專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)化合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明雜環(huán)化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及異羥肟酸酯化合物，其為組蛋白脫乙?；?HDAC)的抑制劑。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及雜環(huán)族化合物及其制備方法。此等化合物可作為藥劑用于治療增生病癥，以及其他涉及、關(guān)于或伴隨著具有組蛋白脫乙?；?HDAC)活性的酶的疾病。

背景技術(shù)：
局部染色質(zhì)構(gòu)造系一般被認(rèn)為是調(diào)節(jié)基因表現(xiàn)的重要因子。染色質(zhì)，一種蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物，其構(gòu)造強(qiáng)烈地被組蛋白的轉(zhuǎn)譯后改質(zhì)物所影響，該組蛋白為蛋白質(zhì)成份。組蛋白的可逆乙?；饔檬钦{(diào)節(jié)基因表現(xiàn)的一種關(guān)鍵成份，其方式是改變轉(zhuǎn)錄因子對(duì)DNA的可達(dá)性。一般而言，增加組蛋白乙酰化的程度伴隨著轉(zhuǎn)錄活性提高，而降低乙?；某潭劝殡S著基因表現(xiàn)的抑制[Wadem P.A.Hum.Mol.Genet.10，693-698(2001)，De Ruijter A.J.M.等人，Biochem.J.，370，737-749(2003)]。在正常細(xì)胞中，組蛋白脫乙?；?HDAC)與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶一起控制組蛋白的乙?；潭龋员３制胶?。HDAC的抑制會(huì)造成乙酰化的組蛋白的蓄積，會(huì)造成多種細(xì)胞類(lèi)型依賴(lài)性細(xì)胞響應(yīng)，譬如細(xì)胞凋亡、壞死、分化、細(xì)胞存活、增生抑制及白細(xì)胞郁積。
人們已經(jīng)研究了HDAC的抑制劑對(duì)于癌細(xì)胞的治療效果。例如，辛二?；；桨樊惲u肟酸(SAHA)為在老鼠紅白血病、膀胱及骨髓細(xì)胞瘤細(xì)胞系中之分化及/或細(xì)胞凋亡的有效誘發(fā)物[Richon V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，935705-5708(1996)，Richon V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，953003-3007(1998)]。SAHA已被證實(shí)會(huì)壓抑前列腺癌細(xì)胞于活體外與活體內(nèi)之生長(zhǎng)[Butler L.M.等人，Cancer Res.60，5165-5170(2000)]。已被廣泛地研究其抗癌活性的其他HDAC抑制劑為曲古抑菌素(trichostatin)A(TSA)與曲匹地爾(trapoxin)B[Yoshida M.等人，J.Biol.Chem.，265，17174(1990)，Kijima M.等人，J.Biol.Chem.，268，22429(1993)]。曲古抑菌素(Trichostatin)A為哺乳動(dòng)物HDAC的可逆抑制劑。曲匹地爾(trapoxin)B為環(huán)狀四肽，其為哺乳動(dòng)物HDAC的不可逆抑制劑。但是，由于此等化合物的活體內(nèi)不穩(wěn)定性，故其作為抗癌藥物比較無(wú)法令人滿(mǎn)意。最近，其他小分子HDAC抑制劑已可用于臨床評(píng)估[US6,552,065]。其他HDAC抑制化合物已被報(bào)告于文獻(xiàn)[Bouchain G.等人，J.Med.Chem.，46，820-830(2003)]與專(zhuān)利[WO 03/066579A2]中。此種抑制劑的活體內(nèi)活性可直接通過(guò)其增加生物試樣中乙?；慕M蛋白量之能力而進(jìn)行監(jiān)測(cè)。已報(bào)告HDAC抑制劑會(huì)干擾神經(jīng)變性過(guò)程，例如HDAC抑制劑會(huì)遏制聚谷氨酰胺依賴(lài)性神經(jīng)變性[Nature，413(6857)739-43，2001年10月18日]。此外，亦已知HDAC抑制劑會(huì)抑制細(xì)胞因子之生產(chǎn)，譬如TNF、IFN、IL-1，已知其涉及炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥[J.Biol.Chem.1990；265(18)10232-10237；Science，1998；2811001-1005；Dinarello C.A.與Moldawer L.L.在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的促炎癥反應(yīng)與抗炎細(xì)胞因子，一種供臨床家所用的引物，第3版，Amgen Inc.，2002]。
雖然如此，仍需要提供其他HDAC抑制劑，期望其具有有效的改良的醫(yī)藥性質(zhì)以治療疾病，譬如癌癥、神經(jīng)變性疾病、涉及血管發(fā)生與炎性之病癥及/或免疫系統(tǒng)病癥。為滿(mǎn)足此項(xiàng)需要，許多小的有機(jī)部份基團(tuán)骨架已被研究，包括許多雜環(huán)系統(tǒng)，尤其是雙環(huán)狀雜環(huán)族環(huán)系統(tǒng)。已被研究的一種雜環(huán)系統(tǒng)是苯并咪唑環(huán)系統(tǒng)。我們目前已發(fā)現(xiàn)苯并咪唑環(huán)系統(tǒng)的5元環(huán)上取代基之明智選擇，與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明的化合物會(huì)產(chǎn)生具有經(jīng)改良藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的一類(lèi)化合物。在此類(lèi)內(nèi)的化合物，與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比，顯示出微粒體穩(wěn)定性，表現(xiàn)在血漿中具有提高的半壽期。此類(lèi)化合物通常提供較長(zhǎng)的作用期，此系由于增加活體內(nèi)接觸(即曲線(xiàn)下方面積，AUC0-最后)所致，于是在異種移植模式中產(chǎn)生改進(jìn)的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用形態(tài)。


發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明之一方面，提供式(I)的化合物
式(I) 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中 R1為任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán) -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27； R2選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-、R11N(R12)C(O)N(R12)R13-及?；@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； R3選自H、C1-C6烷基及?；@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； X與Y為相同或不同，且獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳氨基、磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；?、氨基磺?；?、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6?；?NR7R8，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； R4選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及?；@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； 各R5獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及?；@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； 各R6獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及?；贿@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； 各R7與R8獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及酰基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； 各R11與R12獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； 各R13為一個(gè)鍵，或獨(dú)立選自烷基、烯基及炔基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代； 各R20，R21，R22，R23，R24及R25獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、芐氧基雜芳氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、烷氧羰基、烷氨基羰基、磺?；⑼榛酋；?、氨基磺?；⒎蓟酋；?、芳基亞磺?；?、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6及?；@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；或 R20與R21當(dāng)一起采用時(shí)，可形成式＝O或＝S基團(tuán)，及/或 R22與R23當(dāng)一起采用時(shí)，可形成式＝O或＝S基團(tuán)，及/或 R24與R25當(dāng)一起采用時(shí)，可形成式＝O或＝S基團(tuán)； 各R26與R27獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、苯氧基、芐氧基、COOH、烷氧羰基、烷氨基羰基、磺酰基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基亞磺酰基、氨基磺?；?、SR5及酰基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代， 或R26與R27當(dāng)和它們所連接之氮原子一起采用時(shí)，形成任選取代的雜環(huán)烷基； Z選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、C3-C6亞烷基、C3-C6亞烯基、C3-C6亞炔基、C3-C6環(huán)烷基，未取代的或被一或多個(gè)獨(dú)立選自C1-C4烷基的取代基取代； m、n及o為整數(shù)，獨(dú)立選自0，1，2，3及4。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R4為H，且化合物為式(Ia)所示
式(Ia) 或其藥學(xué)上可接受之鹽或前體藥物， 其中R1，R2，R3，X，Y及Z均如關(guān)于式(I)的化合物之定義。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，R3與R4為H，且化合物為式(Ib)所示
式(Ib) 或其藥學(xué)上可接受之鹽或前體藥物， 其中R1，R2，X，Y及Z均如關(guān)于式(I)的化合物之定義。
與具有特定用途的任何結(jié)構(gòu)上相關(guān)化合物的基團(tuán)一樣，某些基團(tuán)對(duì)式(I)、(Ia)及(Ib)的化合物在其最終用途應(yīng)用上為優(yōu)選的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，基團(tuán)R1為下式的基團(tuán) -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27； 其中m、n及o為整數(shù)，獨(dú)立選自0，1，2，3及4。
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物為式(Ic)的化合物
式(Ic) 其中R1為下式的基團(tuán) -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27 且R2，R3，R4，X，Y，Z，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，m，n及o均如關(guān)于式(I)的化合物之定義。
當(dāng)m、n及o之?dāng)?shù)值為范圍從0至4之整數(shù)時(shí)，m+n+o之總和為選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11及12之整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，m+n+o之總和為選自0，1，2，3，4，5，6，7及8之整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，m+n+o之總和為選自0，1，2，3及4之整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，m+n+o之總和為選自2與3之整數(shù)。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，m+n+o之總和為2。當(dāng)出現(xiàn)這種情況時(shí)，R1選自 -(CR20R21)2-NR26R27； -(CR22R23)2-NR26R27； -(CR24R25)2-NR26R27； -(CR20R21)-(CR22R23)-NR26R27； -(CR20R21)-(CR24R25)-NR26R27； -(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27； 在此實(shí)施方式的一種形式中，R1為以下基團(tuán) -(CR20R21)-(CR22R23)-NR26R27； 這樣提供式(II)的化合物
式(II) 其中X，Y，Z，R2，R3，R4，R20，R21，R22，R23，R26及R27均如式(I)中之定義。
在此實(shí)施方式的一種具體形式中，R4為H，其提供式(IIa)的化合物
式(IIa) 其中X，Y，Z，R2，R3，R20，R21，R22，R23，R26及R27均如式(I)中之定義。
于另一種特定形式中，R3為H，得到式(IIb)的化合物
式(IIb) 其中X，Y，Z，R2，R20，R21，R22，R23，R26及R27均如式(I)中之定義。
在此實(shí)施方式的另一種具體形式中，R20，R21，R22及R23為H，提供式(IIc)的化合物
式(IIc) 其中X，Y，Z，R2，R26及R27均如式(I)中之定義。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，m+n+o之總和為3。當(dāng)出現(xiàn)這種情況時(shí)，R1選自 -(CR20R21)3-NR26R27； -(CR22R23)3-NR26R27； -(CR24R25)3-NR26R27； -(CR20R21)2-(CR22R23)-NR26R27； -(CR20R21)2-(CR24R25)-NR26R27； -(CR20R21)-(CR22R23)2-NR26R27； -(CR22R23)2-(CR24R25)-NR26R27； -(CR20R21)-(CR24R25)2-NR26R27； -(CR22R23)-(CR24R25)2-NR26R27； -(CR20R21)-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27； 在此實(shí)施方式的一種形式中，R1為下式的基團(tuán) -(CR20R21)-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27。
這樣提供式(III)的化合物
式(III) 其中X，Y，Z，R2，R3，R4，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26及R27均如式(I)中之定義。
在此實(shí)施方式的一種具體形式中，R4為H，其提供式(IIIa)的化合物。

式(IIIa) 其中X，Y，Z，R2，R3，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26及R27均如式(I)中之定義。
在另一種特定形式中，R3為H，得到式(IIIb)的化合物
式(IIIb) 其中X，Y，Z，R2，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26及R27均如式(I)中之定義。
在此實(shí)施方式的另一種具體形式中，R20，R21，R24，R25為H，且R22與R23為甲基，提供式(IIIc)的化合物。

式(IIIc) 其中X，Y，Z，R2，R26及R27均如式(I)中之定義。
在本發(fā)明各上述實(shí)施方式中，R20與R21可表示多種不同變數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R20與R21獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R20與R21獨(dú)立選自H與烷基。于又另一項(xiàng)具體實(shí)施例中，R20與R21獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基及辛基。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R20與R21均為H。
在本發(fā)明各上述具體實(shí)施方式
中，R22與R23可表示多種不同變數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R22與R23獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R22與R23獨(dú)立選自H與烷基。在另一項(xiàng)實(shí)施方式中，R22與R23獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基及辛基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R22與R23獨(dú)立選自烷基。在最特殊的實(shí)施例中，R22與R23均為甲基。
在本發(fā)明各上述實(shí)施方式中，R24與R25可表示多種不同變數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，R24與R25較佳獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R24與R25獨(dú)立選自H與烷基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R24與R25獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基及辛基。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R24與R25均為H。
在各上述實(shí)施方式中，關(guān)于R26與R27有多種意義。在一個(gè)實(shí)施方式中，R26與R27獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基及酰基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R26與R27獨(dú)立選自H、烷基及?；Ｔ诹硪粋€(gè)實(shí)施方式中，R26與R27獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、異丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、乙酰基及2-甲氧基-乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，R1為雜環(huán)烷基，其可為任選取代的。
在此實(shí)施方式的一種形式中，雜環(huán)烷基選自
其中R28選自H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、苯氧基、芐氧基、COOH、烷氧羰基、烷氨基羰基、芳基?；?、磺酰基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒎蓟酋；?、芳基亞磺?；?、氨基磺?；R5及?；?，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R28選自H、烷基、烯基、芳烷基及芳基?；28之特定意義為H、甲基；乙基；丙基；2-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙基；異丙基；3，3，3-三氟丙基；丁基；異丁基；3，3-二甲基-丁基；戊基；2，4，4-三甲基-戊基；戊烯-4-基、己基；庚基、辛基、壬基、2-甲氧基壬基、芐基、2-苯基-乙基、2-苯基-乙?；?、3-苯基-丙基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)烷基為吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、1，3-二氮雜草(diazapane)、1，4-二氮雜草、1，4-氧氮雜草(oxazepane)及1，4-氧硫雜草(oxathiapane)。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1選自哌啶-3-基、哌啶-4-基及吡咯烷-3-基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，R1為雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，R1為選自下列之基團(tuán)


在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，R1為下式的基團(tuán)
在一個(gè)實(shí)施方式中，R2選自H、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基及環(huán)烷基烷基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代。
在此實(shí)施方式的一種形式中，R2為烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，烷基為C1-C10烷基。在此實(shí)施方式的另一種形式中，烷基為C1-C6烷基。在此實(shí)施方式的另一種形式中，R2選自甲基；乙基；丙基；2-甲基-丙基、2-2-二甲基-丙基；異丙基；3，3，3-三氟丙基；丁基；異丁基；3，3-二甲基-丁基；戊基；2，4，4-三甲基-戊基；己基；庚基、辛基、壬基及2-甲氧基壬基。
在此實(shí)施方式的一種形式中，R2為烯基。在此實(shí)施方式的一種形式中，烯基為C1-C10烯基。在此實(shí)施方式的另一種形式中，烯基為C1-C6烯基。在此實(shí)施方式的另一種形式中，R2選自乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、六-4-烯基及己-5-烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，R2選自R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-及R11N(R12)C(O)N(R12)R13-。在此實(shí)施方式的一種形式中，R2為式R11C(O)N(R12)R13-的基團(tuán)。在此實(shí)施方式的一種形式中，R13為C1-C6烷基。在此實(shí)施方式的一種具體形式中，R13為甲基或乙基。在此實(shí)施方式的一種形式中，R12為H或C1-C6烷基。R12的一種特定意義為H。在此實(shí)施方式的一種形式中，R11為C1-C6烷基。關(guān)于R11的一種特定意義包括叔-丁基與丙基。此類(lèi)型基團(tuán)的具體實(shí)例包括(CH3)3CCH2CONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH(CH2)-及CH3(CH2)2CONH-(CH2)-。
R2的特定意義選自H；甲基；乙氧基甲基；[雙環(huán)[2.2.1]-2-基甲基；金剛烷-2-基甲基；2-甲硫烷基(methansulfanyl)-乙基；2，2，2-三氟乙基；丙基；2-2-二甲基-丙基；異丙基；3，3，3-三氟丙基；丁基；異丁基；3，3-二甲基-丁基；丁-3-烯基；丁-3-炔基；戊基；2，4，4-三甲基-戊基；雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基；己基；己-3-烯基；辛基；壬-3-烯基；壬-6-烯基；2-甲氧基-壬基、2-苯基-環(huán)丙基；環(huán)己基；(CH3)3CCH2CONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH-(CH2)2-；(CH3)3CCONH(CH2)-及CH3(CH2)2CONH(CH2)-。
在一個(gè)實(shí)施方式中，X與Y可為相同或不同，且選自H、鹵素、C1-C4烷基、-CF3、-NO2、-C(O)R5、-OR6、-SR6、-CN及NR7R8。
在一個(gè)實(shí)施方式中，X為H； 在一個(gè)實(shí)施方式中，Y為H； 在一個(gè)實(shí)施方式中，X與Y(若存在時(shí))位于芳族環(huán)的4位與7位上。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R3為H、C1-C6烷基或?；?。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R3為H或C1-C4烷基。R3的一個(gè)特定意義為H； 在一個(gè)實(shí)施方式中，R4為H或C1-C4烷基。R4的一個(gè)特定意義為H； 在一個(gè)實(shí)施方式中，R5為C1-C4烷基、雜烷基或?；?。R5的一個(gè)特定意義為甲基； 在一個(gè)實(shí)施方式中，R6為C1-C4烷基、雜烷基或?；?。R6的一個(gè)特定意義為C1-C4烷基； 在一個(gè)實(shí)施方式中，R7與R8選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基。
許多(若非所有)上文所討論之變數(shù)可以是任選取代的。若變數(shù)是任選取代的，則在一個(gè)實(shí)施方式中，任選的取代基選自鹵素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、氨基磺?；被榛?、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR5、-OR6及?；?。
于進(jìn)一步的實(shí)施方式中，任選的取代基選自鹵素、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、烯基、雜烷基、鹵烷基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氨基、氨基烷基、酰氨基、苯氧基、烷氧基烷基、芐氧基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、氨基磺?；?C(O)OR5、COOH、SH及?；?。
在一個(gè)實(shí)施方式中，Z部份基團(tuán)在5位或6位上。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，Z部份基團(tuán)在5位上。在一個(gè)實(shí)施方式中，Z部份基團(tuán)為式-CH＝CH-的基團(tuán)。若Z部份基團(tuán)為此類(lèi)型基團(tuán)，則其較佳呈″E″構(gòu)型。
除了式(I)的化合物以外，所揭示的實(shí)施方式還涉及此種化合物的藥學(xué)上可接受鹽、藥學(xué)上可接受的前體藥物及醫(yī)藥活性新陳代謝產(chǎn)物，及此種新陳代謝產(chǎn)物的藥學(xué)上可接受鹽。此種化合物、鹽、前體藥物及新陳代謝產(chǎn)物，有時(shí)在本文中統(tǒng)稱(chēng)為″HDAC抑制藥劑″或″HDAC抑制劑″。
本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在另一方面，本發(fā)明提供一種治療因細(xì)胞增生紊亂及/或血管發(fā)生所造成、與其有關(guān)聯(lián)或伴隨這些癥狀的病癥的方法，其包括給予治療上有效量的式(I)的化合物。所揭示的實(shí)施方式還涉及醫(yī)藥組合物，所述組合物各自包含治療有效量的所述實(shí)施方式的HDAC抑制劑，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，以治療細(xì)胞增生病痛，例如抑制惡性癌細(xì)胞、良性腫瘤細(xì)胞或其他增生性細(xì)胞的增生。
在一個(gè)實(shí)施方式中，此方法包括如本文中所述式(Ia)或(Ib)的化合物的給藥。
在一個(gè)實(shí)施方式中，病癥選自但不限于癌癥(例如乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、神經(jīng)胚細(xì)胞瘤、黑色素瘤、炎性疾病/免疫系統(tǒng)病癥、血管纖維瘤、心血管疾病(例如再狹窄、動(dòng)脈硬化)、纖維變性疾病(例如肝纖維變性)、糖尿病、自身免疫疾病，慢性與急性神經(jīng)變性疾病，例如神經(jīng)組織紊亂，亨丁頓氏病，及傳染性疾病，例如真菌、細(xì)菌及病毒感染。在另一個(gè)實(shí)施方式中，病癥為增生病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，增生病癥為癌癥。癌癥可包括實(shí)體瘤或血液學(xué)惡性病癥。
本發(fā)明還提供用于治療因細(xì)胞增生紊亂及/或血管發(fā)生所造成、與其有關(guān)聯(lián)或伴有該癥狀的病癥的藥劑，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥劑為抗癌劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥劑為抗血管發(fā)生劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，藥劑包含式(Ia)或(Ib)的化合物。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物在藥劑制備中的應(yīng)用，該藥劑用于治療因細(xì)胞增生紊亂及/或血管發(fā)生所造成、與其有關(guān)聯(lián)或伴有該癥狀的病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，病癥為增生病癥。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，病癥為癌癥。
本發(fā)明化合物令人驚訝地顯示低毒性，伴隨著有效抗增生活性。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種治療可通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；付委煹牟“Y、疾病或癥狀的方法，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，此方法包括如本文中所述式(Ia)或(Ib)的化合物的給藥。
在一個(gè)實(shí)施方式中，病癥選自但不限于增生病癥(例如癌癥)；神經(jīng)變性疾病，包括亨丁頓氏病、聚谷氨酰胺疾病、帕金森氏病、阿耳滋海默氏疾病、癲癇發(fā)作、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上麻痹、變形性肌張力不全、痙攣性斜頸與運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、吉爾絲德拉托里特(Gilles de la Tourette)綜合征、彌漫性洛維(Lewy)體疾病、皮克氏病、大腦內(nèi)出血原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化、肥大組織間隙多神經(jīng)病、色素性視網(wǎng)膜炎、遺傳性視神經(jīng)萎縮、遺傳痙攣性截癱、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)及羨恩-德萊格(Shy-Drager)癥候群；代謝疾病，包括第2型糖尿?。谎劬χ冃约膊?，包括青光眼、與老化有關(guān)聯(lián)之黃斑變性、斑近視變性、虹膜紅變性青光眼、實(shí)質(zhì)性角膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、彼得異常視網(wǎng)膜變性、賽璐吩視網(wǎng)膜?。豢蹈袷?Cogan)營(yíng)養(yǎng)失調(diào)；角膜營(yíng)養(yǎng)不良；虹膜新血管發(fā)生作用(發(fā)紅)；角膜之新血管發(fā)生作用；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜??；黃斑水腫；黃斑裂孔；黃斑皺褶；瞼緣炎、近視、結(jié)膜之非惡性生長(zhǎng)；炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、牛皮癬、哮喘、脊椎關(guān)節(jié)病、克隆氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、斯覺(jué)格林氏(Sjoegrens)癥候群、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊柱炎、膜性腎小球病、椎間盤(pán)障礙所致疼痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性接觸性皮膚炎；涉及血管發(fā)生之疾病，包括癌癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；心理學(xué)病癥，包括兩極疾病、精神分裂癥、抑郁及癡呆癥；心血管疾病，包括心臟衰竭、再狹窄、心臟肥大及動(dòng)脈硬化；纖維變性疾病，包括肝纖維變性、肺纖維變性、膽囊纖維變性及血管纖維瘤；傳染性疾病，包括真菌感染，譬如白假絲酵母，細(xì)菌感染，病毒感染，譬如單純皰疹，原生動(dòng)物感染，譬如瘧疾，利什曼原蟲(chóng)屬感染，布氏錐蟲(chóng)(Trypanosoma Brucei)感染，弓形蟲(chóng)病與球蟲(chóng)病，及造血病癥，包括地中海貧血癥、貧血及鐮狀細(xì)胞貧血病。
本發(fā)明還提供用于治療可通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；付恢委煹牟“Y、疾病或癥狀的藥劑，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該藥劑為抗癌劑。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物在藥劑制備中的用途，該藥劑用于治療可通過(guò)抑制組蛋白脫乙?；付恢委煹牟“Y、疾病或癥狀。
本發(fā)明還提供一種抑制細(xì)胞增生的方法，其包括給予有效量的根據(jù)式(I)的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療病患的神經(jīng)變性病癥的方法，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，此方法包括給予如本文中所述式(Ia)或(Ib)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性病癥為亨丁頓氏病。
本發(fā)明還提供用于治療神經(jīng)變性病癥的藥劑，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥劑較佳為抗-亨丁頓氏病藥劑。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物于藥劑制備的應(yīng)用，該藥劑用于治療神經(jīng)變性病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性病癥為亨丁頓氏病。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種治療病患的炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥的方法，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，此方法包括給予如本文中所述的式(Ia)或(Ib)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在另一個(gè)實(shí)施方式中，炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
本發(fā)明還提供用于治療炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥的藥劑，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。
本發(fā)明還提供用于治療因HDAC抑制作為媒介引起的眼睛疾病的藥劑，其包括如本文中所揭示的式(I)的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，眼睛疾病為黃斑變性。在另一個(gè)實(shí)施方式中，眼睛疾病為青光眼。在另一個(gè)實(shí)施方式中，眼睛疾病為視網(wǎng)膜變性。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物于藥劑制備中的應(yīng)用，該藥劑用于治療炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在另一個(gè)實(shí)施方式中，炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種合成如上文定義的式I的化合物的方法，此方法包括 (a)提供式(A1)的化合物
其中X、Y及Z均如上文定義，L為離去基； (b)保護(hù)羧基，以產(chǎn)生式(A2)的化合物
其中X、Y及Z均如上文定義，L為離去基，且Pc為羧基保護(hù)基； (c)將離去基以式R1NH2胺取代，以產(chǎn)生式(A3)的化合物
其中X、Y、Z均如上文定義，R1如上文定義，或其被保護(hù)的形式，且Pc為羧基保護(hù)基； (d)任選使化合物反應(yīng)，以使R1進(jìn)一步官能化； (e)還原硝基； (f)使還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，且使如此制成的產(chǎn)物環(huán)化，以產(chǎn)生式(A4)的化合物
其中X、Y、Z均如上文定義，R1與R2均如上文定義，或其被保護(hù)的形式，且Pc為羧基保護(hù)基； (g)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物； 其中(d)可于(c)、(e)或(f)之任一項(xiàng)之后進(jìn)行，而其中(e)與(f)可相繼或同時(shí)地進(jìn)行。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種合成如上文定義的式I的化合物的方法
式I 其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如上文定義，此方法包括 (a)提供式(B1)的醛
其中R1，R2，X及Y均如上文定義； (b)使該醛與適當(dāng)取代的烯化劑發(fā)生反應(yīng)，以產(chǎn)生式(B2)的化合物
其中R1，R2，X，Y及Z均如上文定義，且Pc為H或羧基保護(hù)基； (c)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
在此方法的一個(gè)實(shí)施方式中，(a)包括 (a1)提供式(B3)的化合物
其中X與Y均如上文定義，L為離去基，且Pc為羧基保護(hù)基； (a2)將離去基以式R1NH2胺取代，以產(chǎn)生式(B4)的化合物
其中X與Y均如上文定義，R1如上文定義，或其被保護(hù)的形式，且Pc為羧基保護(hù)基， (a3)任選使化合物反應(yīng)，以使R1進(jìn)一步官能化， (a4)還原硝基； (a5)使還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，并使如此制成之產(chǎn)物環(huán)化，以產(chǎn)生式(B5)的化合物
(B5) 其中X與Y均如上文定義，R1與R2均如上文定義，或其被保護(hù)的形式，且Pc為羧基保護(hù)基， (a6)使式(B5)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛， 其中(a3)可于(a2)，(a4)，(a5)或(a6)之任一項(xiàng)后進(jìn)行，其中(a4)與(a5)可相繼或同時(shí)地進(jìn)行。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種合成如上文定義的式I的化合物的方法
式I 其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如上文定義，此方法包括 (a)提供式(C1)的化合物
其中X與Y均如上文定義，R1與R2均如上文定義，或其被保護(hù)的形式，且L1為離去基， (b)使化合物(C1)轉(zhuǎn)化成式(C2)的化合物；
其中X、Y及Z均如上文定義，R1與R2均如上文定義，或其被保護(hù)的形式，且Pc為H或羧基保護(hù)基， (c)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
在此實(shí)施方式的一種形式中，(a)包括 (a1)提供式(C3)的化合物
其中X與Y均如上文定義，且L與L1為離去基； (a2)將離去基(L)以式R1NH2胺取代，以產(chǎn)生式(C4)的化合物
其中X與Y均如上文定義，R1如上文定義，或其被保護(hù)的形式，且L1為離去基； (a3)任選使化合物反應(yīng)，以進(jìn)一步使R1官能化； (a4)還原硝基； (a5)使還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，并使如此制成的產(chǎn)物環(huán)化，以產(chǎn)生式(C1)的化合物
其中(a3)可于(a2)、(a4)或(a5)之任一項(xiàng)后進(jìn)行，其中(a4)與(a5)可相繼或同時(shí)地進(jìn)行。
發(fā)明詳述 在本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中，使用許多本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的術(shù)語(yǔ)。雖然如此，為達(dá)到清楚明了之目的，下面將對(duì)許多術(shù)語(yǔ)進(jìn)行定義。
于本文中使用之未取代的一詞，是指沒(méi)有取代基或僅有的取代基為氫。
″任選取代的″一詞，當(dāng)于整個(gè)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中使用時(shí)，表示該基團(tuán)可以或可以不進(jìn)一步被一或多個(gè)取代基取代或稠合(以形成縮合多環(huán)體系)。取代基較佳為獨(dú)立地選自以下的一或多個(gè)基團(tuán)鹵素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、芳烷基、環(huán)烷基烯基、雜環(huán)烷基烯基、芳烯基、雜芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基環(huán)烷基、烷氧基雜環(huán)烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧羰基、烷氨基羰基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烯氧基、芳氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基氨基、亞磺酰基氨基、磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、氨基磺?；?、亞磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基亞磺酰基、氨基亞磺酰基氨基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、CONHR5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、C(＝NOH)R5、-SH、-SR5、-OR5及?；?br> 除非另有指明，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部份的″烷基″指直鏈或分枝狀脂族烴基，較佳為C1-C14烷基，更佳為C1-C10烷基，最佳為C1-C6。適當(dāng)?shù)闹辨溑c分枝狀C1-C6烷基取代基之實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、己基等。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
除非有說(shuō)明，″烷氨基″包括單烷氨基與二烷氨基兩種?！鍐瓮榘被迨侵?NH-烷基，其中烷基如上文定義。″二烷氨基″是指-N(烷基)2，其中各烷基可為相同或不同，且各為如本文中關(guān)于烷基所定義者。烷基較佳為C1-C6烷基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
除非有說(shuō)明，″芳氨基″包括單-芳氨基與二-芳氨基兩種。單-芳氨基是指式芳基NH-的基團(tuán)，其中芳基如本文定義。二-芳氨基是指式(芳基2)N-的基團(tuán)，其中各芳基可為相同或不同，且各為如本文中關(guān)于芳基所定義者。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″?；迨侵竿榛?CO-基團(tuán)，其中烷基如本文中所述。?；膶?shí)例包括乙酰基與苯甲?；?。烷基較佳為C1-C6烷基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
作為基團(tuán)或基團(tuán)一部份的″烯基″表示脂族烴基，含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，且其可為直鏈或分枝狀，在正鏈中較佳具有2-14個(gè)碳原子，更佳為2-12個(gè)碳原子，最佳為2-6個(gè)碳原子。此基團(tuán)在正鏈中可含有多個(gè)雙鍵，而每一個(gè)雙鍵的取向獨(dú)立地為E或Z型。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基及壬烯基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″烷氧基″指-O-烷基，其中烷基定義于本文中。烷氧基較佳為C1-C6烷氧基。實(shí)例包括但不限于甲氧基與乙氧基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″烯氧基″指-O-烯基，其中烯基如本文定義。較佳烯氧基為C1-C6烯氧基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″炔氧基″指-O-炔基，其中炔基如本文定義。較佳炔氧基為C1-C6炔氧基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″烷氧羰基″指-C(O)-O-烷基，其中烷基如本文定義。烷基較佳為C1-C6烷基。實(shí)例包括但不限于甲氧羰基與乙氧羰基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″烷基亞磺?；迨侵?S(O)-烷基，其中烷基如上文定義。烷基較佳為C1-C6烷基。示例性的烷基亞磺?；ǖ幌抻诩谆鶃喕酋；c乙基亞磺?；４嘶鶊F(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″烷基磺?；逯?S(O)2-烷基，其中烷基如上文定義。烷基較佳為C1-C6烷基。實(shí)例包括但不限于甲磺?；c乙基磺酰基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
作為基團(tuán)或基團(tuán)一部份的″炔基″是指脂族烴基，含有碳-碳參鍵，且其可為直鏈或分枝狀，較佳正鏈中具有2-14個(gè)碳原子，更佳為2-12個(gè)碳原子，更佳為2-6個(gè)碳原子。示例性的結(jié)構(gòu)包括但不限于乙炔基與丙炔基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″烷氨基羰基″指烷氨基-羰基，其中烷氨基如上文定義。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″環(huán)烷基″指飽和或部份飽和，單環(huán)狀或稠合或螺多環(huán)狀碳環(huán)，較佳為每環(huán)含有3至9個(gè)碳原子，譬如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，除非另有指明。其包括單環(huán)狀體系，譬如環(huán)丙基與環(huán)己基，雙環(huán)狀體系，譬如十氫化萘，及多環(huán)狀體系，譬如金剛烷。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″環(huán)烯基″是指非芳族單環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)體系，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，且較佳為每環(huán)具有5-10個(gè)碳原子。示例性的單環(huán)環(huán)烯基環(huán)包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。環(huán)烯基可被一或多個(gè)取代基取代。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
烷基與環(huán)烷基取代基之上述討論，亦適用于其他取代基之烷基部份，譬如但不限于烷氧基、烷基胺類(lèi)、烷基酮類(lèi)、芳烷基、雜芳烷基、烷基磺?；巴榛ト〈?。
″環(huán)烷基烷基″是指環(huán)烷基-烷基-，其中環(huán)烷基與烷基部份基團(tuán)如前文所述。示例性的單環(huán)烷基烷基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基及環(huán)庚基甲基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″鹵素″表示氯、氟、溴或碘。
″雜環(huán)烷基″指飽和或部份飽和單環(huán)狀、雙環(huán)狀或多環(huán)狀環(huán)，含有至少一個(gè)選自氮、硫、氧之雜原子，較佳為至少一個(gè)環(huán)中含有1至3個(gè)雜原子。各環(huán)較佳為3至10元，更佳為4至7元。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、1，3-二氮雜草、1，4-二氮雜草、1，4-氧氮雜草及1，4-氧硫雜草。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″雜環(huán)烯基″指如上文所述之雜環(huán)烷基，但含有至少一個(gè)雙鍵。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
″雜環(huán)烷基烷基″指雜環(huán)烷基-烷基，其中雜環(huán)烷基與烷基部份基團(tuán)如前文所述。示例性的雜環(huán)烷基烷基包括(2-四氫呋喃基)甲基、(2-四氫噻吩基)甲基。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
″雜烷基″指直鏈或分枝鏈烷基，較佳鏈中具有2至14個(gè)原子，更佳為2至10個(gè)原子，其中一或多個(gè)為選自S、O及N的雜原子。示例性的雜烷基包括烷基醚類(lèi)、仲烷基與叔烷基胺類(lèi)、烷基硫化物等。此基團(tuán)可為端基或橋接基團(tuán)。
作為基團(tuán)或基團(tuán)一部份之″芳基″表示(i)任選取代的單環(huán)狀或稠合多環(huán)狀芳族碳環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)中全部的環(huán)原子均為碳原子)，較佳為每環(huán)具有5至12個(gè)原子。芳基之實(shí)例包括苯基、萘基等；(ii)任選取代的部份飽和雙環(huán)狀芳族碳環(huán)狀部份基團(tuán)，其中苯基與C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基經(jīng)稠合在一起以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，譬如四氫萘基、茚基或茚滿(mǎn)基。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
″芳烯基″是指芳基-烯基-，其中芳基與烯基如前文所述。示例性的芳烯基包括苯基烯丙基。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
″芳烷基″是指芳基-烷基-，其中芳基與烷基部份基團(tuán)如前文所述。較佳芳烷基含有C1-5烷基部份基團(tuán)。示例性的芳烷基包括芐基、苯乙基及萘甲基。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
″芳基?；迨侵阜蓟?酰基-，其中芳基與酰基部份基團(tuán)如前文所述。一般而言，芳基部份基團(tuán)連接至?；糠莼鶊F(tuán)的烷基部份，通常連接至?；糠莼鶊F(tuán)的烷基部份的末端碳。較佳芳基?；邗；糠莼鶊F(tuán)中含有C1-5烷基部份基團(tuán)。示例性的芳基?；?-苯基-乙酰基。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
″雜芳基″無(wú)論是單獨(dú)或基團(tuán)之一部份，指含有芳族環(huán)(較佳為5或6元芳族環(huán))的基團(tuán)，在芳族環(huán)中具有一或多個(gè)雜原子作為環(huán)原子，而環(huán)原子的其余部份為碳原子。適當(dāng)?shù)碾s原子包括氮、氧及硫。雜芳基的實(shí)例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、異中氮茚、黃嗦啉(xantholene)、吩噁啶(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩唪、噻唑、異噻唑、酚噻嗪、噁唑、異噁唑、呋咱、吩噁嗪、2-，3-或4-吡啶基、2-，3-，4-，5-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-異喹啉基、1-，2-或3-吲哚基及2-或3-噻吩基。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
″雜芳烷基″是指雜芳基-烷基，其中雜芳基與烷基部份基團(tuán)如前文所述。較佳雜芳烷基含有低碳烷基部份基團(tuán)。示例性的雜芳烷基包括吡啶基甲基。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
作為基團(tuán)的″低碳烷基″，除非另有指明，否則是指脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，鏈中含有1至6個(gè)碳原子，更佳為1至4個(gè)碳，譬如甲基、乙基、丙基(正-丙基或異丙基)或丁基(正-丁基、異丁基或叔-丁基)。此基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋接基團(tuán)。
于式(I)中，以及在界定式(I)內(nèi)之化合物子集之式(Ia)-(Ib)中，顯示苯并咪唑環(huán)系統(tǒng)。在此環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，在環(huán)的4-位，5-位，6-位及7-位上有可取代的位置。于各式(I)、(Ia)及(Ib)中，有需要連接酸性部份基團(tuán)于環(huán)位置之一上。此酸性部份基團(tuán)可通過(guò)但不限于含有異羥肟酸或此種酸之鹽衍生物的基團(tuán)提供，所述鹽衍生物當(dāng)其被水解時(shí)提供酸性部份基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，酸性部份基團(tuán)可經(jīng)過(guò)亞烷基，譬如-CH2-或-CH2CH2-，或亞烯基，譬如-CH＝CH-，連接至環(huán)位置。供酸性部份基團(tuán)連接的較佳位置為環(huán)上的5-位與6-位。
應(yīng)明了的是，包含在式(I)的化合物種類(lèi)中的化合物為異構(gòu)形式，包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體，呈″E″或″Z″構(gòu)型異構(gòu)體或E與Z異構(gòu)體的混合物。亦應(yīng)明了的是，一些異構(gòu)形式，譬如非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)物理及/或化學(xué)方法分離。
所揭示實(shí)施方式的一些化合物，可以單一立體異構(gòu)體、外消旋物及/或?qū)τ钞悩?gòu)體及/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。所有此種單一立體異構(gòu)體、外消旋物及其混合物，意欲在所描述與所請(qǐng)求的主題事項(xiàng)范圍之內(nèi)。
此外，在適用之情況下，式(I)意欲涵蓋化合物的溶劑化以及未溶劑化形式。因此，各式包括具有所示結(jié)構(gòu)之化合物，包括經(jīng)水合以及未經(jīng)水合的形式。
除了式(I)的化合物以外，各種實(shí)施方式的HDAC抑制劑包括此種化合物的藥學(xué)上可接受鹽、前體藥物及活性新陳代謝產(chǎn)物，及此種新陳代謝產(chǎn)物的藥學(xué)上可接受的鹽。
″藥學(xué)上可接受的鹽″一詞，指保持上文所確認(rèn)化合物的所需生物學(xué)活性的鹽，且包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類(lèi)與堿加成鹽。式(I)的化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的酸加成鹽類(lèi)可用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制備。此種無(wú)機(jī)酸之實(shí)例為鹽酸、硫酸及磷酸。適當(dāng)有機(jī)酸類(lèi)可選自脂族、脂環(huán)族、芳族、雜環(huán)族羧酸與磺酸類(lèi)，其實(shí)例為甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)的化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的堿加成鹽，包括用鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁及鋅制備的金屬鹽，及用有機(jī)堿，譬如膽堿、二乙醇胺、嗎啉制備的有機(jī)鹽。有機(jī)鹽的其他實(shí)例為銨鹽，鎓鹽，譬如四甲基銨鹽；氨基酸加成鹽，譬如與甘胺酸及精胺酸的鹽。關(guān)于藥學(xué)上可接受鹽的其他資訊，可參閱雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第19版，Mack出版公司，美國(guó)賓夕法尼亞州的伊斯頓，PA 1995。在藥劑為固體的情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明了的是，本發(fā)明化合物、藥劑及鹽可以不同結(jié)晶性或多晶形式存在，其全部均意欲在本發(fā)明與所指定化學(xué)式之范圍內(nèi)。
″前體藥物″是指可在活體內(nèi)通過(guò)代謝方式(例如通過(guò)水解、還原或氧化反應(yīng))轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物的化合物。例如，含有羥基的式(I)的化合物的酯前體藥物，可于活體內(nèi)通過(guò)水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成母分子。含有羥基的式(I)的化合物的適當(dāng)酯類(lèi)，為例如醋酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯(gestisate)、羥乙磺酸酯、二-對(duì)-甲苯甲酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)-甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯及金雞鈉酸酯。以下述作為另一項(xiàng)實(shí)例，含有羧基之式(I)的化合物的酯前體藥物，可于活體內(nèi)通過(guò)水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成母分子(酯前體藥物的實(shí)例參見(jiàn)F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18379，1987)。
較佳HDAC抑制劑包括具有IC50值為10μM或較低者。
本發(fā)明的特定化合物包括下列























所揭示的化合物為異羥肟酸酯化合物，在其一個(gè)取代基中含有異羥肟酸類(lèi)部份基團(tuán)，其可為脫乙?；傅囊种苿?，包括但不限于組蛋白脫乙?；傅囊种苿?。此異羥肟酸酯化合物，當(dāng)無(wú)論是單獨(dú)或伴隨著藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑使用時(shí)，可適用于預(yù)防或治療因細(xì)胞增生紊亂及/或血管發(fā)生所造成、與其有關(guān)聯(lián)或伴有該癥狀的病癥。此種病癥的實(shí)例為癌癥。
式(I)內(nèi)化合物對(duì)人類(lèi)的給藥，可藉任何供經(jīng)腸給藥所接受的模式，譬如口腔或直腸，或藉非經(jīng)腸給藥，譬如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)及皮內(nèi)途徑。注射可為推注或經(jīng)由固定或間歇性輸注。活性化合物通常被包含在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中，且其量足以對(duì)病患傳輸治療上有效劑量。在不同實(shí)施方式中，抑制劑化合物可對(duì)迅速地增生之細(xì)胞，例如癌性腫瘤，選擇性地具有毒性或較具毒性，該毒性超過(guò)對(duì)正常細(xì)胞的毒性。
于本文中使用之″癌癥″一詞，為意欲涵蓋龐大數(shù)目癥狀之一般術(shù)語(yǔ)，其特征為細(xì)胞不受控制的異常生長(zhǎng)。
預(yù)期本發(fā)明化合物將可用于治療各種癌癥，包括但不限于骨癌，包括Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等，腦部與CNS腫瘤，包括聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)瘤、神經(jīng)胚細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及其他腦部腫瘤、脊髓腫瘤，乳癌，包括管腺癌、轉(zhuǎn)移性乳管癌、結(jié)腸直腸癌、早期結(jié)腸直腸腺癌、結(jié)腸癌，內(nèi)分泌癌癥，包括腺皮質(zhì)癌、胰腺癌、垂體癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、胸腺癌、多發(fā)性?xún)?nèi)分泌贅瘤，胃腸癌癥，包括胃癌、食管癌、小腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸輕癌腫瘤、膽囊癌，生殖泌尿癌癥，包括睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌，婦科癌癥，包括子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內(nèi)膜癌、女陰癌、妊娠滋養(yǎng)葉癌、輸卵管癌、子宮肉瘤，頭部與頸部癌癥，包括口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、下咽腔癌、直咽癌、鼻癌、鼻旁癌、鼻咽癌，白血病，包括童年白血病、急性淋巴球白血病、急性髓樣白血病、慢性淋巴球白血病、慢性髓樣白血病、有毛細(xì)胞白血病、急性前骨髓細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞白血病、紅白血病、骨髓細(xì)胞瘤，血液學(xué)病癥，包括脊髓發(fā)育不良癥候群、骨髓增生病癥、再生障礙性貧血、Fanconi貧血、WaldenstRoms巨球蛋白血癥，肺癌，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤，淋巴瘤，包括霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、末梢T-細(xì)胞淋巴瘤、AIDS相關(guān)之淋巴瘤、B-細(xì)胞淋巴瘤、巴氏淋巴瘤，眼睛癌癥，包括視網(wǎng)膜胚細(xì)胞瘤、眼球內(nèi)黑色素瘤，皮膚癌，包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、鱗狀細(xì)胞癌、Merkel細(xì)胞癌，柔軟組織肉瘤，譬如童年柔軟組織肉瘤、成人柔軟組織肉瘤、卡波西氏肉瘤，尿系統(tǒng)癌癥，包括腎臟癌、Wilms腫瘤、膀胱癌、尿道癌及轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌。
可通過(guò)本發(fā)明化合物治療的示例性癌癥為乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部與頸部癌、腎癌(例如腎細(xì)胞癌)、胃癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌及腦癌。
可通過(guò)本發(fā)明化合物治療的示例性癌癥包括但不限于白血病，譬如紅白血病、急性前骨髓細(xì)胞白血病、急性髓樣白血病、急性淋巴球白血病、急性T-細(xì)胞白血病，與淋巴瘤，譬如B-細(xì)胞淋巴瘤(例如巴氏淋巴瘤)、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)及末梢T-細(xì)胞淋巴瘤。
可通過(guò)本發(fā)明化合物治療的示例性癌癥包括實(shí)體瘤與血液學(xué)惡性病癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以本發(fā)明化合物治療的較佳癌癥為結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以本發(fā)明化合物治療的示例性癌癥為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌及間皮瘤。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以本發(fā)明化合物治療的示例性癌癥為透明細(xì)胞癌/中腎瘤、腸癌及胰腺癌。
此等化合物亦可用于治療涉及、關(guān)于或伴隨著組蛋白脫乙?；?HDAC)調(diào)節(jié)功能障礙的病癥。
有多種病癥已被牽連或已知至少部份被HDAC活性所介導(dǎo)，其中已知HDAC活性在觸發(fā)疾病開(kāi)始上具有重要作用，或已知或已證實(shí)其病征被HDAC抑制劑所減輕。預(yù)期易于接受以本發(fā)明化合物治療的此類(lèi)型病癥，包括但不限于下列病癥增生病癥(例如癌癥)；神經(jīng)變性疾病，包括亨丁頓氏病、聚谷氨酰胺疾病、帕金森氏病、阿耳滋海默氏疾病、癲癇發(fā)作、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上麻痹、變形性肌張力不全、痙攣性斜頸與運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、吉爾絲德拉托里特綜合征、彌漫性洛維體疾病、皮克氏病、大腦內(nèi)出血原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化、肥大組織間隙多神經(jīng)病、色素性視網(wǎng)膜炎、遺傳性視神經(jīng)萎縮、遺傳痙攣性截癱、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)及羨恩-德萊格癥候群；代謝疾病，包括第2型糖尿病；眼睛之變性疾病，包括青光眼、與老化有關(guān)聯(lián)之黃斑變性、斑近視變性、虹膜紅變性青光眼、實(shí)質(zhì)性角膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、彼得異常、視網(wǎng)膜變性、賽璐吩視網(wǎng)膜?。豢蹈袷蠣I(yíng)養(yǎng)失調(diào)；角膜營(yíng)養(yǎng)不良；虹膜新血管發(fā)生作用(發(fā)紅)；角膜之新血管發(fā)生作用；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜??；黃斑水腫；黃斑裂孔；黃斑皺褶；瞼緣炎、近視、結(jié)膜之非惡性生長(zhǎng)；炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、牛皮癬、哮喘、脊椎關(guān)節(jié)病、克隆氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、斯覺(jué)格林氏癥候群、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊柱炎、膜性腎小球病、椎間盤(pán)障礙所致之疼痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性接觸性皮膚炎；涉及血管發(fā)生之疾病，包括癌癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；心理學(xué)病癥，包括兩極疾病、精神分裂癥、抑郁及癡呆癥；心血管疾病，包括心臟衰竭、再狹窄、心臟肥大及動(dòng)脈硬化；纖維變性疾病，包括肝纖維變性、肺纖維變性、膽囊纖維變性及血管纖維瘤；傳染性疾病，包括真菌感染，譬如白假絲酵母，細(xì)菌感染，病毒感染，譬如單純皰疹，原生動(dòng)物感染，譬如瘧疾，利什曼原蟲(chóng)屬感染，布氏錐蟲(chóng)(Trypanosoma brucei)感染，弓形蟲(chóng)病及球蟲(chóng)病，以及造血病癥，包括地中海貧血癥、貧血及鐮狀細(xì)胞貧血病。
在使用本發(fā)明化合物時(shí)，可以采用使得該化合物成為生物可利用的任何形式或模式給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以依所選擇化合物的特定特征、待治療的癥狀、待治療癥狀的病期及其他有關(guān)聯(lián)狀況很容易地選擇給藥的適當(dāng)形式與模式。我們建議讀者查閱雷明頓醫(yī)藥科學(xué)，第19版，Mack出版公司(1995)，以獲取進(jìn)一步的資訊。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)或以并用藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的醫(yī)藥組合物的形式給藥。本發(fā)明化合物雖然本身有效，但通常以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式調(diào)配與給藥，因?yàn)榇说刃问酵ǔ８€(wěn)定，更易于結(jié)晶及具有提高的溶解度。
但是，此等化合物通常根據(jù)給藥模式、配制成醫(yī)藥組合物的形式使用。因此，于進(jìn)一步實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。此等組合物以本領(lǐng)域眾所周知的方式制備。
在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明提供醫(yī)藥封裝或試劑盒，其包含一或多個(gè)容器，其中充填本發(fā)明醫(yī)藥組合物的一或多種成份。在此種封裝或試劑盒中，可發(fā)現(xiàn)具有單位劑量藥劑的容器。試劑盒可包括一種包含有效劑之組合物，可作成濃縮液(包括凍干的組合物)，其可在使用之前進(jìn)一步經(jīng)稀釋?zhuān)蚱淇梢允褂脻舛忍峁渲行∑靠砂换蚨鄠€(gè)劑量。在此試劑盒中，單一劑量可合宜地被提供于無(wú)菌小瓶中，使得醫(yī)生可直接采用小瓶，其中小瓶將包含所需量與濃度的藥劑。此種容器者可附有各種書(shū)面資料，譬如使用說(shuō)明書(shū)，或呈通過(guò)管制醫(yī)藥或生物制品之制造、使用或販賣(mài)之政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定形式的公告，該公告反映出被該機(jī)構(gòu)許可制造、使用或販賣(mài)以供人類(lèi)給藥。
本發(fā)明化合物可與一或多種其他藥物結(jié)合使用或給藥，所述其他藥物為化學(xué)治療藥物或HDAC抑制劑藥物及/或程序(例如手術(shù)、放射療法)，以治療所提及之病癥/疾病。這些成份可于相同制劑中或獨(dú)立的制劑中給藥。若于獨(dú)立的制劑中給藥，則本發(fā)明化合物可與所述其他藥物相繼或同時(shí)給藥。
除了能夠與一或多種包括化學(xué)治療藥物或HDAC抑制劑藥物的其他藥物結(jié)合給藥之外，本發(fā)明化合物可被使用于聯(lián)合療法中。當(dāng)如此進(jìn)行時(shí)，此等化合物通常彼此組合地給藥。因此，一或多種本發(fā)明化合物可同時(shí)(作成合并制劑)或相繼地給藥，以達(dá)成所需之作用。這在各化合物的治療形態(tài)為不同之情況下是特別需要的，以使兩種藥物的聯(lián)合作用提供改進(jìn)的治療結(jié)果。
供非經(jīng)腸注射的本發(fā)明醫(yī)藥組合物包含藥學(xué)上可接受的無(wú)菌含水或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，以及無(wú)菌粉末，在即將使用之前，供重配成無(wú)菌可注射溶液或分散液。適當(dāng)水性與非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適當(dāng)混合物，植物油(譬如橄欖油)，及可注射有機(jī)酯類(lèi)，譬如油酸乙酯。適當(dāng)流動(dòng)性可被保持著，例如利用涂覆物質(zhì)，譬如卵磷脂，在分散液的情況中，通過(guò)維持所需要的粒子大小，及利用表面活性劑。
這些組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑及分散劑?？赏ㄟ^(guò)加入各種抗細(xì)菌劑與抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚花楸酸等，以確保預(yù)防微生物的作用。還可能需要加入等滲劑，譬如糖類(lèi)、氯化鈉等?？赏ㄟ^(guò)加入會(huì)延遲吸收的藥劑譬如單硬脂酸鋁與明膠，從而使得可注射藥物能夠延長(zhǎng)吸收。
若需要，且為更有效分布，此等化合物可被摻入緩釋或標(biāo)向傳輸系統(tǒng)中，譬如摻入聚合體基質(zhì)、微脂粒及微球體中。
可注射制劑可經(jīng)過(guò)滅菌，例如經(jīng)過(guò)截留細(xì)菌的過(guò)濾器過(guò)濾，或通過(guò)摻入呈無(wú)菌固體組合物形式的滅菌劑，該滅菌劑可在即將使用之前被溶解或分散于無(wú)菌水或其他無(wú)菌可注射介質(zhì)中。
供口服給藥的固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，將活性化合物與以下組分混合至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，譬如石蠟，f)吸收加速劑，譬如季銨化合物，g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，譬如高嶺土與膨潤(rùn)土，及i)潤(rùn)滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩沖劑。
類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物亦可在使用賦形劑的軟與硬充填明膠膠囊中用作填料，所述賦形劑是例如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被制成具有涂層與殼層，譬如腸溶性涂層，及醫(yī)藥調(diào)配領(lǐng)域熟知的其他涂層的形式。其可任選含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其僅會(huì)或優(yōu)選地在腸道之某一部份中，任選以延遲方式釋出活性成份?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例，包括聚合體物質(zhì)與蠟。
若需要，且為更有效分布，可將化合物摻入緩釋或靶向的傳輸系統(tǒng)中，譬如聚合體基質(zhì)、微脂粒及微球體。
活性化合物亦可呈微包覆形式，若適當(dāng)則使用一或多種上文所提及之賦形劑。
供口服給藥的液體劑型，包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(lèi)(特別是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油類(lèi))、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨聚糖之脂肪酸酯類(lèi)，以及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤(rùn)濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。
懸浮液除了活性化合物以外可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇類(lèi)、聚氧化乙烯山梨糖醇與山梨聚糖酯類(lèi)、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂及黃蓍膠，以及其混合物。
供直腸或陰道給藥的組合物較佳為栓劑，其可經(jīng)由將本發(fā)明化合物與適當(dāng)無(wú)刺激性賦形劑或載體譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制成，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔化，并釋出活性化合物。
供本發(fā)明化合物局部給藥用之劑型，包括粉末、貼藥、噴霧劑、軟膏及吸入藥?；钚曰衔镉跓o(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受之載體及任何必須之防腐劑、緩沖劑或可能需要之推進(jìn)劑混合。
″治療上有效量″或″有效量″術(shù)語(yǔ)為足以達(dá)成有利或所需結(jié)果的量。有效量可在一或多次給藥中給予。有效量通常足以緩和、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲疾病狀態(tài)的進(jìn)展。治療上有效量可容易地由負(fù)責(zé)診斷家利用常規(guī)技術(shù)及通過(guò)觀(guān)察類(lèi)似狀況下所得之結(jié)果確定。在確定治療上有效量時(shí)，需要考慮許多因素，包括但不限于動(dòng)物之物種、其形體大小、年齡及一般健康狀態(tài)、所涉及之特定癥狀、癥狀之嚴(yán)重性、病患對(duì)治療之響應(yīng)、所給藥的特定化合物、給藥模式、所給藥制劑之生物利用率、所選擇之?dāng)z取劑量、其他藥療法的使用及其他相關(guān)之狀況。
較佳劑量為每千克體重每天約0.01至300毫克之范圍。更佳劑量在每千克體重每天0.1至100毫克之范圍內(nèi)，更佳為每千克體重每天0.2至80毫克，又更佳為每千克體重每天0.2至50毫克。適當(dāng)劑量可以每天多次亞劑量給藥。
正如上文所討論，所揭示實(shí)施方式的化合物會(huì)抑制組蛋白脫乙?；浮＝M蛋白脫乙?；钢富钚钥墒褂靡阎僮鞣y(cè)量[Yoshida M.等人，J.Biol.Chem.，265，17174(1990)，J.Taunton等人，Science，1996272408]。在某些實(shí)施方式中，組蛋白脫乙?；敢种苿?huì)與細(xì)胞中之一種以上已知組蛋白脫乙?；赶嗷プ饔眉?或降低其活性，其可是來(lái)自相同種類(lèi)之組蛋白脫乙?；?，或不同種類(lèi)之組蛋白脫乙?；?。在一些其他實(shí)施方式中，組蛋白脫乙?；敢种苿?huì)相互作用且降低主要一種組蛋白脫乙?；钢钚?，例如HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3或HDAC-8，其屬于種類(lèi)I HDAC酶[De Ruijter A.J.M.等人，Biochem.J.，370，737-749(2003)]。HDAC亦可以非組蛋白基質(zhì)為靶向，以調(diào)節(jié)牽涉疾病發(fā)病原理之多種生物學(xué)功能。此等非組蛋白基質(zhì)包括Hsp90、α-微管蛋白、p53、NFkb及HIF la[Drummond等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.45495(2004)]。某些優(yōu)選的組蛋白脫乙?；敢种苿闀?huì)與涉及腫瘤發(fā)生的組蛋白脫乙酰基酶相互作用及/或降低其活性者，且此等化合物可用于治療增生疾病。此種細(xì)胞增生疾病或癥狀的實(shí)例包括癌癥(包括任何轉(zhuǎn)移)、牛皮癬及平滑肌細(xì)胞增生病癥，譬如再狹窄。本發(fā)明化合物特別可用于治療腫瘤，譬如乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部及/或頸部癌癥，或腎、胃、胰腺癌及腦癌，以及血液學(xué)惡性病癥，譬如淋巴瘤與白血病。此外，本發(fā)明化合物可用于治療對(duì)于以其他化學(xué)治療劑治療無(wú)療效的增生疾??；及用于治療過(guò)高增生癥狀，譬如白血病、牛皮癬及再狹窄。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用以治療癌前癥狀或增生，包括家族腺瘤息肉病、結(jié)腸腺瘤息肉、髓樣發(fā)育異常、子宮內(nèi)膜發(fā)育異常、具有異型之子宮內(nèi)膜增生、子宮頸發(fā)育異常、陰道上皮內(nèi)細(xì)胞增生、良性攝護(hù)腺增生、喉之乳頭狀瘤、光化與太陽(yáng)角化病、皮脂漏角化病及角質(zhì)棘皮瘤。在一項(xiàng)較佳實(shí)施方式中，可通過(guò)本發(fā)明化合物治療的示例性癌前癥狀或增生為家族腺瘤息肉病、結(jié)腸腺瘤息肉及髓樣發(fā)育異常。
此外，本文中所揭示各種實(shí)施方式的化合物可用于治療神經(jīng)變性疾病與炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥。
在一個(gè)實(shí)施方式中，病癥選自癌癥、炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥(例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、血管纖維瘤、心血管疾病、纖維變性疾病、糖尿病、自身免疫疾病，慢性與急性神經(jīng)變性疾病，例如亨丁頓氏病、帕金森氏病，神經(jīng)組織紊亂，及傳染性疾病，例如真菌、細(xì)菌及病毒感染。在另一個(gè)實(shí)施方式中，病癥為增生病癥。于又另一項(xiàng)實(shí)施方式中，增生病癥為癌癥。
本發(fā)明的組蛋白脫乙?；敢种苿┚哂酗@著抗增生作用，且促進(jìn)分化，在G1或G2期中之細(xì)胞循環(huán)遏制，及引發(fā)細(xì)胞凋亡。
脫乙?；敢种苿┑暮铣? 本發(fā)明亦提供用來(lái)合成本發(fā)明化合物的合成路徑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，如上文定義之式I的化合物的合成方法
式I 包括(a)提供式(A1)的化合物
(b)保護(hù)羧基，以產(chǎn)生式(A2)的化合物
(c)將離去基以式R1NH2的胺取代，以產(chǎn)生式(A3)的化合物
(d)任選使化合物反應(yīng)，以進(jìn)一步使R1官能化； (e)還原硝基； (f)使還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，且使如此制成的產(chǎn)物環(huán)化，以產(chǎn)生式(A4)的化合物
(g)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物； 其中(d)可于(c)、(e)或(f)之任一項(xiàng)后進(jìn)行，其中(e)與(f)可相繼或同時(shí)地進(jìn)行。
上文所采用之反應(yīng)歷程通常系利用羧基保護(hù)基?！灞Ｗo(hù)基″一詞指顯示下列特征的化學(xué)基團(tuán)1)會(huì)選擇性地與所需官能基反應(yīng)，以良好產(chǎn)率獲得被保護(hù)的基質(zhì)，該被保護(hù)的基質(zhì)對(duì)所需要保護(hù)的反應(yīng)是穩(wěn)定的；2)可選擇性地從已被保護(hù)的基質(zhì)除去，而產(chǎn)生所需的官能基；及3)可以良好產(chǎn)率通過(guò)可與此種計(jì)劃反應(yīng)中存在或產(chǎn)生的其他官能基相容的試劑除去。適當(dāng)保護(hù)基的實(shí)例可參閱Greene等人(1991)的《有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，第2版(John Wiley&Sons公司，New York)。可使用多種眾所周知的羧基保護(hù)基，連接保護(hù)基的方法取決于選擇的所用的保護(hù)基，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。在一個(gè)實(shí)施方式中，保護(hù)基為烷基保護(hù)基，以形成醚。此等物質(zhì)可以多種方式制成，但是，通常已發(fā)現(xiàn)其可容易地經(jīng)由游離態(tài)酸與醇在酸性條件下之反應(yīng)而獲取?？捎糜谠撃康牡暮线m的醇的實(shí)例為甲醇，但是，其他醇類(lèi)，譬如乙醇、丙醇、丁醇等亦可使用。
上文所詳述的反應(yīng)歷程亦利用起始物質(zhì)上經(jīng)適當(dāng)?shù)囟ㄎ坏碾x去基，以幫助(b)中與胺的反應(yīng)。離去基為容易被所需的進(jìn)入化學(xué)部份基團(tuán)取代的化學(xué)基團(tuán)。因此，于任何狀況中，離去基之選擇系依特定基團(tuán)被進(jìn)入化學(xué)部份基團(tuán)取代之能力而定。適當(dāng)?shù)碾x去基為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，參閱例如″高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic ChemistRy)″Jerry March第4版，第351-357頁(yè)，Oak Wick&Sons NY(1997)。適當(dāng)離去基的實(shí)例包括但不限于鹵素、烷氧基(譬如乙氧基、甲氧基)、磺?；趸?、任選取代的芳基磺?；取Ｌ厥鈱?shí)例包括氯、碘、溴、氟、乙氧基、甲氧基、甲烷磺?；⑷谆撬岣?。離去基較佳為氯或溴。離去基之取代通常經(jīng)由含有離去基之化合物與親核劑(譬如胺)之反應(yīng)進(jìn)行，其接受親核性芳香族取代，以取代離去基。這通常涉及含有離去基之化合物在無(wú)干擾性溶劑中與過(guò)量胺之反應(yīng)。此胺可以改變，且通常系經(jīng)選擇，以在離去基取代后，提供適當(dāng)取代型式。取代反應(yīng)亦可藉本領(lǐng)域熟知多種催化劑中的任一種譬如鈀、銅等進(jìn)行催化。
在一些實(shí)施方式中，可能需要接著進(jìn)一步使在取代中引入的R1基團(tuán)官能化，該官能化是在合成中之此階段進(jìn)行，或在以后的階段進(jìn)行。根據(jù)被引入之R1基團(tuán)的實(shí)際官能度，這可通過(guò)許多種方式完成。例如，若R1基團(tuán)含有NH基團(tuán)，則其可進(jìn)一步與其他試劑反應(yīng)，以添加其他官能團(tuán)。例如，其可與酸、酰氯或酸酐，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，以引入酰胺鏈?；蛘?，其可與醛在還原條件(還原胺化反應(yīng))下反應(yīng)，以形成烷基胺(經(jīng)由亞胺)?；蛘?，其可與烷基化劑(譬如烷基鹵)反應(yīng)，以產(chǎn)生其相應(yīng)的烷基化胺。此胺亦可與芳基或烷基磺酰氯反應(yīng)，以在胺上引入芳基或烷基磺酰基。被引入的胺亦可為被保護(hù)的形式，于此種情況中，胺保護(hù)基可能必須在進(jìn)行上文討論之改性之前，于標(biāo)準(zhǔn)條件下被除去。若如此進(jìn)行，則保護(hù)基通常系在標(biāo)準(zhǔn)條件(根據(jù)保護(hù)基的具體性質(zhì)而定)下除去，然后按上文討論進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)歷程還涉及還原硝基。硝基的還原可使用本領(lǐng)域中所熟知的任何技術(shù)進(jìn)行。例如，其可使用強(qiáng)還原劑譬如LiAlH4或NaBH4(通常在醇性溶劑中)還原。其亦也可通過(guò)與三苯膦在水中反應(yīng)，或經(jīng)由與SnCl2或Zn(通常在醇溶劑或醋酸或其組合中)反應(yīng)而完成。此還原反應(yīng)可在任何適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，但是通常系在羥基溶劑中，譬如甲醇或乙醇，于醋酸存在下進(jìn)行。
然后，此方法通常包括經(jīng)還原硝基部份基團(tuán)與羧基或醛反應(yīng)，以產(chǎn)生產(chǎn)物，接著使其環(huán)化以產(chǎn)生經(jīng)環(huán)化產(chǎn)物。這通常包括在合適的反應(yīng)條件下，向二胺溶液中加入化學(xué)計(jì)量的羧基或醛。此等條件通常會(huì)引致反應(yīng)產(chǎn)物脫水反應(yīng)，譬如迪安斯塔克裝置或存在偶聯(lián)劑，如DCC。
可以依次進(jìn)行以下反應(yīng)，或者這些反應(yīng)可以在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)同時(shí)進(jìn)行還原硝基部份基團(tuán)以產(chǎn)生還原產(chǎn)物，該還原產(chǎn)物與羰基部份基團(tuán)(酸或醛)反應(yīng)，接著進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
此合成包括將如此形成的化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。這可以多種方式進(jìn)行，但最合宜的方式是與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，以產(chǎn)生游離態(tài)異羥肟酸。本發(fā)明范圍內(nèi)的其他異羥肟酸種類(lèi)，可容易地經(jīng)由利用不同羥胺衍生物達(dá)成。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，如上文定義之式I的化合物的合成方法
式I 系包括(a)提供式(B1)的醛
(b)使醛與經(jīng)適當(dāng)取代的烯化劑反應(yīng)，以產(chǎn)生式(B2)的化合物
(c)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
此工藝采用烯化反應(yīng)以將所需官能團(tuán)引入六元環(huán)。所使用的烯化劑可為本領(lǐng)域所熟知的任何烯化劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，烯化劑為Wittig試劑(亞膦化合物(phosphorous ylide)或正膦)。此類(lèi)型的試劑可以很容易地由鏻鹽與堿的反應(yīng)而制得。在另一個(gè)實(shí)施方式中，烯化劑為Horner Emmons或WadsworthEmmons試劑，其為亞膦酸酯化合物(phosphonate ylide)(RO)2P(O)-CH2R，其可容易地由Arbuzov反應(yīng)獲取。于各此等情況中，反應(yīng)系在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。通過(guò)明智地選擇試劑，可以得到極多種產(chǎn)物。
與前文工藝一樣，接著使用上述技術(shù)，使此產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。
于上述工藝中作為起始物質(zhì)使用的醛，可使用本領(lǐng)域所熟知的任何操作法提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，醛以下述方式制成 (1)提供如上文所述之式(B5)的化合物
(2)使該化合物轉(zhuǎn)化成醛。
化合物(B5)可經(jīng)由本領(lǐng)域所熟知的多種技術(shù)被轉(zhuǎn)化成醛。在一個(gè)實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)化包括首先使被保護(hù)的羧基還原成醇，接著使醇發(fā)生氧化反應(yīng)。羧基的還原可使用本領(lǐng)域所熟知的任何技術(shù)進(jìn)行。例如，其可包括以強(qiáng)還原劑，譬如DIBAL、LiAlH4、LiBH4、三甲基硼氫化鋰、BH3-SMe2(在回流THF中)及三乙氧基硅烷，在無(wú)干擾性溶劑中處理被保護(hù)的羧基?；蛘?，并非使被保護(hù)的羧基從始至終還原成醇，其可使用標(biāo)準(zhǔn)條件被選擇性地直接還原成醛。
一旦得到了醇，即可使用本領(lǐng)域所熟知的多種技術(shù)，使其氧化成醛。這可包括用氧化劑，譬如酸重鉻酸鹽、KMnO4、Br2、MnO2、四氧化釕等氧化醇。反應(yīng)亦可利用Jones試劑進(jìn)行。轉(zhuǎn)化亦可通過(guò)催化脫氫或經(jīng)由與N-溴基琥珀酰亞胺或相關(guān)化合物之類(lèi)的試劑反應(yīng)而進(jìn)行。此等氧化條件通常在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。
式(B5)的化合物可以本領(lǐng)域所熟知的任何方式提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供式(B5)的化合物系包括(1)提供式(B4)的化合物
(2)還原硝基； (3)使還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，并使由此制成的產(chǎn)物環(huán)化，以產(chǎn)生(B5)。
硝基化合物的還原，及經(jīng)由此制得的還原產(chǎn)物的反應(yīng)，隨后的環(huán)化反應(yīng)，通常系使用如上文討論的操作法進(jìn)行。
提供式(B4)的化合物一般包括(1)提供式(B3)的化合物
(2)離去基以式R1NH2的胺取代，以產(chǎn)生式(B4)的化合物通常在堿的存在下進(jìn)行胺的反應(yīng)以取代離去基?？墒褂萌魏芜m當(dāng)?shù)膲A，其中適當(dāng)堿的實(shí)例，舉例言之，包括可與被保護(hù)的羧基相容的位阻叔胺類(lèi)、堿土金屬碳酸鹽及任何無(wú)機(jī)堿。特定堿包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及碳酸氫鉀。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種如上文定義的式I的化合物的合成方法
式I (a)提供式(C1)的化合物
(b)使式(C1)的化合物轉(zhuǎn)化成式(C2)的化合物；
(c)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
式(C1)的化合物轉(zhuǎn)化成式(C2)的化合物的反應(yīng)，可使用任何本領(lǐng)域所熟知的廣范條件進(jìn)行。一般而言，任何親電子性芳香族取代反應(yīng)均可用以引入所需官能基。適當(dāng)反應(yīng)的實(shí)例為Heck反應(yīng)。
可通過(guò)以下方式提供式(C1)的化合物(1)提供式(C4)的化合物，并使式(C4)的化合物轉(zhuǎn)化成式(C1)的化合物。這通常系包括(a4)還原硝基以產(chǎn)生還原的產(chǎn)物，并使還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，接著使得由此制成的產(chǎn)物分子內(nèi)環(huán)化，以產(chǎn)生式(C1)的化合物。這些方法通常使用如上文所討論的操作法進(jìn)行。
式(C4)的化合物通常以下述方式提供提供式(C3)的化合物
并以式R1NH2的胺取代離去基(L)，以產(chǎn)生式(C4)的化合物
取代反應(yīng)通常使用如上文討論的操作法進(jìn)行。
各種實(shí)施方式的藥劑可使用如下文所述的反應(yīng)途徑與合成體系，采用本領(lǐng)域可用的技術(shù)，使用易于獲得的起始物質(zhì)制成。實(shí)施方式的特定化合物的制備詳細(xì)描述于下述實(shí)例中，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了所述的化學(xué)反應(yīng)可容易地配合調(diào)整，以制備各種實(shí)施方式的多種其他藥劑。例如，未經(jīng)舉例的化合物的合成可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的修改而成功地進(jìn)行，例如通過(guò)適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)改變成本領(lǐng)域已知的其他適當(dāng)試劑，或通過(guò)進(jìn)行反應(yīng)條件的常見(jiàn)修正。有機(jī)合成中適當(dāng)保護(hù)基的列表可參閱T.W.Greene的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，第3版，John Wiley&Sons，1991?；蛘?，本文中所揭示或本領(lǐng)域已知的其他反應(yīng)，將被認(rèn)為對(duì)于制備各種實(shí)施方式的其他化合物具有可用性。
可用于合成化合物的試劑，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)獲得或制備。
在下文所述之實(shí)例中，除非另有指出，否則于下文說(shuō)明中之所有溫度均以攝氏溫度表示，所有份數(shù)與百分比均以重量為基準(zhǔn)計(jì)，除非另有指明。
各種起始物質(zhì)及其他試劑購(gòu)自市售供應(yīng)商，譬如Aldrich化學(xué)公司或Lancaster合成公司，且未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用，除非另有指出。四氫呋喃(THF)與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)購(gòu)自Aldrich，裝在SureSeal瓶中，不經(jīng)純化直接使用。所有溶劑均利用本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法純化，除非另有說(shuō)明。
下文所敘述的反應(yīng)是在氮、氬之正壓力下，或使用干燥管，于環(huán)境溫度下(除非另有說(shuō)明)，在無(wú)水溶劑中進(jìn)行，且反應(yīng)燒瓶裝有橡膠隔片，以供用注射器引入基質(zhì)與試劑。玻璃器具經(jīng)烘箱干燥及/或加熱干燥。分析薄層色譜法在玻璃背襯硅膠60F 254板(E Merck(0.25毫米))上施行，并以適當(dāng)溶劑比例(v/v)洗脫。反應(yīng)用TLC檢測(cè)，且通過(guò)起始物質(zhì)的消耗作判斷而終止。
TLC板通過(guò)UV吸收或使用對(duì)-茴香醛噴劑或磷鉬酸試劑(Aldrich化學(xué)，乙醇中濃度20重量％)而進(jìn)行觀(guān)察，所述試劑通過(guò)加熱或通過(guò)在碘室中染色而被活化。通常通過(guò)以下方式進(jìn)行處理以反應(yīng)溶劑或萃取溶劑使反應(yīng)體積加倍，然后以萃取體積25體積％的所示的水溶液(除非另有指出)洗滌。在過(guò)濾之前，產(chǎn)物溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，并描述為在真空中除去溶劑。急驟式柱色譜[Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]使用硅膠60(Merck KGaA，0.040-0.063毫米，230-400目ASTM)進(jìn)行，且硅膠∶粗制物質(zhì)比例為約20∶1至50∶1，除非另有述及。氫解反應(yīng)在所述壓力下或在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
NMR譜使用Bruker AVANCE 400光譜儀進(jìn)行，操作條件為對(duì)1H NMR為400MHz，對(duì)13C-NMR為100MHz。NMR譜使用CDCl3溶液獲得(以ppm報(bào)告)，使用以下物質(zhì)作為參照標(biāo)樣氯仿(7.26ppm與77.14ppm)，或當(dāng)適當(dāng)時(shí)為CD3OD(3.3與49.3ppm)或DMSO-d6(2.50與39.5ppm)或四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)(0.00ppm)。根據(jù)需要使用其他NMR溶劑。當(dāng)報(bào)告吸收峰多重性時(shí)，使用下列縮寫(xiě)s＝單重峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝變寬，dd＝雙二重峰，dt＝雙三重峰。偶合常數(shù)，當(dāng)給予時(shí)，單位為赫茲。
質(zhì)譜使用LC/MS獲得，使用ESI或APCI。所有熔點(diǎn)均未經(jīng)校正。
所有最后產(chǎn)物均具有大于90％的純度(使用HPLC測(cè)定，測(cè)量使用254納米及/或220納米的波長(zhǎng))。關(guān)于純度檢驗(yàn)的分析HPLC條件

RP183.5微米，4.6x 20毫米IS管柱；2.0毫升/分鐘，梯度5-65％B，歷時(shí)4分鐘，然后65-95％B，歷時(shí)1分鐘，然后95％B，歷時(shí)0.1分鐘；溶劑AH2O，含有0.1％三氟醋酸(TFA)；溶劑B乙腈，含有0.1％TFA。
下述實(shí)例用來(lái)說(shuō)明所揭示的實(shí)施方式，而不應(yīng)被解釋為對(duì)其之限制。下文所述者以外的其他化合物，可使用下文所述之反應(yīng)歷程或其適當(dāng)變型或修正來(lái)制備。
合成 歷程I與II用來(lái)說(shuō)明用于制備式Ib化合物的程序，其中X與Y為氫，式Ia的化合物(VII)可通過(guò)類(lèi)似程序制成，例如通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制備。例如，在Z為-CH＝CH-且連接至式Ib中C5-位置的情況下，此種化合物可通過(guò)歷程I與II中所示的類(lèi)似方法合成，以取代的肉桂酸(例如反式-3-硝基-4-氯-肉桂酸)、合適的胺成份(R1NH2)、羧酸成份(R2CO2H，歷程I)或醛(R2CHO，歷程II)及適當(dāng)?shù)牧u胺或N-烷基羥胺(NHR3OH，其中R3系如上文在式Ia中之定義)開(kāi)始。
明確言之，異羥肟酸酯化合物式Ib可通過(guò)歷程I中所示之合成途徑合成。反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸(I)于堿(例如三乙胺)存在下，在適當(dāng)溶劑(例如二噁烷)中與胺R1NH2反應(yīng)，獲得(II)。(II)在甲醇中，于酸催化反應(yīng)(例如硫酸)下處理，造成酯化反應(yīng)，提供(III)?；蛘撸人?I)可被酯化成甲酯(Ia)，然后氯化物被適當(dāng)胺成份R1NH2取代，而得化合物(III)?？墒?III)的硝基通過(guò)適當(dāng)還原劑(例如氯化錫(II))還原，并使所形成的苯二胺(IV)與酸R2CO2H偶聯(lián)，制得酰胺(V)，隨后使其在適當(dāng)溶劑(例如醋酸)中環(huán)化，而得苯并咪唑(VI)(J.Med.Chem.2001，44，1516-1529)。異羥肟酸酯化合物(VI)通過(guò)已知合成方法(J.Med.Chem.，2002，45，753-757)，由甲酯(VI)制備。
歷程I
或者，如歷程II中所描繪，化合物(VI)通過(guò)在硝基的還原劑存在下(例如氯化錫(II)或鋅粉)，在單一反應(yīng)釜中與適當(dāng)醛成份R2CHO反應(yīng)而制得(TetrahedronLetters，2000，41，9871-9874)。當(dāng)R2＝H時(shí)，使用甲酸制備化合物(VI)。
歷程II
在歷程I&II兩者中，苯并咪唑環(huán)可通過(guò)醛或羧酸的環(huán)化步驟而建構(gòu)。下述反應(yīng)步驟1-4指利用羧酸供(IV)經(jīng)由(V)的環(huán)化反應(yīng)，以形成苯并咪唑衍生物(VI)，接著為酯(VI)之轉(zhuǎn)化成異羥肟酸酯(VII)。關(guān)于(III)之單反應(yīng)釜環(huán)化成(VI)，可參閱實(shí)例1中之程序。
步驟1硝基的還原反應(yīng) 向起始物質(zhì)(III，1.0毫摩爾)在50毫升共溶劑(冰醋酸∶甲醇＝2∶8)中的預(yù)先攪拌的溶液內(nèi)，添加氯化錫(5.0毫摩爾)。將所形成的溶液加熱至55℃過(guò)夜，然后冷卻至室溫。除去溶劑，并以碳酸氫鈉使混合物中和至pH＝8。以二氯甲烷(20毫升)萃取粗產(chǎn)物三次。合并有機(jī)萃取液，并以水(15毫升)洗滌兩次，用鹽水(15毫升)洗滌一次，且進(jìn)一步以Na2SO4干燥1小時(shí)。將其過(guò)濾，濃縮；二氨基產(chǎn)物(IV)通過(guò)急驟式色譜純化。
步驟2酰胺形成 使用注射器，向羧酸(1.1毫摩爾)、二氨基產(chǎn)物(IV，1.0毫摩爾)及PyBOP(1.1毫摩爾)在10毫升無(wú)水二氯甲烷中的預(yù)先攪拌的溶液中加入DIEA(3.0毫摩爾)。將所形成的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。酰胺產(chǎn)物(V)用硅膠柱色譜純化。
步驟3環(huán)化反應(yīng) 用5毫升冰醋酸處理步驟2中所得的酰胺產(chǎn)物(V)，將所形成的溶液加熱至75℃，歷經(jīng)24小時(shí)。冷卻降至室溫后，在真空下除去溶劑，接近定量地獲得產(chǎn)物(VI)。
步驟4異羥肟酸形成 在-78℃下，向酯(VI)與NH2OH·HCl(10當(dāng)量)在MeOH(0.5M)中的攪拌的溶液內(nèi)添加NaOMe溶液(20當(dāng)量)。然后，使反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?。通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，且在約15～60分鐘內(nèi)完成。接著在0℃下，向反應(yīng)混合物中慢慢添加1N的HCl。通過(guò)反相制備HPLC分離所需產(chǎn)物，并使含有所需產(chǎn)物的餾分冷凍干燥。獲得異羥肟酸酯產(chǎn)物(VI)，其為T(mén)FA鹽(分離產(chǎn)率為40-70％)。
歷程III說(shuō)明用于制備式Ib化合物之另一種替代程序，其中X與Y為氫，且R2選自R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-、R11N(R12)C(O)N(R12)R13-及雜烷基。例如，在Z為-CH＝CH-且連接至式Ib中C5-位置的情況下，此種化合物(XIII)可通過(guò)歷程I中所示之類(lèi)似方法、以適當(dāng)?shù)?III)、適當(dāng)?shù)腇moc保護(hù)之氨基酸類(lèi)、適當(dāng)?shù)孽；然衔锘蛉╊?lèi)及羥胺為原料合成。
歷程III
更明確言之，例如，異羥肟酸酯化合物式Ib，其中X與Y為氫，R2選自R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-、R11N(R12)C(O)N(R12)R13-及雜烷基；且Z系連接至C5-位置，可通過(guò)歷程III中所示的合成途徑合成。適當(dāng)中間體(III)用氯化錫還原成其相應(yīng)的二胺(IV)。在PyBOP的存在下與適當(dāng)?shù)腇moc保護(hù)的氨基酸類(lèi)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，，獲得偶聯(lián)產(chǎn)物(VIII)及/或(IX)。無(wú)需進(jìn)一步分離，使(VIII)及/或(IX)在酸條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，而產(chǎn)生苯并咪唑(X)。關(guān)鍵中間體(XI)可經(jīng)用20％哌啶處理(X)而獲得。(XI)以適當(dāng)酰氯或適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ忍幚?，獲得(XII)，且利用歷程I中所述之類(lèi)似方法獲得目標(biāo)化合物(XIII)。
當(dāng)使(XI)與適當(dāng)?shù)娜┰谶€原條件(NaBH(OAc)3/CH3CO2H)下反應(yīng)時(shí)，得到(XIV)，且可通過(guò)上述之相同方法，轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的異羥肟酸酯衍生物(XV)。
歷程IV說(shuō)明一些反應(yīng)以進(jìn)一步改變R1側(cè)鏈。若在化合物(VIa1)中R1側(cè)鏈含有保護(hù)基，譬如Boc，則其可被除去，然后轉(zhuǎn)化成最后的異羥肟酸(VIIa)。中間體(VIa)可通過(guò)?；磻?yīng)、還原性烷基化反應(yīng)、烷基化反應(yīng)或磺?；磻?yīng)進(jìn)行改性，以經(jīng)過(guò)新的中間體(VIb，VIc，VId及VIe)形成新的類(lèi)似物(VIIb，VIIc，VIId及VIIe)。上述方法亦被應(yīng)用于R1＝雜環(huán)，例如R1＝N-Boc-哌啶-3-基、N-Boc-哌啶-4-基及N-Boc-吡咯烷-3-基的情況。
歷程IV
歷程V顯示了制備(VIa)與(VIc)的一些替代方法。伯胺(IIIa2)由(Ia)或(IIIa1)制成。氨基之衍化反應(yīng)(例如還原胺化反應(yīng))可由(IIIa2)或(VIa2)進(jìn)行。產(chǎn)物，即(IIIa2-1)與(VIa2-1)，可進(jìn)一步衍生化(例如仲胺之還原胺化反應(yīng))。
歷程V
歷程VI與VII說(shuō)明一些替代方法以制備(VI)，其方式是首先形成苯并咪唑環(huán)，而后引入雙鍵。
在歷程VI中，使化合物(XVI)與胺R1NH2，于堿(例如三乙胺)存在下，在適當(dāng)溶劑(例如二噁烷)中反應(yīng)，而得(XVII)。苯并咪唑(XVIII)環(huán)通過(guò)使化合物(XVII)在硝基的還原劑(例如氯化錫(II)、鋅粉或其他適當(dāng)還原劑)存在下，于單反應(yīng)釜中與醛R2CHO反應(yīng)而形成。酯(XVIII)通過(guò)還原與氧化過(guò)程轉(zhuǎn)化成醛(XX)。最后，(VI)是通過(guò)醛(XX)與Wittig或Wittig-Horner試劑反應(yīng)而獲得。
歷程VI
在歷程VII中，使化合物(XXI)在堿(例如三乙胺)的存在下，在適當(dāng)溶劑(例如二噁烷)中與胺R1NH2反應(yīng)，得到(XXII)。苯并咪唑(XXIII)環(huán)通過(guò)使化合物(XXII)與醛R2CHO在硝基還原劑(例如氯化錫(II)、鋅粉或其他適當(dāng)還原劑)存在下，在單反應(yīng)釜中反應(yīng)而形成。最后，使溴化物(XXIII)在Heck反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化成(VI)。
歷程VII
給予下述制備與實(shí)施例，以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地了解且該實(shí)施例的主題。其不應(yīng)被認(rèn)為是限制揭示內(nèi)容的范圍，而僅只是作為其說(shuō)明與代表而已。
實(shí)施方式
中間體III的制備 化合物(III)由(I)通過(guò)(II)或自(I)通過(guò)(Ia)(歷程I與V)制成。下述為(III)的實(shí)例。
中間體1 3-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯 將3-(4-氯基-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(Ia，0.658克，2.72毫摩爾)、N，N-二甲基乙二胺(0.90毫升，8.20毫摩爾)及三乙胺(1.2毫升，8.6毫摩爾)在二噁烷(20毫升)中的混合物于80℃下加熱5小時(shí)。蒸發(fā)溶液，并對(duì)殘留物添加DCM與Na2CO3水溶液。使DCM(x3)萃取液濃縮，并對(duì)殘留物添加EtOAc-己烷。過(guò)濾所形成的紅色固體，而得到標(biāo)題化合物(0.672克，84.2％)。在254納米下的HPLC純度99.2％，tR＝1.59分鐘。LCMS(ESI)m/z294([M+H]+).1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.21(1H，d，J＝2.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.81(1H，d，J＝9.0Hz)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz)，3.70(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.5Hz)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，2.23(6H，s)；13C NMR(CDCl3+CD3OD)δ167.3，145.4，142.6，134.0，131.1，127.1，121.3，114.8，114.0，56.7，51.1，44.6，40.1。
中間體2 3-[4-(2-二乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯 黃色固體。LCMS(ESI)m/z322([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ8.73(1H，似三重峰(t-like)，J＝4.3Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝15.9Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，6.29(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.35(2H，td，J＝5.4，6.0Hz)，2.77(2H，t，J＝6.2Hz)，2.59(4H，q，J＝7.1Hz)，1.07(6H，t，J＝7.1Hz)。
中間體3 3-[4-(2-乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z294([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，t，J＝6.1Hz)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.1，1.9Hz)，7.62(1H，d，J＝16.0Hz)，7.20(1H，d，J＝9.1Hz)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，3.75(2H，td，J＝6.5，6.2Hz)，3.70(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6.5Hz)，2.93(4H，q，J＝7.2Hz)，1.17(6H，t，J＝7.2Hz)。
中間體4 3-[4-(2-異丙基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z308([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，t，J＝5.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝9.1，1.9Hz)，7.60(1H，d，J＝16.0Hz)，7.14(1H，d，J＝9.2Hz)，6.49(1H，d，J＝16.0Hz)，3.70(3H，s)，3.56(2H，被水吸收峰遮蔽，通過(guò)COSY確認(rèn))，3.10(1H，七重峰，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.2Hz)，1.10(6H，d，J＝6.4Hz)。
中間體5 3-[4-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z336([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ9.73(1H，brs或t)，8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.9，2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz)，6.88(1H，d，J＝9.1Hz)，6.28(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.21(2H，d，J＝4.6Hz)，2.36(2H，s)，2.34(6H，s)，1.04(6H，s)。
中間體6 3-[4-(2-二異丙基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯 黃色固體。LCMS(ESI)m/z350([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ8.76(1H，似三重峰，J＝4.3Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，7.58(1H，d，J＝15.8Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，6.29(1H，d，J＝15.9Hz)，3.79(3H，s)，3.31(2H，td，J＝5.3，6.1Hz)，3.08(2H，七重峰，J＝6.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.2Hz)，1.07(12H，d，J＝6.6Hz)。
中間體7 3-[4-(2-甲氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯 紅色固體。LCMS(ESI)m/z280([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ8.54(1H，似三重峰，J＝4.2Hz)，8.33(1H，d，J＝2.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.45(2H，td，J＝5.8，5.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.2Hz)，2.50(3H，s)。
中間體8 3-[4-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa1) 步驟1 對(duì)反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸(I，5.057克，22.22毫摩爾)在MeOH(40毫升)與DCM(20毫升)中的懸浮液進(jìn)行攪拌，并在干冰/丙酮浴中冷卻。將SOCl2(1.0毫升，13.8毫摩爾)添加入上述混合物中。除去干冰浴，然后使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并?0℃下攪拌，直到反應(yīng)完成為止。使溶液蒸發(fā)至干，成為淡黃色固體(5.364克，99.9％)。在254納米下的HPLC純度99.5％；tR＝2.96分鐘。LCMS(ESI)m/z210與212(極弱信號(hào)，[M+H-MeOH]+)。
步驟2 將3-(4-氯基-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(Ia，0.243克，1.00毫摩爾)、N-Boc-乙二胺(0.316毫升，2.0毫摩爾)及三乙胺(0.50毫升，3.59毫摩爾)在二噁烷(7毫升)中之混合物于80℃下加熱約80小時(shí)。蒸發(fā)溶液，并對(duì)殘留物添加MeOH。過(guò)濾所形成之固體，并以MeOH洗滌。獲得3-[4-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa1)，為鮮黃色固體(0.193克，52.6％)。在254納米下的HPLC純度96.0～98.1％；tR＝3.27分鐘。LCMS(ESI)m/z366([M+H]+)，310(M+H-56)，266(M+H-Boc).1H NMR(CDCl3)δ8.41(1H，br似三重峰，NHAr)，8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.0，1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝16.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80(3H，s)，3.52(2H，m)，3.45(2H，m)，1.45(9H，s)；13C NMR(CDCl3)δ166.9，155.7，145.8，142.3，134.1，131.5，127.1，121.8，115.4，113.9，79.5，51.2，42.7，39.1，27.9。
中間體9 3-[4-(2-氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa2) 方法1 于如下酸性條件下，從(IIIa1)除去Boc保護(hù)基1)HCl/MeOH；2)TFA/DCM。
方法2 向二噁烷(102毫升，0.1M)中的酯(Ia，2.47克，10.2毫摩爾)內(nèi)添加乙二胺(Merck.產(chǎn)物編號(hào)8.00947，2.04毫升，30.6毫摩爾)，接著加入三乙胺(2.8毫升，20.47毫摩爾)。將所形成之混合物加熱至90℃，并攪拌20小時(shí)。利用HPLC(其中產(chǎn)物IIIa2tR＝1.6分鐘，起始物質(zhì)Ia tR＝3.1分鐘)確認(rèn)反應(yīng)之完成。完成時(shí)，除去溶劑，并使粗制物溶于DCM中。溶液以水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并進(jìn)行過(guò)濾。濾液在除去溶劑后，獲得標(biāo)題化合物IIIa2。產(chǎn)率＝98％，LCMS m/z266([M+H]+)。
實(shí)例1 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(1)的制備 標(biāo)題化合物(1)根據(jù)歷程I與II，利用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)制成。
步驟1 向反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸(I，11克，48毫摩爾)在二噁烷(200毫升)中的預(yù)攪拌溶液內(nèi)，添加三乙胺(20毫升，126毫摩爾)，接著添加3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙胺(20毫升，143毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于100℃下攪拌1-2天，直到所有起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化為止。然后，在真空下除去溶劑，接著添加H2O(250毫升)以溶解殘留物。添加濃HCl，直到pH≈1為止，產(chǎn)生橘色沉淀。過(guò)濾此懸浮液，并將殘留物以H2O洗滌數(shù)次，獲得(II)，其為橘色固體(13克，84％)。LCMS(ESI)m/z322([M+H]+)。
步驟2 使化合物(II，13克，40.5毫摩爾)溶于MeOH(250毫升)中，接著添加濃H2SO4(5毫升)。將反應(yīng)混合物于80℃下攪拌18小時(shí)。在真空下除去溶劑，并添加H2O(250毫升)以溶解殘留物。添加Na2CO3，直到pH≈8-9為止，隨后添加MeOH，并攪拌1小時(shí)。接著在真空下過(guò)濾此懸浮液，并將殘留物以H2O洗滌數(shù)次，獲得酯(III)，其為橘色固體(10克，74％)。LCMS(ESI)m/z336([M+H]+)。
步驟3 向酯(III，1當(dāng)量)與SnCl2·2H2O(5當(dāng)量)在A(yíng)cOH與MeOH(0.2M，1∶9混合物)中的攪拌的溶液內(nèi)，添加3，3-二甲基丁醛(1.5當(dāng)量)。在攪拌下將所形成的混合物加熱至45℃。通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，于減壓下，在30-35℃下除去溶劑。在所形成的殘留物中，在室溫下添加20毫升水與20毫升醋酸乙酯，通過(guò)添加濃NH3·H2O，將混合物的pH值小心地調(diào)整至9-10。將混合物攪拌半小時(shí)，接著若必要，則以離心機(jī)分離有機(jī)層。收集有機(jī)層。水相與殘留物(油性固體沉淀物)以醋酸乙酯如上述再另外萃取3次。使合并的有機(jī)內(nèi)容物以硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。將所形成的油狀殘留物通過(guò)急驟式柱色譜純化(環(huán)化產(chǎn)物(VI)的分離產(chǎn)率為50-90％)。LCMS(ESI)m/z386([M+H]+)。
步驟4 向酯(VI)與NH2OH·HCl(10當(dāng)量)在MeOH(0.5M)中的攪拌的溶液內(nèi)，在-78℃下添加NaOMe(20當(dāng)量)。然后使反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝亍Ｍㄟ^(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)物，于約15分鐘內(nèi)完成。接著在0℃下，慢慢添加1N HCl至反應(yīng)混合物中。通過(guò)制備HPLC分離所需產(chǎn)物，并使含有所要產(chǎn)物的餾分冷凍干燥。獲得產(chǎn)物(VII)，為T(mén)FA鹽(分離產(chǎn)率為40-70％)。在254納米下的HPLC純度100％，tR＝0.78分鐘。LCMS(ESI)m/z387([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(15H，s)，2.91(6H，s)，2.92(2H，s)，3.32(2H，bs)，4.35(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝15.76Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.85(1H，s)，9.22(1H，bs)，10.72(1H，bs)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.6，154.2，138.0，135.3(br)，134.7，131.5，122.8，119.2，115.2，114.0，66.5，51.1，46.7，38.4，38.3，33.6，29.1，22.8. 實(shí)施例2 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(2)的制備 標(biāo)題化合物(2)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度100％，tR＝0.54分鐘。LCMS(ESI)m/z359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，s)，1.40(6H，d，J＝6.36Hz)，2.92(6H，s)，3.36(2H，s)，3.58(1H，m，J＝6.4Hz)，4.44(2H，s)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.90(1H，s)，9.71(1H，bs)，10.80(1H，bs)。
實(shí)施例3 3-[2-丁基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(3)的制備 標(biāo)題化合物(3)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。產(chǎn)量74毫克，為T(mén)FA鹽。在254納米下的HPLC純度99.0％，tR＝0.89分鐘。LCMS(ESI)m/z373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝15.8Hz)，6.53(1H，d，J＝15.7Hz)，4.55(2H，s)，3.43(2H，s)，3.24(2H，與CD2HOD重疊)，3.00(6H，s)，1.90(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，1.49(2H，m)，1.21(6H，s)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(CD3OD)δ165.5(br)，158.2，139.8，135.3，135.1，132.4，126.4，120.6(br)，115.6，114.3，68.7，53.5，47.8(Mex2)，39.5，29.9，27.2，23.6(Mex2)，23.3，13.9。
實(shí)施例4 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(2-甲硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(4)的制備 標(biāo)題化合物(4)系根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。產(chǎn)量17毫克，為T(mén)FA鹽。在254納米下的HPLC純度96.2％，tR＝0.75分鐘。LCMS(ESI)m/z391([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝15.8Hz)，6.60(1H，d，J＝15.8Hz)，4.49(2H，s)，3.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.37(2H，s)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95(6H，s)，2.18(3H，s)，1.25(6H，s)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，154.6，138.2，133.9，132.8，132.5，124.1，118.2，113.3，113.2，66.7，51.5，45.9(Mex2)，37.6，29.9，26.2，21.7(Mex2)，13.7。
實(shí)施例5 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(6)的制備 標(biāo)題化合物(6)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度96.2％，tR＝0.82分鐘。LCMS(ESI)m/z373([M+H]+)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)，9.47(1H，s)，7.93(1H，s)，7.90(1H，d，J＝6.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，7.62(1H，d，J＝15.5Hz)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，4.39(2H，s)，3.33(2H，s)，2.97(2H，d，J＝7.26Hz)，2.92(6H，s)，2.35(1H，qn)，1.09(6H，s)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)。
實(shí)施例6 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(7)的制備 標(biāo)題化合物(7)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.0％，tR＝0.56分鐘。LCMS(ESI)m/z359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ10.81(1H，s)，10.13(1H，s)，7.90(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，4.72(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(2H，d)，2.93(2H，d，J＝7.2Hz)，2.27(1H，m)，1.24(6H，t，J＝7.2Hz)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(DMSO-d6)δ162.7，158.5，158.2，155.2，138.4，133.9，131.0，123.0，118.6，116.0，111.6，48.8，46.8，34.1，27.1，22.2，8.5。
實(shí)施例7 3-[2-丁基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(8)的制備 標(biāo)題化合物(8)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。產(chǎn)量61毫克(20％在兩步驟中)，為T(mén)FA鹽。在254納米下的HPLC純度98.1％，tR＝0.59分鐘。LCMS(ESI)m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝15.7Hz)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，4.96(2H，與DHO重疊，通過(guò)COSY確認(rèn))，3.69(2H，似三重峰，J＝7.6Hz)，3.44(4H，q，J＝7.6Hz)，3.26(2H，t，J＝7.9Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，1.57(2H，m)，1.40(6H，t，J＝7.2Hz)，1.05(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，157.7，140.0，134.8，134.0，133.8，126.5，119.9，115.1，113.6，50.2，48.7(2C)，40.5，29.4，26.6，23.3，13.9，8.9(2C).(TFA吸收峰163.4，163.0，162.7，162.3；122.3，119.5，116.6)。
8的二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例50步驟4與5中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。1H NMR(DMSO-d6)δ11.79(brs，1H)，10.92(極寬廣s，1H)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝15.8Hz)，6.65(1H，d，J＝15.8Hz)，5.01(2H，似三重峰，J＝7.7Hz)，3.48(2H，m)，3.30-3.19(6H，m)，1.87(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，1.47(2H，六重峰，J＝7.5Hz)，1.29(6H，t，J＝7.2Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.3，156.0，137.3(CH)，132.8，132.3，132.0(br，通過(guò)HMBC確認(rèn))，124.7(CH)，120.2(CH)，113.1(2xCH)，48.2，46.3，39.0，28.1，25.0，21.7，13.6，8.3。
實(shí)施例8 3-[2-丁-3-炔基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(9)的制備 標(biāo)題化合物(9)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98.3％；tR＝0.52分鐘；LCMS(ESI)m/z369([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ9.49(brs，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.63-7.59(m，2H)，6.52(d，J＝15.79Hz，1H)，4.37(s，1H)，3.33(s，2H)，3.26(t，J＝7.24Hz，2H)，2.92(s，6H)，2.88(t，J＝2.54Hz，1H)，2.81(dt，J＝2.48，7.70Hz，2H)，1.09(s，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.8，155.3，138.4，138.0，135.9，130.5，122.3，118.4，117.8，116.4，114.9，112.9，111.9，82.8，72.3，66.9，50.9，46.7，25.8，22.8，16.2。
實(shí)施例9 3-[2-丁-3-烯基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(10)的制備 標(biāo)題化合物(10)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99％；tR＝0.80分鐘；LCMS(ESI)m/z371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝15.8Hz，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，5.94-5.84(m，1H)，5.10(dd，J＝1.4，17.1Hz，1H)，5.03(dd，J＝1.1，10.2Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.40(s，2H)，3.32(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(s，6H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.19(s，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，157.6，140.2，136.3，135.9，134.7，134.5，125.9，120.2，117.9，115.2，103.6，68.8，53.4，39.6，32.0，27.2，23.7。
實(shí)施例10 3-[2-丁-3-烯基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(11)的制備 標(biāo)題化合物(11)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.4％；tR＝0.52分鐘；LCMS(ESI)m/z357([M+H]+1).1H NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝15.87Hz，1H)，6.46(d，J＝15.8Hz，1H)，5.96-5.86(m，1H)，5.13(dd，J＝1.4，17.1Hz，1H)，5.05(dd，J＝1.1，10.2Hz，1H)，4.93(t，J＝7.9Hz，2H)，3.62-3.58(m，2H)，3.38-3.31(m，6H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.35-1.32(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.8，157.0，140.5，136.6，135.9，134.6，134.2，126.1，119.5，117.7，116.0，113.3，50.4，40.4，31.7，26.7，9.1。
實(shí)施例11 3-[2-丁-3-炔基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(12)的制備 標(biāo)題化合物(12)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.6％；tR＝0.37分鐘；LCMS(ESI)m/z355([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝15.8Hz，1H)，6.31(d，J＝15.8Hz，1H)，4.87-4.79(被遮蔽之吸收峰)，3.54-3.50(m，2H)，3.37(t，J＝7.1Hz，2H)，3.24(q，J＝7.2Hz，4H)，2.73(dt，J＝2.4，6.9Hz，2H)，2.30(t，J＝2.5Hz，1H)，1.21(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.9，156.1，140.9，138.1，135.2，133.4，125.6，118.8，117.0，112.8，82.4，72.1，50.6，40.2，26.7，26.4，17.3，9.1。
實(shí)施例12 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(13)的制備 標(biāo)題化合物(13)系根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度96.5％；tR＝0.80分鐘；LCMS(ESI)m/z413([M+H]+)。
實(shí)施例13 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(14)的制備 標(biāo)題化合物(14)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度96.4％；tR＝1.37分鐘；LCMS(ESI)m/z399([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，t)，2.96(2H，m)，3.31(6H，m)，3.44(2H，m)，4.72(2H，m)，6.51(1H，m)，7.51(2H，m)，7.65(1H，m)，7.83(1H，m)，10.45(1H，bs)。
實(shí)施例14 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(15)的制備 標(biāo)題化合物(15)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98.1％；tR＝0.48分鐘；LCMS(ESI)m/z361([M+H]+)。
實(shí)施例15 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(16)的制備 標(biāo)題化合物(16)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度99.5％；tR＝0.30分鐘；LCMS(ESI)m/z331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(6H，s)，2.78(2H，m)，2.89(6H，s)，3.33(2H，m)，4.42(3H，s)，6.57(1H，m)，7.57-7.69(2H，m)，7.95(2H，m)，9.68(1H，bs)，10.81(1H，bs)。
實(shí)施例16 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(17)的制備 標(biāo)題化合物(17)系根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下噁HPLC純度99.9％，tR＝0.95分鐘。LCMS(ESI)m/z373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(2H，t，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，6.51(1H，d，J＝15.8Hz)，4.93(2H，t，J＝6.1Hz)，3.54(2H，t，J＝8.1Hz)，3.31(4H，qt，J＝7.3Hz)，3.10(2H，s)，1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，1.06(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，153.3，138.3，133.1，131.9，124.5，118.3，117.1，113.5，111.8，48.1，39.1，37.5，32.9，27.8，7.1。
實(shí)施例17 N-羥基-3-[1-(3-異丙基氨基-丙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(18)的制備 標(biāo)題化合物(18)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度96.8％；tR＝0.72分鐘。LCMS(ESI)m/z399([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，d)，2.07(2H，m)，2.95(4H，m)，3.27(3H，m)，4.43(2H，m)，6.52(1H，m)，7.55(2H，m)，7.61(1H，m)，7.84(1H，m)，8.65(2H，bs)。
實(shí)施例18 3-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-(2-異丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(19)的制備 標(biāo)題化合物(19)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98.1％，tR＝0.86分鐘。LCMS(ESI)m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝15.8Hz)，6.45(1H，d，J＝15.4Hz)，4.83(2H，t，J＝6.42Hz)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，3.36(1H，qt，J＝6.5Hz)，3.13(2H，s)，1.26(6H，d，J＝6.2Hz)，1.04(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ161.2，153.4，138.3，133.0，124.4，113.6，112.0，51.1，41.8，41.1，37.3，33.1，27.8，17.2。
實(shí)施例19 3-[1-(2-二異丙基氨基-乙基)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(20)的制備 標(biāo)題化合物(20)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度96.8％，tR＝0.94分鐘。LCMS(ESI)m/z400([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.86(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，4.96(2H，t，J＝5.2Hz)，3.84(2H，m)，3.53(2H，t，J＝8.3Hz)，3.06(2H，s)，1.38(12H，d，J＝6.5Hz)，1.05(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ160.2，153.1，138.2，133.2，131.9，124.6，113.5，111.8，54.9，423.0，40.5，37.7，33.0，27.8，16.3。
實(shí)施例20 3-[1-(2-二異丙基氨基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(21)的制備 標(biāo)題化合物(21)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度95.3％，tR＝0.76分鐘。LCMS(ESI)m/z387([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(1H，s)，7.71(2H，s)，7.66(1H，d，J＝15.8Hz)，6.51(1H，d，J＝15.8Hz)，4.75(2H，t，J＝7.2Hz)，3.86(2H，t，J＝6.5Hz)，3.50(2H，t，J＝8.6Hz)，2.98(2H，d，J＝7.4Hz)，2.26(1H，m)1.41(12H，d，J＝6.3Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)。
實(shí)施例21 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(22)的制備 標(biāo)題化合物(22)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％；tR＝1.24分鐘；LCMS(ESI)m/z399([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝15.8Hz，1H)，6.68(d，J＝15.8Hz，1H)，5.69-5.59(m，2H)，4.79(s，2H)，3.66(s，2H)，3.55(t，J＝7.3Hz，2H)，3.24(s，6H)，2.91(q，J＝6.8Hz，2H)，2.21-2.11(m，2H)，1.44(s，6H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，157.9，140.2，135.8，134.6，134.5，126.1，125.9，120.1，115.2，114.6，68.7，533，47.9，39.6，27.6，25.9，23.7，21.4，14.4。
實(shí)施例22 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(23)的制備 標(biāo)題化合物(23)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98.6％；tR＝1.61分鐘；LCMS(ESI)m/z429([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝15.7Hz，1H)，6.75(d，J＝15.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.62(s，2H)，3.35-3.29(m，1H)，3.23(s，6H)，2.52(brs，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.36(d，J＝3.8Hz，6H)，1.12(d，J＝5.5Hz，3H)，1.02(s，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.4，139.9，135.2，135.1，132.9，126.4，120.6，115.7，114.6，68.6，53.3，51.4，47.9，39.7，36.3，31.9，31.3，30.2，23.8，22.3。
實(shí)施例23 3-[2-環(huán)己基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(24)的制備 標(biāo)題化合物(24)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％；tR＝0.96分鐘；LCMS(ESI)m/z399([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝15.8Hz，1H)，6.76(d，J＝15.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.65(s，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.22(s，6H)，3.29-3.26(m，2H)，2.12-2.09(m，2H)，2.03-1.92(m，3H)，1.78-1.59(m，3H)，1.41(s，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，161.3，140.1，135.4，134.8，134.0，126.1，120.3，119.6，116.7，115.5，114.9，68.7，53.1，47.9，39.2，37.0，32.4，26.5，26.3，23.6。
實(shí)施例24 3-[2-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(25)噁制備 標(biāo)題化合物(25)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％；tR＝0.91分鐘；LCMS(ESI)m/z409([M+H]+)。
實(shí)施例25 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(26)的制備 標(biāo)題化合物(26)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.9％；tR＝1.14分鐘；LCMS(ESI)m/z385([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝15.8Hz，1H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.57-5.44(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.44(q，J＝7.2Hz，4H)，3.35-3.30(被遮蔽之吸收峰)，2.73(q，J＝7.1Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.2，140.2，135.9，134.8，134.6，134.2，126.4，126.1，119.8，115.6，113.5，50.4，40.5，26.9，25.4，21.4，14.4，8.9。
實(shí)施例26 3-[1-(2-二異丙基氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(27)的制備 標(biāo)題化合物(27)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.9％；tR＝1.22分鐘；LCMS(ESI)m/z413([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94-7.89(m，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝15.8Hz，1H)，6.50(d，J＝15.8Hz，1H)，5.63-5.44(m，2H)，3.99-3.91(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.36-3.26(被遮蔽之吸收峰)，2.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.50(d，J＝6.5Hz，12H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.0，140.2，135.9，135.4，134.5，134.3，126.6，126.3，126.2，119.8，115.8，113.3，56.9，45.3，41.9，27.2，25.5，21.4，18.2，14.4。
實(shí)施例27 3-[2-己-3-烯基-1-(2-異丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(28)的制備 標(biāo)題化合物(28)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％；tR＝1.12分鐘；LCMS(ESI)m/z371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.17(d，J＝15.7Hz，1H)，6.34(d，J＝15.7Hz，1H)，5.57-5.42(m，2H)，4.92(t，J＝5.9Hz，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(q，J＝7.3Hz，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.39(d，J＝6.5Hz，6H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例28 3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(29)的制備 標(biāo)題化合物(29)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％；tR＝1.23分鐘；LCMS(ESI)m/z385([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝15.8Hz，1H)，6.55(d，J＝15.7Hz，1H)，5.57-5.42(m，2H)，4.62(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42-3.33(m，1H)，3.32-3.30(被遮蔽之吸收峰)，3.28-3.24(m，2H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，2.33(brs，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.36(d，J＝6.5Hz，6H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，156.3，139.9，136.8，136.2，135.2，133.8，132.8，126.7，125.8，120.4，114.6，114.1，52.2，43.5，42.9，27.2，26.5，25.5，21.4，19.2，14.4。
實(shí)施例29 3-[2-己-3-烯基-1-(3-異丙基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(30)的制備 標(biāo)題化合物(30)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％；tR＝1.04分鐘；LCMS(ESI)m/z357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.23(d，J＝15.7Hz，1H)，6.34(d，J＝15.7Hz，1H)，5.57-5.42(m，2H)，4.87(被遮蔽之吸收峰)，3.68(brs，2H)，3.35-3.30(被遮蔽之吸收峰)，3.22-3.17(m，2H)，2.72(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.3，140.5，135.8，134.9，134.6，134.2，126.2，126.1，118.7，115.9，113.7，113.6，46.5，45.0，42.7，26.4，25.4，21.4，14.4，11.4。
實(shí)施例30 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(31)的制備 標(biāo)題化合物(31)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度100％，tR＝1.31分鐘。LC-MS m/z387([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(6H，t，J＝7.2Hz)，1.34(4H，m)，1.44(2H，m)，1.85(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.7Hz)，3.31(4H，m)，3.52(2H，t，J＝7.7Hz)，4.81(2H，t，J＝7.7Hz)，6.59(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s)。
實(shí)施例31 3-[1-(3-異丙基氨基-丙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(32)的制備 標(biāo)題化合物(32)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度HPLC97.5％，tR＝1.68分鐘。LC-MS m/z415([M+H]+)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(6H，d，J＝6.5Hz)，2.08-2.29(4H，m)，2.27(1H，m)，2.98-3.12(4H，m)，3.29(1H，m)，4.53(2H，t，J＝7.4Hz)，6.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，7.98(1H，s)，8.75(2H，bs)。
實(shí)施例32 3-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-(3-異丙基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(33)的制備 標(biāo)題化合物(33)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99％，tR＝1.01分鐘。LC-MS m/z375([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.98(9H，s)，1.24(6H，bs)，2.17(2H，bs)，3.14(4H，m)，3.28(1H，bs)，4.53(2H，bs)，6.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.4Hz)，8.02(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.4Hz)，8.85(2H，bs)。
實(shí)施例33 3-[1-(2-二異丙基氨基-乙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(34)的制備 標(biāo)題化合物(34)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC97.5％；tR＝0.93分鐘。LCMS(ESI)m/z427([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(12H，m)，2.94(2H，m)，3.24(2H，m)，3.45(2H，t)，3.80(2H，m)，4.68(2H，t)，6.48(1H，m)，7.55(3H，m)，7.85(1H，m)，9.48(1H，bs)。
實(shí)施例34 N-羥基-3-[2-異丁基-1-(2-異丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(35)的制備 標(biāo)題化合物(35)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98.3％，tR＝0.51分鐘。LCMS(ESI)m/z345([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，6.42(1H，d，J＝15.9Hz)，4.70(2H，t，J＝7.4Hz)，3.48(2H，t，J＝6.9Hz)，3.37(1H，m)，3.01(2H，d，J＝7.4Hz)，2.21(1H，m)，1.27(6H，d，J＝6.5Hz)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)；13C NMR(CD3OD)δ160.3，155.3，138.5，134.1，131.5，124.2，113.9，111.4，51.1，42.0，40.3，33.4，27.3，20.6，17.2。
實(shí)施例35 3-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(36)的制備 標(biāo)題化合物(36)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。產(chǎn)率74％.在254納米下的HPLC純度99.9％，tR＝0.71分鐘。LCMS(ESI)m/z345([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，d，J＝15.7Hz)，6.40(1H，d，J＝15.3Hz)，4.81(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10(2H，s)，3.06(2H，qt，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04(9H，s)；13C NMR(CD3OD)δ161.0，153.3，138.5，132.7，132.2，124.2，117.5，113.9，111.9，44.2，43.0，41.0，37.4，33.0，27.9，9.5。
實(shí)施例36 3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(37)的制備 標(biāo)題化合物(37)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％，tR＝0.40分鐘。LCMS(ESI)m/z331([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.34(1H，d，J＝15.7Hz)，6.36(1H，d，J＝15.7Hz)，4.74(2H，t，J＝6.7Hz)，3.54(2H，t，J＝6.5Hz)，3.10(2H，d，J＝7.4Hz)，3.06(2H，d，J＝9.5Hz)，2.21(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，161.1，154.8，138.6，133.2，132.6，132.4，124.2，117.2，113.9，111.6，44.4，43.0，40.5，33.4，27.3，20.6，9.5。
實(shí)施例37 3-[1-(2-二異丙基氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(38)的制備 標(biāo)題化合物(38)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.0％；tR＝1.62分鐘；LCMS(ESI)m/z443([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.96-7.94(m，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝15.8Hz，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，5.13-5.06(被遮蔽之吸收峰)，4.01-3.92(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.33-3.24(被遮蔽之吸收峰)，3.18-3.12(m，1H)，2.38-2.36(m，1H)，1.52(s，6H)，1.51(s，6H)，1.41-1.40(m，2H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，156.5，140.1，134.8，134.7，134.0，126.5，120.0，114.6，113.6，56.9，51.7，45.2，42.0，35.9，31.9，30.6，30.2，22.6，18.3。
實(shí)施例38 N-羥基-3-[1-(2-異丙基氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(39)的制備 標(biāo)題化合物(39)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度97.9％；tR＝1.49分鐘；LCMS(ESI)m/z401([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.24(d，J＝15.7Hz，1H)，6.39(d，J＝15.7Hz，1H)，4.97-4.89(被遮蔽之吸收峰)，3.70-3.66(m，2H)，3.53-3.47(m，1H)，3.34-3.28(被遮蔽之吸收峰)，3.22-3.15(m，1H)，2.31-2.29(m，1H)，1.39-1.38(m，9H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，0.9(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，156.9，140.5，134.7，134.4，126.3，118.9，115.9，113.8，53.2，51.5，44.2，42.8，35.7，31.9，30.9，30.2，29.6，19.1，18.8。
實(shí)施例39 3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(40)的制備 標(biāo)題化合物(40)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度100.0％；tR＝1.57分鐘；LCMS(ESI)m/z387([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.78-7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝15.7Hz，1H)，6.37(d，J＝15.7Hz，1H)，4.96-4.89(被遮蔽之吸收峰)，3.70-3.68(m，2H)，3.36-3.28(被遮蔽之吸收峰)，3.26-3.14(m，3H)，2.31-2.30(m，1H)，1.40-1.32(m，5H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，156.9，140.6，134.9，134.5，134.2，126.2，118.7，116.0，113.7，51.6，46.5，45.0，42.7，35.8，31.9，30.8，30.2，22.6，11.4。
實(shí)施例40 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(41)的制備 標(biāo)題化合物(41)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度85.6％，tR＝1.55分鐘。LC-MS m/z415([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ7.91(d，2H，J＝6.0Hz)，7.80(br，d，1H，J＝8.9Hz)，7.68(d，2H，J＝15.8Hz)，6.58(d，1H，J＝15.8Hz)，4.96(br，q，2H)，3.64(br，q，2H)，3.43(q，4H，J＝7.3Hz)，1.40(t，8H)，1.09(br，d，4H，J＝6.6Hz)，0.94(br，s，10H)；13CNMR(CD3OD)δ156.8，140.4，135.8，134.4，134.3，126.1，115.8，113.2，119.7，119.2，51.6，50.3，40.3，35.8，31.9，22.6，9.0。
實(shí)施例41 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(42)的制備 標(biāo)題化合物(42)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.0％，tR＝0.68分鐘。LC-MS(ESI)m/z345([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.15(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝15.8Hz)，6.63(d，1H，J＝15.8Hz)，5.08(br，t，2H)，3.70(br，t，2H)，3.44(br，m，4H)，3.35(t，2H)，2.03(br，m，2H)，1.44(t，6H，J＝7.2Hz)，1.20(t，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.5，157.4，139.8，135.5，133.5，132.3，120.7，120.7，114.5，114.3，40.8，28.5，21.0，13.9，9.1。
實(shí)施例42 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-(2-甲硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(45)的制備 標(biāo)題化合物(45)系根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。產(chǎn)量17毫克(在兩步驟中)，為T(mén)FA鹽。在254納米下的HPLC純度80％，tR＝0.50分鐘。LCMS(ESI)m/z377([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.79(1H，s)，7.77(1H，d)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，4.83(2H，被遮蔽DHO，通過(guò)COSY確認(rèn))，3.57(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，3.32(4H)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，s)，1.30～1.25(9H，重疊t)。
實(shí)施例43 3-[2-丁基-1-(2-異丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(46)的制備 標(biāo)題化合物(46)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98.4％；tR＝1.56分鐘。LCMS m/z345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.22(6H，m)，1.42(2H，m)，1.80(2H，m)，3.13(2H，m)，3.41(3H，t)，4.69(2H，t)，6.58(1H，m)，7.56(1H，m)，7.73(1H，m)，7.90(2H，m)，9.14(2H，bs)。
標(biāo)題化合物的游離態(tài)堿的制備 向甲酯(1當(dāng)量)在無(wú)水甲醇中的預(yù)攪拌溶液內(nèi)，添加NH2OH·HCl(12當(dāng)量)。將混合物于冰水浴中攪拌約10分鐘，接著添加甲醇鈉溶液(20當(dāng)量)。于20分鐘后，HPLC顯示反應(yīng)完成，觀(guān)察到低于1％的酸。
上述粗制物用1M HCl處理，直到所有沉淀物溶解為止(pH約1-2)。使用NaOH或NaHCO3，將pH值小心地調(diào)整至約7-8，通過(guò)過(guò)濾收集所形成的沉淀物。將固體以水洗滌一次。使上述固體再一次懸浮于甲醇與水中，并以6N HCl處理，直到全部溶解，使用NaOH與NaHCO3，將pH值小心地調(diào)整至約7-8，再一次通過(guò)過(guò)濾收集所形成的沉淀物；通過(guò)在真空中干燥，獲得游離態(tài)堿化合物，產(chǎn)率為約80％-85％。
標(biāo)題化合物的鹽酸鹽的制備 使上述游離態(tài)堿化合物懸浮于甲醇與水中，并以6N HCl(2.8當(dāng)量)處理。溶液變成透明。在回轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上除去甲醇后，通過(guò)冷凍干燥，獲得鹽酸鹽。使其進(jìn)一步在甲醇中重結(jié)晶(在254納米下的HPLC純度＞99％)。
實(shí)施例44 3-[2-丁基-1-(3-異丙基氨基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(47)的制備 標(biāo)題化合物(47)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98.2％；tR＝1.72分鐘。LCMS(ESI)m/z359([MH]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t)，1.22(6H，m)，1.45(2H，m)，1.82(2H，m)，2.14(2H，m)，3.17(4H，m)，3.28(1H，m)，4.52(2H，t)，6.62(1H，m)，7.57(1H，m)，7.72(1H，m)，7.89(2H，m)，8.80(2H，bs)。
實(shí)施例45 3-[1-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(48)的制備 標(biāo)題化合物(48)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度96.7％，tR＝1.35分鐘。LC-MS m/z433([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，s)，1.41(2H，m)，1.77(2H，m)，2.19(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.24(4H，m)，3.68(2H，m)，4.38(2H，s)，5.01(1H，m)，6.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47-7.49(3H，m)，7.61(1H，d，J＝15.8Hz)，7.69(3H，m)，7.97(1H，s)，8.60(1H，d，J＝8.8Hz)，10.35(2H，s)，11.95(1H，s)。
實(shí)施例46 3-[2-丁基-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(44)的制備 標(biāo)題化合物(44)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98％；LC-MS m/z331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(brs，1H)，9.12(brs，2H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.62(d，1H，J＝15.7Hz)，6.59(d，1H，J＝15.6Hz)，4.67(似三重峰，2H)，3.42(brs，2H)，3.08(q，2H，J＝7.7Hz，Pr-CH2)，3.05(brs，2H)，1.81(m，2H)，1.45(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.1Hz)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.6，156.2，138.0，135.0，133.5，131.6，123.5，119.2，114.8，112.1，44.5，42.4，40.6，28.2，25.2，21.7，13.5，10.8。
實(shí)施例47 3-[2-丁-3-烯基-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(49)的制備 標(biāo)題化合物(49)系根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.0％；tR＝1.61分鐘；LCMS m/z329([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，6.40(d，J＝15.5Hz，1H)，6.02-5.92(m，1H)，5.19(dd，J＝17.1，1.3Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.2，0.9Hz，1H)，4.80(t，J＝6.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.22-3.16(m，2H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ178.3，157.1，140.7，136.5，133.9，125.9，118.8，117.6，116.2，113.2，101.5，67.6，46.4，44.9，42.4，31.6，26.7，20.7，11.4。
實(shí)施例48 3-[2-己基-1-(2-異丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(50)的制備 標(biāo)題化合物(50)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度94.4％，tR＝1.32分鐘。LCMS(ESI)m/z373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，d，J＝13.6Hz)，6.42(1H，d，J＝15.8Hz)，4.65(2H，d，J＝6.6Hz)，3.48(2H，d，J＝6.6Hz)，3.38(1H，qt，J＝6.5Hz)，3.13(2H，t，J＝5.9Hz)1.82(2H，t，J＝6.7Hz)，1.44(2H，t，J＝7.0Hz)1.29(7H，m)0.84(6H，d，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例49 3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(51)的制備 標(biāo)題化合物(51)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度100％，tR＝1.49分鐘。LC-MS m/z331([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.85(9H，s)，1.03(2H，d，J＝6.4Hz)，1.34(2H，m)，2.27(1H，m)，3.00(6H，s)，3.24-3.27(4H，m)，4.79(3H，m)，6.53(1H，d，J＝15.72Hz)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例50 3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(52)的制備 標(biāo)題化合物(52)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。修正的或詳細(xì)程序如下文所述。
步驟3 向3-[4-(2-乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(8.174克，27.87毫摩爾)與庚醛(4.85克，42.47毫摩爾，1.52當(dāng)量)在A(yíng)cOH與MeOH(1∶9v/v，300毫升)中的攪拌的溶液內(nèi)，分?jǐn)?shù)次添加SnCl2.2H2O(31.45克，139.4毫摩爾，5當(dāng)量)。將所形成的混合物加熱至40℃，并攪拌。通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，在減壓及低于40℃條件下除去溶劑。以EtOAc(50毫升)稀釋所形成的殘留物，然后使用飽和Na2CO3水溶液堿化(pH＞10)，并以二氯甲烷萃取(x3)。可能需要過(guò)濾以除去白色沉淀物，或源自錫的懸浮液，以獲得明顯分離的液層。合并有機(jī)萃液，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。使所形成的油狀殘留物通過(guò)急驟式柱色譜(硅膠，ψ67x 65毫米，溶劑MeOH/DCM梯度液，從0至10％)純化。獲得3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯，其為黃色固體(4.445克，44.6％)。在254納米下的HPLC純度98.8％，tR＝1.71分鐘。LCMS(ESI)m/z358([M+H]+).1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d，J＝1.2Hz)，7.83(1H，d，J＝16.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.43(1H，d，J＝15.9Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.9Hz)，2.65(2H，q，J＝7.1Hz)，1.91(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，1.46(2H，m)，1.35(4H，m)，1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，0.90(3H，t，J＝7.0Hz)。可使固體在己烷-醚中重結(jié)晶，而得到白色或淡黃色固體，其在254納米下的HPLC純度99.2％。
在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，以2.725克3-[4-(2-乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯為原料，以52.8％產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物(1.753克)。
步驟4 對(duì)3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(4.428克，12.39毫摩爾)與NH2OH·HCl(8.66克，124.7毫摩爾)在無(wú)水MeOH(50毫升)中的溶液進(jìn)行攪拌，并于干冰丙酮浴中冷卻，添加在MeOH中的NaOMe溶液(25％，4.37M，55毫升，240毫摩爾)。然后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌。通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)之進(jìn)展(通常在30～90分鐘內(nèi)完成反應(yīng))，并通過(guò)添加6N HCl(40毫升)使反應(yīng)淬滅。對(duì)混合物(在254納米下之HPLC純度＝94.6％)添加Milli-Q水，使用1N NaOH調(diào)整pH～8，并蒸發(fā)以除去有機(jī)溶劑。將所形成之殘留物以Milli-Q水(x3)洗滌，并再溶于MeOH-DCM中，過(guò)濾溶液，并以Milli-Q水稀釋。使此懸浮液蒸發(fā)以除去有機(jī)溶劑，并將所形成之殘留物以Milli-Q水(x2)洗滌。獲得標(biāo)題化合物的游離態(tài)堿(在254納米下的HPLC純度＝98％)?？墒褂坞x態(tài)堿在自MeOH-醋酸乙酯中重結(jié)晶，而得到白色或淡黃色固體。
步驟5鹽酸鹽形成 使上述游離態(tài)堿溶于MeOH與過(guò)量6N HCl中(最后pH＜2)，并蒸發(fā)透明溶液至干涸，然后以MeOH稀釋?zhuān)cPhMe(x1)及EtOAc(x2)共蒸發(fā)。使固體自MeOH-EtOAc重結(jié)晶，而得到白色或淡黃色固體(3.298克，61.7％)。在254納米下的HPLC純度98.4～99.6％，tR＝1.23分鐘。LCMS(ESI)m/z359([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ9.33(殘留NH)，8.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝15.7Hz)，6.34(1H，d，J＝15.7Hz)，4.88(2H，與DHO重疊，通過(guò)COSY確認(rèn))，3.63(2H，br，似三重峰)，3.32(2H，d，J＝7.9Hz)，3.15(2H，q，J＝7.1)，1.94(2H，五重峰，J＝7.1)，1.53(2H，五重峰，J＝6.7Hz)，1.42-1.31(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，0.88(3H，t，J＝7.0Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.4，155.8，138.1，133.0，132.0，130.3，125.1，117.4，112.8，112.5，44.5，43.2，41.1，30.5，28.0，25.3，25.2，21.6，12.4，9.6。
分析(C20H30N4O2·2HCl)Cl計(jì)算值，16.44；實(shí)測(cè)值，16.00. 實(shí)施例51 N-羥基-3-[1-(2-異丙基氨基-乙基)-2-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(53)的制備 標(biāo)題化合物(53)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC98.1％；tR＝0.63分鐘。LC-MS m/z385([M+H]+)。
實(shí)施例52 3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(54)的制備 標(biāo)題化合物(54)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度99.9％，tR＝0.96分鐘。LCMS(ESI)m/z357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.87(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，d，J＝15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，5.44(1H，m)，5.38(1H，m)，4.84(2H，t，J＝6.1Hz)，3.61(2H，t，J＝7.7Hz)，3.20(2H，t，J＝4.2Hz)2.97(6H，s)，2.61(4H，qt，J＝7.1Hz)，1.93(2H，qn，J＝7.7Hz)，0.78(3H，t，J＝7.5Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.6，160.0，155.1，138.1，134.1，133.1，131.9，131.6，124.7，123.9，118.2，117.2，114.3，113.1，111.8，53.2，42.1，38.8，24.8，23.3，19.4，12.4。
實(shí)施例53 3-[1-(2-氨基-乙基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(55)的制備
步驟1 向3-[4-(2-叔-丁氧羰基氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(IIIa1，65.2毫克，0.178毫摩爾)與3，5，5-三甲基己醛(45微升，0.26毫摩爾)在A(yíng)cOH-MeOH(19v/v，2毫升)與DCM(1毫升)之混合溶劑中的攪拌溶液內(nèi)，添加SnCl2.2H2O(184毫克，0.815毫摩爾)。將所形成的混合物加熱至40℃，并攪拌過(guò)夜。于減壓下除去溶劑，并向所形成的殘留物添加飽和Na2CO3水溶液，然后用EtOAc萃取(x3)。萃液獲得粗制物(VIa1-1，91毫克)，具有在254納米下之HPLC純度49.3％，tR＝3.02分鐘與7.9％，tR＝1.97分鐘(脫-Boc產(chǎn)物)。LCMS(ESI)m/z458([M+H]+)與358([M+H]+，脫-Boc產(chǎn)物)。
步驟2 使上述粗制物(VIa1-1)溶于MeOH(4毫升)與6N HCl(1毫升)中，并于70℃下加熱30分鐘。蒸發(fā)溶液至干涸，并與PhMe(x2)及MeOH(x1)共蒸發(fā)。將殘留物(粗制物VIa-1，81.9毫克)分成兩部份(43.4毫克，等于0.0945毫摩爾IIIa1，與38.5毫克，等于0.0839毫摩爾IIIa1)。
步驟3 標(biāo)題化合物(55)根據(jù)實(shí)施例1中所述之步驟4，利用粗制物(VIa-1，38.5毫克)制成。獲得VIIa-1，為T(mén)FA鹽(2.3毫克，4.7％，自IIIa1)。在254納米下的HPLC純度92.7％，tR＝1.46分鐘。LCMS(ESI)m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.81(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝15.8Hz)，6.47(1H，br d，J＝14.6Hz)，4.63(2H，t，J＝5.4Hz)，3.38(2H，t，J＝6.5Hz)，3.02(1H，dd，J＝15.5，6.5Hz)，2.90(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，2.20(1H，br s或m)，1.33(1H，dd，J＝14.1，3.4Hz)，1.25(1H，dd，J＝14.0，6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝6.2Hz)，0.83(9H，s)。
實(shí)施例54 3-[1-(2-氨基-乙基)-2-(2-甲氧基-壬基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(56)的制備 標(biāo)題化合物(56)根據(jù)實(shí)施例53中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度91.8％，tR＝1.93分鐘。LCMS(ESI)m/z403([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ一些經(jīng)確認(rèn)之吸收峰7.81(1H，s)，7.70～7.58(3H，m)，6.46(1H，br d，J＝14.4Hz)，4.62(2H，m)，3.69(1H，br s或m)，3.38(2H，t，J＝7.3Hz)，1.67(1H，m)，1.56(1H，m)，1.50～1.20(10H，m)，0.82(3H，t，J＝6.2Hz)。
實(shí)施例55 3-[2-丁基-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(57)的制備 標(biāo)題化合物(57)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度100％，tR＝0.42分鐘。LC-MS m/z331([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(3H，m)，1.83(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.72Hz)，3.54(2H，t，J＝7.6Hz)，4.74(2H，t，J＝7.6Hz)，6.57(1H，d，J＝15.7Hz)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，10.68(2H，bs)。
實(shí)施例56 3-[2-己基-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(58)的制備 標(biāo)題化合物(58)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度100％，tR＝0.42分鐘。LC-MS m/z359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.28-1.54(6H，m)，1.85(2H，m)，2.92(6H，s)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.51(2H，t，J＝7.8Hz)，4.76(2H，t，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.91(1H，s)，10.68(2H，bs)。
實(shí)施例57 3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[2-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(61)的制備 標(biāo)題化合物(61)根據(jù)下文所述之程序制成，步驟1&2按歷程I中進(jìn)行 步驟3
向3-[4-(2-二乙氨基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(61-1，280毫克，1.0毫摩爾)在冰醋酸(5毫升)中的預(yù)攪拌的溶液內(nèi)，添加氯化錫(1.18克，10.0毫摩爾)。將所形成的溶液加熱至45℃，歷經(jīng)17小時(shí)，然后冷卻至室溫。在真空下除去溶劑。將水(20毫升)與二氯甲烷(20毫升)添加至殘留物中，并攪拌30分鐘。使有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮成油狀殘留物。添加100毫升乙醚，并攪拌4小時(shí)。以54.9％產(chǎn)率獲得產(chǎn)物3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(207.6毫克)。LCMS m/z292([M+H]+)。
步驟4
向3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(61-2，1.93克，6.65毫摩爾)與二氯甲烷(13.3毫升)的預(yù)攪拌溶液中，添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.55克，13.31毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(2.04克，13.31毫摩爾)、N，N-二異丙基乙胺(2.20毫升，13.31毫摩爾)及二氯甲烷(26.6毫升)的混合試劑溶液。在攪拌0.5小時(shí)后，添加Fmoc-Gly-OH(61-3，2.97克，9.98毫摩爾)。當(dāng)起始物質(zhì)已完全反應(yīng)時(shí)，添加醋酸乙酯(100毫升)以稀釋混合物。有機(jī)內(nèi)含物用飽和碳酸氫鈉(2x 25毫升)與鹽水(2x 25毫升)洗滌，然后在硫酸鈉中干燥。接著過(guò)濾混合物，及在真空中濃縮。以67.3％產(chǎn)率獲得產(chǎn)物3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(2.54克)。LCMS m/z571([M+H]+)。
步驟5
將冰醋酸(8.9毫升)添加至3-[3-氨基-4-(2-二乙氨基-乙氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯(61-4，2.54克，4.46毫摩爾)中，并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌14小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)已完成時(shí)，使混合物在真空中濃縮。添加飽和碳酸氫鈉(20毫升)，并使用二氯甲烷(3x 20毫升)萃取水層。合并之有機(jī)內(nèi)含物，以硫酸鈉脫水干燥，然后過(guò)濾，及在真空中濃縮。以66.1％獲得產(chǎn)物3-{1-(2-Dd乙氨基-乙基)-2-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-5)(1.62克)。LCMSm/z553([M+H]+)。
步驟6
向3-{1-(2-Dd乙氨基-乙基)-2-[(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-5，1.62克，2.94毫摩爾)與二氯甲烷(8.90毫升)的預(yù)攪拌溶液中，添加哌啶(1.45毫升，14.69毫摩爾)。當(dāng)反應(yīng)已完成時(shí)，使混合物在真空中濃縮。通過(guò)反相制備HPLC分離所需產(chǎn)物。冷凍干燥后，獲得0.52克(53.6％)粉末狀3-[2-氨基甲基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯。LCMS m/z331([M+H]+). 步驟7
向3-[2-氨基甲基-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(61-6，0.10克，0.23毫摩爾)、N，N-二異丙基乙胺(97微升，0.58毫摩爾)及二氯甲烷(1.17毫升)的預(yù)攪拌溶液中，添加2，2-二甲基-氯化丙酰(34.6微升，0.28毫摩爾)，并將所形成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)已完成時(shí)，添加醋酸乙酯(20毫升)以稀釋混合物。將有機(jī)內(nèi)含物以飽和碳酸氫鈉(2x 20毫升)與鹽水(2x 20毫升)洗滌，然后在Na2SO4中脫水干燥。過(guò)濾混合物及在真空中濃縮。以76.6％獲得產(chǎn)物3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[(2，2-二甲基-丙酰氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-7)(74.1毫克)。LCMS m/z415([M+H]+)。
步驟8
向3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[(2，2-二甲基-丙酰氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(61-7，73.8毫克，0.18毫摩爾)與羥胺鹽酸鹽(124毫克，1.78毫摩爾)在MeOH(0.3毫升)中的攪拌的溶液內(nèi)，于-78℃下添加甲醇鈉(30％，在甲醇中)(0.8毫升，3.6毫摩爾)。然后使反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝亍Ｍㄟ^(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，且于約15分鐘內(nèi)完成。接著在0℃下，慢慢將1N HCl加入反應(yīng)混合物中。通過(guò)反相制備HPLC分離所需產(chǎn)物。于凍干后，獲得22.2毫克(24.3％)粉末狀3-{1-(2-二乙氨基-乙基)-2-[(2，2-二甲基-丙酰氨基)-甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺。HPLC純度99.5％，tR＝0.94分鐘。LCMS m/z416([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝15.8Hz，1H)，6.53(d，J＝15.8Hz，1H)，4.98(t，J＝7.3Hz，2H)，4.73(s，2H)，3.75(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(q，J＝7.2Hz，4H)，1.37(t，J＝7.3Hz，6H)，1.22(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ182.5，168.9，162.2，161.9，154.8，140.8，137.9，135.0，133.9，126.0，119.3，117.1，112.9，50.9，40.5，39.7，36.7，27.6，9.1。
實(shí)施例58 N-{2-[1-(2-二乙氨基-乙基)-5-(2-羥基胺甲酰基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-3，3-二甲基-丁酰胺(59)的制備 標(biāo)題化合物(59)根據(jù)實(shí)施例57中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度94.0％；tR＝0.99分鐘。LC-MS m/z444([M+H]+)。
實(shí)施例59 N-[1-(2-二乙氨基-乙基)-5-(2-羥基胺甲?；?乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-丁酰胺(62)的制備 標(biāo)題化合物(62)根據(jù)實(shí)施例57中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度85.1％；tR＝0.58分鐘；LCMS m/z402([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ7.88-7.56(m，2H)，7.73(s，1H)，7.60(d，J＝15.8Hz，1H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H)，4.99-4.79(m，被遮蔽之吸收峰)，4.81(s，2H)，3.74(t，J＝7.8Hz，2H)，3.46-3.41(m，4H)，2.31(t，J＝7.4Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，6H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ117.1，165.9，154.6，140.9，129.6，128.4，127.3，125.9，118.6，112.8，111.5，50.7，40.4，38.4，36.4，19.9，14.0，9.0。
實(shí)施例60 3-[2-(3，3-二甲基-丁基)-1-(2-乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(63)的制備 標(biāo)題化合物(63)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.0％；tR＝0.93分鐘；LCMS m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.5(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.74(m，2H)，7.16(d，J＝15.7Hz，1H)，6.31(d，J＝15.7Hz，1H)，4.89(brs，2H)，3.72(brs，2H)，3.29-3.18(m，4H)，1.90-1.86(m，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.7，158.4，140.4，134.9，134.5，134.2，126.2，122.5，119.2，115.6，113.4，55.3，44.0，40.8，40.7，31.3，29.3，22.9。
實(shí)施例61 3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(3，3-二甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(64)的制備 標(biāo)題化合物(64)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC99.0％；tR＝0.83分鐘；LCMS m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝15.7Hz，1H)，6.64(d，J＝15.7Hz，1H)，4.93(brs，2H)，3.76(brs，2H)，3.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.09(s，6H)，1.91-1.87(m，2H)，1.08(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ165.4，158.4，140.2，134.5，134.2，133.2，126.5，118.8，115.3，113.9，46.4，45.1，42.9，40.6，31.3，29.2，22.9，11.4。
實(shí)施例62 3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(65)的制備 標(biāo)題化合物(65)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度98.5％；tR＝0.78分鐘。LCMS m/z345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.38(4H，m)，1.83(2H，m)，2.93(6H，s)，3.04(2H，m)，3.50(2H，t)，4.70(2H，m)，6.55(1H，d)，7.57(1H，d)，7.61(1H，m)，7.81(2H，m)，10.42(1H，bs)。
實(shí)施例63 3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(64)的制備 標(biāo)題化合物(64)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度91.1％；tR＝0.68分鐘。LCMS m/z357([M+H]+)。
實(shí)施例64 3-[1-(2-乙氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(68)的制備 標(biāo)題化合物(68)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度98.4％；tR＝0.87分鐘。LCMS m/z345([M+H]+)。
實(shí)施例65 N-羥基-3-[1-(2-異丙基氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(71)的制備 標(biāo)題化合物(71)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度97.4％；tR＝0.95分鐘。LCMS m/z359([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.22(6H，d)，1.38(4H，m)，1.82(2H，m)，2.99(3H，m)，4.56(2H，m)，6.51(1H，d)，7.59(2H，d)，7.64(1H，m)，7.88(1H，m)，8.74(2H，bs). 實(shí)施例66 3-[2-己基-1-(2-甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(74)的制備 標(biāo)題化合物(74)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度96.0％，tR＝1.12分鐘。LCMS m/z345([M+H]+).1HNMR(CD3OD)δ7.76(2H，s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz).7.50(1H，d，J＝15.7Hz)，6.43(1H，d，J＝15.7Hz)，4.81(2H，d，J＝5.7Hz)，3.49(2H，bs)，3.15(2H，dt，J＝4.8Hz)，2.71(3H，s)，1.85(2H，qn，J＝5.1Hz)，1.46(2H，m)，1.33(4H，m)，0.85(3H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，157.8，138.5，132.7，124.2，117.6，113.7，111.2，40.2，32.2，30.5，28.0，25.6，25.1，21.6，12.3。
實(shí)施例67 N-羥基-3-[1-(2-甲氨基-乙基)-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(75)的制備 標(biāo)題化合物(75)根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下的HPLC純度97.8％；tR＝0.80分鐘。LCMS m/z331([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.38(4H，m)，1.84(2H，m)，2.51(3H，s)，3.14(2H，m)，3.38(2H，t)，4.70(2H，m)，6.57(1H，d)，7.62(1H，d)，7.73(1H，m)，7.96(2H，m)，9.13(2H，s)。
實(shí)施例68 3-(2-丁基-1-吡咯烷-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(69)的制備
步驟1 向反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸甲酯(Ia，4.8克，20毫摩爾)在三乙胺(5.5毫升，40毫摩爾)中的溶液內(nèi)，添加3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(11.2克，60毫摩爾)，然后將所形成的混合物加熱至100℃，歷經(jīng)8小時(shí)，接著添加另一部份的反式-4-氯基-3-硝基肉桂酸甲酯(4.8克，20毫摩爾)與三乙胺(5.5毫升，40毫摩爾)，將所形成之混合物于100℃下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)添加200毫升DCM與80毫升1MHCl溶液，使反應(yīng)淬滅。在分離DCM層后，以DCM再萃取水溶液一次，并與前述DCM溶液合并。接著將其以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過(guò)硅膠柱過(guò)濾，并以醋酸乙酯與己烷混合物(2∶1)沖洗，直到橘色譜帶完全被沖下為止。在減壓下除去溶劑后，獲得殘留物69-2(于大部份情況中，約80％產(chǎn)率)，其為橘色固體，其足夠純(95％純度，得自HPLC)，供下一步驟使用。LC-MS m/z292([M-Boc+H]+)。
步驟2 向化合物69-2(7.84克，20.0毫摩爾)在100毫升MeOH與AcOH混合物(1∶9)中的溶液內(nèi)，添加相應(yīng)的醛(3.0毫升，30.0毫摩爾)與氯化錫(22.6克，100毫摩爾)，將所形成的混合物在42℃下攪拌24小時(shí)。然后在室溫下，使用醋酸乙酯(300毫升)稀釋混合物，接著以飽和碳酸鈉(30毫升)使反應(yīng)淬滅。將所形成的混合物再攪拌1小時(shí)，然后將有機(jī)層傾析至另一個(gè)錐形燒瓶中。留在反應(yīng)燒瓶中的固體以另一部份醋酸乙酯(300毫升)懸浮，接著對(duì)其進(jìn)行傾析，并與先前部份的醋酸乙酯合并，然后經(jīng)過(guò)硅膠柱過(guò)濾，然后以醋酸乙酯沖洗，在減壓下除去濾液后，殘留物足夠純，足以供下一步驟使用，且亦可于柱(己烷∶EtOAc＝1∶2)上純化，而得淡黃色固體69-3(3.8克，44％)。LC-MS m/z456([M+H]+)。
步驟3 向裝有化合物69-3(456毫克，1毫摩爾)的燒瓶中，添加位于MeOH中的1.25M HCl(4毫升)，然后將所形成的混合物加熱至回流，歷經(jīng)2小時(shí)，接著使其在減壓下蒸發(fā)至干涸，而得化合物4，其為HCl鹽，其足夠純以供下一步驟使用，而無(wú)需任何純化。LC-MS m/z356([M+H]+)。
步驟4 向上述粗制物69-4(約0.16毫摩爾)產(chǎn)物在MeOH(0.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加預(yù)先制成的NH2OH儲(chǔ)備溶液(2.0M，2毫升)。將所形成的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。在以TFA(0.4毫升)使反應(yīng)淬滅后，使所形成之混合物接受HPLC純化，而得25毫克3-(2-丁基-1-吡咯烷-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺。HPLC純度98％；LC-MS m/z329([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(2H，m)，1.77(2H，m)，2.52-2.82(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.48(1H，m)，3.80(2H，m)，5.55(1H，m)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78-7.92(2H，m)。
實(shí)施例69 3-(2-丁基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(70)的制備 標(biāo)題化合物(70)根據(jù)實(shí)施例78中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98％；LCMS m/z343([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(2H，m)，1.79(2H，m)，2.21(2H，m)，2.82(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.26(1H，m)，3.60(2H，m)，4.96(1H，m)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，s)(1H，d，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例70 3-(2-己基-1-吡咯烷-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(80)的制備 標(biāo)題化合物(80)根據(jù)實(shí)施例68中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98％；LCMS m/z357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.38(4H，m)，1.44(2H，m)，1.81(2H，m)，2.52-2.82(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.48(1H，m)，3.80(2H，m)，5.56(1H，m)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz)，7.84(1H，s)，7.90(1H，d，J＝9.2Hz)。
實(shí)施例71 3-[2-丁基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(81)的制備 標(biāo)題化合物(81)根據(jù)實(shí)施例68中所述的程序，利用69-4，經(jīng)由還原胺化反應(yīng)以引入甲基而制成。HPLC純度98％；LCMS m/z343([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(2H，m)，1.83(2H，m)，2.65-2.92(2H，m)，3.09(3H，s)，3.15-3.25(2H，m)，3.58(1H，寬廣)，3.90(2H，m)，5.73(1H，m)，6.51(1H，d，J＝16.0Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，s)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz)。
實(shí)施例72 3-(2-己基-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(82)的制備 標(biāo)題化合物(82)根據(jù)實(shí)施例68中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度97％；LCMS m/z343([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52(2H，m)，1.84(2H，m)，2.04(1H，m)，2.20(2H，m)，2.61(1H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.49(1H，m)，3.67(1H，m)，3.78(1H，t，J＝12.0Hz)，4.98(1H，m)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例73 3-(2-丁基-1-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(83)的制備 標(biāo)題化合物(83)根據(jù)實(shí)施例68中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度97％；LCMS m/z371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.42(4H，m)，1.47(2H，m)，1.84(2H，m)，2.04(1H，m)，2.20(2H，m)，2.62(1H，m)，3.12-3.22(2H，m)，3.48(1H，m)，3.68(1H，m)，3.78(1H，t，J＝12.0Hz)，5.01(1H，m)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.86(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例74 (E)-N-羥基-3-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-2-戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酰胺(86)的制備 標(biāo)題化合物(86)根據(jù)實(shí)施例71中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度99.3％，tR＝1.06分鐘；LCMS m/z371([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝15.7Hz，1H)，6.58(d，J＝15.7Hz，1H)，5.21(brs，1H)，3.69(brs，2H)，3.69-3.66(m，1H)，3.37-3.27(被遮蔽之吸收峰)，3.03(s，3H)，2.66(brs，1H)，2.29-2.22(m，3H)，1.94-1.90(m，2H)，1.54-0.94(m，4H)，0.96(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ165.6，157.6，139.9，134.6，134.1，132.5，126.3，120.4，115.5，115.2，54.9，54.4，53.3，44.1，32.4，27.5，27.3，26.8，23.2，23.1，14.2。
實(shí)施例75 (E)-3-(2-己基-1-(1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(90)的制備 標(biāo)題化合物(90)根據(jù)實(shí)施例68中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)，及哌啶以2-溴基乙醇之烷基化反應(yīng)制成。LCMS m/z415([M+H]+)。
實(shí)施例76 N-羥基-3-[1-(1-戊基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(94)的制備 標(biāo)題化合物(94)根據(jù)實(shí)施例68中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)(甲酸，供苯并咪唑環(huán)形成，及哌啶以戊醛之還原胺化反應(yīng))制成。HPLC純度95％；LC-MSm/z357([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.04(s，1H)，7.94(brs，2H)，7.78(d，1H，J＝8.2Hz)，7.70(d，1H，J＝15.7Hz)，6.57(d，1H，J＝15.9Hz)，5.14-5.10(m，1H)，3.85(dd，2H，J＝88.0，9.0Hz)，3.48-3.13(m，4H)，2.43-2.12(m，4H)，1.94-1.80(m，2H)，1.39-1.29(m，4H)，0.94(t，3H，J＝6.8Hz)。
實(shí)施例77 N-羥基-3-[1-(1-苯乙基-哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(96)的制備 標(biāo)題化合物(96)根據(jù)實(shí)施例76中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98.6％；LC-MS m/z391([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.93(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.76(d，1H，J＝8.5Hz)，7.70(d，1H，J＝15.8Hz)，7.35-7.24(m，6H)，6.56(d，1H，J＝15.7Hz)，5.10(t，1H，J＝11.4Hz)，3.91(dd，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.15-3.11(m，2H)，2.46-2.13(m，6H)。
實(shí)施例78 N-羥基-3-{1-[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(97)的制備 標(biāo)題化合物(97)根據(jù)實(shí)施例76中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度94.5％；LC-MS405([M+H]+)1H NMR(CD3OD)δ8.68(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝15.7Hz)，7.69(d，1H，J＝8.2Hz)，7.31-7.17(m，6H)，6.54(d，1H，J＝15.6Hz)，3.71(dd，2H，J＝66Hz10.9Hz)，3.48-3.40(m，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.4Hz)，2.38-2.04(m，8H)。
實(shí)施例79 3-{1-[1-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(99)的制備 標(biāo)題化合物(99)根據(jù)實(shí)施例76中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度91.9％；tR＝1.10分鐘。LC-MS m/z357([MH]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(9H，s)，1.52(4H，m)，3.09(1H，m)，3.29(6H，m)，6.52(1H，d)，7.43(2H，m)，7.62(1H，m)，7.80(1H，m)，8.82(1H，s)，10.25(1H，bs)。
實(shí)施例80 3-{1-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(79)的制備 標(biāo)題化合物(79)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度99％；tR＝0.68分鐘。LC-MS m/z359([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，m)，1.23(3H，m)，1.38(4H，m)，1.84(2H，m)，2.92(3H，s)，3.10(2H，m)，3.28(2H，m)，3.52(2H，m)，4.77(2H，m)，6.58(1H，d)，7.61(1H，d)，7.71(1H，m)，7.92(2H，m)，10.48(1H，bs)。
實(shí)施例81 3-{2-丁基-1-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(85)制備 標(biāo)題化合物(85)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度95.8％；tR＝1.04分鐘。LC-MS m/z345([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，m)，1.25(3H，m)，1.46(2H，m)，1.81(2H，m)，2.92(3H，s)，3.13(2H，m)，3.27(2H，m)，3.54(2H，m)，4.80(2H，m)，6.60(1H，d)，7.62(1H，d)，7.75(1H，m)，7.92(2H，m)，10.59(1H，bs)。
實(shí)施例82 3-(2-丁基-1-{2-[乙基-(3-羥基-丙基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(91)的制備 標(biāo)題化合物(91)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度93.5％；tR＝0.50分鐘。LC-MS(m/z)389([MH]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，m)，1.25(3H，m)，1.46(2H，m)，1.83(4H，m)，3.04(2H，m)，3.31(4H，m)，3.50(4H，m)，4.72(2H，m)，6.54(1H，d)，7.61(1H，m)，7.69(1H，m)，7.80(1H，m)，7.90(1H，m)，10.20(1H，bs)。
實(shí)施例83 3-(1-{2-[乙基-(3-羥基-丙基)-氨基]-乙基}-2-戊基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(92)的制備 標(biāo)題化合物(92)根據(jù)實(shí)施例1中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度93.5％；tR＝0.50分鐘。LC-MS(m/z)389([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，m)，1.25(3H，m)，1.46(2H，m)，1.83(4H，m)，3.04(2H，m)，3.31(4H，m)，3.50(4H，m)，4.72(2H，m)，6.54(1H，d)，7.61(1H，m)，7.69(1H，m)，7.80(1H，m)，7.90(1H，m)，10.20(1H，bs)。
實(shí)施例84 3-{1-[2-(丁基-乙基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(95)的制備 標(biāo)題化合物(95)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度99.9％；LC-MS m/z331([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.29(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝15.6Hz)，6.53(d，1H，J＝15.5Hz)，5.0-4.95(m，2H)，3.86-3.78(m，2H)，3.42(dd，2H，J＝13.3，7.1Hz)，3.28-3.26(m，2H)，1.74-1.71(m，2H)，1.43(qt，2H.J＝7.4，3.8Hz)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.00(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例85 3-[2-(4-氰基-丁基)-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(101)的制備 標(biāo)題化合物(101)根據(jù)實(shí)施例57中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度99.9％.LC-MS(ESI)m/z384([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.78(1H，s)7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝16.9Hz)，7.58(1H，d.J＝5.1Hz)，6.44(1H，d，J＝15.3Hz)，4.70(2H，在水吸收峰中)，3.50(2H，t，J＝7.6Hz)，3.32(4H，qt，J＝7.3Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，1.99(2H，q，J＝7.5Hz)，1.78(2H，q，J＝7.3Hz)，1.29(6H，t，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例86 3-{1-[2-(丁基-異丙基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(108)的制備 標(biāo)題化合物(108)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98.8％；tR＝1.33分鐘。LC-MS m/z345([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，m)，1.25(6H，d)，1.35(2H，m)，1.64(2H，m)，3.09(2H，m)，3.51(1H，m)，3.73(2H，m)，4.74(2H，m)，6.52(1H，d)，7.53(2H，m)，7.64(1H，m)，7.80(1H，m)，8.62(1H，m)，9.40(1H，bs)，10.72(1H，bs)。
實(shí)施例87 N-羥基-3-{1-[2-(異丙基-戊基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(109)的制備 標(biāo)題化合物(109)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。LC-MS m/z359([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.25(10H，m)，1.64(2H，m)，3.12(2H，m)，3.51(1H，b)，3.60(1H，b)，3.73(1H，b)，4.74(2H，t)，6.51(1H，d)，7.59(1H，s)，7.63(1H，d)，7.80(1H，d)，7.93(1H，s)，8.65(1H，s)，9.46(1H，b)。
實(shí)施例88 3-[2-(5-氰基-戊基)-1-(2-二乙氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(110)的制備 標(biāo)題化合物(110)根據(jù)實(shí)施例57中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度95.4％.LC-MS(ESI)m/z347([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s)7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d.J＝15.6Hz)，6.55(1H，d，J＝15.5Hz)，4.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.69(2H，t，J＝7.1Hz)，3.44(4H，qt，J＝7.2Hz)，3.31(2H，被包埋在MeOD吸收峰中)，2.51(2H，t，J＝6.9Hz)，2.05-1.98(2H，m)，1.78(2H，m，J＝7.4Hz)，1.70(2H，m，J＝6.4Hz)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例89 3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-乙基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(111)的制備 標(biāo)題化合物(111)根據(jù)實(shí)施例76中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。TFA鹽。HPLC純度97.7％；LC-MS m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.10(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.9Hz)，7.88(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.6Hz)，7.51(d，1H，J＝15.7Hz)，6.46(d，1H，J＝15.7Hz)，4.98-4.93(m，2H)，3.77-3.75(m，2H)，3.38(dd，2H，J＝13.3，7.2Hz)，3.22-3.18(m，2H)，1.60-1.59(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，0.91(s，9H)。
HCl鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(bs，1H)，8.65(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(d，1H，J＝15.6Hz)，7.52(d，1H，J＝15.8Hz)，4.76-4.72(t，2H，J＝7.0)，3.65-3.60(m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.2Hz)，0.87(s，9Hz)。
實(shí)施例90 3-{1-[2-(乙基-丙基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(112)的制備 標(biāo)題化合物(112)根據(jù)實(shí)施例76中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98.1％；LC-MS m/z315([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.43(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.93(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.53(d，1H，J＝15.7Hz)，6.50(d，1H，J＝15.5Hz)，5.00-4.96(m，2H)，3.78(t，2H，J＝6.1Hz)，3.37(dd，2H，J＝14.2，7.2Hz)，3.22-3.19(m，2H)，1.75(qt，2H.J＝7.5Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)，0.99(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例91 N-羥基-3-(1-{2-[異丙基-(2-甲基-戊基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(113)的制備 標(biāo)題化合物(113)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。LC-MS m/z373[(M+H)+]].1H NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.97(7H，m)，1.14-1.28(12H，m)，4.70(2H，b)，6.49(1H，d)，7.58-7.62(2H，m)，7.73(1H，d)，7.91(1H，s)，8.48(1H，s)。
實(shí)施例92 3-{1-[2-(乙基-己基-氨基)-乙基]-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(116)的制備 標(biāo)題化合物(116)根據(jù)實(shí)施例57中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度98.2％，tR＝1.27分鐘。LC-MS(ESI)m/z373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，d.J＝15.9Hz)，6.53(1H，d，J＝15.9Hz)，4.81(2H)，3.63(2H，t，J＝7.7Hz)，3.41(2H，qt，J＝7.2Hz)，3.29(2H)，2.82(3H，s)，1.74(2H，m)，1.37(11H，m)，0.93(3H，t，J＝6.9Hz)。
實(shí)施例93 3-{1-[2-(丁基-乙基-氨基)-乙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(117)的制備 標(biāo)題化合物(117)根據(jù)實(shí)施例57中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度97.3％，tR＝1.50分鐘。LC-MS(ESI)m/z399([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.95(1H，s)，7.70(2H，s)，7.62(1H，d，J＝15.9Hz)，6.46(1H，d，J＝15.8Hz)，5.24(2H)，3.50(2H，t，J＝8.8Hz)，3.31(2H，qt，J＝7.2Hz)，3.17(2H)，1.63(2H，m)，1.35(2H，qt，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。
實(shí)施例94 3-{1-[2-(乙基-己基-氨基)-乙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(118)的制備 標(biāo)題化合物(118)根據(jù)實(shí)施例57中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度94.6％，tR＝2.07分鐘。LC-MS(ESI)m/z427([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.04(1H，s)，7.80(2H，s)，7.72(1H，d，J＝15.8Hz)，6.56(1H，d，J＝15.6Hz)，4.85(2H)，3.61(2H，t，J＝8.5Hz)，3.42(2H，qt，J＝7.2Hz)，3.26(2H)，1.75(2H，m)，1.39(9H，m，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例95 3-[1-(2-二丙基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(120)的制備 標(biāo)題化合物(120)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度100％.LC-MS m/z331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(6H，d)，1.64(4H，m)，3.09(4H，m)，3.60(2H，m)，4.76(2H，m)，6.53(1H，d)，7.55(2H，m)，7.65(1H，m)，7.88(1H，m)，8.75(1H，m)，9.93(1H，bs)。
實(shí)施例96 N-羥基-3-(1-{2-[異丙基-(3-甲基-丁基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(121)的制備 標(biāo)題化合物(121)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98.7％；tR＝1.02分鐘。LC-MS(m/z)358([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(6H，d)，1.28(6H，m)，1.59(3H，m)，3.10(3H，m)，3.68(2H，m)，4.71(2H，m)，6.50(1H，d)，7.50(2H，m)，7.59(1H，m)，7.63(1H，m)，8.52(1H，m)，9.50(1H，bs)，10.70(1H，bs)。
實(shí)施例97 3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(122)的制備 標(biāo)題化合物(122)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度97.8％；tR＝0.93分鐘。LC-MS m/z345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.84(9H，s)，1.52(2H，m)，2.90(3H，s)，3.17(2H，m)，3.68(2H，m)，4.80(2H，m)，6.58(1H，d)，7.59(2H，m)，7.86(1H，m)，7.90(1H，m)，8.82(1H，m)，10.10(1H，bs)。
實(shí)施例98 3-(1-{2-[(2-乙基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(123)的制備 標(biāo)題化合物(123)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。在254納米下之HPLC純度97.7％；tR＝0.87分鐘。LC-MS m/z345([M+H]+).1HNMR(DMSO-d6)δ0.81(6H，m)，1.29(4H，m)，1.69(1H，m)，2.89(3H，s)，3.08(2H，m)，3.59(2H，m)，4.77(2H，m)，6.53(1H，d)，7.52(2H，m)，7.86(1H，m)，7.94(1H，m)，8.80(1H，m)，9.54(1H，bs)。
實(shí)施例99 3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(126)制備 標(biāo)題化合物(126)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度100％；tR＝1.01分鐘。LC-MS m/z331([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(9H，s)，1.44(2H，m)，2.92(2H，m)，3.50(2H，m)，4.66(2H，m)，6.54(1H，d)，7.58(2H，m)，7.82(1H，m)，7.90(1H，m)，8.74(1H，m)。
實(shí)施例100 N-羥基-3-{1-[2-(甲基-戊-4-烯基-氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(127)的制備 標(biāo)題化合物(127)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度100％；tR＝0.92分鐘。LC-MS m/z329([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(2H，m)，2.06(2H，m)，2.90(3H，s)，3.10(2H，m)，3.65(2H，m)，4.80(2H，m)，5.03(2H，m)，5.75(1H，m)，6.57(1H，d)，7.60(1H，d)，7.69(1H，m)，7.90(1H，m)，7.97(1H，m)，8.92(1H，m)，10.29(1H，bs)。
實(shí)施例101 3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-丙基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(128)的制備 標(biāo)題化合物(128)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度99.0％；tR＝1.18分鐘。LC-MS m/z373([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(12H，m)，1.51(2H，m)，1.64(2H，m)，3.10(4H，m)，3.63(2H，m)，4.76(2H，m)，6.54(1H，d)，7.65(2H，m)，7.80(1H，m)，7.94(1H，m)，8.83(1H，m)，9.93(1H，bs)。
實(shí)施例102 3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(130)的制備 步驟1環(huán)化反應(yīng)
向起始物質(zhì)(IIIa2，3.34克，12.6毫摩爾)在MeOH(33毫升，0.2M)中的20％AcOH內(nèi)，添加丁醛(1.7毫升，18.9毫摩爾)，接著添加鋅粉(4.12克，63毫摩爾)。將所形成的混合物加熱至50℃，并于此溫度下攪拌，歷經(jīng)30分鐘。通過(guò)HPLC與LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)之完成。然后蒸發(fā)溶劑至干涸，并使粗制物以醋酸乙酯溶解，隨后添加飽和碳酸鈉水溶液，直到pH＝9為止，且使混合物于9000rpm下離心旋轉(zhuǎn)10分鐘。將液體傾析，并以醋酸乙酯(經(jīng)超聲處理)沖洗固體。以醋酸乙酯萃取液體，接著通過(guò)急驟式色譜(硅膠，在DCM中的3％的MeOH)純化，而得3-[1-(2-氨基-乙基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝25％，LC-MSm/z288([M+H]+)。
步驟2還原胺化
向MeOH(40毫升)中之3-[1-(2-氨基-乙基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(1.2克，4.2毫摩爾)內(nèi)，添加3，3-二甲基-丁醛(0.524毫升，4.2毫摩爾)。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后添加醋酸(2毫升)與氰基硼氫化鈉(0.395克，6.3毫摩爾)，并將反應(yīng)物在室溫下再攪拌30分鐘。除去溶劑，并使殘留物溶于DCM中，此時(shí)以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。于處理后，使合并的有機(jī)層通過(guò)急驟式色譜(硅膠，在DCM中之4％MeOH)純化。LC-MS m/z372([M+H]+)。
步驟3異羥肟酸形成 標(biāo)題化合物(130)根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。
130的TFA鹽HPLC純度99.9％；LC-MS m/z373([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.89(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝15.7Hz)，6.44(d，1H，J＝15.7Hz)，4.81(t，2H，J＝7.0Hz)，3.65(t，2H，J＝6.4Hz)，3.23-3.19(m，2H)，3.16-3.12(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.16(t，3H，7.3Hz)，0.96(s，9H).130的二鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例50步驟4與5中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度98.1％；LC-MS m/z373([M+H]+).1H NMR(DMSO-d6)δ10.89(1H，br s)，9.77(2H，b-CO2+-)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝15.8Hz)，6.64(1H，d，J＝15.8Hz)，4.88(2H，t，J＝5.8Hz)，3.41(2H，m)，3.26(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，m)，1.90(2H，六重峰，J＝7.6Hz)，1.56(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，0.88(9H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ162.4，155.9，137.4(CH)，132.8，132.4，131.8(br)，124.6(CH)，120.2(CH)，113.2(CH)，113.0(CH)，44.9，44.0，41.1，38.6，29.4(Cq)，28.9，27.1，19.9，13.5。
實(shí)施例103 3-[1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(131)的制備 標(biāo)題化合物(131)根據(jù)實(shí)施例102中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度92％；LC-MS m/z401([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(d，1H，J＝15.8Hz)，6.55(d，1H，J＝15.7Hz)，4.91-4.81(m，2H)，3.58(t，2H，J＝6.5Hz)，3.13-3.08(m，4H)，1.63-1.58(m，2H)，1.13(s，9H)，0.96(s，9H)。
實(shí)施例104 3-[1-{2-[雙-(3，3-二甲基-丁基)-氨基]-乙基}-2-(2，2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(132)的制備 標(biāo)題化合物(132)根據(jù)實(shí)施例102中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度96％；LC-MS m/z485([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(d，1H，J＝15.8Hz)，6.59(d，1H，J＝15.8Hz)，5.00(t，2H，J＝6.5Hz)，3.67(t，2H，J＝7.5Hz)，3.13-3.08(m，2H)，1.68-1.64(m，4H)，1.14(s，9H)，0.96(s，18H)。
實(shí)施例105 3-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(133)的制備 標(biāo)題化合物(133)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度99.9％；LC-MS m/z317([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ8.82(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.5Hz)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(d，1H，J＝15.8Hz)，6.53(d，1H，J＝15.8Hz)，4.92-4.78(m，2H)，3.64(t，2H，J＝7.0Hz)，2.98(s，2H)，1.09(s，9H)。
實(shí)施例106 3-(1-{2-[(2，2-二甲基-丙基)-丙基-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(134)的制備 標(biāo)題化合物(134)根據(jù)實(shí)施例76中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度99.9％；LCMS m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ9.07(s，1H)，7.95(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝15.8Hz)，6.56(d，1H，J＝15.8Hz)，4.99-4.97(m，2H)，3.74(t，2H＝7.0Hz)，3.32-3.20(m，4H)，1.85-1.82(m，2H)，1.03(s，9H)，0.92(t，3H，J＝7.1Hz)。
實(shí)施例107 3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(135)的制備 標(biāo)題化合物(135)根據(jù)實(shí)施例102中所述之程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。HPLC純度94.3％；LCMS m/z359([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.69(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54(s，1H)，7.53(d，1H，J＝9.8Hz)，6.89(d，1H，J＝16.1Hz)，6.08(d，1H，J＝15.7Hz)，4.80-4.70(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.20-3.19(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.42(t，3H，7.4Hz)，0.81(s，9H)。
實(shí)施例108 3-[1-(2-二乙氨基-乙基)-2-丙氨基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(105)的制備 標(biāo)題化合物(105)根據(jù)下列合成歷程制成。

HPLC純度100％.1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t，J＝7.32Hz)，1.22(6H，m)，1.68(2H，m)，3.09-3.60(10H，m)，6.47(1H，d，J＝15.80Hz)，7.52-7.64(4H，m)，9.03(2H，bs)，10.10(1H，s)，10.81(1H，s)。
實(shí)施例109 3-[1-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-丙氨基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯酰胺(115)的制備 標(biāo)題化合物(115)利用類(lèi)似化合物(105)之方法制成。HPLC純度97％.1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97(3H，t，J＝7.28)，1.15(6H，s)，1.69(2H，m，J＝7.28Hz)，2.89(6H，s)，3.28(2H，s)，3.42(2H，m)，4.15(2H，s)，6.47(2H，d，J＝15.80)，7.49-7.75(4H，m)，8.94(1H，bs)，9.42(1H，bs)，10.81(1H，bs)，13.44(1H，bs)。
實(shí)施例110 3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(136)的制備 標(biāo)題化合物(136)通過(guò)使3-{1-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-羥基-丙烯酰胺(130)與位于MeOH中的甲醛(10當(dāng)量)及NaBH3CN(3當(dāng)量)反應(yīng)而制成。136的TFA鹽在254納米下的HPLC純度，99.8％；LCMS(ESI)m/z387([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，6.52(1H，d，J＝15.5Hz)，4.81(2H，m)，3.62(2H，br似三重峰)，3.20(2H，m)，3.13(2H，t，J＝7.3Hz)，3.01(3H，s)，1.93(2H，m)，1.63(2H，m)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93(9H，s)。
實(shí)施例111 3-(1-{2-[(3，3-二甲基-丁基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(137)的制備 標(biāo)題化合物(137)根據(jù)如下文所述的程序制成，為T(mén)FA鹽。

步驟1 向3-(4-氯基-3-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯(Ia，3克，12毫摩爾)在二噁烷(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加2-氨基乙醇(2.2毫升，37毫摩爾)與三乙胺(3.4毫升，25毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在90℃下加熱48小時(shí)，其中所有起始物質(zhì)已被轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑，而生成化合物137-1。將固體以水(x3)洗滌，并以Na2SO4干燥。產(chǎn)率88％。在254納米下之純度98％，tR＝2.4分鐘。LCMS m/z267([M+H]+)。
步驟2 向3-[4-(2-羥基-乙氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸甲酯(137-1，0.200克，0.75毫摩爾)在MeOH(3.7毫升)中的溶液內(nèi)，添加HCO2H(0.226毫升，6毫摩爾)與SnCl2.2H2O(0.982克，3.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌16小時(shí)。除去溶劑，并使殘留物堿化，然后以醋酸乙酯萃取。將未純化的粗制物使用于下一步驟。LCMS m/z247([M+H]+)。
步驟3 向粗制3-[1-(2-羥基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(137-2，0.120克，0.49毫摩爾)在CH2Cl2(3.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加PPh3(0.383克，1.46毫摩爾)與CBr4(0.485克，1.46毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后以水(x2)與鹽水(x1)洗滌，以Na2SO4脫水干燥，并進(jìn)行濃縮。使化合物137-3通過(guò)反相制備HPLC純化。產(chǎn)率80％。在254納米下之純度99.9％，tR＝1.2分鐘。LCMS m/z309/311([M+H]+)。
步驟4 在4毫升小瓶中，向3-[1-(2-溴-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(137-3，72毫克，0.23毫摩爾)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加2，2，2-三氟乙胺(185微升，2.32毫摩爾)與三乙胺(321微升，2.32毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。將醋酸乙酯與水添加至反應(yīng)混合物中。以醋酸乙酯(x2)萃取水層。然后以水(x1)與鹽水(x1)洗滌合并的有機(jī)層。將未純化的粗制物使用于下一反應(yīng)步驟。LCMS m/z328([M+H]+)。
步驟5 使上述粗制3-{1-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酸甲酯(137-4)溶于MeOH(2毫升)與AcOH(0.5毫升)中。然后添加3，3-二甲基丁醛(42微升，0.336毫摩爾)，并在添加NaCNBH3(21毫克，0.336毫摩爾)之前，將所形成的混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。除去溶劑，并使殘留物再溶于CH2Cl2中，且以飽和NaHCO3(x2)、水(x2)及鹽水(x1)洗滌。粗制物137-5LCMS m/z412([M+H]+)。
步驟6 然后，使粗制物137-5根據(jù)實(shí)施例1中所述的程序，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(137)，其為T(mén)FA鹽。在254納米下的HPLC純度99.9％，tR＝2.4分鐘。LCMS m/z413([M+H]+).1H NMR(CD3OD)δ0.79(9H，s)，1.04-1.08(2H，m)，2.60-2.64(2H，m)，3.11(2H，t，J＝5.4Hz)，3.20(2H，q，J＝9.7Hz)，4.54(2H，t，J＝5.3Hz)，6.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74(1H，d，J＝15.7Hz)，7.85-7.96(2H，m)，7.99(1H，s)，9.11(1H，s)。
實(shí)施例112 3-(1-{2-[丁基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-N-羥基-丙烯酰胺(138)的制備 標(biāo)題化合物(138)系根據(jù)實(shí)施例111中所述的程序，利用適當(dāng)起始物質(zhì)制成。

在254納米下的HPLC純度99.9％，tR＝2.8分鐘。LCMS m/z385([M+H]+)。1H NMR(CD3OD)δ0.79(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15-1.24(4H，m)，2.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，t，J＝5.5Hz)，3.20(2H，q，J＝9.7Hz)，4.55(2H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝15.7Hz)，7.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.83-7.92(2H，m)，7.98(1H，s)，9.07(1H，s)。
下列化合物為通過(guò)所揭示的方法或類(lèi)似上文實(shí)施例1-112中所揭示的方法所制成的化合物的代表性實(shí)例

























生物學(xué)測(cè)試與酶檢測(cè) 重組GST-HDAC1蛋白質(zhì)表現(xiàn)與純化 人類(lèi)cDNA基因庫(kù)使用培養(yǎng)的SW620細(xì)胞制成。得自此cDNA基因庫(kù)的人類(lèi)HDAC1密碼區(qū)域的放大，是個(gè)別地被克隆至桿狀病毒表達(dá)pDEST20載體(GATEWAY克隆技術(shù)(Cloning Technology)，陰維卓津派特有限公司)中。pDEST20-HDAC1構(gòu)造物通過(guò)DNA排序確認(rèn)。重組桿狀病毒使用Bac-至-Bac方法，按照制造者說(shuō)明書(shū)(陰維卓津派特公司)制備。桿狀病毒滴定度通過(guò)噬菌斑測(cè)定法測(cè)定為約108PFU/毫升。
GST-HDAC1表達(dá)通過(guò)在MOI＝1下，以pDEST20-HDAC1桿狀病毒感染SF9細(xì)胞(陰維卓津派特公司)48小時(shí)而完成?？扇苄约?xì)胞溶胞產(chǎn)物以預(yù)先平衡的谷光苷肽瓊脂糖4B珠粒(Amersham)于4℃下培養(yǎng)2小時(shí)。將珠粒以PBS緩沖劑洗滌3次。將GST-HDAC1蛋白質(zhì)通過(guò)含有50mM Tris，pH8.0，150mM NaCl，1％TritonX-100及10mM或20mM經(jīng)還原谷光苷肽的洗脫緩沖劑進(jìn)行洗脫。純化過(guò)的GST-HDAC1蛋白質(zhì)以含有10mM Tris，pH7.5，100mM NaCl及3mM MgCl2的HDAC儲(chǔ)存緩沖劑透析。將20％甘油添加至純化的GST-HDAC1蛋白質(zhì)中，然后在-80℃下儲(chǔ)存。
測(cè)定IC50值的活體外HDAC檢測(cè) 檢測(cè)在96孔格式中進(jìn)行，且施用BIOMOL螢光基HDAC活性檢測(cè)。反應(yīng)由檢測(cè)緩沖液所組成，其含有25mM Tris，pH7.5，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，1毫克/毫升BSA，被測(cè)試之化合物，適當(dāng)濃度的HDAC1酶，500uM供HDAC1酶用的Flur de lys一般性基質(zhì)，且接著在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)。添加Flurde lys顯色劑，并將反應(yīng)培養(yǎng)10分鐘。簡(jiǎn)言之，基質(zhì)的脫乙?；磻?yīng)會(huì)使其對(duì)顯色劑敏化，于是其會(huì)產(chǎn)生螢光團(tuán)。螢光團(tuán)以360納米光線(xiàn)激發(fā)，所發(fā)射的光線(xiàn)(460納米)在螢光計(jì)板讀取器(Tecan超微板偵測(cè)系統(tǒng)，Tecan集團(tuán)公司)上檢測(cè)。
使用分析軟件，Prism 4.0(GraphPad軟件公司)，從一系列數(shù)據(jù)產(chǎn)生IC50。IC50定義為HDAC酶活性的50％抑制所需要的化合物濃度。
代表性的化合物的HDAC酶抑制結(jié)果顯示于表1中(單位為微摩爾)。
表1.HDAC1酶活性IC50(單位為微摩爾) 測(cè)定GI50值的以細(xì)胞為基礎(chǔ)的增生檢測(cè) 人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞系(Colo205，HCT116)、卵巢癌細(xì)胞系(A2780)、肝癌細(xì)胞系(HEP3B)、前列腺細(xì)胞系(PC3)得自ATCC或ECACC。將Colo205細(xì)胞在含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1.0mM丙酮酸Na，1U/毫升青霉素及1微克鏈霉素的RPMI 1640中培養(yǎng)。HCT116細(xì)胞系在含有RPMI 1640的McCoy中培養(yǎng)，其含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1U/毫升青霉素及1微克鏈霉素。A2780細(xì)胞系在含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1U/毫升青霉素及1微克鏈霉素的RPMI 1640中培養(yǎng)。HEP3B細(xì)胞系在含有2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1％非必須氨基酸，1mM丙酮酸Na，1U/毫升青霉素及1微克鏈霉素的EMEM中培養(yǎng)。PC3細(xì)胞系在F12K，2mM L-谷氨酰胺，5％FBS，1U/毫升青霉素及1微克鏈霉素中培養(yǎng)。將PC3、Colo205及HCT116細(xì)胞分別以每孔1000，5000及6000個(gè)細(xì)胞的接種量接種于96-孔板中。A2780與HEP3B細(xì)胞系分別別以每孔4000個(gè)細(xì)胞的接種量下接種在96-孔板中。將板在37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)24小時(shí)。將細(xì)胞以不同濃度的化合物處理96小時(shí)。然后，使用

細(xì)胞增生檢測(cè)(陰維卓津派特(Invitrogen Pte)公司)監(jiān)測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)。將劑量響應(yīng)曲線(xiàn)作圖，使用XL-擬合(美國(guó)加利福尼亞，厄米瑞威爾的ID商業(yè)方案公司(ID Business Solution，Emeryville，CA))，以測(cè)定化合物的GI50值。GI50定義為細(xì)胞生長(zhǎng)的50％抑制所需要的化合物濃度。
代表性化合物的細(xì)胞或生長(zhǎng)抑制活性結(jié)果顯示于表2與3中。數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明化合物在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制中具有活性。
表2.在Colo205細(xì)胞中的細(xì)胞或生長(zhǎng)抑制活性(單位為微摩爾) 表3.在各種癌細(xì)胞系中的細(xì)胞或生長(zhǎng)抑制活性
(″+++″表示GI50＜0.5μM，″++″表示GI50在0.5與1.0μM之間，″+″表示GI50在1.0μM至5.0μM之間) 組蛋白H3乙酰化反應(yīng)檢測(cè) 組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制的表征特征(hallmark)為組蛋白乙?；磻?yīng)的提高程度。組蛋白乙?；磻?yīng)，包括H3、H4及H2A，可通過(guò)免疫沾吸(blotting)(western-沾吸)檢測(cè)。將Colo205細(xì)胞以大約5x 105個(gè)細(xì)胞的量接種于前文所述培養(yǎng)基中，培養(yǎng)24小時(shí)，然后以HDAC抑制劑及正對(duì)照物處理，最后濃度為10μM。24小時(shí)后，根據(jù)得自Sigma哺乳動(dòng)物細(xì)胞溶胞試劑盒之說(shuō)明書(shū)，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行采集和溶解。蛋白質(zhì)濃度使用BCA方法(西格馬派特(Sigma Pte)公司)定量。蛋白質(zhì)溶胞產(chǎn)物使用4-12％bis-tris SDS-PAGE凝膠(陰維卓津派特公司)分離，并轉(zhuǎn)移至PVDF薄膜(生物萊德派特(BioRad Pte)公司)。薄膜使用對(duì)乙酰化的組蛋白H3具有專(zhuān)一性的原始抗體(艾普斯德特派特(Upstate Ptea)公司)進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)抗體，與HRP共軛的山羊抗兔子抗體，系根據(jù)制造說(shuō)明書(shū)(皮爾斯派特(Pierce Pte)公司)使用。從薄膜除去偵測(cè)抗體后，將用于偵測(cè)HRP的增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光基質(zhì)(皮爾斯派特公司)添加至薄膜上。在除去基質(zhì)后，使薄膜曝露至X-射線(xiàn)底片(柯達(dá)(Kodak))1秒-20分鐘。X-射線(xiàn)底片使用X-射線(xiàn)底片處理器顯像。觀(guān)察已顯像的薄膜上各譜帶的密度，可以使用UVP Bioimaging軟件(美國(guó)加利福尼亞，艾普蘭德的UVP公司，(Upland，CA))進(jìn)行定性分析。然后，使數(shù)值對(duì)相應(yīng)試樣中的肌動(dòng)蛋白的密度歸一化，以獲得蛋白質(zhì)的表達(dá)。
使用乙?；M蛋白H3抗體免疫沾吸檢測(cè)的本發(fā)明代表性化合物的結(jié)果顯示于表4中。
表4 這些數(shù)據(jù)證明本發(fā)明化合物會(huì)抑制組蛋白脫乙?；福瑥亩斐山?jīng)乙?；M蛋白譬如H3的蓄積。
微粒體穩(wěn)定性之度量 在活體外使用肝臟微粒體進(jìn)行的代謝穩(wěn)定性度量，有助于預(yù)測(cè)活體內(nèi)肝清除率，及針對(duì)通過(guò)P450同功酶所媒介的階段I生物轉(zhuǎn)變反應(yīng)的化合物穩(wěn)定性。
匯集人類(lèi)肝臟微粒體(HLM)購(gòu)自BD Gentest(BD BioScience)。培養(yǎng)物包含以下組分分別為待測(cè)化合物(5μM)或?qū)φ栈衔?Verapamil)，NADPH-產(chǎn)生體系溶液A(25mM NADP+，66mM葡萄糖-6-磷酸鹽，66mM MgCl2在H2O中的溶液)，NADPH-產(chǎn)生體系溶液B(40U/毫升葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶，在5μM檸檬酸鈉中)及1.0毫克/毫升微粒體蛋白質(zhì)，它們?cè)?00mM磷酸鉀緩沖劑(pH7.4)中。將試樣培養(yǎng)0，5，15，30，45，60分鐘。以冰冷卻的80％乙腈與20％DMSO使反應(yīng)終止。接著，使試樣于2,000rpm條件下，在4℃下離心15分鐘。將100微升上層清液轉(zhuǎn)移至LC-MS板，以供分析。于定量分析之前，將化合物在LC/MS機(jī)器中調(diào)整，以獲得最佳化MS條件。液相色譜分析在Luna C18柱(美國(guó)加利福尼亞托蘭斯的非諾米尼克斯USA公司(Phenomenex U.S.A，Torrance，CA))(2x50毫米，5μM)上進(jìn)行。在各時(shí)間點(diǎn)下，相對(duì)于0分鐘時(shí)間計(jì)算殘留化合物的％(面積比)。將％殘留相對(duì)于時(shí)間(分鐘)作圖，以獲得曲線(xiàn)，并利用Prism軟件，以獲得t1/2。該結(jié)果見(jiàn)于表5中。
表5 對(duì)上述化合物，如果測(cè)得活體外t1/2＞30分鐘，表示預(yù)期由于新陳代謝作用對(duì)清除率的貢獻(xiàn)，在活體內(nèi)狀況中很低，因此有助于產(chǎn)生較長(zhǎng)的半生期，還會(huì)增加化合物的接觸。
上述結(jié)果證實(shí)式(I)的化合物在人類(lèi)肝臟微粒體檢測(cè)中為代謝穩(wěn)定的。同時(shí)具有適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，例如分子量、logP及高溶解度，上述化合物當(dāng)以靜脈內(nèi)給藥方式或尤其是口服給藥時(shí)，可顯示對(duì)身體足夠的藥理學(xué)接觸與作用。
活體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)(PK)研究 將化合物以1毫克/毫升的量溶于適當(dāng)溶液(鹽水或DMA及在鹽水中的Cremaphor)中，供靜脈內(nèi)(IV)給藥，或以5毫克/毫升的量溶于0.5％甲基纖維素，0.1％Tween 80水溶液，供口服給藥。在每一時(shí)間點(diǎn)，將老鼠根據(jù)體重隨機(jī)分成三只一組。經(jīng)由尾靜脈對(duì)老鼠給予單一IV劑量(10毫克/公斤)，或通過(guò)灌食法給予單一口服劑量(50毫克/公斤)。在預(yù)先界定的時(shí)間點(diǎn)(服藥前，5或10，30分鐘，1，2，4，8及24小時(shí))下，通過(guò)過(guò)量CO2處死一組老鼠，并通過(guò)心臟穿刺收集血液試樣。立即將血液試樣在3000rpm下離心10分鐘，以分離血漿，并將血漿在-80℃下保持冷凍，直到通過(guò)LC/MS/MS分析。在試樣分析之前，實(shí)施此方法，以供LC/MS/MS檢測(cè)。此方法經(jīng)確認(rèn)有效用于校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物的信號(hào)響應(yīng)，自動(dòng)取樣器穩(wěn)定性歷經(jīng)～15小時(shí)，一天內(nèi)與跨日的校準(zhǔn)曲線(xiàn)，除去空白試驗(yàn)血漿以外，使用八個(gè)校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物。以一式三份制備于三種不同濃度的QC試樣，以測(cè)定準(zhǔn)確度與精密度。萃取的QC試樣與未經(jīng)萃取的試樣比較，以測(cè)定被分析物的萃取效率。LLOQ利用1毫微克/毫升與2毫微克/毫升的一式三份試樣測(cè)定，以獲得在低端的準(zhǔn)確度與精密度。試樣使用經(jīng)確認(rèn)有效的方法分析。數(shù)據(jù)通過(guò)非間隔模式，使用WinNolin 4.0軟件(美國(guó)加利福尼亞山景市的法賽特公司(Pharsight，Mountain View，CA，USA))分析。血漿化合物濃度-時(shí)間分布形態(tài)的平均值，被應(yīng)用于老鼠PK研究中。
提供關(guān)于藥物在活體內(nèi)之整體接觸資訊之PK參數(shù)AUC0-最後，為主要PK/PD參數(shù)之一，其有助于預(yù)測(cè)抗癌化合物的功效。AUC值愈高，在類(lèi)似活體外藥效下的化合物的活體內(nèi)功效愈良好。表5中所選化合物的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示于下表6中。
表6.代表性藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[化合物呈鹽酸鹽形式(2HCl)，以50毫克/公斤劑量口服給藥] 表6中的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，如由表5中的代表性化合物所顯示的、具有高代謝穩(wěn)定性、以及適當(dāng)?shù)奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，例如分子量、logP及高溶解度的化合物，當(dāng)以口服方式給藥時(shí)，能夠在動(dòng)物中產(chǎn)生足夠藥理學(xué)接觸與作用。
HDAC抑制劑的活體內(nèi)抗瘤(或抗腫瘤)效果 本發(fā)明化合物的功效可接著使用活體內(nèi)動(dòng)物異種移植研究測(cè)定。動(dòng)物異種移植模式為最常用活體內(nèi)癌癥模式之一。
在此等研究中，將12-14周齡的雌性無(wú)胸腺裸鼠(Harlan)以皮下方式在腰窩中以5x106個(gè)細(xì)胞的量植入HCT116人類(lèi)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞，或以5x106個(gè)細(xì)胞的量植入A2780人類(lèi)卵巢腫瘤細(xì)胞，或以5x106個(gè)細(xì)胞的量植入PC3前列腺癌細(xì)胞。當(dāng)腫瘤達(dá)到大小100立方毫米時(shí)，將異種移植的裸鼠配對(duì)成各種治療組。所選的HDAC抑制劑被溶于適當(dāng)媒劑中，并以腹膜腔內(nèi)方式、靜脈內(nèi)方式或經(jīng)口方式，每日給藥于異種移植的裸鼠，歷經(jīng)14-21天。服藥體積為0.01毫升/克體重。作為正對(duì)照組使用的巴利紫杉醇(Paclitaxol)在適當(dāng)媒劑中制備，供靜脈內(nèi)給藥。巴利紫杉醇(Paclitaxol)的服藥體積為0.01毫升/克體重。腫瘤體積在注射后每隔一天或一周兩次，使用公式計(jì)算體積(立方毫米)＝(w2x1)/2，其中w＝寬度，而l＝長(zhǎng)度，以HCT116或A2780或PC3腫瘤的毫米表示。相對(duì)于僅以媒劑處理的對(duì)照組，測(cè)試的本發(fā)明化合物證實(shí)顯著降低腫瘤體積。相對(duì)于媒劑處理對(duì)照組，經(jīng)乙?；慕M蛋白測(cè)得發(fā)生蓄積。因此，此結(jié)果表示本發(fā)明化合物能夠有效治療增生病癥/疾病，譬如癌癥。
于本發(fā)明中所描述特殊實(shí)施方式的細(xì)節(jié)，并不理解為為限制性的。各種等效內(nèi)容與修正可在未偏離本發(fā)明之本質(zhì)與范圍下施行，且應(yīng)明了的是，此種等效實(shí)施方式為本發(fā)明的一部份。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物
式I
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物；
其中
R1為任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或下式的基團(tuán)
-(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27；
R2選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、R11S(O)R13-、R11S(O)2R13-、R11C(O)N(R12)R13-、R11SO2N(R12)R13-、R11N(R12)C(O)R13-、R11N(R12)SO2R13-、R11N(R12)C(O)N(R12)R13-及?；@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
R3選自H、C1-C6烷基及酰基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
X與Y為相同或不同的，且獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、氨基磺?；?、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6?；?NR7R8，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
各R4選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及酰基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
各R5獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及?；?，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
各R6獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及酰基；這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
各R7與R8獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及?；@些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
各R11與R12獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
各R13為一個(gè)鍵，或獨(dú)立選自烷基、烯基及炔基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；
各R20，R21，R22，R23，R24及R25獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、芐氧基雜芳氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、烷氧羰基、烷氨基羰基、磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺?；?、芳基磺?；?、芳基亞磺?；?、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6及酰基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代；或
R20與R21當(dāng)一起采用時(shí)，可形成式＝O或＝S的基團(tuán)，及/或
R22與R23當(dāng)一起采用時(shí)，可形成式＝O或＝S的基團(tuán)，及/或
R24與R25當(dāng)一起采用時(shí)，可形成式＝O或＝S的基團(tuán)；
各R26與R27獨(dú)立選自H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、氨基、烷氨基、氨基烷基、酰氨基、芳氨基、苯氧基、芐氧基、COOH、烷氧羰基、烷氨基羰基、磺?；⑼榛酋；?、烷基亞磺?；?、芳基磺?；⒎蓟鶃喕酋；被酋；?、SR5及酰基，這些基團(tuán)中的任一種可以任選被取代，或R26與R27當(dāng)和它們所連接之氮原子一起采用時(shí)，形成任選取代的雜環(huán)烷基；
Z選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、C3-C6亞烷基、C3-C6亞烯基、C3-C6亞炔基、C3-C6環(huán)烷基，未取代的或被一或多個(gè)獨(dú)立選自C1-C4烷基的取代基取代；
m、n及o為獨(dú)立選自0，1，2，3及4的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Z連接在環(huán)的5位或6位上。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于Z為-CH＝CH-且連接在環(huán)的5位上。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R3＝H。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于X與Y＝H。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R4＝H。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于m+n+o之總和為選自0，1，2，3及4的整數(shù)。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于m+n+o的總和為2或3。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1選自
-(CR20R21)2-NR26R27；
-(CR22R23)2-NR26R27；
-(CR24R25)2-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR22R23)-NR26R27；
-(CR20R21)(CR24R25)-NR26R27；及
-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27。
10.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1選自
-(CR20R21)3-NR26R27；
-(CR22R23)3-NR26R27；
-(CR24R25)3-NR26R27；
-(CR20R21)2-(CR22R23)-NR26R27；
-(CR20R21)2-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR22R23)2-NR26R27；
-(CR22R23)2-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR24R25)2-NR26R27；
-(CR22R23)-(CR24R25)2-NR26R27；及
-(CR20R21)-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27。
11.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
12.如權(quán)利要求1-8或10中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R20與R21獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R20與R21獨(dú)立選自H與烷基。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R20與R21為H。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R22與R23獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R22與R23獨(dú)立選自H與烷基。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R22與R23為甲基。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R24與R25獨(dú)立選自H、烷基、烯基及炔基。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R24與R25獨(dú)立選自H與烷基。
21.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R24與R25為H。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R26與R27獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基及?；?。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R26與R27獨(dú)立選自H、烷基及?；?。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R26與R27獨(dú)立選自H、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、乙?；?-甲氧基-乙基。
25.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為雜環(huán)烷基，其可為任選取代的。
26.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
27.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1選自
28.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
29.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
30.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
31.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
32.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
33.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
34.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
35.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
36.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1為下式所示的基團(tuán)
37.如權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R2選自H、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基及環(huán)烷基烷基，這些基團(tuán)中的每一種可為未取代的或取代的。
38.如權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R2選自H；甲基；乙氧基甲基；雙環(huán)[2.2.1]-2-基甲基；金剛烷-2-基甲基；2-甲硫烷基-乙基；2，2，2-三氟-乙基；丙基；2-2-二甲基-丙基；異丙基；3，3，3-三氟-丙基；丁基；異丁基；3，3-二甲基-丁基；丁-3-烯基；丁-3-炔基；戊基；2，4，4-三甲基-戊基；雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基；己基；己-3-烯基；辛基；壬-3-烯基；壬-6-烯基；2-甲氧基-壬基、2-苯基-環(huán)丙基；環(huán)己基；(CH3)3CCH2CONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH(CH2)2-；(CH3)3CCONH-(CH2)-及CH3(CH2)2CONH(CH2)-。
39.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于所選的取代基選自鹵素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烯氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、氨基磺?；?、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR5、-OR6及?；?。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽

41.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
42.一種如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物在藥劑制備中的用途，該藥劑用于治療因細(xì)胞增生紊亂及/或血管發(fā)生紊亂所造成的、與其有關(guān)聯(lián)或伴隨該癥狀的病癥。
43.如權(quán)利要求42所述的用途，其特征在于所述病癥為增生病癥。
44.如權(quán)利要求43所述的用途，其特征在于所述增生病癥為癌癥。
45.如權(quán)利要求44所述的用途，其特征在于所述癌癥為結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
46.一種用來(lái)治療病癥的方法，所述病癥因病人體內(nèi)細(xì)胞增生紊亂及/或血管發(fā)生所造成、與其有關(guān)聯(lián)或伴隨有該癥狀，所述方法包括給予病人治療有效量的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其特征在于所述病癥為增生病癥。
48.如權(quán)利要求46所述的方法，其特征在于所述病癥為癌癥。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于所述癌癥選自結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
50.一種如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求41所述的醫(yī)藥組合物用來(lái)改變脫乙?；富钚缘挠猛?。
51.如權(quán)利要求50所述的用途，其特征在于脫乙?；富钚詾榻M蛋白脫乙?；富钚浴?br> 52.如權(quán)利要求50所述的用途，其特征在于脫乙酰基酶活性為I類(lèi)組蛋白脫乙?；富钚?。
53.如權(quán)利要求51或52所述的用途，其特征在于組蛋白脫乙?；笧镠DAC1。
54.一種治療病癥的方法，所述病癥可通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰基酶而得以治療，該方法包括給予病人治療有效量的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，所述病癥選自增生病癥(例如癌癥)；神經(jīng)變性疾病，包括亨丁頓氏病、聚谷氨酰胺疾病、帕金森氏病、阿耳滋海默氏病、癲癇發(fā)作、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上麻痹、變形性肌張力不全、痙攣性斜頸與運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、吉爾絲德拉托里特綜合征、彌漫性洛維體疾病、皮克氏病、大腦內(nèi)出血原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化、肥大組織間隙多神經(jīng)病、色素性視網(wǎng)膜炎、遺傳性視神經(jīng)萎縮、遺傳痙攣性截癱、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)及羨恩-德萊格癥候群；代謝疾病，包括2型糖尿??；眼睛之變性疾病，包括青光眼、與老化有關(guān)聯(lián)之黃斑變性、斑近視變性、虹膜紅變性青光眼、實(shí)質(zhì)性角膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、彼得異常、視網(wǎng)膜變性、賽璐吩視網(wǎng)膜??；康格氏營(yíng)養(yǎng)失調(diào)；角膜營(yíng)養(yǎng)不良；虹膜新血管發(fā)生作用(發(fā)紅)；角膜之新血管發(fā)生作用；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病；黃斑水腫；黃斑裂孔；黃斑皺褶；瞼緣炎、近視、結(jié)膜的非惡性生長(zhǎng)；炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、牛皮癬、哮喘、脊椎關(guān)節(jié)病、克隆氏病、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、斯覺(jué)格林氏癥候群、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊柱炎、膜性腎小球病、椎間盤(pán)障礙所致之疼痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性接觸性皮膚炎；包括血管發(fā)生之疾病，包括癌癥、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；心理學(xué)病癥，包括兩極疾病、精神分裂癥、抑郁及癡呆癥；心血管疾病，包括心臟衰竭、再狹窄、心臟肥大及動(dòng)脈硬化；纖維變性疾病，包括肝纖維變性、肺纖維變性、膽囊纖維變性及血管纖維瘤；傳染性疾病，包括真菌感染，譬如白假絲酵母，細(xì)菌感染，病毒感染，譬如單純皰疹，原生動(dòng)物感染，譬如瘧疾，利什曼原蟲(chóng)屬感染，布氏錐蟲(chóng)感染，弓形蟲(chóng)病與球蟲(chóng)病，及造血病癥，包括地中海貧血癥、貧血及鐮狀細(xì)胞貧血病。
56.一種抑制細(xì)胞增生的方法，該方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物。
57.一種治療神經(jīng)變性病癥的方法，該方法包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于所述神經(jīng)變性病癥為亨丁頓氏病。
59.一種治療病人體內(nèi)治療炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥的方法，該方法包括給予治療有效量的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于所述炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
61.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于所述炎性疾病及/或免疫系統(tǒng)病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
62.一種治療病人的變性眼睛疾病的方法，該方法包括給予病人治療有效量的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其特征在于所述變性眼睛疾病選自黃斑變性、視網(wǎng)膜變性及青光眼。
64.如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物在用于治療癌癥的藥劑制造中的用途。
65.如權(quán)利要求64所述的用途，其特征在于所述癌癥為血液惡性病癥。
66.如權(quán)利要求65所述的用途，其特征在于所述血液惡性病癥選自B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤及白血病。
67.如權(quán)利要求64所述的用途，其特征在于所述癌癥為實(shí)體瘤。
68.如權(quán)利要求67所述的用途，其特征在于所述實(shí)體瘤選自乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部與頸部癌、腎癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌及腦癌。
69.如權(quán)利要求64所述的用途，其特征在于所述癌癥選自結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
70.一種治療病人體內(nèi)的增生病癥的方法，該方法包括給予病人治療有效量的如權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物。
71.如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物，在制備用來(lái)治療增生病癥的藥劑中的用途。
72.一種治療病人體內(nèi)癌癥的方法，該方法包括給予病人治療有效量的如權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)所述的化合物。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于所述癌癥為血液惡性病癥。
74.如權(quán)利要求79所述的方法，其特征在于所述血液惡性病癥選自B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤及白血病。
75.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于所述癌癥為實(shí)體瘤。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其特征在于所述實(shí)體瘤選自乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部與頸部癌、腎癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌及腦癌。
77.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于所述癌癥選自結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌及卵巢癌。
78.一種合成如權(quán)利要求1的式I的化合物的方法
式I
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如權(quán)利要求1所定義，此方法包括
(a)提供式(A1)的化合物
其中X、Y及Z均如權(quán)利要求1所定義，L為離去基，
(b)保護(hù)羧基，以制得式(A2)的化合物
其中X、Y及Z均如權(quán)利要求1所定義，L為離去基，Pc為羧基保護(hù)基，
(c)用式R1NH2的胺取代離去基，以得到下式的化合物
其中X、Y、Z均如權(quán)利要求1所定義，R1如權(quán)利要求1所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的形式，Pc為羧基保護(hù)基，
(d)任選使化合物反應(yīng)，以進(jìn)一步使R1官能化，
(e)還原硝基；
(f)使該還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，且使如此制成的產(chǎn)物環(huán)化，以制得式(A4)的化合物
其中X、Y、Z均如權(quán)利要求1所定義，R1與R2均如權(quán)利要求1所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的形式，Pc為羧基保護(hù)基，
(g)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物；
其中(d)可于(c)、(e)或(f)之任一項(xiàng)后進(jìn)行，其中(e)與(f)可相繼或同時(shí)地進(jìn)行。
79.一種合成如權(quán)利要求1的式I的化合物的方法
式I
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如權(quán)利要求1所定義，此方法包括
(a)提供式(B1)的醛
其中R1，R2，X及Y均如權(quán)利要求1所定義，
(b)使該醛與經(jīng)適當(dāng)取代的烯化劑反應(yīng)，以產(chǎn)生式(B2)的化合物
其中R1，R2，X，Y及Z均如權(quán)利要求1所定義，Pc為H或羧基保護(hù)基，
(c)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
80.如權(quán)利要求79所述的方法，其特征在于(a)包括
(a1)提供式(B3)的化合物
其中X與Y均如權(quán)利要求1所定義，L為離去基，Pc為羧基保護(hù)基，
(a2)用式R1NH2的胺取代離去基，以得到式(B4)的化合物
其中X與Y均如權(quán)利要求1所定義，R1如權(quán)利要求1所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的形式，Pc為羧基保護(hù)基，
(a3)任選使化合物反應(yīng)，以進(jìn)一步使R1官能化，
(a4)還原硝基；
(a5)使該還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，并使如此制成的產(chǎn)物環(huán)化，以產(chǎn)生式(B5)的化合物
其中X與Y均如權(quán)利要求1所定義，R1與R2均如權(quán)利要求1所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的形式，Pc為羧基保護(hù)基，
(a6)使該被保護(hù)的羧基轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的醛；
其中(a3)可于(a2)、(a4)、(a5)或(a6)任一項(xiàng)之后進(jìn)行，其中(a4)與(a5)可相繼或同時(shí)地進(jìn)行。
81.一種合成如權(quán)利要求1的式I的化合物的方法
式I
其中R1，R2，R3，R4，X，Y及Z均如權(quán)利要求1所定義，此方法包括
(a)提供式(C1)的化合物
其中X與Y均如權(quán)利要求1所定義，R1與R2均如權(quán)利要求1所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的形式，L1為離去基，
(b)使(a)的化合物轉(zhuǎn)化成式(C2)的化合物；
其中X、Y及Z均如權(quán)利要求1所定義，R1與R2均如權(quán)利要求1所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的形式，Pc為H或羧基保護(hù)基，
(c)使該化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
82.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于(a)包括
(a1)提供式(C3)的化合物
其中X與Y均如權(quán)利要求1所定義，L與L1為離去基，
(a2)用式R1NH2的胺取代離去基(L)，以產(chǎn)生式(C4)的化合物
其中X與Y均如權(quán)利要求1所定義，R1如權(quán)利要求1所定義，或?yàn)槠浔槐Ｗo(hù)的形式，L1為離去基；
(a3)任選使化合物反應(yīng)，以進(jìn)一步使R1官能化，
(a4)還原硝基；
(a5)使該還原的產(chǎn)物與式R2CO2H的化合物或式R2CHO的化合物反應(yīng)，并使如此制成的產(chǎn)物環(huán)化，以產(chǎn)生式(C1)的化合物
其中(a3)可于(a2)、(a4)或(a5)之任一項(xiàng)后進(jìn)行，其中(a4)與(a5)可相繼或同時(shí)地進(jìn)行。
83.如權(quán)利要求78至82中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于Z為-CH＝CH-，且連接于環(huán)的5位上。
84.如權(quán)利要求78至83中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于X與Y＝H。
85.如權(quán)利要求78至84中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于R1選自
-(CR20R21)2-NR26R27；
-(CR22R23)2-NR26R27；
-(CR24R25)2-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR22R23)-NR26R27；
-(CR20R21)(CR24R25)-NR26R27；
-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR20R21)3-NR26R27；
-(CR22R23)3-NR26R27；
-(CR24R25)3-NR26R27；
-(CR20R21)2-(CR22R23)-NR26R27；
-(CR20R21)2-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR22R23)2-NR26R27；
-(CR22R23)2-(CR24R25)-NR26R27；
-(CR20R21)-(CR24R25)2-NR26R27；
-(CR22R23)-(CR24R25)2-NR26R27；及
-(CR20R21)-(CR22R23)-(CR24R25)-NR26R27。
86.如權(quán)利要求78至85中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所制成的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
87.如權(quán)利要求78至86中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所制成之化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
全文摘要
本發(fā)明涉及作為組蛋白脫乙?；敢种苿┑幕衔?。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及雜環(huán)族化合物及其制法。所述化合物可作為藥劑用于治療增生病癥，以及其他涉及、關(guān)于或伴隨著具有組蛋白脫乙?；?HDAC)活性的酶的疾病。
文檔編號(hào)C07D235/04GK101287712SQ200680038327
公開(kāi)日2008年10月15日 申請(qǐng)日期2006年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日
發(fā)明者陳迪忠, 鄧衛(wèi)平, 李志立, 黎沛霖, 艾瑞克·T·孫, 王海山, 余聶芳 申請(qǐng)人:S*Bio私人有限公司