專利名稱：：亞氨基衍生物的鐵催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品和材料化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明具體涉及亞胺酰卣、磺酸鹽和磷酸鹽與有機(jī)金屬試劑在鐵配合物作為催化劑或預(yù)催化劑存在下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。相關(guān)技術(shù)的描述鐵是地球上最豐富的金屬之一，并且與通常用作交叉偶聯(lián)反應(yīng)催化劑的諸如鈀或鎳的其它金屬截然相反的是，它是最廉價和最環(huán)境友好的金屬之一。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，令人驚訝的是，迄今為止，與其它過渡金屬相比，鐵在催化領(lǐng)域使用程度較低并且僅已知少數(shù)實例，其中鐵試劑催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Ftirstner,A.andMartin,R.;CA細(xì)勿丄e".2005，34,624-629)。Kochi等人(Tumura,M.;andKochi，J.K.;汄爿附.CAe附.Soc.1971，93,1487)于1971年首先報道了鐵鹽(如氯化鐵(II、III))是烷基和芳基Grignard試劑與卣代烷和卣代烯之間的偶聯(lián)反應(yīng)的有效催化劑。然而，由于竟?fàn)幾陨砼悸?lián)，芳基Grignard試劑的鐵催化交叉偶聯(lián)對所選擇的親電試劑更敏感。由于廣泛形成聯(lián)芳，兩個芳基部分之間的交叉偶聯(lián)仍然存在問題(Cahiez，G.andMarquais，S.;尸wre々少/.CAem.1996,68，53-60)。從20世紀(jì)90年代中期，由于Fiirstner和Cahiez的先驅(qū)工作，注意力回到了交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的鐵催化劑領(lǐng)域。Cahiez及其同事再次研究了Kochi等人的鐵催化烯基化并提出通過加入NMP而增加這些反應(yīng)收率的方法。Fiirstner等人于2002年通過引入芳基卣和雜芳基卣、曱苯磺酸鹽和三氟曱烷磺酸鹽作為適當(dāng)?shù)挠H電試劑而大大增加了用有機(jī)金屬試劑進(jìn)行鐵催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的范圍(Ftirstner，A.;Leitner,A.;Mendez，M.andKrause，H.;丄爿附.C/iem.Soc.2002，13856-13863)。Knochel及其同事介紹了用鎂衍生的銅試劑進(jìn)行的鐵催化芳基-芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)，因而大大增加了自身偶聯(lián)的量(Sapountzis，L;Lin,W.;Kofink，C;Despotopoulou，C.andKnochel，V.;CAe附.2005,44,1654-1657)。Hayashi等人在2004年的工作(Nagano，T.andHayashi，T.Ogam'c2004,6，1297-1299)表明，芳基三氟曱烷磺酸鹽與囟代烷相比對鐵催化的交叉偶聯(lián)活性較低。Hocek和Dvovr能ov^同樣在用MeMgCl進(jìn)行的2，6-二氯噤呤的單甲基化反應(yīng)中成功應(yīng)用了鐵鹽(Hocek,M.andDvovr&kov^H.;/Org.CTie附.2003，68，5773-5776)。發(fā)明概述本發(fā)明公開了使用鐵催化劑由通式A-N-C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N-C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(H)方程式lFe-催化劑附圖的簡要描述圖la-c:44的粗略'H-NMR語圖。優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述通常，在藥物發(fā)現(xiàn)中對高收率和快速合成轉(zhuǎn)化有很高的要求。這里，由于鐵催化劑而關(guān)注鐵催化的反應(yīng)(Blom，C;Legros，J.;Paih，J.L.andZani，L.;C力em.及ev.2004,104,6217-6254)。另外，鐵催化劑價廉、容易處理并具有友好的特性。Fiirstner,A.andMartin,R.;CAe附.2005，34，624-629。由于利用酰胺鍵作為形成碳-石友鍵的合成子的前景，亞胺酰氯中間體的金屬催化加成(方程式l)受到了特別的關(guān)注。此外，對特定的結(jié)構(gòu)應(yīng)用這樣的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生發(fā)現(xiàn)新穎藥理活性的可能性，這種發(fā)現(xiàn)可與當(dāng)氯氮平轉(zhuǎn)化為其主要代謝物iV-去曱基氯氮平時對其生物學(xué)機(jī)理變化的發(fā)現(xiàn)相比。Horton，D.A.;Bourne,G.T.andSmythe，M.L.;C/i亂及ev.2003,103,893-930;Abrous，L.;Hynes，J.;Fredrich，S.R.;Smith,A.B.andHirschmann，R.;Og.2001，3,1089-1092;Weiner,D.M.Wa/.;Psycopharm.2004。報道的少數(shù)亞胺酰氯的金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)使用昂貴的Pd催化劑或有毒的Ni催化劑。Kobayashi，T.;Sakakura，T.andTanaka，M.;re加A^/腦1985，26，3463-3466;Davis，F(xiàn).A.;Mohanty，P.K.;Burns,D.M.andAndemichael,Y.W.;Org.2000，2，3901-3卯3。Nadin等人公開了迄今已知唯一的使用Pd催化的Negishi反應(yīng)而產(chǎn)生sp、sp3鍵的亞胺酰氯交叉偶聯(lián)反應(yīng)的實例。Nadin,A.e,a/.;Org.C/iem,2003,68，2844-2852。本文所報道的是第一個4失催化的4吏用Grignard試劑的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。CIR3本文開發(fā)并公開了使用鐵催化的交叉偶聯(lián)，用有機(jī)金屬試劑由亞胺酰卣/磺酸鹽/三氟曱烷磺酸鹽和磷酸鹽合成亞胺或相關(guān)化合物的操作。這一新穎的操作利用酰胺鍵作為形成碳-碳鍵的合成子并提供用于產(chǎn)生新穎化合物的工具。這一新穎的操作與已建立的合成這類化合物的方法相比具有優(yōu)勢。最值得注意的方面是(l)鐵催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)快速并經(jīng)常具有高收率；(2)與其它通常用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的過渡金屬相比，鐵鹽、配合物或預(yù)催化劑毒理學(xué)友好、價廉并且穩(wěn)定；(3)許多鐵鹽和配合物是可商購的；并且(4)不需額外的支持配體。Blom,C;Legros，J.;Paih，J.L.andZani，L.CAem.2004,104，6217-6254。活性鐵催化劑是由適當(dāng)?shù)蔫F預(yù)催化劑在反應(yīng)條件下就地形成的。所有具有-2、-1、0、+1、+2、+3氧化態(tài)的鐵化合物均能夠用作這樣的預(yù)催化劑，若以適當(dāng)分散的形式使用則包括金屬鐵或金屬間鐵化合物。這包招^旦不限于FeF2、FeF2'4H20、FeF3.H20、FeCl2、FeCl2'4H20、FeCl3、FeCl3-6H20、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe-l，2國雙(二苯基膦基)乙烷〗、Fe(acac)2[acac-乙酰丙酮酸鹽]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(二苯曱?；谆?鐵(m)、三(2,2，6,6-四曱基-3，5-二庚二酸)4失(ni)、FeBr2、FeBr3、Fel2、乙酸纟失(II)、草酸I失(II)、硬脂酸鐵(ii)、檸檬酸鐵(m)水合物、三曱基乙酸鐵(m)、D-葡萄糖酸鐵(n)二水合物、Fe(OS02C6H4Me)3、Fe(OS02C6H4Me)3水合物、FeP04、Fe(N03)3、Fe(N03)39H20、Fe(C104)3水合物、FeS04、FeS(Xt水合物、Fe2(S04)3、Fe2(S04)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂鐵、雙(五曱基環(huán)戊二烯基)鐵、雙(茚基)鐵、酞菁鐵(II)、氯化酞菁鐵(III)、Fe(CO)s、Fe(salen)X[salen-N，N-亞乙基雙(亞水楊基酰氨基)，X=C1、Br、I]、5，10，15,20-四苯基-21H,23H-卟吩鐵(III)囟化物、5，10,15，20-四(五氟苯基)-21H，23H誦卟喻鐵(III)卣化物、活化鐵(A.V.Kavaliunasetal;Og朋owe,a〃z'w1983，2,377-383;A.Ftirstner;/"L1993，32,164-189)、鐵國鎂金屬間化合物(L.E.Aleandrietal.;C/iem.Mw.1995，7，1153-1170;B.Bogdanovicetal;Jwgew.C/ze/w.2000,39，4610-4612)。預(yù)催化劑能夠以無水或水合形式使用。優(yōu)選的催化劑是在反應(yīng)介質(zhì)中溶解或部分溶解的那些。催化劑加載量能夠在很寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選為基于所用底物的0.01%至20%摩爾比。因此，本發(fā)明的第一方面涉及使用鐵催化劑由通式A-N-C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N-C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>方程式l其中A和B獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的晞基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、-CtZ)R。-C(-Z)OR。-C(=Z)NRlaRlb、-C(R!)-順a、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、-順)國CtZ)Ri、-N(R0-C(=Z)NRlaRlb、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、國N(R0醫(yī)S^O)R?！鯪KRO-S^O^R"-OR"-SRi或-OC(-Z)R,，或者A和B—起與A所連接的氮原子以及B所連接的碳原子形成環(huán)；E選自卣化物、磺酸酯(-OS03R2)或膦酸酯(-OP(0)(OR2a)(OR2b));D選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M選自MgY、CaY、ZnY、MnY或由MgY與其它金屬鹽反應(yīng)而形成的Mg衍生的金屬試劑，例如Cu(CN)MgCl和Mn(Cl2)MgCl;Y是陰離子配體；Rh和R化獨(dú)立地選自氬、任選取4戈的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R^和R2b獨(dú)立選自囟代烷基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。在某些實施方案中，分離預(yù)先合成的化合物(I)和(II)，將二者混合以發(fā)生方程式(I)的反應(yīng)。在其它實施方案中，能夠?qū)⑦m當(dāng)?shù)那绑w混合，就地生成(I)或(II)之一或二者以發(fā)生方程式(I)的反應(yīng)。本公開關(guān)注預(yù)合成的和就地生成的(I)和(II)的所有可能的排列?；衔?I)中所述的產(chǎn)生幾何異構(gòu)體的N=C雙鍵能夠被定義為E或Z。在某些實施方案中，當(dāng)A和B—起與A和B所分別連接的氮原子和碳原子形成環(huán)時，該環(huán)任選地與另一環(huán)體系稠合，所述另一環(huán)體系例如任選取代的芳基、任選取代的雜芳基以及任選取代的雜脂環(huán)基。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及如方程式2所示的制備通式IV化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方程式2其中C選自卣化物、磺酸酯(-OS03R2)或膦酸酯(-OP(0)(OR2a)(OR2b));D選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M是MgY;Y是陰離子配體；Q選自NR。N+-0.、O、S、S=0、0=S=0、CRiR^C=0或SiR!R2;E、F、G、H、I、J和L均獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、鹵素、硝基、亞磺?；⒒酋；?、卣代烴基、卣代烴氧基、誦CN、畫C(-Z)R,、-C(-Z)OR!、-C(=Z)NRlaRlb、-NRlaRlb、-N=CRaRlb、-N(R0-C^Z)R,、-N(R!)-C^Z)NR)aR化、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、-NCRD-S&O)!^、畫N(R0-S(-O)2Rt、-OR,、-SRi或誦OC(-Z)Ri;K選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、囟素、羥基、硝基、氧疏基、亞磺?；?、磺?；?、卣代烴基、卣代烴氧基、-CN、-C(二Z)R,、-C(-Z)OR！、-C(=Z)NRlaRlb、-CtZ)N(Ri)NR!aR,b、-C(R一NR!a、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、國N(R,)-CeZ)R！、-N(R!)-C(:Z)NRiaR化、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、國N(R!)-S(K))R！、-NCROO-S^O^R!、-OR。-SRi或畫OC(-Z)R!;R。R,a和R化獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R^和R2b獨(dú)立地選自囟代烴基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。定義每當(dāng)本發(fā)明的基團(tuán)被描述為被"任選取代的"，該基團(tuán)可以是未取代的或被一個或多個指明的取代基取代的。類似地，當(dāng)基團(tuán)被描述為被"未取代的或取代的"時，若被取代，則取代基可選自同樣一組的取代基。除非另外指明，當(dāng)取代基被認(rèn)為是"任選取代的"時，意為所述取代基是可被一個或多個單獨(dú)地且獨(dú)立地選自下列基團(tuán)所取代的基團(tuán)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳硫基、氰基、卣代、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；?、N-氨基曱酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基曱酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺?；约鞍▎?和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其保護(hù)的衍生知的并可在諸如上述Greene和Wuts的參考文獻(xiàn)中找到。本文所用的"Cm至Cn，，，其中"m，，和"n"是表示烷基、烯基或炔基基團(tuán)中碳原子數(shù)目或者環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)的環(huán)中碳原子數(shù)目的整數(shù)。即烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的環(huán)或環(huán)烯基的環(huán)能夠含有"m，，至"n，，個碳原子，包括"m"和"n，，個。因此，例如，"Q至C4烷基，，基團(tuán)是指具有1至4個石友的所有烷基基團(tuán)，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH(CH3)-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3CH-。若對烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)沒有指定"m"和"n"，則假定為其定義中最寬的范圍。本文所用的術(shù)語"烴基"是指脂肪族烴基團(tuán)。烴基部分可以是"飽和的烷基，，基團(tuán)，意為其不包含任何烯或炔部分。烴基部分還可以是"不飽和的烷基，，部分，意為其包含至少一個烯或炔部分。"烯"部分是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的基團(tuán)，并且"炔"部分是指有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的基團(tuán)。烴基部分，無論飽和的或不飽和的，可以是支鏈的、直鏈的或環(huán)狀的。烴基基團(tuán)可具有1至20個碳原子(在本文中每次出現(xiàn)時，諸如"1至20"的數(shù)值范圍是指給定范圍中的每一整數(shù)；如"1至20"意為所述烴基基團(tuán)可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至并包括20個碳原子，盡管本定義還涵蓋未指定數(shù)值范圍的術(shù)語"烴基"的出現(xiàn))。烴基基團(tuán)還可以是具有1至IO個碳原子的中等大小的烴基。烴基基團(tuán)還可以是具有1至5個碳原子的低級烴基。本發(fā)明化合物的烴基基團(tuán)可被指定為"CrC4烴基"或類似的指定。僅以實例的方式，"C廣C4烴基，，表明烴基鏈中存在1至4個碳原子，即烴基鏈選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。烴基基團(tuán)可以是取代或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨(dú)地并且獨(dú)立地選自下列的一個或多個基團(tuán)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳疏基、氰基、卣代、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基曱?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異疏氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺?；?NR,aR化或包括單國和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。通常烴基基團(tuán)包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。每當(dāng)取代基被描述為被"任選取代的"時，取代基可被上述取代基之一取代。"低級烷撐(alkylene)基團(tuán)，，是直鏈的連接基團(tuán)，其通過其末端碳原子形成鍵以連接分子片段。實例包括但不限于曱撐(-CHr)、乙撐(-CH2CHr)、丙撐(-CH2CH2CH2-)或丁撐(-(CH2)4-)基團(tuán)。本文所用的"芳基"是指具有完全離域的ir電子體系的碳環(huán)(全碳)或兩個或多個稠合環(huán)(共享兩個相鄰碳原子的環(huán))。芳基基團(tuán)的實例包括但不限于苯、萘和甘菊環(huán)。本發(fā)明的芳基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，氫原子被一個或多個獨(dú)立地選自下列取代基的基團(tuán)取代烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、被保護(hù)的羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳硫基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；?、N-氨基曱?；-硫代氨基曱?；?、N-硫代氨基曱?；-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、被保護(hù)的C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺酰基、-欺131111)或被保護(hù)的氨基。本文所用的"雜芳基"是指含有一個或多個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)體系(具有完全離域的7T電子體系的環(huán)體系)、一個或兩個或多個稠合的環(huán)，所述雜原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。雜芳基基團(tuán)可任選地與苯環(huán)稠合。雜芳基的實例包括但不限于p夫喃、壘p分、二氮雜萘酮、他，各、^峻、p塞峻、。米峻、p比唾、異嘌、唑、異p塞唑、三唑、噢二唑、吡喃、吡咬、咬。秦、嘧咬、吡，秦和三。秦。本發(fā)明的雜芳基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，氫原子被獨(dú)立地選自下列取代基的基團(tuán)取代烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、被保護(hù)的羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳硫基、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、O-氨基曱?；?、N-氨基曱酰基、O-硫代氨基曱酰基、N-硫代氨基曱?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、被保護(hù)的C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺?；?、-NR!aR!b或被保護(hù)的氨基。本文所用的"烴氧基"是指通式-OR，其中R是上文所定義的烴基，如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、l-曱基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等等。本文所用的"烴硫基"是指通式-SR，其中R是上文所定義的烴基，如曱疏基、乙硫基、正丙硫基、l-曱基乙硫基(異丙硫基)、正丁硫基、異丁石克巰基、仲丁硫基、叔丁硫基等等。本發(fā)明的烴基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，氫原子被一個或多個獨(dú)立地選自下列取代基的基團(tuán)取代環(huán)經(jīng)基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、被保護(hù)的羥基、烴氧基、芳氧基、巰基、烴硫基、芳疏基、氰基、卣素、羰基、疏代羰基、O-氨基曱?；-氨基曱?；?、O-疏代氨基曱酰基、N-硫代氨基曱?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、被保護(hù)的C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、氰疏基、異硫氰酸根合、硝基、曱硅烷基、三卣代曱烷磺酰基、-NR!aR化或被保護(hù)的氨基。"芳烷基基團(tuán)"是通過低級亞烷基基團(tuán)作為取代基連接的芳基基團(tuán)。芳烷基的芳基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。實例包括但不限于千基、取代的節(jié)基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、萘碁烷基。"雜芳烷基基團(tuán)"被理解為通過低級亞烷基基團(tuán)作為取代基連接的雜芳基基團(tuán)。雜芳烷基的雜芳基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。實例包括但不限于2-噻吩基曱基、3-噻吩基曱基、呋喃基曱基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噪唑基烷基、咪唑基烷基及其取代的以及苯稠合的類似物。本文所用的"芳氧基"和"芳硫基"是指RO和RS-,其中R是芳基，例如但不限于苯基。本文所用的"烯基，，是指在直鏈或支鏈的烴鏈中含有一個和多個雙鍵的烴基基團(tuán)。本發(fā)明的烯基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團(tuán)取代基所公開的相同的基團(tuán)。本文所用的"亞烷基(alkylidene)"是指二價基團(tuán)，例如=CR，R"，其連接于另一基團(tuán)的一個碳，形成雙鍵。亞烷基基團(tuán)包括但不限于亞曱基(-CH2)和亞乙基(-CHCH3)。本文所用的"芳亞烷基，，是指其中R，或R"是芳基基團(tuán)的亞烷基基團(tuán)。本文所用的"炔基"是指在直鏈或支鏈的烴鏈中含有一個或多個三鍵的烴基基團(tuán)。本發(fā)明的炔基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團(tuán)取代基所公開的相同的基團(tuán)。本文所用的"酰基"是指"RC(=0)-，，基團(tuán)，其中R如上文所定義。本文所用的"環(huán)烷基"是指完全飽和(無雙鍵)的單-或多-環(huán)烴環(huán)體系。本發(fā)明的環(huán)烷基基團(tuán)可為C3至do，在其它實施方案中可為C3至C6。環(huán)烷基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團(tuán)取代基所指明的基團(tuán)。本文所用的"環(huán)烯基"是指在環(huán)中含有一個或多個雙鍵的環(huán)烴基基團(tuán)，盡管若存在多于一個雙鍵，其不能在環(huán)中形成完全離域的7T電子體系(否則該基團(tuán)為本文所定義的"芳基")。本發(fā)明的環(huán)烯基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可選自與上文對于烴基基團(tuán)取代基所公開的基團(tuán)。本文所用的"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"是指穩(wěn)定的3至18元環(huán)，其由碳原子和1至5個雜原子組成，所述雜原子選自氮、氧或硫。為了本發(fā)明的目的，"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，其可包括稠環(huán)體系或橋環(huán)體系；并且"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"中的氮、碳和硫原子可任選被氧化；氮可任選地季銨化；并且所述環(huán)還可包含一個或多個雙鍵，前提是其不在環(huán)中形成完全離域的7T電子體系。本發(fā)明的雜脂環(huán)基基團(tuán)可以是未取代的或取代的。當(dāng)被取代時，取代基可為一個或多個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)鹵素、羥基、被保護(hù)的羥基、氰基、硝基、烴基、烴氧基、?；ⅤＱ趸?、羧基、被保護(hù)的羧基、氨基、被保護(hù)的氨基、酰氨基、被保護(hù)的酰氨基、烴基磺酰氨基和三氟曱烷磺酰氨基。這樣的"雜脂環(huán)基(heteroalicyclic)"或"雜脂環(huán)基(heteroalicyclyl)"的實例包括但不限于氮雜卓基、吖啶基、呻唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、咪唑啉基、嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、4-哌啶酮基、吡唑烷酮基、2-氧代p比咯烷基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜以及硫嗎啉基砜。環(huán)烷基、雜脂環(huán)基和環(huán)烯基基團(tuán)的環(huán)體系可由一個環(huán)或兩個或多個環(huán)組成，所述兩個或多個環(huán)可以稠合、橋連或螺連的方式結(jié)合在一起。本文所用的"鹵化物"、"鹵代"或"鹵素"是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。本文所用的"卣代烴基"是指其中一個或多個氫原子被卣素取代的烴基基團(tuán)、這樣的基團(tuán)包括但不限于氯曱基、氟曱基、二氟甲基、三氟曱基和l-氯-2-氟曱基、2-氟異丁基。本文所用的"卣代烴氧基"是指RO-基團(tuán)，其中R是卣代烴基基團(tuán)。這樣的基團(tuán)包括但不限于氯代曱氧基、氟代曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基和l-氯-2-氟曱氧基、2-氟異丁氧基。"O-羧基"基團(tuán)是指"RC(O)O-"基團(tuán)，其中R如上文所定義。"C-羧基"基團(tuán)是指"-C(-O)R"基團(tuán)，其中R如上文所定義。"乙?；?，，基團(tuán)是指CH3C(0)-基團(tuán)。"三鹵代曱烷磺?；?基團(tuán)是指"X3CS02-，，基團(tuán)，其中X是鹵素。"氰基"基團(tuán)是指"-CN"基團(tuán)。"異氰酸根合"是指"-NCO"基團(tuán)。"氰硫基"基團(tuán)是指"-CNS"基團(tuán)。"異硫氰酸根合"基團(tuán)是指"-NCS"基團(tuán)。"亞磺酰基"基團(tuán)是指"-S(=0)-R"基團(tuán)，其中R如上文所定義。"磺?；?基團(tuán)是指"S02R，，基團(tuán)，其中R如上文所定義。"S-磺酰氨基"基團(tuán)是指"-S02NRlaRlb"基團(tuán)，其中Rla和Rnj^r上文所定義。"N-磺酰氨基"基團(tuán)是指"RS02N(Rla)-，，基團(tuán)，其中R和Rta如上文所定義。"三面代曱烷磺酰氨基"基團(tuán)是指"X3CS02N(R)-，，基團(tuán)，其中X是卣素并且R如上文所定義。"O-氨基曱?；?基團(tuán)是指"-OC(=0)NRlaRlb"基團(tuán)，其中R,a和R^如上文所定義。"N-氨基甲?；?基團(tuán)是指"ROC(=0)NRla-，，基團(tuán)，其中R!a和R如上文所定義。"O-硫代氨基曱?；?基團(tuán)是指"-OC(=S)-NRlaRlb"基團(tuán)，其中R^和Rft如上文所定義。"N-硫代氨基曱酰基"基團(tuán)是指"ROC(=S)NRla-，，基團(tuán)，其中Rh和R如上文所定義。"C-酰氨基"基團(tuán)是指"-C(=0)NRlaRlb"基團(tuán)，其中Rla和Rn3口上文所定義。"N-酰氨基"基團(tuán)是指"RC(=0)NRla-，，基團(tuán)，其中R和Rh如上文所定義。本文所用的"酯"是指"-C(=0)OR"基團(tuán)，其中R如上文所定義。本文所用的"酰胺"是指"-C(=0)NRlaRlb"基團(tuán)，其中Rla和Rlb如上文所定義。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，本文的化合物上任何未取代的或單取代的氨基基團(tuán)能夠被轉(zhuǎn)化為酰胺，任何羥基基團(tuán)能夠被轉(zhuǎn)化為酯并且任何羧基基團(tuán)能夠被轉(zhuǎn)化為酰胺或酯(參見，例如GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才幾合成中的寸呆護(hù)基)，3rdEd"JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999)。當(dāng)未指明取代基的數(shù)目時(如面代烴基)，可存在一個或多個取代基。例如，"卣代烴基，，可包括一個或多個相同或不同的卣素。作為另一實例，"CrC3烴氧基苯基"可包括一個或多個相同或不同的含有一個、兩個或三個原子的烴氧基基團(tuán)。除非另外指明，對于任何保護(hù)基、氨基酸和其它化合物，本文所用的縮寫與其通常的用法、公認(rèn)的縮寫或IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會一致。參見所oc/je附.1972,11,942-944。在本公開中使用下列縮寫AcOH乙酸anhyd無水a(chǎn)q.含水的Bu丁基Cat.催化劑Cbz.千氧基羰基CDIi，r-羰基二咪唑d二重峰化學(xué)位移，單位ppmDA多巴胺DCM二氯甲烷dd雙二重峰DMAP4-二曱氨基吡啶DME二曱氧基乙烷DMFAgV-二曱基曱酰胺DMSO二曱基亞砜dt雙三重峰EDCIl-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽e.g.例如EPS錐體外系癥狀eq.當(dāng)量Et乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Et20二乙醚h小時HOBtl-羥基苯并p塞唑Hz赫茲/PrMgCl異丙基氯化鎂/偶合常數(shù)m多重峰M毒蕈堿受體MeMgCl曱基氯化鎂MeOH甲醇min分鐘MW微波NDMCN-去曱基氯氮平NH4OAc乙酸銨畫PN-曱基吡咯烷酮腿R核磁共振Pd鈀Pd/C在活性碳上的鈀Ph苯基PPh3三苯基膦PhMgCl苯基氯化鎂ppm每百萬份中的份數(shù)rt室溫s單重峰SAR結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析t三重峰ZBuMgCl叔丁基氯化鎂TEA三乙胺THF四氫p夫喃TLC薄層色譜TFP三呋喃基膦當(dāng)提到兩個"R"基團(tuán)時，本文所用的措辭"共同形成環(huán)"意為所述"R"基團(tuán)與"R"基團(tuán)所連接的原子一起連接在一起形成環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基基團(tuán)。因此，"R，，基團(tuán)所連接的原子形成環(huán)的一部分。例如，但不限于，若NR^Rib基團(tuán)的R^和R化被指明為"共同形成環(huán)"，意為其在其末端原子互相共價結(jié)合形成環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>應(yīng)當(dāng)理解，在任何具有一個或多個手性中心的本發(fā)明化合物中，若未明確指明其絕對立體化學(xué)，則每一中心可獨(dú)立地是R-構(gòu)型或S-構(gòu)型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是對映異構(gòu)純的或是立體異構(gòu)混合物。此外，應(yīng)當(dāng)理解，在任何具有一個或多個雙鍵從而產(chǎn)生能夠被定義為E或Z的幾何異構(gòu)體的本發(fā)明化合物中，每一雙鍵可獨(dú)立地為E或Z或其混合物。類似地，還旨在包括所有的互變異構(gòu)形式。合成三環(huán)亞胺酰氯的合成通過兩種操作A和B制備了總共四個內(nèi)酰胺作為亞胺酰氯的原材料。表l給出了得到的內(nèi)酰胺，包括15和18,其是可分別從Chempacific和Aldrich商購的。表1.三環(huán)內(nèi)酰胺的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在操作A(方案l)中，使2-氨基苯曱酸與過量的2-氟硝基苯以及碳酸銫在DMF中于140。C反應(yīng)。使用過量的2-氟硝基苯以保證氨基苯曱酸完全消耗以使酸/堿萃取處理簡單化。萃取處理和用曱醇重結(jié)晶得到高收率的21。方案1.中間體22的合成21:79%22:35%將21溶于乙醇/堿性水溶液中進(jìn)行硝基基團(tuán)的還原。加入連二亞硫酸鈉，在數(shù)分鐘內(nèi)得到完全的還原。粗產(chǎn)品的純度足以用于進(jìn)行下一步反應(yīng)，而不需進(jìn)一步純化；然而收率較低(35%)。22的特殊性質(zhì)增加了水溶性并且這使得很難將其完全萃取回有機(jī)相。然后在室溫下使用EDCI作為偶聯(lián)劑合成了內(nèi)酰胺16,收率較高(91%，方案2)。方案2.EPCI活化的內(nèi)酰胺的形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在操作B中，使適當(dāng)?shù)谋綍跛釙貂ビ贒MF中與過量的2-氟硝基苯衍生物(方案3)。按照操作A進(jìn)行親核芳香取代(NAS)，但降低反應(yīng)溫度(40。C至60。C)。在這種情況下，與苯胺相比，苯酚和硫醇較高的酸性性質(zhì)可解釋反應(yīng)性的不同。方案3.中間體29、30和31的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>如方案3所例示，芳香取代給出中等至較高的收率(45%至80%)。當(dāng)應(yīng)用硫代水楊酸曱酯時，為了防止形成不期望的二硫化物，用氮?dú)鈱θ軇┻M(jìn)行脫氣。然后將曱酯在THF和2MLiOH(aq.)中水解，得到定量收率的26至28。使用如操作A中相同的條件進(jìn)行硝基基團(tuán)的還原，得到中等收率(52%至63%)的期望產(chǎn)物29至31。首先在如操作A中相同的條件下使用ECDI作為偶聯(lián)劑嘗試了七元環(huán)的合成，但未4全測到預(yù)期的內(nèi)酰胺的形成。反應(yīng)混合物的LC-MS分析顯示活化中間體32是主要產(chǎn)物(方案4)。方案4.所嘗試的內(nèi)酰胺的形成中的主要產(chǎn)物活化中間體32顯示出乎意料的高穩(wěn)定性并且即使將反應(yīng)在CHCl3中加熱數(shù)小時仍不形成內(nèi)酰胺。當(dāng)將30和31直接應(yīng)用于閉環(huán)反應(yīng)時遇到相同的問題。表2.兩個芳香環(huán)之間角度的計算<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>使用WavefunctionInc的B3LYP/6-3IG*，Spartan，04進(jìn)行幾何優(yōu)化,http:〃www.wavefun.com。由表2可見，將氮原子替換為氧或硫明顯降低了內(nèi)酰胺中兩個芳香環(huán)之間的角度。這可能表明，與16相比，對于17、19和20更難形成內(nèi)酰胺。為了解決該問題，將化合物29至31在微波中與EDCI、HOBt、DMAP和TEA反應(yīng)(表4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>表3.內(nèi)酰胺的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>"分離的收率這樣以中等收率得到預(yù)期的內(nèi)酰胺。未進(jìn)行進(jìn)一步研究以確定是否微波中的添加劑或較高的反應(yīng)溫度是成功閉環(huán)的原因。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>表4.亞胺酰氯的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>然后將內(nèi)酰胺17至20與回流的POCl3反應(yīng)2小時，在萃取處理和柱色語分離后，得到較好收率的亞胺酰氯33至36(表4)。然而，在亞胺酰氯l的情況下，純POCl3可能太苛刻，因此粗產(chǎn)品含有數(shù)種未確認(rèn)的副產(chǎn)物。應(yīng)用了可選擇的較溫和的操作，在回流的曱苯中使用等量的POCl3和AyV-二曱基苯胺(方案5)。Wade，P.C;Vogt，B.R.;Toeplitz,B.;Puar，MS.andGougoutas，J.Z.;Og.CAew.1979，4488.方案5.合成亞胺酰氯1的嘗試盡管預(yù)期形成亞胺酰氯部分是成功的，但^-NMR和TLC分析表明粗混合物中的主要產(chǎn)物是某些類型的副產(chǎn)物37，據(jù)推測其是由三氯氧磷與5-N原子的反應(yīng)形成的。使用Suzuki條件將產(chǎn)物37應(yīng)用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)未得到預(yù)期的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。而是回到了不具有5-N-磷取代基的原材料1。該結(jié)果促使我們在兩相體系中將37與碳酸鈉水溶液加熱(方案6)以從37得到1。方案6.亞胺酰氯1的合成如方案6所例示，使用前述條件對5-N-P部分進(jìn)行水解是成功的，并且分離了較好收率的l，其中僅含有少量水解的化合物15。如前所述，亞胺酰氯通常被描述為高度活潑的化合物，因此，其應(yīng)該具有與酰氯類似的活性模式。因此，這些苛刻的條件不能完全水解具有高于預(yù)期穩(wěn)定性的亞胺酰氯。此外，所有得到的亞胺酰氯1、33、34、35至36對于水處理和柱色譜分離是穩(wěn)定的，并且在大多數(shù)情況下可儲存在冷凍器內(nèi)數(shù)月而僅有少量水解至內(nèi)酰胺，但35例外，其即使儲存在零度以下時也會快速水解。亞胺酰氯的穩(wěn)定性可通過兩個芳香體系的共軛來解釋。這表明這類亞胺酰氯與卣素取代的雜芳香化合物如2-氯吡啶38類似性大于其與酰卣39的類似性(圖表1)。圖表1.穩(wěn)定性次序39138鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)研究了亞胺酰氯分別與烷基鋅(Negishi)和硼酸試劑(Suzuki)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以發(fā)現(xiàn)預(yù)期的交叉偶聯(lián)的最適宜條件。在初步研究中，應(yīng)用亞胺酰氯1和35，這是由于相應(yīng)的內(nèi)酰胺是可商購的(方案7)。方案7.鈀催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)33:0和Y=H1:NH和Y-C1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>使用加熱或微波輔助的加熱，使用0.20mmol亞胺酰氯、0.40mmol有機(jī)金屬卣化物和5-10mol。/。催化劑進(jìn)行實驗。表5.鈀催化劑的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>DME/EtOH，K2C03，75°C,17h。6分離后的收率。括號內(nèi)是使用苯甲醚作為內(nèi)標(biāo)的111-忖]^11收率。使用Pd催化劑進(jìn)行35與丁基溴化鋅交叉偶聯(lián)的初步實驗得到較低收率(表5中編號1-3顯示在室溫下原材料在0.5小時至2小時后完全轉(zhuǎn)化；然而TLC分析表明存在數(shù)種副產(chǎn)物，據(jù)推測是來自原材料的分解)。收率中等，最高的是當(dāng)使用PdCl2(PPh3)2作為催化劑時，40得到50%的收率(編號2)。編號4和5顯示使用微波輔助的1分別與3-氰基丙基溴化鋅(編號4)和環(huán)己基溴化鋅(編號5)進(jìn)行的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。使用催化劑/配體體系Pd2(dba)3/三-2-呋喃基膦(TFP)，按照使用內(nèi)標(biāo)的NMR分析得到85%收率的41,^f旦分離的收率^l有42%(編號4)。結(jié)果的巨大差別可能是由于盡管測試了數(shù)種不同的溶劑組合仍很難通過柱色譜將產(chǎn)物從二亞千基丙酮(dba)中分離。使用Pd2(dba)3/TPF作為催化劑體系進(jìn)行1與環(huán)己基溴化鋅的交叉偶聯(lián)時產(chǎn)生相同的分離問題(編號5)。然而，在這種情況下發(fā)現(xiàn)42的用內(nèi)標(biāo)確定的收率和分離的收率之間存在較小的差別(分別為81%和65%)。底物35也被應(yīng)用于在Suzuki條件下進(jìn)行與丁基硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(編號6)。在75°C下反應(yīng)17小時后，TLC分析表明原材料完全轉(zhuǎn)化。然而^L產(chǎn)物的^-NMR分析顯示未形成期望的產(chǎn)物，這據(jù)推測是由于亞胺酰氯的分金屬鹽的篩選通過Grignard試劑或鋅試劑分別與諸如名失、銅、錳和鈷的過渡金屬簡單鹽的組合，已開發(fā)了大量新穎的有機(jī)卣化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。Fiirstner,A.andMartin,R.;C/z纖'聘丄饑2005,34,624-629;Knochel,P.;Yeh,M.C.P.;Berk,S,C.andTalbert，J.;丄Og.CTiem.1988，53,2390-2392;Knochel,P.andDtibner，F(xiàn).;CTie附.1999，38,379-381;Dohle，W.;Lindsay,D.M.andKnochel,P.;Org.丄饑2001,3,2871-2873;Malosh,C.F.andReady,J.M.;/乂m.CTiem.<Soc.2004，126，10240-10241;Cahiez，G.andLaboue，B.;rwra/i^/rowZe".1992，33，4439-44;Cahiez，G.;Luart，D.andLecomte，F(xiàn).;Org.丄e"ers2004，6，4395-4398;Reddy,K.andKnochel,P.;C/ie/w.1996，35,1700-1701。對于亞胺酰氯35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)，篩選了不同的金屬鹽。研究了35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)中改變金屬鹽和反應(yīng)條件的影響(方案8)。方案8.亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中金屬鹽的篩選3540在室溫下使用0.20mmol亞胺酰氯、0.40mmol丁基氯化鎂和5-10mol。/。的金屬鹽進(jìn)行所有的反應(yīng)。表6.金屬鹽的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>。條件(A):THF,rt，30min;(B):THF,rt，5min;(C):THF，rt,24h。6基于曱苯作為內(nèi)標(biāo)的"H-NMR收率。首先，進(jìn)行了未催化的測試反應(yīng)，在室溫下、THF中反應(yīng)30分鐘得到較低收率42%(表6，編號1)。然而，在室溫下加入5mol%的Fe(acac)3得到快速的反應(yīng)，亞胺酰氯在5分鐘內(nèi)完全轉(zhuǎn)化，盡管收率(22%)比未催化的反應(yīng)低(編號3)。分別應(yīng)用CoBr2和Co(acac)3得到相同的較4氐收率(17%至22%)(編號4和5)。Cahiez等人首先證明了NMP在該類型反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。Cahiez，G.andAvedissian，H.;S;;"Am/s(合成')1998,1199-1205。在NMP的存在下重復(fù)反應(yīng)顯著提高了收率。因此，35與丁基氯化鎂在5mol。/。CoBr2的存在下反應(yīng)，得到17%(編號4)的偶聯(lián)產(chǎn)物，而加入NMP作為共溶劑時收率增加至56%(編號6)。對于Co(acac)2觀察到相同的模式(編號7)，得到改善的收率(50%)。在NMP的存在下使用銅鹽CuCl2和CuCN(編號8和9)分別得到52%和64%的收率。然而，觀察到銅鹽具有低溶解性，這可以解釋亞胺酰氯的低轉(zhuǎn)化率(24小時)。在諸如亞胺酰氯的各種底物與Grignard試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用了化學(xué)計量量的錳鹽。Bouisset,M;Bousquet,A.andHeymes,A.;DE38315331988。使用催化量的MnCl2進(jìn)4亍了測試反應(yīng)(編號10)。加入10mol。/。的MnCl2得到快速和高收率的35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(5分鐘，94%)。該情況下產(chǎn)物的高收率是出乎意料的，這是由于金屬鹽在THF/NMP中的溶解性很低。在NMP作為共溶劑存在下(編號ll)重復(fù)用Fe(acac)3的實驗(編號3)是成功的。如Fiirstner及其同事在鐵催化的烷基-芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中所報道的，向35和Fe(acac)3的溶液中加入丁基氯化鎂導(dǎo)致顏色直接從紅色變?yōu)樯钭厣殡S溫度升高(25。C至42。C)。Fiirstner,A.;Leitner,A.;Mendez，M.andKrause，H.;爿m.CAem.Soc.2002，13856-13863。5分鐘后分析(TLC)顯示原材料全部轉(zhuǎn)化，并顯示一個點(diǎn)。萃取處理根據(jù)H匸NMR得到96%的收率和>95%的純度(圖lc)。圖la-c顯示由粗產(chǎn)物得到的iH-NMR光譜(表6，編號分別為1、3和11)。這些光譜證明了Fe(acac)3和NMP在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的影響。在圖la中顯示沒有Fe(acac)3存在下的粗產(chǎn)物的^-NMR(表6,編號1)。在Fe(acac)3存在下但沒有NMP時進(jìn)行反應(yīng)(圖lb)，并沒有改善結(jié)果(圖6，編號3)。在NMP的存在下(表6，編號ll)，反應(yīng)干凈且收率高(圖lc)。重復(fù)未催化的反應(yīng)但使用THF-NMP溶劑混合物(編號2)得到比使用THF作為單一溶劑時更低的收率(20。/。)。這表明使用鐵鹽和溶劑添加劑對得到高收率和快速反應(yīng)的重要性。類似地，顯示FeCl3具有相同的效率(編號12)，得到95%的收率(5分鐘)。證明了鐵鹽和錳鹽在亞胺酰氯35與丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)中作為催化劑的優(yōu)越性。這些應(yīng)用因其異常的高反應(yīng)速率以及低成本、易得和所用鹽的友好特性而引人注目。鐵催化的交叉偶聯(lián)的優(yōu)化有機(jī)鎂試劑對于數(shù)種官能團(tuán)是高度活潑的，而且經(jīng)常觀察到官能團(tuán)選擇性的問題。因此，期望使用不那么活潑的試劑以擴(kuò)展鐵催化的交叉偶聯(lián)的范圍。我們決定使用亞胺酰氯35作為我們的主要測試化合物并應(yīng)用Fe(acac)3和多種有機(jī)金屬試劑。在THF/NMP溶劑混合物中使用0.20mmol亞胺酰氯35、0.40mmol有才幾金屬試劑和5mol。/oFe(acac)3在室溫下進(jìn)行所有的實驗(方案9)。方案9.鐵催化反應(yīng)的優(yōu)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>有機(jī)金屬試劑是可商購的或根據(jù)文獻(xiàn)操作而制備的。表7.有機(jī)金屬試劑的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>a基于曱苯作為內(nèi)標(biāo)的iH-NMR收率。如表7中所見，首先使用丁基氯化鎂進(jìn)行了測試反應(yīng)，這如前述得到快速的反應(yīng)和較高收率(編號1)。如編號2和3所例示，有機(jī)金屬試劑對反應(yīng)結(jié)果是很關(guān)鍵的。當(dāng)通過金屬轉(zhuǎn)移作用從相應(yīng)的有機(jī)卣化鋅得到有機(jī)銅試劑時，沒有反應(yīng)發(fā)生并且回收得到原材料(編號2)。即使將反應(yīng)在回流的THF中進(jìn)行24小時，仍沒有檢測到產(chǎn)物。相反，通過金屬轉(zhuǎn)移作用從相應(yīng)的Grignard試劑制備的有機(jī)銅試劑得到快速和高收率的反應(yīng)(編號3)。根據(jù)Knochel，得到的銅試劑被更好地分別表示為RCu(CN)MgCl和RCu(CN)ZnBr。Sapountzis，L;Lin，W.;Kofink，C;Despotopoulou,C.andKnochel,P.;CAem.2005，44，1654-1657。因此，兩種有才幾銅試劑之間反應(yīng)性的明顯差別能夠通過配位銅-鎂或銅-鋅原子的不同的配合物的形成來解釋。這表明，由于某種原因，有機(jī)金屬試劑中鎂原子的存在對于鐵的催化過程很重要。當(dāng)應(yīng)用鋅試劑時導(dǎo)致回到原材料，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)(編號4和5)。這些觀察結(jié)果與Ftirstner在先報道的結(jié)果一致，其聲稱有機(jī)銅，甚至有機(jī)鋅在方案8所示的條件下不造成鐵催化的交叉偶聯(lián)。Ftirstner，A.andMartin,R.;C7^脂'W^v丄e".2005，34，624-629。i正曰月了有機(jī)錳也是高度有效的(編號6)。Grignard試劑的存在對于亞胺酰氯35成功的交叉偶聯(lián)是很重要的，這可能是由于有機(jī)卣化鎂的高還原性。因此假設(shè)應(yīng)當(dāng)有可能通過少量的Grignard試劑引發(fā)催化循環(huán)并由此能夠使用通常不具有還原能力的有機(jī)金屬試劑來還原鐵預(yù)催化劑。方案10.使用丁基溴化鋅嘗試合成40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>如方案IO所示，加入10molo/o的環(huán)己基卣化鎂以還原鐵催化劑并由此引發(fā)催化循環(huán)。由于反應(yīng)混合物中已存在2當(dāng)量的丁基溴化鋅，我們預(yù)期該試劑會在消耗Grignard試劑時進(jìn)入催化循環(huán)。未得到亞胺酰氯35和鋅試劑之間的偶聯(lián)產(chǎn)物，而是回收得到原材料。少量環(huán)己基偶聯(lián)產(chǎn)物和環(huán)己基二聚體證實發(fā)生了鐵催化劑的還原。然而，由于目前未知的某些原因，有機(jī)囟化鋅不進(jìn)入催化循環(huán)。為了探索Grignard試劑在鐵催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)中的范圍和局限性，探索了數(shù)種不同的烷基和芳基鎂試劑(方案11)。方案11.Grignard試劑的范圍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>33:X=S35:X=0RMgClFe(acac)3THF-NMPrt與上文定義的評價反應(yīng)類似，在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中與有機(jī)卣化鎂聯(lián)合使用了兩種亞胺酰氯33和35(方案9)。除非另外說明，使用2當(dāng)量的Grignard試劑進(jìn)行反應(yīng)5分鐘。表8.Grignard試劑的范圍編號RMX1BuMgCl2QHuMgCl3出uMgCl41，3-二噁烷-2-乙基氯化鎂5Me3SiCH2MgCl產(chǎn)物_^。(％)"分離的收率。6使用6當(dāng)量的苯基氯化鎂以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化。30分鐘反應(yīng)時間。如表8所例示，丁基氯化鎂在鐵催化的亞胺酰氯33和35的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中給出極好的收率(>93%)(編號1)。類似地，引入空間阻礙更大的環(huán)己基氯化鎂(編號2)給出很高的分離收率的44(93%)和45(89%)。已報道了空間要求更高的仲烷基囟化鎂的鐵催化加成，但必需4吏用特殊的4失配合物。Ftirstner，A.;Leitner，A.;Mendez，M.andKrause,H.;爿m.CAem.Soc.2002，13856-13863。盡管收率較低(27%),擁擠的叔丁基氯化鎂(編號3)仍然能給出產(chǎn)物是值得注意的。官能化的烷基鎂試劑是受關(guān)注的，這是由于引入的基團(tuán)可以是進(jìn)一步衍生的良好的起點(diǎn)。包括某些縮醛形式的氧官能團(tuán)的Grignard試劑(編號4)是耐受良好的，分別得到47(95%)和48(86%)。(三曱基曱硅烷基)曱基氯化鎂(編號5)以72%的收率給出脫曱硅烷基化的曱基產(chǎn)物作為唯一的產(chǎn)物。根據(jù)GC/MS分析，在反應(yīng)混合物中未檢測到曱硅烷基化的產(chǎn)物。Me3SiCH2MgCl已被成功地用在這類使用三氟曱烷磺酸烯基酯的變換中，而不消除甲硅烷基基團(tuán)。Scheiper，Bodo;Bonnekessel,M.;Krause,H.andFtirstner，A.;Og.CAe附.2004，69,3943-3949。三曱基甲石圭烷基基團(tuán)對亞胺酰氯35中j3碳的穩(wěn)定效應(yīng)與相鄰氮的存在相結(jié)合可解釋脫甲硅烷基化的曱基產(chǎn)物的立即形成(編號5)。因此，聯(lián)合的穩(wěn)定性可使得三曱基曱硅烷基基團(tuán)更容易被消除。如在編號6中所見，曱基溴化4美給出4艮j氐的收率。Scheiper,Bodo;Bonnekessel,M.;Krause，H.andFtirstner,A,;Og.CAem.2004,69，3943-3949。由于Me3SiCH2MgCl給出高收率的曱基化產(chǎn)物，該試劑的使用可以是引入曱基基團(tuán)的方法。PhMgCl的加入給出中等收率(51%，編號7)。必需使用6當(dāng)量的Grignard試劑以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化。這通過芳基試劑的自身偶聯(lián)產(chǎn)生聯(lián)芳來解釋。通過GC-MS分析也在粗產(chǎn)物中檢測到大量的聯(lián)芳。以前已證明了鐵催化的交叉偶聯(lián)中自身偶聯(lián)的問題，這構(gòu)成了對該方法的卩艮制。Ftirstner，A.;Leitner，A.;Mendez，M.andKrause，H.;/爿附.C/jem.2002,13856-13863。為了進(jìn)一步優(yōu)化Csp2-Csp2碳鍵的形成(表6,編號7)，考查了Fe(acac)3催化的35與苯基氯化鎂的交叉偶聯(lián)(方案12)。方案12.交叉偶聯(lián)產(chǎn)生Csp、CspZ碳鍵使用0.20mmol亞胺酰氯35、5mol%Fe(acac)3和6當(dāng)量苯基氯化鎂進(jìn)行所有的反應(yīng)。除非另外指明，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。表9.使用芳基i化鎂進(jìn)行鐵催化交叉偶聯(lián)的優(yōu)化B.催化劑C.催化劑D.反應(yīng)時間E.收率Wo)F.i無THFG.18小時H.I.2Fe(acac)3THF(+醒P)J.30分鐘K.L2Fe(acac)3THFM.30分鐘N.經(jīng)O.4Et20P.30分鐘Q.R.^Fe(acac)3Et20&S.30分鐘T."基于甲苯作為內(nèi)標(biāo)的iH-NMR收率。6反應(yīng)在回流的Et20中進(jìn)行。如表9所例示，首先進(jìn)行了未催化的反應(yīng)(編號1)，反應(yīng)18小時后得到22%的較低收率，回收得到原材料。如表9所示，在THF/NMP溶劑混合物中在5mol%Fe(acac)3的存在下(編號2)進(jìn)行反應(yīng)增加了收率(51%)(編號7)，而反應(yīng)時間縮短(30分鐘)。然而，與前述反應(yīng)相反，在該反應(yīng)中，NMP對鐵催化的反應(yīng)不具有任何影響。因此，THF中的反應(yīng)給出類似的結(jié)果(55%，編號3)。已有報道使用二乙醚代替THF作為溶劑以改善芳基Grignard的交叉偶聯(lián)的收率。Nagano，T.andHayashi，T.C^m.c丄e敝s2004，6，1297-1299。然而，在這種情況下，收率仍然為中等。氯氮平的碳類似物的合成根據(jù)在三環(huán)亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)的篩選和優(yōu)化中得到的肯定結(jié)果，我們決定專注于氯氮平類似物的合成。根據(jù)文獻(xiàn)操作制備了N-曱基哌啶氯化鎂并將其用于優(yōu)化的鐵催化的亞胺酰氯1、34和36的交叉偶聯(lián)(方案13)。Engelhardt，E.L.;Zell，H.C;Saari，W.S.;Christy,M..E.andDylionColton,C;丄C/i亂1965，8,829-835。方案13.氯氮平的碳類似物的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>與前述類似進(jìn)行反應(yīng)(方案11),表IO.氯氮平類似物合成的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>。分離的收率。如表10所示，優(yōu)化的鐵催化操作是以良好至極好收率(71%至86%)獲得碳類似物的方便方法。很重要地，即使未保護(hù)的含有N-H鍵的亞胺酰氯1(編號l)也進(jìn)行有效的交叉偶聯(lián)，盡管必須使用額外當(dāng)量的Grignard試劑以獲得完全的轉(zhuǎn)化。官能化的芳基Grignard試劑的應(yīng)用C-MgX鍵的高反應(yīng)性限制了鐵催化的交叉偶聯(lián)方法的范圍。然而，在零度以下獲得并穩(wěn)定的官能化Grignard試劑數(shù)目的快速增長可以回避與Grignard試劑的基團(tuán)選擇性相關(guān)的問題。此外，已報道鐵催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在非常溫和的條件下(-60。C)在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，導(dǎo)致幾乎定量的收率。研究了溫度的降低及其對鐵催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)的可能的影響(表11)。表11.鐵催化反應(yīng)的優(yōu)化_<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>"基于曱苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR收率。反應(yīng)在THF中沒有Fe(acac)3存在下進(jìn)行。如表11所示，溫度研究顯示鐵催化的反應(yīng)即使在低溫下也非?？焖俣行?。在-40。C下沒有Fe(acac)3存在下進(jìn)行反應(yīng)的對照實-驗，在反應(yīng)60分鐘后定量地返回原材料(編號1)。然而，隨著加入5mol%Fe(acac)3，反應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成，以95%的收率給出丁基化的產(chǎn)物(編號2)。進(jìn)一步降低溫度(-78。C)對結(jié)果未產(chǎn)生影響(編號3)。使用如方案12所述的條件向亞胺酰氯35中引入苯基(編號4)給出49%的中等收率。同樣必須使用過量的Grignard試劑(6當(dāng)量)以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化，這是由于聯(lián)芳的廣泛形成。使用官能化的芳基Grignard試劑以擴(kuò)展鐵催化的操作的范圍(方案14)。方案14.鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基Grignard試劑的反應(yīng)/PrMgBrTHF，-40。Clh-oMgBr5%Fe(acac)3THF,40°C，30minFG。C02Et和CN54:FG=CO2Et:30%55:FG=CN:33%如方案14所示，不同的芳基捵試劑通過在-40。C下與/PrMgBr進(jìn)行碘化鎂交換而被平穩(wěn)地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基囟化鎂。TuckerC.E.;Majid,T.N.andKnochel，P.;丄」w.C/zewz.Soc.1992，114，3983-3985。得到的Grignard試劑在-40。C以及上文定義的條件下與35偶聯(lián)(表ll)。然而，與使用苯基氯化鎂的測試反應(yīng)中的中等收率相比，得到的收率較低(25%至30%)。在這種情況下，6當(dāng)量的Grignard試劑不足以獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化，這是由于芳基試劑的廣泛自身偶聯(lián)。嘗試使用注射泵在30分鐘的時間內(nèi)緩慢加入芳基Grignard試劑以保持低濃度并沒有抑制自身偶聯(lián)。官能化的亞胺酰氯的應(yīng)用形成聯(lián)芳的固有問題似乎很難避免。引入亞胺酰氯中敏感的官能團(tuán)以證明其實際上有可能在鐵催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)中獲得基團(tuán)選擇性。按照如方案15中所示的操作合成了酯61。方案15.官能化的亞胺酰氯61的合成前述的操作B被用于合成內(nèi)酰胺59。然而，在ECDI偶聯(lián)中使用額外當(dāng)量的偶聯(lián)劑，這是由于中間體58中兩個羧酸的存在。在DMF中用碘曱烷與Na2C03進(jìn)行處理，將羧酸59轉(zhuǎn)化為曱酯60。然后通過使內(nèi)酰胺60與PCls在回流的曱苯中反應(yīng)2小時獲得亞胺酰氯61。未檢測到曱酯官能團(tuán)的斷裂。然而，形成了未經(jīng)確認(rèn)的副產(chǎn)物(5%，在LC-MS中可見)，通過柱色譜不能將其分離。(通過亞硫酰氯形成官能化的亞胺酰氯，根據(jù)LC-MS分析得到99%的純度。)然后使用優(yōu)化的條件將官能化的亞胺酰氯61用于鐵催化的用丁基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(方案16)。方案16.鐵催化的官能化的亞胺酰氯61的交叉偶聯(lián)如方案16所示，酯官能化的亞胺酰氯61與丁基氯化鎂在5mol%Fe(acac)3的存在下于-40。C下平穩(wěn)反應(yīng)得到良好收率的62(89%)。未分離出來自不期望的向酯加成的竟?fàn)幏磻?yīng)的產(chǎn)物。在沒有Fe(acac)3存在下于-10。C下進(jìn)行反應(yīng)是有害的，得到復(fù)雜的產(chǎn)物混合物。為了進(jìn)一步研究鐵催化操作的化學(xué)選擇性，從63合成了Weinreb酰胺官能化的亞胺酰氯(方案17)。方案17.酰胺64的合成5963:75%64:78%使59與PCls在回流的甲苯中反應(yīng)制備了官能化的亞胺酰氯63。在室溫下加入N,O-二曱基羥胺以高收率得到單一的Weinreb酰胺64。未^L察到64中亞胺酰氯部分的加成，這進(jìn)一步ii明了酰氯和亞胺酰氯官能團(tuán)之間活性的顯著不同。然后如方案18所示使亞胺酰氯64與丁基氯化鎂反應(yīng)。方案18.亞胺酰氯64的化學(xué)選擇性加成66:R=OMe,70%67:R=H,<5%如方案18所示，可以化學(xué)選擇性取代氯原子或加成于Weinreb酰胺。于0。C下沒有鐵催化劑存在時，實現(xiàn)丁基氯化鎂向64的Weinreb酰胺部分的選擇性加成，得到81%的65。于-40。C以及5mol。/。Fe(acac)3的存在下進(jìn)行反應(yīng)，通過加成1當(dāng)量的丁基氯化鎂得到70%收率的66，伴隨形成少量脫曱氧基化的曱基酰胺67。已有報道通過在0。C下向Weinreb酰胺中加入Grignard以消除OCH3。Lubell，W.D.;Jamison,T.F.andRapoport，H.;丄Og.CAem.1990，55，3511-3522;Sibi，M.P.;Marvin,M.andSharma,R.;Org.CAem.1995，60，5016-5023。雖然如此，在我們的情況下，考慮到串聯(lián)轉(zhuǎn)化，在溫和得多的條件下(-78。C)進(jìn)行N-0斷裂并且可以通過加入2當(dāng)量的丁基氯化鎂以獲得完全的脫甲氧基化，給出良好收率的67(方案19).方案19.64的串聯(lián)的鐵催化交叉偶聯(lián)和脫曱氧基化于-40。C下在沒有Fe(acac)3存在下重復(fù)反應(yīng)，得回原材料，這表明催化劑在脫曱氧基過程中起重要的作用。最后將亞胺酰氯65應(yīng)用于鐵催化的與環(huán)己基氯化鎂的交叉偶聯(lián)(方案20)。方案20.鐵催化的官能化的亞胺酰氯65的交叉偶聯(lián)再次表明了官能團(tuán)的高相容性，使得酮部分不受影響。Weinreb酰胺產(chǎn)物66與環(huán)己基氯化鎂的反應(yīng)是類似的(方案21)。方案21.鐵催化的官能化的亞胺酰氯66的交叉偶聯(lián)6669:17%該反應(yīng)與丁基氯化4^的加成相比，4交j氐的收率可通過環(huán)己基基團(tuán)增加的空間位阻與該反應(yīng)以0.08mmol(26mg)的規(guī)模進(jìn)行的事實來解釋。在上述實驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行了一鍋操作(方案22)。方案22.使用一鍋法雙重引入Grignard試劑THF/NMPFe(acac)3-40。Ci5min于0。C下向64的THF溶液中加入丁基氯化鎂(1.5當(dāng)量)，這唯一地向Weinreb酰胺部分進(jìn)4亍加成。在加入溶于THF/NMP的5mol。/oFe(acac)3之前，通過加入1當(dāng)量的乙醛而使過量的丁基氯化鎂淬滅。然后將得到的溶液冷卻至-40。C并加入環(huán)己基氯化鎂。初步結(jié)果顯示形成了68(由GC-MS確認(rèn))。關(guān)于本發(fā)明的方法以及化合物合成的一般合成討論顯示于包括表13和方案23-25的下文中。所示的路線僅是為了說明的目的，并不旨在或被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識到所公開的合成方法的修改并能夠根據(jù)本文的公開設(shè)計其它的用途；所有這樣的修改和其它的用途均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在初始研究中，將n-BuMgCl加入到由相應(yīng)的內(nèi)酰胺產(chǎn)生的亞胺酰氯70中。未催化的反應(yīng)給出較低收率，在THF中和室溫下反應(yīng)30分鐘得到42%的2。更低的溫度給出更長的反應(yīng)時間，并且在-40°C下，反應(yīng)定量地回到原材料(1)。在室溫下加入5mol。/。的Fe(acac)3給出快速的反應(yīng)并且亞胺酰氯在5分鐘內(nèi)被消耗，但令人失望的是收率(22%)低于未催化的反應(yīng)(表13，編號2和3)。然而，使用THF-NMP溶劑混合物產(chǎn)生96%的極好分離收率并達(dá)到5分鐘的反應(yīng)時間(表13，編號4)。簡單的萃取處理得到純度>95%的71。參見對比萃取處理后的編號l、2和3的H^NMR的實施例。即使在-78。C使用這些條件，反應(yīng)也可在5分鐘內(nèi)完成，分離收率為94%。鐵催化劑FeCl3和Fe(acac)3是可互換的，使得在室溫下未觀察到反應(yīng)結(jié)果的差別(表13，編號4和6)。重復(fù)未催化的反應(yīng)，但使用THF-NMP溶劑混合物得到比使用THF作為唯一溶劑更低的收率(〈20。/。)。這顯示使用鐵催化劑導(dǎo)致較高收率和快速的反應(yīng)。表13.鐵催化的亞胺酰氯70的交叉偶聯(lián)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>分離的產(chǎn)率。6括號中的收率反映R-Me，即脫曱硅烷基的產(chǎn)物6?？臻g要求更高的環(huán)己基氯化鎂和70之間的反應(yīng)產(chǎn)生極高分離收率(93%)的72。盡管收率較低(27%)，當(dāng)令人鼓舞的是，使用標(biāo)準(zhǔn)條件，空間位阻很大的t-BuMgCl仍然給出產(chǎn)物73。在Grignard試劑中包括某些縮醛形式的氧官能團(tuán)是耐受良好的(編號10，化合物74，收率95%)。如前在其它鐵催化反應(yīng)中注意到的，低級烷基親核試劑-曱基溴化鎂不能有效地反應(yīng)，給出17%較低收率的75。曱基當(dāng)量的((三曱基曱硅烷基)曱基)氯化鎂得到75作為唯一產(chǎn)物，收率72%。按照GC/MS，在反應(yīng)混合物中沒有檢測到曱硅烷基化的產(chǎn)物。在這類轉(zhuǎn)化中成功使用了Me3SiCH2MgCl，使用三氟曱烷磺酸烯基酯，而不消除曱硅烷基基團(tuán)。此外，加入PhMgCl產(chǎn)生sp、spZ碳-碳鍵，給出55%收率的76。在這種情況下，所有被測溶劑，即THF、THF-NMP和Et20基本是給出相同的收率。較低的收率可通過竟?fàn)幍姆蓟噭┑淖陨砼悸?lián)產(chǎn)生聯(lián)芳來解釋。關(guān)注氯氮平類似物，合成了亞胺酰氯77-79，并將其與W-曱基哌啶氯化鎂反應(yīng)以良好收率(71%至86%)得到氮雜卓80-82。方案23.氯氮平類似物的合成<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>80X-NH,82呢收率81X=0，71%收率82X=S,86%收率溫和的反應(yīng)條件(-78。C和5分鐘的反應(yīng)時間)(表13，編號5)表明反應(yīng)過程中具有額外的官能團(tuán)的可能性。合成了酯官能化的亞胺酰氯(83)并將其與正丁基Grignard在-40。C下反應(yīng)5分鐘，產(chǎn)生89%的收率，而使酯官能團(tuán)未受影響(參見方案24，84)。未分離得到來自預(yù)期的向酯的竟?fàn)幖映傻漠a(chǎn)物。于-10。C下，在沒有Fe(acac)3存在下進(jìn)行反應(yīng)是有害的，得到復(fù)雜的產(chǎn)物混合物。方案24.試劑和酯官能化的亞胺酰氯之間的反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>由Weinreb酰胺官能化的亞胺酰氯85開始，使用Fe(acac)3作為催化劑，可以選擇性地取代氯或Weinreb酰胺(方案25)。該反應(yīng)化的Weinreb產(chǎn)物87作為次要產(chǎn)物。在THF中，于0。C下不加入4壬何鐵催化劑對Weinreb酰胺(85)的選擇性加成得到81%收率的88。方案25.Grignard試劑區(qū)別Weinreb酰胺和亞胺酰氯官能團(tuán)的選擇性加成88，83%如方案26所示，鐵催化的反應(yīng)不限于環(huán)化合物。使用標(biāo)準(zhǔn)條件由酰胺88經(jīng)兩步反應(yīng)以72%的收率合成了亞胺89。中間體亞胺酰氯減壓濃縮并用于交叉偶聯(lián)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化,方案26:亞胺89的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>2)n-BuMgCIFe(acac)3THF-NMP0。C,5min72%收率89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>主要產(chǎn)物E:Z7:1實施例一般條件所有涉及干燥溶劑或敏感試劑的反應(yīng)均在經(jīng)在氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行火焰干燥的玻璃器皿中進(jìn)行。溶劑所有的溶劑均為HPLC級。試劑1MCuCN:2LiCl溶液是在schlenk燒瓶中通過將CuCN(0.90g,0.01mol)和LiCl(0.85g,0.02mol)在真空和120。C下干燥1小時而制備的。冷卻至室溫后，加入干燥的THF(10mL)并繼續(xù)攪拌至鹽溶解。1MMnCl2:2LiCl溶液是在schlenk燒瓶中通過將MnCl2(1.26g，0.01mol)和LiCl(0.85g,0.02mol)在真空和120。C下干燥1小時而制備的。冷卻至室溫后，加入干燥的THF(10mL)并繼續(xù)攪拌至鹽溶解。Cahiez,G6rard;Luart，DenisandLecomte，F(xiàn)abien;Org.丄饑；2004,6，4395-4398。下列官能化的Grignard試劑是按照文獻(xiàn)操作制備的曱基哌啶氯化鎂、4-曱基苯曱酸氯化鎂和4-苯曱腈氯化鎂。Engelhardt，E.L.;Zell，H.C;Saari，W.S.;Christy,M.E.andDylionColton,C;丄MdCAem.1965，8,829-835;Boymond，L.;Rot飾der,M.;Cahiez,G.andKnochd，P.;Jwgew.G/iem.1998,37,1701。有機(jī)金屬試劑內(nèi)容的測定使用才艮道的方法對有機(jī)鎂溶液進(jìn)行滴定Lin,H.S.andPaquette,L.A.;S"生Co畫肌1994，24,2503。色譜使用涂覆有Si02的鋁板進(jìn)行薄層色語(TLC)。在UV光下和/或通過用KMn04溶液處理TLC板來觀察所述板。制備級TLC:PSC板20x20cm。義圭膠69F254，0.5mm。使用來自Merck的Si0260(0.040-0.063)進(jìn)行柱色語。分析數(shù)據(jù)在Varianmercury-400VX上記錄NMR譜圖。以相對于溶劑峰的S值報告化學(xué)位移，單位為ppm，所述溶劑峰為CDC13(SH:7.26,SC:77.16)、曱醇-d4(SH:3.31，SC:49.00)、DMSO-d6(SH:2.50，SC:39.52)、丙酮-d6(SH:2,05，SC:29.84)。為了表征觀察到的信號多重性，應(yīng)用下列縮寫s(單重峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)以及br(寬峰)。實施例1:4-曱基哌啶氯化鎂的合成向帶有氬氣入口、滴液漏斗和溫度計的干燥三口燒瓶中裝入使用前用0.01MH2S04(aq.)洗滌并干燥的鎂屑(2.52g,0.10mol)。加入少量干燥THF以覆蓋鎂。加入碘晶體然后加入二溴乙烷。當(dāng)劇烈反應(yīng)平息時，滴加蒸餾的4-氯-1-甲基派咬(9.20g，0.07mol)的THF(70mL)溶液。加完后，將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至回流1小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過水解證實了完全轉(zhuǎn)化(GC)并且通過碘解(iodolysis)證實了Grignard試劑的產(chǎn)生(GC)。實施例2:4-曱基苯曱酸氯化鎂的合成在氬氣下向干燥的10mLSchlenk燒瓶中裝入4-碘苯曱酸曱酯(84mg，0.32mmol，l當(dāng)量)。加入干燥的THF(0.32mL)并將溶液冷卻至-25。C，然后在5分鐘內(nèi)緩慢加入異丙基氯化鎂(0.17mL，2.0M的THF溶液，1.05當(dāng)量)，保持溫度低于-20。C。加完后，將反應(yīng)混合物在-20。C下攪拌0.5小時。通過水解證實了完全轉(zhuǎn)化(GC)并且通過碘解證實了Grignard試劑的產(chǎn)生(GC)。實施例3:4-苯曱腈氯化鎂的合成在氬氣下向干燥的10mLSchlenk燒瓶中裝入4-碘苯曱腈(343.8mg，1.50mmol，1當(dāng)量)。加入干燥的THF(1.50mL)并將溶液冷卻至-25。C，然后在5分鐘內(nèi)緩慢加入異丙基氯化鎂(0.88mL，2.0M的THF溶液，1.05當(dāng)量)，保持溫度低于-20。C。加完后，將反應(yīng)混合物在-20。C下攪拌0.5小時。通過水解證實了完全轉(zhuǎn)化(GC)并且通過碘解證實了Grignard試劑的產(chǎn)生(GC)。實施例4:2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯曱酸曱酯(1)向4-氯-1-氟-2-硝基苯(2.00g，0.011mol)和2-巰基苯曱酸曱酯(3.13mL,0.023mol)的DMF(25mL)溶液中加入Cs2C03(7.43g，0.023mol)并將得到的混合物在40。C下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷1:4)得到2.6g(73。/。)的黃色固體標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz，CDC13):S8.15(1H，m)，7.94(1H，m),7.50(3H,m),7.34(1H,ddd,J=8.8,2.8,0.4Hz)，6-95(1H,d，J=8.4Hz),3.82(3H，s)。實施例5:2-(4-氯-2-硝基苯氣基)苯甲酸甲酯(T)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向4-氯-1-氟-2-硝基苯(2.00g，0.011mol)和水楊酸曱酯(2.92mL，0.023mol)的DMF(25mL)溶液中加入Cs2C03(7.43g，0.023mol)并將得到的混合物在40°C下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到2.80g(80%)的黃色固體標(biāo)題化合物。畫R(400MHz,CDC13):S8.01(1H，dd，J=8.8，1.6Hz)，7.96(1H，d，J=2.4Hz)，7.58(1H，ddd，J=9.2，7.6，2.0Hz)，7,39(1H,dd，J=8.8,2.4Hz)，7.34(1H,dt,J=7.6，1.2Hz)，7.13(1H，dd，J=8.4，1.2Hz)，6.74(lH,d,J=9.2Hz)，3.72(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S165.2，153.9，150.6，134.6,134.4，132.8，127.7,126.0,125.8，123.8，122.6，119.6，118,3,52.1。實施例6:2-(2-硝基-苯基硫基V苯甲酸甲酯(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>向1-氟-2-硝基苯(2.50g,17.7mmol)和2-巰基苯曱酸曱酯(4.86mL,35.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs2C03(11.55g,35.4mmol)并將得到的混合物在40°C下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到2.3g(45Q/。)的黃色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S8.14(1H，dd，J=8.0，1.2Hz)，7.94-7.91(1H,m)，7.51-7.45(3H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.32-7.28(1H，m),7.04(1H,dd，J=8.0,1.2Hz)，3.81(3H，s)。13C醒R(100MHz，CDC13):S167.1,147.4,136.7，135.9，134.9，133.8,133.4,132.7，131.4，131.2,129.1,126.5，125,6，52.6。實施例7:2-f2-硝基-苯基氨基V苯甲酸(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向1-氟-2-硝基苯(6.90mL,65.6mmol)和2-氨基-苯曱酸(3.0g，21.9mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Cs2C03(9.07g，65.6mmol)并將得到的混合物在140°C下攪拌2小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫并用EtOAc和H20稀釋。然后將得到的溶液用HC1(2M)酸化并分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過用MeOH重結(jié)晶而純化得到4.5g(79%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。巾NMR(400MHz，CDC13):S7.96-7.92(1H,m)，7.26-7.21(1H,m),7.80-7.09(2H，m),6.88-6.84(1H，m)，6.74-6.68(1H,m)，6.66-6.58(2H,m)。實施例8:水解的一般操作將適當(dāng)?shù)臅趸?l當(dāng)量)的THF溶液和2MLiOH(aq.)(5當(dāng)量)在60°C下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。減壓除去THF并將水性混合物用HC1(2M)酸化至pH2。將沉淀過濾，用0.1MNaOH溶液洗滌并最終干燥得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。實施例9:還原的一般操作向適當(dāng)?shù)南趸?l當(dāng)量)的2MK2C03(aq.)和乙醇溶液中加入Na2S204(5當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫下攪拌IO分鐘。減壓除去EtOH并將得到的水性混合物用HC1(2M)酸化并傾入乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。實施例10:EDC偶聯(lián)的一般操作方法A:將適當(dāng)?shù)陌被?l當(dāng)量)、EDC(1.5當(dāng)量)、HOBt(1.5當(dāng)量)、DMAP(0.01當(dāng)量)和TEA(4.5當(dāng)量)的MeCN溶液在微波中和140。C下加熱IO分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H20稀釋并用HC1(2M)稀釋至pH2。將沉淀過濾，用0.1MNaOH溶液洗滌并最終干燥得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。方法B:將適當(dāng)?shù)陌被?l當(dāng)量)的DCM溶液冷卻至0°C并加入EDC(1.5當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌1小時。將得到的沉淀過濾，用0.1MNaOH溶液洗滌并最終干燥得到粗產(chǎn)物，將其不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。實施例ll:8-氯-10H-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-ll-酮(5)應(yīng)用水解的一般操作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯甲酸曱酯(2.6g,8.0mmol)、2MLiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。這得到2.3g(93%),將其用于還原步驟而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。應(yīng)用還原的一般操作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯基硫代)苯曱酸(2.3g，0.007mol)、2MK2C03(aq.)(20mL)、Na2S204(6.44g，0.037mol)。這得到l,2g(61%)，將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑2-(2-氨基-4-氯苯基硫代)苯曱酸(500mg,1.78mmol)、EDC(516mg,2.7mmol)、HOBt(365mg，2.7mmol)、DMAP(2.2mg，0.818腿ol)、TEA(1.1mL，8.0mmol)、MeCN(1.8mL)。這得到238mg(51%)的白色粉末狀標(biāo)題化合物，其足夠純因而可用于下一步驟而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。NMR(400MHz，DMSO-d6):S10.72(1H，bs)，7.68(1H,m)，7.51(4H,m),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,dd,J=8.4，2.4Hz)。13CNMR(100MHz,DMSOd6):實施例12:8-氯-10H-二苯并「b,liri,41氧氮雜卓-ll-酮(6)應(yīng)用水解的一般#:作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯曱酸曱酯(2.80g,9.55mmol)、2MLiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。這得到2.4g(86%),將其用于還原步驟而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。應(yīng)用還原的一般操作并使用下列試劑2-(4-氯-2-硝基苯氧基)苯曱酸(2.4g，0.008mol)、2MK2C03(aq.)(20mL)和Na2S204(6.72g，0.015mol)。這得到1.1g(52%)，將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑2-(2-氨基-4-氯苯氧基)苯曱酸(500mg,L90mmo1)、EDC(540mg，2.85mmol)、HOBt(382mg，2.85mmol)、DMAP(2.29mg，0.019mmol)、TEA(1.22mL，8.55mmol),MeCN(1.8mL)。這得到307mg(66%)的白色粉末狀標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。!HNMR(400MHz,DMSO-d6):S10.61(1H，brs)，7.76(IH，dd，J=7.6,1.6Hz),7.64-7.58(lH，m),7.38-7.28(3H,m)，7.20-7.12(2H,m)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6):S166.3,159.2，149.8，135.4，133.3,132.2,130.2,126.4，126.0，125.4，123.7，121.6,121.3。實施例13:10H-二苯并rb,firi,41疏氮雜卓-ll-酮(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>應(yīng)用水解的一般操作并使用下列試劑2-(2-硝基-苯基疏烷基)-苯曱酸甲酯(2.30g，7.95mmol)、2MLiOH(aq.)(13mL)和THF(13mL)。這得到2.14(98%),將其用于還原步驟而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。應(yīng)用還原的一般操作并使用下列試劑2-(2-硝基-苯基硫烷基)-苯曱酸(2.14g，7.84mmo1)、2MK2C03(aq.)(20mL)，加入Na2S204(6.82g，39.0mol)。這得到1.2g(63%),將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并4吏用下列試劑2-(2-氨基-苯基硫烷基)-苯曱酸(500mg，2.05mmol)、EDC(587mg，3.07mmol)、HOBt(414mg,3.07mmol)、DMAP(2.5mg，0.02mmol)、TEA(1.28mL，9.23mmol)、MeCN(2.0mL)。這得到293mg(63%)的黃色固體標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。NMR(400MHz,DMSO-d6):S10.66(IH,s),7.68(IH,dd，J=7,2，2.0Hz),7.57-7.41(4H,m)，7.37-7.33(1H，m),7.23(1H，dd，J=8.0,1.2Hz),7.14(IH,dt，J=15.2,7.6，1.2Hz)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6):S169.1，140.6，138.5，137.0，133.2，132.7，132.1，131.9，130.5,129.7，129.6,126.1，123.9。實施例14:5,10-二氫-二苯并「b,fin,41二氮雜卓-ll-酮(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>應(yīng)用還原的一般操作以形成8并使用下列試劑2-(2-硝基國苯基氨基)-苯曱酸(4.5g，19.7mmol)、2MK2C03(aq)(20mL)、Na2S204(17.0g，98.7mmol)。這得到1.56g(35%),將其用于EDC偶聯(lián)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法B以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑2-(2-氨基-苯基氨基)-苯曱酸(1.56g，6.80mmol)、DCM(30mL)、EDC(1.97g，10.3mmol)。這得到1.3g(91%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。^NMR(400MHz,DMSO-d6):S8.95(1H，bs)，7.86(1H,dd，J=1.2Hz)，7.38-7.34(1H,m)，7.21(1H，bs),7.14-7.12(1H,m)，7.10-7.05(2H,m)，7.02-6.94(3H,m)。13CNMR(100MHz,DMSOd6):S168.2,150.7,140.2，133.5，132,7,130.5，124.9，123.6，123,4，121,4，121.2,120.2,119.4。實施例15:4-(2-甲氡基羰基-笨基硫烷基V3-硝基-苯甲酸乙酯(9)向4-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(2.50g，11.7mmol)和2-巰基苯曱酸甲酯(3.95g,23.5mol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs2C03(7.6g,23.5mol)并將得到的混合物在40。C下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用EtOAc/庚烷重結(jié)晶得到3.10g(73%)的黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz，CDC13):S8.82(d,1H，J=1.9Hz)，7.94(m,2H)，7.62-7.57(m,3H),6.92(d,1H,J=8.6Hz),4.38(q，2H，J=7.2Hz),3.78(s，3H)，1.38(t，3H,J=7.0Hz);13CNMR(100MHz,CDC13):S166.8，164.6，145.5，144.1，137.6，136.3，133.4，133.0,131.5，131.3，130.5,129.8128.1，126.9，61.9,52.7,14.5。實施例16:3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基V苯甲酸(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>應(yīng)用水解的一般操作并使用下列試劑4-(2-曱氧基羰基-苯基硫烷基)-3-硝基-苯曱酸乙酯(3.10g,8.60mmo1)、2MLiOH(aq.)(27mL)和THF(20mL)。這得到2.36g(86%)的黃色結(jié)晶標(biāo)題化合物，其足夠純因而可被用于下一步驟而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。&NMR(400MHz，CD3OD):S8.71(d，1H，J=1.8Hz)，7.95(m，2H)，7.64-7.59(m，3H)，7.00(d，1H，J=8.6Hz)。13CNMR(100MHz,CD3OD):S168.3,166.1，145.9，143.3，137.0，136.5,133.2，132.6,131.2，131.1,130.1,130.0128.6,126.3。實施例17:3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基V苯甲酸01)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>應(yīng)用還原的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基)-苯甲酸(2.36g，7.40mmol)、2MK2C03(aq.)(20mL)、Na2S204(8.88g，37.0mmol)。這得到1.26g(59%)的白色固體標(biāo)題化合物，其足夠純因而可被用于下一步驟而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。NMR(400MHz,CD3OD):S8.01(d,1H，J=7.6Hz)，7.51(s，IH)，7.44(d，1H,J=8.0Hz),7.31(d，1H，J=8.0Hz)，7.28(t，1H,J=8.0Hz),7,16(t，1H,J=7.2Hz),6.74(d,1H，J=8.0Hz)。13CNMR(100MHz，CD3OD):169.8，X,151.6，141,6，138.6,134.7，133.5，132.7，128.8，127.2，125.6，119.9,119.6,117.3。實施例18:11-氧代-10.11-二氫-二苯并「b.fUl,41硫氮雜卓-8-羧酸(12)應(yīng)用EDC偶聯(lián)的一般操作方法C以形成標(biāo)題化合物并4吏用下列試劑3-氨基-4-(2-羧基-苯基硫烷基)-苯曱酸(400mg，1.46mmol)、EDC(807mg，4.22謹(jǐn)ol)、HOBt(295mg，2.19mmol)、DMAP(4.3mg,0.03mmol)、TEA(0.90mL,6.57mmol)、MeCN(1.5mL)。用EtOH重結(jié)晶而提純得到211mg(54%)，為米黃色固體。&NMR(400MHz,DMSOd6):S10.78(brs，1H)，7.77(s，1H),7.67(m，3H)，7.55-7.42(m，3H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):5168.9，166.9，140.3:138.3，136,0，134.5,133.5，133.0，132.9,132.2,132.1，129.9，126.5,124.3。實施例19:合成亞胺酰氯的一般搡作方法A:將內(nèi)酰胺(l當(dāng)量)在POCl3(純)中的混合物在95。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去過量的POCl3。將得到的殘余物溶解于EtOAc并將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化。方法B:將內(nèi)酰胺(l當(dāng)量)、POCl3(3當(dāng)量)和N-二甲基苯胺(4當(dāng)量)的混合物在曱苯中于95。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用油泵減壓除去過量的POCl3、N-二曱基苯胺和甲苯。將得到的殘余物溶于二噪烷和2MNa2C03(aq)并在80°C下加熱1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去二噪烷并將得到的水性溶液溶于EtOAc。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，千燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)以得到產(chǎn)物。通過快速層析純化。方法C:將內(nèi)酰胺(l當(dāng)量)和PCls(5當(dāng)量)的混合物在曱苯中于U0。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用油泵減壓除去過量的PCl5和曱苯以得到粗產(chǎn)物，其可不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。實施例20:8.11-二氯-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓(13)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8-氯-10H-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-酮5(500mg，1.92mmol)、POCl3(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到395mg(74%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13):7.74(d,1H,J=8.0Hz)，7.45-7.36(m，4H),7.28-7.26(m,1H)，7.15-7.12(m，1H)。13CNMR(100MHz,CDC13):156.4，147.1，138.7,137.9,135.4,133.6,133.0，132,2,130.1,129.0,127.4，126.4,125.7。實施例21:8,11-二氯二笨并H3,fUl,41氡氮雜卓(14)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8-氯-10H-二苯并[b,l][l，4]氧氮雜卓-ll-酮(490mg，2.0mmol)、P0C13(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到440mg(84%),為白色粉末。!HNMR(400MHz,丙酮畫(16):S7.82(1H,dd,J=7.6,1.6Hz)，7.69(1H，ddd，J=9.2,7.6,1.6Hz),7.41(1H,ddd，J=8.4，7.6，1.2Hz),7.36-7.29(4H,m)。13CNMR(100MHz,丙酮誦(16):S160.1,155.3，150.5，139.2，135.7，130.9，130.6，129.0，127.3,127.1，126.3122.9，121.3。實施例22:8,11-二氯-5H-二苯并「b,eiri,41二氮雜卓(14)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法B以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8-氯-ll-氧代-10,ll-二氫-5H-二苯并-l,4-二氮雜卓(2.90g,20mmol)、P0C13(5.6mL,60mmol)、N陽二曱基苯胺(10.2mL，80mmol)、曱苯(40mL)、Na2C03(2M，10mL)、二噪烷(IOmL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到3.76g(71.5%)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13):S7.59(1H，dd，J=8.0,1.6Hz)，7.31(1H,dt,J=7.6，1.6Hz),7.15(1H，d,J=2.4Hz)，7.04-7.00(2H，m),6.63(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)，6.58(1H,d,J=8.4Hz),4.95(1H，bs)。13CNMR(100MHz，CDC13):S157.2，152.1，140.3，138.3，134.1,132.0，129.8，128,6，128.1,127.1，123.6,121,0，119.8。將8-氯-ll-氧代-10，ll-二氫-5H-二苯并-l，4-二氮雜卓(2.90g，20mmol)、P0C13(5.6mL，60mmol)和N-二曱基苯胺(10.2mL，80mmol)的混合物在甲苯(40mL)中于95。C加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用油泵減壓除去過量的P0C13、N-二曱基苯胺和甲苯。將得到的殘余物溶于二噁烷(20mL)和2MNa2C03(30mL，0.06mol)并在80°C下加熱1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去二噁烷，并將得到的水性溶液用EtOAc稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。過濾，減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜純化(EtOAc/庚烷l:4)得到3.76g(72。/。)的黃色粉末狀標(biāo)題化合物。62實施例23:11-氯-二苯并「b,fin.41氣氮雜卓(15)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑10H-二苯并[b,f][l，4]氧氮雜卓-ll-酮(500mg，2.37mmol)、POCl3(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到424mg(78%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，丙酮-d6):S7.81-7.79(1H，m)，7.69-7.65(1H，m)，7.40-7.24(6H，m)。13CNMR(100MHz，丙酮誦(16):S160.3,153.5，151.7,138.2,135.4，130.4，129.4，127.9，127.2,126.4，126.0,121.4，121.3。實施例24:11-氯-二苯并「b,fin.41疏氮雜卓(16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法A以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑10H-二苯并[b，f][l,4]硫氮雜卓-ll-酮7(594mg，2.61mmol)、POCl3(15mL)。通過快速層析純化(EtOAc/庚烷l:4)得到419mg(65%)的黃色固體標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,DMSO-d6):S7.79(1H,m)，7.60-7.50(4H,m)，7.43-7.39(1H，m)，7.29-7.46(2H，m)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6):3154.8,146.1，138.6,137.5，134.2，133.4，132.7,130.8,130.5，130.1,128.6,127.6，126.1。實施例25:11-氯-二氫-二苯并「b,f1「l,41硫氮雜卓-8-酰氯(18)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法C以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氧代-10，ll-二氫-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸(200mg，0.74mmol)、PC15(756mg,3.68mmol)、曱苯(4mL)。這得到193mg(85。/。)的黃色固體標(biāo)題化合物，其足夠純因而可不經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。&NMR(400MHz,CDC13):S8.01(d，1H，J=2.0Hz)，7.87(dd，1H，J=8.4，2.2Hz),7.77(m,1H)，7.58(d，1H，J=8.2Hz),7.47-7.44(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)。13C畫R(100MHz,CDC13):5167.5,157.1，146.7，137.8，137.4,136.3，134.5,133.4,133.3,132.6，130.3:129.5，129.1,128.8。11-氯-二氫-二苯并rb.fl「1.41硫氮雜卓-8-酰氯(13)的其它合成方法將S0C12(25mL)、1l-氧代-10，1l-二氫-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸(1.24g,4.6mmol)和DMF(0.05mL)的曱苯(25mL)溶液在90°C下加熱6小時。減壓除去曱苯和過量的SOCl2以得到黃色固體標(biāo)題化合物，其被用于下一步驟而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。實施例26:形成酰胺的一般操作在氬氣下向火焰干燥的燒瓶中裝入5(180mg;0.58mmol)的4mL干燥DCM溶液并冷卻至0°C。然后緩慢加入胺(1.45mmol)并《吏反應(yīng)達(dá)到室溫并攪拌30分鐘。將反應(yīng)用DCM稀釋并將有才幾相用NH4Cl(aq)、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓蒸發(fā)然后通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷1:1)得到下列米黃色固體化合物(72%至88%)。實施例27:ni-氯-二苯并rb,firi,4i硫氮雜卓-8-基vr2.4-二曱基-苯基)-哌嗪-l-基l-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到220mg(82%)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)S7.75(m，1H)，7.51(d,1H，J=8.0Hz)，7.47-7.44(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.31(d,1H，J=1.8Hz),7.24(dd,1H，J=7.8，1.8Hz),7.02(brs,1H)，6.98(brd，1H，J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=8.0Hz)，3.88(brs，2H)，3.54(brs，2H),2.85(brs,4H)，2.28(s，6H);13CNMR(100MHz，CDC13)S169.0，156.2，148.5，146.4，138.4，137.9，137.6，133.6,133.3，133.1,132.9,132.3,132.1,130.2，129.5，129.1127.4，126.1,124.3，119.4,31.1，20.9,17.8;MS(ES+,M)=462。實施例28:U-氯-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-羧酸派咬-l-基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到157mg(72。/。)的標(biāo)題化合物。!HNMR(400MHz,CDC13)S7.74(m，1H),7.59(dd，1H，J=8.0,1.8Hz),7.54(s，1H)，7.50(d,1H，J=8.2Hz)，7.47-7.43(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，2.80(brs，4H),1.74(brs,4H)，1.44(brs，2H);13C麗R(100MHz,CDC13)S164.3,156.6，146.5，138.5,138.1,135,8，133.5,133.4,132.7，131.8，130,4，129.4，126.7,124.2，57.7,32.4，25.8;MS(ES+，M+1)=372。實施例29:4-「(11-氯-二苯并「1)^1「1,41硫氮雜卓-8-羰基)-氨基1-哌啶-1-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到189mg(88。/。)的標(biāo)題化合物。,H固R(400MHz,CDC13)S7.74(m，1H),7.61(dd，1H，J=8.2，1.9Hz)7.56(d，1H，J=1.6Hz)，7.51(d，1H，J=8.2Hz)，7.47-7.44(m，2H),7.44-7.39(m,1H)，6.00(d,1H，J=7.6Hz)，4.12(m，5H)，2.94(t,2H,J=11.9Hz)，2.00(m，2H),1.38(m,2H)，1.26(dt，3H，J=7.2，1.6Hz);13CNMR(100MHz,CDC13)S165.6，156.3，155.7，146.3,138.3，137.8，136.0133.2，133.2，132.4，131.6,130.2，129.1，126.2，123.9，61.7,47.5，43.0，32.2，14.9;MS(ES+,M+l)=444。實施例30:鐵催化的亞胺酰氯酰胺與烷基和芳基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般搡作<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在氬氣下向火焰千燥的lOmL燒瓶中裝入亞胺酰氯酰胺(l當(dāng)量)和Fe(acac)3(5mol。/。)的干燥THF和NMP溶液。向紅色溶液中緩慢加入烷基或芳基囟化鎂(2當(dāng)量，2M的Et20溶液)，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣⒎磻?yīng)攪拌5分鐘(在-78。C下)，然后用NH4C1(飽和水溶液)淬滅并用Et20稀釋。將有才幾相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾，并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化。實施例31:鐵催化的亞胺酰氯酰胺與官能化的芳基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般搡作A-MgX/Fe(acac)3(cat)、Rla人N'Rlb在氬氣下向火焰干燥的lOmL燒瓶中裝入亞胺酰氯酰胺(l當(dāng)量)、Fe(acac)3(5mol。/。)的干燥THF溶液并冷卻至-40。C。向溶液中緩慢加入官能化的芳基卣化鎂(2當(dāng)量，1M的THF溶液；在-40。C下制備的)，保持溫度低于-40。C。將反應(yīng)在-40。C攪拌5分鐘，然后用NH4C1(飽和水溶液)淬滅并升溫至室溫。將得到的混合物用Et20稀釋并將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾，并蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化。實施例32:亞胺酰氯與有機(jī)錳試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作A-MgX/MnCI2:2LiCI^"。在氬氣下向火焰干燥的10mL燒并瓦中裝入MnCl2:2LiCl溶液(l當(dāng)量，1M的THF溶液)。緩慢加入烷基氯化鎂(2M的Et20溶液)并將得到的混合物在室溫下攪拌半小時。然后緩慢加入亞胺酰氯酰胺(1當(dāng)量)的THF溶液，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣?。將反?yīng)在室溫下攪拌5分鐘，然后用NH4C1(飽和水溶液)淬滅，并用Et20稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾，并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過'H-NMR,^f吏用苯甲醚作為內(nèi)標(biāo)測定收率。實施例33:11-丁基-二苯并[b.fUl,41氣氮雜卓(21)NIR曰應(yīng)用錳催化的亞胺酰氯與烷基氯化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(47.7mg，0.21mmol)、MnCl2(2.6mg、0.021醒ol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)和正丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.25mL，0.42mmo1)?；诒綍趺炎鳛閮?nèi)標(biāo)的'H-NMR收率顯示>95%收率的21。應(yīng)用亞胺酰氯與有機(jī)錳試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑U-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓(47.7mg，0.21mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、MnCl2:2LiCl(1M，0.27mL,0.27mmol)、THF(2mL)和N曙甲基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化4美(2M的Et20溶液，0.25mL,0.42mmol)?；诒綍趺炎鳛閮?nèi)標(biāo)的111-忖]^11收率顯示>95%收率的33。應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化鎂(1.7M的Et20溶液，0.24mL，0,40mmo1)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到47.7mg(95%)的油狀標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13):S7,44-7.41(2H，m),7.30-7.26(1H,m)，7.22-7.18(2H，m)，7.16-7.13(3H,m)，2.93(2H，t，J=7.2Hz)，1.71(2H，quintet,J=7.6Hz)，1.46(2H，sextet，J=7.2Hz)，0.99(3H，t，J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S171.2,161.7,152.8，141.0，132.7，128.7，128.4,127.9，127.2，125.7，125.3，121.1,120.840.2，29.9，22.7，14.2。使用11-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓(46mg,0.20mmol)按照一般才喿作進(jìn)4亍反應(yīng)，除了在該反應(yīng)中4吏用FeCl3(2mg，0.01mmol)作為催化劑?；诒綍趺炎鳛閮?nèi)標(biāo)的^-NMR收率顯示95%收率的標(biāo)題化合物。實施例34:11-環(huán)己基-二苯并rb,f]「L41氧氮雜卓(22)a:應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l,4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0駕mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、環(huán)己基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.20mL,0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到51.5mg(93%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，CDC13):S7,44-7.37(2H，m),7.28-7.25(1H,m),7.20-7.09(5H,m)，2.91(1H，tt，J=14.8，3.2Hz),2.00-1.97(2H,m)，1.89-1.85(2H，m)，1.75-1.71(1H，m)，1.67-1.55(2H,m),1.45-1.24(3H,m)。13CNMR(100MHz,CDC13):S174.1，162.0，152.7,141.2，132.3,128.9，127.9,126.9，125,6,125.2,120.9,120.6，47.0，31.6，26.6，26.4。實施例35:11-叔丁基-二苯并「b.firi.41氣氮雜卓(23)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、叔丁基氯化鎂(M的Et20溶液，mL，mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到14mg(27%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.54-7.52(1H，m)7.73-7.33(1H,m)，7.22-7.17(2H，m)，7.15-7.05(4H，m)，1.43(9H,s)。實施例36:11-甲基-二苯并「Kfin.41氣氮雜卓(24)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、三甲基曱硅烷基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.20mL，0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷1:4)得到30.1mg(72%)的油狀標(biāo)題化合物。應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑U-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、曱基氯化鎂(lM的THF溶液，0.40mL，0.40mmo1)?；跁醣阶鳛閮?nèi)標(biāo)的^-NMR收率顯示17%收率的標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，CDC13):S7.45-7.40(2H,m)，7.29-7.26(1H,m)，7.22-7.14(5H，m)，2.65(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S167.5，161.1,152.7,140.9,132.9，129.3，128.7,127,9，127.4，125.7,125.2121.0，120.8,27.8。實施例37:11-(2-ri,31二噁烷-2-基-乙基V二笨并[b,fl「l,41氧氮雜卓(25)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑U-氯-二苯并[b，f][1,4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、干燥THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、1,3-二噪烷-2-基-乙基溴化鎂(0.5M的Et20溶液，0.80mL,0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到58.7mg(95%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S7.47(1H，dd，J=7.6，1.2Hz),7.40(1H，dt,J=8.0，1.6Hz)，7.28-7.25(1H,m)，7.20-7.12(5H，m),4.69(1H，t，J=5.2Hz)，4.10(2H,dd,J=11.6，4.8Hz)，3.75(2H，dt，J=12.0，1，6Hz)，3.03(2H，t,J=4.8Hz),2.13-2.02(3H，m)，1,35-1.30(1H，m)。13CNMR(100MHz,CDC13):S169.76,161.5,152.7,141.0，132.7，128.9,128.4,128.0,127.2，125.6，125.3,120.9,120.7，101.6，67.1，34.1，32.6,26.0。實施例38:11-苯基-二苯并rb,fin,41氧氮雜卓(26)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與苯基囟化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1,4]氧氮雜卓(46mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、苯基溴化4美(2M的Et20溶液，mL，mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到29.8mg(55%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.84-7.81(2H，m)，717.51-7.42(5H，m),7.28-7.27(1H，m)，7.23-7,13(5H，m)。"CNMR(100MHz,CDC13):5167.2，162.2,152.6，141,0,140.3,133.1，131.4，130.5，129.8，128.4,128.3,127.7，127.6,125.7，124.6，121.1，120.8。使用11-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓(49mg，0.20mmol)和苯基氯化鎂(0.60mL，1.2mmol)按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，除了使用溶劑(Et20)和延長反應(yīng)時間(30分鐘)。根據(jù)使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的iH-NMR測定標(biāo)題化合物的收率為41%。實施例39:11-丁基-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓(27)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(49mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.2mL)、正丁基氯化4美(2M的Et20溶液，0.20mL，0.40mmo1)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到49.6mg(93%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7,47-7.44(1H,m),7.42-7.37(2H,m),7.32-7.30(2H，m),7.27-7.23(1H，m)，7.19-7.17(1H,m),7.05-7.01(1H，m)，3.02-2.83(2H，m),1.70-1.61(2H，m),1.53-1.43(2H,m),0.93(3H,t，J=7.6Hz)。13CNMR(100MHz,CDC13):S173.6，148.9,140.7,139.1，132.5，132.0,130.6,129.2，129.0，128.5,127.8,125.5，125.4，42.3,29.7,22.7，14.1。實施例40:11-環(huán)己基-二苯并rb,firi.41疏氮雜卓(28)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(49mg,0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、環(huán)己基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.20mL，0.40mmo1)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到51.9mg(89%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，CDC13):S7.45-7.43(1H，m)，7.04-7.36(2H，m)，7.33-7.21(4H,m)，7.16(1H，d，J=8.0，1.6Hz),7.02-6.98(1H,m)，2.86(1H，tt，J=11.2,3.2Hz)，2.19-2.15(1H，m)，1.96-1.92(1H，m)，1.86-1.70(4H，m)，1.45-1.26(4H，m)。13C醒R(100MHz，CDC13):5176.7，149.0，141.2，139.4，132.4，131.8，130.2，129.1，128.9，128.5,127.4，125.4，125.1，49.1，32.6，30.2,27.0，26.4，26.2。實施例41:11-(2-n,31二噁烷-2-基-乙基V二苯并rb,firi,41硫氮雜卓02}應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][1，4]石克氮雜卓(49mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg,0,001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、1，3-二嘌烷-2-基-乙基溴化鎂(0.5M的Et20溶液，0.40mL，mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷1:4)得到56mg(86%),為油狀物。！HNMR(400MHz,CDC13):7.45-7.39(3Hm)，7.31-7.22(3H,m)，7.18-7.15(1H，m),7.05-7.00(1H，m)，4.74(1H,t，J=5.2Hz)，4.12-4,07(2H，m)，3.80-3.71(2H，m),3.07-3.00(2H，m),2.12-2.01(3H，m)，1.34-1.30(1H，m)。13CNMR(100MHz,CDC13):5172.3，148.9，140,6,139.1,132.5，132.0,130.7，129.2，128.9，128.6，127.9125.5(2C)，101.5,67.1,36.2,32.4，26.1。實施例42:8-氯-ll-(l-曱基-哌啶-4-基V5H-二苯并[b.eiri.41二氮雜卓腿應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8，1l-二氯-5H-二苯并[b,e]-l，4國二氮雜卓(53mg,0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001腿ol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、4-曱基哌啶氯化鎂(1M的THF溶液，0.40mL，0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N2:1:5%:1%)得到53mg(82%)的油狀標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,CD3OD):S7.32(1H,dd，J=7.6，1.2Hz)，7.24-7,22(1H，m),7.00-6.96(2H,m)，6.93(1H,dd，J=8.4,2.4Hz),6.83(1H，dd,J=8.0，1.2Hz),6.75(1H，d,J=8.4Hz),6.64(1H,bs)，2.96-2.92(2H,m)，2.87-2.81(1H，m)，2.28(3H，s),2.18-2.11(2H,m)，1.91-1.83(4H，m)。13CNMR(100MHz,CD3OD):S176.7，155.6，143.0,142.2，131.6,128.3,128.3,128.1,127.0，125.7，122.8，120.6,119.5，55.3，45.1,44.2，30.0。實施例43:8-氯-ll-(l-甲基-哌啶-4-基V5H-二苯并rb.fin.41氣氮雜卓(34)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基由化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8，11-二氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(53mg，0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、4-甲基哌啶氯化4美(1M的THF溶液，0.40mL,0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N2:l:5。/。:l。/。)得到46mg(71%)的油狀標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz,CD3OD):57.54(1H,dd，J=8.0，1.6Hz),7.50-7.45(1H，m)，7.26(1H，dt，J=7.6，1.2Hz),7.21-7.18(2H，m)，7.10(2H，d，J=1.2Hz)，3.04(1H，m)，2.95(2H,m)，2.29(3H，s)，2.18(2H，m)，1,92-1.87(4H,m)。13CNMR(100MHz,CD3OD):S174.1,161.8，151.4，141.9，133.0，130.3,128.0,127.7,127.0,126.7，125.6，121,6,120.6，55.2,45.1,43.4，30.0。實施例44:8-氯-ll-n-甲基-哌啶-4-基)-5H-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓01)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與垸基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑8,11-二氯-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓(56mg，0.2mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001腿ol)、THF(2mL)和N-曱基吡咯烷酮(0.2mL)、4-甲基哌啶氯化鎂(1M的THF溶液，0.40mL，0.40mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH/Et3N2:l:5。/。:l。/。)得到59mg(86%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CD3OD):S7.49-7.36(4H，m)，7.43(1H，d，J=8.4Hz),7.10(1H，d,J=2.4Hz)，7.01(1H,dd，J=8.4,2.0Hz)，3.04-2,96(2H,m),2.86-2.83(1H,m)，2.28(3H，s)，2.26-2.19(1H,m)，2.14-2.06(3H，m)，1.71-1.57(2H，m)。13C麗R(100MHz,CD3OD):S176.6，149.8，140.5,138.4，134.6，133.1,131.5，130,8，129.0，127.6，127.4,125.0，124.5，55.3,45.1,31.0,28.3。實施例45:鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基卣化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基卣化鎂的交叉偶的一般搡作<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在氬氣下向火焰干燥的10mL燒并瓦中裝入亞胺酰氯(47mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(4mg，0.001mmol)的干燥THF(2mL)溶液并冷卻至-40。C。然后向溶液中緩慢加入4-甲基苯曱酸氯化鎂(1.60mL，1.60mmo1)，保持溫度低于-40。C。將反應(yīng)在-40。C攪拌30分鐘，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅并升溫至室溫。將有才幾相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>實施例46:4-二苯并「b.fin.41氣氮雜卓-ll-基-苯甲酸甲酯(36)聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(47mg，0.20mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)、NMP(0.2mL)、4-甲基苯曱酸氯化鎂(1M的THF溶液，0.80mL，0.80mmol)。通過制備型TLC純化(乙酸乙酯/庚烷)得到19.7mg(30%)的黃色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S8.11(brd，2H，J=8.2Hz)，7.90(brd，2H,J=8.0Hz)，7.52(m1H),7.44(m,1H)，7.28(d，1H,J=8.2Hz),7.22(m,3H)，7.14(m，2H),3.96(s，3H);13C腹R(100MHz,CDC13):S166.9,166.3，162.3,152.5，144.4,140.8，133.5,131.8,131.1,129.9，129.6，128.6，128.2，127.3，125.9:124.8,121.3,121.0，52,5。實施例47:4-二苯并「b.fin.41氣氮雜卓-ll-基-苯甲腈(37)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與官能化的芳基囟化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b,f][l,4]氧氮雜卓(246.4mg，1.07腿ol)、Fe(acac)3(18.9mg,0.05mmol)、THF(8mL)、4-苯曱腈氯化鎂(1M的THF溶液，4.27mL,4.27mmol)。通過快速層析純化(出uMeO:庚烷l:4)并得到104.5mg(33%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.97-7.93(2H,m),7.76-7.73(2H，m),7.56-7.51(1H,m)，7.46-7.42(1H,m),7.32-7.28(1H,m)，7.25-7.16(4H，m),7.12-7.08(1H,m)。13CNMR(100MHz,CDC13):S165.3，162.4，152.4,144.3，140.6，133.7，132.2，130.8，130.4，128.6，126.8，126.0,125.0，121.6，121.1,118.7，114.0。實施例48:11-氧代-10,ll-二苯并「b,firi,41硫氮雜卓-8-羧酸曱酯(38)將11-氧代-10，ll-二氫-二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸(715mg,2.61mmol)和Na2C03(1.39g,13.05mmol)的DMF(20mL)溶液在室溫下攪拌0.5小時。然后加入CH3I(0.81mL，13.05mmol)并將兩相混合物在室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時。使用油泵減壓除去DMF并將得到的殘余物溶于EtOAc。將有機(jī)相用NaHC03(飽和水溶液)、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過用甲苯重結(jié)晶而純化得到640mg(86%)的白色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S9.23(1H,bs)，7.88-7.86(2H，m),7.79-7.77(1H,m)，7.64(1H，J=8.0Hz)，7.52-7.50(1H，m)，7.45-7.38(2H，m)，3.91(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S169.4，165,9,139.6，136.8，136.4，135.8，133.3，132.7,132.3，132.2，131.8,129.3，127.0,123.7，52.7。實施例49:11-氯-二苯并「b,fin.41硫氮雜卓-8-羧酸甲酯(39)應(yīng)用合成亞胺酰氯的一般操作方法C以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氧代-10,ll-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-8-羧酸曱酯(540mg，1.89mmol)、PCl5(1.97g，9.47mmol)、曱苯(15mL)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到410mg(71%)的黃色固體標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13):S7.86(IH,dd,J=2.0，0.4Hz)，7.75(IH，dd,J=8.0，1.6Hz),7.69-7.67(IH,m),7.45(IH,dd,J=8.4,0.4Hz)，7.40-7.32(3H，m)，3.82(3H，s)。13CNMR(100MHz,CDC13):S166.2，156.1,146.3，138.1，137.9，133.2,133.1,132.9，132.4，131.7,130.2129.2，128.1,127.1,52.6。實施例50:11-丁基-二苯并「b.fl「l,41硫氮雜卓-8-羧酸甲酯(40)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓畫8國羧酸曱酯(151.5mg，0.50醒ol)、Fe(acac)3(8.85mg，0.05mmol)、THF(4mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)、正丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.50mL,l.Ommol)。通過快速層析純化(乙酸乙酉旨/庚烷l:5)得到144mg(89%)的黃色固體標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13):S7.84(1H，d，J=1.6Hz)，7.68(1H，dd，J=8.0，1.6Hz)，7.74-7.43(2H,m)，7.40-7.31(3H，m),3.87(3H，s)，3.02-2.85(2H，m)，1.74-1.58(2H，m)，1.55-1.41(2H，m)，0.93(3H，t，J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz,CDC13):5174.5,166.7，148.8,139.7,139.0，134.4,132.5,132.3,131.1，130.9,128.9，127.9,126.6，126.1,52.4，42.2，29.5,22.7,14.2。實施例51:11-氯-二苯并「b,firi,41硫氮雜卓-8-羧酸曱氧基-曱基-酰胺冊在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入8，ll-二氯-二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓(622mg,2.00mmol)的干燥DCM(4mL)溶液然后緩慢加入N，O-二曱基羥基胺鹽酸鹽的干燥DCM(6mL)和TEA(4當(dāng)量)79的溶液。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時并用DCM稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:)得到518mg(78%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。}HNMR(400MHz,CDC13):S7.76-7.73(1H，m),7.57-7.56(1H,m)，7.50-7.83(5H，m)，3.54(3H，s)，3.33(3H，s)。13CNMR(400MHz,CDC13):S168.5，156.0，146.0，138.4,137.9，135.7,133.1，132.6，132.3，130.4,130.2,129.1，127.2,125.7，61.5，33.8。實施例52:11-丁基-二苯并rb,fin.41硫氮雜卓-8-羧酸甲氣基-甲基-酰胺(42)應(yīng)用鐵催化的亞胺耽氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑11-氯-二苯并[b，f][l，4]疏氮雜卓-8-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(61.5mg，0.19mmol)、Fe(acac)3(3.53mg，0.001mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.20mL)、正丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.11mL，0.23mmol)。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:l)得到47mg(70%)的黃色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.45-7.42(3H，m)，7.39-7.29(4H，m)，3.54(3H，s),3.32(3H，s)，3.01-2.82(2H,m)，1.69-1.59(2H,m)，1.51-1.41(2H，m)，0.92(3H，t，J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S174.4,169.2,148.7,140.0,139.0,135.2,132.2,132.1,131.6，130.8,128.7，127.9,125.1，124.961.4，42.2,34.1,29.6,22.7，14.1。實施例53:ni-丁基-二苯并rb,firi,41硫氮雜卓-8-基)-環(huán)己基-甲酮(43)在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入11-丁基-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-8-羧酸曱氧基-曱基-酰胺(29mg，0.08mmol)的干燥THF(2mL)溶液，然后加入環(huán)己基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.12mL，0.24mmol)。然后將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用醚稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03)，過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過制備型TLC純化(乙酸乙酯/庚烷1:10)得到5mg(17%)的無色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.70(1H，d，J=2Hz)，7.60(1H,dd,J=8.0，2.0Hz),7.49-7.44(2H，m)，7.41-7.33(3H,m)，3.19(1H，tt，J=11.2,3.2Hz)，3.04-2.97(1H，m)，2.92-2.84(1H，m)，1.83-1.79(3H，m)，1.72-1.62(3H，m)，1.51-1.21(8H，m)，0.93(3H，t,J=7.6Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S203.4，174.7，148.9，139,8，138.9，137.3，134.2，132.8,132.3，130.9，128.9，127.9，125.3,124.9，45.8，42.3，29.6，29.5，26.1,26.0,22.7，14.2。實施例54:l-(ll-氯-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-基)-戊-l-酮(44)在氬氣下向火焰干燥的10mL燒^f瓦中裝入11-氯-二苯并[b,f][l，4]硫氮雜卓-8-羧酸曱氧基-曱基-酰胺(34mg，O.lOmmol)的干燥THF(2mL)，然后加入正丁基氯化4美(2M的Et20溶液，0.10mL,0.2mmol)。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時然后用醚稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S03),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過快速層析純化(乙酸乙酯/庚烷l:5)得到26.0mg(81%)的黃色油狀標(biāo)題4匕合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.82(1H，d,J=1.6Hz)，7.77-7.74(2H，m)，7.53(1H,d，J=8.4Hz),7.47-7.39(3H,m)，2.90(2H,tJ=7.2Hz)，1.68(2H，quintet,J=7.2Hz)，1.37(2H，sextet,J=7.2Hz)，0.93(3H，t,J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz，CDC13):S199.5,156.2,146,4，138.3,138.1，137,8，133.2，133.1(2),132,5，1302，129.2，126.6,125.8,38.7，26.5,22.6，14.1。實施例55:l-ni-環(huán)己基-二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-基)-戊-l-酮(45)應(yīng)用鐵催化的亞胺酰氯與烷基鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作以形成標(biāo)題化合物并使用下列試劑l-(ll-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓國8-基)畫戊-1-酮(26.0mg,0.08mmol)、Fe(acac)3(1.41mg，0.004mmol)、THF(2mL)和N-甲基吡咯烷酮(0.20mL)、環(huán)己基氯化4美(2M的Et20溶液，0.08mL，0.16mmo1)。通過制備型TLC純化(乙酸乙酯/庚烷1:10)得到17.2mg(57%)的無色油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，CDC13):S7.71(1H，d，J=1.6Hz)，7.59(1H,dd，J=8.0，2.0Hz)，7.48-7.43(2H，m)，7.40-7.29(3H，m),2.92-2.85(3H，m)，2.21-2.17(1H,m)，1.98-1.93(1H,m),1.82-1.63(6H,m)，1.43-1.26(6H，m)，0.92(3H，t,J=7.2Hz)。13CNMR(100MHz,CDC13):S200.1，177.8，149.0，140.1，139.2，137.9，134.3，132.6，132.0,130.6,128.9，127.4，125.2，124.3,49.1，38.6,32.6，30.2，30.0，26.6，26.4，26.1,22.6，14.1。實施例56:鐵催化的烷基-亞胺酰氯交叉偶聯(lián)的一般搡作在氬氣下向火焰千燥的燒瓶中裝入亞胺酰氯酰胺(0.05mmol)、Fe(acac)3(0.9mg，0.0025mmol)、THF(1mL)和NMP(0.1mL)。向得到的紅色溶液中緩慢加入烷基卣化鎂溶液(2M的Et20溶液，100/iL，0.20mmo1)，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣⒌玫降幕旌衔飻嚢?0分鐘，然后用NH4Cl(aq)將反應(yīng)緩慢淬滅并將其用Et20稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷/MeOH1:1:0.05)得到下列化合物(60%至90%)。實施例57:01-丁基-二苯并1^,￡￥1.41硫氮雜卓-8-基)-「4-(2,4-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基l曱酮按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到18.7mg(77%)的標(biāo)題化合物。^畫R(400MHz，CDC13)S7.45(m，2H)，7.40-7.32(m，3H),7.23(d，1H，J=1.8Hz),7.08(dd，1H,J=8.0，1.8Hz),7.02(brs，1H)，6.98(brd，1H,J=8.0Hz),6.89(d,1H,J=8.0Hz)，3,88(brs,2H),3.58(brs,2H),3.05-2.75(m，6H)，2.29(s，6H)，1.7(m，2H),1.5(m,2H)，0.95(t,3H:J=7.4Hz);13CNMR(100MHz,CDC13)S174.6，169.7，149.1,148.6,140.0，139.0,137.0，133.5，132.9，132.8，132.1，130.8,130.6，128.8，127.9127.4,123.8，123.8，119.4,42.3,29.6，22.7,20.9，17.8,14.2;MS(ES+,M+l)=484。實施例58:「4-(2.4-二甲基-苯基)哌嗪-l-基l-(ll-戊基-二苯并rb.firi.41硫氮雜卓-8-基)曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到20.1mg(81%)的標(biāo)題化合物。}H畫R(400MHz,CDC13)S7,46(m,2H)，7.40-7.32(m，3H)，7.23(d,1H，J=1.6Hz)，7.08(dd，1H，J=8.0,1.8Hz)，7.02(brs，IH)，6.98(brd，1H，J=8.0Hz),6.89(d，1H,J=8.0Hz),3.88(brs,2H),3.58(brs，2H)，3.05-2.75(m，6H),2.29(s，6H)，1.7(m，2H)，1.5-1,2(m，4H),0.95(t，3H，J=7.0Hz);13CNMR(100MHz,CDC13)S174.9,170.0,149.3，148.9,140.3，139.3,137.3,133.8，133.1，133.1,132.4,131.1，130.9，129.0，128.2,127.6，124.1，119.7，42.7，32.0，27.3，22.9,21.2，18.1,14.5;MS(ES+，M+l)=498。實施例59:r4-(2.4-二甲基-苯基V哌嗪-l-基l-ni-異丁基-二苯并rb.fin.41疏氮雜卓-8-基)甲酮按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到17.3mg(72%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+1)=484。實施例60:(11-環(huán)己基-二苯并「1)』「1.41疏氮雜卓-8-基)-「4-(2,4-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基l甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到16.8mg(66%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+1)=510。實施例61:ni-"-氯-苯基)-二苯并rb.fin,41疏氮雜卓-8-基)l-r4"2,4-二曱基-苯基)-哌嗪-1-基l-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到16.2mg(60%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+,M)=538。實施例62:11-丙基-二苯并rb.fU1.41疏氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到15.3mg(81%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=380。實施例63:11-丁基-二苯并「b,f]n.41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到15.8mg(80%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=394。實施例64:11-戊基-二苯并rb,fl「1.41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到16.1mg(79%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+,M+1)=408。實施例65:11-異丁基-二苯并『b,fin.41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到16.2mg(82%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+M+1)=394。實施例66:11-環(huán)己基-二苯并fb,fUl,41硫氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到15.9mg(76%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=420。實施例67:4-rni-丙基-二苯并「b.firi.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯o按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到19.7mg(87%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+1)=452。實施例68:4-r(ll-丁基-二苯并Rxfiri.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到19.2mg(83%)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，CD3OD)S7.45(dd，1H,J=1.4，0.8Hz)，7.44-7.37(m，3H)，7.34-7.28(m,3H)，4.03(q，2H，J=7.1Hz)，4.03(m，2H)，3.92(m，1H)，3.00(m，1H)，2.84(brt，2H,J=11.9)，2.78(m，1H)，1.80(d，2H，J=12.5Hz)，1.52(m，2H)，1.37(m,4H)，1.15(t,3H，J=7.0Hz)，0.83(t,3H，J=7.4Hz);MS(ES+,M+l)=466。實施例69:4-「(ll-戊基-二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到20.1mg(84%)的標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CDC13)S7.46(m,4H)，7.39-7.32(m,3H)，5.89(d,1H，J=7,6Hz),4.12(q，2H，J=7.0Hz)，4.10(m，3H),2.92(m，4H)，1.98(d,2H,J=11.9Hz)，1.68(m,2H)，1.39(m，6H),1.25(t,3H,J=7.1Hz)，0.90(t,3H,J=7.2Hz);13CNMR(100MHz，CDC13)S174.6,165.9，155.4，148.6,139.6，138.7,135.3，132.6,132.0，130.7，128.6,127.6，123.9123.0，61.4，47.1，42.7,42.2,32.0，31.4，26.8,22.4，14.6，13.9;MS(ES+，M+l)=480。實施例70:4-rni-異丁基-二苯并「b.fin.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯o按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到17.3mg(74%)的標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13)S7.46(m，4H),7.39-7.31(m，3H)，5.98(d，1H，J=7.8Hz),4.12(q，2H，J=7.0Hz)，4.10(m,3H)，3.03(dd，1H，J=14.1,5.5Hz)，2.85(t，2H，J=13.7Hz)，2.63(dd，1H，J=14.1，9.0Hz)，1.98(m，3H),1.35(m，2H)，1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.08(d，3H,J=6.5Hz)，1.03(d,3H,J=6.5Hz);13CNMR(100MHz，CDC13)S174.2，166.2，155.7,148.8,139.8,139.0，135.5，132.9，132.8,132.4，131.0，128.9:128.1，124.3,123.4，61.6，51.7，47.4,43.0，42.2,32.3，27.3,23.4，22.4,14.9;MS(ES+，M+1)=466。實施例71:4-r(ll-環(huán)己基-二苯并rb.f1「1.41硫氮雜卓-8-羰基V氨基l-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到21.3mg(87%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=492。實施例72:4-「(11-(4-氯-苯基)-二苯并比.?！?,41硫氮雜卓-8-羰基)-氨基1-哌啶-l-羧酸乙酯按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，得到18.2mg(70%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M)=520。碳類似物的合成實施例73:4-(2-甲氧基羰基-芐基V3-硝基-苯甲酸乙酯(xxl)在氬氣和室溫下將2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(261mg，1.14mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(52mg，0.045mmol)的DME(2mL)溶液攪拌10分鐘。加入溶于DME/EtOH2:1(3mL)的4-乙氧基羰基-2-硝基苯基硼酸(308mg，1.29mmo1)，然后加入2Maq.Na2C03(2mL)并繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過柱色譜純化，使用EtOAc(0%至10%)的庚烷溶液作為洗脫劑，得到338mg(1.13mmol，65%)的無色固體xxl。NMR(400MHz，CDC13):8.58(d，2H)，8.06(dd,1H)8.02(dd,2H)，7.50(dt,1H)，7.38(dt，1H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H),4.69(s,2H),4.39(q,2H),3.76(s,3H),1.40(t,3H)。實施例74:4-(2-羧基-辛基V3-賄基-苯曱酸(xx2)將xxl(159mg，0.46mmol)的THF(14mL)溶液和1Maq.LiOH(4.6mL，4.6mmol)在60°C下攪拌2小時，然后升溫至室溫。減壓除去THF并將得到的水性混合物用2MHC1處理至pH約1。過濾得到93mg(0.3mmol,67%)的黃色固體xx2。！HNMR(400MHz，CD3OD):8.49(d，1H)，8.06(dd,1H)，8.02(dd，1H)，7.53(dt，1H)，7.40(dt，1H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，4.69(s,2H)。實施例75:3-氨基-4-(2-羧基-芐基V苯甲酸(xx3)將含有Pt02(6mg)和Pd/C(7mg)的xx2(79mg，0.26mmol)的MeOH(3mL)溶液在室溫和氬氣氣氛下攪拌2小時。過濾并真空濃縮得到71mg(0.267mmol,100%)的黃色油狀xx3。&NMR(400MHz，CD3OD):7.26(dd,1H)，7.44-7.38(m，2H),7.32-7.26(m,2H)，7.16(d,1H)，6,87(d,1H)，4.29(s，2H)。實施例76:6-氧代-6,ll-二氬-5H-二苯并fb,el氮雜卓-3-羧酸(xx4)在攪拌和室溫下向xx3(70mg,0.26mmol)的THF(3mL)溶液中以小批量加入羰基二咪唑(167mg，1.03mmol)并繼續(xù)攪拌。4小時后加入4MHC1(3mL)然后加入水。過濾并干燥得到51mg(0.2mmol，78。/。)的無色固體xx4。將產(chǎn)物通過從2-丙醇中結(jié)晶而進(jìn)一步純化。&NMR(400MHz，DMSO-d6):10.58(s，1H)，7.70-7.61(m,3H)，7.48-7.30(m，4H)，3.95(s,2H)。實施例77:6-氯-ll/Z-二苯并rb,el氮雜卓-3-羧酸哌啶-l-基酰胺將6-氧代-5,6-二氫-ll仏二苯并[b，e]氮雜卓-3-羧酸(45mg，0.18mmol)和五氯化辨(187mg，0.9mmol)的2mL曱苯溶液在90。C加熱6小時。減壓除去甲苯和過量的五氯化磷得到60mg的6-氯-11//-二苯并[6,e]氮雜卓-3-酰氯。在室溫下向粗酰氯中加入溶于CH2C12的l-氨基哌啶(0.078mL，0.7mmol)。1小時后向反應(yīng)混合物中加入EtOAc和H20。將H20相用EtOAc萃取一次并將合并的有機(jī)相用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并將有機(jī)相減壓濃縮，然后將粗產(chǎn)物通過柱色i普純化(庚烷-EtOAcl:l)得到25mg(40%)的標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)S7.81(d，2H，J=7.4Hz)，7.68(dd,1H,J=8.0,1.8Hz)，7.59(s，IH)，7.47(dt,1H，J=7.4,1.2Hz)，7.33(t，1H,J=7.6Hz)，7.27(t,1H，J=7.4Hz),3.74(s，2H)，2.83(m，4H),1.72(m，4H)，1.42(m,2H);MS(ES+，M+l)=354。實施例78:6-環(huán)己基-llH-二苯并「b.el氮雜卓-3-羧酸哌啶-l-基酰胺按照鐵催化的烷基亞胺酰氯交叉偶聯(lián)的一般操作進(jìn)行反應(yīng)，使用25mg的X和過量(0.35mL)的環(huán)己基氯化鎂(2M)。這得到13.7mg(49%)的標(biāo)題化合物。MS(ES+，M+l)=402;UV/MS純度為100/100。氧類似物的合成實施例79:4-(2-曱氣基羰基-笨氣基V3-硝基-苯曱酸乙酯(xx5)在攪拌和在100°C下，于2小時內(nèi)向含有Cs2C03(4.26g，13.06mmol)的4-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(2.53g，11.87mmol)的DMF(40mL)溶液中滴加溶于DMF(40mL)的水楊酸曱酯(1.69mL，13.06mol)。15分鐘后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后將其用EtOAc(100mL)稀釋并用水(2xl00mL)洗滌。將水層用DCM(100mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)然后過濾，真空濃縮并通過使用EtOAc(0%至40%)的庚烷溶液的柱色i普純化，得到3.75g(10.85mmol,91%)的黃色固體xx5。&NMR(400MHz,CDC13):8.60(d,1H),8.04(dt,2H),7.62(dt,1H),7.38(dt,1H)，7.19(dd,1H)，6.73(d，1H),4.37(q，2H)，3.71(s，3H),1.38(t,3H)。實施例80:4-(2-羧基-苯氣基V3-硝基-苯曱酸(xx6)將(3.68mg，10.65mmol)的THF(200mL)溶液和1Maq.LiOH(100mL，100mmol)在60°C下攪拌2小時，然后冷卻至室溫。減壓除去THF并將得到的水性混合物用2MHC1處理至pH約1。過濾得到2.75g(9.08mmol，85%)的淡黃色固體xx6。&NMR(400MHz,CD3OD):8.53(d,1H),8.10(dd，1H),8.04(dd,1H)，7.69(dt，1H),7.42(dt,1H)，7.26(dd,1H)，6.82(d，1H)。實施例81:3-氨基-4-(2-羧基-苯氣基V苯曱酸(xx7)將含有Pt02(59mg)和Pd/C(211mg)的xx6(2.75g,9,08mmol)的MeOH(80mL)溶液在室溫和氫氣氣氛下攪拌2小時。過濾并真空濃縮得到2.47g(9.05mmol，100%)的淡黃色固體xx7。NMR(400MHz,CD3OD):7.89(dd，1H)，7.54-7.47(m，2H),7.31(dt,1H),7.21(dt,1H),6.97(d,1H)，6.68(d，1H)。實施例82:11-氧代-10,ll-二氫-二苯并「b.fin,41氣氮雜卓-8-羧酸(xx8)在室溫和攪拌下向xx7(2.44g，0.26mmol)的THF(100mL)溶液中以小批量加入羰基二咪唑(3.7g,22.8mmol)并繼續(xù)攪拌。4小時后加入4MHCl(100mL)，然后加入大量水。過濾和干燥，然后結(jié)晶(2-丙醇)得到L017g(3.99mmol,45。/。)的白色晶體xx8HNMR(400MHz，DMSO-d6):10.61(s,1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.67(dd，1H),7.60(dt，1H),7.39(d，1H)，7.34(d，1H)7.31(dt，1H)。實施例83:11-氯-二苯并fb.fUl,41氣氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺"x9)在攪拌下向xx8(476mg，1.86的mmol)的曱苯(20mL)和亞硫酰氯(20mL)溶液中加入DMF(0.5mL)并在80。C下繼續(xù)攪拌19小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮并重新溶解于無水DCM(20mL)中并在0。C加入到1-氨基哌咬(604/iL,5.59mmol)溶于DCM(20mL)的溶液中，并繼續(xù)攪拌2小時。將得到的反應(yīng)混合物真空濃縮并通過使用EtOAc(0%至70%)的庚烷溶液的柱色語純化，得到353mg(0.99mmol，53%)的淡黃色固體xx9。&NMR(400MHz,CDC13):7.77-7.72(m，2H),7.63(s，1H)，7.53(dt,1H),7.22(dt，1H),7.18(dd，1H)，2.92(brs)，1.76(brs)，1.43(brs)。實施例84:11-環(huán)己基-二苯并「b.firi.41氯氮雜卓-8-羧酸哌啶-l-基酰胺(xx10)在氬氣和-78。C下向裝載有Fe(acac)3的火焰干燥的燒瓶中依次加入溶于干燥THF中的xx9(79mg,0.22mmol)、NMP(0.5mL)和2M環(huán)己基氯化鎂(440/aL，0.88mmol)的醚溶液并使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到環(huán)境溫度。再過2小時后加入飽和NH4C1水溶液(5mL)，然后加入EtOAc(10mL)。分離各層后，將水層用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾，真空濃縮并通過柱色語純化，使用EtOAc(0%至50%)的庚烷溶液作為洗脫液，得到89mg(0.22mmol，100。/q)的灰色固體xx10。&NMR(400MHz，CDC13):7.65(brs，1H),7.63(brs，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.21(dt,1H)，7.15(dd，2H)，3.10(brs),2.91(tt),1.97(d),1.85(brs)，1.74(d)，1.61(dd)，1.50(brs),1.42-1.29(m)，1.25(brs),0.89-0.85(m)。實施例85:庫合成；酰氨基亞胺酰氯的形成按照酰胺形成的一般操作，以0.5mmol的規(guī)模合成酰氨基亞胺酰氯，除了將反應(yīng)混合物通過酸性氧化鋁的墊并用CH2C12和EtOAc的混合物洗脫。將洗脫液減壓濃縮并將得到的粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化或表征。實施例86:U-(氯V二苯并rb,fin.41硫氮雜卓-8-基-(哌啶-l-基V甲酮173mg實施例87:N-芐基-ll-(氯)-二苯并rb,firi.41疏氮雜卓-8-羧酰胺148mg實施例88:N-(l-苯乙基)-ll-(氯)-二苯并rb.fin,41硫氮雜卓-8-羧酰胺168mg實施例89:N-(丁基Vll-(氯V二苯并rb,firi.41硫氮雜卓-8-羧酰胺138mg實施例90:N-(3-苯基丙基Vll-(氯V二苯并rb,fin,41疏氮雜卓-8-羧酰胺167mg實施例91:N-(2-苯乙基)-ll-(氯)-二苯并rb,firi,41硫氮雜卓-8-羧酰胺160mg實施例92:N-(2-氯芐基Vll-(氯V二苯并rb.f1「1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺161mg實施例93:N-(2.4-二氯芐基Vll-(氯)-二苯并rb.fK1.41硫氮雜卓-8-羧酰趁120mg實施例94:>^2-(4-氯苯基)乙基)-11-(氯)-二苯并「13.￡1「1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺167mg實施例95:^["2-(3-氯苯基)乙基)-11-(氯)-二苯并[1.￡￥1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺171mg實施例96:N-(3-氯芐基Vll-(氯V二苯并rb,fin,41疏氮雜卓-8-羧酰胺176mg實施例97:N-(2-溴芐基)乙基Vll-(氯V二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺180mg實施例98:N-(2-苯基-丙基)-ll-(氯V二苯并『b,fU1.41硫氮雜卓-8-羧酰逸172mg95實施例99:N-"N-乙基-N-苯基)氨基乙基Vll-(氯V二苯并rb,firi,41硫氮雜卓-8-羧酰胺168mg實施例100:11-(氯V二苯并rb,fin,41硫氮雜卓-8-羧酸嗎啉-4-基酰胺160mg實施例101:N-(4-氟芐基Vll-(氯V二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺120mgB系列按照鐵催化的烷基亞胺酰氯交叉偶聯(lián)的一般操作，由適當(dāng)?shù)膩啺孵Ｂ?15mg)和環(huán)己基氯化鎂(6當(dāng)量)出發(fā)，制備了下列化合物。當(dāng)反應(yīng)完成時，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨(lmL)和EtOAc(2mL)。使有機(jī)相通過短的硅膠柱(用EtOAc洗脫)。減壓濃縮后，將得到的粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化。實施例102:11-(環(huán)己基V二苯并rb.firi.41硫氮雜卓-8-基-(哌啶-l-基V曱酮0.6mg，UV/MS純度90/90實施例103:N-芐基-ll-(環(huán)己基)-二苯并「b.fin,41硫氮雜卓-8-羧酰胺5.1mg，UV/MS純度98/83實施例104:^(1-苯基乙基)-11-(環(huán)己基)-二苯并1^.￡1「1,41疏氮雜卓-8-羧酰胺2.2mg，UV/MS純度98/87實施例105:N-(丁基)-ll-(環(huán)己基V二苯并「b,firi,41硫氮雜卓-8-羧酰胺4.6mg，UV/MS純度98/91實施例106:N-(2-氯芐基Vll-(環(huán)己基V二苯并「b.firi.41疏氮雜卓-8-羧酰胺4.5mg，UV/MS純度99/85實施例107:>1-(2.4-二氯芐基)-11-(環(huán)己基)-二苯并^.￡￥1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺1.8mg，UV/MS純度100/82實施例108:N-(2-(4-氯苯基)乙基)-ll-(環(huán)己基)-二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺5.9mg，UV/MS純度100/87實施例109:N-(2-(3-氯苯基)乙基Vll-(環(huán)己基V二苯并rb.fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺6.6mg，UV/MS純度99/90實施例110:N-(3-氯芐基Vll-(環(huán)己基V二苯并rb.firi.41硫氮雜卓-8-羧酰胺4.8mg，UV/MS純度99/87實施例111:N-(2-溴芐基)-ll-(環(huán)己基V二苯并「b,fin,41疏氮雜卓-8-羧酰胺0.8mg,UV/MS純度100/83實施例112:N-(2-苯基-丙基Vll-(環(huán)己基V二苯并rb.f1「1.41硫氮雜卓-8-羧酰胺5.3mg,UV/MS純度93/83實施例113:N-(TN-乙基-N-苯基)-氨基乙基Vll-(環(huán)己基V二苯并「b,fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺3.2mg，UV/MS純度98/79實施例114:11-(環(huán)己基V二苯并rb.fl「1.41硫氮雜卓-8-羧酸嗎啉-4-基酰旌3.8mg，UV/MS純度96/75實施例115:N-(4-氟芐基)-ll-(環(huán)己基)-二苯并Cb,fin.41硫氮雜卓-8-羧酰胺3.6mg,UV/MS純度98/74實施例116:鈀催化的亞胺酰氯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作方法A:向裝有亞胺酰氯(0.20mmol)的干燥NMP(0.25mL)溶液、Pd2(dba)3(0.01mmol)和三-2-呋喃基膦(0.04mmol)的干燥的、氬氣吹掃的7mL燒瓶中加入有機(jī)溴化鋅(0.40mmol)。將得到的混合物在微波中于100。C加熱5分鐘，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)用飽和NH4C1水溶液淬滅并用醚萃取2次。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色語和/或通過使用VarianBondElutSCX柱的離子交換萃取而純化。將SCX柱用MeOH(10mL)預(yù)洗2次。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc并應(yīng)用于柱上。將柱用MeOH洗滌2次。將產(chǎn)物用氨水(10%的MeOH溶液)洗脫。方法B:向裝有亞胺酰氯(0.:24mmol)的干燥THF(2.0mL)溶液和Pd(PPh3)4(0.012mol;在樹脂珠上)的干燥的、氬氣吹掃的4mL燒瓶中加入有機(jī)溴化鋅(0.48mmol)。將得到的混合物在室溫下振蕩2小時，并將反應(yīng)用飽和NH4C1水溶液淬滅并用醚萃取2次。將合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。實施例117:4-(8-氯-5H-二苯并rb,el「l,41二氮雜卓-ll-基丁腈按照一般操作(鈀方法A)，使用8，11-二氯-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮雜卓(53mg,0.20mmol)進(jìn)行反應(yīng)。通過柱色i普(EtOAc/庚烷l:4)和SCX純化得到24mg(41%)的油狀標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,CDC13)S7.30-7.24(m，2H)，7.12(t,1H，J=2.4Hz),7.12-6.95(m，2H)，6.70-6.68(m，1H),6.58(dd,1H，J=8.0，2.0Hz)，4.89(brs，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.17-2.09(m，2H);13CNMR(100MHz，CDC13)S171.6,153.6，141.7，141.5,132.3,129.4，129.0:128.6，128.0,126.5，123.7，120.8，120.0，119.9，38.5,22.6，16.7。實施例118:8-氯-ll-環(huán)己基-5H-二苯并rb,ein,41二氮雜卓按照一般操作(鈀方法A)，使用8,11-二氯-5H-二苯并[b，e][l，4]二氮雜卓(53mg,0.20mmol)進(jìn)行反應(yīng)。通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到43mg(65%)的油狀標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CDC13)S7.32(dd,1H，J=7.6，1.2Hz)，7.26-7.21(m，1H)，7.17(d，1H,J=2.4Hz),7.03-6.99(m，1H),6.92(dd,1H,J=8.4,2.4),6.70-6.67(m:1H),6.58(d，IH,J=8.4Hz)，4.83(IH,bs)，2.78(IH,m),1.95-1.90(m，2H)，1.87-1.83(m，2H),1.74-1.70(m,IH)，1.64-1.54(m，2H)，1.40-1.26(m，3H);13CNMR(100MHz,CDC13)S154.0，142.2,141.6,131.6,129.2(2)，128.7(3),125.8，123.5，120.5,119,6,47.9,31.8,26.7，26.4。實施例119:11-丁基-二苯并rb,firi.41氣氮雜卓(40)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>1):按照一般操作(鈀方法B)，使用11-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(54mg，0.24mmol)進(jìn)行反應(yīng)。通過柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷l:4)得到18mg(30%)的油狀標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13)S7.44-7.41(m,2H)，7.30-7.26(m,1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.16-7.13(m，3H),2.93(t,2H，J=7.2Hz)，1，71(quintet,2H,J=7.6Hz)，1.46(sextet,2H)，0.99(t，3H，J=7.2Hz);13C畫R(100MHz,CDC13)S171.2，161.7，152.8，141.0，132.7，128.7，128,4，127.9，127.2，125.7，125.3，121.1，120.8,40.2，29.9，22.7，14.2。2):按照一般操作(釔方法B)，使用1l-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(48mg，0.21mmol)進(jìn)行反應(yīng)，除了使用Pd(P(t-Bu)3)2(6mg，0.024mmol)作為催化劑并且縮短反應(yīng)時間(0.5小時)?；诒綍趺炎鳛閮?nèi)標(biāo)的iH-NMR收率顯示標(biāo)題化合物的收率為44%。3):按照一般操作(把方法B)，使用1l-氯-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓(49mg，0.21mmol)進(jìn)行反應(yīng)，除了使用PdCl2(PPh3)2(15mg，0.021mmol)作為催化劑并且縮短反應(yīng)時間(l小時)?；诒綍趺炎鳛閮?nèi)標(biāo)的^-NMR收率顯示標(biāo)題化合物的收率為50%。銅催化的亞胺酰氯與烷基面化鎂的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一般操作在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入亞胺酰氯(47mg，0.21mmol)和CuCN(2mg，0.021mmol)的干燥THF(2mL)和NMP(0.2mL)溶液。向溶液中緩慢加入丁基氯化鎂(0.20mL,0.40mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌24小時，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅并用Et20稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。實施例120:11-丁基-二苯并rb.fin.41氣氮雜卓1):按照一般操作進(jìn)行反應(yīng)，使用11-氯-二苯并[b，f][1，4〗氧氮雜卓(47mg，0.21mmol)。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的'H-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為64%。2):按照一般操作，使用1l-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(47mg，0.21mmol)進(jìn)行反應(yīng)，除了在該反應(yīng)中使用CuCl2(3mg，0.021mmol)。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為52%。3):在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入CuCN:2LiCl(0.42mL，0.42mmol)并在室溫下緩慢加入丁基氯化鎂(0.25mL，0.42mmol)。然后加入Fe(acac)3(4mg，0.001mmol)并向反應(yīng)混合物中加入11-氯-二苯并[b，f][l，4]氧氮雜卓(49mg,0.21mmol)的THF溶液。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)用飽和NKUC1水溶液淬滅并用Et20過濾。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。按照使用甲苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為96%。4):在氬氣下向火焰干燥的10mL燒瓶中裝入亞胺酰氯35(48mg，0.21mmol)、MnCl2(2.6mg，0.021腿ol)的干燥THF(2mL)和NMP(0.20mL)溶液。然后向無色溶液中緩'隄加入丁基氯化鎂(2M的Et20溶液，0.25mL,0.42mmo1)，導(dǎo)致顏色立即變?yōu)樯钭厣?。將反?yīng)在室溫下攪拌5分鐘，然后用飽和NH4C1水溶液淬滅并用Et20稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的^-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為94%。在氬氣下向火焰干燥的10mL燒jf瓦中裝入MnCl2:2LiCl(0.42mL，0.42mmol)并緩慢加入丁基氯化鎂(0.25mL，0.42mmol)。然后加入Fe(acac)3(4mg，0.001mmol)并向反應(yīng)混合物中加入ll-氯-二苯并[b，f][l,4]氧氮雜卓35(48mg，0.21mmol)的THF溶液。攪拌5分鐘后，將反應(yīng)用飽和NH4C1水溶液淬滅并用Et20稀釋。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。過濾并減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。按照使用曱苯作為內(nèi)標(biāo)的ifi-NMR分析測定標(biāo)題化合物的收率為95%。盡管通過參考上述實施例描述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，修改和變化被包涵的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的限制。權(quán)利要求1.使用鐵催化劑由通式A-N＝C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N＝C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示方程式1其中A和B獨(dú)立地選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、-C(＝Z)R1、-C(＝Z)OR1、-C(＝Z)NR1aR1b、-C(R1)＝NR1a、-NR1aR1b、-N＝CR1aR1b、-N(R1)-C(＝Z)R1、-N(R1)-C(＝Z)NR1aR1b、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-N(R1)-S(＝O)R1、-N(R1)-S(＝O)2R1、-OR1、-SR1或-OC(＝Z)R1，或者A和B一起與A所連接的氮原子以及B所連接的碳原子形成環(huán)；E選自鹵化物、磺酸酯(-OSO3R2)或膦酸酯(-OP(O)(OR2a)(OR2b))；D選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M選自MgY、CaY、ZnY、MnY或由MgY與其它金屬鹽反應(yīng)而形成的Mg衍生的金屬試劑，例如Cu(CN)MgCl和Mn(Cl2)MgCl；Y是陰離子配體；R1、R1a和R1b獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R2a和R2b獨(dú)立地選自鹵代烷基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其中鐵催化劑選自細(xì)微分散的金屬鐵、FeF2、FeF24H20、FeF3.H20、FeCl2、FeCl24H20、FeCl3、FeCl3.6H20、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe=l，2-雙(二苯基膦基)乙烷]、Fe(acac)2[acac-乙酰丙酮酸鹽]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(二苯曱?；谆?鐵(III)、三(2，2,6,6畫四曱基-3,5醫(yī)二庚二酸)鐵(m)、FeBr2、FeBr3、Fel2、乙酸鐵(n)、草酸鐵(n)、硬脂酸鐵(n)、檸檬酸鐵(m)水合物、三曱基乙酸鐵(III)、D-葡萄糖酸鐵(II)二水合物、Fe(OS02C6H4Me)3、Fe(OS02C6H4Me)3水合物、FeP04、Fe(N03)3、Fe(N03)3.9H20、Fe(C104)3水合物、FeS04、FeS04水合物、Fe2(S04)3、Fe2(S04)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂鐵、雙(五曱基環(huán)戊二烯基)鐵、雙(茚基)鐵、酞菁鐵(II)、氯化酞菁I失(III)、Fe(CO)s、Fe(salen)X[salen-N,N畫亞乙基雙(亞水楊基酰氨基)，X=C1、Br、I]、5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩鐵(III)卣化物、5,10，15，20-四(五氟苯基)-21H，23H-p卜吩鐵(III)卣化物、活化鐵或鐵-鎂金屬間化合物。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有才幾金屬試劑D-M是Grignard試劑，其中D選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜脂環(huán)基；并且M是MgY，其中氟、氯、溴、碘。4.制備方程式2所示的通式IV化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Fe-催化劑方程式2其中:C選自鹵化物、磺酸酯(-OS03R2)或膦酸酯(-OP(0)(OR2a)(OR2b));D選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜脂環(huán)基；M是MgY;Y是陰離子配體；Q選自NRpN十-O-、O、S、S=0、0=S=0、CR^2、C=0或SiR^2;E、F、G、H、I、J和L均獨(dú)立地選自氬、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、鹵素、硝基、亞磺?；?、磺?；?、卣代烴基、卣代烴氧基、-CN、國C(-Z)R。-C(-Z)OR!、-C(=Z)NRlaRlb、國C(Ri"NRh、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、國N(R+CeZ)R！、-N(Ri)國C(-Z)NR,aR,b、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、-N(RO國StO)R！、畫N(R)國S(0)2Ri、-OR^、誦SR^或-OC(:Z)Ri;K選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基、卣素、羥基、硝基、氧硫基、亞磺?；?、磺?；Ⅺu代烴基、卣代烴氧基、-CN、-CeZ)R。-C^Z)OR!、-C(=Z)NRlaRlb、-CtZ)N(R,卿aR!b、-C(R一戰(zhàn)a、-NRlaRlb、-N=CRlaRlb、國N(Ri)陽C^Z)R！、-N(R!)誦CtZ)NR!aR!b、-S(0)NRlaRlb、-S(0)2NRlaRlb、-N(Ri)-S(喝R,、國順)0-S(-0)2R！、-OR。陽SRi或國OC—Z)R!;R!、R!a和R化獨(dú)立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；R2、R^和R2b獨(dú)立地選自卣代烴基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環(huán)基；并且Z是O(氧)或S(硫)。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中鐵催化劑選自細(xì)微分散的金屬鐵、FeF2、FeF2.4H20、FeF3.H20、FeCl2、FeCl2,4H20、FeCl3、FeCl3.6H20、FeCl3(PPh3)、Fe(OEt)2、Fe(OEt)3、FeCl2(PPh3)2、FeCl2(dppe)[dppe=l，2-雙(二苯基膦基)乙烷]、Fe(acac)2[acac-乙酰丙酮酸鹽]、Fe(acac)3、三(三氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(六氟乙酰丙酮酸)鐵(III)、三(二苯曱?；鶗趸?鐵(III)、三(2，2，6,6-四曱基-3，5-二庚二酸)鐵(m)、FeBr2、FeBr3、Fel2、乙酸鐵(n)、草酸鐵(n)、硬脂酸鐵(n)、檸檬酸鐵(in)水合物、三曱基乙酸鐵(III)、D-葡萄糖酸鐵(II)二水合物、Fe(OS02C6H4Me)3、Fe(OS02QH4Me)3水合物、FeP04、Fe(N03)3、Fe(N03)3'9H20、Fe(C104)3水合物、FeS04、FeS04水合物、Fe2(S04)3、Fe2(S04)3水合物、K3Fe(CN)6、二茂鐵、雙(五曱基環(huán)戊二烯基)鐵、雙(茚基)鐵、酞菁鐵(II)、氯化酞菁鐵(III)、Fe(CO)s、Fe(salen)X[salen-N，N-亞乙基雙(亞水楊基酰氨基)，X=C1、Br、I〗、5,10,15,20畫四苯基-21H，23H-卟吩鐵(III)卣化物、5，10,15，!20-四(五氟苯基)-"H，:23H-卟吩鐵(ni)卣化物、活化鐵或鐵-鎂金屬間化合物。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述有機(jī)金屬試劑D-M是Grignard試劑，其中D選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜脂環(huán)基；并且M是MgY，其中Y是氟、氯、溴、碘。7.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述方法在含有一種或多種溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，所述溶劑選自醚溶劑、烴溶劑、無質(zhì)子偶極溶劑或質(zhì)子溶劑。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述醚溶劑或烴溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、甲基四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基曱基醚、二丁醚、二異丙醚、二曱氧基乙烷、二曱氧基曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環(huán)己烷、苯、曱苯、二曱苯、曱基異丙基苯、石油醚或十氫化萘。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述無質(zhì)子偶極溶劑選自二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二亞砜、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、四曱基脲、環(huán)丁砜、碳酸二乙酯、1,3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)、N，N，N，，N，-四曱基乙二胺(TMEDA)。10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述交叉偶聯(lián)反應(yīng)在含有一種或多種醚溶劑或烴溶劑以及一種或多種無質(zhì)子偶極溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，所述醚溶劑或烴溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、曱基四氫呋喃、1，4-二噁烷、叔丁基曱基醚、二丁醚、二異丙醚、二曱氧基乙烷、二曱氧基曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環(huán)己烷、苯、曱苯、二曱苯、曱基異丙基苯、石油醚、十氫化萘，所述無質(zhì)子偶極溶劑選自二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基亞砜、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、四甲基脲、環(huán)丁砜、碳酸二乙酯、1，3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)或N，N,N，,N，-四曱基乙二胺(TMEDA)。11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述質(zhì)子偶極溶劑選自水、乙醇、曱醇、叔丁醇、異丙醇或乙酸。12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述交叉偶聯(lián)反應(yīng)在含有一種或多種醚溶劑或烴溶劑以及一種或多種無質(zhì)子偶極溶劑和/或一種或多種質(zhì)子偶極溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，所述醚溶劑或烴溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、曱基四氫呋喃、1，4-二噪烷、分又丁基曱基醚、二丁醚、二異丙醚、二曱氧基乙烷、二曱氧基曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、異辛烷、環(huán)己烷、苯、曱苯、二曱苯、曱基異丙基苯、石油醚、十氫化萘，所述無質(zhì)子偶極溶劑選自二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基亞砜、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、四曱基脲、環(huán)丁砜、碳酸二乙酯、1,3-乙基磷酸三酰胺(HMPA)或N,N,N，,N，-四曱基乙二胺(TMEDA),所述質(zhì)子偶極溶劑選自水、乙醇、曱醇、叔丁醇、異丙醇或乙酸。13.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述方法在微波反應(yīng)器中進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明公開了使用鐵催化劑由通式A-N＝C(E)(B)化合物和通式D-M化合物制備通式A-N＝C(D)(B)化合物的方法，其中所述方法由方程式(I)表示。文檔編號C07B37/00GK101296884SQ200680038228公開日2008年10月29日申請日期2006年10月17日優(yōu)先權(quán)日2005年10月17日發(fā)明者弗雷德里克·艾克,拉斯·格斯加德·奧特森,羅杰·奧爾森申請人:阿卡蒂亞藥品公司