專利名稱：光學(xué)活性的含氟芐醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備光學(xué)活性的含氟節(jié)醇，其為重要的藥物中間體。
背景技術(shù)：
通過(guò)用光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué)拆分外消旋含氟節(jié)醇的 鄰苯二曱酸半酯、然后水解其酯基制備光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的方法是 公知的(非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)。另一方面，在非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2中公開了以下方 法，作為制備該方法的原料化合物"外消旋含氟芐醇的鄰苯二曱酸半酯 "的方法。即，在非專利文獻(xiàn)l中，釆取了如下方法(以下流程圖) 其中，使含氟苯甲醛與烷基格氏試劑反應(yīng)以得到外消旋含氟千醇的醇 鎂，然后將醇鎂轉(zhuǎn)化為外消旋含氟節(jié)醇，將外消旋含氟節(jié)醇分離和純 化一次，并且重新在堿性條件下使其與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)(以下的流程 圖)。
非專利文獻(xiàn)l的流程圖([4]的制備方法)
外消旋含氟芐醇4〗
另一方面，在非專利文獻(xiàn)2中，采取了如下方法(以下流程圖)，其中，使脂族醛與含氟的苯基格氏試劑反應(yīng)，由此將其轉(zhuǎn)化為外 消旋含氟千醇的醇鎂，然后將其直接與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)。
非專利文獻(xiàn)2的流程圖([4]的制備方法)
非專利文獻(xiàn)l: Journal of the American Chemical Society (US)， 1990， Vol. 112， No. 15， p. 5741-5747
^h專利文獻(xiàn)2: Journal of the American Chemical Society (US)， 1985， Vol. 107, No. 15， p. 4513-4519

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供有效光學(xué)拆分含氟爺醇的方法，所述 含氟芐醇是重要的藥物中間體。其中，通過(guò)光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué) 拆分"外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯"、然后將該酯基水解的方法 作為具有寬的底物適應(yīng)范圍的方法是重要的，因?yàn)樗峁└吖鈱W(xué)純度 的含氟節(jié)醇，而與含氟取代基的取代位置無(wú)關(guān)。然而，在非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2中提及的制備方法 中，存在不能簡(jiǎn)便而以良好的收率制備"外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸 半酯"的問(wèn)題。事實(shí)上，在非專利文獻(xiàn)l中，"外消旋含氟千醇"的合成 和"鄰苯二甲酸半酯"的合成是分別進(jìn)行的.因此，該操作在工業(yè)實(shí)踐
中是非常復(fù)雜的[基于2-三氟甲基苯甲醛的總收率是61 KRMgX為 CH3MgBr)]。在非專利文獻(xiàn)2中，操作非常容易，因?yàn)樵诜磻?yīng)體系中形 成的醇鎂直接與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)而不分離外消旋含氟節(jié)醇。然而， 衍生自脂族醛和含氟苯基格氏試劑的"外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂"沒(méi)有表現(xiàn)出與鄰苯二甲酸酐的良好的反應(yīng)性。因此，不能以良好的收率得到
目標(biāo)的"外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯"[基于3-三氟甲基苯基溴 化鎂(3-三氟甲基苯基溴)的總收率為43% (脂族醛是CH3CH0)]。因此，對(duì)于能夠在含氟節(jié)醇的光學(xué)拆分中簡(jiǎn)便且以良好的 收率制備外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯的方法有強(qiáng)烈的需求。本發(fā)明人等為了解決上述問(wèn)題進(jìn)行了熱切的研究，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使含氟苯甲醛與烷基格氏試劑反應(yīng)以將其轉(zhuǎn)化為外消旋含 氟千醇的醇鎂、然后使其與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，從而能夠非常簡(jiǎn)便且 以良好的收率制備外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯(優(yōu)選基于含氟 苯甲醛的總收率為80%以上，更優(yōu)選為90%以上)。作為與非專利文獻(xiàn)2相比可高收率進(jìn)行制備的理由，認(rèn)為 是沒(méi)有使用易于引起例如由生成的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂引發(fā)的(x-位質(zhì)子的去質(zhì)子化和對(duì)羰基的加成等副反應(yīng)的，'脂族醛''的緣故。 在非 專利文獻(xiàn)2中，認(rèn)為外消旋含氟節(jié)醇實(shí)際上以相當(dāng)多的量被回收(總收 率28%)，并且由于副反應(yīng)導(dǎo)致與鄰苯二曱酸酐的反應(yīng)性大大降低。此外，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué) 拆分得到半酯、然后將其酯基水解，從而能夠以非常高的光學(xué)和化學(xué) 純度制備目標(biāo)的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇(以下流程圖)。
本發(fā)明的流程圖<formula>formula see original document page 8</formula>
即，本發(fā)明提供制備式[5]表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的 方法(第一方法)，[式中，m、 n和R與上述定義相同，*表示其為光學(xué)活性體]， 所述方法通過(guò)使式[1]表示的含氟苯曱醛與式[2]表示的烷基格 氏試劑反應(yīng)，以將其轉(zhuǎn)化為式[3]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂，然后 使該醇鎂與鄰苯二曱酸酐反應(yīng)，得到式[4]表示的外消旋含氟節(jié)醇的鄰 苯二甲酸半酯，然后用光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué)拆分該半酯，然后水 解其酯基，從而得到式[5]表示的光學(xué)活性的含氟爺醇，[式中，m表示氟原子取代基數(shù)并且為選自O(shè)、 1、 2、 3、 4、 或5的整數(shù)，n表示三氟甲基取代基數(shù)并且為選自O(shè)、 1、 2或3的整數(shù)，m 和n不同時(shí)為O,并且m和n的和為5以下]，
RMgX [2][式中，R表示碳數(shù)l-6的烷基，X表示選自氯、溴和碘的離 素原子]，[式中，m、 n、 R和X與上述定義相同，波形線表示其為外 消旋物]，<formula>formula see original document page 10</formula>[式中，m、 n、 R和波形線與上述定義相同]，
上述第一方法可以是用于制備式[10]表示的光學(xué)活性的 含氟芐醇的方法(第二方法)，<formula>formula see original document page 10</formula>[式中，*表示其為光學(xué)活性體]，
所述方法通過(guò)使式[6]表示的含氟苯曱醛與式[7]表示的烷基格 氏試劑反應(yīng)，以將其轉(zhuǎn)化為式[8]表示的外消旋含氟芐醇的醇鎂，然后 使該醇鎂與鄰苯二曱酸酐反應(yīng)，以得到式[9]表示的外消旋含氟芐醇的 鄰苯二甲酸半酯，然后用光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué)拆分該半酯，然后 水解其酯基，從而得到式[10]表示的光學(xué)活性的含氟芐醇，<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
[式中，波形線表示其為外消旋物]，
<formula>formula see original document page 11</formula>
[式中，波形線與上述定義相同]，上述第一方法可以是用于制備式[14]表示的光學(xué)活性的 含氟芐醇的方法(第三方法)，
<formula>formula see original document page 11</formula>
[式中，*表示其為光學(xué)活性體]，
所述方法通過(guò)使式[11]表示的含氟苯甲醛與式[7]表示的烷基格 氏試劑反應(yīng)，以將其轉(zhuǎn)化為式[12]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂，然 后使該醇鎂與鄰苯二甲酸肝反應(yīng)，以得到式[13]表示的外消旋含氟節(jié) 醇的鄰苯二甲酸半酯，然后用光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué)拆分該半酯， 然后水解其酯基，從而得到式[14]表示的光學(xué)活性的含氟千醇，
<formula>formula see original document page 11</formula>
<formula>formula see original document page 11</formula>
[式中，波形線表示其為外消旋物],[式中，波形線與上述定義相同],
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的特征在于外消旋的含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯 的制備方法，以及能夠簡(jiǎn)便且以80%以上(更優(yōu)選90°/。以上)的總收率由 含氟苯甲醛制備該半酯。結(jié)果，可有效地制備光學(xué)活性的含氟爺醇。本發(fā)明的制備方法與常規(guī)制備技術(shù)相比的優(yōu)勢(shì)如下所述。 與非專利文獻(xiàn)l所述的制備方法相比，無(wú)需分離外消旋含氟芐醇，并且 可以以一鍋法反應(yīng)連續(xù)地進(jìn)行兩個(gè)反應(yīng)。因此，在工業(yè)實(shí)踐中操作非 常簡(jiǎn)便。與非專利文獻(xiàn)2所述的制備方法相比，衍生自含氟苯甲醛和烷 基格氏試劑的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂表現(xiàn)出與鄰苯二曱酸酐的非常良 好的反應(yīng)性。因此，可以非常良好的收率得到目標(biāo)的外消旋含氟爺醇 的鄰苯二曱酸半酯。在下文中，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的制備方法(上述笫一方法)。首先，描述使式[1]表示的含氟苯甲醛與式[2]表示的烷基 格氏試劑反應(yīng)的步驟(步驟I)。式[1]表示的含氟苯甲醛的氟原子或三氟甲基可以在任意 的取代位置。具體可舉出2-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛、2，6-二氟苯甲瘙、3，5-二氟苯甲醛、3，4，5-三氟苯甲醛、 2，3,4，5，6-五氟苯曱醛、2-三氟甲基苯甲醛、3-三氟甲基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3， 5-雙(三氟甲基)苯甲醛、2-氟-3-三氟甲基苯甲醛、 2-氟-4-三氟甲基苯甲醛、2-氟-5-三氟甲基苯甲醛、2-氟-6-三氟甲基 苯甲醛、3-氟-2-三氟甲基苯甲醛、3-氟-4-三氟甲基苯甲醛、3-氟-5-三氟曱基苯甲醛、3-氟-6-三氟甲基苯甲醛、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛、 4-氟-3-三氟甲基苯曱醛等。還可以通過(guò)相應(yīng)的含氟的苯基烷基酮的不對(duì)稱還原來(lái)合 成作為本發(fā)明的目標(biāo)的由式[5]表示的光學(xué)活性的含氟芐醇。該酮與作 為本發(fā)明原料底物的含氟苯甲醛相比價(jià)格非常高，并且在該醛與式[2] 的烷基格氏試劑之間的反應(yīng)充分進(jìn)行而無(wú)還原體[ArCH20MgX(Ar表示 含氟的苯基，X表示選自氯、溴和碘的鹵素原子)]等副產(chǎn)物產(chǎn)生時(shí)，可 以最大限度地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的有效性。作為滿足這種要求的含氟苯曱醛，可舉出在鄰位具有含氟 取代基的苯曱醛。因此，在上述的具體實(shí)例中，優(yōu)選的是2-氣苯甲醛、 2，4-二氟苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、2，3，4，5，6-五氟苯曱醛、2-三氟 甲基苯甲醛、2-氟-3-三氟甲基苯曱醛、2-氟-4-三氟甲基苯曱醛、2-氟-5-三氟曱基苯甲醛、2-氟-6-三氟甲基苯曱醛、3-氟-2-三氟甲基苯 甲醛、3-氟-6-三氟曱基苯曱醛、和4-氟-2-三氟曱基苯甲醛。特別更 優(yōu)選2-氟苯曱醛和2-三氟曱基苯曱搭。作為式[2]表示的烷基格氏試劑的R，可舉出甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基和己基。具有3個(gè)以上碳數(shù)的烷基可為直鏈或支鏈形 式。式[2]表示的烷基格氏試劑的X選自氯、溴和碘。本發(fā)明中， 特別重要的是進(jìn)行式[3]表示的外消旋含氟芐醇的醇鎂(其衍生自式[1] 表示的含氟苯曱醛與烷基格氏試劑)與鄰苯二甲酸酐之間的良好的反 應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)受到X的種類的影響。因此，在上述鹵素原子中，更優(yōu)選 與醇鎂的親核性更髙的氯和溴，并且特別更優(yōu)選氯。式[2]表示的烷基格氏試劑可以參考公知的方法制備，例 如參考由日本化學(xué)會(huì)編的"第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座18有機(jī)化合物的合成 VI ——使用金屬的有機(jī)合成"，p. 59-76。此外，有各種規(guī)定濃度的醚 溶液供應(yīng)出售，可以方便利用它們。對(duì)于使用的式[2]表示的烷基格氏試劑的量沒(méi)有特別限 制。通常，相對(duì)于lmol的式[l表示的含氟苯甲醛，優(yōu)選以0.7mol以上的量使用，優(yōu)選為O. 8-1.2mol、特別更優(yōu)選為O. 9-1. lmol。盡管使用 量少于O. 7mol也不會(huì)產(chǎn)生特殊問(wèn)題，但是含氟苯甲醛保持未反應(yīng)而殘 留，并且式[4]表示的外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯的收率表現(xiàn)出 降低的趨勢(shì)。盡管以l. 3mol以上的量使用也不會(huì)產(chǎn)生特殊問(wèn)題，但是 由于烷基格氏試劑過(guò)量殘留，并且會(huì)與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)而使其消耗。 因此，需要使用過(guò)量的鄰苯二甲酸酐。因此，0. 7-1. 2raol的量是以良好的收率并經(jīng)濟(jì)地制備外消旋含氟芐醇的鄰苯二甲酸半酯所優(yōu)選的。
對(duì)于反應(yīng)溶劑沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選醚系溶劑。其中， 優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、叔丁基曱基醚、二異丙醚、環(huán)戊基曱基醚、和 1，4-二喁烷。特別更優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、和二異丙 醚。這些反應(yīng)溶劑可單獨(dú)使用或組合使用。
對(duì)于使用的反應(yīng)溶劑的量沒(méi)有特別限制。通常，相對(duì)于 lmol的式[l]表示的含氟苯甲醛，優(yōu)選以O(shè). 1L(升)以上的量使用。優(yōu)選 為O. 15-5L、特別更優(yōu)選為O. 2-3L。在使用恒定濃度的醚溶液作為式 [2]表示的烷基格氏試劑時(shí)，可以只用該醚溶液中含有的溶劑部分進(jìn)行 反應(yīng)，而不重新使用反應(yīng)溶劑。
對(duì)于使式[1]表示的含氟苯曱醛與式[2]表示的烷基格氏 試劑反應(yīng)的方法沒(méi)有特別限制。優(yōu)選在惰性氣體氣氛下冷卻烷基格氏 試劑的瞇溶液，并且在攪拌下逐漸地加入含氟苯甲醛(或用反應(yīng)溶劑稀 釋的溶液)，從而在進(jìn)一步冷卻條件下在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。盡管將烷基 格氏試劑加入到含氟苯甲醛中的方法不會(huì)產(chǎn)生特殊問(wèn)題，但前者方法 對(duì)于防止上述還原體等副產(chǎn)物產(chǎn)生和對(duì)于工業(yè)上安全處理烷基格氏試 劑來(lái)說(shuō)是更優(yōu)選的。
對(duì)于溫度條件沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選在-100~+100 X:進(jìn)行，優(yōu)選-80 +80iC、特別更優(yōu)選-60 +601C。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選使其進(jìn)行24小時(shí) 以內(nèi)。這取決于式[1]表示的含氣苯甲眵與式[2]表示的烷基格氏試劑 的組合、反應(yīng)條件等。因此，優(yōu)選通過(guò)分析手段例如氣相色鐠法、液 相色譖、NMR等跟蹤那些保持未反應(yīng)而殘留的含氟苯甲醛，并且優(yōu)選確定該醛幾乎消失的時(shí)間點(diǎn)作為終點(diǎn)。
本發(fā)明中，由于式[3]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂與鄰 苯二甲酸酐直接反應(yīng)，因此可以不進(jìn)行反應(yīng)終止液的后處理。還可以在惰性氣體氣氛下長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定地保存反應(yīng)終止液。
下面描述使式[3]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)的步驟(步驟n)。
對(duì)于使用的鄰苯二曱酸酐的量沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選 相對(duì)于使用的lmol的式[2]表示的烷基格氏試劑的量，使用O. 9mol以 上，優(yōu)選O. 95-1. 05mol'特別地優(yōu)選等mol的量。
對(duì)于反應(yīng)溶劑沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選上述的醚溶劑。
對(duì)于使用的反應(yīng)溶劑的量沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選只使 用其中已經(jīng)轉(zhuǎn)化為式[3]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂的反應(yīng)終止液 體中含有的溶劑部分進(jìn)行反應(yīng)，而不重新利用反應(yīng)溶劑。
對(duì)于使式[3]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂與鄰苯二甲酸 酐反應(yīng)的方法沒(méi)有特別限制。通常優(yōu)選在惰性氣體氣氛下冷卻其中已 經(jīng)轉(zhuǎn)化為外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂的反應(yīng)終止液，并且在攪拌下逐漸地 加入鄰苯二曱酸酐(或用反應(yīng)溶劑稀釋的溶液)，從而在室溫下在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。盡管將該醇鹽加入到鄰苯二甲酸酐中的方法也不會(huì)產(chǎn)生 特殊問(wèn)題，但更優(yōu)選能夠采用一鍋法反應(yīng)的前者的方法，其在工業(yè)上 容易進(jìn)行。
對(duì)于溫度條件沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選在-100~+100 t:進(jìn)行，優(yōu)選-80 +80iC、特別更優(yōu)選-60~+60"。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限制。通常，優(yōu)選使其進(jìn)行24小 時(shí)以內(nèi)。這取決于式[3]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂的種類、反應(yīng)條 件等。因此，優(yōu)選通過(guò)分析手段例如氣相色譜法、液相色鐠、NMR等反應(yīng)檢查中的相應(yīng)的外消旋含氟節(jié)醇)，并且優(yōu)選確定醇鹽(或醇)幾乎 消失的時(shí)間點(diǎn)作為終點(diǎn)。
對(duì)于后處理沒(méi)有特別限制，通常，可以通過(guò)向反應(yīng)終止液加入無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等)的水溶液、然后用 有機(jī)溶劑(例如，甲苯、二氯曱烷、乙酸乙酯等)萃取來(lái)得到目標(biāo)的式[4]表示外消旋的含氟千醇的鄰苯二曱酸半酯。此外，根據(jù)需要，可以 通過(guò)活性炭處理、重結(jié)晶、蒸餾或柱色i普法等將其純化為更高的化學(xué) 純度。
最后，描述利用光學(xué)活性的l-苯乙胺來(lái)光學(xué)拆分式[4]表 示的外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯、然后水解其酯基的步驟(步驟 III)。
本步驟是公知的，可以參考Organic Reactions (US)，第 II巻，第9章，p. 376-414、非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2進(jìn)行。因此， 不限于下述代表的制備方法。
本步驟包括(步驟III-A)、(步驟III-B)、(步驟III-C)和 (步驟III-D)，(步驟III-A)為使式[4]表示的外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半 酯與光學(xué)活性的l-苯乙胺接觸，以得到式[15]表示的由光學(xué)活性的含 氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯與光學(xué)活性的l-苯乙胺形成的非對(duì)映體鹽，
[式中，m表示氟原子取代基數(shù)，并且為選自0、 1、 2、 3、 4或5的整數(shù)，n表示三氟甲基取代基數(shù)，并且為選自0、 1、 2或3 的整數(shù)，m和n不同時(shí)為0， m和n的和為5以下，R表示碳數(shù)l-6的 烷基，每個(gè)"*"獨(dú)立地表示其為光學(xué)活性體，并且" "表示在羧基 和氨基之間形成鹽];(步驟III-B)為根據(jù)需要進(jìn)行重結(jié)晶純化；(步驟III-C)為然后使該非對(duì)映體鹽接觸強(qiáng)酸，由此回收式[16] 表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯，
[式中，m、 n、 R和，與上述定義相同]; (步驟I 11-D)為最后在堿性條件下水解酯基， 由此制備式[5]表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇。
描述步驟III-A。
作為使式[4]表示的外消旋的含氟千醇的鄰苯二曱酸半酯 與光學(xué)活性的l-苯乙胺接觸的方法，可以通過(guò)將該半酯和胺加入到結(jié) 晶析出溶劑中、通過(guò)加熱到約溶劑沸點(diǎn)的溫度使它們?nèi)芙?、通過(guò)在靜 置或攪拌下逐漸降低溫度以在-30 ~ +301C的溫度充分析出結(jié)晶l-48小 時(shí)，并且過(guò)濾析出的結(jié)晶，得到式[15]表示的由光學(xué)活性的含氟千醇 的鄰苯二曱酸半酯與光學(xué)活性的l-苯乙胺形成的非對(duì)映體鹽。
從工業(yè)的觀點(diǎn)，更優(yōu)選通過(guò)將光學(xué)活性的l-苯乙胺(或用 結(jié)晶析出溶劑稀釋的溶液)加入到已經(jīng)萃取了式[4]表示的外消旋含氟 節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯的回收有機(jī)層(由步驟II的后處理中獲得)中， 使結(jié)晶析出的方法。
此外，具有相反的立體化學(xué)的含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯 (或該半酯與光學(xué)活性的l-苯乙胺形成的非對(duì)映體鹽)過(guò)量含于濾液 中.因此，可以通過(guò)對(duì)濾液的濃縮殘余物進(jìn)行與步驟III-C相同的操作， 來(lái)回收具有相反立體化學(xué)的式[16]表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯 二甲酸半酯。
此外，還可以通過(guò)使用具有與該半酯相反的立體化學(xué)的光 學(xué)活性的1-苯乙胺進(jìn)行與III-A—步驟III-B—步驟III-C—步躁III-D 的順序相同的操作，制備具有相反立體化學(xué)的式[5]表示的光學(xué)活性的 含氟芐醇。〖0066]對(duì)于光學(xué)活性的l-苯乙胺的立體化學(xué)，根據(jù)式[5]表示的 光學(xué)活性的含氣節(jié)醇的目標(biāo)立體化學(xué)，可以適當(dāng)使用R構(gòu)型或S構(gòu)型。
對(duì)于光學(xué)活性的1-苯乙胺的光學(xué)純度，優(yōu)選使用95%對(duì)映 體過(guò)剩率(ee)以上的l-苯乙胺。優(yōu)選為97Wee以上的l-苯乙胺、特別更 優(yōu)選99。/。ee以上的1-苯乙胺。
對(duì)于使用的光學(xué)活性的l-苯乙膝的量，優(yōu)選相對(duì)于lmol 的式[4]表示的外消旋含氟千醇的鄰苯二甲酸半酯，使用O. 2mol以上、 優(yōu)選O. 3-3mo1、特別更優(yōu)選O. 4-1. 5mo1。
作為結(jié)晶析出溶劑，可舉出脂族烴系，例如正戊烷、正 己烷、環(huán)己烷和正庚烷；芳香烴系，例如苯、甲苯、乙苯、二甲苯和 均三曱苯；卣代烴系，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚系， 例如乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基瞇、二異丙醚、環(huán)戊基甲基醚和l， 4-二喵烷；酮系，例如丙酮、丁酮和甲基異丁基酮；酯系，例如乙酸乙 酯和乙酸正丁酯；腈系，例如乙腈和丙腈；醇系，例如甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇和正丁醇；水等。其中，優(yōu)選正己烷、環(huán)己烷、正庚 烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氣曱烷、乙醚、四氫呋喃、叔丁基 甲基醚、二異丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、和異丙醇。 特別更優(yōu)選正己烷、正庚烷、甲苯、二曱苯、四氫呋喃、叔丁基甲基 醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、和異丙醇。可以單獨(dú)或組合使用 這些結(jié)晶析出溶劑。
對(duì)于使用的結(jié)晶析出溶劑的量，優(yōu)選相對(duì)于lmol的式[4] 表示的外消旋含氟千醇的鄰苯二曱酸半酯，使用O. 1L以上、優(yōu)選 0. 2-10L、特別更優(yōu)選O. 3-7L。
描述步驟II、I-B。
作為使式[15]表示的由光學(xué)活性"含氟千醇的鄰苯二甲酸半酯與光學(xué)活性的l-苯乙胺形成的非對(duì)映體鹽的重結(jié)晶純化的方法，可以通過(guò)將步猓III-A得到的非對(duì)映體鹽加入到重結(jié)晶溶劑中、并 且與步驟III-A的操作同樣地，通過(guò)在重結(jié)晶溶劑沸點(diǎn)附近的溫度加熱使其溶解、通過(guò)在靜置或攪拌下遂漸降低溫度以在-30 ~ +301C的溫度 充分析出結(jié)晶1-48小時(shí)，并且過(guò)濾^f出的結(jié)晶，由此純化該非對(duì)映體 鹽到更高的光學(xué)純度。通過(guò)重復(fù)本'步驟，還可以純化到更高的光學(xué)純度。另外重結(jié)晶母液還可以根據(jù)常規(guī)方法回收并且再利用。
對(duì)于重結(jié)晶溶劑，可以使用步驟III-A的結(jié)晶析出溶劑。
使用的重結(jié)晶溶劑的量與步驟III-A的結(jié)晶析出溶劑的使 用量相同。
在本步驟中，根據(jù)需要，還可以通過(guò)加入晶種更有效地析 出結(jié)晶。
描述步驟III-C。
作為使式[15]表示的由光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯二曱 酸半酯和光學(xué)活性的l-苯乙胺形成的非對(duì)映體鹽與強(qiáng)酸接觸的方法， 可以通過(guò)將該非對(duì)映體鹽加入到無(wú)機(jī)酸的水溶液中、然后通過(guò)充分的 振蕩并且用有機(jī)溶劑萃取，來(lái)回收式[16]表示的光學(xué)活性的含氟千醇 的鄰苯二甲酸半酯。
作為無(wú)機(jī)酸，可舉出鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸等。其中， 更優(yōu)選鹽酸和硫酸、特別更優(yōu)選鹽酸。
對(duì)于使用的無(wú)機(jī)酸的量，優(yōu)選相對(duì)于lmol的式[15]表示的 由光學(xué)活性的含氟千醇的鄰苯二甲酸半酯與光學(xué)活性的l-苯乙胺形成 的非對(duì)映體鹽，使用0.7mol以上、更優(yōu)選0.8-7mo1、特別更優(yōu)選 0. 9-5mo1。
對(duì)于無(wú)機(jī)酸水溶液的濃度，使用O. 3當(dāng)量濃度(N)以上即 可，優(yōu)選O. 4-7N、特別更優(yōu)選O. 5-5N。
作為有機(jī)溶劑，可舉出甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等。其 中，更優(yōu)選甲苯和乙酸乙酯、特別更優(yōu)選甲苯?？梢詥为?dú)或組合使用 這些有機(jī)溶劑。
對(duì)于使用的有機(jī)溶劑的量，優(yōu)選相對(duì)于lmol的式[15]表示 的由光學(xué)活性的含氟爺醇的鄰苯二甲酸半酯與光學(xué)活性的l-苯乙胺形 成的非對(duì)映體鹽，使用O. 1L以上、更優(yōu)選O. 2-7L、特別更優(yōu)選O. 3-5L。
作為后處理，根據(jù)需要，還可以使回收的已經(jīng)萃取了式[16] 表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯的有機(jī)層進(jìn)行水洗、干 燥和濃縮，以分離該半酯，從工業(yè)的觀點(diǎn)，更優(yōu)選將步槺III-D的無(wú)機(jī)堿水溶液直接加入到該回收的有機(jī)層中以水解酯基的方法。還可以根 據(jù)通常的中和萃取方法回收在酸性水層中含有的光學(xué)活性的1-苯乙胺，以將其作為步驟III-A的胺再利用。
描述步驟III-D。
作為在堿性條件下水解式[16]表示的光學(xué)活性的含氟節(jié) 醇的鄰苯二曱酸半酯的酯基的方法，可以通過(guò)使該半酯與無(wú)機(jī)堿的水 溶液反應(yīng)來(lái)制備式[5]表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇。
作為式[16]表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半 酯，可以使用如上所述的分離品或通過(guò)萃取得到的回收有機(jī)層。還可 以在二相系統(tǒng)中進(jìn)行本步驟的反應(yīng)。在這種情況下，根據(jù)需要，還可以通過(guò)使用相轉(zhuǎn)移催化劑例如季銨或鑄的面化物來(lái)提高反應(yīng)速率。然 而，可以通過(guò)使用本步驟的優(yōu)選反應(yīng)條件來(lái)獲得良好的反應(yīng)性，即使 不是必須使用催化劑。
作為無(wú)機(jī)堿，可舉出碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氬氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氣化鉀等。其中，更優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、和氫氧 化鉀、特別更優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
對(duì)于使用的無(wú)機(jī)堿的量，優(yōu)選相對(duì)于lmol的式[16]表示的 光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯，使用1.7mol以上、更優(yōu)選 1.8-15mo1、特別更優(yōu)選l. 9-lOmol。
對(duì)于無(wú)機(jī)堿的水溶液的濃度，適宜使用O. 5N以上，優(yōu)選 0. 7-15N、特別更優(yōu)選1-10N。
作為反應(yīng)溶劑，可舉出芳香烴系，例如苯、甲苯、乙苯、 二甲苯和均三甲苯；離代烴系，例如二氯甲烷、氯仿和l,2-二氯乙烷； 醚系，例如乙醚、四氬呋喃、叔丁基甲基瞇、二異丙醚、環(huán)戊基甲基 醚和l，4-二'悉烷；腈系，例如乙腈和丙腈；醇系，例如甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇和正丁醇；水等。其中，更優(yōu)選甲苯、二甲苯、均三 曱苯、二氯甲烷、四氬呋喃、叔丁基甲基瞇、二異丙醚、乙猜、甲醇、 乙醇和異丙醇。特別更優(yōu)選甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、叔 丁基甲基瞇、乙腈、甲醇、和異丙醇?？梢詥为?dú)或組合使用這些反應(yīng)溶劑。在將已經(jīng)萃取了式[16]表示的光學(xué)活性的含氟千醇的鄰苯二甲 酸半酯的回收的有機(jī)層直接使用時(shí)，還可以只使用在該回收的有機(jī)層 中含有的溶劑部分進(jìn)行反應(yīng)，而不重新使用反應(yīng)溶劑。
對(duì)于使用的反應(yīng)溶劑的量，優(yōu)選相對(duì)于lmol的式[16]表示 的光學(xué)活性的含氟千醇的鄰苯二甲酸半酯，使用O. 1L以上、更優(yōu)選 0. 2-7L、特別更優(yōu)選O. 3-5L。
對(duì)于溫度條件，優(yōu)選在-30 +150n進(jìn)行，優(yōu)選-20~+125 *C、特別更優(yōu)選-10~+1001C。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選使其進(jìn)行24小時(shí)以內(nèi)。其取決于式[16] 表示的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯和無(wú)機(jī)堿水溶液的組 合、反應(yīng)條件等。因此，優(yōu)選通過(guò)分析手段例如氣相色謙法、液相色 鐠、NMR等跟蹤那些保持未反應(yīng)而殘留的光學(xué)活性的含氟千醇的鄰苯二 甲酸半酯，并且優(yōu)選確定半酯幾乎消失的時(shí)間點(diǎn)作為終點(diǎn)。
對(duì)于后處理，可以通過(guò)直接分離反應(yīng)終止液或者根據(jù)需要 通過(guò)向反應(yīng)終止液中加入例如甲苯、二氯曱烷或乙酸乙酯等有機(jī)溶劑 或者水進(jìn)行萃取，以濃縮回收的有機(jī)層，由此來(lái)制備目標(biāo)的式[5]表示 的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇。此外，根據(jù)需要，可以通過(guò)活性炭處理、重 結(jié)晶、蒸餾或柱色鐠法等將其純化為更高的化學(xué)純度和光學(xué)純度。
[實(shí)施例]在下文中，通過(guò)實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案。但本發(fā)明 并不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例的結(jié)構(gòu)式和化合物命名表示為R構(gòu)型 或S構(gòu)型。這不僅意味著光學(xué)的純的R構(gòu)型或S構(gòu)型，而且意味著在 光學(xué)拆分過(guò)程中R構(gòu)型或S構(gòu)型被過(guò)量含有的光學(xué)活性狀態(tài)[例如，R 構(gòu)型為90Wee(R構(gòu)型S構(gòu)型-95:5)等]。通過(guò)對(duì)由步驟III-D的操 作得到的光學(xué)活性的含氟千醇進(jìn)行手性氣相色謙法測(cè)定式[15]表示的 由光學(xué)活性的含氟千醇的鄰苯二甲酸半酯與光學(xué)活性的1-苯乙胺形 成的非對(duì)映體鹽的光學(xué)活性的含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯部分的光學(xué) 純度。實(shí)施例l在氮?dú)夥障?，?300mL(2. 60mol， 1.00eq)的2.0M曱基氯 化鎂-四氫呋喃溶液冷卻，并且加入322. 7 g(2. 60 mol， 1.00eq)的2-氟苯甲醛，同時(shí)調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度到-20 +2t:，然后在冰水冷卻條件下攪 拌30分鐘。通過(guò)氣相色鐠法測(cè)定曱基化的轉(zhuǎn)化率是99. 9%。然后，在調(diào) 節(jié)內(nèi)部溫度到-22~ OX:的同時(shí)，加入385. lg(2. 60mol， 1. OOeq)的鄰苯 二甲酸酐，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)力-醒R測(cè)定?；霓D(zhuǎn)化率是 99%以上。向反應(yīng)終止液加入1300mL(2. 60mol， 1. OOeq)的2. ON鹽酸， 然后用650mL的甲苯萃取。將回收的有機(jī)層用650mL鹽水洗滌，用無(wú)水 硫酸鈉干燥，減壓濃縮，并且真空干燥，由此得到706. lg的下式表示 的外消旋的l-(2-氟苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯，從2-氟苯甲醛的總收率為94. 2%。幾乎沒(méi)有產(chǎn)生還原體2-氟節(jié)醇鄰苯二甲酸半酯作為副產(chǎn)物(通過(guò)iH-NMR測(cè)定，少于1.0%)。得 到的外消旋的1- (2-氟苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯的力-NMR和"F-麗R的 光鐠數(shù)據(jù)如下所述。將706. lg (2. 45mol， 1. OOeq)的該半酯和148. 4g (1. 22mol， 0. 50eq)的(S)-"l-苯乙胺加入到5000mL異丙醇和480mL甲醇的混合溶液 中，然后通過(guò)在52"C加熱使它們?nèi)芙?，逐漸冷卻到室溫，過(guò)濾析出的 結(jié)晶并且真空干燥，由此得到323. 8g的由下式表示的(S)-l-(2-氟苯基) 乙醇鄰苯二甲酸半酯.(S)-l-苯乙胺，<formula>formula see original document page 23</formula>通過(guò)手性氣相色鐠法測(cè)定，該非對(duì)映體鹽的光學(xué)純度為 74. 8%ee。該非對(duì)映體鹽的回收率是56. 4%。將323. 8g的該非對(duì)映體鹽加入到1650mL異丙醇和920mL甲 醇的混合溶液中，然后通過(guò)在63TC加熱使其溶解，逐漸冷卻到5X:，并 且過(guò)濾析出的結(jié)晶，由此得到255. 7g(尚未干燥的產(chǎn)物)的上式表示的 (S) -1- (2-氟苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯.(S)-l-苯乙胺的非對(duì)映體鹽 的重結(jié)晶產(chǎn)物。通過(guò)手性氣相色謙法測(cè)定，重結(jié)晶產(chǎn)物的光學(xué)純度為 99.2%ee。將780mL(1. 56mol， 2.50eq)的2. 0N鹽酸加入到255. 7g(設(shè) 為0.624mo1， 1.00 eq)的該重結(jié)晶產(chǎn)物中，然后用lOOOmL甲苯萃取， 由此得到下式表示的(S) -1- (2-氟苯基)乙醇鄰苯二曱酸半酯的甲苯溶 液。將520mL(3.12mol， 5. OOeq)的6. N氬氧化鈉加入到該甲 苯溶液中，然后在601C攪拌1小時(shí)。通過(guò)"F-NMR測(cè)定水解的轉(zhuǎn)化率是 100%。分離反應(yīng)終止液的有機(jī)層。將回收的有機(jī)層用500mL的1. ON氫氧 化鈉洗滌，然后用500mL的10 i鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃 縮并且真空干燥，由此得到下式表示的(S)-l-(2-氟苯基)乙醇。
<formula>formula see original document page 23</formula>
使該醇經(jīng)過(guò)分餾(58"C/530Pa),由此得到63. 5g的上式表 示的(S)-l-(2-氟苯基)乙醇的蒸餾純化產(chǎn)物。通過(guò)手性氣相色鐠法測(cè) 定該純化產(chǎn)物的光學(xué)純度為99. 3Wee。并且通過(guò)氣相色鐠法測(cè)定該純化 產(chǎn)物的化學(xué)純度是99. 9%。由(S)-l-(2-氟苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯 .(S)-l-苯乙胺的非對(duì)映體鹽的重結(jié)晶純化的總收率為65. 3%。得到的 (S)-l-(2-氟苯基)乙醇的^-醒R和"F-醒R的光鐠數(shù)據(jù)如下所示。在氮?dú)夥障?，?00mL(1. OOmol， 1. OOeq)的2. OM曱基氯化 鎂-四氫呋喃溶液冷卻，并且加入174. lg(l. OOmol， 1.00eq)的2-三氟 甲基苯曱醛，同時(shí)調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為4 211C,然后在水水冷卻條件下攪 拌15分鐘。通過(guò)氣相色鐠法測(cè)定甲基化的轉(zhuǎn)化率為99. 9%以上。然后， 在調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為9~ 37X:的同時(shí)，加入148. lg(l. OOmol， 1. OOeq)的 鄰苯二曱酸酐，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)力-NMR測(cè)定?；霓D(zhuǎn)化 率為99%以上。向反應(yīng)終止液加入500 mL(l, 00 mol， l.OOeq)的2. ON 鹽酸，然后用250mL甲苯萃取?；厥盏挠袡C(jī)層用250mL鹽水洗滌，由此 得到下式表示的外消旋l-(2-三氟甲基苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯的甲 苯溶液(也包含四氬呋喃)952g。<formula>formula see original document page 24</formula>幾乎沒(méi)有產(chǎn)生還原體2-三氟甲基節(jié)醇鄰苯二曱酸半酯作 為副產(chǎn)物(通過(guò)力-NMR測(cè)定，少于l. 0%),在室溫下，在調(diào)節(jié)內(nèi)部溫度為25~ 341C的同時(shí)，將(S)-1-苯乙胺60. 6g(0. 50 mol, 0. 50 eq)的正庚烷溶液(使用的正庚烷的量 500mL)加入到952g(設(shè)為1. 00 mol， 1.00 eq)的該曱苯溶液中，然后 過(guò)濾析出的結(jié)晶，用200mL正庚烷洗滌并且真空干燥，由此得到170. Og 的下式表示的(S)-1-(2-三氟曱基苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯.(S)-l-苯乙胺的非對(duì)映體鹽。通過(guò)手性氣相色鐠法測(cè)定，該非對(duì)映體鹽的光學(xué)純度為 90. 6%ee。從2-三氟曱基苯曱醛的總收率為70. 5%。將170. 0g的非對(duì)映體鹽加入到510mL甲醇中，然后通過(guò)在 601C加熱使其溶解，逐漸冷卻到5X:，過(guò)濾析出的結(jié)晶并且真空干燥， 由此得到99.4g的上式表示的(S)-l-(2-三氟甲基苯基)乙醇鄰苯二甲 酸半酯.(S)-1-苯乙胺的非對(duì)映體鹽的重結(jié)晶產(chǎn)物。通過(guò)手性氣相色譜 法測(cè)定，該重結(jié)晶產(chǎn)物的光學(xué)純度為98. 9%ee。該重結(jié)晶產(chǎn)物的回收率 是61.0%。得到的(S)-l-(2-三氟甲基苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯 .(S) -1-苯乙胺的非對(duì)映體鹽的力-畫R和"F-NMR光鐠數(shù)據(jù)如下所示。將185mL(0. 370mo1，2. OOeq)的2. ON鹽酸加入到 85. Og(0.185mol， 1. OOeq)的該重結(jié)晶產(chǎn)物中，然后用185mL曱苯萃取。 將回收的有機(jī)層用100ml水洗滌，從而得到下式表示的(S)-l-(2-三氟
甲基苯基)乙醇鄰苯二甲酸半酯的甲苯溶液，
將150mL(0. 555mol， 3. 00eq)的3. 7N氬氧化鈉加入到該甲 苯溶液中，然后在501C攪拌1小時(shí)30分鐘。通過(guò)"F-NMR測(cè)定水解的轉(zhuǎn)化 率是100%。分離反應(yīng)終止液的有機(jī)層，然后減壓濃縮并且真空干燥， 由此得到34. 3g的下式表示的(S)-l-(2-三氟曱基苯基)乙醇。使該醇經(jīng)過(guò)分餾(84X:/1330Pa)，得到31. 5g的上式表示的 (S)-l-(2-三氟曱基苯基)乙醇的蒸餾純化產(chǎn)物。通過(guò)手性氣相色鐠法 測(cè)定，純化產(chǎn)物的光學(xué)純度為99. 0%ee。另外通過(guò)氣相色鐠法測(cè)定，純 化產(chǎn)物的化學(xué)純度是99. 9t從(S)-l-(2-三氟甲基苯基)乙醇鄰苯二甲 酸半酯 (S)-l-苯乙胺的非對(duì)映體鹽的重結(jié)晶產(chǎn)物的總收率為89. 6%。 得到的(S)-l-(2-三氟甲基苯基)乙醇的^-麗R和"F-麗R的光鐠數(shù)據(jù)如 下所示。
表示的光學(xué)活性的含氟芐醇的制備方法，所述方法通過(guò)使式[1]表示的含氟苯甲醛與式[2]表示的烷基格氏試劑反應(yīng)，以將其轉(zhuǎn)化為式[3]表示的外消旋含氟芐醇的醇鎂，然后使該醇鎂與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，得到式[4]表示的外消旋含氟芐醇的鄰苯二甲酸半酯，用光學(xué)活性的1-苯乙胺光學(xué)拆分該半酯，然后水解其酯基，從而得到式[5]表示的光學(xué)活性的含氟芐醇，id="icf0001" file="S2006800382809C00011.gif" wi="51" he="27" top= "97" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，m、n和R與下述定義相同，*表示其為光學(xué)活性體，id="icf0002" file="S2006800382809C00012.gif" wi="47" he="27" top= "148" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，m表示氟原子取代基數(shù)并且為選自0、1、2、3、4、或5的整數(shù)，n表示取代基數(shù)并且為選自0、1、2或3的整數(shù)，m和n不同時(shí)為0，且m和n的和為5以下，RMgX[2]式中，R表示碳數(shù)1-6的烷基，X表示選自氯、溴和碘的鹵素原子，id="icf0003" file="S2006800382809C00013.gif" wi="57" he="28" top= "240" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，m、n、R和X與上述定義相同，波形線表示其為外消旋物，id="icf0004" file="S2006800382809C00021.gif" wi="76" he="27" top= "45" left = "39" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，m、n、R和波形線與上述定義相同。
1.式[5]表示的光學(xué)活性的含氟千醇的制備方法，所述方法通過(guò) 使式[1]表示的含氟苯曱醛與式[2]表示的烷基格氏試劑反應(yīng)，以將其 轉(zhuǎn)化為式[3]表示的外消旋含氟千醇的醇鎂，然后使該醇鎂與鄰苯二甲 酸酐反應(yīng)，得到式[4]表示的外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半酯，用光 學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué)拆分該半酯，然后水解其酯基，從而得到式[5] 表示的光學(xué)活性的含氟千醇，R式中，m、 n和R與下述定義相同，*表示其為光學(xué)活性體，OMgX3式中，m、 n、 R和X與上述定義相同，波形線表示其為外消旋物，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，m、 n、 R和波形線與上述定義相同。
2.式[10]表示的光學(xué)活性的含氟千醇的制備方法，所述方法通 過(guò)使式[6]表示的含氟苯甲醛與式[7]表示的烷基格氏試劑反應(yīng)，以將 其轉(zhuǎn)化為式[8]表示的外消旋含氟節(jié)醇的醇鎂，然后使該醇鎂與鄰苯二 甲酸酐反應(yīng)，以得到式[9]表示的外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二曱酸半酯， 通過(guò)用光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué)拆分該半酯，然后水解其酯基，從而 得到式[10]表示的光學(xué)活性的含氟芐醇，<formula>formula see original document page 3</formula>10式中，*表示其為光學(xué)活性體，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，波形線表示其為外消旋物，<formula>formula see original document page 4</formula>式中，波形線與上述定義相同。
3. 式[14]表示的光學(xué)活性的含氟千醇的方法制備，所述方法通 過(guò)使式[11]表示的含氟苯曱醛與式[7]表示的烷基格氏試劑反應(yīng)，以將 其轉(zhuǎn)化為式[12]表示的外消旋含氟千醇的醇鎂，然后使該醇鎂與鄰苯 二甲酸酐反應(yīng)，以得到式[13]表示的外消旋含氟節(jié)醇的鄰苯二甲酸半 酯，通過(guò)用光學(xué)活性的l-苯乙胺光學(xué)拆分該半酯，然后水解其酯基， 從而得到式[14]表示的光學(xué)活性的含氟千醇，式中，*表示其為光學(xué)活性體，<formula>formula see original document page 4</formula>式中，波形線表示其為外消旋物，<formula>formula see original document page 5</formula>式中，波形線與上述定義相同。
全文摘要
本發(fā)明使含氟苯甲醛與烷基格氏試劑反應(yīng)以將其轉(zhuǎn)化為外消旋含氟芐醇的醇鎂，然后使該醇鎂與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，得到外消旋含氟芐醇的鄰苯二甲酸半酯，將該半酯用光學(xué)活性的1-苯乙胺光學(xué)拆分，然后水解其酯基，由此制備光學(xué)活性的含氟芐醇。
文檔編號(hào)C07B57/00GK101287692SQ200680038280
公開日2008年10月15日 申請(qǐng)日期2006年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者安本學(xué), 植田浩司, 石井章央 申請(qǐng)人:中央硝子株式會(huì)社