阿立哌唑形式C的4分末X射線衍射i普在12.6°、13.7。、15.4°、18.1°、19.0°、20.6°、23.50和26.4°的2e處具有特征峰。一般地，制備結(jié)晶形式的方法包括加熱無水阿立哌唑的晶體。然而，該方法是繁瑣的，因為它需要無水阿立哌唑的晶體作為原料。該方法可以包括干燥阿立哌唑，或者如果干燥導(dǎo)致晶體從一種結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化為另一種結(jié)晶形式，可以包括加熱阿立哌唑，加熱可能影響結(jié)晶形式分布和/或晶體純度。本發(fā)明方法提供一致和可重復(fù)地生產(chǎn)形式n,從而增加制備藥物制劑領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以獲得的結(jié)晶形式供應(yīng)。發(fā)明概述本發(fā)明的一種實施方案包括制備無水阿立哌唑形式n的方法，包括在選自以下的溶劑中將阿立哌唑制成漿液C3-Cs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基甲酰胺(DMF)、四氳呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加熱該漿液；和從漿液中分離無水阿立哌唑形式II。任選地，該方法可以進(jìn)一步包括，在加熱步驟之前，給漿液接種阿立。底唑形式II。本發(fā)明的另一實施方案包括制備無水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在丙酮中的混合物；在約56。C的溫度下加熱上述混合物；將混合物冷卻至室溫；在約4'C的溫度下保持混合物約15小時，從而獲得無水阿立。底唑形式II;l是供初始阿立哌唑的丙酮漿液；給漿液接種由混合物中獲得的無水阿立哌唑形式II;在約25°C~約5(TC的溫度下加熱漿液；和分離阿立哌唑形式II。本發(fā)明的另一實施方案包括制備無水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在選自以下的溶劑中的混合物C3-Cs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；在約45°C~約回流溫度的溫度下加熱混合物；將混合物冷卻至約10°C~約-20。C的溫度；保持混合物約15分鐘~約60小時，從而獲得無水阿立哌唑形式II;分離無水阿立口泉唑形式II;提供阿立派唑在選自以下的溶劑中的漿液Cg-C8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和；給漿液接種由上述混合物中獲得的無水阿立哌唑形式II;在約25°C~約50。C的溫度下加熱漿液；和分離阿立^T艮唑形式II。本發(fā)明的另一實施方案包括制備阿立哌唑形式II的方法，包括混合阿立。底唑和丙酮乂人而獲得漿液；和用阿立哌唑形式II向漿液接種。附圖簡要說明圖1圖解說明了形式II的粉末X射線衍射圖。發(fā)明詳述本發(fā)明方法描述了在低沸點溶劑(比如丙酮)中將阿立哌唑制成漿液。該方法可以重現(xiàn)并且是一致的，從而使得它可以用于大規(guī)才莫制造晶體阿立哌唑。在工藝期間，丙酮漿液降低了結(jié)晶期間使用的溶劑的量，由此具有顯著的經(jīng)濟(jì)學(xué)和生態(tài)學(xué)優(yōu)點。通過本發(fā)明方法制備的阿立p底唑形式lH皮爿^開在WO05/058835中，其在此被引入作為參考。如其中所公開，阿立哌唑形式II的特征在于在26土0.2度為16.5、18.7、21.9、22.4禾口23.5處具有X射線并分末書1"射峰。用于接種的阿立哌唑結(jié)晶'形式II可以原位制得或者如PCT公開WO05/058835所述獲得。阿立咪唑形式XII和化合物2還一皮公開在WO05/058835中。如其中所7>開，阿立"底唑形式XII的特4正在于在26土0.2度為17.4、18.2、19.7和24.5度處具有X射線粉末衍射峰；和阿立派唑化合物2的特征在于在26±0.2度為8.8、14.5、17.8、20.5和22.2度處具有X射線粉末衍射峰。本發(fā)明包括制備無水阿立哌唑形式II的方法，包括在選自以下的溶劑中將起始阿立哌唑制成漿液CrCs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基曱酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加熱漿液；和/人漿液中分離無水阿立p底唑形式II。任選地，該方法可以進(jìn)一步包括，在加熱步驟之前，給漿液接種阿立哌唑形式II。一般地，用于接種的阿立哌唑形式II的量為阿立哌唑的重量的約0.05%~5%。優(yōu)選起始阿立哌唑選自晶體阿立哌唑形式XII、化合物2、形式C、無水物、水合物、溶劑化物及其混合物。優(yōu)選溶劑為丙酮。溶劑的量應(yīng)當(dāng)足以與阿立。底唑形成漿液。優(yōu)選起始阿立哌唑與丙酮的比例為每克阿立哌唑約3:1~約20:1ml丙酮。更優(yōu)選起始阿立咪唑與丙酮的比例為每克阿立艱唑約3:1~約6:1ml丙酮。由此，例如，當(dāng)4吏用30g阿立。底唑時，可以-使用90180mL丙酮。優(yōu)選將漿液加熱至約25。C約5(TC的溫度。更優(yōu)選將漿液加熱至約30。C約50。C的溫度。優(yōu)選在分離步驟之前，將漿液在所述溫度下保持至少1小時，優(yōu)選約2小時~約22小時?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的4壬<可方法對無水阿立"底唑形式II進(jìn)4亍分離。例如，可以通過過濾漿液或者從漿液中傾析溶劑對無水阿立哌唑形式II進(jìn)行分離。所述分離方法可以進(jìn)一步包括洗滌和干燥無水阿立哌唑形式II。優(yōu)選地，在約30。C約60。C的溫度下對無水阿立哌唑形式n進(jìn)行減壓干燥，更優(yōu)選在約40°C~53°C的溫度下進(jìn)^f減壓干燥。本發(fā)明的另一實施方案包括制備無水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在選自以下的溶劑中的混合物QrC8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基曱酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；在約45°C~約回流溫度的溫度下加熱混合物；將混合物冷卻至約l(TC~約-2(TC的溫度；保持混合物約15分鐘~約60小時，從而獲得無水阿立哌唑形式II;分離無水阿立哌唑形式II;提供阿立哌唑在選自以下的溶劑中的漿液CVC8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基曱酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和向漿液接種；由混合物獲得的無水阿立哌唑形式II;在約25°C~約50。C的溫度下加熱漿液；和分離阿立"底唑形式II。優(yōu)選在該方法中4吏用的阿立哌唑選自晶體阿立派唑形式XII、化合物2、形式C、無水物、水合物、溶劑化物及其混合物。優(yōu)選溶劑為丙酮。優(yōu)選將混合物加熱至約56。C的溫度。優(yōu)選冷卻至約4。C的溫度。優(yōu)選將冷卻的混合物保持約15小時。優(yōu)選用于接種的阿立哌唑形式II的量為起始阿立哌唑的重量的約0.05%~5%。優(yōu)選漿液中丙酮與阿立哌唑的比例為每克阿立哌唑約3:1~約20:1ml丙酮。更優(yōu)選漿液中丙酮與阿立。底唑的比例為每克阿立"底唑約3:1~約6:1ml丙酮。漿液可以利用如上所述的條件和試劑進(jìn)行制備。阿立哌唑形式II可以利用如上所述的方法進(jìn)行分離。本發(fā)明的另一實施方案包括制備阿立哌唑形式II的方法，包括混合阿立艱唑和丙酮從而獲得漿液；和用阿立哌唑形式II給漿液接種?，F(xiàn)已參考某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，基于說明書，其它實施方案對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言將是顯而易見的。進(jìn)一步通過參考以下詳細(xì)描述阿立哌唑結(jié)晶形式的分離和制備本發(fā)明結(jié)晶形式的方法的實施例來定義本發(fā)明。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，對物質(zhì)和方法的多種變型將是顯而易見的，可以在不背離本發(fā)明的范圍的情況下實施它們。實施例實施例1-13:通過在丙酮中制成漿液進(jìn)行的阿立哌唑形式11的制備，包括纟妻種阿立哌唑形式II將結(jié)晶形式的起始阿立派唑(30g)、丙酮(90-180ml)和阿立哌唑形式II(0.015~1.5g)引入到250ml反應(yīng)器中。在25。C50。C下對混合物進(jìn)行加熱并且將其攪拌至少1小時。然后，將混合物冷卻至室溫和攪拌至少IO分鐘。通過過濾收集沉淀的濕式阿立哌唑形式II并且用30ml丙酮洗滌。在真空下，將濕式阿立艱唑形式II在40。C-53。C下干燥過夜。由此獲得無水的阿立哌唑形式n。所得結(jié)果被概述于表i中。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例14:通過在丙酮中制成漿液進(jìn)行的阿立p底唑形式II的制備，包括-接種阿立哌唑形式II將阿立派唑形式XII(10.8Kg濕的或者10Kg干的)、丙酮(40L)和阿立哌唑形式II(200g)引入到IOOL反應(yīng)器中。將混合物加熱至48。C并且將其攪拌2小時。然后，將混合物冷卻至室溫和攪拌1小時。通過過濾收集阿立哌唑形式II并且用10L丙酮洗滌。在真空下，將濕式阿立哌唑形式II在49。C下干燥4小時。由此獲得9.5Kg無水的阿立哌唑形式II。權(quán)利要求1.一種制備無水阿立哌唑形式II的方法，包括將起始阿立哌唑在選自以下的溶劑中制成漿液C3-C8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加熱漿液；和從漿液中分離無水阿立哌唑形式II。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括在加熱之前，給漿液接種阿立哌唑形式II。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中用于接種的阿立哌唑形式II的量為起始阿立p底唑的重量的約0.05%~5%。4.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的方法，其中起始阿立哌唑選自晶體阿立哌唑形式XII、化合物2、形式C、無水物、水合物、溶劑化物及其混合物。5.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的方法，其中溶劑為丙酮。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中丙酮與阿立哌唑的比例為每克起始阿立p底唑3:1~約20:1ml丙酮。7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中丙酮與阿立哌唑的比例為每克起始阿立哌唑約3:1~約6:1ml丙酮。8.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的方法，其中加熱至約25°C~約50°C的溫度。9.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的方法，其中加熱在約30°C~約50°C的溫度下進(jìn)行。10.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的方法，進(jìn)一步包括，在分離步驟之前保持漿液。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中將漿液保持至少1小時。12.根據(jù)權(quán)利要求10和11中任一項的方法，其中將漿液保持約2小時~約22小時。13.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的方法，其中分離是通過過濾漿液進(jìn)行的。14.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的方法，其中分離是通過從漿液中傾析溶劑進(jìn)行的。15.根據(jù)權(quán)利要求13和14中任一項的方法，進(jìn)一步包括洗滌和干燥無水阿立p底唑形式II。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中在約30°C~約6(TC的溫度下，在減壓下對無水阿立哌唑形式II進(jìn)行干燥。17.根據(jù)權(quán)利要求15和16中任一項的方法，其中在約40°C~約53。C的溫度下，在減壓下對無水阿立哌唑形式II進(jìn)4于干燥。18.—種制備無水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在選自以下的溶劑中的混合物C3-Cs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基曱酰胺(DMF)、四氪呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；在約45°C~約回流溫度的溫度下加熱混合物；將混合物冷卻至約l(TC約-20。C的溫度；保持約15分鐘~約60小時，從而獲得無水阿立哌唑形式II;分離無水阿立哌唑形式II;提供起始阿立哌唑在選自以下的溶劑中的漿液C3-C8SlTHF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE);給漿液接種由混合物獲得的無水阿立哌唑形式II;在約25°C~約50。C的溫度下加熱漿液；和分離阿立p底唑形式II。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中阿立哌唑是晶體阿立哌唑形式XII、化合物2、或者形式C或者無水物、水合物、溶劑化物及其混合物中的至少一種。20.根據(jù)權(quán)利要求18和19中任一項的方法，其中溶劑為丙酮。21.根據(jù)權(quán)利要求18、19和20中任一項的方法，其中將混合物加熱到約56。C的溫度。22.根據(jù)權(quán)利要求18、19、20和21中任一項的方法，其中將混合物冷卻到約4'C的溫度。23.才艮據(jù)權(quán)利要求18、19、20、21和22中任一項的方法，其中將冷卻的混合物保持約15小時。24.才艮據(jù)權(quán)利要求18、19、20、21、22和23中任一項的方法，其中用于接種的阿立哌唑形式II的量為起始阿立"底唑的重量的約0.05%~5%。25.根據(jù)權(quán)利要求18、19、20、21、22、23和24中任一項的方法，其中漿液中丙酮與阿立p底^坐的比例為每克起始阿立p底唑約3:1~約20:1ml的丙酮。26.根據(jù)權(quán)利要求18、19、20、21、22、23和24中任一項的方法，其中漿液中丙酮與阿立哌唑的比例為每克起始阿立哌唑約3:1~約6:1ml的丙酮。27.根據(jù)權(quán)利要求18、19、20、21、22、23、24、25和26中任一項的方法，其中將漿液加熱至約30°C~約5CTC的溫度。28.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，進(jìn)一步包括，在分離步驟之前保持漿液。29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中將漿液保持至少1小時。30.根據(jù)權(quán)利要求28和29中任一項的方法，其中將漿液保持約2小時~約22小時。31.根據(jù)權(quán)利要求18-30中任一項的方法，其中分離是通過過濾漿液進(jìn)行的。32.根據(jù)權(quán)利要求18-31中任一項的方法，其中分離是通過從漿液中傾析溶劑進(jìn)行的。33.根據(jù)權(quán)利要求31和32中任一項的方法，進(jìn)一步包括洗滌和干燥無水阿立哌唑形式II。34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中在約30°C~約6(TC的溫度下，在減壓下對無水阿立艱唑形式II進(jìn)行干燥。35.—種制備阿立哌唑形式I1的方法，包括混合阿立哌唑和丙酮從而獲得漿液；和給漿液接種阿立哌唑形式II。全文摘要提供了由阿立哌唑制備阿立哌唑無水形式II的方法。文檔編號C07D215/00GK101277935SQ200680035952公開日2008年10月1日申請日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者H·埃森-內(nèi)沃,Z·帕夫洛夫申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司