專利名稱：：色烯的對(duì)映選擇性氫化方法色烯的對(duì)映選擇性氫化方法
背景技術(shù)：
：異黃酮及其許多衍生物具有廣泛的重要生物學(xué)性質(zhì)，包括雌激素作用。在大豆中發(fā)現(xiàn)的異類黃酮(isoflavaniod)，例如染料木黃酮和黃豆苷元作為可能有效治療激素依賴性癥狀和疾病的膳食植物雌激素也引起了興趣。在檢驗(yàn)大豆異黃酮(通常稱為植物雌激素)的雌激素活性的影響吋，不僅需?？紤]攝入的異黃酮及其結(jié)合物，而且還需要考慮在體內(nèi)可能由其產(chǎn)生的生物學(xué)活性代謝物。大豆中的異黃酮黃豆苷元可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的色垸(chromane)S-(-)雌馬酚，該化合物具有高于其前體的雌激素活性(參見K.D.R.Setchell，N.M.Brown,E.Lydeking-0sen.J.Nutrition,2002,132/12，pp3577-3584)。這種還原代謝轉(zhuǎn)化是在被稱為"雌馬酚制造者"(叫uolproducer)的一部分人群中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生雌馬酚腸微生物群落(gutmicroflora)作用的結(jié)果。1932年首次從妊娠母馬的尿中分離并隨后在羊血漿中鑒定了雌馬酚(源自在紅苜蓿種中發(fā)現(xiàn)的芒柄花黃素(formonenetin))。1982年首次在人尿中鑒定了它。雌馬酚是手性中心，因此可以存在兩種對(duì)映體形式。近期確定S-(-)雌馬酚是由人攝入的異黃酮通過(guò)代謝還原產(chǎn)生的對(duì)映體(參見SetchellKDR,ClericiC,LephartED，ColeSJ,HeenanC,CastellaniD,WolfeB，NechemiasL-Z，BrownN，BaraldiG，LundTD,HandaRJ,HeubiJE)。雌激素受體-卩的潛在配體S-雌馬酚是由腸道細(xì)菌群落產(chǎn)生的大豆異黃酮代謝物的唯一的對(duì)映體形式(AmericanJournalofClinicalNutrition2005;81:1072-1079)。已公開了基于黃豆苷元的轉(zhuǎn)移氫化來(lái)制備外消旋(±)雌馬酚(7-羥基-3-(4'-羥苯基)-色滿)的簡(jiǎn)便方法$.Wahala,J.K.Koskimies,M.Mesilaakso,A.K.Salakka，T.K.Leino,H.Adlercreutz.J.Org.Chem.，1997，v62,p7690-7693)，以及最近J.A.Katzenellenbogen等(Bioorganic&MedicinalChem.,2004,l2,pp1559-1567)。已知通過(guò)使用(3-環(huán)糊精柱手性色譜解析(士)雌馬酚來(lái)從外消旋混合物中分離對(duì)映體S-和R-雌馬酚的步驟(參見PCT公開WO03/23056,公開于2004年1月29日，納入本文作為參考)。然而，該方法具有某些生產(chǎn)率的限制，可能不適于制備商業(yè)量的對(duì)映選擇性雌馬酚。因此，仍需要開發(fā)成本有效的方法來(lái)合成商業(yè)量的對(duì)映選擇性雌馬酚和相關(guān)的對(duì)映選擇性色垸。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及以高純度和產(chǎn)率合成對(duì)映選擇性雌馬酚的方法。本發(fā)明通過(guò)未官能化的環(huán)烯，特別是色烯的對(duì)映選擇性氫化來(lái)實(shí)現(xiàn)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中每個(gè)R4、R5、R6、和R7獨(dú)立地選自H、OH、苯基、芳基、烷基、垸基芳基、芳基烷基、OR8、OC(O)R8、OS(O)R8、硫代、烷硫基、縮硫醛、烷基縮硫醛、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、硝基和鹵素，其中RS為烷基和烷基芳基；R1、R2、和RS獨(dú)立地選自-W和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中每個(gè)R9、R10、R11、R12、和1113獨(dú)立地選自H和R4;所述方法包括如下步驟l)提供選自下列的色烯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2)在具有如化合物(V)所示手性配體的Ir催化劑的存在下氫化所述色烯以形成色垸其中每個(gè)Y和X獨(dú)立地選自S、O和N，每個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自烷基、芳基、苯基、垸基芳基、和芳基烷基。本發(fā)明還涉及對(duì)映選擇性地制備對(duì)映體雌馬酚或(化合物(VI))的方法其中Z為H或PG，其中PG為羥基保護(hù)基團(tuán);所述方法包括如下步驟l)提供選自下列的3-苯基色烯化合物和2)在具有如化合物(V)所示手性配體的Ir催化劑的存在下氫化所述3-苯基色烯以形成對(duì)映體雌馬酚8其中每個(gè)Y和X獨(dú)立地選自S、O和N，每個(gè)R"和R"獨(dú)立地選自烷基、芳基、苯基、烷基芳基、和芳基垸基。當(dāng)3-苯基色烯化合物受保護(hù)吋(X為PG)，則可以任選地將受保護(hù)的對(duì)映體雌馬酚化合物(VI)轉(zhuǎn)化(例如通過(guò)酸化)為對(duì)映體雌馬酚及其類似物。本發(fā)明還涉及對(duì)映選擇性地制備對(duì)映體雌馬酚及其類似物的方法，所述方法包括如下步驟l)將3-苯基色烯-4-酮還原為其相應(yīng)的色滿-4-酮；2)將所述色滿-4-酮還原為相應(yīng)的色滿-4-醇；3)將所述色滿-4-醇脫水成選自3-苯基_3,4_色烯和3-苯基-2,3-色烯的相應(yīng)色烯；和4)在具有化合物(V)的手性配體的Ir催化劑的存在下氫化所述色烯，以形成對(duì)映體雌馬酚及其類似物。本發(fā)明還涉及對(duì)映選擇性色滿的合成，包括包含"C、|80、或&的穩(wěn)定同位素原子的對(duì)映體雌馬酚，其中在制備中間體色烯或?qū)τ尺x擇性色垸的中間步驟之一中弓I入所述原子。圖1A、1B、1C和1D分別顯示本發(fā)明雙-M0M黃豆苷元中間產(chǎn)物的氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)蹤跡和圖譜，以及液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)蹤跡和圖譜。圖2A、2B、2C和2D分別顯示本發(fā)明色滿-4-酮中間產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜，以及LC-MS蹤跡和圖譜。圖3A、3B、3C和3D分別顯示本發(fā)明色滿-醇產(chǎn)物中間產(chǎn)物(脫水)的GC-MS蹤跡和圖譜，以及LC-MS蹤跡和圖譜。圖4A、4B、4C和4D分別顯示本發(fā)明雙-MOM-脫氫雌馬酚(dehydroequo1)中間產(chǎn)物/產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜，以及LC-MS蹤跡和圖譜。圖5A、5B、5C和5D分別顯示本發(fā)明MOM保護(hù)的S-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜，以及LC-MS蹤跡和圖譜。圖6A和6B分別顯示本發(fā)明S-雌馬酚產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和圖譜。圖7A、7B、7C和7D分別顯示本發(fā)明MOM保護(hù)的R-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜，以及LC-MS蹤跡和圖譜。圖8A和8B分別顯示本發(fā)明R-雌馬酚產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和圖譜。圖9A和9B分別顯示本發(fā)明TMS-衍生化S-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜。圖9C和9D分別顯示本發(fā)明TBDMS-衍生化S-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜。圖10A和10B分別顯示本發(fā)明TMS-衍生化R-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜。圖IOC和IOD分別顯示本發(fā)明TBDMS-衍生化R-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和圖譜。具體實(shí)施例方式定義術(shù)語(yǔ)"對(duì)映選擇性"指相對(duì)于另一種對(duì)映體優(yōu)先產(chǎn)生一種對(duì)映體的化學(xué)反應(yīng)，即其產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物中一種對(duì)映體一一通常為期望的對(duì)映體一一在反應(yīng)產(chǎn)物中為至少10。/。對(duì)映體過(guò)量(ee)。"任選的"或"任選地"指隨后所述的情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，從而該描述包括其中所述情況發(fā)生的情況和所述情況不發(fā)生的情況。例如，短語(yǔ)"任選地取代"指給定的原子上可能存在或可能不存在非氫取代基，因此該描述包括其中存在非氫取代基的結(jié)構(gòu)和其中不存在非氫取代基的結(jié)構(gòu)。色烯的對(duì)映選擇性氫化本發(fā)明的實(shí)施方案提供了制備具有包含在雜環(huán)內(nèi)的手性碳原子并具有立體有擇(stereospecifk)構(gòu)型的色烷或取代的色垸的方法。所得色烷化合物的一般結(jié)構(gòu)由本文前述化合物(I)表示。色烷化合物(I)例示用R"在環(huán)的C-3碳位取代色垸，從而只有C-3碳具有手性。在這種情況下，當(dāng)W為非氫取代基并且只有C-3碳具有手性時(shí)，則R'和W為H。所合成的化合物(I)在其手性中心(C-3碳位)的立體有擇構(gòu)型可以由銥催化劑的手性配體的立體有擇構(gòu)型以及任何非氫取代基R1、R2和R的類型和分子量確定，所述立體有擇構(gòu)型在催化劑配體中通常具有至少一個(gè)，更通常具有兩個(gè)，或更多個(gè)手性碳中心。用于手性選擇性氫化的起始化合物是選自本文上述化合物(m)和(iv)的相應(yīng)色烯。或者，可以在C-4位(R"或在C-2位(R"用非氫取代基取代所述色烯化合物(m)或(IV)，從而選擇性地分別在C-4位或C-2位提供手性。當(dāng)R'為非10氫取代基并且只有C-2碳具有手性時(shí)，則W和R3為H;當(dāng)R3為非氫取代基并且只有C-4碳具有手性吋，則R1和R2為H。所選擇的手性催化劑體系包括包含本文前面化合物(V)所示的手性配體的對(duì)映選擇性銥催化劑。更典型的銥基催化劑包含化合物(IX)的手性膦-噁唑啉配體，其中R14和R'S如前面所定義使用其中R"為苯基并且R"為甲基的優(yōu)選配體化合物。在噁唑啉環(huán)中具有(4S.5S)構(gòu)型的膦-噁唑啉配體可以通過(guò)納入木文作為參考白勺Theonine-DerivedPhosphinite-OxazolineLigandsfortheIr-CatalyzedEnantioselectiveHydrogenation,Adv.Synth.Catal.,2002，344,pg.40-44(Menges和Pfaltz)中所述的方法由起始物料L-蘇氨酸(2S,3R)合成，也可以獲自StremChemical,Newburyport,MA。在噁唑啉環(huán)中具有(4R,5R)構(gòu)型的膦-噁唑啉配體可以通過(guò)Menges和Pfaltz法合成，其中用D-蘇氨酸(2R，3S)代替所述起始物料L-蘇氨酸。該方法顯示出高度的立體有擇性，通常形成對(duì)映體過(guò)量(ee)為至少10%，更通常為至少50%，更通常為至少卯％，甚至更通常為至少95%，和高至100%，更通常為高至99.5%，更通常為高至99%的對(duì)映體色烷。在色烯化合物(III)或(IV)氫化之前，可以用羥基保護(hù)基團(tuán)PG保護(hù)任何為羥基的R1、R2、R3、R4、R5、R6、或R7。通過(guò)在二異丙基乙基胺的存在下將早期的色烯前體如黃豆苷元與甲氧基甲基氯(methoxymethylchloride)回流來(lái)使用典型的保護(hù)基團(tuán)甲氧基甲基(-MOM)。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可以將具有未保護(hù)的羥基取代基的色烯不對(duì)稱地氫化，通常是在改善未保護(hù)的色烯的溶解度的極性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如，但不限于乙酸乙酯、甲醇、THF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和乙酸。在氫化后，可以通過(guò)酸化(例如通過(guò)過(guò)量的HC1的甲醇溶液，在0°C-ii室溫下2小時(shí))除去保護(hù)基團(tuán)?？梢允褂帽Ｗo(hù)基團(tuán)的釋放速率不同的其它酸性水解試劑(例如乙酸TFA)。此步驟也稱為化合物的去保護(hù)。色烯的氫化在極性溶劑(通常為二氯甲烷)中，在壓力通常高至200psig的氫氣中，在環(huán)境溫度或更高的溫度下進(jìn)行。在催化劑濃度相對(duì)于色烯為至少約0.1mol%、更通常為至少約0.5-2mol%、更通常為高至約5mol。/。吋，反應(yīng)迅速進(jìn)行(在幾分鐘內(nèi))。在對(duì)映選擇性氫化后，可以通過(guò)硅膠塞過(guò)濾器色譜法，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的步驟將所得的對(duì)映體色垸從溶劑、反應(yīng)物和催化劑中分離并純化。可以通過(guò)'H和"CNMR分析以及質(zhì)譜與聯(lián)用的色譜證實(shí)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)?？梢酝ㄟ^(guò)光學(xué)二向色性(opticaldichroism)證實(shí)產(chǎn)物的立體有擇性。3-苯基色烯的對(duì)映體有擇性氫化以制備對(duì)映體雌馬酚在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法用于制備對(duì)映體雌馬酚(7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-色滿)。用于手性選擇性氫化的起始化合物是選自下列的相應(yīng)受保護(hù)或未保護(hù)的3-苯基色烯(3,4-色烯)(2,3-色烯)其中Z為H或PG，其中PG為羥基保護(hù)基團(tuán)，并且其中色烯C-7位的羥基和3-苯基取代基C-4位的羥基已經(jīng)受到保護(hù)，其中PG為羥基保護(hù)基團(tuán)。所選擇的手性催化劑體系包含具有如上化合物(m)所示配體的銥基催化劑。更典型的銥基催化劑包含本文前面化合物(IX)所示的膦-噁唑啉配體。優(yōu)選的配體是本文前面化合物(X)所示的化合物?？捎糜诤铣芍械牡湫腿軇┌ǖ图?jí)烷基二囟化物如二氯甲烷、THF和乙酸乙酯。其它可單獨(dú)或組合應(yīng)用的任選的溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、和甲醇。通常反應(yīng)在二氯甲烷中，在0至室溫(rt)范圍的溫度下，在1分鐘至3小時(shí)期間內(nèi)及氫氣壓力為0psig(將氫鼓泡通過(guò)混合物)至高至150psig下進(jìn)行完全。據(jù)文獻(xiàn)公開，在使用官能化線型烯烴合成時(shí)，使用(4S,5S)-膦-噁唑啉配體僅產(chǎn)生R-構(gòu)型的垸烴和S-構(gòu)型的碳環(huán)烯烴(A.Pfaltz,F.Menges.Adv.Synth.Catal.2002，344/1，pp40-44,A.Pfaltz等Adv.Synth.Catal.2003，345/1-2，pp33-.43)。未發(fā)現(xiàn)關(guān)于成功地對(duì)映選擇性氫化雜環(huán)烯烴的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。在使用雜環(huán)烯烴合成時(shí)，所合成雜環(huán)烷烴化合物的取代碳的立體有擇性(如S構(gòu)型或R構(gòu)型)可以與催化劑配體的立體有擇性一致或相反。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在使用官能化雜環(huán)烯烴(脫氫雌馬酚化合物(VII))的合成中，使用(4S，5S)-膦-噁唑啉配體僅產(chǎn)生R-構(gòu)型的色垸(R-雌馬酚)，而使用(4R,5R)-膦』惡唑啉配體僅產(chǎn)生S-構(gòu)型的色垸(S-雌馬酚)。參考實(shí)施例9，某種跡象表明3-苯基-3,4-色烯的氫化形成相應(yīng)的2,3-色烯中間體，其然后被氫化為色垸。在這種情況下，3-苯基-2,3-色烯可能是新的、經(jīng)分離的化合物，并且可以作為可供選擇的起始色烯用于本發(fā)明的對(duì)映選擇性氫化方法。雌馬酚的合成對(duì)映體可以被轉(zhuǎn)化為雌馬酚類似物或在C-4'或C-7位的結(jié)合物，所述結(jié)合物選自葡糖苷酸、硫酸酯、乙酸酯、丙酸酯、葡糖苷、乙?；?葡糖苷、丙二?；?葡糖苷及其混合物。所產(chǎn)生的對(duì)映體雌馬酚物質(zhì)的對(duì)映體過(guò)量(ee)通常為至少10°/。，更通常為至少50%，更通常為至少90%，甚至更通常為至少95%，和通常為高至100%,更通常為高至99.5。/。，更通常為高至99%。用于合成雌馬酚的可供選擇的起始物質(zhì)是色烯-4-酮，例如3-苯基-色烯-4-酮，它可以天然獲得和作為黃豆苷元或其甲氧基類似物芒柄花黃素購(gòu)得。黃豆苷元可以通過(guò)已知的方法合成，例如納入本文作為參考的J.Chem.Soc.PerkinTrans.,1991,3005-3008頁(yè)中所述的方法。起始黃豆苷元可以是受保護(hù)的(例如用保護(hù)基團(tuán)PG，例如MOM保護(hù))。在優(yōu)選的合成路線中，將下面如化合物(XI)所示的純化雙-MOM黃豆苷元?dú)浠垣@得如化合物(XII)所示的相應(yīng)的3-苯基-色滿-4-酮的順式-和反式混合物(l:l)。發(fā)現(xiàn)10%Pd/C催化劑和NH4C02H的甲醇溶劑溶液適合于在室溫下過(guò)13夜將黃豆苷元轉(zhuǎn)化為外消旋色滿-4-酮。然后按照下列反應(yīng)將分離的3-苯基-色滿-4—酮產(chǎn)物還原成雙-MOM黃豆苷元-醇(化合物(xm))的相應(yīng)的順式-和反式-混合物(約3.4:1):MOMO(XII)麵H,/AcOH丁HF.室溫，2天(XIII)然后按照下列反應(yīng)，將雙-MOM黃豆苷元-醇(色烯-醇(chromen-ol)脫水，以在雜環(huán)的3位和4位環(huán)碳之間引入雙鍵，從而形成3,4-脫氫雌馬酚(化合物(XIV)):OMOM(X川)室混、1H、時(shí)(XIV)7可以通過(guò)結(jié)晶將3,4-脫氫雌馬酚純化以形成白色固體(粉末)，通過(guò)在^凍裝置中以固體形式貯存可以使其穩(wěn)定。優(yōu)選的Ir催化劑體系包含Ir-配體絡(luò)合物(絡(luò)合物(XV))，其包含如化合物(V)所示的配體、與Ir禾口((COD)C1)2。(xv)通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下將膦-噁唑啉配體與[Ir(COD)C1]2在二氯甲烷中回流約1小時(shí)可以獲得Ir-配體絡(luò)合物。然后如A.Pfaltz在Adv.Synth.Catal.2002，344/1，pp40-44中所述，使Ir-配體絡(luò)合物與抗衡離子在含水二氯甲烷中反應(yīng)以形成手性Ir催化劑體系。優(yōu)選的銥催化劑配體包含本文前面所示的膦-噁唑啉配體化合物(IX)。優(yōu)選的抗衡離子是如化合物(XVI)所示的NaB(Arf)4:當(dāng)將官能團(tuán)或取代基如羥基、硫氫基(sulfliydryl)、或氨基修飾以排除受保護(hù)位置的不期望的副反應(yīng)時(shí)，將所述取代基稱為"受保護(hù)的"。通過(guò)本申請(qǐng)并結(jié)合本領(lǐng)域的技術(shù)水平，并參考標(biāo)準(zhǔn)教科書如Greene等，/Vo&c"VeGra，/Og畫'c^y"〃湖;y(NewYork:Wiey，1991)，將可辨認(rèn)出適用于本發(fā)明化合物的保護(hù)基團(tuán)?？捎糜诒緦?shí)施方案的羥基保護(hù)基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括但不限于烷基，通常為甲基、乙基、叔丁基和芐基；烷氧基烷基，通常為甲氧基甲基("MOM")、芐氧基甲基、對(duì)甲氧基芐基、和二甲氧基芐基；甲硅烷基部分，包括三垸基甲硅烷基，如三異丙基甲硅烷基("丁IPS")和三甲基甲硅烷基("TMS")部分；?；糠?，例如乙?；捅郊柞；?；四氫吡喃基和相關(guān)的部分；甲硫基甲基；和磺酰基部分，例如甲磺?；捅交酋；??？梢允褂贸Ｒ?guī)試劑和方法除去保護(hù)基團(tuán)以得到未保護(hù)的色垸或色烯。對(duì)映體雌馬酚的應(yīng)用所合成的立體有擇性對(duì)映體雌馬酚化合物S-雌馬酚和R-雌馬酚可以作為分離的對(duì)映體，或處于外消旋(l:l)或非消旋混合物中，用于制備商業(yè)和研究性產(chǎn)物。對(duì)映體雌馬酚或由其制備的組合物或產(chǎn)物可以口服使用或局部、皮內(nèi)、皮下、或在載體中吸入施用，并可以包含市售或研究性食用產(chǎn)品、藥物、OTC藥物、軟膏劑、液體、乳膏劑或適合局部施用的其它物質(zhì)。典型的食品組合物每份可以包含至少lmg,高至200mg雌馬酚對(duì)映體?？诜o藥的藥物每劑量可以包含至少1mg，高至200mg雌馬酚對(duì)映體。用于局部施用的產(chǎn)物可以包含至少0.1重量％，高至10重量％的雌馬酚對(duì)映體。可以將對(duì)映體雌馬酚、或由其制備的組合物或制劑向?qū)ο蠼o藥來(lái)治療和/或預(yù)防相關(guān)的疾病及病癥，或用于減少患相關(guān)疾病及病癥的傾向性。組合物或產(chǎn)物還可以包含一種或多種藥物學(xué)可接受的佐劑、載體和/或賦形劑?？梢杂蓪?duì)映體雌馬酚制備的其它組合物和產(chǎn)物、及其在治療或預(yù)防疾病和病癥中的應(yīng)用公開于2004年1月29日公幵的PCT公開WO2004/23056和2004年5月13日公開的PCT公開WO2004/039327中，這些文獻(xiàn)納入本文為作參考。方法A.合成(4R，5RV膦-噁唑啉配體的方法基本上按照授予Pfaltz等的美國(guó)專利6，632,954的實(shí)施例A12和B12合成本文前面化合物(X)所示的(4R,5R)-膦-噁唑啉配體，該文獻(xiàn)納入本文作為參考。盡管Pfaltz以L-蘇氨酸開始并制備了(4S,5S)-膦-噁唑啉配體，但本方法以D-蘇氨酸開始。a)D-蘇氨酸甲酯的制備將HC1氣體的甲醇溶液(210ml2N，或0.46mol)置于配有磁力攪拌器、熱電偶、氮管道、冷凝器和加熱套的0.5L3頸圓底燒瓶中。在室溫下將總共25.1g(0.21mol)D-蘇氨酸(98。/。，Aldrich)添加到所述HCl/MeOH溶液中并將所得混合物回流過(guò)夜。使用EtOAc/MeOH/AcOH=7:2.5:0.5的混合物作為流動(dòng)相，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)所有D-蘇氨酸基本被消耗時(shí)(D-蘇氨酸甲酯R尸0.39，用茚三酮顯現(xiàn)"胡蘿卜，，色("carrot"-hued)斑點(diǎn)，D-蘇氮酸R產(chǎn)0.19，用茚三酮顯現(xiàn)紅色斑點(diǎn))停止反應(yīng)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotavap)上除去溶劑以得到39.49g(產(chǎn)率110%)玻璃狀物質(zhì)，將其不經(jīng)純化用于下一步驟。b)N-苯甲?；?D-蘇氨酸甲酯的制備將粗D-蘇氨酸甲酯(39.49g)溶于300ml甲醇中，然后將其轉(zhuǎn)移到配有熱電偶、磁力攪拌器和冷卻冰浴的1L3頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻到12°C，將總共64.1g(0.63mol，3當(dāng)量)添加到燒瓶中，然后冷卻到-l(TC。將總共30.9g(0.21mol)苯甲酰氯添加到溶液中并將所得混合物在0。C下攪拌1小時(shí)。在這段時(shí)間后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑以得到粘性半固體。將總共300ml冷水添加到殘余物中并用乙酸乙酯(2x300ml)萃取有機(jī)物質(zhì)。分離有機(jī)相，用鹽水(200ml)洗滌并用硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑以得16到52.02g(104%)澄清的黃色油，其在EtOAc/己烷=6:4中Rf=0.39。從200ml醚中結(jié)晶所得的油以得到白色固體，將其濾出，用己烷(2xl00ml)洗滌并抽吸干燥。在真空干燥器中進(jìn)一步干燥得到42.35g(2步產(chǎn)率84.7%)。'H-NMR(300MHz,CDC13,S):L25(d,J=6.3Hz,3H,CH3),3.42(d，1H,OH),3.78(s,3H,OCH3),4.42(dq,J=2.6Hz,J=6.3Hz,1H,CH-O),4.78(dd,J=2.4Hz，J=8.7Hz,1H,CH-N),7.2(bd,J=9.0Hz，1H,NH),7.40(t,J=7.3Hz，2H，Ph),7.43(t,J=7.3Hz,1H,Ph),7.82(d,J=7.3Hz,2H，Ph)。13CAPTNMR(75MHz,CDC13,5):19.94,52.47,57.79,67.97,127.14,128.48,131.80,133.56,168.07，171.49。c)(4R,5R,V5-甲基-2-苯基-4，5-二氫噁唑-4-羧酸甲酯的制備將過(guò)量的亞硫酰氯(75mL)置于配有熱電偶、磁力攪拌器、堿洗氣器和冷卻干冰/丙酮浴的250ml圓底燒瓶中并冷卻到-35"C。將固體N-苯甲酰基-D-蘇氨酸甲酯(25.75g，0.108mol)分次添加到燒瓶中，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在-2(TC。在完成添加后，將所得混合物緩慢溫?zé)岬绞覝夭⒃贁嚢?小時(shí)。將反應(yīng)在5'C下保持過(guò)夜，然后在3(TC及真空下除去過(guò)量的亞硫酰氯。用飽和冷碳酸氫鈉(1.5L)洗滌所得的油，用二氯甲烷(3x200ml)萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑以獲得22.93g澄清的油。使用CH2Cl2/己烷=1:1作為洗脫液，在13x9cm硅膠塞上純化該油，以得到19.88g(產(chǎn)率83.6%)澄清的油，其緩慢結(jié)晶成白色固體(在CH2CV己烷=1:1中Rf=0.17)。Jh-NMR(300固z,CDC13，5):1.40(d,J=6.3Hz,3H,CH3)，3.80(s,3H，OCH3),4.97(d，J=10.2Hz，1H,CH-N=C),5.05(J=6.0Hz,J=10.2Hz，1H,CH-O),7.41(t,J=7.5Hz，2H,Ph),7.50(t，J=7.3Hz，1H,Ph),7.43(t,J=7.3Hz，1H，Ph)，8.00(d,J=7.3Hz，2H,Ph).13CNMR(75MHz,CDC13,3):16.13，51.96,71,67,77.55,127.17,128.21,128.44,131.69,166.06，170.31.d)(4R,5R)-2-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-l,3-二苯基-丙-2-醇的制備將8.61g(39.27mmol)(4R,5R)-5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-羧酸甲酯的200mL無(wú)水二乙醚溶液置于配有熱電偶、氮管道、磁力攪拌器和冷卻干冰/丙酮浴的200ml三頸圓底燒瓶中。在-78。C下通過(guò)注射器將總共120ml(120mmo1，3當(dāng)量)1M節(jié)基氯化鎂的二乙醚溶液添加到反應(yīng)中。除去冷卻浴，使反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬绞覝夭⒃谠摐囟认聰嚢枰恍r(shí)。將所得乳狀溶液倒在氯化銨的冷水溶液(1.2L)上并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。用水(200mL)和鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層。在用硫酸鈉干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑以得到16.95g澄清的油。使用己烷/乙酸乙酯=25/1混合物作為洗脫液，在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物，得到13.75g(產(chǎn)率86。/。)作為白色泡沫/粉末的純物質(zhì)，在EtOAc/己烷=1:9中Rf=0.49。'H-NMR(300MHz,CDC13，5):.70(d，J=6.6Hz,3H，CH3),2.10(s，1H，OH),2.67(d，J=13.8Hz，1H,CH2),2.92(J=13.8Hz,1H，CH2),3.1l(d,J=14.1Hz,1H,CH23.17(d,J=13.8Hz,1H,CH2)，4.10(d，J=9.3Hz,1H,CH-N=C)，4.81(dq,J二6.9Hz,J=9.3Hz,1H,CH-O),7.20-7.30(m,13H，Ph),8.05(d,J=7.3Hz，2H,Ph).13CNMR(75MHz,CDC13,5):16.70,42.22,42.75,71.81,76.13,79.34,126.42,128.08,128.10,128.23,130.95,131.31,137.11，137.22,164.06.e)(4R,5RVO-「l-芐基-l-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基V2-苯乙基l-二苯基-次亞膦酸酯fphosphinite)的制備將6.64g(16.44mmol)(4R,5R)-2-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-l,3-二苯基-丙-2-醇的200tnl無(wú)水戊烷溶液置于配有熱電偶、氮管道、磁力攪拌器和冷卻干冰/丙酮浴的500mL三頸圓底燒瓶中。在-78。C下將總共13mL(20.8mmol，1.26當(dāng)量)1.6M正丁基鋰的己烷溶液添加到燒瓶中，然后添加4.32g(37.17mmo1，2.26當(dāng)量)N,N，N',N'-四甲基乙二胺。除去冷卻浴，在1小時(shí)內(nèi)將混合物溫?zé)岬?。C并且再攪拌1.5小時(shí)。在這段吋間后，將總共4.10g(18.58mmol)二苯基氯化膦添加到反應(yīng)中，使所得混合物溫?zé)岬绞覝?。在該溫度下攪?小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，獲得米白色(off-white)半固體。將粗產(chǎn)物溶于最少量的二氯甲烷中，然后使用EtOAc/己烷=1:20作為洗脫液通過(guò)硅膠塞純化，得到8.78g(產(chǎn)率96。/。)白色泡沫，其在EtOAc/己烷4:9中Rf=0.56。使用硅膠柱和EtOAc/己烷=1:50再次純化分離的泡沫以得到5.56g(產(chǎn)率61%)純產(chǎn)物，為松散的白色粉末。f)四「3,5-雙-(三氟甲基V苯基l-硼酸鈉的制備(如D.L.Reger,T.D.Wright,CALittle,J.J.S.Lamba,M.D.Smith在/離g.CA艮，2001,40,3810-3814中所18Ml步驟f-l:將總共3.49g(31.7mmol，1當(dāng)量)四氟硼酸鈉、4.98g(205mmol，6.45當(dāng)量)和600mL無(wú)水醚加入配有頂部攪拌器(overheadstirrer)、加料漏斗、熱電偶、冷凝器、氮管道和加熱套的2L4頸圓底燒瓶中。添加二溴乙烷(lmL)，輕微加熱燒瓶以引發(fā)反應(yīng)。除去加熱，在30min內(nèi)滴加50.94g(174mmol,5.47當(dāng)量)3,5-雙-(三氟甲基)-溴苯的100mL醚溶液，這使得溶液輕微回流。一旦添加了所有溴化物，就用加熱套加熱反應(yīng)以將回流再持續(xù)i小吋。然后除去加熱，在室溫下將所得混合物攪拌過(guò)夜。在這段時(shí)間后，將反應(yīng)混合物倒在碳酸鈉的冷溶液(77gNa2C03的950mL水溶液)上并攪拌30min。分離頂部棕色有機(jī)層，用醚(2x300mL)萃取底部乳狀水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在室溫下與17g炭攪拌2小吋。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去醚以獲得32.4g棕色半固體。將所得粗產(chǎn)物溶于800mL苯中，通過(guò)用Dean-Stai'k分水器共沸蒸餾3小時(shí)除去水。將溶劑體積減至約200mL，將殘余物在冰浴上冷卻以形成固體和深棕色油的混合物。濾出非均勻混合物，用苯(3x50mL)洗滌，然后用己垸(lxlOOmL)洗滌。將分離的固體在抽吸和氮流下干燥以獲得13.28(產(chǎn)率47°/。)白色固體，其在EtOAc中Rf=0.15。步驟f-2:手性(4R,5IO-銥絡(luò)合物:(通過(guò)與A.Pfaltz在Adv.Synth.Catal.2002，344/1，pp40-44中所述4S，5S-銥絡(luò)合物的合成法相似的方法)將5.49g(9.88mmol，1.82當(dāng)量)(4R，5R)-0-[l-芐基-l-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑_4-基)_2_苯基乙基]_二苯基_次亞膦酸酯的150mL二氯甲烷溶液置于配有熱電偶、磁力攪拌器、冷凝器、氮管道和加熱套的500mL三頸圓底燒瓶中。將總共3.65g(5.43mmol，1當(dāng)量)銥絡(luò)合物[Ir(C0D)C1]2分次添加到燒瓶中并將形成的紅色溶液回流2小時(shí)。除去加熱套，將10.25g(il.56mmo1，1.17當(dāng)量)固體四[3,5-雙-(三氣甲基)-苯基]-硼酸鈉添加到反應(yīng)混合物中。將所得混合物劇烈攪拌5min，然后用130mL水稀釋。將非均勻混合物再攪拌15min并分離層。用二氯甲浣(2xl00mL)萃取水相，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。減壓蒸發(fā)除去溶劑以得到19.05g橙色泡沬。使用CH2CV己烷-1:1作為洗脫液通過(guò)硅膠塞(366gSi02)純化所得粗物質(zhì)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶齊U，以得到14.81g(產(chǎn)率79c/。)作為亮橙色粉末的催化劑，其在CH2Cl2/己烷中的Rf=0.28。B.TMS和TBDMS衍生方法a.TMS:將20R-雌馬酚和S-雌馬酚放入獨(dú)立的衍生瓶中并在氮下干燥。使用玻璃吸管將六滴Tri-SiI試劑添加到各瓶中，在65"C下將內(nèi)容物加熱30分鐘。將經(jīng)處理的樣品在氮下干燥并在50(iL己烷中重組(reconstitute)。然后使樣品運(yùn)行經(jīng)過(guò)GC/MS。b.TBDMS:將20嗎R-雌馬酚和S-雌馬酚放入獨(dú)立的衍生瓶中并在氮下干燥。將100(iL量乙腈和100量MTBSTFA+1%t-BDMCS添加到各瓶中，在IO(TC下將內(nèi)容物加熱1小時(shí)。將經(jīng)處理的樣品在氮下干燥并在50(iL己烷中重組。然后使樣品運(yùn)行經(jīng)過(guò)GC/MS。C.GC/MS和LC/MS分析GCMS:使用配有HP氣相色譜5890系列II的VGAutospec扇形磁場(chǎng)質(zhì)譜儀分析產(chǎn)物和中間產(chǎn)物。使用固體玻璃針注射器將樣品注射到J&WScientificDBl柱(0.25mmI.D.,0.25膜)上，使用氦作為載氣。溫度梯度從225"C開始1.0min，然后逐漸升至310°C，保持10min后進(jìn)行下一次注射。使用EI+磁掃描裝置來(lái)獲取質(zhì)量范圍為100-900的所有樣品的完全掃描(fullscan)蹤跡和譜圖。LCMS:使用配有WatersAcquityUPLC的WaterQuattroMicroAPI串聯(lián)質(zhì)譜儀分析產(chǎn)物和中間產(chǎn)物。將使用水、2mM乙酸銨(流動(dòng)相A)和含有O.l%甲酸的甲醇、2mM乙酸銨(流動(dòng)相B)的雙流動(dòng)相體系保持在50/50等度。rheodyne注射器恰好垂直在探針前，使得直接回路注射到儀器中。在ESI+下建立具有3.5kV毛細(xì)管電壓(capillarypotential)、錐孔(cone)18V、碰撞氣體(collisiongas)18、質(zhì)量范圍100-500的MS實(shí)驗(yàn)以獲取所有產(chǎn)物的完全掃描蹤跡和譜圖。實(shí)施例實(shí)施例1:MOM-保護(hù)的色烯-酮(雙-MOM黃豆苷元，7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)-2^色烯-4-酮)的合成在配有熱電偶、頂部攪拌器、加熱套、加料漏斗和氮管道的12L4-頸圓底燒瓶中，將總共329g(1.29mol)97%黃豆苷元(獲自LLCLaboratories)與4.5L二氯甲垸混合。將所得白色懸浮液冷卻到8。C，將總共655.8g(5.07mol，3.9當(dāng)量)二異丙基乙基胺(DIEA)添加到瓶中。在20min后，通過(guò)加料漏斗在8。C下將總共373g(4.63mol，3.59當(dāng)量)氯甲基甲基醚(M0M-C1)添加到混合物中。除去冰浴，以加熱套置換冰浴并在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬绞覝?。將瓶溫度保持?0°C，將反應(yīng)保持(通常過(guò)夜)在該溫度直到根據(jù)TLC(在EtOAc/己烷^1:1中，黃豆苷元R產(chǎn)0.23，單-MOMR產(chǎn)0.38，雙-MOM黃豆苷元R產(chǎn)0.62)顯示黃豆苷元和單-MOM中間體消失為止。將所得澄清的棕色溶液冷卻到室溫，在攪拌下緩慢倒在4L水、lkg冰、1L飽和碳酸氫鈉和3L二氯甲烷的冷混合物上，該混合物在配有強(qiáng)力頂部攪拌器和熱電偶的20L塑料桶中制得。在該整理過(guò)程中所得溶液的pH必須保持堿性以避免產(chǎn)物的降解。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷(2xlL)反萃取。將有機(jī)層合并，用水(2x3L)、碳酸氫鈉(3L)洗漆并用硫酸鈉(500g)干燥。減壓除去溶劑以得到431g(產(chǎn)率97。/。)作為黃色固體的產(chǎn)物。通過(guò)從3.5L熱(56。C)乙酸乙酯中結(jié)晶然后過(guò)濾并隨后用EtOAc/己烷二3:1(2L)洗滌來(lái)純化該物質(zhì)。將分離的固體在35i:真空烘箱中干燥過(guò)夜以得到340.6g(分離產(chǎn)率77%)作為白色固體的雙-MOM-黃豆苷元。從母液中分離第二部分(總共66.31g產(chǎn)物)，以得到合并產(chǎn)率為91.78。/。的雙-MOM-黃豆苷元。根據(jù)方法部分所述的GC-MS方法獲得雙-MOM-黃豆苷元產(chǎn)物的氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)蹤跡和譜圖，并分別示于圖1A和1B中。根據(jù)方法部分所述的LC-MS方法獲得雙-MOM-黃豆苷元產(chǎn)物的液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)蹤跡和譜圖，并分別示于圖1C和1D中。'HNMR和"3CNMR數(shù)據(jù)如下所示。'HNMR(300MHz，CDC13):8.21(d，1H,J=9.3Hz),7,92(s，1H),7.48(d,2H:J=9.0Hz),7.07(m，4H)，5.26(s,2H，OCH20)，5.20(s,2H,CH20),3.50(s，3H,CH30)，3.48(s,3H，CH30)。13CNMR(75MHz，CDC13):175.697,161.337,157.543，152.228,130.045，127.716,125.329,124.690，119.076,116.147,115.370,102,969,94.280,56.290，55.861。實(shí)施例2:將色烯-酮?dú)浠缮珴M-酮(7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)色滿斗酮)將總共336.5g(0.983mol)雙-MOM-黃豆苷元和3.3L甲醇加入配有冷凝器、熱電偶、底部攪拌器、加熱套和氮管道的12L4-頸圓底燒瓶中。在攪拌下將固體甲酸銨(309.4g，4.906mol，5當(dāng)量)添加到燒瓶中，將所得漿在室溫下攪拌20min。在氮?dú)夥障聦⒖偣?3.2g(6.89wty。)干10%Pd/C小心轉(zhuǎn)移到瓶?jī)?nèi)并將反應(yīng)溫度保持在45X:。通過(guò)TLC(在EtOAc/己烷-2:8中，雙-MOM-黃豆苷元R產(chǎn)0.22,產(chǎn)物R產(chǎn)0.29)監(jiān)測(cè)反應(yīng)直到所有起始物質(zhì)消失為止(通常需要5小時(shí))。通過(guò)硅藻土(142g)過(guò)濾溫(3(TC)反應(yīng)混合物以除去催化劑，用2L二氯甲垸洗滌過(guò)濾器。將有機(jī)濾液合并，減壓除去溶劑以得到黃色固體，將其從甲醇-己烷中重結(jié)晶以得到241.2g(產(chǎn)率71.3。/。)作為白色固體的產(chǎn)物。從母液中分離另外的量(36.94g)，以得到合并產(chǎn)率為82.2%的產(chǎn)物。色滿_4-酮產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖2A和2B中。色滿-4-酮產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖2C和2D中。'HNMR和13CNMR數(shù)據(jù)如下所示。'HNMR(300MHz，CDC13):9.0(d,1H，J=9.0Hz),7.95(dd,2H,J=9.0Hz,J=2.4Hz)，7.00(dd,2H，J=9.0Hz，J=2.4Hz),6.70(dd，1H,J=8.7Hz，J=2.1Hz),6.62(d，1H,J=2.4Hz)，5.20(s，2H,OCH20),5.15(s,2H,OCH2〇)，4.62(d,1H,CH2〇，J=0.6Hz)，4.60(d,1H,CH20,J=2.7Hz)，3.87(dd，1H,CH,J=7.8Hz,J=6.0Hz)，3.47(s,3H,CH30)，3.45(s,3H，CH30)。13CNMR(75MHz,CDC13):190.98,163.441，163.174,156.686,129.560，129.423,128.516,94.312,94.029，71.782，56.290，55.853,51.145。實(shí)施例3:將色滿-酮還原成作為順式和反式異構(gòu)體混合物的色滿-醇(7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)色滿-4-醇)將總共25.33g(0.67mol)固體硼氫化鈉加入配有熱電偶、頂部攪拌器、冷卻冰/甲醇浴、加料漏斗和氮管道的12L4-頸圓底燒瓶中。將總共3L干THF添加到燒瓶中并將所得懸浮液冷卻到1.4。C。將冰乙酸(52.54g，0.875mol)的200mLTHF溶液緩慢添加到燒瓶中，將混合物在l(TC下攪拌20min。將反應(yīng)物冷卻到-4'C并將230.1g(0.668mol)雙-色滿-4-酮的1.3LTHF溶液添加到燒瓶中。將反應(yīng)物在室溫下緩慢攪拌三天并通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)直到所有起始酮消失為止。通過(guò)添加12L冷飽和氯化銨溶液使反應(yīng)驟冷(quench),分離有機(jī)層，用二氯甲烷(2xlL)萃取水相。合并的有機(jī)相用水(lx3L)洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑以得到229.7g(產(chǎn)率99.2°/。)作為無(wú)色粘性油的產(chǎn)物(順式-反式=3:1異構(gòu)體的混合物)。該物質(zhì)不經(jīng)任何純化22用于下一步驟。色滿-醇產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖3A和3B中。色滿-醇產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖3C和3D中。各質(zhì)譜分析給出色滿-醇產(chǎn)物MW為328，而實(shí)際的MW為346，差別為18。由于NMR數(shù)據(jù)證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，因此相信色滿-醇產(chǎn)物可能在質(zhì)譜分析的樣品電離過(guò)程中脫水，從而導(dǎo)致失去一個(gè)水分子，這引起質(zhì)譜分析中的帶電分子離子顯示質(zhì)量降低18a.m.u.。'HNMR和BCNMR數(shù)據(jù)如下所示。'HNMR(300MHz,CDC13,反式異構(gòu)體)7.32(d,1H,J=8.7Hz)，7.12(dd,2H，J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.98(dd，2H,J=8.4Hz，J=1.8Hz),6.63(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.7Hz)，6.54(d，1H,J=2.4Hz)，5.12(s,4H，OCH20)，4.8(dd，1H,CHOH,J=7.5Hz，J=5.1Hz),4.30(dd,1H，CH20,J=10.8Hz，J=3.3Hz)，4.18(dd,1H,CH20，J=11.4Hz,J=8,4Hz)，3.44(s,6H，CH30),3.04(ddd,H,CH，J=11.4Hz,J=8.3Hz,J=3.3Hz),2.27(d,1H,OH)。對(duì)于順式異構(gòu)體7.20-7.10(m,3H)，7.05-6.95(m,2H),6.68-6.52(m,2H),5.14(S,2H,OCH20),5.13(s,2H，OCH20),4.68(br.s,1H),4.51(dd,1H,J=12.0Hz，J=10.5Hz),4.3-4.1(m,1H),3.45(s，6H,CH30),3.23(ddd,1H,J=11.7Hz,J=6.6Hz，J=3,3Hz。13CNMR(75MHz,CDCU反式異構(gòu)體):157.964，156.443，131.971,129.366,129.204,128.921,118.331，116.608，109.489，109.327，103.810,94.337,94.304，69.023，68.069，55.910,55.877,46.186。實(shí)施例4:將色滿-醇脫水成色烯雙-MOM-脫氫雌馬酚(7-甲氧基甲氧基-3-(4'-甲氧基甲氧基-苯基)-2&色烯)將227.7g(0.658mol)上述醇(順式-反式異構(gòu)體混合物)的溶液溶于3.5LTHF中并轉(zhuǎn)移到配有熱電偶、頂部攪拌器、冷卻冰/甲醇浴、加料漏斗和氮管道的12L4-頸圓底燒瓶中。在-8'C下將總共667.3g(6.58mol)Et3N添加到醇溶液中，然后添加222.7g(1.28mol)甲磺酸酐的1.5LTHF溶液。使反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝?，同時(shí)通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)并攪拌直到所有醇消失為止(約2小時(shí))。通過(guò)添加10L冷水使反應(yīng)驟冷。分離有機(jī)層，用二氯甲烷萃取水相(2x2L)。合并的有機(jī)層用水(2x3L)洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑以形成粘性半固體物質(zhì)。將所得混合物用己垸(1.5L)稀釋并在冰上冷卻。濾出沉淀的固體，用己垸(2xlL)洗滌并在氮下干燥以得到136g(產(chǎn)率63。/。)作為白色固體的雙-MOM-脫氫雌馬酚。從母液中分離另外10g，以得到合并產(chǎn)率為69%的總共146g產(chǎn)物。使用二氯甲烷作為洗脫液，在硅膠塞上再純化分離的烯烴(13].6g)，以得到124.8g(回收率94.8。/。)作為白色固體的雙-MOM-脫氫雌馬酚。該物質(zhì)用于不對(duì)稱氫化。雙-MOM-脫氫雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖4A和4B中。雙-MOM-脫氫雌馬酚產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖4C和4D中。'HNMR和'3CNMR數(shù)據(jù)如下所示。'HNMR(300MHz,CDC13):7.33(dd,2H,J=8.7Hz,J=2.1Hz),7.03(dd，2H,J=8.7Hz,J=1.8Hz),6.97(d,H,J=9.0Hz),6.67(s,1H,HC=C),6.59(dd,2H，J=7.2Hz，J=2.4Hz),5.17(s，2H,OCH20),5.14(s,2H，OCH2〇)，5.09(d,2H,OCH2C=C,J=1.2Hz),3.46(s,6H，CH3〇).13CNMR(75MHz,CDC13):157.883(C7),156.855(C9),154.153(C4')，130.596(C10),128.816(C3),127.360(C8)，125.750(C6),U8.323(C4),117.401(Cr),116.3卯(C3'),109.319(C5),103.842(C2，)，94.377(OCH20)，94.329(OCH20),67.171(C2),55.958(CH30).實(shí)施例5:將雙-MOM-脫氫雌馬酚對(duì)映選擇性氫化為MOM-保護(hù)的S-雌馬酚((S)-7-(甲氧基甲氧基)-3-(4'-甲氧基甲氧基)-苯基色滿)將60.48g(0.184mol)雙-MOM-脫氫雌馬酚和3.10g(0.0018mol，1mol%)((411,511)-(-)-0-[1-芐基-1-(5-甲基-2-苯基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亞膦酸酯-(l,5-COD)-銥(l)四-(3,5-雙-三氟甲基)-苯基硼酸酯的1.3L二氯甲烷溶液置于配有磁力攪拌器、熱電偶、氣體輸入管和減壓閥的2L玻璃反應(yīng)器中。用氮置換空氣然后用氫沖洗(purge)，保持60psig氫壓力。用TLC(在乙酸乙酉旨/己烷1:9中，起始雙-MOM-脫氫雌馬酚Rf=0.26，在電熱板(hotplate)上用PMA顯示綠色斑點(diǎn)，雙-MOM-雌馬酚Rr=0.28，用PMA顯示紫色斑點(diǎn))監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物。可以用GC-MS(使用HP5890和MS5972，DB-5MS柱，長(zhǎng)度30m，0.25mmID,0.25(im膜，He載氣，流速1.7mL/min。溫度程序50°C1min，20°C/min至300°C，在30(TC下保持5min，運(yùn)行時(shí)間為18.5min。產(chǎn)物保留時(shí)間為15.77min，起始物料保留時(shí)間為16.41min)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將反應(yīng)在60psig氫壓力下保持110min直到所有起始物料被消耗掉為止。立即用氮置換氫并用冷氯化銨溶液(lL飽和氯化銨和2kg冰)使澄清的紅色溶液驟冷。有機(jī)物用二氯甲烷(2xlL)萃取，合并的有機(jī)相用2L水洗滌并用硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，使用乙酸乙酯/己烷=2:8混合物作為洗脫液在硅膠上純化紅色的油，以得到42.8g(產(chǎn)率70.3。/。)作為白色固體的雙-MOM-雌馬酚，其熔點(diǎn)為37-38'C。MOM-保護(hù)的S-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖5A和5B中。MOM-保護(hù)的S-雌馬酚產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖5C和5D中。'HNMR和l3CNMR數(shù)據(jù)如下所示。觀R(300MHz,CDC13):7,16(d，2H，J=8.7Hz),7.02(d，2H,J=8.7Hz),6.9(s,1H),6.59(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.4Hz),6.58(s,1H),5.17(s，2H,CH20)，5.14(s，2H,CH20),4.30(ddd,1H,J=10.8Hz,J=4.2Hz,J=l,5Hz)，3.96(t,1H，J=10.8Hz),3,47(s，6H,CH30),3.17(m，1H，CH),2.93(d，2H,J=8.7Hz,CH2).I3CNMR(75Mhz,CDC13):156.653(C7),156.265(C9)，154.938(C4')，134.681(C10),130.151(C8),128.330(C6),116.576(C3，),115.532(C1，),109.020(C5),104.344(C2')，94.571(OCH20),94.498(OCH20),71.022(C2)，55.950(CH3O),55.918(CH30)，37.893(C3)，31.891(C4).實(shí)施例6:將雙-MOM-S-雌馬酚去保護(hù)成S-雌馬酚((S)-3-(4-羥苯基)-色滿-7-醇)將42.17g(0.128mol)(S)-雙-MOM-雌馬酚的200mLCH2Cl2/MeOH1:1混合物溶液置于配有磁力攪拌器、熱電偶、冷卻冰浴和氮管道的lL3-頸圓底燒瓶中。將總共200mL10wt。/。HCl的MeOH溶液(0.438mo1，3.4當(dāng)量)緩慢添加到雙-MOM-雌馬酚的預(yù)冷(4.8"C)溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑼ㄟ^(guò)TLC監(jiān)測(cè)直到所有起始物料轉(zhuǎn)化為S-雌馬酚為止(在乙酸乙酯/己烷=2:8中，雙-MOM-雌馬酚R嚴(yán)0.58，單-MOM-雌馬酚Rf=0.28，S-雌馬酚&=0.10)。在室溫下6小時(shí)后觀察到完全的去保護(hù)。減壓除去溶劑，所沉淀的固體用500ml冰冷的水處理，用乙酸乙酯(2x400mL)萃取，合并的有機(jī)相用稀碳酸氫鈉(400mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，將溶劑體積減至約100mL。用400mL己烷小心稀釋所得黃色溶液，將所得澄清的溶液在冰浴上冷卻同時(shí)攪拌。將所沉淀的白色固體濾出，用己垸(3x200mL)洗滌并25在真空烘箱中干燥過(guò)夜以獲得25.24g作為白色固體的S-雌馬酚。從母液中獲得另外3.54g產(chǎn)物。獲得總共28.78g(分離產(chǎn)率93%)作為白色固體的S-雌馬酚，其熔點(diǎn)為162°C。發(fā)現(xiàn)合成S-雌馬酚的化學(xué)HPLC和旋光純度相應(yīng)地為96.69%和100%ee。使用反相HPLC測(cè)定化學(xué)純度柱WatersSymmetryCI8，3.5微米顆粒，4.6x75mm流動(dòng)相A:0.1。/。TFA的水溶液流動(dòng)相B:0.1%TFA的乙腈溶液梯度在16分鐘內(nèi)從5。/。B至100%B，在16分鐘吋返回初始條件檢測(cè)波長(zhǎng)=280nm注射體積=5微升保留時(shí)間7.87minHPLC純度96.69%。通過(guò)手性HPLC確定旋光純度柱ChiracelOJ，4.6x250mm等度75%(0.2%磷酸的水溶液)，25%乙腈流速0.75mL/min檢測(cè)波長(zhǎng)215nm保留時(shí)間54.28min手性純度100%ee旋光度[a]=-19.1°C已報(bào)告的由含水乙醇結(jié)晶的S-雌馬酚的旋光度為[a]=-21.5°C(TheMerckIndex,1996，第12版，p618)。S-雌馬酚產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖6A和6B中。'HNMR和。CNMR數(shù)據(jù)如下所示。'HNMR(300MHz，CDC13):9.32(s,1H，OH),9.21(s，1H，OH)，7'09(d，2H，J=8.4Hz),6.86(d，1H，J=8.1Hz),6.72(d,2H,J=8.7Hz),6.30(dd,1H,J=8.4J=2.1)，6.21(d，1H，J=2.4Hz),4.15(ddd,1H,CH20,J=10.5Hz，J=1.80Hz)，3.88(t,1H,CH20,J=10.2Hz),3.00(m,1H,CH)，2.78(m,2H,CH2).13CNMR(75MHz,CDC13):156.515(C7)，156.151(C4')，154.557(C9)，131.711(C10),130.134(C8)，128.346(C6)，115.321(C3')，112.627(C1'),108.048(C5),102.547(C2')，7Q.309(C2),37.197(C3),31.324(C4).然后根據(jù)方法部分所述的方法將所得S-雌馬酚產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為TMS衍生物和TBDMS衍生物，以改善S-雌馬酚化合物在質(zhì)譜分析過(guò)程中的揮發(fā)性。TMS-衍生S-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖9A和9B中。TBDMS-衍生S-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖9C和9D中。實(shí)施例7:將雙-MOM-脫氫雌馬酚對(duì)映選擇性氫化成MOM-保護(hù)的R-雌馬酚((R)-7-(甲氧基甲氧基)-3-(4-甲氧基甲氧基)-苯基色滿)將14.02g(42.69mmol)雙-MOM-脫氫雌馬酚和0,650g(0.378mmol，0.88mol%)((4S，5S)-(-)-0-[l-芐基-H5-甲基-2-苯基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亞膦酸酯-(l，5-COD)-銥(l)四-(3，5-雙-三氟甲基)-苯基硼酸酯(購(gòu)自Strem)的300mL二氯甲烷溶液置于配有磁力攪拌器、熱電偶、氣體輸入管和減壓閥的2L玻璃反應(yīng)器中。用氮置換空氣，然后用氫沖洗，保持60psig氫壓力。用TLC(在乙酸乙酉旨/己烷1:9中，起始雙-MOM-脫氫雌馬酚Rf=0.26，在電熱板上用PMA顯示綠色斑點(diǎn)，雙-MOM-雌馬酚Rr=0.28，用PMA顯示紫色斑點(diǎn))監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物。將反應(yīng)在60psig氫壓力和室溫下保持35min直到所有起始物料被消耗掉為止。立即用氮置換氫并盡可能快地用冷氯化銨溶液(30gNH4C1，50g冰的300mL水溶液)使澄清的紅色溶液驟冷。有機(jī)物用二氯甲烷(2x200mL)萃取，合并的有機(jī)相用300ml水洗滌并用硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，使用乙酸乙酯/己垸-2:8(2L)和3:7(1.5L)混合物作為洗脫液在硅膠塞(400gSi02)上純化紅色的油，以得到14.00g(產(chǎn)率99.2。/。)黃色的油，其緩慢結(jié)晶成米白色固體，熔點(diǎn)為37-38°C。將該物質(zhì)不經(jīng)任何純化用于下一步驟。MOM-保護(hù)的R-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖7A和7B中。MOM-保護(hù)的R-雌馬酚產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖7C和7D中。'HNMR(300MHz,CDCl3)和13CNMR(75MHz,CDCl3)類似于雙-MOM-S-雌馬酚。實(shí)施例8:將雙-MOM-R-雌馬酚去保護(hù)為R-雌馬酚((R)-3-(4-羥苯基)-色滿-7-醇)將14.0g(42.37mmol)(R)-雙-MOM-雌馬酚的70mLCH2Cl2/MeOH1:127混合物溶液置于配有磁力攪拌器、熱電偶、冷卻冰浴和氮管道的0.5L3-頸圓底燒瓶中。將總共80mL10wt%HC1的MeOH溶液(175.3畫ol，4.1當(dāng)量)緩慢添加到雙-MOM-雌馬酚的預(yù)冷(6.3。C)溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑼ㄟ^(guò)TLC監(jiān)測(cè)直到所有起始物料轉(zhuǎn)化為R-雌馬酚為止(在乙酸乙酯/己烷=2:8中，雙-MOM-雌馬酚Rf=0.58，單-MOM-雌馬酚Rf=0.28，R-雌馬酚R^(U0)。在室溫下6小時(shí)后觀察到完全的去保護(hù)。減壓除去溶劑，所沉淀的固體(28.3g)用325ml冰冷的水處理，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并的有機(jī)相用稀碳酸氫鈉(IOgNaHC03的200mL水溶液)洗絲。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑以獲得12.5g米白色固體。使用EtOAc/己烷=3:7混合物(3L)作為洗脫液，使該固體通過(guò)硅膠層(200g硅膠)。將溶劑體積減至高至約100mL，添加10g炭。將所得混合物攪拌10min，濾出炭，將己烷添加到濾液中使產(chǎn)物沉淀。將所沉淀的物質(zhì)濾出，用己烷(2x50mL)洗滌并在真空烘箱中干燥以獲得4.25g(產(chǎn)率41%)作為白色固體的R-雌馬酚，其熔點(diǎn)為163'C。沒(méi)有嘗試從母液中回收另外量的R-雌馬酚。使用與S-雌馬酚所述相同的方法測(cè)定化學(xué)和旋光純度，發(fā)現(xiàn)為98.31%(保留時(shí)間7.82min)和98.6。/。ee(保留時(shí)間57.82min)。S-雌馬酚產(chǎn)物的LC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖8A和8B中。'HNMR(300MHz,CDCl3)和13CNMR(75MHz，CDCb)類似于S-雌馬酚。然后根據(jù)方法部分所述的方法將所得R-雌馬酚產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為TMS衍生物和TBDMS衍生物，以改善R-雌馬酚化合物在質(zhì)譜分析過(guò)程中的揮發(fā)性。TMS-衍生R-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖IOA和10B中。TBDMS-衍生R-雌馬酚產(chǎn)物的GC-MS蹤跡和譜圖分別示于圖10C禾P10D中。實(shí)施例9:2,3-脫氫雌馬酚中間產(chǎn)物的合成根據(jù)實(shí)施例6，使用1mol%銥催化劑和60psig氫壓力將60g雙-MOM3，4-脫氫雌馬酚氫化成對(duì)映選擇性的雌馬酚。在氫化過(guò)程中，定期將反應(yīng)混合物取樣并通過(guò)GC-MS分析(HP5890和MS5972，使用柱DB-5MS，長(zhǎng)度30m，0.25mmOD，0.25微米膜，He載氣，流速1.7mL/min。溫度程序如下:50°C1min，以20。C/min將溫度升至300。C，然后在300。C下保持5min?？傔\(yùn)行時(shí)間為18.5min。在GC-MS中，雌馬酚產(chǎn)物的保留時(shí)間為15.77min，起始物料脫氫雌馬酚的保留時(shí)間為16.41min)。在運(yùn)行時(shí)間中，通過(guò)GC-MS觀察到與起始物料3,4-脫氫雌馬酚和產(chǎn)物S-雌馬酚不同的中間產(chǎn)物峰。中間產(chǎn)物具有與起始物料相同的分子量(MW)。合成路線的合理假設(shè)導(dǎo)致推斷出中間產(chǎn)物為2，3-脫氫雌馬酚。下面表1顯示起始物料(3,4-脫氫雌馬酚)、中間產(chǎn)物(2,3-脫氫雌馬酚)和最終產(chǎn)物(S-雌馬酚)在樣品中的質(zhì)量比和測(cè)定的分子量。表l:重量比<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例10:雙-MOM3,4-脫氫雌馬酚[3-(4-羥苯基)-2H-色烯-7-醇]的去保護(hù)在(TC將0.42g(1.28mmol)7-甲氧基甲氧基-3-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-2H-色烯(雙-MOM-脫氫雌馬酚)的20ml二氯甲烷溶液與8ml10%HCl/MeOH(17.3mmol，13.5當(dāng)量)混合。將所得溶液在該溫度下保持兩天，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直到所有起始物料消失為止(在EtOAc/己烷-3:7中，雙-MOM-脫氫雌馬酚R^0.65，脫氫雌馬酚Rf-0.14)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉(200mL)驟冷。分離有機(jī)層，水相用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，以得到0.32g(產(chǎn)率104%)粉色固體。將該固體溶于最小量的乙酸乙酯中，并使用乙酸乙酯/己烷=1:2禾B1:1.5混合物作為洗脫液在硅膠塞上純化。收集包含脫氫雌馬酚的餾分并濃縮以得到白色固體。將分離的固體溶于乙酸乙酯(約15mL)中，過(guò)濾并將己烷(約15mL)小心地添加到溶液中以產(chǎn)生結(jié)晶。將所沉淀的固體過(guò)濾，用己烷(2x20mL)洗滌并在氮下干燥以得到0.139g(產(chǎn)率45%)脫氫雌馬酚，其為帶有淡粉色的白色固體。從濾液中回收第二部分(80mg)，以得到總共0.219g(分離產(chǎn)率71。/。)脫氫雌馬酚產(chǎn)物(7-羥基-3-(4-羥苯基)-2H-色烯)。'HNMR(300MHz，DMSO-d6):5.02(s,2H，CH2),6.25(bs,1H,C=C-H),6.33(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.4Hz,ArH)，6.75(s，1H,ArH),6.77(d,2H,J=8.7HzArH)，6.93(d，1H,J=7.8Hz,ArH),7.33(d，2H,J=8.4Hz,ArH)，9.58(bs，2H,OH).13CNMR(75MHz,DMSO-d6):66.264，102.296，108.525,114.739,115.426,116.688，125.587,127.124,127.254,127.448,153.691，157.016,158.019.權(quán)利要求1.對(duì)映選擇性地制備對(duì)映體雌馬酚及其類似物的方法，所述方法包括如下步驟1)提供選自下列的受保護(hù)的3-苯基色烯和其中PG為羥基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為甲氧基甲基；和2)在具有手性配體(化合物(V))的Ir催化劑的存在下氫化所述受保護(hù)的色烯以形成受保護(hù)的對(duì)映體雌馬酚(化合物VIb)其中每個(gè)Y和X獨(dú)立地選自S、O和N，每個(gè)R14和R15獨(dú)立地選自烷基、芳基、苯基、烷基芳基、和芳基烷基；和3)將所述受保護(hù)的雌馬酚酸化以形成對(duì)映體雌馬酚及其類似物。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述手性配體是化合物(IX):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IX)3.如權(quán)利要求l-2之一所述的方法，其中在約0-150psig、在約5。C至約室溫的溫度下、使用選自二烷基二鹵化物溶劑的溶劑進(jìn)行所述氫化步驟。4.如權(quán)利耍求1-3之一所述的方法，其中所述Ir催化劑相對(duì)于所述色烯的濃度為約0.1至5mol°/。。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其中通過(guò)將色滿-醇化合物脫水來(lái)制備所述受保護(hù)的色烯，所述色滿-醇化合物優(yōu)選通過(guò)還原色滿-酮或色烯-酮來(lái)制備。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述受保護(hù)的3-苯基色烯通過(guò)下列步驟制備i)將3-苯基-色烯-4-酮還原為3-苯基-色滿-4-酮，所述3-苯基色烯-4-酮優(yōu)選選自黃豆苷元、芒柄花黃素及其混合物；ii)將所述3-苯基-色滿-4-酮還原為3-苯基-色滿-4-醇；禾口iii)將所述3-苯基-色滿-4-醇脫水成3-苯基-色烯，所述3-苯基-色烯選自3-苯基-3，4-色烯(VII)和3-苯基-2，3-色烯(Vin)。7.如權(quán)利要求l-6之一所述的方法，其中R"為苯基，R"為甲基。8.對(duì)映選擇性地制備對(duì)映體色垸(化合物(I))的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中每個(gè)R4、R5、R6、和R獨(dú)立地選自H、OH、苯基、芳基、烷基、烷基芳基、芳基垸基、OR8、OC(O)R8、OS(O)R8、硫代、烷硫基、縮硫醛、垸基縮硫醛、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和鹵素，其中R8為烷基和烷基芳基；R1、R2、和113獨(dú)立地選自-114和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中每個(gè)R9、R10、R'1、R12、和1113獨(dú)立地選自H和R、所述方法包括如下步驟1)提供選自下列的色烯化合物-其中每個(gè)Y和X獨(dú)立地選自S、O和N，每個(gè)R"和R's獨(dú)立地選自烷基、芳基、苯基、烷基芳基、和芳基烷基。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述提供色烯化合物的步驟還包括用羥基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)R1、R2、R3、R4、R6、或W中的任何羥基取代基的步驟，并且其中在氫化步驟后，通過(guò)酸化產(chǎn)物除去所述保護(hù)基團(tuán)。10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中當(dāng)所述配體(V)的4位和5位碳均為S構(gòu)型時(shí)，所得化合物(I)的3位手性碳為R構(gòu)型，其中當(dāng)所述Ir催化劑0O的4位和5位碳均為R構(gòu)型時(shí)，所得化合物(I)的3位手性碳為S構(gòu)型，并且其中所述Ir催化劑包含如絡(luò)合物(XV)所示的Ir-配體絡(luò)合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>和如化合物(XVI)所示的抗衡離子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要在具有手性配體的Ir催化劑的存在下，通過(guò)不對(duì)稱氫化色烯化合物來(lái)制備對(duì)映體色烷的方法。所述方法包括對(duì)映體雌馬酚的對(duì)映選擇性制備。優(yōu)選的Ir催化劑具有手性膦噁唑啉配體?？梢垣@得具有高立體有擇性純度的對(duì)映體色烷。文檔編號(hào)C07D311/00GK101535286SQ200680036577公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2006年8月1日優(yōu)先權(quán)日2005年8月1日發(fā)明者K·D·R·塞特查爾,V·D·索羅金申請(qǐng)人:美國(guó)基林德斯公司;兒童醫(yī)院醫(yī)療中心