專利名稱：8-位取代的苯并氮雜作為類toll受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
8-位取代的苯并氮雜萆作為類TOLL受體調(diào)節(jié)劑本申請(qǐng)根據(jù)35 U. S. C. § 119要求2005年8月19日提交的美國(guó)臨 時(shí)專利申請(qǐng)60/710,004的權(quán)益，其全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)免疫功能的方法和組合物。更具體地講，本 發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的組合物和方法。現(xiàn)有技術(shù)描述免疫系統(tǒng)刺激，包括先天免疫和適應(yīng)性免疫之一或二者的刺激， 是一種能夠?qū)е滤拗鞅Ｗo(hù)性或不利生理后果的復(fù)雜現(xiàn)象。近年來(lái)，人 們逐漸對(duì)先天免疫下的機(jī)理產(chǎn)生興趣，相信其引發(fā)和支持適應(yīng)性免 疫。這種興趣部分由目前發(fā)現(xiàn)一系列高保守圖式識(shí)別受體蛋白質(zhì)引 起，這種蛋白質(zhì)被稱為類Toll受體(TLRs)，相信這種受體與病原體相 關(guān)性分子圖式(PAMPs)的受體的先天免疫相關(guān)。因此，用于調(diào)節(jié)先天 免疫的組合物和方法最令人感興趣，因?yàn)樗鼈兛捎绊懓ㄗ陨砻庖摺?炎癥、過(guò)敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主疾病(GvHD)、感染、癌 癥和免疫缺陷的病癥的治療方法。類Toll受體(TLRs)為I型跨膜蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)允許生物體(包 括哺乳動(dòng)物)檢測(cè)微生物，并引發(fā)先天免疫反應(yīng)(Beutler, B.， Nature 2004， 430:257-263)。它們包含同源胞質(zhì)域和富亮氨酸胞外域，并且一 般生成同源二聚體，同源二聚體感覺(jué)胞外(或內(nèi)化)信號(hào)，隨后通過(guò)銜 接分子如MyD88(髓樣分化因子88)引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)。在TLR的胞質(zhì)域中有這種高同源性，以至于最初有人提出，對(duì)于所有的TLR 均存在相似的信號(hào)傳導(dǎo)途徑(Re, F.， Strominger， J. L.， Immunobiology 2004， 209:191-198)。實(shí)際上，所有的TLR均可激活NF-kB和MAP 激酶；然而，由TLR激活衍生的細(xì)胞因子/趨化因子釋放分布似乎對(duì) 各TLR是唯一的。此外，TLR刺激的信號(hào)傳導(dǎo)途徑非常類似于細(xì)胞 因子受體IL-1R誘導(dǎo)的途徑。這可能是由于這些受體共有的同源物， 即TIR(Toll/IL-lR同源結(jié)構(gòu))域。 一旦在TLR中激活TIR域并且征集 MyD88，就會(huì)激活絲氨酸/蘇氨酸激酶的IRAK族，最終促進(jìn)Ik-B降 解并激活NF-kB(MeansT. K.，等人，Life Sci. 2000， 68:241-258)。盡 管似乎設(shè)想此級(jí)聯(lián)允許胞外刺激以增加胞內(nèi)事件，但有證據(jù)表明一些 TLR遷移到細(xì)胞內(nèi)體，在內(nèi)體也可引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)。此過(guò)程允許與被吞 沒(méi)微生物緊密接觸，并且適應(yīng)這些受體在先天免疫反應(yīng)中擔(dān)當(dāng)?shù)慕巧?(Underhill， D. M., etal.， Nature 1999， 401:811-815)。此過(guò)程也可能 允許受損組織(例如，在炎性疾病中)或凋亡細(xì)胞釋放的宿主核酸通過(guò) 內(nèi)體呈遞觸發(fā)反應(yīng)。在哺乳動(dòng)物中，有與此快速反應(yīng)協(xié)同的11種TLR。 數(shù)年前曾提出一種假設(shè)(Janeway， C. A., Jr.， Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989, 54:1-13)，先天免疫反應(yīng)通過(guò)微生物導(dǎo)致的TLR激 活模型引發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，現(xiàn)在這已得到證實(shí)。因此，由不同族感 染生物體呈遞的病原體相關(guān)性分子圖式(PAMP)產(chǎn)生先天免疫反應(yīng)，包 括某些細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，隨后引發(fā)精確適應(yīng)性免疫反 應(yīng)，以通過(guò)抗原呈遞適應(yīng)感染性病原體，從而制造抗體并產(chǎn)生細(xì)胞毒 素T細(xì)胞。格蘭氏陰性菌脂多糖(LPS)—直被看作是誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物類似于敗 血性休克的炎癥反應(yīng)的輔助物質(zhì)和免疫刺激物質(zhì)，也是一種藥理學(xué)工 具。利用基因方法，i口、另寸出TLR4為L(zhǎng)PS的受體。LPS是TLR4的激 動(dòng)劑的這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明TLR調(diào)節(jié)可用于疫苗和人類疾病的治療 (Aderem, A.; Ulevitch， R.丄，Nature 2000， 406:782-787)。現(xiàn)在已認(rèn) 識(shí)到，各種TLR激動(dòng)劑可激活B細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、7嗜酸性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和數(shù)種上皮細(xì)胞，并且調(diào)節(jié)某些類型細(xì)胞的 增殖和凋亡。
至今，有些類似的TLR7和TLR8被表征為在內(nèi)體分室中發(fā)現(xiàn)的 單條RNA的受體，因?yàn)楸徽J(rèn)為對(duì)病毒攻擊的免疫反應(yīng)重要。咪*莫 特， 一種^皮批準(zhǔn)的局部抗病毒/4元癌癥藥物，最近纟皮描述成TLR7激動(dòng) 劑，已證明這種激動(dòng)劑對(duì)某些皮膚疾病有臨床效果(Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14)。這種小分子藥物被描述成ssRNA 的結(jié)構(gòu)片莫擬。TLR8最初描述于2000(Du， X., etal.， European Cytokine Network 2000 (Sept.), 11(3):362-371),并且很快被歸屬與病毒感染先 天免疫反應(yīng)有關(guān)(Miettinen, M， et al., Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2(6):349隱355)。
最近報(bào)告具有抗病毒活性的某些咪唑并喹啉化合物是TLR7和 TLR8的配體(Hemmi H.， et al.(2O02) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M.， et al.(2002) Nat. Immunol. 3:499)。咪唑并喹啉是具有抗病毒性質(zhì)和抗 腫瘤性質(zhì)的免疫細(xì)胞的有效合成活化劑。最近，Hemmi等人用野生型 巨噬細(xì)胞和MyD88-缺陷的鼠凈艮告，兩種咪唑并喹啉，咪喹莫特和瑞 喹莫德(R848),誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)和白介素-12(IL-12)，并且只 在野生型細(xì)胞中激活NF-kB,與通過(guò)TLR激活一致(Hemmi H.， et al.(2002) Nat. Immunol. 3:196-200)。自TLR7缺乏而其他TLR不缺乏
咪唑并喹啉誘導(dǎo)脾B細(xì)胞劑量依賴性增生，并且在野生但不是11^7-/-鼠的細(xì)胞中激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。熒光素酶分析確定，人胚胎腎 細(xì)胞中的人TLR7但不是TLR2或TLR4的表達(dá)導(dǎo)致響應(yīng)瑞喚莫德 NF-kB激活。Hemmi等人的發(fā)現(xiàn)提示，這些咪唑并查啉化合物為能夠 通過(guò)TLR7誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)的TLR7的非天然配體。最近報(bào)告R848也是 人TLR8的配體(Jurk M., et al.(2002) Nat. Immunol. 3:499)。
發(fā)明概述本文所述組合物用于調(diào)節(jié)體外和體內(nèi)免疫反應(yīng)。已發(fā)現(xiàn)此類組合 物用于多種臨床應(yīng)用，如用于治療包括不需要的免疫活性的病癥的方 法，包括炎性和自身免疫疾病。
更具體地講，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種式I的化合物
及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，
其中Y、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5a、 1151)和1151;如下限定。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物包含式I的化合物或其 溶劑化物、藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可有利與其他已知的治療劑組合使用。因此，本 發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的式I的化合 物或其溶劑化物、藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽 以及第二治療劑。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的方法，所 述方法包括使表達(dá)TLR7和/或TLR8的細(xì)胞與有效量的式I的化合物 或其溶劑化物、藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽接 觸。在一個(gè)方面，所述方法抑制TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的免疫刺激信 號(hào)傳導(dǎo)。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)患者TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的免疫刺激的方 法，所述方法包括給予有TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的免疫刺激發(fā)展或有 這種風(fēng)險(xiǎn)的患者有效量的式I的化合物或其溶劑化物、藥學(xué)上可接受 的前藥、代謝物或藥學(xué)上可接受的鹽，以抑制或促進(jìn)患者TLR7-和/ 或TLR8-介導(dǎo)的免疫刺激。本發(fā)明還提供治療可由調(diào)節(jié)TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的細(xì)胞活性 治療的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予有所述病癥或疾病發(fā)展 或有這種風(fēng)險(xiǎn)的溫血?jiǎng)游锶绮溉閯?dòng)物(例如人)有效量的式I的化合物 或其溶劑化物、代謝物、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽， 以治療所述病癥或疾病。
本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的方法，所述方法包括 給予哺乳動(dòng)物有效量的式I的化合物或其溶劑化物、代謝物、藥學(xué)上 可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，以調(diào)節(jié)所述免疫系統(tǒng)。
本發(fā)明還提供在為有此類疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)治療所 述疾病或病癥中用作藥物的式I的化合物或其溶劑化物、藥學(xué)上可接 受的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供式I的化合物或其溶劑 化物、代謝物、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物 中的用途，所述藥物用于治療有此類疾病的哺乳動(dòng)物(例如人)的所述 疾病禾口病癥。
本發(fā)明還提供試劑盒，所述試劑盒包含一種或多種式I的化合物 或其溶劑化物、代謝物、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。 試劑盒還可包含第二化合物或包含第二藥劑的制劑。
本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和新穎特征將部分在以下說(shuō)明中闡明，部分在 詳查以下說(shuō)明時(shí)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，或者通過(guò)實(shí)施本發(fā)明 認(rèn)識(shí)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可通過(guò)在附加權(quán)利要求書中特別指出的手段、組 合、組合物和方法實(shí)現(xiàn)和獲得。
附圖簡(jiǎn)述
附圖結(jié)合本文并形成本說(shuō)明書的一部分，圖示本發(fā)明的非限制實(shí) 施方案，并與說(shuō)明一起用于解釋本發(fā)明的原理。在附圖中

圖1顯示合成化合物7的反應(yīng)方案。 圖2顯示合成化合物8的反應(yīng)方案。 圖3顯示合成化合物12的反應(yīng)方案。圖4顯示合成化合物24的反應(yīng)方案。
發(fā)明詳述
在某些方面，本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào) 傳導(dǎo)的組合物和方法。更具體地講，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種式I 的化合物
及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽及前藥， 其中
Y為CF2CF3、 CF2CF2RS或芳基或雜芳環(huán)，其中所述芳基和雜芳 環(huán)用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烯基、炔基、Br、 CN、 OH、 NR6R7、 C(-O)R8、 NR6S02R7、 (C-C6烷基)氨基、R6OC(=0)CH=CH2-、 SR6和S02R6的基 團(tuán)取代，并且其中所述芳基和雜芳環(huán)任選另外用 一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自 F、 Cl、 CF3、 CF30-、 HCF20-、烷基、雜烷基和ArO-的基團(tuán)取代；
R1、 W和R"蟲(chóng)立選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、雜 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選用一個(gè)或多個(gè) 獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、 Cl、 Br、 I、 CN、 OR6、 NR6R7、 C(O)R6、 C(-O)OR6、 OC(=0)R6、 C(=0)NR6R7、 (C廣C6烷基)氨基、CH3OCH20-、 R6OC(=0)CH=CH2-、 NR6S02R7、 SR6和S02R6的基團(tuán)取代，或者
R3和R4與它們結(jié)合的原子一起形成飽和或部分不飽和的碳環(huán)， 其中所述碳環(huán)任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、 Cl、 Br、 I、 CN、 OR6、 NR6R7、 C(=0)R6、 C(O)OR6、 OC(=Q)R6、 C(=0)NRV、(C誦C6烷基)氨基、CH3OCH20-、 R6OC(=0)CH=CH2-、 NR6S02R7、 SR6 和502116的基團(tuán)取代；
R2和R8獨(dú)立選自H、 OR6、 NR6R7、烷基、烯基、炔基、雜烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、 炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選用一 個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、 Cl、 Br、 I、 CN、 OR6、 NR6R7、 C(-O)R6、 C(=0)OR6、 OC(=0)R6、 C(=0)NR6R7、 (C-C6烷基)氨基、 CH3OCH20-、 R6OC(=0)CH=CH2-、 NR6S02R7、 SR6和S02R6的基團(tuán) 取代；
R5a、 1^和115°獨(dú)立為H、 F、 Cl、 Br、 I、 OMe、 CH3, CH2F、 CHF2 或CFs并且
RS和R"獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán) 烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所迷烷基、烯基、炔基、雜烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú) 立選自烷基、烯基、炔基、F、 Cl、 Br、 I、 CN、 OR6、 NR6R7、 C(=0)R6、 C(=0)OR6、 OC(=0)R6、 C(=0)NR6R7、 (C廣C6烷基)絲、CH3OCH20-、 R6OC(=0)CH=CH2-、 NR6S02R7、 SR6和S02R6的基團(tuán)取代，或者
R6和R7與它們結(jié)合的原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)， 其中所述雜環(huán)任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、 Cl、 Br、 I、 CN、 OR6、 NR6R7、 C(=0)R6、 C(=0)OR6、 OC(=0)R6、 C(=0)NR6R7、 (d-Q烷基)氨基、CH3OCH20-、 R6OC(=0)CH=CH2-、 NR6S02R7、 SR6 和S02RS的基團(tuán)取代。
在某些實(shí)施方案中，R1、 113和114分別為氫。
在某些實(shí)施方案中，R5a、 RSb和R^分別為氫。
在所述式I化合物的某些實(shí)施方案中，W為OR6。在某些實(shí)施方 案中，R"為烷基，如(1-4C)烷基。在特定實(shí)施方案中，116為乙基。
在所述式I化合物的某些實(shí)施方案中，W為NR6117。在某些實(shí)施 方案中，W和I^獨(dú)立為H、烷基如(1-6C)烷基、或雜烷基如(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基。在特定實(shí)施方案中，W和I^獨(dú)立為H、乙基、丙基
或CH2CH2OCH3。
在所述式I化合物的某些實(shí)施方案中，Y為芳基，如苯基。在某 些實(shí)施方案中，所述芳基用C—0)rS取代，如在對(duì)-rsc(o)苯基中。 在某些實(shí)施方案中，R8為OR6、服&7或雜環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案 中，116和117獨(dú)立為H或烷基，^。(l-6C)烷基。在某些其他實(shí)施方案中， 116和f與它們連接的氮原子一起形成4-6元氮雜環(huán)烷基環(huán)，如吡咯烷 基。在特定實(shí)施方案中，Y為
在所述式I化合物的某些實(shí)施方案中，Y為CF2CF3。 本文所用術(shù)語(yǔ)"烷基"是指具有1至12個(gè)碳原子(包括1至10個(gè)碳 原子、1至6個(gè)碳原子和1至4個(gè)碳原子)的飽和線形或支鏈單價(jià)烴基， 其中烷基可任選獨(dú)立用 一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代。烷基的實(shí)例包括 C!-C!2烴部分，如但不限于甲基(Me, -CH3)、乙基(Et, -CH2CH3)、 l-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、 2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、
1- 丁基(n-Bu,正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、 2-甲基-l-丙基(i-Bu，異丁 基，-CH2CH(CH3)2)、 2-丁基(s-Bu,仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、 2隱 曱基-2-丙基(t-Bu ，叔丁基，-C(CH3)3) 、 l-戊基(正戊基， -CH2CH2CH2CH2CH3) 、 2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3) 、 3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、 2-曱基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、 3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、 3-甲基-l-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、 2-曱基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、 l曙己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、 2隱己 基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) 、 3- i|(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、
2- 甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3) 、 3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、 4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2) 、 2-曱基-3-戊基 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、 2，3-二甲基-2-丁基(誦C(CH3)2CH(CH3)2)、 3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、 1-庚基和l-辛基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有2至10個(gè)碳原子(包括2至6個(gè)碳 原子和2至4個(gè)碳原子)且具有至少一個(gè)雙鍵的線形或支鏈單價(jià)烴基， 包括但不限于乙烯基、丙烯基、l-丁-3-烯基、l-戊-3-烯基、l-己-5-烯 基等，其中烯基可任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)本文所述取代基取代，并且 包括具有"順式"和"反式"取向或者"E"和"Z"取向的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烯基" 包括烯丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"炔基"是指2至12個(gè)碳原子(包括2至10個(gè)碳原 子、2至6個(gè)碳原子和2至4個(gè)碳原子)的包含至少一個(gè)畚鍵的線形 或支化單價(jià)烴基。實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 -2-基等，其中炔基可任選獨(dú)立用 一個(gè)或多個(gè)本文所述取代基取代。
本文所用術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"、"碳環(huán)基"或"環(huán)烷基"可互換使用，是指具 有3至12個(gè)碳原子(包括3至10個(gè)碳原子和3至6個(gè)碳原子)的飽和 或部分不飽和環(huán)狀烴基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，包括單環(huán)和多環(huán)(例如二環(huán)和三 環(huán))環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，其中多環(huán)結(jié)構(gòu)4壬選包括稠合到飽和或部分不飽和環(huán)烷 基或雜環(huán)烷基環(huán)或芳基或雜芳基環(huán)的飽和或部分不飽和環(huán)烷基。環(huán)烷 基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。 二環(huán)碳環(huán)具有例如排成二環(huán)[4,5]、 [5,5、[5,6]或[6,6]系統(tǒng)的7-12個(gè)環(huán) 原子，具有排成二環(huán)[5,6]或[6，6]系統(tǒng)的9或IO個(gè)環(huán)原子，或排成橋連 系統(tǒng)，如二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷和二環(huán)[3.2.2]壬烷。環(huán)烷基 可任選獨(dú)立在一個(gè)或多個(gè)可取代位置用一個(gè)或多個(gè)本文所述取代基 取代。此環(huán)烷基可任選用例如一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自d-Cs烷基、CrC6 烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、M、單(C廣C6)烷基氨基、二(C廣C6)
烷基氨基、C2-Q;烯基、C2-C6炔基、d-C6囟代烷基、C廣Ce卣代烷氧
基、氨基(d-C6)烷基、單(CrC6)烷基氨基(d-C6)烷基和二(C廣C6)烷基 氨基(CV Cs)烷基的基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"是指具有3至10個(gè)碳原子(包括3至6個(gè)碳原子)且 在碳環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)雙鍵的部分不飽和環(huán)狀烴基。
術(shù)語(yǔ)"雜烷基"是指1至12個(gè)碳原子(包括1至6個(gè)碳原子和1至 4個(gè)碳原子)的飽和線形或支鏈單價(jià)烴基，其中至少 一個(gè)碳原子用選自 N、 O或S的雜原子代替，并且其中所述基團(tuán)可以為碳基團(tuán)或雜原子 基團(tuán)(即，雜原子可出現(xiàn)于基團(tuán)的中間或末端)。雜烷基可任選獨(dú)立用 一個(gè)或多個(gè)本文所述取代基取代。術(shù)語(yǔ)"雜烷基"包括烷氧基和雜烷氧 基。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"可互換使用，是指3 至8個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不々包和碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為 選自氮、氧和硫的雜原子，其余環(huán)原子為C,其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子 可任選獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代。該基團(tuán)可以為碳基團(tuán)或雜 原子基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"包括雜環(huán)烷氧基。該術(shù)語(yǔ)還包括包含稠合到芳 族基團(tuán)的雜環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)。"雜環(huán)烷基"也包括其中雜環(huán)基團(tuán)與芳族 或雜芳族環(huán)稠合的基團(tuán)。雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、 四氫呋喃基、二氫吹喃基、四氫p塞汾基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、 四氫p塞喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫嗎啉代(thiomorpholino)、緣嚼烷 基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷 基(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜草基、 二氮雜草基、硫氮雜草基、1,2,3,6-四氫吡咬基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉 基、P引咮啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、1,3-二氧 戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫 噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0] 己烷基、3-氮雜二環(huán)[4丄0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、3H-巧I咮 基喹嗪基和N-吡啶基脲。在此定義范圍內(nèi)也可包括螺部分。如果可能， 由上列基團(tuán)衍生的前述基團(tuán)可C-連接或N-連接。例如，由吡咯衍生 的基團(tuán)可以為吡咯-l-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。此外，由咪唑 衍生的基團(tuán)可以為咪唑-l-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。其中2個(gè)環(huán)碳原子用氧代(=0)部分取代的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為1,1-二氧代-硫嗎
啉基。本文雜環(huán)基可不取代，或如規(guī)定用不同基團(tuán)在一個(gè)或多個(gè)可取
代位置取代。例如，此雜環(huán)基可4壬選用例如一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自C,-C6 烷基、C廣C6烷氧基、鹵素、羥基、絲、硝基、氨基、單(C廣C6)烷基 氨基、二(C廣C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C廣C6鹵代烷基、
C廣Q卣代烷氧基、氨基(C廣C6)烷基、單(C廣C6)烷基氨基(d-C6)烷基或
二(d-C6)烷基氨基(C,-C6)烷基的基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯)或其中至少
一個(gè)為芳族的多個(gè)稠合環(huán)(例如，1,2,3,4-四氪萘基、萘基等)的單價(jià)芳
族碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自例如卣素、低級(jí)烷基、 低級(jí)烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基和羥基的取代基取代。
本文所用術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指5-、 6-或7-元環(huán)且包括5-10個(gè)原子的 稠合環(huán)系統(tǒng)(至少 一個(gè)為芳族)的單價(jià)芳族基團(tuán)，該基團(tuán)包含至少 一個(gè) 且最多4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基的實(shí)例為吡咬基、咪唑 基、嘧啶基、p比哇基、三唑基、吡漆基、四唑基、呋喃基、p塞吩基、 異嗯唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異唾啉基、 p引咮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、。引。秦基、2,3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑 基、三唑基、噻二唑基、p塞二p坐基、呔咱基、苯并吹咱基、苯并p塞吩 基、苯并噻唑基、苯并嗨唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘咬基和呋喃 并吡咬基(furopyridinyl)。在此定義范圍內(nèi)也可包括螺部分。雜芳基任 選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自例如卣素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、卣代烷 基、芳基、雜芳基和羥基的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氟、溴、氯和碟。
術(shù)語(yǔ)"氧代"表示=0。
通常，式I化合物的各個(gè)部分或官能團(tuán)可任選由一個(gè)或多個(gè)取代 基取代。適用于本發(fā)明的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代、囟素、氰 基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲M、疊氮基、-NR"S02R'、-S02NR'R"、 -C(O)R'、國(guó)C(O)OR'、 -OC(O)R'、 -NR"C(O)OR'、 -NR"C(O)R'、 -C(O)NR'R"、 -NR'R"、 -NR"'C(O)N'R" 、 -NR'"C(NCN)NR'R" 、 -OR'、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中 R'、 R"和R"'獨(dú)立為H、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔 基、芳基或雜芳基。
應(yīng)了解，在連續(xù)使用兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)以限定連接到 一個(gè)結(jié)構(gòu)的取 代基的情況下，將第一命名的基團(tuán)認(rèn)為是末端，而將最后命名的基團(tuán) 認(rèn)為是連接到所述結(jié)構(gòu)。因此，例如，芳基烷基通過(guò)烷基連接到所述 結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；因此，此化合物
作為單獨(dú)(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或其混合物制備。除非另外指明，說(shuō)明
書和權(quán)利要求書中特定化合物的描述和命名旨在包括其兩種單獨(dú)的 對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、外消旋或其他化合物。因此，本 發(fā)明也包括所有此類異構(gòu)體，包括式I的非對(duì)映異構(gòu)體混合物、純非 對(duì)映異構(gòu)體和純對(duì)映異構(gòu)體。可通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法， 例如色譜法或分級(jí)結(jié)晶，根據(jù)物理化學(xué)差異將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分 離成單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體?？蓪?duì)映異構(gòu)體分離，可通過(guò)與適合光學(xué) 活性化合物(例如，醇)反應(yīng)將^f映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體 混合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體并將單獨(dú)非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成 相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體也可用手性HPLC柱分離。測(cè)定立 體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域已知(討論于"Advanced Organic Chemistry"， 4th edition, Chapter 4，丄March, John Wiley and Sons, New York, 1992)。
在本文所示結(jié)構(gòu)中，在未^見(jiàn)定任何特定手性原子的立體化學(xué)時(shí)， 則指所有立體異構(gòu)體，并且所有立體異構(gòu)體均作為本發(fā)明的化合物被 包含。在由表示特定構(gòu)型的實(shí)楔線或虛線指定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，也就 如此纟見(jiàn)定和確定了這種立體異構(gòu)體。單一立體異構(gòu)體，例如實(shí)質(zhì)不含其立體異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體，可 通過(guò)用光學(xué)活性拆分劑用一種方法(如形成非對(duì)映異構(gòu)體)拆分外消旋
混合物獲得(Eliel， E. and Wilen ， S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons， Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr.， 113(3):283-302)。本發(fā)明的手性化合物 的外消旋混合物可由任何適合方法分離，包括(l)用手性化合物形成 離子、非對(duì)映異構(gòu)鹽，并由分級(jí)結(jié)晶或其他方法分離；(2)用手性衍生 化劑形成非對(duì)映異構(gòu)化合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體，并轉(zhuǎn)化成純立體異 構(gòu)體；和(3)直接在手性條件下分離實(shí)質(zhì)純或濃化的立體異構(gòu)體。參閱 Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Warner, Ed.， Marcel Dekker, Inc., New York(1993)。
在方法(l)下，形成非對(duì)映異構(gòu)鹽可使對(duì)映異構(gòu)純手性堿(如二甲 氧基馬錢子堿、奎寧、麻黃堿、馬錢子堿、a-甲基-P-苯基乙基胺(苯異 丙胺)等)與攜帶酸官能團(tuán)(如羧酸和磺酸)的不對(duì)稱化合物反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò) 分級(jí)結(jié)晶或離子色譜誘導(dǎo)非對(duì)映異構(gòu)鹽分離。為了分離氨基化合物的 光學(xué)異構(gòu)體，加入手性羧酸或^黃酸(如樟腦石黃酸、酒石酸、扁桃酸或乳 酸)可使非對(duì)映異構(gòu)鹽形成。
或者，通過(guò)方法(2)，使待拆分基質(zhì)與手性化合物的一種對(duì)映異構(gòu) 體反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)對(duì)(E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994， p. 322)。形成非對(duì)映異
生物)反應(yīng)，隨后分離非對(duì)映異構(gòu)體，并水解得到純或濃化對(duì)映異構(gòu)體。 測(cè)定光學(xué)純度的一種方法包括在堿存在下制備外消旋混合物的手性 酉旨，例如薄荷酯(如(-)氯甲酸薄荷酯)或Mosher酯，乙酸a-曱氧基-a-(三 氟甲基)苯基酯(Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47:4165)，并分析存在 兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的NMR譜。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體化 合物的穩(wěn)定非對(duì)映異構(gòu)體可按照分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu)萘基異喹啉的方法通 過(guò)正相和反相色譜法(WO 96/15111)分離。利用方法(3),可用手性固定相由色譜分離兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography (1989) W.丄Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378)。利用區(qū)分具有不對(duì)稱 碳原子的其他手性分子的方法，如旋光和圓二色性，可區(qū)分濃化或純 化的對(duì)映異構(gòu)體。
除了式I的化合物外，本發(fā)明還包括此類化合物的溶劑化物、藥 學(xué)上可接受的前藥、藥物活性的代謝物、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的 鹽。
術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指一種分子與 一種或多種溶劑分子的聚集物。 "藥學(xué)上可接受的前藥"是可在生理?xiàng)l件下或通過(guò)溶劑分解轉(zhuǎn)化成 特定化合物或轉(zhuǎn)化成此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。前藥 包括其中氨基酸殘基或兩種或多種(例如二、三或四種)氨基酸殘基的 多肽鏈通過(guò)酰胺鍵或酯鍵共價(jià)結(jié)合到本發(fā)明化合物的游離氨基、鞋基 或羧酸基團(tuán)的化合物。氨基酸殘基包括但不限于一般由三字母符號(hào)指 定的20種天然氨基酸，也包4舌磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨 酸、4-羥基月甫氨酸、羥基賴氨酸、demosine、 isodemosine、 y-羧基谷氨 酸鹽、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青霉胺、鳥(niǎo)氨酸、3-曱基組氨酸、正纈氨酸、p-丙氨酸、"氨基 丁酸、瓜氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、曱基丙氨酸、對(duì)苯曱?；交?丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘 氨酸。本發(fā)明的前藥的具體實(shí)例包括共價(jià)結(jié)合到磷酸鹽殘基或纈氨酸 殘基的式I的化合物。
前藥的其他類型也包含在內(nèi)。例如，可將游離羧基衍生化為酰胺 或烷基酯。作為另一實(shí)例，可將含游離羥基的本發(fā)明的化合物衍生化 為前藥，可通過(guò)使羥基轉(zhuǎn)化成如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲 基氨基乙酸酯或磷?；趸鶗跹趸驶幕鶊F(tuán)來(lái)衍生，如Advanced Drug Delivery Reviews, (1996)19:115所概述。也可包括羥基和氨基的 氨基甲酸酯前藥，羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯和硫酸酯。也包括羥基衍生化為(?；趸?甲基醚和(酰基氧基)乙基醚，其中?；梢詾槿芜x 用包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代的烷基酯，或者酰基
為上述氨基酸酯。此類型前藥描述于J.Med. Chem., (1996)39:10。更 具體的實(shí)例包括用以下基團(tuán)代替醇基團(tuán)的氫原子，如(d-C6)烷?；?基甲基、l-((C! -Q)烷?；趸?乙基、l-甲基-l-((C廣C6)烷?；趸? 乙基、(C廣C6)烷氧基羰基氧基甲基、、N-(C廣C6)烷氧基羰基氨基甲基、 琥珀?；?、(d-C6)烷?；-氨基(d-Ct)烷?；⒎蓟；蚢-氨基 酰基或a-氬基?；?a-氨基?；渲懈鱝-氨基?；?dú)立選自天然L-氨基酸、P(0)(OH)2、 ^(0)(0(。1-<:6)烷基)2或糖基(基團(tuán)由半縮醛型糖 類去掉羥基產(chǎn)生)。
可使游離胺衍生為酰胺、》黃酰胺或膦酰胺。所有這些前藥部分可 結(jié)合包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。例如，前藥可通過(guò)用 以下基團(tuán)代替胺基團(tuán)中的氫原子生成，如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基(其中R和R'分別獨(dú)立為(CVdo)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、節(jié)基，或 者R-羰基為天然a-氨基?；蛱烊籥-氨基?；?天然a-氨基?；?、 -C(OH)C(O)OY(其中Y為H、 (C廣C6)烷基或芐基)、-C(OYo)Y"其中 Y0為(C廣Ct)烷基，Y,為(C廣Q0烷基、羧基(C廣C6)烷基、氨基(C廣C4) 烷基或單-N-或二-N,N-(C廣C6)烷基氨基烷基)、-C(Y2)Y3(其中丫2為H 或甲基、Y3為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-l-基或 p比咯烷-基。
對(duì)于前藥衍生物的其他實(shí)例，參閱，例如，a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard， (Elsevier, 1985)和Methods in Enzymology, Vol. 42， p. 309-396， edited by K. Widder， et al.(Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development ， edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191(1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, (1992); 8:1-38 d) H. Bundgaard， et al.， Journal of Pharmaceutical Sciences, (1988) 77:285;禾口 e) N. Kakeya,etal.， Chem. Pharm. Bull, (1984)32:692，各文獻(xiàn)明確通過(guò)引用結(jié)合到 本文中。
"藥物活性代謝物"為通過(guò)指定化合物或其鹽在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的藥 理學(xué)活性產(chǎn)物?；衔锏拇x物可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)鑒定，其 活性用如本文所述的檢驗(yàn)方法測(cè)定。
化合物的前藥和活性代謝物可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)鑒定。
除非另外指明，"藥學(xué)上可接受的鹽"包括保持指定化合物的游離 酸和堿的生物學(xué)效力且不在生物學(xué)上或在其他方面不合乎需要的鹽。 本發(fā)明的化合物可具有足夠酸性、足夠堿性或兩種官能團(tuán)，因此可與 多種無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的任何一種反應(yīng)生成藥學(xué)上可接 受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括由本發(fā)明的化合物與無(wú)機(jī)或有 機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)制備的鹽，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫 鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏 磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸 酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸酸、丙 炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬 酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯 苯甲酸鹽、曱基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基 苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯 基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、"羥基丁酸鹽、乙醇酸 鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、丙石黃酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁 桃酸鹽。由于本發(fā)明的單一化合物可包括多于一個(gè)酸性或堿性部分， 因此本發(fā)明的化合物可包括單一化合物中的單、二或三鹽。
如果本發(fā)明的化合物為堿，則可由本領(lǐng)域可利用的任何適合方法 制備所需的藥學(xué)上可接受的鹽，例如用酸性化合物處理游離堿，尤其 用無(wú)機(jī)酸處理，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有機(jī) 酸處理，如乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、扁^)匕酸、富馬酸、丙二酸、丙酮 酸、草酸、乙醇酸、水楊酸，吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、a-輕基酸如檸檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷 氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本發(fā)明的化合物為酸，則可由任何適合方法制備所需的藥學(xué) 上可接受的鹽，例如用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸。適合的無(wú)機(jī)鹽的實(shí) 例包括用堿金屬和堿土金屬(如鋰、鈉、鉀、鋇和4丐)生成的鹽。適合 的有機(jī)堿鹽的實(shí)例包括例如銨、二千基銨、千基銨、2-羥基乙基銨、 雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基千基胺、二節(jié)基乙二胺等鹽。酸性部分 的其他鹽包括例如用普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺生成的鹽與用堿 性氨基酸如甘氨酸、烏氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸 生成的鹽。
本發(fā)明還提供不必為藥學(xué)上可接受的鹽但可作為中間體制備和/ 或純化式I的化合物和/或分離式I化合物的對(duì)映異構(gòu)體的式I化合物 的鹽。
利用本領(lǐng)域可用技術(shù)且使用易得原料，可用如方案I所述的反應(yīng)
路線和合成方案制備本發(fā)明的化合物，或者根據(jù)實(shí)施例和圖1-4所述 的方法或者使用本領(lǐng)域已知的方法合成本發(fā)明的化合物。<formula>formula see original document page 22</formula>方案I在方案I中，在70-90°C DMF中利用或不利用吡咯烷(J. Org. Chem.， (1986), 51(26)， 5106-5110),通過(guò)用二甲基甲酰胺縮二曱醇處 理從式I的烷基芳烴制備式II的化合物?？稍谑覝鼗蚪咏覝氐?THF/pH 7.2磷酸緩沖液中用Nal04使粗中間體(未顯示)分裂成式II的 醛。在70-110。C(l-16小時(shí))溫度甲苯中用磷葉立德使式II的醛烯化， 以得到式III的化合物?？稍谝宜嶂杏描F粉由式III的化合物制備式IV 的化合物?？墒狗磻?yīng)在9(TC左右進(jìn)行約3-14小時(shí)。
應(yīng)注意到，制備本文所述式I的化合物可能需要保護(hù)遠(yuǎn)處的官能 團(tuán)。保護(hù)需要根據(jù)官能性質(zhì)和制備方法所用條件而變化，并且可很容 易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。這種保護(hù)/脫保護(hù)方法為本領(lǐng)域的技術(shù)人 員所熟悉。
本發(fā)明的化合物可用于多種應(yīng)用。例如，在某些方面，本發(fā)明提 供用于調(diào)節(jié)TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的方法。在需要響應(yīng)適 合TLR7和/或TLR8配體或TLR7和/或TLR8信號(hào)傳導(dǎo)激動(dòng)劑改變 TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，本發(fā)明的方法有用。
本文所用術(shù)語(yǔ)"TLR7和/或TLR8配體"、"用于TLR7和/或TLR8 的配體"和"TLR7和/或TLR8信號(hào)傳導(dǎo)激動(dòng)劑"是指通過(guò)TIR8域以外 的TLR7和/或TLR8域直接或間接與TLR7和/或TLR8作用且誘導(dǎo) TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的式I化合物以外的分子。在某些 實(shí)施方案中，TLR7和/或TLR8配體為天然配體，即天然發(fā)現(xiàn)的TLR7 和/或TLR8配體。在某些實(shí)施方案中，TLR7和/或TLR8配體是指TLR7 和/或TLR8天然配體以外的分子，例如由人類活動(dòng)制備的分子。
本文所用與TLR7和/或TLR8受體相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)，，是指介導(dǎo)患 者藥效反應(yīng)，可通過(guò)(i)抑制或激活受體，或(ii)直接或間接影響受體活 性的正常調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)受體活性的化合物包括激動(dòng)劑、拮抗劑、混合激 動(dòng)劑/拮抗劑以及直接或間接影響受體活性調(diào)節(jié)的化合物。
術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"是指與受體(例如TLR)組合能夠產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)的化 合物。激動(dòng)劑可以為直接結(jié)合到受體的配體。或者，通過(guò)例如(a)與直接結(jié)合到受體的另一種分子形成復(fù)合體或(b)另外改變另一種化合物 以便另一種化合物直接結(jié)合到所述受體，激動(dòng)劑可與受體間接結(jié)合。 可將激動(dòng)劑稱為特定TLR的激動(dòng)劑(例如TLR7激動(dòng)劑和/或TLR8激 動(dòng)劑)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"拮抗劑"是指與激動(dòng)劑或逆激動(dòng)劑竟?fàn)幗Y(jié)合到受 體，從而阻止激動(dòng)劑或逆激動(dòng)劑作用于受體的化合物。然而，拮抗劑 對(duì)組成性受體活性沒(méi)有作用。更具體地講，拮抗劑是分別在TLR7或 TLR8受體處抑制TLR7或TLR8活性的化合物。
"抑制"是指生物活性可測(cè)降低。因此，在本文中"抑制"或"抑制作 用"可以為正常活性水平的百分率。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，治療可由調(diào)節(jié)患者TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo) 的細(xì)胞活性治療的病癥或疾病的方法包括給予所述患者有效治療所 述病癥或疾病的量的式I的組合物。術(shù)語(yǔ)"TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的" 是指由TLR7和/或TLR8功能產(chǎn)生的生物或生物化學(xué)活性。
可由本發(fā)明方法治療的病癥和疾病包括但不限于癌癥、免疫復(fù)合 物相關(guān)性疾病、炎性疾病、免疫缺陷、移植排斥、移植物抗宿主疾病、 過(guò)敏、哮喘、感染及膿毒。更具體地講，用于治療包括自身免疫、炎 癥、過(guò)敏、譯喘、移植排斥和GvHD的病癥的方法一般利用響應(yīng)適合 TLR7和/或TLR8配體或信號(hào)傳導(dǎo)激動(dòng)劑抑制TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo) 的信號(hào)傳導(dǎo)的式I的化合物?；蛘?，用于治療包括感染、癌癥和免疫 缺陷的疾病的方法一般利用響應(yīng)適合TLR7和/或TLR8配體增強(qiáng) TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的式I的化合物。在某些情況下， 可用組合物響應(yīng)TLR7和/或TLR8配體或信號(hào)傳導(dǎo)激動(dòng)劑抑制或促進(jìn) TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。在其他情況下，可用組合物在患 者中抑制或促進(jìn)TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的免疫刺激。
除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"是指哺乳動(dòng)物(如人)的疾病 病癥的至少緩解，包括但不限于調(diào)節(jié)和/或抑制這些疾病病癥，和/或 減輕這些術(shù)語(yǔ)適用的疾病病癥或者此疾病或病癥的一種或多種癥狀。除非另外指明，本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"是指以上定義的"治療"的治療行 為。
本文所用術(shù)語(yǔ)"自身免疫疾病"、"自身免疫病癥"和"自身免疫"是 指免疫介導(dǎo)的對(duì)宿主組織或器官的急性或慢性傷害。該術(shù)語(yǔ)包括細(xì)胞 和抗體介導(dǎo)的自身免疫現(xiàn)象以及器官特異和器官非特異自身免疫。自
身免疫疾病包括胰島素依賴性糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑 狼瘡、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈硬化和炎性腸疾病。自身免疫疾病還包括但 不限于關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、自身免疫溶血性貧血、貝赫切特綜合征、 古德帕斯徹綜合征、格雷夫斯病、急性熱病性多神經(jīng)炎、橋本甲狀腺 炎、自發(fā)性血小板減少、重癥"幾無(wú)力、惡性貧血、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、 多肌炎/皮膚肌炎、原發(fā)性膽道硬化、銀屑病、結(jié)節(jié)病、硬化性膽管炎、
斯耶格倫綜合征、全身性硬化癥(硬皮病和肢端硬皮綜合征(CREST syndrome))、高安氏動(dòng)脈炎(Takayssu，s arteritis)、顳動(dòng)脈炎和韋格納肉 芽腫。自身免疫疾病也包括某些免疫復(fù)合物相關(guān)性疾病。
本文所用術(shù)語(yǔ)"癌"和"胂瘤"是指其中在患者中存在可測(cè)量量的宿 主起源的異常復(fù)制細(xì)胞的病癥。癌可以是惡性癌或良性癌。癌或腫瘤 包括但不限于膽道癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結(jié)腸癌、 子宮內(nèi)膜癌、食道癌、胃癌、上皮內(nèi)瘤、白血病、淋巴瘤、肝癌、肺 癌(例如，小細(xì)胞和非小細(xì)胞)、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、口腔癌、卵 巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌、 甲狀腺癌以及其他癌和肉瘤。癌可以為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性。
本文所用術(shù)語(yǔ)"免疫復(fù)合物相關(guān)性疾病"是指任何具有免疫復(fù)合物 (包含抗體和由抗體特異結(jié)合的抗原的任何綴合物)產(chǎn)生和/或組織沉積 特征的疾病，包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和相關(guān)結(jié)締組織疾 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、丙肝和乙肝相關(guān)性免疫復(fù)合物疾病(例如，冷球 蛋白血病)、貝赫切特綜合征、自身免疫腎小球腎炎和與存在LDL/抗 -LDL免疫復(fù)合物相關(guān)的血管病變。本文所用術(shù)語(yǔ)"免疫缺陷"是指一種疾病或病癥，其中患者的免疫 系統(tǒng)不以正常能力起作用，或者有用提高患者的免疫反應(yīng)例如以消除 患者的腫瘤或癌(例如，腦、肺(例如小細(xì)胞和非小細(xì)胞)、卯巢、乳腺、 前列腺、結(jié)腸的腫瘤以及其他癌和肉瘤)或感染。免疫缺陷可以是獲得 的，或者可以是先天的。
本文所用術(shù)語(yǔ)"移植排斥"是指由宿主以外的源產(chǎn)生的對(duì)組織或器 官的免疫介導(dǎo)的超急性、急性或慢性傷害。因此，該術(shù)語(yǔ)包括細(xì)胞和 抗體介導(dǎo)的排斥以及同種異體移植和異種移植兩者的排斥。
"移植物抗宿主疾病"(GvHD)是移植的骨髓對(duì)抗患者自身組織的 反應(yīng)。GVHD最常見(jiàn)于血髓給體與患者不相關(guān)或者給體與患者相關(guān)但 不完全匹配的情況。GVHD有兩種形式 一種早期形式被稱為急性 GVHD，在移植后不久出現(xiàn)白細(xì)胞增多時(shí)發(fā)生， 一種為晚期形式，被 稱為慢性GVHD。
Th2介導(dǎo)的特應(yīng)性疾病包括但不限于遺傳過(guò)敏性皮炎或特應(yīng)性濕 滲、嗜曙紅細(xì)胞增多、哞喘、過(guò)敏、過(guò)敏性鼻炎和奧曼綜合征(Ommen，s syndrome)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"過(guò)敏"是指只寸物質(zhì)(過(guò)敏原)的獲得的過(guò)敏性。過(guò)敏 病癥包括濕滲、過(guò)敏性鼻炎或鼻炎、花粉癥、哞喘、蕁麻滲和食物過(guò) 敏及其他特應(yīng)性病癥。
本文所用術(shù)語(yǔ)"啤喘"是指一種呼吸系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是炎癥、呼 吸道變窄并且呼吸道對(duì)吸入劑的反應(yīng)性增加。哮喘是經(jīng)常性的，雖然 不排除與特應(yīng)性或過(guò)敏癥狀有耳關(guān)系。例如，哞喘可能由暴露于過(guò)敏原、 暴露于冷空氣、呼吸感染和活動(dòng)突發(fā)。
本文所用術(shù)語(yǔ)"感染"和相當(dāng)術(shù)語(yǔ)"感染性疾病"是指其中在患者血 液或正常無(wú)菌組織或正常無(wú)菌腔室中存在可測(cè)量量的感染性生物體 或感染物的病癥。感染性生物體和感染物包括病毒、細(xì)菌、真菌和寄 生蟲(chóng)。此術(shù)語(yǔ)包括急性和慢性感染及膿毒。本文所用術(shù)語(yǔ)"膿毒，，是指在血液(敗血癥)或其他身體組織中存在 細(xì)菌(菌血癥)或其他感染性生物體或其毒素。
本發(fā)明還提供在為有此類疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(例如人)治療上 述疾病或病癥中用作藥物的式I的化合物或其代謝物、溶劑化物、互 變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的前藥或鹽。本發(fā)明還提供式I的化合物或 其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的前藥或鹽在制備 藥物中的用途，所述藥物用于為有此類疾病的哺乳動(dòng)物(例如人)治療 上述疾病和病癥。
本發(fā)明還包括含式I的化合物的藥物組合物和治療可通過(guò)調(diào)節(jié)
TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的細(xì)胞活性治療的病癥和疾病的方法，所述方 法通過(guò)給予需要的患者一種包含式I的化合物或其代謝物、溶劑化物、 互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的前藥或鹽的藥物組合物進(jìn)行。
為了用式I的化合物或其纟容劑化物、代謝物、互變異構(gòu)體或藥學(xué) 上可接受的前藥或鹽治病性治療(包括預(yù)防性治療)包括人的哺乳動(dòng) 物， 一般根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物規(guī)范配制成藥物組合物。本發(fā)明的這一方面提 供一種藥物組合物，該組合物包含如前所述的式I的化合物或其溶劑 化物、代謝物、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的前藥或鹽以及藥學(xué)上可 接受的稀釋劑或載體。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將治療或預(yù)防有效量的式I的化 合物或其溶劑化物、代謝物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的前藥或鹽 (單獨(dú)或與本文所述其他治療劑一起)與例如藥學(xué)上可接受的載體根據(jù) 常規(guī)藥物混合技術(shù)緊密混合，以產(chǎn)生一定劑量。載體可根據(jù)給藥(例如 口服或腸胃外)所需的制劑形式采取多種形式。適合載體的實(shí)例包括任 何及所有溶劑、分散介質(zhì)、佐劑、包衣料、抗菌和抗真菌劑、等滲和 吸收延遲劑、甜味劑、穩(wěn)定劑(用于促進(jìn)長(zhǎng)期儲(chǔ)存)、乳化劑、粘合劑、 增稠劑、鹽、防腐劑、溶劑、分散介質(zhì)、包衣料、抗菌和抗真菌劑、 等滲和吸收延遲劑、增香劑及為了制備特定治療組合物所需的混雜物 質(zhì)，如緩沖劑和吸收劑。此類介質(zhì)和劑與藥物活性物質(zhì)的使用在本領(lǐng)域是熟知的。除了常規(guī)介質(zhì)或劑與式I的化合物不相容外，其在治療 組合物和制劑中的使用均為本發(fā)明所包含。也可將輔助活性成分加入 本文所述的組合物和制劑中。
本發(fā)明的組合物可以為適用于口服使用(例如，作為片劑、錠劑、 硬或軟膠嚢、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿 劑或酏劑)、局部使用(例如，作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠或水性或油 性溶液或混懸劑)、吸入給藥(例如，作為精細(xì)粉劑或液體氣霧劑)、吹 入給藥(例如，作為精細(xì)粉劑)或腸胃外給藥(例如，作為無(wú)菌水或油溶 液用于靜脈、皮下或肌內(nèi)給藥或作為栓劑用于直腸給藥)的形式。例如， 口服使用的組合物可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、增香劑和 /或防腐劑。
適用于片劑制劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑，
如乳糖、碳酸鈉、磷酸釣或碳酸4丐；粒化劑和崩解劑，如玉米淀粉或 藻酸(algenic acid);粘合劑，如淀粉；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸 或滑石粉；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧化劑，如抗 壞血酸。片劑可不包衣，或者用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法包衣， 以改進(jìn)其崩解和隨之活性成分在胃腸道內(nèi)的吸收，或者改善其穩(wěn)定性 和/或外觀。
適合口服使用的組合物可以為其中活性成分與惰性固體稀釋劑 (例如碳酸鈣、磷酸鈣或高呤土)混合的硬明膠膠嚢的形式，或者作為 其中活性成分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合的軟明膠膠嚢。
含水混懸劑 一般包含細(xì)粉狀活性成分與 一種或多種懸浮劑，如羧 曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑，如印磷脂或環(huán)氧烷與 脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪 醇的縮合產(chǎn)物(例如十七(亞乙氧基)鯨蠟醇 (heptadecaethyleneoxycetanol))、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環(huán)氧乙烷與 衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯脫水山梨糖 醇單油酸酯)。含水混懸劑也可包含一種或多種防腐劑(如對(duì)羥基苯甲 酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、增香劑和/或甜味劑 (如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油性混懸劑可通過(guò)在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油) 或在礦物油(如液體石蠟)中懸浮活性成分配制。油性混懸劑也可包含 增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。也可加入如上所述的甜味劑和增 香劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞 血酸防腐。
適合通過(guò)加水制備含水混懸劑的可分散粉末和顆粒一般包含活 性成分與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適合的分散 劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑由以上已>|是到的那些作為示例。也可存在其他賦 形劑，如甜味劑、增香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以為水包油型乳劑形式。油相可以為植 物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或任何這些油的混 合物。適合的乳化劑可以為例如天然膠(如阿拉伯膠或黃艮膠)、天然 磷脂(如大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫 水山梨糖醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯 脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳劑也可包含甜味劑、增香劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜 或蔗糖配制，并且也可包含緩和劑、防腐劑、增香劑和/或著色劑。
藥物組合物也可以為無(wú)菌可注射的水性或油性混懸劑的形式，可 根據(jù)已知方法用 一種或多種以上已提到的適合分散劑或濕潤(rùn)劑和懸 浮劑配制。對(duì)于胃腸外制劑，載體通常包含無(wú)菌水、含水氯化鈉溶液、
1,3-丁二醇或任何其他適合的無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑?？?包含幫助分散的其他成分。當(dāng)然，在無(wú)菌水待用并且保持為無(wú)菌時(shí)，也必須使組合物和栽體無(wú)菌。也可以制備可注射混懸劑，在此情況下 可利用適合的液體載體、懸浮劑等。
可通過(guò)混合活性成分與適合的非刺激性賦形劑制備栓劑，所述賦 形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此在直腸中將融化釋放 藥物。適合的賦形劑包括例如可可豆脂和聚乙二醇。
局部用藥制劑，如乳膏劑、軟膏劑、凝膠和水性或油性溶液或混 懸劑， 一般用本領(lǐng)域熟知的常》見(jiàn)方法配制活性成分與常規(guī)局部用藥可 接受的媒劑或稀釋劑獲得。
由吹入給藥的組合物可以為包含例如30pm或更小平均直徑的顆 粒的精細(xì)粉末劑型，粉末可自身包含單獨(dú)活性成分或用 一種或多種生 理可接受的載體(如乳糖)稀釋。然后，可方便地將用于吹入的粉末保 持在包含例如l-50mg活性成分的嚢中供渦輪吸入器使用，如用于已 知?jiǎng)┥仕徕c的吹入。
用于吸入給藥的組合物可以為常規(guī)加壓氣霧劑的形式，這種形式 布置成將活性成分分散為含微細(xì)固體或液體微滴的氣霧劑?？墒褂贸?規(guī)氣霧劑拋射劑，如揮發(fā)性氟化烴或烴，并且可很方便地將氣霧劑裝 置布置成能夠分散計(jì)量活性成分。
用于透皮給藥的組合物可以為本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的透皮皮 膚貼劑形式。
其他遞藥系統(tǒng)可包括定時(shí)釋藥、延遲釋藥或緩釋遞藥系統(tǒng)。此類 系統(tǒng)可避免化合物重復(fù)給藥，為患者和醫(yī)生增加便利。這些遞藥系統(tǒng) 的很多類型可以利用，并且為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉。它們包括聚 合物基系統(tǒng)，如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己內(nèi)酯、聚酯酰 胺、聚原酸酯、聚羥基丁酸和聚酐。含藥物的前述聚合物的微嚢描述 于例如美國(guó)專利5,075,109中。遞藥系統(tǒng)也可包括非聚合物系統(tǒng)，這 些系統(tǒng)為脂類，包括甾醇(如膽甾醇)、膽甾醇酯和脂肪酸或中性脂 肪如甘油單酯、二酯和三酯；水凝膠釋藥系統(tǒng)；硅橡膠系統(tǒng)；肽基系 統(tǒng)；蠟包衣料；利用常規(guī)粘合劑和賦形劑的壓制片劑；部分融合的植
30入物等。具體實(shí)例包括但不限于(a)其中本發(fā)明的劑以基質(zhì)內(nèi)形式包 含的腐蝕系統(tǒng)，如美國(guó)專利4,452,775、 4,675,189和5，736,152所述， 和(b)其中活性組分以控制速率從聚合物滲透的擴(kuò)散系統(tǒng)，如美國(guó)專利 3,854,480、 5,133,974和5,407,686所述。此外可使用基于泵的硬件遞 藥系統(tǒng)，其中一些適用于植入。
關(guān)于制劑的其他資料，參見(jiàn) Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5， Chapter 25.2， Pergamon Press 1990，此文獻(xiàn)明確通過(guò)引用結(jié)合到本文 中。
與 一種或多種賦形劑組合制備單一劑型的本發(fā)明化合物的量當(dāng) 然要根據(jù)要治療的患者、疾病或病癥的嚴(yán)重性、給藥速率、化合物的 處置和開(kāi)方醫(yī)生的判斷變化。然而，在單劑量或分開(kāi)劑量中，有效劑 量為約0.001至約100mg/kg體重/天，例如約0.5至約35mg/kg體重/ 天。對(duì)于70kg的人，這將是約0.0035至2.5g/天，例如約0.05至約 2.5g/天。在某些情況下，低于前述范圍下限的劑量可能足夠，而在其 他情況下，可使用更大量劑量而不產(chǎn)生任何有害副作用，其條件為首 先將此較大劑量分成供一天給藥的數(shù)個(gè)小劑量。關(guān)于給藥途徑和劑量 方案的其4也資泮+， 參見(jiàn)Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5， Chapter 25.3, Pergamon Press 1990，此文獻(xiàn)明確通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
根據(jù)熟知的醫(yī)學(xué)原理，用于治療或預(yù)防的式I化合物的劑量大小 當(dāng)然要根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥 途徑而變化。應(yīng)了解，對(duì)于任^T特定患者的具體劑量和給藥頻率可以 變化，并且取決于多種因素，包括具體式I化合物的活性、物種、患 者的年齡、體重， 一般健康狀況、性別和飲食、給藥方式和時(shí)間、排 泄率、藥物組合以及特定病癥的嚴(yán)重性，然而可由本領(lǐng)域的^支術(shù)人員 按常規(guī)確定。在一些實(shí)施方案中，式I的化合物可與另一種治療劑組合("組合 治療")給予個(gè)體患者(例如，在同一制劑或在單獨(dú)制劑中)。式I的化合 物可與另一種治療劑混合給藥，或者可在單獨(dú)的制劑中給藥。當(dāng)在單
獨(dú)的制劑中給藥時(shí)，式I的化合物與另一種治療劑可基本同時(shí)或順序 給藥。
除了本發(fā)明的化合物外，這種組合治療可包括常規(guī)手術(shù)或放射治
療或化學(xué)治療。此類化學(xué)治療可包括一種或多種以下抗腫瘤劑種類 (i)抗增殖活性/抗腫瘤藥物及其組合；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑；(iii)癌細(xì)胞 侵入抑制劑；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑；(v)抗血管形成劑；(vi)血管損 傷劑；(vii)反義治療藥；(viii)基因治療劑；(ix)干擾素；和(x)免疫治療劑。
可與題述方法中式I化合物組合給藥的用于治療呼吸疾病的治療 劑包括但不限于P-腎上腺素能藥物，包括支氣管擴(kuò)張藥，包括沙丁胺 醇、硫酸異丙腎上腺素、硫酸奧西那林、硫酸特布他林、乙酸吡布特 羅和沙美特羅、福莫特羅；類固醇，包括丙酸倍氯米松、氟尼縮松、 氟替卡松、布地奈德和曲安奈德。與治療呼吸疾病結(jié)合使用的抗炎藥 物包括類固醇，如丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松和氟替卡松。 其他抗炎藥物包括色甘酸鹽，如色甘酸二鈉。獲準(zhǔn)成為支氣管擴(kuò)張藥 的其他呼吸藥物包括抗膽堿能藥，包括異丙托溴銨?？菇M胺藥包括但 不限于苯海拉明、卡比沙明、氯馬斯汀、茶苯海明、美吡拉敏、曲吡 那敏、氯苯那敏、溴苯那敏、羥嗪、賽克力*、美克洛，秦、氯環(huán)力嗪、 異丙溱、多西拉敏、氯雷他定和特非那定。具體的抗組胺藥包括氮卓 汀(rhinolast)(Astelin⑧)、claratyne(Claritin ) 、 claratyne D(Claritin D )、 telfast(Allegra )、 Zyrtec⑧和伯克納。
在一些實(shí)施方案中，式I的化合物與Y-千擾素(IFN-力、皮質(zhì)甾類 如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、可的松、地塞米松、 倍他米松等或其組合作為組合治療給藥用于治療間質(zhì)性肺病，例如特 發(fā)性肺纖維變性。在一些實(shí)施方案中，式I的化合物與一種已知治療劑在組合療法
中給藥用于治療CF。治療CF使用的治療劑包括但不限于抗生素；抗 炎劑；DNAse(例如，重組人DNAse;阿法鏈道酶、氯化鉀和氯化鈉 溶液；阿法鏈道酶)；溶粘蛋白劑(例如，N-乙?；腚装彼幔?MucomystTM; Mucosil );減充血?jiǎng)?；支氣管擴(kuò)張劑(例如，茶堿、異 丙托溴銨)等。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供包含用于治療上述疾病的物 質(zhì)的制品或"試劑盒"。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括容器，容器包 含式I的組合物或其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受 的鹽或前藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療TLR7-和/或 TLR8-介導(dǎo)的疾病的試劑盒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供適用 于可由選擇性調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)治療的病癥或疾病的試劑盒。試劑盒 可進(jìn)一步包含在容器上或與容器相關(guān)的標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書。適合的容 器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包裝等。容器可用多種材料制成， 如玻璃或塑料。容器容納治療病癥有效量的式I的化合物或其藥物制 劑，并且可具有無(wú)菌入口(例如，容器可以為具有塞子的靜脈注射液袋 或瓶，塞子可被皮下注射針頭穿透)。標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書標(biāo)明用組合物 治療所選擇的病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書標(biāo)明可用 包含式I化合物的組合物例如治療可由調(diào)節(jié)TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的 細(xì)胞活性治療的疾病。標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書也可標(biāo)明可用組合物治療其 他疾病。作為選擇或另外，試劑盒可進(jìn)一步包含第二容器，第二容器 包含藥學(xué)上可接受的緩沖劑，如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽 水、林格氏液和葡萄糖溶液。A人商業(yè)和用戶的觀點(diǎn)，可進(jìn)一步包含其 他所需物質(zhì)，包括其他緩沖劑、稀釋劑、濾器、針頭和注射器。
試劑盒還可包含式I化合物和(如果存在)第二藥物制劑的給藥說(shuō) 明。例如，如果試劑盒包括含有式I化合物的第一組合物和第二藥物 制劑，則試劑盒還可以包含第一和第二藥物組合物同時(shí)、順序或單獨(dú) 給予需要的患者的說(shuō)明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒適用于式I化合物的固體口服劑型 的遞藥，例如片劑或膠嚢。這種試劑盒包括例如一些單位劑量。這種 試劑盒可包括具有以預(yù)期使用順序?qū)虻膭┝康目?。這種試劑盒的實(shí) 例為"泡罩包裝"。泡罩包裝在包裝工業(yè)上熟知，并且廣泛用于包裝藥 物單位劑型。如果需要，可提供記憶幫助，例如，以數(shù)字、字母或其 他標(biāo)志形式，或者使用日程說(shuō)明，指定其中能夠給予劑量的治療曰程 中的天數(shù)。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包含(a)其中含有式I的化合物的第 一容器；和任選的(b)其中含有第二藥物制劑的第二容器，其中第二藥 物制劑包含第二化合物，第二化合物可有效治療可由選擇性調(diào)節(jié) TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的細(xì)胞活性治療的病癥或疾病。作為選擇或另 外，試劑盒可進(jìn)一步包含第三容器，第三容器包含藥學(xué)上可接受的緩 沖劑，如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏液和葡萄糖 溶液。從商業(yè)和用戶的觀點(diǎn)，可進(jìn)一步包含其他所需物質(zhì)，包括其他 緩沖劑、稀釋劑、濾器、針頭和注射器。
在試劑盒包含式I化合物的藥物制劑和包含第二治療劑的第二制 劑的某些其他實(shí)施方案中，試劑盒可包含容納單獨(dú)制劑的容器，如分 開(kāi)的瓶或分開(kāi)的箔小包裝；然而，也可在單一不分開(kāi)的容器中容納單 獨(dú)的組合物。通常，試劑盒包含單獨(dú)組分給藥的說(shuō)明。在單獨(dú)組分以 不同劑型給藥(例如，口服和胃腸外)，以不同用藥間隔給藥時(shí)，或者 在處方醫(yī)生需要滴入組合的單獨(dú)組分時(shí)，試劑盒形式特別有利。
實(shí)施例
為說(shuō)明本發(fā)明包含以下實(shí)施例。然而，應(yīng)了解，這些實(shí)施例并不 限制本發(fā)明，只意味建議實(shí)施本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn) 識(shí)到，可很容易地改變所述化學(xué)反應(yīng)制備本發(fā)明的一些其他化合物，
通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的修改，例如，適當(dāng)保護(hù)干擾基團(tuán)，利用本領(lǐng)域已知的所述那些以外的其他適合試劑，和/或常規(guī)改變反應(yīng) 條件，可成功地合成本發(fā)明的非示例性化合物。作為選擇，應(yīng)認(rèn)為本 文公開(kāi)或本領(lǐng)域已知的其他反應(yīng)也可用于制備本發(fā)明的其他化合物。 在下述實(shí)施例中，除非另外指明，所有溫度均為攝氏度。試劑購(gòu)
自供應(yīng)商，如Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI或Maybridge，
使用無(wú)需純化，除非另外指明。
下述反應(yīng)一般在氮或氬正壓下或利用干燥管(除非另外說(shuō)明)在無(wú) 水溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)燒瓶通常配有橡膠塞，用于通過(guò)注射器引入底物 和試劑。玻璃器亞經(jīng)烘箱干燥和/或加熱干燥。
柱色譜在具有硅膠柱的Biotage系統(tǒng)(制造商Dyax Corporation) 或在氧化硅SepPak柱體(Waters)上進(jìn)行。在以400MHz操作的Varian 儀器上記錄NMR語(yǔ)圖。'H NMR譜作為CDCl3溶液獲得(以卯m 報(bào)告)，用氯仿作為參比標(biāo)準(zhǔn)(7.2Sppm)。在報(bào)告峰多重性時(shí)，使用以 下略語(yǔ)s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(增寬)、dd(雙 二重峰)、dt(雙三重峰)。給出時(shí)，偶合常數(shù)以赫茲(Hz)報(bào)告。
合成(lE，4E)-2-氨基-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b氮雜草-4-甲酸乙酯
(7)
合成化合物(7)的反應(yīng)方案顯示于圖1中。 步驟A:制備2，2，3，3，3-五氟丙酸鉀
將五氟丙酸(20.5g， 183mmol)緩慢加入KOtBu(29.9g, 183mmo1) 在乙醚(400mL)的0。C溶液中。30分鐘后，移去冰浴。在室溫4覺(jué)拌4
實(shí)施例1小時(shí)后，過(guò)濾懸浮體，并用乙醚(200mL)洗滌濾餅。使用前，在真空 下將細(xì)的白色固體放置16小時(shí)。
步驟B:制備l-甲基-4-(全氟乙基)苯(2):
所用方法自Syn. Comm.， (1988)18(9):965-972改造。將碘化銅 (129g， 679腿o1)、 l-碘-4-甲基苯(l)(74g, 339mmol)和2,2,3,3，3-五氟 丙酸鉀(120g, 594mmol)的混合物溶于DMF(500mL)，并且加熱到 12(TC經(jīng)歷30分鐘，然后在160。C加熱4小時(shí)，隨后使混合物冷卻到 室溫。加入水(200mL)和乙醚(2O0mL),攪拌30分鐘后，將固體過(guò)濾， 并用乙醚洗滌。將相分離，有^/L層用鹽水/水(3x250mL)洗滌。將有機(jī) 層干燥，濃縮得到深色油l-甲基-4-(全氟乙基)苯(66g， 92%)。
步驟C:制備l-甲基-2-硝基-4-(全氟乙基)苯(3):
利用硫酸和硝酸，由l-甲基-4-(全氟乙基)苯(1.95g， 9.28mmol)制 備，如EP 0418175所述(1.45g, 61%)。
步驟D:制備(E)-N，N-二甲基-!2-(2-硝基4-(全氟乙基)苯基)乙烯胺
(4):
將二曱基甲酰胺縮二甲醇(4.96g， 39.2mmol)加入到l-曱基-2-確基 畫4-(全氟乙基)苯(10.0g， 39.2mmol)和吡咯烷(2.79g， 39.2mmol)在曱苯 (250mL)的溶液中。將混合物加熱到回流16小時(shí)。冷卻到室溫后，將 混合物在真空下濃縮，并且將得到的油立即用于下一步反應(yīng)。
步驟E:制備2-硝基-4-(全氟乙基)苯甲醛(5):
將NaI04(29.3g, 137.2mmol)加入到粗(E)隱N,N-二曱基-2-(2-硝基 -4-(全氟乙基)苯基)乙烯胺(12.2g， 39.2mmol)在THF(300mL)和pH 7.2 磷酸鹽緩沖液(300mL)的溶液中。2.5小時(shí)后，移出等分部分( 0.3mL)， 過(guò)濾并干燥。此樣品的質(zhì)子NMR表明反應(yīng)完全。除去固體，用EtOAc 洗滌濾餅。將濾液用鹽水(2xl00mL)洗滌，干燥并濃縮。濃縮物通過(guò) 快速層析(100%己烷到5。/。EtOAc)純化，得到2-硝基-4-(全氟乙基)苯甲 醛(5.4g, 52%)。步驟F:制備(E)-2-(氰基甲基)-3-(2-硝基-4-(全氟乙基)苯基)丙烯 酸乙酯(6):
將a-氰曱基乙氧羰亞乙基三苯基膦(8.55g, 22.1mmol)加入到2-硝 基-4-(全氟乙基)苯曱醛(5.4g, 20.1mmol)在曱苯(150mL)的溶液中。將 混合物加熱到75。C經(jīng)歷30分鐘。使反應(yīng)冷卻，并在真空下除去溶劑。 濃縮物通過(guò)快速層析(100。/。己烷到20。/。EtOAc)純化，得到(E)-2-(氰基 曱基)-3-(2-硝基-4-(全氟乙基)苯基)丙烯酸乙酯(6.0(^, 79%)。
步驟G:制備(lE，4E)-2-氨基-8-(全氟乙基)-3H-笨并lbl氮雜草-4-甲酸乙酯(7):
將鐵粉(2.30g， 41.2mmol)加入到(E)-2-(氰基甲基)-3-(2-硝基-4-(全 氟乙基)苯基)丙烯酸乙酯P.60g， 6.87mmol)的溶液中。將混合物加熱 到90。C經(jīng)歷5小時(shí)。冷卻后，在真空下除去乙酸，將所得半固體溶于 50%K2CO3(100mL^。 EtOAc(100mL)。過(guò)濾混合物以除去不溶物質(zhì)， 并將相分離。水相用EtOAc(2xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥， 濃縮。濃縮物通過(guò)快速層析(100。/。CH2Cl2到2。/。MeOH)純化，得到 (1E,4E)-2-氨基-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-曱酸乙酯(1.8g ， 74%)。
'H NMR (CDOb) 5 1.39 (t, 3H), 2.95 (s， 2H), 4.32 (q, 2H), 5.12 (br s， l-2H), 7.22-7.27 (m, 2H)， 7,47-7.51 (m, 2H), 7,80 (s, 1H).
圖2顯示合成通式(8)化合物的反應(yīng)方案。如圖2所示制備以下酰胺。
實(shí)施例2
合成(1￡，4虹)-2-氨基- ^雙(2-甲氧基乙基)-8-(全氟乙基)-3H-苯 并[bj氮雜草4-甲酰胺(9)
37將三曱基鋁(0.34mL 2.0M甲苯溶液)力口入到雙(2-甲氧基乙基)胺
(92mg， 0.69mmol)(在DCE(3mL)中)。IO分鐘后，加入固體(lE,4E)-2-
氨基-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-甲酸乙酯(80mg, 0.23mmo1)，將
容器密封并加熱到75。C經(jīng)歷16-20小時(shí)。冷卻后，用飽和四水合酒石
酸鉀鈉鹽(2mL)猝滅反應(yīng)，20分鐘后，使混合物在CH2Cl2(50mL)和鹽
水(50mL)之間分配。將相分離，水相用CH2Cl2(2x20mL)萃取。將合并
的有機(jī)相干燥，濃縮。粗物質(zhì)通過(guò)制備TLC(2， 0.5mm板，用具有4-6
滴NR)OH的5-10。/。MeOH/CH2Cl2洗脫)純化。
'HNMR (CDC13) (s， 2H),
3.36 (s, 6H)， 3.55-3.74 (m, 8H), 6鄰(s, IH)， 7.20 (d 1H), 7.40 (d， 1H)' 7.39 (s' 1H).
實(shí)施例3
合成(lE，4E)-2-氨基-N，N-二乙基-8-(全氟乙基)-3H-笨并lb]氮雜草 -4-甲酰胺(10)
o
如實(shí)施例2所述制備化合物(9),得到17mg(21。/。)所需產(chǎn)物。
'HNMR (CDCI3) S 1.22-1.27 (邁，卿，1.78(s, 2H)， 3,49-3.56 (邊，4H), 5.04 (br s, lh)， 6.98 (s,舊)，7,20 (4 1H), 7.38 (4 1H), 7.48 (s,舊).
實(shí)施例4
合成(lE，4E)-2-M-8-(全氟乙基)-N，N-二丙基-3H-苯并[bl氮雜蕈 -4-甲酰胺(11)<formula>formula see original document page 39</formula>
如實(shí)施例2所述制備化合物(IO)，得到24mg(28。/。)所需產(chǎn)物。
'HNMR (CDCh) 8 0,85-0.94 (m,卿,1.61-1.71 (m， 4H), 2.77 (s， 2H)， 3.40-3.55 (m， 4H), 6.81 (s, 1H), 7,21 (4 1H), 7.37 (4 1H)， 7,48 (s, 1H).
圖3顯示合成通式(12)化合物的反應(yīng)方案。如圖3所示制備以下 酰胺。
合成(lE，4E)-2-氨基-N-乙基-8-(全氟乙基)-3H-苯并bl氮雜草-4-曱 酰胺(15)
步驟A:制備(lE，4E)-2-(叔丁氧基羰基)-8-(全氟乙基)-3H-笨并lb
氮雜草-4-甲酸乙酯(13):
將Boc肝(1.43g， 6.55mmol)加入到(lE,4E)-2-氨基-8-(全氟乙 基)-3H畫苯并[b〗氮雜草-4-甲酸乙酯(7)(2.28g ， 6.55mmo1)在 CH2Cl2(150mL)的溶液中。24小時(shí)后，將混合物濃縮，并通過(guò)快速層 析(100%己烷到10Q/。EtOAc)純化，得到(lE,4E)-2-(叔丁氧基羰基)-8-(全 氟乙基)-3H-苯并[b]氮雜萆-4-甲酸乙酯(l.94g, 66%)。
步驟B:制備(lE，4E)-2-(叔丁氧基羰基)-8-(全氟乙基)-3H-苯并lb
氮雜草-4-甲酸(14):
將LiOHH20 (42mg， 1.0Ommol)加入到(1E,4E)-2-(叔丁氧基羰 基)-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b]氮雜萆-4-甲酸乙酯在THF/H20(4:1,10mL)
實(shí)施例5的溶液中。4小時(shí)后，用10Q/o檸檬酸使混合物成酸性(pH 4)，并用 CH2Cl2(2xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥，濃縮。所得物質(zhì)無(wú)需 進(jìn)一步純化即可使用。
步驟C:制備(lE，4E)-2-jL^-N-乙基-8-(全氟乙基)-3H-苯并lb]氮 雜萆-4-甲酰胺(15)
將鹽酸乙基胺(41mg ， 0.500mmo1)加入到三乙胺(76mg ， 0.750mmo1)、 PyBOP(143mg, 0.275mmol)和(lE,4E)陽(yáng)2-(叔丁氧基羰 基)-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-甲酸(105mg， 0.250mmol)在 DMF(4mL)的溶液中。攪拌14小時(shí)后，使混合物在EtOAc(50mL)和鹽 水(100mL)之間分配。將相分離，有機(jī)層用水(3xl00mL)洗滌。將合并 的有機(jī)相干燥，濃縮。將粗殘余物收入CH2CVTFA( 1:1， 50mL)中， 并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物，使殘余物在EtOAc和 10%Na2CO3(l:l, 100mL)之間分配。將相分離，水相用EtOAc(2x50mL) 萃取。將合并的有機(jī)相干燥，濃縮。濃縮物通過(guò)制備TLC(2， 0.5mm 板，用具有4-6滴NH4OH的10%MeOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到 (化,4￡)-2-氨基-:^乙基-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b]氮雜蕈-4-曱酰胺(6.5 mg， 8%)。
H NMR (CDCl]) 5 1.26
(t, 2H), 2.94 (s, 2H)' 3,41-3.48 (邁,2H)， 5.15 (br s, 1H)，錫(br s， 1H), 7.16 (s， 1H)> 7.22 (d， 1H)' 7.42 (d, 1H)， 7.47 (s, 1H).
實(shí)施例6
合成(lE，4E)畫2-氨基-8陽(yáng)(全氟乙基)-N畫丙基國(guó)3H-苯并bl氮雜草-4陽(yáng)曱 酰胺(16)
<formula>formula see original document page 40</formula>用丙基胺代替鹽酸乙基胺，如實(shí)施例5所述制備化合物(16)，得 到16mg(45。/。)所需產(chǎn)物。
'HNMR(CDCl3)
5 0,99 (s,犯)，1.59-1,68 (in， 2H)， 2.94 (s, 2H)， 3,34-3.92 (m, 2H), 5.19 (br s， 1H), 6.14 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H)， 7.48 (s， 1H).
實(shí)施例7
合成(lE，4E)-2-氨基-8-(吡咯烷-l-羰基)-3H-苯并[bj氮雜蕈-4-甲酸 乙酯(24)
合成化合物(24)的反應(yīng)方案顯示于圖4中。
步驟A:制備(E)-2-(4-溴-2-硝基苯基)-N，N-二甲基乙蜂胺(18):
將二曱基曱酰胺縮二曱醇(17.52g， 138.2mmol)加入到1-甲基-2-硝基-4-溴苯(17)(29.86g， 138.2mmol)在甲苯(200mL)的溶液中。將混合 物加熱到回流14小時(shí)。冷卻到室溫后，將混合物在真空下濃縮，并 且將得到的油立即用于下 一 步反應(yīng)。
步驟B:制備4-溴-2-硝基苯甲醛(19):
將NaIO4(56.0g, 262mmol)加入到粗(E)-2-(4-溴-2匿硝基苯基)-N,N畫 二曱基乙烯胺(35.5g, 131mmol)在THF(300mL)和pH 7.2磷酸鹽緩沖 液(300mL)的溶液中。除去固體，用EtOAc(200mL)洗滌濾餅。將濾液 用鹽水(2xl00mL)洗滌，干燥并濃縮。濃縮物通過(guò)快速層析(5。/。EtOAc/ 己烷到10。/。EtOAc/己烷)純化，得到4-溴-2-硝基苯曱醛(8.41g, 28%收率)。步驟C:制備(E)-3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(氰基曱基)丙烯酸乙酯
(20) :
將a-氰甲基乙氧羰亞乙基三苯基膦(6.10g, 15.7mmol)加入到4-溴-2-硝基苯甲醛(3.45g， 15.0mmol)在甲苯(15mL)的溶液中。將混合物 加熱到75。C經(jīng)歷16小時(shí)。使反應(yīng)冷卻，并在真空下除去溶劑。濃縮 物通過(guò)快速層析(l00%己烷到20。/。EtOAc)純化，得到米色固體(E)-3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(縣甲基)丙烯酸乙酯(2.25g， 44%收率)。
步驟D:制備(lE，4E)-2-氨基-8-溴-3H-苯并W氮雜蕈-4-甲酸乙酯
(21)
將鐵粉(1.10g, 19.0mmol)加入到(E)-3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(氰基 甲基)丙烯酸乙酯(1.00g， 2.9mmol)在乙酸(25mL)的溶液中。將混合物 加熱到90。C經(jīng)歷5小時(shí)。冷卻后，在真空下除去乙酸，將所得半固體 溶于50%K2CO3(100mL>^ EtOAc(100mL)。過(guò)濾混合物以除去不溶物 質(zhì)，并將相分離。水相用EtOAc(2xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)相干 燥，濃縮。濃縮物通過(guò)快速層析(Biotage40m， 5%MeOH/CH2Cl2>Wt, 得到(lE,4E)-2-氨基-S-溴-3H-苯并[b]氮雜萆-4-曱酸乙酯(0.2g, 57%)。
步驟E:制備(1￡，4￡)-8-溴-2-(叔丁氧基羰基)-311-苯并[1)1氮雜草-4-甲酸乙酯(22):
將Boc酐(140mg，0.640mmol)加入到包含(lE,4E)-2-氨基-8-溴-3H曙 苯并[b]氮雜草-4-甲酸乙酯(198mg，0.640mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。 在室溫?cái)嚢枞芤?2小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮至干，通過(guò)柱層析(Biotage 12m, 4:1己烷:EtOAc)純化，得到白色固體(lE,4E)-8-溴-2-(叔丁氧基 羰基)-3H-苯并[b]氮雜萆-4-曱酸乙酯(245mg, 94%收率)。
步驟F:制備(lE，4E):(叔丁氧基羰基)-S-(吡咯烷-l-羰基)-3H-苯 并bj氮雜草-4-甲酸乙酯(23):
將乙酸4巴(80.5mg , 0.358mmo1)力。入到含K3P04(938mg ， 4.42mmol) 、 4-(吡咯烷-1 -羰基)苯基硼酸(7 85mg ， 3.58mmol)和(1 E,4E)-8-溴-2-(叔丁氧基羰基)-3H-苯并[b]氮雜蕈-4-甲酸乙酯(489mg， U9mmo1)的乙醇溶液(15mL)中。將反應(yīng)加熱到60。C經(jīng)歷2小時(shí)，然后冷卻至室 溫，并濃縮至干。棕色油通過(guò)制備LC板(100。/。EtOAc)純化，得到棕 褐色油(lE,4E)-2-(叔丁氧基羰基)-8-(吡咯烷-l-羰基)-3H-苯并[b]氮雜蕈 -4-甲酸乙酯(277mg, 46%收率)。
步驟G:制備(lE，4E)-2-氨基-8-(吡咯烷-l-羰基)-3H-笨并lb]氮雜 草-4-甲酸乙酯(24)
用1:4 TFA:CH2C12溶液(4mL)稀釋(lE,4E)-2-(叔丁氧基羰 基)-8-(吡咯烷-1-羰基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-甲酸乙酯(110mg ， 0.218mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)?f 1小時(shí)，然后用CH2C12##。有機(jī)相 用100/oK2CO3和鹽水(30mL)洗滌。CH2C12溶液經(jīng)過(guò)Na2S04干燥，過(guò) 濾，濃縮，得到黃色固體(lE,4E)-2-氨基-8-(吡咯烷-l-羰基)-3H-苯并[b] 氮雜草-4-曱酸乙酯(88mg， 81%收率)。
2H), 3.49-3.52 (ra, 2H)' 3.66-3.69 (m, 2H), 4.30-4.35 (邁,2H), 7.32 (d, 1H), 7.46-7.49 (叫 2H)， 7.60 (d， 2H) 7,67 (d， 2H)， 7,84 (s, 1H).
合成(lE，4E)-2-氨基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3H-苯并[bl氮雜草-4-曱酸乙酯(25)
用4-( 曱氧基羰基)苯基硼酸代替4-(吡咯烷-l-羰基)苯基硼酸，根 據(jù)實(shí)施例7所述的一般步驟制備化合物(25),得到黃色固體(lE,4E)-2-氨基_8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮雜萆-4-甲酸乙酯(17mg， 0.031mmo1， 54°/。收率)。
'H NMR (CDC13) S 1.39 & 3H), 1,88-1,99 (in, 4H)， 2,98 (s:
實(shí)施例8'HNMR (CDCl5) S 1.39 (t^ 3H)， 2.99 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.32 (q, 2H)， 7.33諷1H), 7.46-7.49 (m， 2H), 7.71卿2H)， 7,83 (s,舊)，8.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
實(shí)施例9
合成(lE，4E)-2-氨基-8-(4-(曱基氨基甲?；?苯基)-3H-苯并[bl氮雜 蕈-4-曱酸乙酯(26)
用4-(曱基氨基甲?；?苯基硼酸代替4-(吡咯烷-1 -羰基)苯基硼酸，
根據(jù)實(shí)施例7所述的一般步驟制備化合物(26)，得到黃色固體
(1 E,4E)-2-氨基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-甲酸乙酯
(lmg, 0.031mmo1， 21%收率)。
'HNMR (CDCb) 5 1.39 (t， 3H), 2.98 (8， 2H), 3,06 (s, 3H)， 4,31-4.36 (q, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7.46-7,49 (叫2H), 734 (d, 1H)， 7,47-7.52 (m， 3H), 7.32 (d， 2H) 7.83-7.85 (m, 3H).
實(shí)施例10
合成(1￡，4￡)-2-氨基-]\，]\-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-311-苯并IW氮雜草-4-曱酰胺(27)通過(guò)與實(shí)施例2所述類似的方法用化合物(24)制備化合物(27)，得 到49mg(43。/。)所需化合物。
'HNMR(CDCl3)
S 0.93 (t, 6H)， 1.63-1.71 (m, 4H)， 1.89 (叫2H), 1.98 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 3.40-3,51 (m, 6〖1)， 3.67 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 " 1H), 7,64 (q, 4H).
用以下試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物的活性。
實(shí)施例11 HEK/TLR試驗(yàn)
用不同濃度的化合物過(guò)夜培育人胚胎腎(HEK)細(xì)胞，這種細(xì)胞穩(wěn) 定表達(dá)不同的人TLR基因，包括TLR7和TLR8以及NFkB-熒光素酶 報(bào)道基因。通過(guò)在650nm讀取吸光度確定誘導(dǎo)的熒光素酶的量。本發(fā) 明的化合物具有100pM或更小的MCso，其中MCst^皮定義為見(jiàn)到50% 最大誘導(dǎo)的濃度。
實(shí)施例12
TLR7和TLR8的PBMC試驗(yàn)
用具有檸檬酸鈉的BD Vacutainer Cell Preparation Tube(細(xì)胞制備 管)從人血分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。細(xì)胞用化合物培育過(guò)夜。 TLR8活性通過(guò)由ELISA檢測(cè)上清液中TNFa的量測(cè)定。TLR7活性 通過(guò)由ELISA(R&D Systems)檢測(cè)上清液中IFNa的量測(cè)定。本發(fā)明的 化合物具有100^M或更小的MC5()，其中MC5Q為見(jiàn)到50%最大誘導(dǎo) 的濃度。
前述說(shuō)明僅為本發(fā)明原理的示例。此外，由于許多改進(jìn)和變化對(duì) 本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，因此本發(fā)明不限于上述確切結(jié)構(gòu)和所示 方法。因此，所有適合改進(jìn)及同等物應(yīng)在以下權(quán)利要求限定的本發(fā)明 的范圍內(nèi)。在說(shuō)明書和以下權(quán)利要求中使用時(shí)，"包括"和"包含"旨在說(shuō)明所 述特征、整數(shù)、組分或步驟的存在，但它們不排除一個(gè)或多個(gè)其他特 征、整數(shù)、組分、步驟或組的存在或加入。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽其中Y為CF2CF3、CF2CF2R6或芳基或雜芳環(huán)，其中所述芳基和雜芳環(huán)用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烯基、炔基、Br、CN、OH、NR6R7、C(＝O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6烷基)氨基、R6OC(＝O)CH＝CH2-、SR6和SO2R6的基團(tuán)取代，并且其中所述芳基和雜芳環(huán)任選另外用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、烷基、雜烷基和ArO-的基團(tuán)取代；R1、R3和R4獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)取代，或者R3和R4與它們結(jié)合的原子一起形成飽和或部分不飽和的碳環(huán)，其中所述碳環(huán)任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)取代；R2和R8獨(dú)立選自H、OR6、NR6R7、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)取代；R5a、R5b和R5c獨(dú)立為H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3，CH2F、CHF2或CF3；并且R6和R7獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)取代，或者R6和R7與它們結(jié)合的原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)取代。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中112為OR6。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中W為烷基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中116為乙基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中112為NR6R7。
6. 權(quán)利要求5的化合物，其中116和117獨(dú)立為H、烷基或雜烷基。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中RS和R"獨(dú)立為H、乙基、丙基或 CH2CH2OCH3。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為芳基。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中所述芳基用C(0)RS取代。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中RS為OR6、 ^6117或雜環(huán)烷基。
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中116和117獨(dú)立選自H和烷基。
12. 權(quán)利要求10的化合物，其中Y為
13. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為CF2CF3。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、 R3、 R4、 R5a、RSb和R"分別為氬。
15. 權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自(1 E,4E)-2-氨基-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-曱酸乙酯； (1E,4E)-2-氨基-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-8-(全氟乙基)-3H-苯并[b] 氮雜蕈-4-曱酰胺；(lE,4E)-^氨基-N，N-二乙基-S-(全氟乙基)-!3H-苯并[b]氮雜萆-4-甲酰胺；(lE,4E)-2-氨基-8-(全氟乙基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮雜草-4-曱酰胺；(1 &犯)_2-氨基-:^-乙基-8-(全氟乙基"H-苯并[b]氮雜萆-4-甲酰胺；(1 E,4E)-2-氨基-8-(全氟乙基)-N-丙基-3H-苯并[b]氮雜草-4-曱酰胺；(lE,4E)-2-氨基-8-(吡咯烷-l-羰基)-!3H-苯并[b]氮雜蕈-4-甲酸乙酯； (lE,4E)-2-氨基-8-(4-(曱氧基羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-曱酸 乙酯；(lE,4E)-2-氨基-8-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)-3H-苯并[b]氮雜草-4-曱酸乙酯；(lE,4E)-2-氨基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯烷-l-羰基)苯基)-3H-苯并[b] 氮雜草-4-甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
16. —種用于治療TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的病癥的試劑盒，所迷 試劑盒包含a) 包含權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物的第一藥物組合物；和b) 任選的使用說(shuō)明書。
17. 權(quán)利要求16的試劑盒，所述試劑盒進(jìn)一步包含(c)第二藥物組 合物，其中所述第二藥物組合物包含用于治療TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo) 的病癥的第二化合物。
18. 權(quán)利要求17的試劑盒，所述試劑盒進(jìn)一步包含用于對(duì)需要的 患者同時(shí)、順序或單獨(dú)給予所迷第一藥物組合物和笫二藥物組合物的 說(shuō)明書。
19. 一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng) 的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
20. 權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用作治療人 或動(dòng)物的TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的病癥的藥物。
21. 權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所 述藥物用于治療人或動(dòng)物的異常細(xì)胞生長(zhǎng)病癥。
22. —種治療TLR7-和/或TLR8-介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包 括給予需要的患者有效量的權(quán)利要求l的化合物。
23. —種調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)的方法，所述方法包括給予需要的 患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于通過(guò)類Toll受體TLR7和/或TLR8調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)的組合物和方法。所述組合物和方法用于治療自身免疫、炎癥、過(guò)敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主疾病、感染、膿毒、癌癥和免疫缺陷。
文檔編號(hào)C07D403/10GK101309906SQ200680038096
公開(kāi)日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2006年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者C·T·伊爾里, G·A·多赫蒂, R·D·格羅內(nèi)伯格, Z·瓊斯 申請(qǐng)人:阿雷生物藥品公司