專利名稱：：酰胺的制備方法酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種吡唑基-4-羧酸苯并降水片烯-5-基-酰胺的制備方法，還涉及用于該方法中的新的中間體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的新晶體變體，包含它的組合物及其在作物中控制真菌感染的用途。吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，例如3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺，是有價(jià)值的抗真菌劑，例如，在W004/035589中所描述的。W004/035589描述了一種吡唑基-4-羧酸苯并降水片烯-5-基-酰胺的制備方法(參見方案1):方案1:根據(jù)W004/035589，3-硝基-苯炔首先在Diels-Alder反應(yīng)中與式(B)的環(huán)1,4-二烯反應(yīng)，從而形成式(C)的5-硝基-苯并降冰片二烯化合物，其中所述的3-硝酸-苯炔是由例如式(A)的6-硝基鄰氨基苯甲酸產(chǎn)生，其中W和R3可以特別地是氫，在式(B)中R4、R5、116和R'可以特別地是氫并且Y可以特別地是-CH((i)-C3lU-。接下來在溶劑(例如，甲醇)中和標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如，Ra/Ni或者Pd/C)進(jìn)行的催化還原反應(yīng)，同時(shí)還原了硝基和2，3-位上的橋環(huán)雙鍵，并且產(chǎn)生了式(D)的5-氨基-苯并降水片烯。式(D)的5-氨基-苯并降冰片烯然后可以在溶劑(例如，二氯曱烷)中與式(E)的酸衍生物反應(yīng)，其中Het可以特別地是取代的吡唑環(huán)并且Q是氯、氟、溴或羥基，從而形成式(F)的吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺。與Q是氯、氟或溴的式(E)化合物進(jìn)行的反應(yīng)，可以在例如堿(例如，三乙胺)的存在下發(fā)生。式(F)化合物還可以通過將式(D)的5-氨基-苯并降水片烯與式(E)的酸衍生物在2當(dāng)量堿存在下的酸活化劑(例如，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯)的存在下反應(yīng)而獲得，其中Het如上所定義并且Q是羥基。在這樣的合成步驟中，在9-單取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的制備中形成了多種位置異構(gòu)體(regioisomers)。例如，在式(F)的吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的制備中，其中R4、R5、116和IT是氫并且Y是-CH((i)-C3H7)-，在形成式(C)的5-硝基-苯并降冰片二烯化合物的Diels-Alder反應(yīng)階段，形成了如下五種位置異構(gòu)體在所描述的方法中，僅以低產(chǎn)率獲得9-單取代位置異構(gòu)體(IA)。位置異構(gòu)體的分離和/或立體異構(gòu)形式的分離可以在式(C)的硝基-苯并降水片二烯化合物、式(D)的5-氨基-苯并降冰片烯或式(F)的吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺階段進(jìn)行，并且通常使用常規(guī)的方法作用，例如，分步結(jié)晶，分餾或者使用色譜方法。由于9-取代位置異構(gòu)體的產(chǎn)率低，因此這種反應(yīng)程序不適于制備式(F)的9-取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，尤其不適于大規(guī)模制備。因此，本發(fā)明的目的是提供一種9-單取代吡唑基-4-羧酸苯并降水片烯-5-基-酰胺的制備方法，該方法使得這些化合物能夠以經(jīng)濟(jì)上有利的方式以高產(chǎn)率和優(yōu)質(zhì)量制備。本發(fā)明因此涉及一種式I化合物的制備方法其中R,和R2各自獨(dú)立地是氬或d-C5的烷基，并且l是CF3或CF2H，其包括a)將式II化合物其中R!和R2如式I中所定義，與至少一種還原劑反應(yīng)，從而形成式III化合物其中l(wèi)和112如式I中所定義；和(b)將該化合物與至少一種還原劑反應(yīng)從而形成式IV化合物其中l(wèi)和R2如式I中所定義；和(c)將該化合物通過與式V化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式I化合物其中Q是氯、氟、溴、碘、羥基或d-Cs的烷氧基并且R3如式I中所定義。在取代基的定義中，烷基可以是直鏈或支化的，并且例如是，甲基(CH3)、乙基(C2H5)、正丙基(n-C3H7)、異丙基(i-C3H7)、正丁基(n-C晶)、仲丁基(sec-C晶)、異丁基(i-C^)、叔丁基(&"-C4H9)和戊基及其支化異構(gòu)體。在取代基的定義中，烷氧基可以是直鏈或支化的，并且例如是，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基以及戊氧基和己氧基的支化異構(gòu)體。式I的9-單取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯是手性分子，可以存在多種立體異構(gòu)形式。它們顯示為式I!、In、Im和I,v的對(duì)映異構(gòu)體其中Ri、R2和113如式I中所定義。根據(jù)本發(fā)明的方法包括制備式I!、Iu、1,和Lv的這些立體異構(gòu)形式以及制備這些立體異構(gòu)形式任意比例的混合物。在本發(fā)明的上下文中，式Ia(順式)化合物CHa(Ia,順式)其中R,、112和113如式I中所定義，被理解為式I!的化合物；式In的化合物；或者式L的化合物和式1的化合物任意比例的混合物。在本發(fā)明的上下文中，式Ia(順式)化合物優(yōu)選被理解為I!的化合物和式In的化合物的外消旋混合物。在本發(fā)明的上下文中，式Ib(反式)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(Ib，反式)其中l(wèi)、112和R3如式I中所定義，被理解為式Im的化合物；式Lv的化合物；或者式In的化合物和式In的化合物任意比例的混合物。在本發(fā)明的上下文中，式Ib(反式)化合物優(yōu)選被理解為Im的化合物和式Ih的化合物的外消旋混合物。式IV化合物可以存在多種立體異構(gòu)形式，它們由式IV!、IV、IVni和IVn所代表:IV,,,其中R,和R2如式I中所定義。根據(jù)本發(fā)明的方法包括制備式IV,、IV、IV川和IV,v的這些立體異構(gòu)形式以及制備這些立體異構(gòu)形式任意比例的混合物。在本發(fā)明的上下文中，式IVa(順式)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(IVa，順式)其中R,和112如式I中所定義，被理解為式IV!的化合物；式IV的化合物；或者式IL的化合物和式IVn的化合物任意比例的混合物。在本發(fā)明的上下文中，式IVa(順式)化合物優(yōu)選被理解為IV,的化合物和式IVn的化合物的外消旋混合物。在本發(fā)明的上下文中，式IVb(反式)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Id和l如式I中所定義，被理解為式IVm的化合物；式IVIV的化合物；或者式IVm的化合物和式IVh的化合物任意比例的混合物。在本發(fā)明的上下文中，式IVb(反式)化合物優(yōu)選被理解為IVm的化合物和式IVn的化合物的外消旋混合物。在本發(fā)明的上下文中，兩種對(duì)映異構(gòu)體的"外消旋混合物"被理解為兩種對(duì)映異構(gòu)體以基本上等于1:1的比例的混合物。根據(jù)本發(fā)明的方法特別適于制備Ri和R2是曱基的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明的方法非常特別適于制備R:和R2是曱基并且R3是CF2H的式I化合物。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用R,和l是甲基的式II化合物。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用l和L是曱基的式ni化合物。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用R,和R2是甲基的式IV化合物。方法步驟a):在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，在方法步驟a)中使用單一的還原劑。方法步驟a)的適宜還原劑是，例如，金屬催化劑存在下的氫氣。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，用于方法步驟a)中還原劑適宜的量是，例如，至多4當(dāng)量，優(yōu)選在該反應(yīng)中使用4當(dāng)量。方法步驟a)優(yōu)選在密閉容器中進(jìn)行。在根據(jù)本發(fā)明方法的實(shí)施方式中，其中方法步驟a)在密閉的容器中進(jìn)行，將例如過量的氫氣引入到其中已經(jīng)存在了金屬催化劑的反應(yīng)混合物中。然后監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程中氬氣的消耗量。在根據(jù)本發(fā)明方法的實(shí)施方式中，反應(yīng)優(yōu)選在已經(jīng)消耗了期望量氫氣的時(shí)候停止。適宜的金屬催化劑是，例如，鉑催化劑，例如，鉑/碳催化劑或Pt02;鈀催化劑，例如，Pd/C;銠催化劑，例如，Rh/C，101"1203或Rh203;鎳催化劑，例如，骨架鎳(Raneynickel);或銥催化劑，例如，Ir(COD)Py(Pcy);以及它們的混合物。優(yōu)選鉑催化劑，鈀催化劑，銠催化劑或鎳催化劑；特別優(yōu)選鈀催化劑，銠催化劑或鎳催化劑；非常特別優(yōu)選Pd/C，Rh/C或骨架鎳。該反應(yīng)的金屬催化劑適宜的量是，例如，從0.001到至多0.5當(dāng)量，特別是從0.01到至多0.1當(dāng)量。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，或者質(zhì)子惰性溶劑，例如四氫呋喃，叔丁基曱基醚，二氧六環(huán)，甲苯或乙酸乙酯，以及它們的混合物。特別優(yōu)選四氫呋喃或甲醇。溫度通常為-40。C到80'C,優(yōu)選從-20。C到5(TC的范圍，特別優(yōu)選從O'C到30。C的范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，溫度在20到30。C的范圍內(nèi)。所述反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力或者至多6巴的升高的壓力，特別優(yōu)選為大氣壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常為1到60小時(shí)，優(yōu)選為1到6小時(shí)。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式(方法變體a2)中，在方法步驟a)中使用了超過一種的還原劑。優(yōu)選在總還原方法的連續(xù)子步驟中使用兩種不同的還原劑。在第一個(gè)子步驟中獲得的中間體可以通過選擇適宜的反應(yīng)條件而分離，然后可以接著被用于第二個(gè)子步驟中，從而形成式III化合物。方法變體(a2),第一個(gè)子歩驟適于方法變體(a2)第一個(gè)子步驟的還原劑是，例如，酸存在下的單質(zhì)鐵、錫或鋅。特別優(yōu)選的還原劑是酸存在下的單質(zhì)鐵。在方法變體U2)第一個(gè)子步驟的一個(gè)實(shí)施方式中，將式II化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Ri和l如式I中所定義，在酸的存在下與單質(zhì)鐵反應(yīng)，從而形成式IIA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R!和l如式I中所定義。式IIA化合物可以通過選擇適宜的反應(yīng)條件而被分離，然后被用于方法變體(a2)的第二子步驟中。式IIA化合物也可以不進(jìn)行分離而直接用于方法變體(a2)的第二子步驟中。用于方法變體(a2)笫一子步驟的鐵的適宜量是，例如，至少5當(dāng)量；優(yōu)選從5到10當(dāng)量用于該反應(yīng)。適宜的酸是，例如，有機(jī)酸，例如，甲酸，乙酸或丙酸；或無機(jī)酸，例如，鹽酸或硫酸。優(yōu)選有機(jī)酸，特別優(yōu)選乙酸。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，水；醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇；或者質(zhì)子惰性溶劑，例如四氫呋喃，叔丁基甲基醚，二氧六環(huán)，甲苯或乙酸乙酯；以及它們的混合物；特別優(yōu)選的是醇類。溫度通常為O"C到120X:，優(yōu)選從(TC到IOO'C的范圍，特別優(yōu)選從201C到601C的范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，溫度在20到30。C的范圍內(nèi)。所述反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常為1到60小時(shí)，優(yōu)選為1到6小時(shí)。方法變體(a2)，第二個(gè)子步驟在方法變體(a2)的第二個(gè)子步驟中，將第一子步驟中所形成的化合物與進(jìn)一步的還原劑反應(yīng)，從而形成式III化合物，所述還原劑不同于第一子步驟中的還原劑。在方法變體(a2)的第二個(gè)子步驟中，適宜的還原劑是方法步驟a)中提到過的還原劑。在方法變體U2)的第二個(gè)子步驟中，適宜的還原劑的量是，例如，至多2當(dāng)量；優(yōu)選2當(dāng)量用于該反應(yīng)。方法變體(a2)的第二個(gè)子步驟優(yōu)選在密閉的容器中進(jìn)行。在根據(jù)本發(fā)明方法的一種實(shí)施方式中，其中方法變體U2)的第二個(gè)子步驟在密閉的容器中進(jìn)行，將例如過量的氫氣引入到其中已經(jīng)存在了金屬催化劑的反應(yīng)混合物中。然后監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程中氫氣的消耗量。在根據(jù)本發(fā)明方法的該實(shí)施方式中，反應(yīng)優(yōu)選在已經(jīng)消耗了期望量氫氣的時(shí)候停止。適宜的金屬催化劑是，例如，鉑催化劑，例如鉑/碳催化劑或Pt02;鈀催化劑，例如，Pd/C;銠催化劑，例如，Rh/C，Rh/Al力3或Rh203;鎳催化劑，例如，骨架鎳；或銥催化劑，例如，Ir(COD)Py(Pcy);以及它們的混合物。優(yōu)選鉑催化劑，鈀催化劑，銠催化劑或鎳催化劑；特別優(yōu)選鈀催化劑，銠催化劑或鎳催化劑；非常特別優(yōu)選Pd/C,Rh/C或骨架鎳。用于反應(yīng)的金屬催化劑的適宜量是，例如，從0.001到至多0.5當(dāng)量，特別是從0.01到至多0.1當(dāng)量。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，或者質(zhì)子惰性溶劑，例如四氬呔喃，叔丁基甲基醚，二氧六環(huán)，甲苯或乙酸乙酯，以及它們的混合物。特別優(yōu)選四氬呋喃或甲醇。溫度通常為-40'C到80°C,優(yōu)選從-20。C到50X:的范圍，特別優(yōu)選從0。C到30。C的范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，溫度在20到30。C的范圍內(nèi)。所述反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力或者至多6巴的升高的壓力，特別優(yōu)選為大氣壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常為1到60小時(shí)，優(yōu)選為1到6小時(shí)。式II化合物可以，例如，通過以下反應(yīng)方式而制備(參見方案2):方案2:c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>式II的9-亞烷基-5-硝基-苯并降水片二烯，其中Ri和l如式I中所定義，可以通過將就地產(chǎn)生的式B苯炔[例如，從6-硝基-鄰氨基苯曱酸(式A的化合物)開始進(jìn)行制備]，所述式B的苯炔是通過亞硝酸CH烷基酯的重氮化而制備的，所述亞硝酸CH烷基酯例如是亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔戊酯，亞硝酸正戊酯或亞硝酸叔丁酯，如L.Paquette等人，/.^z/er.C力e瓜Soc."，3734(1977)所述，或者是從其它的適當(dāng)前體產(chǎn)生的[參見H.Pellissier等人，re"a力ec^ro/7,i"夕，701(2003),R.Muneyuki和H.Tanida，/.Org.C力e邁."，1988(1966)]Diels-Alder加成到式C富烯上的方式而制備，在式C的富烯中，^和R2如式I中所定義。該反應(yīng)的進(jìn)行可以類似于R.Muneyuki和H.Tanida，/.Org.C嵐Ji，1988(1966)，P.Knochel等人，J/2脾."f，4464(2004)，J.W.Coe等人，Orw/2/c厶e〃e"f，1589(2004)，L.Paquette等人，/.^z/e八Oe邁.夕夕，3734(1977)，R.N.Warrener等人，lo/eciz/es,6，353(2001)和R.N.Warrener等人，M7ecWes，《194(2001)。用于該步驟適宜的質(zhì)子惰性溶劑是，例如，二乙醚，丁基曱基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，丙酮，四氬呋喃，甲苯，2-丁酮或乙二醇二曱醚。適宜的反應(yīng)溫度是環(huán)境溫度到IOO'C，優(yōu)選從35。C到80°C。式C的富烯可以按照或者類似于以下方式制備M.Ne腦schwander等人，〃ekC力/邁.爿"a，5《1037(1971)，ibidW，955(1965)，R.D.Little等人，/.^rg.C力e瓜"，1849(1984)，I.Erden等人，/.Org.C力e邁."，813(1995)，S.Collins等人，/.C力e邁."3395(1990)，J.Thiele，C力e瓜Ae幾33，666(1900)和Z/e6/gsJ/ziLC力e瓜1，348(1906)。通式(C)的富烯其中R!和R2如式I中所定義，可以通過在堿的存在下將環(huán)戊-1，3-二烯與式(F)的化合物進(jìn)行反應(yīng)而制備O其中K和R2如式I中所定義。制備式(C)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，二甲基曱酰胺；二甲基亞砜；N-曱基-2-吡咯烷酮；醚，例如，四氫呋喃，叔丁基曱基醚，二乙醚，丁基甲基醚，乙二醇二曱醚；醇類，例如，C「d。的醇，例如，曱醇或乙醇；或芳族溶劑，例如，甲苯，二曱苯或二氯苯。適宜的堿是，例如，胺堿，例如，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉或哌啶；醇鹽，例如，甲醇鈉或乙醇鈉，或者氫氧化物，例如，KOH或NaOH;優(yōu)選吡咯烷。反應(yīng)中堿的適宜量是，例如，從O.01到2當(dāng)量，尤其是從O.25到0.8當(dāng)量。溫度通常為-20t:到80'C，優(yōu)選從-10'C到環(huán)境溫度的范圍。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選為1到6小時(shí)。實(shí)施例A1:6，6-二曱基富烯的制備將950g(5當(dāng)量)甲醇、543g(1.3當(dāng)量)丙酮和397g(6mol)環(huán)戊二烯混合在一^^，并且冷卻到-5。C。加入107g(0.25當(dāng)量)吡咯烷。反應(yīng)混合物在-51C下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)通過加入乙酸和水而停止。相分離之后，用飽和氯化鈉溶液萃取有機(jī)相。在真空下將溶劑除去。獲得了535g6，6-二甲基富烯(純度93%;產(chǎn)率78%)。6-硝基-鄰氨基苯曱酸是，例如，按照H.Seidel，C力e邁.5e八W，4351(1901)而獲得的。方法歩驟b):在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，在方法步驟b)中使用單一的還原劑。方法步驟b)的適宜還原劑是，例如，金屬催化劑存在下的氫氣。該反應(yīng)還原劑適宜的量是，例如，至多1當(dāng)量，優(yōu)選在該反應(yīng)中使用1當(dāng)量。方法步驟b)優(yōu)選在密閉容器中進(jìn)行。在根據(jù)本發(fā)明方法的實(shí)施方式中，其中方法步驟b)在密閉的容器中進(jìn)行，將例如過量的氫氣引入到其中已經(jīng)存在了金屬催化劑的反應(yīng)混合物中。然后監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程中氫氣的消耗量。在根據(jù)本發(fā)明方法的實(shí)施方式中，反應(yīng)優(yōu)選在已經(jīng)消耗了期望量氫氣的時(shí)候停止。適宜的金屬催化劑是，例如，鉑催化劑，例如鉑/碳催化劑(Pt/C)或Pt02;鈀催化劑，例如，Pd/C;銠催化劑，例如，Rh/C,Rh/Al203或Rh20"鎳催化劑，例如，骨架鎳；或銥催化劑，例如，Ir(COD)Py(Pcy);以及它們的混合物。特別優(yōu)選Pd/C或Rh/C。該反應(yīng)的金屬催化劑適宜的量是，例如，從O.OOl到至多0.5當(dāng)量，特別是從0.01到至多0.1當(dāng)量。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，或者質(zhì)子惰性溶劑，例如四氫呋喃，叔丁基甲基醚，二氧六環(huán)，曱苯，乙酸乙酯或二氯甲烷，以及它們的混合物；特別優(yōu)選四氬呋喃或曱醇。溫度通常為-40。C到80°C,優(yōu)選從-20。C到5(TC的范圍，特別優(yōu)選從O'C到30X:的范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，溫度在20到30。C的范圍內(nèi)。所述反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力或者至多150巴的升高的壓力，特別優(yōu)選為大氣壓力或者至多100巴的升高的壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常為1到100小時(shí)，優(yōu)選為1到24小時(shí)。方法步驟c):特別適合用于方法步驟c)中的是式V化合物，其中Q是氯、氟、溴或碘并且113如式I中所定義。更特別適合的是式V化合物，其中Q是氯、氟或溴并且l如式I中所定義。格外適合的是式V化合物，其中Q是氯并且R3如式I中所定義。在根據(jù)本發(fā)明使用式V化合物的反應(yīng)中，其中Q是氯、氟或溴并且R3如式I中所定義(方法變體cl)，式V化合物以等摩爾的量，以小于等摩爾的量或者以超過式IV化合物的量使用，優(yōu)選以等摩爾的量或者以至多3倍過量的量使用，特別優(yōu)選以等摩爾的量或者以至多1.5倍過量的量使用，非常特別優(yōu)選以等摩爾的量使用。方法變體cl的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氫呋喃，二乙醚，丁基曱基醚或水，以及它們的混合物，特別優(yōu)選曱苯或二氯曱烷。方法變體cl的反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。適宜的堿是，例如，胺堿，例如，三乙胺或吡啶；或者無機(jī)堿，例如，碳酸鹽，例如，環(huán)3或Na2CO"或氫氧化物，例如，NaOH或KOH;優(yōu)選三烷基胺并且特別優(yōu)選三乙胺。反應(yīng)中堿的適宜量是，例如，從l到1.5當(dāng)量，特別是從l到1.2當(dāng)量。溫度通常為從(TC到IOO'C，優(yōu)選從l(TC到5(TC的范圍并且特別優(yōu)選從15。C到30。C的范圍。反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常是從1到48小時(shí)，優(yōu)選從1到24小時(shí)。還特別適合用于方法步驟c)中的是式V化合物，其中Q是羥基并且R3如式I中所定義。在根據(jù)本發(fā)明使用式V化合物的反應(yīng)中，其中Q是羥基并且R3如式I中所定義(方法變體c2),式V化合物以等摩爾的量，以小于等摩爾的量或者以超過式IV化合物的量使用，優(yōu)選以等摩爾的量或者以至多3倍過量的量使用，特別優(yōu)選以等摩爾的量或者以至多1.5倍過量的量使用，非常特別優(yōu)選以等摩爾的量使用。根據(jù)方法變體c2)的反應(yīng)，即，使用式V化合物的反應(yīng)，其中Q是羥基并且R3如式I中所定義，優(yōu)選在活化劑的存在下進(jìn)行。適宜的活化劑是，例如，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(phosphinicacidchloride)。方法變體c2)的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的惰性溶劑是，例如，二氯曱烷和氯仿，以及它們的混合物；特別優(yōu)選的是二氯甲烷。方法變體c2)的反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。適宜的堿是，例如，胺堿，例如，三乙胺或吡啶；特別優(yōu)選的是三乙胺。反應(yīng)中堿的適宜量是，例如，至少2當(dāng)量，特別是從2到至多3溫度通常為從(TC到IO(TC,優(yōu)選從l(TC到5(TC的范圍并且特別優(yōu)選從15。C到3(TC的溫度。反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常是從1到48小時(shí)，優(yōu)選從1到24小時(shí)。還適合用于方法步驟c)中的是式V化合物，其中Q是C,-C6的烷氧基并且R3如式I中所定義。特別適合的是式V化合物，其中Q是曱氧基或乙氧基并且R3如式I中所定義。在根據(jù)本發(fā)明使用式V化合物的反應(yīng)中，其中Q是C,-。的烷氧基并且R3如式I中所定義(方法變體c3)，式V化合物以等摩爾的量、以小于等摩爾的量或者以超過式IV化合物的過量使用。方法變體c3)的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的惰性溶劑是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氫呋喃，二乙醚或丁基曱基醚，以及它們的混合物；優(yōu)選氯苯或曱苯作為溶劑。反應(yīng)也可以在不存在溶劑的情況下進(jìn)行。方法變體c3)的反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。適宜的堿是，例如，胺堿，例如，三乙胺或吡咬；無機(jī)堿，例如，碳酸鹽，例如，LC03或Na2C03,或氫氧化物，例如，Na0H或K0H;或醇鹽，例如，，忟丁醇鉀。優(yōu)選的是，例如，，僅丁醇鉀。反應(yīng)中堿的適宜量是，例如，從1到1.5當(dāng)量，特別是從1到1.2當(dāng)量。溫度通常為從(TC到12(TC，優(yōu)選從50。C到IOO'C的范圍并且特別優(yōu)選從70'C到IO(TC的范圍。反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常是從1到48小時(shí)，優(yōu)選從1到24小時(shí)。式V化合物描述在WO04/035589中或者可以通過其中所描述的方式制備。根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案是一種式I化合物的制備方法，其中Ri和R2是甲基并且R3是CF2H，其包括a)將R:和R2是甲基的式II化合物與氫氣在銠/碳催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，從而形成Ri和R2是甲基的式in化合物，其中使用四氫呋喃作為溶劑；和b)將該化合物與氫氣在骨架(Raney)鎳催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，從而形成Ri和R2是甲基的式IV化合物，其中使用四氫呋喃作為溶劑；和c)將該化合物在雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯的存在下，通過與Q是羥基并且R3是CF2H的式V化合物反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化成式I化合物，其中使用二氯甲烷作為溶劑，并且反應(yīng)在三乙胺的存在下進(jìn)行。通過選擇反應(yīng)步驟a)的適宜反應(yīng)條件，可以將反應(yīng)步驟a)中獲得的式III化合物通過完全氫化直接轉(zhuǎn)化成式IV化合物，而不需要進(jìn)行中間體的分離。本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方式是一種特別有利的根據(jù)本發(fā)明的方法。在該優(yōu)選實(shí)施方式中，在聯(lián)合的反應(yīng)步驟a)和b)中優(yōu)選總共使用5當(dāng)量的還原劑。在本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方式中，優(yōu)選使用金屬催化劑存在下的氫氣作為反應(yīng)步驟a)和反應(yīng)步驟b)中的還原劑。在本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方式中，優(yōu)選在反應(yīng)步驟a)和反應(yīng)步驟b)中使用相同的金屬催化劑。該優(yōu)選實(shí)施方式中金屬催化劑的適宜量是，例如，從0.001到0.5當(dāng)量，特別是從0.01到0.1當(dāng)量。優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明方法的該優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)步驟a)和b)聯(lián)合都是在密閉容器中進(jìn)行的。在該聯(lián)合中，將例如過量的氫氣引入到已經(jīng)存在金屬催化劑的反應(yīng)混合物中。然后監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程中氫氣的消耗量。在根據(jù)本發(fā)明方法的該優(yōu)選實(shí)施方式中，反應(yīng)優(yōu)選在已經(jīng)消耗了期望量氫氣的時(shí)候停止，該氫氣的期望量更優(yōu)選為5當(dāng)量。在該實(shí)施方式中，反應(yīng)可以在大氣壓力下或者至多150巴的升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力或者至多50巴的升高的壓力，特別優(yōu)選為大氣壓力或者至多20巴的升高的壓力，非常特別優(yōu)選為大氣壓力或者至多6巴的升高的壓力。所述反應(yīng)的該優(yōu)選實(shí)施方式的反應(yīng)時(shí)間通常為從1到100小時(shí)，優(yōu)選從1到24小時(shí)。本發(fā)明通過以下實(shí)施例更加詳細(xì)地解釋:實(shí)施例Pl:9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z2.11)的制備H2N在25。C和大氣壓力下，將5.0g9-異亞丙基-5-硝基-苯并降水片二烯(化合物No.Zl.11)(22mmol)在50ml四氫呋喃中在1.5g5%的Rh/C的存在下進(jìn)行氫化。在吸收了4當(dāng)量的氫氣(2.01升或者理論值的102%)之后，將混合物過濾，真空下除去溶劑，殘余物通過使用己烷/乙酸乙酯(6:1)作為洗脫液的硅膠柱色譜進(jìn)行純化。獲得了2.76g固體形式的9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(m.p.81-82。C;產(chǎn)率理論值的62.9%)。'H-NMR(CDC1》，ppm:6.90(t，1H)，6.67(d，1H)，6.46(d，1H)，3.77(m，1H)，3.73(m，1H)，3.35(brd，可與D20交換，2H)，1.89(m，2H)，1.63(2s，6H)，1.26(m，2H)."C-NMR(CDCU，ppm:148.73，147.65，138.30，131.75，126.19，113.12，110.89，110.19,43.97，39.44，26.98，26.06，19.85，19.75。實(shí)施例P2:9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z2.11)的制備在1升的不銹鋼高壓釜中，將5%的活性炭上的銠(43.1g，用水濕潤的，水舍量為70%)加入到225g曱醇中。施加7巴的氫氣壓力并且在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)的過程中，向該混合物中加入96.7g9-異亞丙基-5-硝基-1，4-二氫-1，4-曱撐-萘在120g四氫呋喃和24g曱醇中的溶液。同時(shí)，氫氣壓力升高到7巴。在加入完成后30分鐘停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物通過纖維素進(jìn)行過濾并用甲醇洗滌。濾液通過蒸發(fā)濃縮至干燥。向所獲得的殘余物中加入甲醇。殘余物在使用乙酸乙酯/己烷(1:6)的硅膠色鐠上進(jìn)行純化。獲得了9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。實(shí)施例P3:9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11)的制備在25。C和100巴的壓力下，將40ml四氫呋喃中的0.2g9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(Z2.11)在0.1gRaNi(EtOH處理的)的存在下氫化24小時(shí)。過濾混合物，真空下除去溶劑，殘余物通過使用己烷/乙酸乙酯(6:1)作為洗脫液的硅膠柱色鐠進(jìn)行純化。獲得了固體形式的9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(Z3.11)(順/反比例為29:71;產(chǎn)率理論值的82%)。實(shí)施例P4:9-異丙基-5_氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11)的制備在25。C和常壓下，將1升四氫呋喃中的41.4g9-異亞丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(化合物No.Zl.ll)在22g5。/。的Pd/C的存在下完全氫化4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，真空下除去溶劑，并且使用乙酸乙酯/己烷(1:7)作為洗脫液通過硅膠色譜進(jìn)行純化。獲得了29.9g油狀形式的9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11)(順/反比例為32:68;產(chǎn)率理論值的81.5%)。順式差向異構(gòu)體'H—NMR(CDCh)，ppm:6.91(t，1H)，6.64(d，1H)，6.48(d，1H)，3.54(brd，可與D20交換，2H)，3.20(m，1H)，3.15(m，1H)，1.92(m，2H)，1.53(d，1H)，1.18(m，2H)，1.02(m，1H)，0.81(m，6H);13C-NMR(CDC13)，ppm:147.73,140.03，130.15，126.41，113.35，112.68，69.00，46.62，42.06，27.74，26.83，25.45，22.32，22.04;反式差向異構(gòu)體'H-醒(CDCU，ppm:6.89(t,1H)，6.63(d，1H),6.46(d，1H)，3.55(brd，可與D20交換，2H)，3.16(m,1H)，3.13(m，1H)，1.87(m，2H)，1.48(d，1H)，1.42(m，1H)，1.12(m，2H)，0.90(m，6H);13C-NMR(CDCU，ppm:150.72，138.74，133.63，126.15，112.94，111.53,68.05，45.21，40.61，26.25，24.47，23.55，20.91(2x)。順/反歸屬是基于NOE-NMR實(shí)驗(yàn)而確定的。實(shí)施例P5:3-二氟代曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制備在環(huán)境溫度下，將1.9g雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(7.2mmol，1.4當(dāng)量)加入到1g9-異丙基-5-氨基-苯并降水片烯(化合物No.Z3.11，順/反比例為90:10;5mmol)、1.7ml三乙胺(12.1mmol,2.4當(dāng)量)和1.2g3-二氟代-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6.2mmol，1.4當(dāng)量)在40ml二氯甲烷中的溶液中，并且攪拌20小時(shí)。加入水和飽和NaHC03溶液之后，用乙酸乙酯萃取有機(jī)相。在乙酸乙酯/己烷(2:3)的硅膠上進(jìn)行純化，然后在己烷中結(jié)晶，產(chǎn)生1.31g3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-l，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺U.p.124-125。C;根據(jù)^-NMR的順/反比例為92:8;產(chǎn)率73%)。結(jié)晶材料通過差示掃描量熱法和x射線衍射進(jìn)行分析，確定為順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-l，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B(參見圖7)。實(shí)施例P6:3-二氟代曱基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2,3，4-四氫-l，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制備在4(TC下在2小時(shí)的過程中，向100g9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11,順/反比例為90:10;0.5mo1,50%的氯苯溶液)和55.7g三乙胺(0.55mol,1.1當(dāng)量)在200g氯苯的溶液中，加入97.3g3-二氟代-l-曱基-lH-吡唑-4-碳酰氯(50%的氯苯溶液，0.5mo1,l當(dāng)量)并攪拌l小時(shí)。加入水和鹽酸(使pH為6-7)之后，用氯苯萃取有機(jī)相。有機(jī)相通過蒸除氯苯而被濃縮。然后在曱醇/水(3:1的混合物)中結(jié)晶，獲得了126g3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺(m.p.124-125。C;純度99.2%;根據(jù)GC順/反比例為95:5;產(chǎn)率70%)。結(jié)晶材料通過差示掃描量熱法和x射線衍射進(jìn)行分析，確定為順-3-二氟代甲基-1-曱基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B(參見圖8)。實(shí)施例P7:9-異亞丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯的制備H3C《CH:02N在72。C下，將110.4g6-硝基鄰氨基苯曱酸(0.6mol)和98.5g6，6-二曱基富烯(1.5當(dāng)量)在700ml乙二醇二甲醚中的混合物滴加到氮?dú)鈿夥障碌?6.3g亞硝酸叔丁酯(1.4當(dāng)量)在2升1，2-乙二醇二甲醚的溶液中。開始析出氣體，并將溫度升高到79。C。氣體析出在30分鐘后停止。在溶劑的回流溫度下攪拌3小時(shí)后，將混合物冷卻到環(huán)境溫度。真空下除去溶劑，殘余物通過使用己烷/乙酸乙酯(95:5)作為洗脫液的硅膠柱色語進(jìn)行純化。獲得了76.7g黃色固體形式的9-異亞丙基-5-硝基-苯并降水片二烯(m.p.94-95。C)。^-NMR(CDC13)，ppm:7.70(d，1H)，7.43(d，1H)，7.06(t，1H)，6.99(m,2H)，5.34(brds，1H)，4.47(brds，1H)，1.57(2d，6H)。"C-蘭(CDC1》，ppm:159.83，154.30，147.33，144.12，142.89，141.93，125.23(2x)，119.32，105.68，50.51，50.44，19.05，18.90。實(shí)施例P8:9-異亞丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯的制備H，CH3Q2N將500g甲基乙基酮中的98.5g6,6-二甲基富烯加熱到60°C。在60。C和氮?dú)鈿夥障拢?小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，加入182g6-硝基鄰氨基苯甲酸在700g甲基乙基酮中的溶液，同時(shí)，在2.5小時(shí)的過程中，加入216g亞硝酸叔丁酯。在6(TC真空下除去溶劑。加入200g二甲苯，然后加入1200g己烷。過濾所獲得的懸浮液，并用己烷洗滌。在6(TC真空下除去溶劑，并向粗產(chǎn)物中加入200g曱醇。在(TC下過濾結(jié)晶出來的粗產(chǎn)物并用100g甲醇洗滌。在6(TC真空下除去溶劑之后，獲得了120g9-異亞丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(m.p.93X:)。實(shí)施例P9:9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片二烯(化合物No.Z4.11)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將鐵粉加入到溶于50ml四氫呋喃和61ml乙酸(5%的水溶液)中的2.72g9-異亞丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(混合物No.Zl.11)中，并且在30。C下攪拌20小時(shí)。濾出粗產(chǎn)物并加入乙酸乙酯。然后用NaHC03水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，并通過加入Na2S04進(jìn)行干燥。粗產(chǎn)物在硅膠柱上進(jìn)行純化(洗脫液1:3的乙酸乙酯己烷)。獲得了2.01g米色晶體形式的9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片二烯(產(chǎn)率85%;m.p.121-123。C)。丄H-腿(CDCh):6.95(m,2H)，6.80(m，2H)，6.39(d，1H)，4.41(m，1H)，4.37(m，1H)，3.91(brd，可與020交換，2H),1.58(s，3H)，1.57(s，3H);"C-麵(CDCU:160.8，151.6，143.0，141.9，139.1，134.2，125.3，113.2，112.5，101.5，50.9，46.3，19.0，18.8。實(shí)施例P10:3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基A2，3，4-四氫-l，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將6.2g9-異丙基-5-氨基-苯并降水片烯(化合物No.Z3.11,順/反比例為90:10;30mmol，l.05當(dāng)量)和1.6g叔丁醇鉀(14.7mmol，0.5當(dāng)量)加入到6g3-二氟代曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸乙酯(29mmol)在60ml氯苯的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到95。C并且在真空下完全除去氯苯溶劑。將反應(yīng)混合物加熱到12(TC并攪拌20小時(shí)。然后加入30ml氯苯。有機(jī)相用水萃取兩次，第一次在低pH下，然后在高pH下。有機(jī)相通過蒸除氯苯而被濃縮。獲得了8g褐色油狀的3-二氟代甲基-l-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺(粗產(chǎn)率33%)。以下實(shí)施例描述了式V起始化合物的制備。實(shí)施例A2:3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-碳酰氯的制備在U0。C下在2小時(shí)的過程中，將69.5g亞;克酰氯(0.58mol，1.17當(dāng)量)加入到88g3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(0.5mol)在440g氯苯的溶液中。反應(yīng)混合物在110C下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮成粗產(chǎn)物溶液。獲得了190g3-二氟代甲基-l-曱基-1H-吡唑-4-碳酰氯(50%的氯苯溶液，產(chǎn)率98%)。粗產(chǎn)物可以不經(jīng)過進(jìn)一步的純化而直接使用。以下式I化合物可以在上述實(shí)施例的基礎(chǔ)上制備表1:式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>式II的優(yōu)選化合物列于下表中表2:式II化合物R<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>式III的優(yōu)選化合物列于下表中表3:式III化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>式IV的優(yōu)選化合物列于下表中表4:式IV化合物Z\\H一N化合物No.R2備注<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>式IIA的優(yōu)選化合物列于下表中:表5:式IIA化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>本發(fā)明方法的起始原料以易于獲得和良好的操作特性而著稱，并且其價(jià)格合理。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式(bb)中，步驟(b)中使用的還原劑是銠催化劑存在下的氬氣。特別優(yōu)選的實(shí)施方式(bb)使得以簡(jiǎn)單的方式制備式I化合物成為可能，其中式Ia的順式異構(gòu)體與式Ib的反式異構(gòu)體的比例明顯高于W004/035589中所描述的；通常，所制備的9-單取代吡唑基-4-羧酸苯并降水片烯-5-基-酰胺的順/反比例高于90:10。描述在W004/035589(方案1)中的反應(yīng)序列產(chǎn)生了順反比例中反式異構(gòu)體較多的9-單取代吡唑基-4-羧酸苯并降水片烯抗真菌劑。根據(jù)該技術(shù)的描述，制備單獨(dú)的順/反異構(gòu)體通常使用常規(guī)的方法進(jìn)4亍，例如，色i普方法。相反，根據(jù)本方法特別優(yōu)選的實(shí)施方式(bb)，以簡(jiǎn)單的方式制備了式I化合物，其中式Ia化合物(順式)與式Ib化合物(反式)的比例是90:10到99:1。因此，本方法特別優(yōu)選的實(shí)施方式(bb)是尤其有利的，因?yàn)樗軌蛞院?jiǎn)單的方式制備順/反比例中順式異構(gòu)體占絕大多數(shù)的式I化合物的混合物。在本發(fā)明的上下文中，"順/反比例中順式異構(gòu)體占絕大多數(shù)的式I化合物的混合物"被理解為一種式I化合物的混合物，其中式Ia化合物(順式)與式Ib化合物(反式)的比例是90:10到99:1。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，式I的9-單取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，即方法終產(chǎn)物的順/反比例基本上由進(jìn)行方法步驟(b)時(shí)形成的式IV的5-氨基-苯并降冰片烯的順/反比例決定。在進(jìn)行方法步驟(c)時(shí)，即對(duì)5-氨基-苯并降冰片烯進(jìn)行酰胺化以形成方法的終產(chǎn)物式I化合物時(shí)，順式的比例基本上保持不變。在進(jìn)行完方法步驟(c)以后，式I化合物的順式比例可以通過使用適宜溶劑的分步結(jié)晶的手段而增加，例如使用叔丁基甲基醚/己烷混合物或甲醇作為溶劑。在根據(jù)本發(fā)明方法的特別優(yōu)選實(shí)施方式(bb)中，將根據(jù)方法步驟(a)獲得的式III化合物其中R和R2如式I中所定義，bb)在銠催化劑的存在下與氫氣進(jìn)行反應(yīng)，從而形成式IV化合物其中R,和R2如式I中所定義，其中式IVa化合物(順式)與式IVb化合物(反式)的比例大于90:10。這些化合物然后被用于方法步驟(c)中。在進(jìn)行完方法步驟(c)以后，順式的比例基本上不變。因此，該特別優(yōu)選的方法變體導(dǎo)致產(chǎn)生了其中式Ia化合物(順式)與式Ib化合物(反式)比例大于90:10的式I化合物。方法步驟bb):適宜的銠催化劑是，例如，Rh/C、RhAl力3或Rh力3及其混合物。特別優(yōu)選Rh/C。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，或者質(zhì)子惰性溶劑，例如四氫呋喃，叔丁基曱基醚，乙酸乙酯，二氧六環(huán)或曱苯，以及它們的混合物。特別優(yōu)選乙醇或曱醇。溫度通常為Or到80X:，優(yōu)選從O'C到25。C的范圍。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常為1到100小時(shí)，優(yōu)選為1到24小時(shí)。并且，在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式(bb)中，通過選擇反應(yīng)步驟a)的適宜反應(yīng)條件，可以將反應(yīng)步驟a)中獲得的式III化合物通過完全氫化進(jìn)行反應(yīng)，從而直接形成式IV化合物，而不進(jìn)行中間體的分離。本發(fā)明的該非常特別優(yōu)選的實(shí)施方式是根據(jù)本發(fā)明的一種非常特別有利的方法。在實(shí)施方式(bb)的該優(yōu)選安排中，在聯(lián)合的反應(yīng)步驟a)和b)中優(yōu)選總共使用5當(dāng)量的還原劑。在實(shí)施方式(bb)的該優(yōu)選安排中，優(yōu)選在反應(yīng)步驟a)和反應(yīng)步驟b)中使用相同的金屬催化劑。在實(shí)施方式(bb)的該優(yōu)選安排中，金屬催化劑的適宜量是，例如，從0.001到至多0.5當(dāng)量，特別是從0.01到至多0.1當(dāng)量。在實(shí)施方式(bb)的該優(yōu)選安排中，聯(lián)合的反應(yīng)步驟a)和b)都優(yōu)選在密閉容器中進(jìn)行。在該安排中，將例如過量的氫氣引入到已經(jīng)存在金屬催化劑的反應(yīng)混合物中。然后監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程中氫氣的消耗量。在實(shí)施方式(bb)的該優(yōu)選安排中，反應(yīng)優(yōu)選在已經(jīng)消耗了期望量氫氣的時(shí)候停止，該氫氣的期望量更優(yōu)選為5當(dāng)量。在實(shí)施方式(bb)的該優(yōu)選安排中，反應(yīng)可以在大氣壓力下或者至多150巴的升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力或者至多50巴的升高的壓力，特別優(yōu)選為大氣壓力或者至多20巴的升高的壓力，非常特別優(yōu)選為大氣壓力或者至多6巴的升高的壓力。所述反應(yīng)的該優(yōu)選實(shí)施方式的反應(yīng)時(shí)間通常是1到100小時(shí)，優(yōu)選從1到24小時(shí)。通過以下實(shí)施例的方式更加詳細(xì)地解釋根據(jù)本發(fā)明方法的上述特別優(yōu)選實(shí)施方式(bb):實(shí)施例P11:9-異丙基-5-氨基-苯并降水片烯(化合物No.Z3.11)的制備在25。C和常壓下，將1升四氫呋喃中的95g(0.42mol)9-異亞丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(Zl.ll)在50g5。/。Rh/C的存在下完全氫化。372天之后，氫氣的吸收結(jié)束。過濾反應(yīng)混合物，真空下除去溶劑，并通過使用乙酸乙酯/己烷(1:4)作為洗脫液的硅膠柱色譜進(jìn)行純化。獲得了71.8g(理論值的85%)油狀形式的9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯，其中根據(jù)^-NMR的順/反比例為92:8。式IV化合物其中l(wèi)和R2如式I中所定義，并且其中式IVa化合物(順式)其中IL和R2如式I中所定義，與式IVb化合物(反式)的比例為90:10到99:1，其中R:和R2如式I中所定義，是式I化合物制備中有價(jià)值的中間體，并且已經(jīng)被開發(fā)特別用于根據(jù)本發(fā)明的方法。本發(fā)明因此也包括涉及它的內(nèi)容。尤其是這些式IV化合物在式I化合物的制備中具有特別的價(jià)值，在所述的式IV化合物中，式IVa化合物(順式)與式IVb化合物(反式)的比例為91:9到99:1。尤其是這些式IV化合物在式I化合物的制備中具有非常特別的價(jià)值，在所述的式IV化合物中，式IVa化合物(順式)與式IVb化合物(反式)的比例為92:8到98:2。尤其是這些式IV化合物在式I化合物的制備中具有非常特別的價(jià)值，在所述的式IV化合物中，式IVa化合物(順式)與式IVb化合物(反式)的比例大約為95:5。在式I化合物的制備中特別適于作為中間體的是R,和R2都是甲基的式IV化合物。如方案2中所述，6-硝基-鄰氨基苯甲酸(方案2中的式A化合物)可以用于式II化合物的制備。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，按照以下方案(方案3)，可以簡(jiǎn)單地并且以高位置選擇產(chǎn)率制備6-硝基鄰氨基苯甲酸方案3:eda在該方案中，3-硝基-苯鄰二曱酰亞胺(式E化合物)通過與堿的水溶液例如氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，然后與酸的水溶液例如鹽酸水溶液反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成6-硝基鄰氨曱酰苯甲酸(式D化合物)。6-硝基鄰氨曱酰苯甲酸是以高位置選擇性產(chǎn)率荻得的；一般，相對(duì)于起始原料3-硝基-苯鄰二曱酰亞胺測(cè)量，所獲得的產(chǎn)率超過70%。然后在第二個(gè)步驟中，將6-硝基鄰氨甲酰苯甲酸轉(zhuǎn)化成期望的6-硝基-鄰氨基苯甲酸(式A化合物)。在該步驟中，6-硝基鄰氨曱酰苯曱酸可以，例如，首先與堿的水溶液例如氫氧化鈉水溶液以及次氯酸鈉反應(yīng)，然后與酸的水溶液例如鹽酸水溶液反應(yīng)。3-硝基-鄰苯二曱酰亞胺是可商購獲得的。通過以下實(shí)施例更加詳細(xì)地解釋方案2:實(shí)施例A3:6-硝基-鄰氨基苯甲酸的制備a)6-硝基鄰氨甲酰苯甲酸的制備將57.6g3-硝基-鄰苯二曱酰亞胺(0.3mol)在672g水中的懸浮液冷卻到5'C。在盡可能短的時(shí)間內(nèi)加入80g30%的氫氧化鈉溶液(O.6mo1，2當(dāng)量)。在5'C下經(jīng)過2小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物在5'C下加入到65g32%的鹽酸溶液(0.57mol，1.9當(dāng)量)中，其是預(yù)先用72ml水稀釋過的。將pH值調(diào)節(jié)到2-2.5，過濾結(jié)晶出來的粗產(chǎn)物并用水洗滌兩次。以73%的產(chǎn)率獲得了6-硝基鄰氨甲酰苯曱酸。b)6-硝基-鄰氨基苯曱酸的制備將126.3g6-辨基鄰氨甲酰苯甲酸(0.6mol)在429g水中的懸浮液冷卻到5匸。在5匸下0.5小時(shí)的過程中，加入80g30。/。的氫氧化鈉溶液(0.6mol，l當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物和288g15.2%的次氯酸鈉溶液(0.6mo1，1當(dāng)量)緩慢加入到預(yù)熱至43。C的氫氧化鈉溶液(235.2g30%的氫氧化鈉溶液(1.76mol，3當(dāng)量)，用280g水稀釋的)中。在加入的過程中，溫度維持在40-45。C。在40-45。C下經(jīng)過1小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物加入到268g32%的鹽酸(2.35mol，3.9當(dāng)量)和200g水的混合物中。在加入的過程中，溫度維持在20-45。C。過濾結(jié)晶出來的粗產(chǎn)物并用水洗滌三次。以70%的產(chǎn)率荻得了6-硝基-鄰氨基苯甲酸。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種式IV化合物的制備方法其中l(wèi)和R2各自獨(dú)立地為氫或d-C5的烷基，其包括a)將式II化合物其中R1和R2如式IV中所定義，與至少一種還原劑反應(yīng)，從而形成式III化合物其中Ri和R2如式IV中所定義；和(b)用至少一種還原劑將該化合物轉(zhuǎn)化成式IV化合物。在根據(jù)本發(fā)明用于制備式IV化合物的該方法中，按照以上所述進(jìn)行子步驟(a)(式III化合物的制備)和子步驟(b)(式IV化合物的制備)。并且，在根據(jù)本發(fā)明用于制備式IV化合物的該方法中，通過選擇反應(yīng)步驟a)的適宜反應(yīng)條件，可以將反應(yīng)步驟a)中獲得的式III化合物，通過完全氫化進(jìn)行反應(yīng)，例如以如上所述的方式，從而直接形成式IV化合物，而不進(jìn)行中間體的分離。本發(fā)明另外還涉及一種式I化合物的制備方法CH3其中^和112各自獨(dú)立地為氫或C5的烷基并且R3是CF;或CF2H,其包括aa)將6-硝基-鄰氨基苯甲酸與選自亞硝酸異戊酯和亞硝酸叔丁酯的亞硝酸酯反應(yīng)，并且與式C化合物反應(yīng)其中l(wèi)和1(2如式I中所定義，從而形成式II化合物("),02N其中R，和112如式I中所定義，和a)將該化合物與還原劑反應(yīng)從而形成式III化合物H2N(ill),其中K和112如式I中所定義；和(b)將該化合物與還原劑反應(yīng)，從而形成式IV化合物H—N(IV),R其中R!和l如式I中所定義；和(c)將該化合物通過與式V化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式I化合物o.(v),CH3其中Q是氯、溴、碘或羥基并且R3如式I中所定義。在制備式I化合物的方法中，以上述方式進(jìn)行反應(yīng)步驟(a)、(b)和(c)。反應(yīng)步驟(aa)適宜的質(zhì)子惰性溶劑是，例如，二乙醚，丁基甲基醚，乙酸乙酯，二氯曱烷，丙酮，四氫呋喃，甲苯，2-丁酮或乙二醇二甲醚。反應(yīng)步驟(aa)適宜的反應(yīng)溫度是從環(huán)境溫度到100°C，優(yōu)選從35到80°C。該方法特別優(yōu)選的實(shí)施方式是一種式I化合物的制備方法，其中Ri和R2是甲基并且R3是CF2H，其包括(aa)將6-硝基-鄰氨基苯甲酸與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)并且與R,和R2是曱基的式C化合物反應(yīng)，從而形成R,和R2是甲基的式II化合物；和a)將該化合物在銠/碳催化劑的存在下與氫氣反應(yīng)，從而形成R！和R2是曱基的式III化合物；和(b)將該化合物在骨架鎳催化劑的存在下與氫氣反應(yīng)，從而形成Id和R2是甲基的式IV化合物；和(c)將該化合物通過與Q是羥基并且l是CF2H的式V化合物反應(yīng),i在活化劑的存在下，優(yōu)選在雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯的存在下，轉(zhuǎn)化成式I化合物，該反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，優(yōu)選在三乙胺的存在下進(jìn)行。該方法更加特別優(yōu)選的實(shí)施方式是一種式I化合物的制備方法，其中^和Il2是甲基并且R3是CF2H，其包括(aa)將6-硝基-鄰氨基苯甲酸與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)并且與l和l是曱基的式C化合物反應(yīng)，從而形成R!和R2是甲基的式II化合物，使用乙二醇二曱醚作為溶劑，和a)將該化合物在銠/碳催化劑的存在下與氫氣反應(yīng)，從而形成R:和R2是甲基的式III化合物，使用四氫呋喃作為溶劑；和(b)將該化合物在骨架鎳催化劑的存在下與氬氣反應(yīng)，從而形成l和R2是甲基的式IV化合物，使用四氫呋喃作為溶劑；和(c)將該化合物通過與Q是羥基并且l是CF2H的式V化合物反應(yīng)，在雙(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯的存在下，轉(zhuǎn)化成式I化合物，使用二氯曱烷作為溶劑并且反應(yīng)在三乙胺的存在下進(jìn)行。式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R和R2各自獨(dú)立地為氫或C,-C5的烷基，是新的并且已經(jīng)被開發(fā)特別用于進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法。本發(fā)明因此還涉及式II的化合物，其中Ri和R2各自獨(dú)立地為氬或d-Cs的烷基。特別優(yōu)選R,和R2是曱基的式II化合物。式III化合物中的一些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R,和R2各自獨(dú)立地為氫或d-C5的烷基，是新的并且已經(jīng)被開發(fā)特別用于進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法。本發(fā)明因此還涉及式III的化合物，其中^和R2各自獨(dú)立地為氫或d-Cs的烷基，除了9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。式IV化合物中的一些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R,和R2各自獨(dú)立地為氫或d-C5的烷基，是新的并且已經(jīng)被開發(fā)特別用于進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法。本發(fā)明因此還涉及式IV的化合物，其中R:和R2各自獨(dú)立地為氫或d-C5的烷基，除了9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。式IIA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中R!和R2各自獨(dú)立地為氫或C廣Cs的烷基，是新的并且已經(jīng)被開發(fā)特別用于進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法。本發(fā)明因此還涉及式IIA的化合物，其中R,和&各自獨(dú)立地為氫或C,-Cs的烷基。特別優(yōu)選l和R2是曱基的式IIA化合物。進(jìn)一步地，式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中R!和{12各自獨(dú)立地為氫或d-Cs的烷基并且R3是CF3或CF2H，也可以使用式VI化合物通過以下反應(yīng)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中Q,是氯、氟、溴、碘或C「"的烷氧基并且R3如式I中所定義，其中L是C廣C6的亞烷基鏈并且l如式I中所定義,d)將式Va化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>與式VII化合物反應(yīng)HO-L-OH(VII)其中L如式VI中所定義，從而形成式VI化合物；和e)將該化合物通過與式IV化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式I化合物其中R,和R2如式I中所定義。在該方法中，式IV化合物可以以如上所述的方式制備。本發(fā)明還涉及使用式VI化合物并且進(jìn)行方法步驟(d)和(e)的式I化合物的制備。在式VI化合物的取代基定義中，亞烷基鏈可以是直鏈或支鏈的，并且是，例如，亞甲基鏈或亞乙基鏈，或者是直鏈或支鏈的C廣C6的亞烷基鏈，例如-CH廣CH廣CH2-的直鏈C3亞烴基鏈或-CH2-C(CH3)2-CH廣的支鏈C;亞烴基鏈。方法步驟d):特別適用于方法步驟d)中的是式Va化合物，其中Q!是氯、氟、溴或碘并且113如式I中所定義。非常特別優(yōu)選的是式Va化合物，其中Q,是氯并且R3如式I中所定義。特別適用于方法步驟d)中的是式VII化合物，其中L是亞乙基鏈。在根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)中，式Va化合物，例如，以等摩爾的量或相對(duì)于式VII化合物的過量使用，優(yōu)選以至多4倍過量的量使用，特別優(yōu)選以2倍到4倍過量的量使用，非常特別優(yōu)選以2倍過量的量使用。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，曱苯，四氫呋喃，二乙醚，丁基甲基醚或水，以及它們的混合物，特別優(yōu)選氯苯。反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。適宜的堿是，例如，胺堿，例如，三乙胺或吡咬；或者無機(jī)堿，例如，碳酸鹽，例如，LC03或Na2C03，或氫氧化物，例如，NaOH或KOH;優(yōu)選三烷基胺并且特別優(yōu)選三乙胺。反應(yīng)中堿的適宜量是，例如，從1到至多1.5當(dāng)量，特別是從1到至多1.2當(dāng)量。溫度通常為從Or到150°C，優(yōu)選從50t:到IOO'C的范圍并且特別優(yōu)選從60。C到IOO'C的范圍。反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常是從1到48小時(shí)，優(yōu)選從1到24小時(shí)。式VII化合物是商購可獲得的或者是可以根據(jù)已知方法制備的。方法步驟e):在根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)中，式IV化合物，例如，以等摩爾的量或相對(duì)于式VI化合物的過量使用，優(yōu)選以到至多4倍過量的量使用，特別優(yōu)選以2倍到4倍過量的量使用，非常特別優(yōu)選以2倍過量的量使用。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。適宜的溶劑是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，曱苯，二甲苯，四氫呋喃，二乙醚或丁基甲基醚，以及它們的混合物，特別優(yōu)選氯苯。反應(yīng)也可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。適宜的堿是，例如，胺堿，例如，三乙胺或吡咬；無機(jī)堿，例如，碳酸鹽，例如，LC03或Na2C03，或氫氧化物，例如，NaOH或KOH;或者醇鹽，例如，^又丁醇鉀，優(yōu)選的是，例如，，k丁醇鉀。反應(yīng)中堿的適宜量是，例如，從1到至多1.5當(dāng)量，特別是從1到至多1.2當(dāng)量。溫度通常為從(TC到15(TC，優(yōu)選從5(TC到1S0。C的范圍并且特別優(yōu)選從80。C到12(TC的范圍。反應(yīng)可以在大氣壓力下或者在升高的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為大氣壓力。該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間通常是從1到48小時(shí)，優(yōu)選從1到24小時(shí)。參照以下實(shí)施例解釋上述本發(fā)明所涉及的方法實(shí)施例P12:3-二氟代甲基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氧基)-乙酯(化合物No.Z4.02)的制備在環(huán)境溫度下，將6.2g乙二醇(0.1mol，0.5當(dāng)量)、22.2g三乙胺(0.22mol,1.1當(dāng)量)和50ml氯苯加入到38.9g3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-碳酰氯(0.2mol)的49%氯苯溶液中。反應(yīng)混合物在80。C下攪拌5小時(shí)。加入水并用甲基異丁基酮萃取有機(jī)相。加入7g活性炭并且過濾反應(yīng)混合物。濃縮有機(jī)相。獲得了35.9g3-二氟代曱基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑一4-碳酰氧基)—乙酯(產(chǎn)率95%)。W-NMR(CDC13)，ppra:7.91(s，2H)，7.06(t，2H)，4.55(s，4H)，3.96(s，6H)。實(shí)施例P13:3-二氟代曱基-1-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制備將6.9g9-異丙基-5-氨基-苯并降水片烯(化合物No.Z3.11，順/反比例為90:10,32.8畫1，2.05當(dāng)量)和1.9g叔丁醇鉀(16畫1,1當(dāng)量)加入到6g(16mmol)3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟代甲基-1-曱基-lH-吡唑-4-碳酰氧基)-乙酯(化合物No.Z4.02，根據(jù)實(shí)施例P12制備的)在60ml氯苯的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到95。C并在真空下完全除去溶劑氯苯。將反應(yīng)混合物加熱到1WC并攪拌20小時(shí)。加入30ml氯苯。有機(jī)相用水萃取兩次，第一次在低pH下，然后在高pH下。通過蒸除溶劑將有機(jī)相濃縮。獲得了8g褐色油狀形式的3-二氟代甲基-1-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺(粗產(chǎn)率51%)。式VI的優(yōu)選化合物列于下表。表6:式VI化合物CH,CH.化合物No.R3LZ4.01CF2H-CH「Z4.02CF2H-CH2-CH2-Z4.03CF2H-CH2-CH2-CH2-Z4.04CF2H-CH2-CH2-CH2-CH2-Z4.05CF3-CH廠Z4.06CF3-CH廣CH廣Z4.07CF，-CH2-CH2-CH2-Z4.08CF3-CH2-CH2-CH廣CH廠式VI化合物以易于獲得和良好的操作特性而著稱，并且其價(jià)格合理。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中L是d-C6的亞烷基鏈并且R3是CF3或CF2H，是新的并且已經(jīng)被開發(fā)特別用于進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法。本發(fā)明因此還涉及式VI的化合物，其中其中L是C廣C6的亞烷基鏈并且R3是CF3或CF2H。優(yōu)選L是亞乙基鏈的式VI化合物。優(yōu)選R3是CF2H的式VI化合物。特別優(yōu)選L是亞乙基鏈并且l是CF2H的式VI化合物。為了更好地了解，上述反應(yīng)被總結(jié)于方案4中。方案4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>如上所述，本發(fā)明各個(gè)方面涉及，尤其是(1)式I化合物的制備，其由式II化合物起始使用步驟a)、b)和(2)式I化合物的制備，其由式II化合物起始使用步驟a2)、b)和c)5(3)式IV化合物的制備，其由式II化合物起始使用步驟a)和b)，(4)式IV化合物的制備，其由式II化合物起始使用步驟a2)和b);(5)式I化合物的制備，其由式A化合物起始使用步驟aa)、a)、b)和c)j(6)式I化合物的制備，其由式A化合物起始使用步驟aa)、a2)、b)和c)，(7)式I化合物的制備，其由式1I化合物起始使用步驟a)、b)、d)和e);和(8)式I化合物的制備，其由式1I化合物起始使用步驟a2)、b)、d)和e)。本發(fā)明還涉及用于上述方法中的中間體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及順-3-二氟代甲基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2,3,4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的新晶體變體，包含它的組合物及其在栽培植物中控制真菌感染的用途。3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2,3，4-四氫-1，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)能夠有效地對(duì)抗多種由植物病原性真菌所引起的病害。該酰胺是一種手性分子，其可以以四種立體異構(gòu)形式存在，表示為式A.11(順式1)、A.11(順式2)、A.ll(反式l)和A.11(反式2)的對(duì)映異構(gòu)體，A.11(順式1)A.11(順式2)A.11(反式1)A.11(反式2)根據(jù)本發(fā)明，"順-3-二氟代曱基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺"意思是式A.11(順式1)化合物和式A.11(順式2)化合物的外消旋混合物。W004/035589中公開了順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的結(jié)晶材料，其具有110-112。C的單一熔點(diǎn)(非對(duì)映異構(gòu)體純度90%)。該結(jié)晶材料在其中被定義為順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的"晶體變體A"?；衔锏母鞣N晶體變體可以顯示非常不同的物理特性，其在這些化合物的工業(yè)制備和加工過程中可能導(dǎo)致不可預(yù)見的問題。晶體變體的特征通常對(duì)分離能力(過濾)、攪拌能力(結(jié)晶體積)、表面活性(起泡)、干燥速度、溶解性、質(zhì)量、制劑能力和儲(chǔ)存穩(wěn)定性以及例如藥物和農(nóng)業(yè)活性化合物的生物效果具有重要的影響。例如，產(chǎn)品的研磨和制劑特性(例如，制粒(granluating))可以是完全不同的，這取決于各自的晶體變體。因?yàn)椋鶕?jù)設(shè)計(jì)的制劑方法，各自產(chǎn)品的不同物理特性非常重要，所以尋找到各自制劑方法的最佳適宜晶形是特別有利的。此外，在特定的熱力學(xué)條件下，變體可以瞬間轉(zhuǎn)變成另一種不期望的變體。多晶形狀態(tài)的數(shù)目是不可預(yù)期的。因?yàn)閺娜芤褐行纬尚戮w的速度可能非常慢，所以可能不形成最穩(wěn)定的多晶形狀態(tài)。因此，本發(fā)明的目的是特別地提供順-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的新晶體變體，該晶體變體在活性組分制劑和存儲(chǔ)方面具有良好的特性。本發(fā)明涉及順-3-二氟代甲基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氬-l，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B，其中所述晶體變體的特征在于以d間距和相對(duì)強(qiáng)度表示的x射線粉末衍射圖，其中所述x射線粉末衍射圖包含如下特征譜線13.42A(強(qiáng))、9.76A(中)、6.93A(中)、6.74A(中、4.79A(中)、4.73A(中)和3.66A(中)。所述x射線粉末衍射圖已經(jīng)通過使用Bruker-AXSD8高級(jí)粉末X射線衍射儀，射線源CuKocl而獲得。晶體變體B在熱力學(xué)穩(wěn)定性，物理參數(shù)，例如IR吸收?qǐng)D和拉曼光譜，在x射線結(jié)構(gòu)研究以及它們?cè)谒蚱渌r(nóng)用化學(xué)品制劑中通常使用的液體栽體中的溶解度方面不同于晶體變體A。變體B相對(duì)于變體A具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。因此，例如，DSC，溶解度測(cè)試以及其它實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，變體B出人意料地具有充分優(yōu)于變體A的熱力學(xué)穩(wěn)定性。例如，在相關(guān)的溫度范圍內(nèi)，變體B的水溶性低于變體A的水溶性。在水分散體中，具有最低溶解度的多晶形是最穩(wěn)定的。具有較高溶解性的多晶形是不穩(wěn)定的，因?yàn)橄鄬?duì)于更穩(wěn)定的多晶形其周圍的水相是過飽和的，這會(huì)導(dǎo)致更不穩(wěn)定的多晶形溶解并結(jié)晶出更穩(wěn)定的多晶形。所產(chǎn)生的粒徑的變化可能導(dǎo)致制劑的分散體穩(wěn)定性的變化。對(duì)于抗真菌劑特別重要的是，它的農(nóng)業(yè)化學(xué)品制劑在長時(shí)期內(nèi)保持高度的并且可再現(xiàn)的穩(wěn)定性。這個(gè)前提條件是通過引入順-3-二氟代曱基-l-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺化合物的晶體變體B而滿足的，所述晶體變體B相對(duì)于晶體變體A具有高熱力學(xué)穩(wěn)定性。尤其是表現(xiàn)在固體農(nóng)業(yè)化學(xué)品劑型中。如果將活性成分進(jìn)行轉(zhuǎn)化處理，其還可以容易地影響固體制劑的穩(wěn)定性。因此，主要用于開發(fā)新活性成分的農(nóng)業(yè)化學(xué)品活性成分或者其多晶形物是顯示高度穩(wěn)定性并且沒有上述缺點(diǎn)的那些。晶體變體B滿足這些前提條件。晶體變體B是按照實(shí)施例P5、P6和P14中所述制備的。晶體變體A是按照實(shí)施例A4中所述制備的。晶體變體B還可以通過從曱醇/水混合物中進(jìn)行晶種結(jié)晶而制備；一般地，可以使用10°/。的晶種載荷。例如，晶體變體B還可以通過從20%的水/曱醇中進(jìn)行晶種結(jié)晶而制備。變體B具有如下所述特征譜線和面間距(以埃表示的d值)的X射線粉末圖13.42A(強(qiáng))、9.76A(中)、6.93A(中)、6.74A(中)、4.79A(中)、4.73A(中)和3.66A(中)(參見表7或圖1)。相反，變體A具有如下所述特征i普線和面間距(d值)的X射線粉末圖21.98A(中)、10.81A(弱)、8.79A(弱)、6.51A(弱)、4.65A(中)和4.20A(中)(參見表8或圖2)。X射線粉末衍射圖已經(jīng)通過使用Bruker-AXSD8高級(jí)粉末X射線衍射儀，射線源CuKotl而獲得。表7:變體B的特征(X射線粉末圖)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表8:變體A的特征(X射線粉末圖)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>在拉曼光讒中，變體B的形狀以及許多鐠帶的相對(duì)強(qiáng)度都與變體A不同(參見圖3和4)。可以使用例如ThermoElectronAlmegaRamanMicroscope(785nm，HighResolutionsettings)設(shè)備記錄各自的拉曼光語。DSC(差示掃描量熱法，參見圖5)溫語圖也是變體B的特征。它具有根據(jù)純度的在12(TC到128。C范圍內(nèi)的吸熱峰。例如，純凈形式的晶體變體B具有128X:的峰溫度和90J/g左右的吸熱信號(hào)。此溫鐠圖的特征與變體A的溫鐠圖不同(參見圖6)，后者具有約112。C的吸熱峰和76J/g的吸熱信號(hào)。所述測(cè)量是在加熱速率為10K/分鐘的密閉盤中的MetierToledo820DSC上進(jìn)行的。典型的樣品的量為大約5mg。本發(fā)明優(yōu)選涉及順-3-二氟代甲基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B，其中所述晶體變體B的特征在于以d間距和相對(duì)強(qiáng)度表示的x射線粉末衍射圖，其中所述x射線粉末衍射圖包含以下特征譜線13.42A(強(qiáng))、9.76A(中)、6.93A(中)、6.74A(中)、6.23A(弱)、5.66A(中)、4.84人(中)、4.79A(中)、4.73A(中)、3.98A(中)、3.81A(中)和3.66A(中)。本發(fā)明優(yōu)選涉及順-3-二氟代甲基-l-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氬-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B,其中所述晶體變體的特征在于具有圖1所描述的x射線粉末衍射圖。本發(fā)明優(yōu)選涉及順-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氬-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B，其中所述晶體變體的特征在于在差示掃描量熱溫謙圖中具有峰在12(TC到128'C范圍內(nèi)的吸熱信號(hào)。本發(fā)明優(yōu)選涉及順-3-二氟代甲基-1-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺基本上純凈形式的晶體變體B。根據(jù)本發(fā)明，"基本上純凈"意思是優(yōu)選順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺中至少75。/。的重量是晶體變體B，更優(yōu)選至少80%的重量。本發(fā)明優(yōu)選涉及順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2,3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺純凈形式的晶體變體B。根據(jù)本發(fā)明，"純凈"意思是順-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2，3，4-四氫-1，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺中至少90%的重量是晶體變體B,更優(yōu)選至少95%的重量，甚至更優(yōu)選至少98%的重量。本發(fā)明優(yōu)選涉及順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-l，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺高度純凈形式的晶體變體B。根據(jù)本發(fā)明，"高度純凈"意思是順-3-二氟代甲基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺中基本上都是晶體變體B。順-3-二氟代曱基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-1,4-曱撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B可以用于對(duì)抗在有益植物上引起病害的微生物，尤其是抵抗植物病原性真菌。晶體變體B在對(duì)抗屬于以下綱的植物病原性真菌時(shí)尤其有效子嚢菌綱(Ascomycetes)(例如，黑星菌屬(Venturia),叉絲單嚢殼屬(Podosphaera)，白粉菌屬(Erysiphe)，鏈核盤菌屬(Moni1inia)，球腔菌屬(Mycosphaerella),鉤絲殼屬(Uncinula));擔(dān)子菌纟岡(Basidiomycetes)(例ft口,咖啡錄菌種(thegenusHemileia),絲沖亥菌屬(Rhizoctonia)，層銹菌屬(Phakopsora)，柄銹菌屬(Puccinia)，黑粉菌屬(Ustilago)，腥黑粉菌屬(Tilletia));半知菌類(Fungiimperfecti)(也稱作Deuteromycetes;例如，葡萄孢屬(Botrytis)，長蠕孢屬(Helminthosporium)，咮孑包屬(Rhynchosporium)，鐮孢屬(Fusarium)，殼針孢屬(Septoria),尾孑包屬(Cercospora)，格孑包屬(Alternaria),稻瘋病菌(Pyricularia)和基腐病菌(Pseudocercosporella));卵菌(Oomycetes)(例如，疫病霉菌(Phytophthora)，霜霉屬(Peronospora),假霜霉屬(Pseudoperonospora),白銹屬(Albugo)，盤梗霉屬(Bremia)，腐霉屬(Pythium)，Pseudosclerospora,單軸霉屬(Plasmopara))。根據(jù)本發(fā)明，"有益植物"一般包含以下種類的植物仁果類；核果類；葡萄；草莓；番茄；馬鈴薯；胡椒；萵苣；甜菜；花生；小麥；黑麥；大麥；黑小麥；燕麥；水稻；玉米；棉花；大豆；油籽油菜；豆類作物；向日葵；咖啡；茶葉；甘蔗；香蕉；蔬菜，例如黃瓜，豌豆和葫蘆；煙草；園藝和葡萄栽培中的果實(shí)和觀賞植物；草皮和草坪。應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語"有益植物"還包括(1)對(duì)除草劑產(chǎn)生耐受性的植物，所述除草劑例如是溴苯腈，通過常規(guī)育種或遺傳工程方法產(chǎn)生這種耐受性；(2)通過使用重組DNA技術(shù)轉(zhuǎn)化的植物，它們能夠由例如毒素產(chǎn)生細(xì)菌尤其是桿菌屬的那些中合成一種或多種選擇性作用的毒素；(3)通過使用重組DNA技術(shù)轉(zhuǎn)化的植物，它們能夠合成具有選擇性作用的抗病原性物質(zhì)，例如，所謂的"與發(fā)病機(jī)理相關(guān)的蛋白"；和(4)還可以包含一種或多種"產(chǎn)出特性"(提供提高的產(chǎn)品質(zhì)量的特性)的植物，所述特性例如是改變植物/種子的脂肪酸組成的特性，例如提供改變的油酸和/或硬脂酸水平，或者是提供工業(yè)產(chǎn)品的特性，例如，藥物(包括抗體)以及工業(yè)酶(例如，肌醇六磷酸酶、木聚糖酶、葡聚糖酶)。晶體變體B對(duì)于保護(hù)植物和/或動(dòng)物來源的天然物質(zhì)、它們的加工形式或者工業(yè)材料免受真菌的侵襲也是有效的。施用的晶體變體B的量取決于多種因素，例如處理的對(duì)象，例如植物、土壤或種子；處理的種類，例如噴霧、噴粉或拌種；處理的目的，例如預(yù)防或治療；所要控制的真菌種類或者施用的時(shí)間。晶體變體B也可以與進(jìn)一步的殺真菌劑、殺細(xì)菌劑、除草劑、殺蟲劑、殺線蟲劑、殺軟體動(dòng)物劑或者這些活性成分中幾種的混合物一起使用。結(jié)晶變體B可以以任意常規(guī)的形式使用，例如以懸浮濃縮劑(SC)、乳油劑(EC)或用于種子處理的流動(dòng)濃縮劑(FS)的形式使用。當(dāng)使用晶體變體B的時(shí)候，一般以如上所述的組合物形式(常規(guī)形式)施加到有益植物上，其所在位置上或其繁殖材料上。結(jié)晶變體B是通過用結(jié)晶變體B處理真菌、有益植物、其所在位置或其繁殖材料而得以應(yīng)用的。晶體變體B可以在有益植物或其繁殖材料被真菌感染之前或之后施用。這里所使用的術(shù)語有益植物的"位置"意圖包括有益植物生長的地方，有益植物的繁殖材料被播種的地方或者有益植物的繁殖材料被埋入土壤中的地方。這種位置的一個(gè)例子是農(nóng)作物生長的大田。術(shù)語"植物繁殖材料，，被理解為表示植物的生殖部分，例如種子，其可以被用于繁殖植物；以及植物營養(yǎng)材料，例如插枝或塊莖，例如馬鈴薯；優(yōu)選"植物繁殖材料"表示種子。晶體變體B是用于在有益植物上控制如下植物病害的水果和蔬菜中的鏈格孢種(Alternariaspecies);豆類作物種的殼二孢種(Ascochytaspecies);草莓、番癡、向曰葵、豆類作物、蔬菜和葡萄中的灰葡萄孢(Botrytiscinerea)，例如，葡萄灰葡萄孢(Botrytiscinerea);花生中的落花生屬孢(Cercosporaarachidicola);谷物中的禾旋孢腔菌(Cochliobolussativus);豆類作物中的刺盤孢種(Colletotrichumspecies);谷物中的白粉菌種(Erysiphespecies);例i口小麥禾白粉菌(Erysiphegraminis)和大麥禾白粉菌(Erysiphegraminis);瓜類中的二孢白粉菌(Erysiphecichoracearum)和單絲殼(Sphaerothecafuliginea);谷物和玉米中的鐮孢種(Fusariuraspecies);谷物和草沖中的禾頂嚢殼菌(Gaumannomycesgraminis);玉米、7JC稻和馬鈴薯中的長蠕孑包種(Helminthosporiumspecies);咖啡駝孢銹菌(Hemileiavastatrix);小麥和黑麥中的半知菌種(Microdochiumspecies);香蕉中的黑條葉斑菌(Mycosphaerellafijiensis);大豆中的層銹菌種(Phakopsoraspecies),例如大豆中的Phakopsorapachyrizij谷物、闊葉作物和常年生植物中的柄銹菌種(Pucciniaspecies);例如小麥隱匿柄銹菌(Pucciniarecondita),小麥條形柄銹菌(Pucciniastriiformis)和大麥隱匿柄銹菌(Pucciniarecondita);谷物中的霜霉病菌種(Pseudocercosporellaspecies),例如小麥中的基腐病菌(Pseudocercosporellaherpotrichoides);玫瑰中的短尖多孢銹菌(Phragmidiummucronatum);7jc果中的叉絲單嚢殼種(Podosphaeraspecies);大麥中的核腔菌種(Pyrenophoraspecies)，例如大麥圓核腔菌(Pyrenophorateres);7JC稻中的稻痘病菌(Pyriculariaoryzae);大麥中的柱格孢菌(Ramulariacollo-cygni);棉花、大豆、谷物、玉米、馬鈴薯、水稻和草沖中的絲核菌種(Rhizoctoniaspecies)，例如馬鈴薯、水稻、沖草和棉花上的紋枯病菌；大麥上的立枯絲核菌，黑麥上的立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani);草碎、萵苣、蔬菜和油籽油菜中的核盤菌種(Sclerotiniaspecies),例如油籽油菜上的核盤菌(Sclerotiniasclerotiorum)和碎草上的核盤菌(Sclerotiniahomeocarpa);谷物、大豆和蔬菜中的殼針孢種(Septoriaspecies),例如小麥殼針孢(Septoriatritici)，小麥穎枯殼針孢(Septorianodorum)和大豆殼針孢(Septoriaglycines);玉米中的絲黑穗病菌(Sphacelothecareilliana);谷物中的腥黑粉菌種(Ti1letiaspecies);葡萄鉤絲殼(Uncinulanecator);藤蔓中的葡萄球座菌(Guignardiabidwel1ii)和蔓割病菌(Phomopsisviticola);黑麥中的隱條黑粉菌；豆類中的單孢銹菌種(Uromycesspecies);谷物和玉米中的黑粉菌種(Ustilagospecies);水果中的黑星菌種(Venturiaspecies),例如蘋果黑星病菌(Venturiainequalis);水果上的鏈核盤菌種(Moniliniaspecies);和/或柑橘和蘋果上的青霉菌種(Penicilliumspecies)。當(dāng)施用于有益植物時(shí)，晶體變體B以5到2000ga.i./ha的比例施用，優(yōu)選10到1000ga.i./ha，例如50、75、100或200ga.i./ha;當(dāng)以組合物的形式施用時(shí)，總組合物施用比例的一般范圍是每公項(xiàng)20到4000g。當(dāng)用于處理種子時(shí)，每kg種子0.001到50g晶體變體B,優(yōu)選每kg種子0.01到10g的比例通常就足夠了。本發(fā)明還涉及包含殺真菌有效量的作為活性成分的順-3-二氟代甲基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3,4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺晶體變體B以及適宜栽體的殺真菌組合物。本發(fā)明的這些組合物可以以任意常規(guī)的形式^吏用，例如以雙包裝的形式，濃懸浮劑(SC)、懸浮劑(SE)、水分散性粒劑(WG)、乳粒劑(EG)、油分散劑(0D)、油懸浮劑(0F)、超低容量懸浮液(SU)、可濕性粉劑(WP)、母液(TK)、可分散濃縮劑(DC)、用于種子處理的粉劑(DS)、用于種子處理的流動(dòng)濃縮劑(FS)、用于種子處理的水分散粉劑(WS)或者任意技術(shù)上可行的制劑與農(nóng)業(yè)可接受的助劑混合。這樣的組合物可以以常規(guī)的方式制備，例如通過將活性成分混合或者將活性成分與適當(dāng)?shù)闹苿┒栊晕镔|(zhì)(稀釋劑，溶劑，填料和任意其它制劑成分例如表面活性劑，抗微生物劑，防凍劑，粘著劑，增稠劑和提供助劑效果的化合物)混合。以噴霧形式施用的具體制劑，例如水分散濃縮劑(例如SC，DC，SE等)，可濕性粉劑和顆粒，可以含有表面活性劑例如濕潤和分散劑以及提供助劑效果的其它化合物，例如，甲醛與萘磺酸的縮合產(chǎn)物，烷基芳基磺酸酯，木質(zhì)素磺酸鹽，脂肪族烷基硫酸酯以及乙氧基化烷基酚和乙氧基化脂肪醇。這些組合物還可以包含進(jìn)一步的農(nóng)藥，例如，殺菌劑、殺蟲劑或除草劑。以已知的方式將使用根據(jù)本發(fā)明組合物和適于拌種制劑形式稀釋劑的拌種制劑施用到種子上，所述拌種形式例如是水懸浮液，或者是對(duì)種子具有良好粘著性的干燥粉末形式。這樣的拌種制劑是本領(lǐng)域已知的。通常，所述制劑包括0.01到90%重量的活性劑，從0到20%農(nóng)業(yè)可接受的表面活性劑以及10到99.99%固體或液體制劑惰性物質(zhì)和助劑，活性劑至少是晶體變體B，并且任選地包含其它活性劑。組合物的濃縮形式通常含有約2到80%之間，優(yōu)選約5到70%之間重量的活性劑。組合物的施用形式可以例如含有0.01到20%重量，優(yōu)選從0.01到5%重量的活性劑。雖然商品優(yōu)選被配制成濃縮劑，但是最終用戶通常使用稀釋的制劑。本發(fā)明還涉及一種在有益植物或其繁殖材料上控制植物病原性病害的方法，其包括將以殺真菌有效量包含作為活性成分的順-3-二氟代甲基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3，4-四氫-1，4-曱撐-萘-S-基)-酰胺晶體變體B以及適宜載體的抗真菌組合物，施用于有益植物、其所在位置或其繁殖材料上。變體B的制備，例如，按照以下實(shí)施方式的描述進(jìn)行。實(shí)施例P14:順-3-二氟代曱基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺(純度>99%)晶體變體B的制備將按照實(shí)施例P6所述由9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(順/反比例90:IO)起始制備的240g結(jié)晶3-二氟代甲基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-l，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺(純度97.6%，順/反比例94:6)，與560g甲醇在6(TC的溫度下混合。混合物加熱到65。C并攪拌直到結(jié)晶材料被溶解。在20分鐘的時(shí)間段內(nèi)將溶液冷卻到40X:的溫度，然后在2小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)冷卻到25°C。在此時(shí)間段內(nèi)形成了沉淀。在25'C下過濾沉淀并在60。C下進(jìn)行真空干燥。獲得了113g純的順-3-二氟代曱基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺(純度>99%，m.p.128'C，產(chǎn)率47%)。通過差示掃描量熱法和x射線衍射分析結(jié)晶材料，確定為順-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B，沒有檢測(cè)到變體A的存在(參見圖1、3和5)。實(shí)施例A4:順-3-二氟代甲基-l-曱基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l,2,3,4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺晶體變體A的制備按照實(shí)施例P6所述，由9-異丙基-5-氨基-苯并降水片烯(順/反比例87:13)起始，制備結(jié)晶順-3-二氟代甲基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-曱撐-萘-5-基)-酰胺(順/反混合物的純度94.1%，順/反比例84:16)。通過差示掃描量熱法、拉曼光鐠和x射線衍射分析結(jié)晶材料，確定為順-3-二氟代甲基-1-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體A，沒有檢測(cè)到變體B的存在(參見圖2，4和6)。制劑實(shí)施例以下實(shí)施例是用來舉例說明本發(fā)明的，"活性組分"表示順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-l，2，3,4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B。濃懸浮劑活性成分40%丙二醇10%壬基苯酚聚乙二醇醚(15mol環(huán)氧乙烷)6%木質(zhì)素磺酸鈉10%羧甲基纖維素1%硅油(水中75%乳化液的形式)1°/。水32%將精細(xì)研磨的活性成分與助劑充分混合，從而給出濃懸浮劑，通過用水稀釋該濃懸浮劑可以獲得任意期望的稀釋液。使用這樣的稀釋液，可以通過噴霧、傾注或者浸泡來處理生長的植物以及植物繁殖材料并且防止被微生物感染?？蓾裥苑蹌ヽ)活性成分25%50%75%木質(zhì)素磺酸鈉5%5°/?！榛鵡5克酸鈉3%一5%二異丁基萘磺酸鈉一6%10%苯酚聚乙二醇醚(7-8mol的環(huán)氧乙烷)—2%一高度分散的硅酸5%10%10%高嶺土62%27%—將活性成分與助劑充分混合，并且在適宜的研磨機(jī)中將混合物充分研磨，從而提供可濕性粉劑，該可濕性粉劑可以用水稀釋以給出期望濃度的懸浮液。用于干燥種子處理的粉劑b)c)活性成分25%50%75%輕質(zhì)礦物油5%5%5%高度分散的硅酸5%5%一高嶺土65%40%-滑石—20將活性成分與助劑充分混合，并且在適宜的研磨機(jī)中將混合物充分研磨，從而提供可以直接用于種子處理的粉劑。粉塵劑活性成分滑石高嶺土礦物填料a)5%95%b)6%94%c)4%96%即用型粉塵劑是通過將活性組分與載體混合，并且將混合物在適宜的研磨機(jī)上研磨而制備的。這種粉末也可以被用于千燥拌種。擠出顆粒劑活性成分木質(zhì)素磺酸鈉羧曱基纖維素高嶺土15%2%1%82%將活性成分與助劑混合并研磨，混合物用水潤濕。擠出混合物然后在空氣流中千燥。涂敷的顆粒劑活性成分聚乙二醇(mol.wt.200)高嶺土8%3%89%在混合器中，將精細(xì)研磨的活性成分均勻地施加到用聚乙二醇潤濕的高嶺土上。以此方式，獲得了沒有粉塵的涂敷的顆粒劑。用于種子處理的流動(dòng)濃縮劑將精細(xì)研磨的活性成分與助劑充分混合，從而給出濃懸浮劑，該濃懸浮劑可以通過用水稀釋從而獲得任意期望稀釋度的懸浮液。使用這樣的稀釋劑，可以通過噴霧、傾注或者浸泡來處理生長的植物以及植物繁殖材料并且防止被微生物感染。圖l表示實(shí)施例P14中制備的晶體變體B的x射線圖，圖3表示其拉曼光譜并且圖5表示其DSC圖。圖2表示實(shí)施例A4中制備的晶體變體A的x射線圖，圖4表示其拉曼光譜并且圖6表示其DSC圖。圖7表示實(shí)施例P5中制備的晶體變體B的x射線圖。圖8表示實(shí)施例P6中制備的晶體變體B的x射線圖?；钚猿煞直级〈糚0/E0共聚物具有10-20摩爾E0的三笨乙烯苯酚1,2-笨并異噻唑啉-3-酮(20%水溶液的形式)單偶氮顏料鈣鹽硅油(水中75%乳化液的形式)水5%0.2%40%5%2%2%權(quán)利要求1、一種式I化合物的制備方法id="icf0001"file="S2006800365540C00011.gif"wi="71"he="43"top="50"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2各自獨(dú)立地是氫或C1-C5的烷基，并且R3是CF3或CF2H，所述方法包括a)將式II化合物id="icf0002"file="S2006800365540C00012.gif"wi="39"he="29"top="123"left="41"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2如式I中所定義，與至少一種還原劑反應(yīng)，從而形成式III化合物id="icf0003"file="S2006800365540C00013.gif"wi="38"he="30"top="175"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2如式I中所定義；和(b)將該化合物與至少一種還原劑反應(yīng)，從而形成式IV化合物id="icf0004"file="S2006800365540C00014.gif"wi="54"he="26"top="228"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2如式I中所定義；和(c)將該化合物通過與式V化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式I化合物id="icf0005"file="S2006800365540C00021.gif"wi="38"he="33"top="25"left="39"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Q是氯、氟、溴、碘、羥基或C1-C6的烷氧基并且R3如式I中所定義。2、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在式I化合物中，K和R2是甲基并且R3是CF2H。3、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在方法步驟c)中，將式IV化合物與Q是氯、氟或溴并且R3如式I中所定義的式V化合物反應(yīng)。4、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在方法步驟c)中，將式IV化合物與Q是氯、溴、碘或羥基并且R3如式I中所定義的式V化合物反應(yīng)。5、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在方法步驟a)中使用單一的還原劑。6、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中將方法步驟a)中獲得的式III化合物反應(yīng)從而直接形成式IV化合物，而不進(jìn)行中間體的分離。7、根據(jù)權(quán)利要求4.的方法，其中在方法步驟c)中，將式IV化合物與Q是羥基并且l如式I中所定義的式V化合物反應(yīng)。8、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在式I化合物中，Ri和R2是甲基并且mCF2H。9、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在方法步驟b)中，使用銠催化劑存在下的氫氣作為還原劑，并且將式III化合物R,VR2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(III),其中R,和R2如式I中所定義，進(jìn)行反應(yīng)從而形式式IV化合物h—n、其中Ri和112如式I中所定義，并且其中式IVa化合物(順式)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IVa,順式)其中R:和R2如式I中所定義，與式IVb化合物(反式)的比例超過90:10,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IVb,反式)其中R,和l如式I中所定義。10、式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(iv)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IVb，反式)其中l(wèi)和1如權(quán)利要求1中的式I所定義，并且其中式IVa化合物(順式)M凡H一N(IVa，順式)其中R,和R2如權(quán)利要求1中的式I所定義:式)的比例為90:10到99:1，與式IVb化合物(反H一N2(IVb，反式)其中Ri和R2如權(quán)利要求1中的式I所定義。11、式IV化合物在制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物中的用途其中Ri和R2如權(quán)利要求1中的式I所定義，并且其中式IVa化合物(順式)(IVa，順式)其中Id和R2如權(quán)利要求1中的式I所定義，與式IVb化合物(反式)的比例為90:10到99:1，UVb，反式)其中R,和R2如權(quán)利要求1中的式I所定義。12、式IV化合物H一N其中R!和R2如權(quán)利要求1中的式I所定義，其是根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的。13、一種式IV化合物的制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R:和R2各自獨(dú)立地是氫或C「Cs的烷基，所述方法包括a)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Id和R2如式IV中所定義:式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與至少一種還原劑反應(yīng)，從而形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中l(wèi)和l如式IV中所定義；和(b)將該化合物用至少一種還原劑轉(zhuǎn)化成式IV化合物14、一種式I化合物的制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R,和R2各自獨(dú)立地為氫或C-Cs的烷基并且l是CF3或CF2H，所述方法包招，aa)將6-硝基-鄰氨基苯曱酸與選自亞硝酸異戊酯和亞硝酸叔丁酉旨的亞硝酸酯反應(yīng)，并且與式C化合物反應(yīng)_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R!和112如式I中所定義，從而形成式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R和l如式I中所定義，和a)將該化合物與還原劑反應(yīng)從而形成式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(出),其中l(wèi)和l如式I中所定義；和(b)將該化合物與還原劑反應(yīng)，從而形成式IV化合物其中R,和Rz如式I中所定義；和(c)將該化合物通過與式V化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式I化合物其中Q是氯、溴、碘或羥基并且R3如式I中所定義。15、根據(jù)權(quán)利要求14用于制備式I化合物的方法，其中R,和R2是甲基并且R3是CF2H，所述方法包括(aa)將6-硝基-鄰氨基苯曱酸與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)并且與R,和R2是甲基的式C化合物反應(yīng)，從而形成R,和R2是甲基的式II化合物；和a)將該化合物在銠/碳催化劑的存在下與氬氣反應(yīng)，從而形成l和l是甲基的式III化合物；和(b)將該化合物在骨架鎳催化劑的存在下與氫氣反應(yīng)，從而形成l和l是甲基的式IV化合物；和(c)將該化合物通過與Q是羥基并且R3是CF2H的式V化合物反應(yīng)，在活化劑的存在下，轉(zhuǎn)化成式I化合物，所述反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。16、式II化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R!和R2各自獨(dú)立地為氫或d-&的烷基。17、式II化合物在根據(jù)權(quán)利要求14制備式I化合物中的用途,18、式III化合物H2N其中R,和R2各自獨(dú)立地為氫或C廣C5的烷基，除了9-異亞丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。19、式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,和R2各自獨(dú)立地為氫或C廣Cs的烷基，除了9-異丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。20、式IIA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,和R2各自獨(dú)立地為氫或C廣Cs的烷基,21、式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中L是C「C6的亞烷基鏈并且R3是CF3或CF2H。22、根據(jù)權(quán)利要求21的式VI化合物，其中L是亞乙基鏈并且R3是CF2H。23、根據(jù)權(quán)利要求21的式VI化合物在制備式I化合物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中K、l和IU如權(quán)利要求1中所定義。24、一種式I化合物的制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Id和R2各自獨(dú)立地是氫或C「Cs的烷基，并且R3是CF3或CF2H，所述方法包才舌a)將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R,和l如式I中所定義，與還原劑反應(yīng)，從而形成式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Id和R2如式I中所定義；和b)將該化合物與還原劑反應(yīng)，從而形成式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri和l如式I中所定義；和d)將式Va化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Q!是氯、氟、溴、碘或C廣"的烷氧基并且R3如式I中所定義:與式VII化合物反應(yīng)HO-L-OH(VII)其中L如式VI中所定義，從而形成式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中L是d-Ce的亞烷基鏈且R3如式I中所定義；和e)將該式(I)的化合物通過與式IV化合物反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式VI化合物。25、順-3-二氟代甲基-l-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺的晶體變體B，其中所述晶體變體的特征在于以d間距和相對(duì)強(qiáng)度表示的x射線粉末衍射圖，其中所述x射線粉末衍射圖包含如下特征諳線13.42A(強(qiáng))、9.76A(中)、6.93人(中)、6.74A(中)、4.79人(中)、4.73A(中)和3.66A(中)。26、權(quán)利要求25的晶體變體，其特征進(jìn)一步在于具有圖1所描述的x射線粉末衍射圖。27、權(quán)利要求25的晶體變體，其進(jìn)一步特征在于在差示掃描量熱溫鐠圖中具有在12(TC到128。C范圍內(nèi)的吸熱信號(hào)峰。28、基本上純凈形式的權(quán)利要求25的晶體變體。29、一種用于在有益植物或其繁殖材料上控制由植物病原體引起的病害的組合物，除了常規(guī)的惰性制劑助劑以外，包含殺真菌有效量的作為活性成分的順-3-二氟代甲基-l-甲基-lH-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1，2，3，4-四氫-l，4-甲撐-萘-5-基)-酰胺晶體變體B。30、一種在有益植物或其繁殖材料上控制由植物病原體引起的病害的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求29的組合物施用到有益植物、其所在位置或其繁殖材料上。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物的方法，其中R₁和R₂各自獨(dú)立地是氫或C₁-C₅的烷基，并且R₃是CF₃或CF₂H，其包括a)將R₁和R₂如式(I)中所定義的式(II)化合物與至少一種還原劑反應(yīng)，從而形成其中R₁和R₂如式(I)中所定義的式(III)化合物，和b)將該化合物與至少一種還原劑反應(yīng)，從而形成其中R₁和R₂如式(I)中所定義的式(IV)化合物，和(c)通過與Q是氯、氟、溴、碘、羥基或C₁-C₆的烷氧基并且R₃如式(I)中所定義的式(V)化合物反應(yīng)，將該化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物；并且還涉及用于該方法中的新的中間體。文檔編號(hào)C07C211/45GK101277938SQ200680036554公開日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年9月14日優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日發(fā)明者C·科西,F·喬爾丹諾,G·賽弗特,H·托布勒,H·沃爾特,I·瓊斯,J·艾倫弗蘭德,M·采勒,N·喬治,P·博奈特,S·C·沙申請(qǐng)人:先正達(dá)參股股份有限公司;辛根榙有限公司