專利名稱：：N-苯基苯乙酰胺非核苷逆轉錄酶抑制劑的制作方法N-苯基苯乙酰胺非核苷逆轉錄酶抑制劑本發(fā)明涉及抗病毒治療領域，特別地涉及抑制HIV逆轉錄酶并用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導的疾病的非核苷化合物。本發(fā)明提供新的根據(jù)式I的N-苯基苯乙酖胺化合物，其用于治療或預防HIV介導的疾病，AIDS或ARC，所述化合物在單一療法或聯(lián)合治療中使用。人免疫缺陷病毒HIV是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體，AIDS是具有免疫系統(tǒng)，特別是CD4+T細胞遭破壞、并伴隨對機會性感染易感特征的疾病。HIV感染還與其前兆艾滋病相關綜合征(ARC)有關，ARC是具有例如持續(xù)性全身性淋巴結病、發(fā)燒和體重減輕的癥狀為特征的綜合征。與其它反轉錄病毒一樣，HIV基團組編碼稱作gag和gag-pol的蛋白質前體，它們被病毒蛋白酶加工，提供蛋白酶、逆轉錄酶(RT)、核酸內(nèi)切酶/整合酶，并使病毒核心的結構蛋白成熟。阻斷這一加工過程可以阻止產(chǎn)生正常的傳染性病毒。人們已經(jīng)將大量的努力指向通過抑制病毒編碼的酶控制HIV。目前可用的化療瞄準兩個關鍵病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆轉錄酶(J.S.G.Montaner等人，抗逆轉錄病毒治療"當前技術水平"(Antiretroviraltherapy:'thestateoftheart')，必zV附erf.在尸Aar附acW/^r.199953:63-72;R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治療人免疫缺陷病毒型感染的高活性逆轉錄病毒療法(HAART)(Highlyactiveretroviraltherapy(HAART)forthetreatmentofinfectionwithhumanimmunodeficiencyvirustype),J/o膨d在戶/rflr附aco狄e尸.79"53:73-86;E.DeClercq，抗-HIV化療的新進展(NewDevelopmentsinAnti畫HIVChemotherap.)C&肌20018:1543-1572)。現(xiàn)已鑒定了兩大類RTI抑制劑核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉錄酶抑制劑。目前CCR5共受體作為抗HIV化療的潛在靶點出現(xiàn)(D.ChantryjE^CE附wg.Z)r"^20049(1):1-7;C.G.BarberCw/r.0p/w./請s,.Z)r"^20045(8):851-861;D.ScholsC"/r.ro/wcs20044(9):883-893;N.A.Meanwell和J.F.Kadow"rwgD&諷Dev.20036(4):451國461)。NRTIs通常是2'，3'-雙脫氧核苷(ddN)類似物，它們在與病毒RT接觸前必須被磷酸化。相應的三磷酸酯可作為病毒RT的竟爭性抑制劑或交替底物。在摻入核酸后，所述核苷類似物終止鏈延長過程。HIV逆轉錄酶具有DNA編輯能力，該能力使抵抗林能夠通過斷裂核苷類似物克服阻斷，從而使延長持續(xù)。目前臨床使用的NRTls包括齊多夫定(AZT)、地達諾新(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替諾福韋(PMPA)。最早在1989年發(fā)現(xiàn)了NNRTIs。NNRTI是變構抑制劑，它們可逆地結合在HIV逆轉錄酶的非底物結合位點，從而改變活性位點的形狀或阻滯聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，"非核苷逆轉錄酶抑制劑新的治療性化合物的前景和治療HIV感染的策略(Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors:perspectivesfornoveltherapeuticcompoundsandstrategiesfortreatmentofHIVinfection)",JS";c/;CQp/w./wvesrig.Drwgs200110(8)1423-1442;E.DeClercq，"非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)在治療HIV感染中的作用(TheroleofNon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NNRTIs)inthetherapyofHIVinfection)",Jw,/wVyi//m.199838:153-179;E.DeClercq，，，抗-HIV化療的新進展"，Owre"f附e力c/""/C7^附.20018(13):1543-1572;G.Moyle，"非核苷逆轉錄酶抑制劑在抗病毒治療中的新作用(TheEmergingRolesofNon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitorsinAntiviralTherapy)",200161(l):19-26)。盡管在實驗室中已經(jīng)鑒定了超過三十種結構類型的NNRTIs,但是僅有三個化合物已被批準可用于HIV治療依法韋侖、奈韋拉平和地拉韋定。最初被視為有希望的化合物類型，體外和體內(nèi)研究很快顯示NNRTIs呈現(xiàn)對耐藥HIV林和專有毒性出現(xiàn)的低級障礙。耐藥性通常僅與RT中的單個點突變一^tA。雖然與NRTIs、PIs和NNRTIs的聯(lián)合治療，在很多情況下顯著地降低病毒載量并延緩疾病進展，但重要的治療問題依然存在。(R.M.Gulick，C7/汰M/cro&W.20039(3):186-193)雞尾酒對所有病人并非都有效，潛在地嚴重的副反應經(jīng)常發(fā)生并且已證明快速復制的HIV病毒能熟練制造突變的野生型蛋白酶和逆轉錄酶的耐藥變種。具有抑制野生型活性的更安全藥物的需求依然存在且通常生成HIV抵抗林?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些N-苯基苯乙酰胺化合物具有多種藥理活性。US20030187068(H.Miyachi等人)公開了N-苯基苯乙酰胺化合物為過氧化物酶體增值活化受體(PPARa)的配體。US20030220241(D.Dgfoe-Jones等人)公開了N-苯基苯乙酰胺化合物與被前列腺特異性抗原斷裂的異戊二烯基蛋白轉移酶用于制M白結合物并且可以用于治療癌癥。W09917777(J.S.Desolms等人)教導了包括N國苯基苯乙酰胺的異戊二烯基蛋白轉移酶化合物。在W001/21596(A.A.Mortlock等人)中公開了作為aurora2激酵抑制劑可用于治療增值性疾病的N-(取代的)苯基3-苯氧基-苯乙酰胺化合物。在WO2000059930中公開了作為異戊二烯基蛋白轉移酶的抑制劑的N-苯基3-(取代的)苯氧基-苯乙酰胺化合物。在US2003011435(K.Tani等人)中公開了作為EP4受體拮抗劑可用于抑制TNF-a生成和誘導IL-10生成的N-(取代的)苯基3-苯氧基-苯乙酰胺化合物。在W09965874(Y.Oh&ke等人)中公開了作為抗利尿激素拮抗劑的N-苯甲酰苯胺化合物。在WO"15043(T.Oe等人)中公開了N-苯基苯乙酰胺化合物1,其中W可以被芳基取代，X可以為O，n可以為0，1^和RS可以為氫，其作為乙酰CoA膽固醇O-?；D移酶抑制劑，用于減低血脂水平和治療動脈》更化。在制備藥理學活性化合物中，N-苯基苯乙酰胺也可用作合成中間體。N-(2-烷氧羰基-5-氯-苯基)苯乙酰胺(A.Kreimeyer等人，/C7^附.199942:4394-4404;J.J.Kulagowski等人，/M^/.C&附.199437:1402-1405K.Ackermann等人，WO97/26244)，N-(2國f^-5-氯-苯基)苯乙酰胺(M.Rowley等人，丄C7^附.199740:4053-4068;R.W.Carling等人，/M^/.C7^肌，199740:754-765)和N畫(2-硝基苯基)苯乙酰胺(J.F.W.Keana等人，WO96/229卯)已被公開和用作合成N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體上的甘氨酸位點的配體的中間體。已研究NMDA配體可用于治療CNS障礙，該障礙被認為與對N-甲基-D-天冬氨酸敏感的突觸后受體的過度刺激引起神經(jīng)元的^亡相關。這類障礙包括阿耳茨海默病、癲癇和腦缺血。這些化合物和適應癥與本發(fā)明不相關。2-苯曱酰基苯基-N-[苯基]-乙酰胺化合物2a和2b已顯示出抑制HIV-1逆轉錄酶(P.G.Wyatt等人，/.AfdC7^附.199538(10):1657-1665)。進一步篩選鑒定相關化合物，例如2-苯甲?；窖趸?N-[苯基-乙酰胺、3a和氨#^胺衍生物3b，它們也抑制逆轉錄酶(J.H.Chan等人，/.MWC7^附.200447(5):1175-1182;C.L.Webster等人，WO01/17982)。歧溱酮非核苦逆轉錄酶抑制劑1已經(jīng)描述在J.P.Dunn等人2004年3月23日提交的U.S.公開號20040198736和J.P.Dunn等人在2005年3月22日提交的U.S.公開號2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氫-[1，2，4三唑-3-酮、5-芳烷基-3H-[l，3，4嗜、二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[l，3，4噻二唑-2-酮，非核苷逆轉錄酶抑制劑2，已經(jīng)公開在J.P.Dunn等人2004年3月23日提交的U.S.公開號20040192704和J.P.Dunn等人2005年6月27日提交的U.S.公開號20060025462中。相關化合物公開在Y.D.Saito等人，U.S.序列號60/722,335中。J.P.Dunn等人已經(jīng)將苯乙酰胺非核苷逆轉錄酶抑制劑公開在2005年4月22日公開的U.S.序列號11/112,591中，并且用苯乙酰胺化合物治療逆轉錄病毒感染的方法已經(jīng)公開在J.P.Dunn等人2005年4月22日提交的U.S.公開號20050239881;T.Mirzadegan和T.Silva在##提交的U.S.序列號60/728,443;以及Z.K.Sweeney和T.Silva在##提交的U.S.序列號60/728,609中。將這些申請的全部內(nèi)容在此引入作為參考。在2006年6月26日公開的WO2006/067587中，L.H.Jones等人公開了式6的聯(lián)芳醚衍生物和包含它們的組合物，它們結合至逆轉錄酶并是該酶的調節(jié)劑，尤其是其抑制劑。本發(fā)明的一個目標涉及(i)式I化合物和其藥學上可接受的鹽:R為閨素、C^烷基、C^環(huán)烷基、Cw烷氧基、硝基或氨基;W為氫或氟；其中R3為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自C"烷基、Cw卣代烷基、C3—8環(huán)烷基、鹵素、氰基或硝基；R"為氫、d—6烷基或鹵素；R5為氫、Cw烷基、<:3-7環(huán)烷基或卣素；R6和R7為氫、d—6烷基、S02d-6烷基或Cw酰基；X為OH、C，-6烷氧基或NRaRb;Ra或Rb之一為氯、d，6烷基、C3-6環(huán)烷基或Cw羥烷基并且Ra或R'的另一個選自(a)氫，(b)d-6烷基，(C)d-6羥烷基，(d)d-6^&烷基，(e)(亞烷基)rNRCRd,(f)S02-d-6烷基，和(g)p比錄甲基，(h)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)基是基團Al、A2、A3、A4或A5:所述雜環(huán)基任選地被1-3個選自Cw烷基、卣素或羥基的基團取代，(i)C^NRe)NRfRg其中(/)Re、I^和Rg獨立地是氫或d-3烷基或者(//)R'和Rf或Rf和Rg—起形成C^亞烷基并且Re、Rg和Rf的其^^分是CK烷基的氫，(j)基團B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中ii為1-4的整數(shù)且X如上文中所定義，(k)(CH2)nS02(C,.3烷基)其中n為2-5的整數(shù)，(l)NReRd，或者W和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜革環(huán)任選地被1-3個獨立地選自羥基、氨基、Cw烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、卣素和Cw烷基的基團取代；或者Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n，其中HI和II至少為1且m+11為3-5;或者W和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或哌咬環(huán)；Re或Rd之一是氫或d.6烷基，并且Re或Rd的另一個選自氫和d_6烷基，或者Re和Rd與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌淀或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、Cw烷基胺或d—3二烷基胺、羧基、卣素和Cw烷基的基團取代；或者Re和Rd—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為l且m+n為3-5。乂1為O、S(0)p或NR"P為0-2的整數(shù)；r為2-6的整數(shù)。本發(fā)明的另一個目的是(ii)根據(jù)(i)的式I化合物和其藥學上可接受的鹽R1為鹵素、Cm烷基或C3_7環(huán)烷基；W為氫或氟；RS為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自C^烷基、C^鹵代烷基、Q^環(huán)烷基、鹵素或氰基；R"為氫、Cw烷基或鹵素；Rs為氫、C^烷基、(:3-7環(huán)烷基或鹵素；R6和R7為氫、Ch6烷基、S02d.6烷基或Ckj?；籜為OH、d，6烷氧基或NRaRb;其中:Ra或Rb之一為氫、C^烷基、C3_6環(huán)烷基或Cw羥烷基并且Ra或R'的另一個選自(a)氬，(b)d-6烷基，(C)d-6羥烷基，(d)C"羧基烷基，(e)(亞烷基)rNRCRd，(f)SO;rd-6烷基，和(g)吡咬基甲基，(h)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)基U團A1、A2、A3、A4或A5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>所述雜環(huán)基任選地被l-3個選自Cw烷基、卣素或羥基的基團取代，(i)C(=NRe)NRfRg，其中(/)Re、Rf和Rg獨立地是氫或C^烷基，或者(z7)Re和Rf或Rf和Rg—起形成C2-3亞烷基，并且Re、Rg和Rf的其余部分是Cw烷基的氫，(j)基團B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中n為l-4的整數(shù)且X如上文中所定義，(k)(CH2)nS02(C"烷基)，其中n為2-5的整數(shù)，①NRCRd，或者W和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地,皮l-3個獨立選自羥基、M、C^烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、囟素和CK5烷基的基團取代；或者Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為1且m+n為3-5;或Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或哌咬環(huán)；Re或Rd之一是氫或C^烷基并且W或Rd的另一個選自氫和烷基，或者Re和Rd與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、Cw烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、g素和Cw烷基的基團取代；或者Re和Rd—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和ii至少為1且m+n為3-5;X'為O、S(0)p或NR6;P為0-2的整數(shù)；r為2-6的整數(shù)。(iii)根據(jù)(ii)的化合物和其藥學上可接受的鹽，其中f^為鹵素或Cw烷基；W為氫或氟；RS為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自d-6卣代烷基、囟素或氰基；R4為氫；RS為氫、C^烷基或卣素；R6和R7為氫、C^6烷基、S02d-6烷基或Cw酰基；X為OH、Cw烷氧基或NRaRb;Ra或Rb之一為氫、d，6烷基、C3-6環(huán)烷基或C^羥烷基并且Ra或Rb的另一個選自(a)氬，(b)Ci-6烷基，(c)Cw羥烷基，(d)d—6羧基烷基，(e)(亞烷基)rNRCRd，(f)S02-Ci6烷基，和(g)吡啶基甲基，(h)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)基是基團Al、A2、A3、A4或A5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>所述雜環(huán)基任選地被1-3個選自Cw烷基、閨素或羥基的基團取代，(i)C(=NRe)NRfRg，其中(/)Re、Rf和Rg獨立地是氫或Cw烷基，或者07)W和Rf或Rf和Rg—起形成C^亞烷基并且Re、Rg和Rf的其余部分是Cw烷基的氫，(j)基團B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中n為l-4的整數(shù)且X為羥基或氨基，(k)(CH2)nS02(Cw烷基)，其中n為2-5的整數(shù)，(1)NRcRd，或者W和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌咬或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌咬或氮雜革環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、d.3烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、鹵素和d.3烷基的基團取代；或者Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為1且m+n為3-5;或Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或哌啶環(huán)；Re或Rd之一是氫或d—6烷基并且W或Rd的另一個選自氫和d-6烷基，或者Re和Rd與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜革環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、d-3烷基胺或Cw二烷基胺、、鹵素和Cw烷基的基團取代；或者Re和Rd—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為1且m+n為3-5;Xi為O，S(0)p或NR6;P為0-2的整數(shù)；r為2-6的整數(shù)。(iv)根據(jù)(iii)的化合物和其藥學上可接受的鹽，其中R為Br、Cl或甲基；R2為氫或氟；R3為被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自CHF2、Cl或氰基；R4為氫；R5為氫、甲基或C1;X為OH、NH2、-NiH(CH2)2N(CH3)2、-NHCHCH3CH2N(CH3)2、-NHC(CH3)2CH2NH2、-NHCH2C(CH3)2NH2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NH(CH2)2OH、NHCH2CHCH3OH、-NHCCH3(CH2OH)2、-NHCH2CHOHCH2OH、-NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2、-NHNHNH2、NHNHNHCH3、-NHNHNH(CH3)2、-NHS02CH3、-NHCH2CH2S02CH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式I化合物是有價值的HIV逆轉錄酶抑制劑，并可提供預防和治療HIV感染以及治療AIDS和/或ARC的方法。HIV容易發(fā)生遺傳密碼突變，導致產(chǎn)生對當前可選治療敏感性降低的病毒林。本發(fā)明還涉及包含式I化合物的組合物，其用于預防和治療HIV感染以及治療AIDS和/或ARC。本發(fā)明還涉及式I化合物，所述式I化合物在單一療法或與其它抗病毒藥物的聯(lián)合治療中是有價值的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，提供了式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義。術語"如上文中所定義"指提供在本發(fā)明概述中給出的首^定義。在下面其它實施方案中提供了每個實施方案中存在的沒有明確定義的取代基，所述取代基保留了本發(fā)明概述提供的最廣泛的定義。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中x為NRaRb，W為d-6烷基或囟素。在本實施方案中(i)Ra為氫且Rb為氫、烷基、C^羥烷基、(CH2)rNRCRd或吡梵基甲基；或者(ii)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、、Cw烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、囟素和Cw烷基的基團取代；或者(iii)Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為1且35m+n^5;且r為2-4。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中X為NRaRb，議5為d-6烷基或卣素。在本實施方案中(i)Ra為氫且Rb為氫、d_6烷基、C"羥烷基、(亞烷基)rNRCRd或吡咬基甲基；或者(ii)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯垸、哌咬或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、Cw烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、卣素和Cw烷基的基團取代；或者(iii)Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n其中in和n為2;且p為2和r為2-4。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中X為NRaRb且RS為d-6烷基或卣素。在本實施方案中(i)Ra為氫且Rb為M烷基；或者(ii)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被任選取代的吡咯烷或p底咬環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中X為NRaRb且RS為C^烷基或離素。在本實施方案中Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被任選取代的吡咯烷或哌啶環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中x為NRaRb;115為d—6烷基或卣素；Ra為氫或<^6羥烷基；并且Rb為C^羥烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式i的化合物，其中x為NRaRb;W為C^烷基或囟素；Ra為氫;并且Rb為(亞烷基VNRCRd。在本發(fā)明的另一個實施i^案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中X為NRaRb;115為C^烷基或卣素；Ra為氨；Rb為(亞烷基)rNRCRd;并且r為2畫4。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中X為NRaRb;R5為d—6烷基或卣素；Ra為氫；并且Rb為S(0)2C"烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中X為NRaRb;W為d，6烷基或自素。在本實施方案中(i)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、C"烷基胺、C"二烷基胺、氣基、鹵素和Cw烷基的基團取代；或者(ii)Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為1且3^m+n^5。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或C^烷基；W為氟；F^為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自卣素、M或Cw離代烷基；R"為氫；并且RS為d—6烷基或閨素。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或CL6烷基；R"為氟；W為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自囟素、M或Cj.3卣代烷基；R"為氫；W為CL6烷基或囟素；X為NRaRb;并且r為2-6。在本實施方案中(i)Ra為氫或C^羥烷基，且Rb選自氫、Cw烷基、Cw羥烷基、(亞烷基)rNRCRd和吡咬基甲基；或者(ii)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌咬或氮雜革環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜革環(huán)任選地被1-3個獨立選自羥基、氨基、Cw烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、囟素和CL3烷基的基團取代；或者(iii)Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n,其中m和n至少為l且m+n為3-5。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或d—6烷基；W為氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自卣素、M或Cw囟代烷基；W為氫；Rs為C^烷基或鹵素；X為NRaRb;并且r為2-4。在本實施方案中(i)Ra為氫或C^羥烷基且Rb選自氫、C"烷基、Cw羥烷基，(亞烷基)rNRCRd和吡咬基曱基；或者(ii)R3和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、d-3烷基胺、Cw二烷基胺、羧基、卣素和Cw烷基的基團取代；或者(iii)Ra和Rb—起為(CH2;X、CH2)n，其中m、n和r為2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或Cw烷基；R"為氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基或d.3鹵代烷基；W為氫；R5為Cw烷基或鹵素；X為NRaRb;并且(i)Ra為氫且Rb為d.6氛基烷基；或者(ii)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或哌咬。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為囟素或d-6烷基；W為氟；RS為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、^J^或'硝基；R"為氫；Rs為C^烷基或面素；X為NRaRb。在本實施方案中或W和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或艱咬。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或d—6烷基；ie為氟；W為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基或d_3卣代烷基；W為氫；W為C^烷基或囟素；X為NRaRb;Ra為氫或d,6羥烷基；并且Rb為C^羥烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或Cw烷基；R"為氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、M或Ckj鹵代烷基；R"為氫；R5為CL6烷基或囟素；X為NRaRb;Ra為氫；并且，Rb為(亞烷基)rNRCR11。在本發(fā)明的另一個實"方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或d—6烷基；W為氟；RS為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、M或d.3鹵代烷基；W為氫；Rs為Cw烷基或鹵素；X》NRaRb;Ra為氫;并且，Rb為S02-C^烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為囟素或C^烷基；R"為氟；RS為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自卣素、M或Cw囟代烷基；R"為氫；R5為C^烷基或鹵素；X為NRaRb。在本實施方案中(i)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌咬或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地,皮1-3個獨立選自羥基、氨基、d.3烷基胺、Cw二烷基胺、羧基、鹵素和Cw烷基的基團取代；或者，(ii)Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為1且3Sm+n^5。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為卣素或CL6烷基；W為氟；W為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自囟素、M或d-3鹵代烷基；R"為氫；115為C，—6烷基或鹵素；X為NRaRb。在本實施方案中(i)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、旅咬或氮雜革環(huán)，所述的吡咯烷、派咬或氮雜萆環(huán)任選地被1-3個獨立選自羥基、氨基、d.3烷基胺、Cw二烷基胺、羧基、囟素和d_3烷基的基團取代；或者，(的Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n為2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為囟素或C^烷基；W為氟；RS為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、M或d-3鹵代烷基；114為氫；Rs為Cw烷基或鹵素；X為NRaRb。在本實施方案中(i)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、Cw烷基胺、Q.3二烷基胺、羧基、卣素和d.3烷基的基團取代的吡咯烷環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為閨素或C^烷基；W為氟；113為被1-3個取代代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、M或Cw鹵代烷基；R"為氫；R5為C"烷基或鹵素；Ra為氫且Rb為雜環(huán)基烷基，其中所述的雜環(huán)基為基團Al、A2、A3或A4且所述的雜環(huán)基任選地被l-3個獨立選自Cw烷基、鹵素或羥基的基團取代，且n為0-4的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中R1為面素或d—6烷基；W為氟；113為被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自卣素、M或d-3囟代烷基；R"為氫；Rs為d—6烷基或卣素；Ra為氫且Rb為C(=NRe)NRfRg其中(i)Re、Rf和Rg獨立地為氫或d-3烷基；或者(ii)Re和Rf或Rf和Rg—起形成Cw亞烷基并且Re、Rg和Rf的其余部分為Cw烷基的氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其選自表1中化合物1-1至1-58。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了治療HIV感染或預防HIV感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括將治療有效量的其中(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義；或者，(ii)R1為卣素或C^烷基；W為氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自自鹵素、氰基或鹵代烷基；R"為氫；并且，W為d_6烷基或卣素；并且，R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義的根據(jù)式I的化合物施用于需要治療的患者。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了治療HIV感染或預防HIV感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括將治療有效量的其中(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義；或者，(ii)R1為卣素或C^烷基；W為氟；W為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、^&或Cw鹵代烷基；W為氫；并且，RS為C^烷基或鹵素；并且，R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義的才艮據(jù)式I的化合物以及至少一種選自HIV蛋白酶抑制劑、核脊逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑和病毒融合抑制劑的化合物共同施用于需要治療的患者。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了治療HIV感染或預防HIV感染或者治療AIDS或ARC的方法，該方法包括將治療有效量的其中(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義；或者，(ii)R1為卣素或C^烷基；R"為氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基或Cw鹵代烷基；W為氫；并且，R5為C,-6烷基或鹵素；并且，R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義的根據(jù)式I的化合物以及至少一種化合物共同施用于所迷患者，所述共同施用化合物選自齊多夫定、拉米夫定、地達諾新、扎西他賓、司他夫定、地拉韋定、sustiva、維樂命、依法韋倉、奈韋拉平、地拉韋定、沙套那韋、利托那韋、那非那韋、茚地那韋、氨普那韋、洛匹那韋和恩夫韋地^1^￡0@)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了抑制HIV逆轉錄酶的方法，該方法包括施用其中(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義；或者，(ii)Ri為鹵素或d，6烷基；W為氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自卣素、^&或Cw卣代烷基；W為氫；并且，W為d-6烷基或囟素；并且，R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義的根據(jù)式I的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了抑制與野生型RT相比至少具有一個突變的HIV逆轉錄酶的方法，該方法包括施用其中(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義；或者，(ii)R'為離素或d-6烷基；W為氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自卣素、C&或Cw鹵代烷基；R"為氫；并且，W為d-6烷基或閨素；并且，R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義的根據(jù)式I的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了抑制與野生型RT相比對依法韋侖、奈韋拉平或地拉韋定敏感性降低的HIV逆轉錄酶的方法，該方法包括施用其中(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義；或者，(ii)RJ為囟素或d-6烷基；W為氟；R3為被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基或Cw鹵代烷基；R"為氫；并且，RS為CV6烷基或卣素；并且，R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義的根據(jù)式I的化合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了治療HIV感染或預防HIV感染或者治療AIDS或ARC的藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的其中(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、Re、Rf、X、X1、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義；或者，(ii)R1為卣素或d_6烷基；R2為氟；R3為被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自卣素、氰基或d_3囟代烷基；R"為氫；并且，R5為C^烷基或自素；并且，R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、X、XI、Al、A2、A3、A4、A5、B、m、n、p和r如上文中所定義的根據(jù)式I的化合物，并與至少一種載體、賦形劑或稀釋劑混合。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了根據(jù)式I的化合物，其中(i)R3或Rb之一為氫或d_6烷基棄且Ra或Rb的另一個選自(a).氫，(b)Q.6烷基，(c)d-6羥烷基，(d)d-6羧基烷基，(e)(CH2)rNReRd，(f)S02-d-6烷基，和(g)p比妙甲基和(h)(CH2)rS02(Cw烷基)，或者(ii)Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被羥基、氨基、Cw烷基胺、d-3二烷基胺或J^&取代；(iii)或者，Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)n其中m和n至少為1并且m+n為3-5;或Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成,皮羧酸取代的吡咯烷或哌咬環(huán)；(i)Re或Rd之一為氫或d_6烷基并且Re或Rd的另一個選自氫和d_6烷基，或者(ii)Re和Rd與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被羥基、氨基、Cw烷基胺、d_3二烷基胺或^J^取代，或者(iii)W和Rd—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和n至少為l并且m+n為3-5，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、X1、m、n、p和r如上文中所定義。前面所述的實施方案也可以與該實施方案中的Ra、Rb、Re和Rd的定義合并來代替發(fā)明概述中的定義。文中所用的術語"一個"或"一種"實體指一個(種)或多個(種)該實體；例如，一種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一種"("一個")、"一個(種)或多個(種)"和"至少一個(種)"在文中可以互換使用。應該注意文中所述的定義可以附加形成化學相關的組合物，例如"雜烷基芳基"、"鹵代烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等等。當術語"烷基"用作下面另一個術語的詞尾時，如在"苯烷基"或"羥烷基"中，它指烷基，如上所定義，被l-2個選自其它特定名稱的取代基取代。因此，例如"苯基烷基，，指具有1-2個苯基取代基的烷基，因此包括千基、苯基乙基和聯(lián)苯。術語"雜環(huán)基烷基"指具有1-2個雜環(huán)取代基的烷基。"烷基氨基烷基"為具有1-2個烷基M取代基的烷基。"羥烷基"包括2-羥乙基、2-幾丙基、l-(羥曱基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、2，3-二羥丁基、2-(羥甲基)、3-羥丙基等等。因此文中所用的術語"羥烷基"用于限定下面定義的雜烷基的亞類。術語(芳)烷基指未取代的烷基或芳烷基。術語(雜)芳基指芳基或雜芳基。"任選的"或"任逸地"指隨后描述的事情或事件可以發(fā)生但不是必須發(fā)生，該描述包括所述事情^事件發(fā)生的情況以及所述事件或情況沒有發(fā)生的情況。例如，"任選的鍵"指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。文中所用的術語"?；?指式-C^O)R，其中R如文中所定義為氫或低級烷基。Cw?；溉缥闹兴x的酰基其中R為Cw烷基。文中所用的術語"烷基"指含有1-10個碳原子的非支鏈或支鏈的、飽和的單價烴殘基。術語"低級烷基"指含有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。本文中所用的"Cwo烷基"指包含1-10個碳原子的烷基。文中所用的術語"氨基"、"烷基氨基"和"二烷基氨基"分別指-NH2、-NHR和-NR2并且R如上所定義為烷基。在二烷基部分與氮原子連接的兩個烷基可以相同或不同。文中所用的術語"氨基烷基"、"烷基M烷基"和"二烷基M烷基，，各自指NH2(亞烷基)-、RHN(亞烷基)-和R2N(亞烷基)-，其中R為烷基，且亞烷基和烷基如文中所定義。本文中所用的"Cwo烷基M"指烷基為Cwo的M烷基。本文中所用的"Cwo烷基-IL^-C^6烷基"指Cwo烷基氨基(亞烷基)2-6其中烷基為Cwo和亞烷基為(CH2)2-6。當亞烷基包含3個或更多個碳原子時，亞烷基可以是直鏈的，例如-(CH2)4-或支鏈的，例如-(CMe2CH2)-。文中所用的術語"苯基氮基"指-NHPh,其中Ph表示被任選取代的苯基。除非另有說明，文中所用的術語"亞烷墓，，指l-10個碳原子的二價飽和直鏈烴基(例如(CH2)6)或2-10個碳原子的支鏈的飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。亞烷基的開放的價鍵不連接在同一碳原子上。亞烷基的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、l，l-二甲基-亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。文中所用的術語"環(huán)烷基"指含有3-8個碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。本文中所用的"C3-7環(huán)烷基，，指在碳環(huán)中含有3-7個碳原子的環(huán)烷基。文中所用的術語"烷HJ^"指-o-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，并包括它們的異構體。本文中所用的"低級烷氧基"指含有如前面所定義的"低級烷基"的烷氧基。"Cwo烷氧基"指其中烷基為Cwo的-O-烷基。文中所用的術語"H^"指碳通過三鍵連接至氮，即-C三N。文中所用的術語"硝基"指-N02。文中所用的術語"鹵代烷基"指其中1、2、3或更多個氫原子被鹵素取代的如上所定義的非支鏈或支鏈的烷基。本文中所用的"Cn鹵代烷基"指含有1-3個碳原子和1-8個囟素取代基的卣代烷基。鹵代烷基實例為1-氟甲基、l-氯甲基、l-溴甲基、l-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-硤乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。文中所用的術語"鹵素"或"鹵代"指氟、氯、溴或碘。文中所用的術語"羥烷基"和"烷氧基烷基"指如文中所定義的烷基，其中在不同碳原子上的1-3個氫原子各自被羥基或烷氧基替代。Cw羥烷基指如文中所定義的d-6烷基，其中在不同碳原子上的1-3個氫原子各自被羥基替代。文中所用的術語"d-6羧基烷基"指如文中所定義的d-6烷基，其中在不同碳原子上的1-2個氫原子各自被羥基替代。如權利要求1中使用的基團NRaRb其中Ra為氛基烷基其包括但不限于，天然的tt酸甘胺酸、丙胺酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。術語"吡咯烷"、"哌啶"—"氮雜革"分別指5-、6-或7-元環(huán)烷烴，其中一個碳原子被氮原子替代。文中所用的術語"氨基酸"指天然生成和合成的a、p、Y或S氨基酸，并包括天然生成的氨基酸，即甘氨酸、丙胺酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸。除非另有說明，所述氨基酸可以是L-或D-構型?；蛘撸霭被峥梢允潜滨?、纈氨酰(valinyl)、亮氨酰(leucinyl)、異亮氨酰(isoleucinyl)、脯氨酰(prolinyl)、苯丙胺酰(phenylalaninyl)、色胺酰、蛋氨酰(methioninyl)、甘氨酰(glycinyl)、絲氨酰(serinyl)、蘇氨酰(threoninyl)、半胱氨酰、酪氨酰(tyrosinyl)、天冬酰胺酰、谷氨酰胺酰、天冬氨酰(aspartoyl)、谷氨酰(glutaroyl)、賴氨酰(lysinyl)、精氨酰(argininyl)、組氨酰(histidinyl)、(5-丙胺酰、p-纈氨酰、p-亮氨酰、(5-異亮氨酰、p-脯氨酰、p-苯丙胺酰、p-色胺酰、P-蛋氨酰、P-甘氨酰、P-絲氨酰、P-蘇氨酰、|3-半胱氨酰、P-酪氨酰、P-天冬酰胺酰、p-谷氨酰胺酰、(3-天冬氨酰、p-谷氨酰、p-賴氨酰、P-精氨?；騊-組氨酰的衍生物。當使用術語氨基酸時，其應被理解為D和L-構型的a、p、Y或S甘氨酸、丙胺酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸的每一種酯的具體和獨立的公開。術語"天然生成氨基酸的側鏈"指氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2SH、-CH2CH2SMe、-(CH2)pCOR其中R為-OH或-NBb且p為1或2，-(CH2)q-NH2其中q為3或4，(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-CH2C6H5、-CH2-p-C6H4OH、(3-二氫吲哚基)亞甲基、(4-咪唑基)亞甲基。文中所用的術語"核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑"("NRTI"s)指抑制HIV-l逆轉錄酶活性的核苷類和核苷酸類以及其類似物，HIV-l逆轉錄酶催化病毒基因組HIV-lRNA向原病毒HIV-lDNA轉變。文中所用的術語"野生型，，指具有在正常群體(沒有暴露在逆轉錄酶抑制劑下的)中天然存在的優(yōu)勢基因型的HIV病毒林。文中所用的術語"野生型逆轉錄酶"指由野生型病毒林表達的逆轉錄酶，它已經(jīng)被測序并存入SwissProt數(shù)據(jù)庫中，登錄號為P03366。文中所用的術語"敏感性降低"指在相同實驗體系中，與野生型病毒展現(xiàn)出的敏感性相比，特定病毒分離林的敏感性改變了約IO倍或更多。文中所用的術語"核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑"("NRTI"s)指抑制HIV-l逆轉錄酶活性的核苷類和核香酸類以及其類似物，HIV-l逆轉錄酶催化病毒基因組HIV-lRNA向原病毒HIV-lDNA轉變。典型的適當NRTIs包括:得自GSK的齊多夫定(AZT;RETROVIR);得自百時美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibbCo.，BMS)的地達諾新(ddl;VIDEX);得自羅氏(Roch厶的扎西他濱(ddC;HIVID);得自BMS的司他夫定(d4T;ZERIT);得自GSK的拉米夫定(3TC;EPIVIR);公開在WO96/30025中并可得自GSK的阿巴卡韋(1592U89;ZIAGEN);阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil)(雙(POM)-PMEA;PREVON)，吉利得科技(GileadSciences);洛布卡韋(BMS-180194)，其是公開在EP-0358154和EP-0736533中并由BMS開發(fā)的核苷逆轉錄酶抑制劑；BCH-10652,由BiochemPharma進行開發(fā)的逆轉錄酶抑制劑(以BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合,形式存在)；emitricitabine(-)-FTC，其由埃默里大學(EmoryUniversity)的埃默里大學U.S.專利號5,814,639許可，并由吉利得科4支有限公司(GileadSciences,Inc)進行開發(fā)；Evucitabine(p-L-D4FC;(5-L-2'，3'-雙脫氧-5-氟-胞苷(cytidene))由耶魯大學許可給維翁制藥(VionPharmaceuticals);DAPD，即噤呤核苷，(-)-(5-D-2，6，-二^J^-嘌呤二氧戊環(huán)，其^Hf在EP-0656778中并由埃默里大學和喬治亞大學(theUniversityofGeorgia)許可給泰龍制藥(TrianglePharmaceuticals);和洛德腺苷(FddA),9-(2，3-雙脫氧-2-氟-卩-D-蘇-戊呋喃糖)腺嘌呤，基于噤呤的酸穩(wěn)定逆轉錄酶抑制劑，其由NIH發(fā)現(xiàn)并由美國生命科學有限公司(U.S.BioscienceInc)進行開發(fā)。在美國已經(jīng)批準了三種NNRTIs:可得自勃林格殷格翰(BoehringerIngdheim，BI)的奈韋拉平(BI-RG-587;VlRAMUNE);可得自輝瑞(Pfizer)的地拉韋定(delaviradine)(BHAP，U-90152;RESCRIPTOR);得自BMS的依法韋侖(DMP-266,SUSTIVA),—種苯并W悉噪-2-酮。當前在進行研究的其它NNRTIs包括PNU-142721,由輝瑞進行開發(fā)的呋喃并p比咬-硫代-嘧咬；卡普韋林(S-1153或AG-1549;Shionogi和輝瑞進行研究的5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-l-(4-吡^&)甲基-lH-咪唑-2-基甲基碳酸酯)；三菱化學公司(MitsubishiChemicalCo.)和泰龍制藥(TrianglePharmaceuticals)的乙米韋林[MKC-442;(l-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(lH，3H)畫嘧淀二酮))；(+)誦calanolideA(NSC畫675451)和B，公開在NIHU.S.專利號5,489,697中的香豆素衍生物，許可給瑟拉沃科/高等生命科學(Sarawak/AdvancedLifeSciences);Tibotec-Virco和強、'生(Johnson&Johnson)的"ravirine(TMC-125;4國[6-#^-5-溴-2-(4-^&-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基-3，5-二甲基-芐腈)和DAPY(TMC120;4-(4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基^J小嘧咬-2-基氨基)-芐腈)；勃4械殷格翰(Boehringer-Ingleheim)的BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羥基-喹啉—4-基氧基)-乙基-5-甲基-ll，12-二氫-5H-l，5，10，12-四氮雜-二苯并[a，e]環(huán)辛烯-6-酮；派偌蒂姆制藥(ParadigmPharmaceuticals)的PHI-236(7-渙-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基卜3，4-二氫-1H-吡啶并[1，2曙a[l,3,5三溱-2-硫酮)，，PHI畫443(TMC-278,l-(5-溴-吡梵-2-基)-3-(2畫瘞吩-2-基-乙基)-硫脲)。文中所用術語"蛋白酶抑制劑"("PI")指HIV-1蛋白酶抑制劑，HIV-1蛋白酶是病毒多聚蛋白前體(例如病毒GAG和GAGPol多聚蛋白)蛋白水解性裂解為在傳染性HIV-1中發(fā)現(xiàn)的個體功能蛋白所必需的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結構、高分子量(7600道爾頓)和基本的多肽性質的化合物，例如CRIXFW^^,以及非肽蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT⑧。典型的適當PIs包括得自羅氏(Roche)的沙奎那韋，即以硬膠嚢使用的INVIRASE⑧和以IU^嚢使用的FORTOVASE;得自雅培公司(AbbottLaboratories)的稱為NORVIR的利托那韋(ABT-538);也得自雅培(Abbot)的洛匹那韋(ABT-378);得自雅培公司的KALETRA,其為洛匹那韋和亞治療劑量的利托那韋的復方制劑;得自默克公司(Merck&Co.)的稱為CRIXIVAN的茚地那韋(MK-639);得自艾固然制藥有限公司(AgouronPharmaceuticals,Inc.)的稱為VIRACEPT⑧的nelfnavir(AG-1343);得自沃泰克斯制藥有限公司(VertexPharmaceuticals,Inc)和GSK的稱為AGENERASE⑧的氨普那韋(141W94);得自BI的稱為APTIVUS⑧的替拉那韋(PNU-140690);BMS的拉西那韋(BMS-234475/CGP-61755);BMS-2322623,由BMS進行開發(fā)的作為第二代HIV-1PI的氮雜肽；GSK和沃泰克斯(Vertex)進行合作開發(fā)的GW-640385X(VX-385);由Agouron/輝瑞進4亍臨床前開發(fā)的AG-001859;由住友制藥(SumitomoPharmaceuticals)進行開發(fā)的SM-309515。在臨床前研究中的其它Pis包括由BMS進行研究的N-環(huán)烷基甘氨酸類，由依蘭塔制藥(EnantaPharmaceuticals)進行研究的a-羥基芳基丁酰胺類；a-羥基個[[(碳環(huán)-或雜環(huán)-取代的)氨基)羰基l烷酰胺衍生物；由默克(Merck)進行研究的？羥基-2-(氟烷基^j^j^)-l-哌溱戊酰胺；由輝瑞進行研究的二氫吡喃酮衍生物以及a-和p-氨基酸羥乙基氨基磺酰胺類；和Procyon公司進行研究的N-M酸取代的L-賴氨酸衍生物。HIV進入靶細胞需要CD-4細胞表面受體以及CCR5(嗜巨噬細胞(M-tropic)株系)和CXCR4(嗜T細胞(T-tr叩ic)林系)趨化因子共同受體。阻止病毒結合至趨化因子的趨化因子拮抗劑是有價值的病毒感染抑制劑。Takeda's鑒定了為有潛力的CCR5拮抗劑的TAK-779(M.Shiraishi等人，/AT^f.C7^附.200043(10):2049-2063;M.Babba等人，/Voc.iVflt爿aw/*S"'.1/^4199996:5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等人，爿w,/附/cro6.jge"^C&附o^er.200549(8):3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公開了為強效的選擇性CCR5拮抗劑的雜環(huán)化合物。輝瑞已經(jīng)使Miraviroc(UK-427857;MVC)進入III期臨床實驗，其對HIV-1分離抹和實驗室林都有活性(P.Dorr等人，JwrtTrnVwA.^ge"toC&附W臉r.200549(11):4721-4732;A.Wood和D.Armour,/Vog.M^/.C7ie附.200543:239-271;C.Watson等人，Mo/.戶/iflr附.200567(4):1268-1282;M.J.Macartney等人，第43屆抗微生物劑和化學治療國際科學^H義(/"feradOw/爿W/附/c/y^.^gewteOre附o^w),2003年9月14-17日，摘要H-875)。先靈(Schering)已使Sch-351125(SCH-C)iiAI/11期臨床研究，并報道了更有效的后繼化合物Vicroviroc(Sch-4176卯，SCH-D)iiA臨床I期研究(S.W.McCrombie等人，WO00066559;B.M.Baroudy等人，WO00066558;A.Palani等人，/M^/.C7^附.200144(21):3339-3342;J.R.Tagat等人，/.Af^/.Oie附.200144(21):3343畫3346;J.A.Est6，OmOpi"./謂"Dr"w20023(3):379-383;J.M.Struzki等人，艦爿ow/200198:12718-12723)。默克已公開了對CCR5受體具有很好親和力且具有強效的HIV活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-l-N-(甲基)-N-(苯基磺?；?氨基卜4-螺(2，3-二氫苯并噻吩-3，4，-哌啶-l，-基)丁坑S-氧化物(l)和相關衍生物的制備(P.E.Finke等人，J5,Vwrg.AfW.JLe汰，200111:265-270;P.E.Finke等人，5,》wg,Af^/.C7^附.Ie汰，200111:2469-2475;P.E.Finke等人，Af^/.C7ie附.JLe汰，200111:2475-2479;J.J.Hale等人，C7^附.JLe汰，200111:2741-22745;D.Kim等人，C&附.le汰，200111:3099-3102);C.L.Lynch等人，OrgZe汰20035:2473-2475;R.S.Veazey等人，/Af^/.2003198:1551-1562。GSK-873140(ONO-4128,E-913，AK-602)在熊本大學(KumamotoUniversity)的啟動項目中被鑒定(K.Maeda等人，/C紐肌2001276:35194-35200;H.Nakata等人，/Wn/.2W579(4):2087-2096)，并已經(jīng)i^V到臨床實驗。在WO00/166525;WO00/187839;WO02/076948;WO02/076948;WO02/079156,WO2002070749,WO2003080574,WO2003042178,WO2004056773,WO2004018425中，阿斯利康(AstraZeneca)公開了為CCR5拮抗劑的4-氨基哌咬化合物。在2005年8月11日公開的U.S/A開號20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公開了能夠阻止HIV侵入細胞的雜環(huán)CCR5拮抗劑。在2006年1月19日公開的U.S.公開20060014767中，E.K.Lee等人公開了能夠阻止HIV侵入細胞的雜環(huán)CCR5拮抗劑。附著抑制劑可有效地阻斷病毒包膜蛋白與趨化因子受體或CD40蛋白之間的相互作用。TNX-355為可結合至CD4的結構域2上的構象表位的人源化IgG4單克隆抗體(L.C.Burkly等人，丄/附附wto/.1992149:1779-87)。TNX-355寸以抑制CCR5-、CXCR4-和雙重/混合嗜性的(dual/mixedtropic)HIV-l林系的病毒附著(E.Godofsky等人，人源化抗CD4單克隆抗體，TNX-355，抗CCR5、CXCR4和雙重嗜性分離林的體外活性以及與恩夫韋地的協(xié)同作用(/"ActivityoftheHumanizedAnti畫CD4MonoclonalAntibody,TNX-355,againstCCR5，CXCR4,andDual-TropicIsolatesandSynergywithEnfuvirtide)，第45屆抗微生物劑和4匕療年度國際科學^i義(^wfiwtf//"terw'ewceCo"/e尸ewce<mJwftVw/cTO&W"m/C7^/wW^f"/7力^7C4^C)。2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#3844;D.Norris等人，TNX-355與最佳背景方案(OBR)組合在已進行HIV治療的患者中展現(xiàn)出比單獨OBR更強的抗病毒活性(TNX-355inCombinationwithOptimizedBackgroundRegime(OBR)ExhibitsGreaterAntiviralActivitythanOBRAloneinHIV-TreatmentExperiencedPatients),第45屆抗微生物劑和化療年度國際科學會議(ICAAC)。2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#4020)。包括抗體、可溶性受體和其生物學活性片斷的大分子療法已經(jīng)變?yōu)槌Ｒ?guī)低分子量藥物療法的越來越重要的補充(O.H.Brekke和I.SandlieiVa似rejRev/，Z)r"gZ)/sov.20032:52-62;A.M.ReichertiVfl似"200119:819-821)。具有高特異性和親和性的抗體可以靶向至病毒細胞融合所必需的細胞外蛋白質上。CD4、CCR5和CXCR4已成為抑制病毒融合的抗體的耙點。V.Roschke等人(特異性拮抗CCR5并阻斷HIV-1侵入的一組新的人單克隆抗體的鑒定(CharacterizationofaPanelofNovelHumanMonoclonalAntibodiesthatSpecificallyAntagonizeCCR5andBlockHIV-1Entry)),第44屆抗微生物劑和化療年度國際科學^i義(/C44C)。2004年10月29日，WashingtonDC.摘要#2871)已公開了結合至CCR5受體并抑制HFVM曼A^達CCR5受體的細胞的單克隆抗體。L.Wu和C.RMacKay在2001年5月30日提交的U.S.序列號09/870,932中公開了單克隆抗體5C7和2D7，它們以能夠抑制HIV感染細胞的方式結合至CCR5受體上。W.C.01sen等人(/.KZro/.199973(5):4145-4155)公開了單克隆抗體，該單克隆抗體能夠抑制'(i)HIV-1侵入細胞；(ii)HIV-1包膜介導的膜融合，(iii)gpl20與CCR5結合，和(iv)CC-趨化因子活性。Murga等人(第三屆關于HIV發(fā)病機制和治療的IAS會議(IASConferenceonHIVPathogenesisandTreatment),摘要TuOa.02.06.，2005年7月24-27日，RiodeJaneiro,Brazil)已經(jīng)公開了抗-CCR5抗體Pro140和低分子量CCR5拮抗劑之間的協(xié)同作用。已經(jīng)分離得到抑制HIV-1侵入細胞的抗-CCR5抗體，并由M.Brandt等人公開在2006年3月31日提交的U.S.序列號11/394,439中。FUZEON(T-20,DP-178,噴他夫西)公開在U.S.專利號5，464，933中。T20和類似物(T1249)是HIVgp41片斷的類似物，它們有效抑制劑HIV融合所需的構象改變。T-20已獲批準，并可得自羅氏(Roche)和崔默斯(Trimeris)。FUZEON在與其它類抗HIV藥的聯(lián)合治療中可作為持續(xù)皮下輸注液或作為注射液進行施用。其它可以用于HIV治療的抗病毒藥物包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西。羥基脲(Droxia)是一種核糖核苷三磷酸還原酶(該酶與T細胞活化有關)抑制劑，其由NCI發(fā)現(xiàn)，并由百時美施貴寶(Bristol-MyersSquibb)進行開發(fā)；在臨床前研究中，它表現(xiàn)出對地達諾新的活性有協(xié)同作用，并已與司他夫定一起進行研究。IL-2公開在AjinomotoEP-0142268、TakedaEP-0176299和ChirbnU.S.專利號RE33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4，748，234、4，752，585和4,949,314中，并可得自ChironCorp.,名為PROLEUKIN⑧(阿地白介素)，其為用于靜脈輸注或皮下施用的凍干粉。IL-12公開在W096/25171中，并可得自羅氏(Roche)和惠氏制藥(WyethPharmaceuticals)。利巴韋林，1,-P-D-呋喃核糖基-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺，其被描述在U.S.專利號4,211,771中，并可得自ICN制藥(ICNPharmaceuticals^本申請中所用的縮寫包括乙?；?Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮二異丁腈(AIBN)、l-N-羥基苯并三唑(HOBT)、大氣壓(Atm)、高效液相色鐠(HPLC)、9-硼雙環(huán)[3.3.1壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(80<:20)、鹽酸l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二'亞胺(EDCI)、芐基(Bn)、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、千氧絲(cbz或Z)、熔點(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSOH甲磺?；騇s)、1，4-二氮雜雙環(huán)2.2.21辛烷(DABCO)、質鐠(ms)、三氟化二乙氨基硫(DAST)、甲基叔丁醚(MTBE)、二亞卡基丙酮(Dba)、N-羧基酸酐(NCA)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0壬-5-烯(DBN)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯鉻酸吡啶條鹽(PCC)、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、重鉻酸吡咬鏡鹽(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、磅/平方英寸(psi)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、室溫(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或《-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、二甲亞砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、l，l'-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、l，l'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、薄層色譜法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、乙醚(EtzO)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、對甲苯磺酸單水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅基^J^鋰(LiHMDS)、4-Me-C6H4S02-或對甲苯磺?；?Ts)、異丙基(Z-Pr)、N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。當在烷基基團中使用時，包含前綴正(n)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新的傳統(tǒng)命名具有它們的慣用意義(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有機化學命名法(iVo附ertc/fl似re/wCfgfl"/cC^e附/s^j)，IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面顯示和描述的舉例說明性合成反應方案中所述的各種方法制備。用于制備這些化合物的原料和試劑通?？傻米怨┴浬?例如奧德里奇化學公司(AldrichChemicalCo.))，或按照下面文獻中所述的本領域技術人員/>知的方法制備用于有機合成的Fieser和Fieser試劑(FieserandFieser，sReagentsforOrganicSynthesis);Wiley&Sons:NewYork,1-21巻；R.C.LaRock，綜合性有機轉化(ComprehensiveOrganicTransformations),第2版，Wiley-VCH，NewYork1999;綜合性有機合成(ComprehensiveOrganicSynthesis),B.Trost和I.Fleming(編者)1-9巻，Pergamon,Oxford,1991;綜合性雜環(huán)化學(ComprehensiveHeterocyclicChemistry),A.R.Katritzky和C.W.Rees(編者)Pergamon，Oxford1984，l畫9巻；綜合性雜環(huán)化學II(ComprehensiveHeterocyclicChemistryII),A.R.Katritzky和C.W.Rees(編者)Pergamon,Oxford1996，1-11巻；以及有機反應(Orga嚴icReactions),Wiley&Sons:NewYork,1991，1-40巻。下面的合成反應方案僅用于舉例說明一些可以用于合成本發(fā)明化合物的方法，可以對這些合成反應方案進行各種改變，本領域技術人員參考本申請的公開內(nèi)容將可識別這些改變。如果需要的話，可以用常規(guī)技術分離和純化合成反應方案中的原料和中間體，所述常規(guī)技術包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、層析等。這些物質可以用常規(guī)方法鑒定，包括物理常數(shù)并包括但不限于質譜法、核磁共振光鐠法和紅外光譜法。除非另外指出，文中描述的反應優(yōu)選在惰性氣氛、大氣壓下進行，反應溫度優(yōu)選約-78。C至150。C、更優(yōu)選0。C至125。C、最優(yōu)選并通常為約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20。C。不用進行過度的實驗，本領域技術人員即可確定每一轉化的最佳反應條件。雖然下面的方案通常用于描述具體的化合物；但M應條件是示例性的并可容易地適用于其它反應物。其它可選條件也是眾所周知的。下面實施例中的反應序列不表示限制權利要求中所述的本發(fā)明的范圍。本發(fā)明包括的并在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實例提供在下列表格中。提供下面的這些實例和制備方法，以使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應將其理解為限制本發(fā)明的范圍，而應理解為它們僅是說明性和代表性的。下面方案中的一些結構用常，代基描述；然而本領域技術人員可立即理解到在本發(fā)明中這些R基團可變化得到各種所需的化合物。此外，反應條件是示例性的并且其它可選條件是眾所周知的。下面實施例中的反應序列不表示限制權利要求卡所述的本發(fā)明的范圍。通常，本申請中所用的命名A^于AUTONOMv.4.0(產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein研究所的計算機化系統(tǒng))的命名。如果描述的結構和所給出的該結構的命名之間有差別的話，優(yōu)先以描述的結構為根據(jù)。另外，如果沒有用如粗線或陰影線標示結構的立體化學或結構的某個部分，那么該結構或結構的部分可理解為包括其全部立體異構體。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>1-264-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基I-乙酰氨基卜N-(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺601.9600222.0-223.21-274-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-曱基-]\-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺613.91612214.7-216.91-284-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-]^-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺629.91628219.8-222.01-29N陽(2-氨基.乙基)-4-{2-[4-氯-3-(3曙氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-苯曱酰胺515.37514207.6-208.61-304-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-N-(2-哌噪-l-基-乙基)-苯曱酰胺628.93627126.5-127.01-314-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺585.86584117.8-120.01-324-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]，乙酰氨基}-3-氯-^(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺634.33632197.7-198.31-334-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-氯-]\-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺649.89648160.0-165.7I344-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基l-乙酰氨基}-3-曱基-]\-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺629.47628202.4-203.7<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>1.質鐠數(shù)據(jù)對應于水解的二醇本發(fā)明化合物可以容易地從3-芳氧基苯乙酸10b制備。將適當?shù)谋揭宜峄衔镛D化成相應的酰氯10c并與任選取代的4-#^-苯甲酸酯11一起濃縮。水解該酯后，所得的羧酸12b被活化并用伯或仲胺處理得到所需酰胺13。方案ltl他Y-OH—12b:R"=OH一10c:Y-a，稞3L"^12c:R"=C1Ar=被鹵素、氰基、鹵代烷基、"""烷基、環(huán)烷基取代的苯基R=鹵素、烷基、烷氧基R'=氫或氟R"=氫、烷基、卣素或活化的基團R'"-氫、卣素或烷基3-芳氧基-2-氟-4-取代的-苯乙酸酯(10a，R-鹵素或烷基，R'-氟)化合物可以利用容易進行的氟原子置換由氟代芳香化合物實現(xiàn)。用堿金屬酚鹽處理1，2，3-三氟-4-硝基-苯(15)，以良好的區(qū)域選擇性置換3-氟基團，得到16a(方案2)。用丙二酸叔丁基乙基酯脫質子形成的碳負離子處理16a，致使區(qū)域選擇性的引入丙二酸'酯(16b),將其進行叔丁酯的酸催化水解，并脫羧，得到16c。引入苯氧基和乙酸(或乙腈)基團后，在4位的硝基很容易地轉化為其它取代基。還原硝基取代基，得到17a，可將17a置于Sandmeyer條件下以引入溴取代基17b或氯取代基17e。溴取代基任選進一步與二烷基鋅反應(Negishi偶聯(lián))反應，以制得如17c和17d示例的4-烷基-3-芳氧基-2-氟-苯乙酸化合物。有機卣化鋅或二烷基鋅與卣代芳烴和芳基三氟甲磺酸酯的Negishi偶聯(lián)是將烷基基團連接到芳烴的有效方法。該反應由鈀Pd(0)和優(yōu)選配位至二配位基的鈀(包括Pd(dppf)a2和Pd(dppe)Cl2)催化(J.M.Herbertrwm/^f//wih汰200445:817-819)。該反應通常在惰性非質子溶劑中進行，包括二氧六環(huán)、DME和TgF的常見醚溶劑是適當?shù)?。反應通常在升高的溫度下進行。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步驟l^b215,步^^^F步驟步驟8I步驟107—16b:R'=CH(C02'Bu)C02aJS16c:R'=CH2C02Et步驟步驟3步驟A'17a:R'"=NH2_=Br=Me=Et17e:R'"=CI■步驟818a:R"=CH(C02'B'i)C02Et18h:R"=CH2CO;Et與15或18b濃縮中使用的必需的苯酚的制備如方案3所述。用甲醇鈉處理二溴氟苯(20a)，使氟取代基發(fā)生置換，得到20b。所得鋰鹽與DMF的單金屬化和甲酰化得到21。用DAST實現(xiàn)甲?；蚨谆霓D化。曱醚脫甲基得到必需的苯酚23。3-氯-5-羥基-節(jié)腈(24c)的制備可從3，5-二氯-節(jié)腈通過曱醇鈉置換氯取代基并將所得醚脫甲基得到24c。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>通過任何本領域已知的合適的酰胺化方式，從相應的酯或羧酸制備酰胺。制備這類化合物的一種方式為將酸轉化成酰氯，然后用氨水或合適的胺處理該化合物。例如，在室溫用醇堿溶液如KOH或LiOH的乙醇液(約10%摩爾過量)處理所述的酯約30分鐘。除去溶劑，并用有機溶劑如乙醚吸收殘留物，用二烷基甲酰胺和過量草酰氯處理。在中等降低的溫度(約-10-10°C之間)下該反應全部實現(xiàn)。然后將所得溶液在降低的溫度下攪拌1-4小時。除去溶劑后得到殘留物，該殘留物用惰性有機溶劑例如DCM、EtOAc、THF或甲苯吸收，冷卻至約0。C，并用濃氨水或合適的胺進行處理。必須提供過量的胺，因為反應產(chǎn)生HC1，它們形成非反應性的銨鹽。或者將三烷基胺或吡梵加入該反應作為堿與反應過程形成的HC1反應。在降低的溫度持續(xù)攪拌所得混^物1-4小時?；蛘弑绢I域技術人員應該理解在堿金屬碳酸鹽和合適的胺存在下(Schotten-Bauman條件)，于含水有才幾溶劑中可以進行酰卣的酰胺化反應?；蛘咚龅乃峥捎?當量的合適的偶聯(lián)劑或脫水劑，如l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3陽乙基碳二亞胺鹽酸鹽、CDI(1，1'畫絲二咪哇)或DCC(l,3-二環(huán)己基碳二亞胺)活化。改善偶合效率的大量添加劑已被鑒定，其包括l-羥基苯并三唑和3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-l，2，3-苯并三嗪(W.K6nig和R.GeigerC7^附.5er.1970788:2024and2034)、N-羥基琥珀酰亞胺(E.Wimsch和F.Drees,C7^附.196699:110)、l-幾基-7-氮雜苯并三唑(L.A.Carpino/.爿附.(》e附.1993115:4397-4398)。在肽合成領域脫水偶合的方案已相當成熟，且這些方案可在本文中使用。這些方案已進行了綜述，參見如M.Bodanszky，肽合成原貝'J(尸/7Vi"]p/es1尸e尸ftV/e5y"幼es/s1)，SpringerVerlag，NewYork1993;P.Lloyd-Williams和F.Albericio合成肽和蛋白質的4匕學方'法(C7re/M/ca/A/e幼o^fef/je5y"狄es/s6>/尸cpftV/es/Vote^w)CRCPress,BocaRaton，F(xiàn)L1997。可以將本發(fā)明化合物配制在各種口服施用劑型和載體中?？诜┯每梢砸云瑒缕瑒?、糖衣片、硬和軟明皿嚢、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑形式進行。當用其它施用途徑施用時，本發(fā)明化合物是有效的，所述其它施用途徑包括連續(xù)(靜脈滴注)、局部、胃腸外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮(可以包含滲透促進劑)、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、吸入和栓劑施用以及其它施用途徑。優(yōu)選的施用方式通常為采用方便的每日施用方案的口服施用，所述施用方案可以根據(jù)痛苦程度和患者對法性成分的響應而調節(jié)。本發(fā)明化合物和它們的藥學上可用的鹽可以與一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物形式或置于單位劑型中。所述藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，單位劑型可以包含任何適當?shù)挠行Я?與將要應用的預期日劑量相當)的活性成分。藥物組合物可以以下面形式使用對于口服4吏用而言，以固體(例如片劑或填裝的膠嚢)、半固體、散劑、緩釋制劑，或液體，如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏刑或填裝的膠囊使用；或對于直腸或陰道施用而言，以栓劑形式使用；或對于胃腸外使用而言，以無菌注射液形式使用。典型的制劑含有約5。/。-約95o/。的活性化合物(w/w)。術語"制劑"或"劑型，，包括活性化合物的固體和液體制劑，本領域技術人員應當理解，活性成分可以根據(jù)靶器官或組織、所需的劑量和藥物動力學參數(shù)而存在于不同制劑中。文中所用的術語"賦形劑"指可用于制備藥物組合物的化合物，通常是安全、無毒的并且無生物學上和其它方面不需要的性質，并包括對獸用和人類藥用而言是可接受的賦形劑。如文中所用術語"賦形劑"包括一種或多種上述賦形劑。短語化合物的"藥學上可接受的鹽，，指藥學上可接受的并具有母體化合物預期藥理活性的鹽。這類鹽包括(l)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸例如為乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯曱酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、笨晴酸、4-氯苯磺酸、2-M酸、4-甲M酸、樟腦磺酸、4-曱基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘曱酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子替換或與有才減配位而形式的鹽，所述金屬離子例如為堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；有^M^例如為乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。N-?；酋０肪哂心軌虮粖Z去從而與有機或無機陽離子形成鹽的酸性質子。優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。應當理解，所有的藥學上可接受的鹽的稱謂包括該^口成鹽的如文中所定義的溶劑加合形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。固體形式制劑包拾歉劑、片劑、丸劑、膠嚢、袋裝劑、栓劑和可M顆粒劑。固體栽體可以是"種或多種物質，它們還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料。在散劑中，載體通常為微粉化的固體，其為含有微粉化的活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必需的粘合性能的栽體以適當比例混合，并壓制成所需形狀和大小。適當?shù)脑泽w包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。除了活性成分外，固體形式制劑可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然鄰節(jié)未劑、*劑、增稠劑、增溶劑等。液體制劑也適于口服施用，此類液體制劑包括乳劑、糖漿劑、酏劑、含水溶液劑、含水混懸劑。；上述制劑包括在使用前立即轉變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑寸以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制備，或者可以含有如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠的乳化劑。含水溶液劑可以如下制備將活性成分溶解在水中，并加入適當?shù)闹珓?、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。含水混懸劑可以通過將微粉化的活性成分M在含有粘稠物質的水中進行制備，所述粘稠物質例如為天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它廣為熟知的助懸劑。本發(fā)明化合物可以配制成制劑，用于胃腸外施用(例如通過注射，例如快速注射或連續(xù)輸注)，并可以以單位劑量形式存在于安瓿、預填裝的注射器、小容量輸注容器或加有防腐劑的多劑量容器中。所述組合物可以為下列形式如在油性或含水溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在含水丙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，并可以含有配方物質，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或^劑?；蛘?，活性成分可以在散劑形式中，所述散劑通過無菌分離滅菌固體或者冷凍干燥溶液得到，并在使用前用適當?shù)娜苊?例如無菌無熱原的水)重構。本發(fā)明化合物可以配制成制劑，用于表皮局部施用如軟膏、霜劑或洗劑，或用作經(jīng)皮貼劑。例如可以用含水或油性基質以;^p入合適的增稠劑和/或皿劑來配制軟膏和霜劑。洗劑可以用含水或油性基質來配制，通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、*劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于口腔局部施用的制劑包括在芳香基質，常用的蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的包含活性藥物的錠劑；在惰性基質，如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的包含活性成分的軟錠劑；在合適的液體載體中的包含活性成分的漱口劑。本發(fā)明化合物可以配制成栓劑施用。先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物)熔化，例如通過攪拌將活性成分*均勻。然后將熔化的均勻混合物倒入常規(guī)大小的模具中，使其冷卻至固化?？梢詫⒈景l(fā)明化合物制成制劑，用于陰道施用。除了含有活性成分外，子宮托、衛(wèi)生栓、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑含有本領域中公知為適當?shù)哪切┹d體。；本發(fā)明化合物可以配制成鼻內(nèi)施用。通過常規(guī)方式例如滴管、吸量管或噴霧，將溶液或混懸液直接應用于鼻腔。該制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在后者滴管或吸量管施用的情況下，通過給予患者合適的、預定體積的溶液或混懸液來實現(xiàn)。在噴霧的情況，通過例如計量噴霧泵的方式來實現(xiàn)。本發(fā)明化合物可以配制成氣霧劑施用，特別是呼吸道并包括鼻內(nèi)施用。該化合物通常具有很小的顆粒大小，例如五(5)微米或更小。這種微粒大小可通過本領域熟知的方式獲得，例如微粉化?；钚猿煞趾秃线m的噴射劑如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟乙烷、或二氧化碳或其它合適的氣體一起形成加壓包。氣霧劑也可方便地包括表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可通過計量閥控制?；蛘呋钚猿煞挚梢允歉稍锷┑男问?，例如化合物在合適散劑基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的散劑混合物。在鼻腔內(nèi)散劑載體形成皿。散劑組合物可以呈單位劑量形式如明膠或鋁塑包裝的膠嚢或藥筒，從而散劑可通過吸入器進行施用。當需要時，可以采用腸溶衣制備制劑，以使活性成分適于緩釋施用或控釋施用。例如，本發(fā)明化合物可以配制在經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置中。當化合物的緩釋是必要的且,患者必須嚴^uu臺療方案時，這些遞送系統(tǒng)是有優(yōu)勢的。在經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中的化合物通常附著在皮膚粘附的固體載體上。所關注的化合物還可以與滲透促進劑(例如，Azone(l-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮))組合。通過手術或注射將緩釋遞送系統(tǒng)插入進皮下層中。皮下埋植劑包有在脂溶性膜(例如桂橡膠)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中的化合物。適當?shù)闹苿┮约八幬镙d體、稀釋劑和賦形劑描述在及e附/wgtow.'5Wewce戶/m,附flqy1995，E.W.Martin編輯，MackPublishingCompany,第19版，Easton，Pennsylvania中。熟練的制劑科學工作者可以在本說明書的教導下修改所述制劑，以提供許多用于特殊施用途徑的制劑，所述制劑沒有使本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或降低它們的治療活性。使本發(fā)明化合物更好溶解在水或其它溶媒中的修飾例如可以通過小的修飾(成鹽、酯化等)容易地實現(xiàn)，這些在本領域普通技術人員的熟知范圍內(nèi)。改變具體化合物的施用途徑和施用方案以使本發(fā)明化合物的藥物動力學在患者中達到最大有益作用，這也在本領域普通才支術人員熟知的范圍內(nèi)。文中所用的術語"治療有效量"指在個體中減輕疾病的癥狀所需的量。HIV感染的狀況可通過測量病毒載量(RNA)或監(jiān)測T細胞水平來監(jiān)測。在每種具體情況中，將根據(jù)個體需要調節(jié)劑量。所述劑量可以在很寬范圍內(nèi)根據(jù)許多因素而變化，所迷因素例如所治療疾病的嚴重程度、患者的年齡和一般健康狀況、正用于治療患者的其它藥物、施用途徑和形式以及相關醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗。對于口服施用而言，在單一治療和/或聯(lián)合治療中每天約0.01至約100mg/kg體重的日劑量是適當?shù)?。?yōu)選的日劑量是每天約0.1至約500mg/kg體重、更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重、并最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重。因此，對于施用至70kg的人而言，劑量范圍將是每天約7mg至0.7g。日劑量可以以單劑量或分劑量施用，通常是每天l-5劑量。通常，治療以比化合物的最佳劑量小的較小劑量開始。此后，劑量以小的幅度增加，直到個體患者達到最佳療效。一名可治療文中所述疾病的普通技術人員將能夠(無需過度實驗，并依靠個人知識、經(jīng)驗和本申請的公開內(nèi)容)確定本發(fā)明化合物對于給定疾病和患者而言的治療有效量。在本發(fā)明的實施方案中，所述活性化合物或鹽可以與另一抗病毒藥物(例如核苷逆轉錄酶抑制劑、另一非核苷逆轉錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑)組合施用。當活性化合物或其衍生物或鹽與另一抗病毒藥物組合施用時，活性可以增強并超過母體化合物的活性。當治療為聯(lián)合治療時，就核苷衍生物而言，可以共同或依次施用。因此，文中所用的"共同施用"包括在同一時間或不同時間給予所述藥物。同時給予兩種或多種藥物可以通過含有兩種或多種活性成分的單一制劑實現(xiàn)，或者通過基本同時給予含有單一活性成分的兩種或多種劑型實現(xiàn)。應當理解，文中的"治療"稱謂可延伸至預防和治療已存在的病癥，并且治療動物包括治療人類以及其它動物。此外，如文中所用，治療HIV感染還包括治療或預防與HIV感染有關或由其介導的疾病或病癥、或者其臨床癥狀。藥物制劑優(yōu)選存在于單位劑型中。在此類劑型中，將制劑再分為含有適當量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，所述包裝包含各獨立量的制劑，例如包裝(packeted)的片劑、膠嚢和在小瓶或安瓿中的散劑。而且，單位劑型還可以皿嚢、片劑、袋裝劑或錠劑本身，或者它可以是在包裝形式中的適當數(shù)量的任何上述形式。提供下面的這些實例和制備方法，以使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應將其理解為限制本發(fā)明的范圍，而應理解為它們僅是說明性和代表性的。實施例14-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基l-乙酰氨基卜3-氯-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺(I-32)ci(-33a:R=HI~728a:R=O-'BuNcs<—^33b:R=Cl步驟4J=t28b:R=OH1—"1-32:R=NH(CH2)jN(CH2)4苯基乙酸30a的制備如實施例3中所述。步驟1-150ml三口圓底燒瓶裝有MeCN(50ml)、CuBr(2.8g，12.61mmol)和叔丁基亞硝酸酯(1.4g,13.76mmo1)，除氣并在保持在Ar氣氛下，并加熱至70。C。將溶解在MeCN(20ml)中的30a(4.0g,11.47mmo1)溶液滴加入混合物。在70。C攪拌該反應混合物4小時，然后冷卻至0。C。通過加入10。/oHCl(30ml)泮滅反應并用EtOAc萃取。合并的萃取液依次用10%HC1和鹽水洗滌。將有機萃取液干燥(Na2S04)、過濾，在真空下除去揮發(fā)性溶劑得到黑色油狀物，該黑色油狀物采用硅膠快速色譜法(己烷:EtOAc95:5)純化得到2.5g(52.8。/。理論值)的30c。步驟2按實施例3的步驟8中所述方法進行，除了用30c代替30b，得到羧酸34a。步驟3-將DMF(l滴)加至34a(0.78g，2.0mmol)和草酰氯(0.34ml，2當量)的DCM(5ml)溶液中。攪拌溶液2小時，并在真空下除去揮發(fā)性物質。將所得的酰氯34b溶解在干燥DCM(3ml)中，并滴加入33b(0.46g，1當量)的干燥吡啶(3ml)溶液。將溶液攪拌36小時，倒入水中，并用乙醚萃取。合并的有4M目用0.5MHC1溶液、水和鹽水洗滌。蒸去揮發(fā)性物質并將殘留物采用Si02色i普法用EtOAc/己烷梯度(0。/。-25。/。EtOAc)洗脫純化，得到0.57g(48。/o)的28a。步驟4-將28a(0.57g,0.97mmol)和甲酸(5ml)的溶液攪拌2小時。然后將反應加熱至35°C持續(xù)3小時并冷卻至RT。過濾該非均質溶液并真空中干燥收集到的固體，得到0.34g(65。/。)的28b，28b無需進一步純化即可使用。向28b(0.20g,0.37mmo1)、DMF(1.5ml)和DCM(4ml)的溶液中加入樹脂支持的HOBT(0.085g，1.5當量)和EDCI。將溶液攪拌12小時，然后加入DIPEA和2-吡咯烷-1-基-乙基胺，并將溶液攪拌24小時。將DMF(3ml)加至反應混合物中，過濾溶液，用二氯甲烷洗滌。除去溶劑，將殘留物采用Si02色語法用DCM/DCM:MeOH:NHUCl梯度(0。/。-80。/oDCM/MeOH溶液)洗脫進行純化，得到0.10g0^2。/o)白色固體狀的1_33。4-j^-3-氯-苯甲酸，寂丁酯(33b、一在60。C將NCS(3.63g，1,05當量)一次性加至叔丁基-4-t^-苯甲酸酯(33a，5g，25.8mmol)的IPA(52ml)和MeCN(52ml)的混合物中。將所得混合物加熱至80°C持續(xù)1小時并在真空下濃縮。將殘留物溶解至DCM中并用1MNaOH和鹽水洗滌。濃縮有機萃取液并采用Si02色語法用EtOAc/己烷梯度(0。/。-20。/。EtOAc)洗脫進行純化，得到4，9g(83V。)緩慢固化的紅色油狀的33b。類似地制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基卜3-氯-N-(3-曱基-l，l-二氧代-四氫-l^-噻吩-3-基)-苯甲酰胺(I-52),除了在步驟4中，用3-曱基-l，l-二氧代-四氫-l^-噻吩-3-基胺(CAS登記號151775-02-9,得自MatrixScientific,Columbia,SCM戈替2-他咯烷-1-基-乙基胺。類似地制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基)-3-氯-N-((3S,4S)-4-羥基-l，l-二氧代-四氫-l^-噻吩-3-基)-苯甲酰胺(1-54),除了在步驟4中，用(3S，4S)-4-^J^l，l-二氧代-四氬-l^誦噢吩-3-醇(W.R.Sorenson,/Org.C7^附.195929:1796，CAS登記號55261-00-2)代替2-吡咯烷-l-基-乙基胺。類似地制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基〉-3-氯-N-(l，l-二氧代-四氫-l^-瘞吩-3-基)-苯甲酰胺(1-55)，除了在步驟4中，用1，l-二氧代-四氫-l^-噻吩-3-基胺(S.M.Liebowitz等人，必/oc&附./V^r附""/.198938(3):399-406，CAS登記號6338國70-l)代替2畫吡咯烷畫1陽基-乙基胺。類似地制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基)-3-氯-N-(2-甲磺?；?乙基)-苯甲酰胺(I-53)，除了在步驟4中，用2-甲磺?；?乙基胺(Liebowitz,supra，CAS登記號49773-20-8)代替2-吡咯烷-1-基-乙基胺。實施例24-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-^(2-吡咯炕-l-基-乙基)-苯甲酰胺(1-27)38a:R=OH39將4-氨基-3-甲基-苯甲酸，叔丁酯-苯磺酰氯(12.8ml，1當量)加至38a(18.1g,99mmol)的吡咬(200ml)溶液中。將溶液攪拌15分鐘，并滴加入叔丁醇(9.4ml，l當量)。1.5小時后，將溶液倒入400ml冰水并攪拌1小時。過濾溶液，收集溶劑并在真空下干燥。將該物質溶解在甲苯中，并通過硅膠填料，蒸去揮發(fā)性物質后，得到6.6g(28。/。)的38b。將38b(6.6g，27mmol)和10。/。Pd/C(0.55g)的EtOH(200ml)混懸液在H2(60psi)下攪拌3小時。采用CELITE⑧過濾溶液，蒸去揮發(fā)性物質，得到5.7g(99。/。)緩慢固化的油狀的39。步驟1-酰氯34b(0.66g，2.0mmol)的制備如實施例1的步驟3中所述。將34b和丙酮(3ml)的溶'^口至NaHCO3(0.34g，2當量)和39的混懸液中。除去溶劑，將殘留物在EtOAc和水中進行分配。用EtOAc萃取水層，干燥合并的有機層、過濾和濃縮。所得的黃色油狀物采用Si02色i普法用30。/。EtOAc/己烷洗脫進行純化，得到1.1g(100。/o)黃色固體狀的28a。步驟2和3按實施例1的步驟4中所述方法進行，得到1-27。除了在步驟3中用2-(l，l-二氧代-l^-硫嗎啉-4-基)-乙基胺代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基1-乙酰氨基}-4-[2-(1，1-二氧代-1^-硫嗎啉-4-基)-乙基_3-甲基-苯甲酰胺(1-24)。除了在步驟3中用l-(2-氨基國乙基)-哌咬-4-醇代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-^-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-]\-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基-3-甲基-苯甲酰胺(1誦25)。；除了在步驟3中用P^,NL二甲基-丙烷-l，2-二胺代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-#^-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基卜N-(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺(I畫26)。除了在步驟3中用2-嗎啉-4-基-乙基胺代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-曱基-]\-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(1-28)。除了在步驟3中用(2-氨基-乙基)-氨基甲酸，叔丁酯代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備^(2-#^-乙基)-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酰胺(1-29)。通過加入TFA(1.5ml)至冷卻至0。C的氨基甲酸酯42(0.27g，0.43mmo1)和DCM(5ml)的溶液中除去Boc-保護基。將溶液溫熱至RT并攪拌1小時。除去揮發(fā)性物質。將殘留物溶解在DCM中，并用飽和NH4OH洗滌有機相。通過過濾收集形成的沉淀物，得到0.(^6g(39。/。)的1-29。除了在步驟3中用2-哌溱-1-基-乙基胺代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所迷的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-狄-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基)-3-甲基-N-(2-哌溱-l-基-乙基)-苯甲酰胺(I-30)。除了在步驟3中用3-#^-吡咯烷代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基)-3-甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺(I-31)。除了在步驟3中用2-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-乙基胺(CAS登記號605659-03-8，OakwoodProductsInc，WestColumbiaS.C.)代替^J^乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基I-乙酰氨基)-3-氯-N-[2-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-乙基-苯甲酰胺；鹽酸鹽(1-40)。；除了在步驟3中用2,2'-[(2-iJ^乙基)亞^J^雙國乙醇(C.A.Potter等人WO00/38734,CAS登記號3197-06-6)代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備^{2-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基-乙基}-4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-氯-苯甲酰胺(1-41)。除了在步驟3中用1^,N、二甲基-丙烷-l，2-二胺(N.Vicker等人，/C7^附.200245:721，CAS登記號70831-55-9)代替^J^乙基吡咯烷夕卜，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-*^-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基卜3-氯-N-(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-苯甲酰胺(1-42)。除了在步驟3中用C-(l-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺(J.E.Biskop等人，/C7^附.199134(5):1612，CAS登記號69500-64-7)代替#^乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-*^-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基卜3-氯-N-(l-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺(1-43)。除了在步驟3中用1，l-二甲基-2-吡咯烷-l-基-乙基胺(S.Schutz等人爿/x""肌197121(6):739-763，CAS登記號34155-39-0)代替^&乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基)-3-氯-N-(l，l-二甲基-2-吡咯烷-l-基畫乙基)-苯曱酰胺(1-45)。除了在步驟3中用2-((2R，5R)-2，5-二甲基-吡咯烷-l-基)-乙基胺(J.Bock等人爿n:""Vw.T^r^^.197121(12):2089畫2100，CAS登記號33304-27-7)代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰絲)-3-氯-N-[2-((R)-2，5-二甲基-吡咯烷-l-基)-乙基卜苯甲酰胺(1-47)。除了在步驟3中用l-甲基-吡咯烷-3-基胺(M.Allegretti等人/AT^ZC7^附.200248:4312-4331，CAS登記號13220-33-2)代替氨基乙基吡咯烷外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-^-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰絲}:3-氯-]^-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺(1-50)。除了在步驟3中用1，4-二甲基-哌咬-4-基胺52代替氨基乙基吡咯烷夕卜，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-*^-苯氧基)_2-氟-苯基]-乙酰氨基)-3-氯-N-(l，4-二甲基-哌咬-4-基)-苯曱酰胺(1-56)。通過將胺轉化成叔丁氧基羰基氨基，取代、氫解芐基，用曱醛和NaBH(OAc)3還原甲基化哌啶氮，除去Boc保護基，從l-千基-4-甲基-哌啶-4-基胺(F.Himmelsbach等人U.S.專利號5，821，240)制備l，4-二甲基畫旅咬-4-基胺。除了在步驟3中用1-節(jié)基-4-甲基-哌啶-4-基胺代替氨基乙基吡咯烷且采用催化氫解除去芐基取代基外，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-絲-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰絲)-3-氯-N-(4-甲基-哌啶_4-基)-苯甲酰胺；三氣乙酸鹽(1-48)。除了在步驟3中用(2-氨基-l，l-二曱基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(M.Pittelkow等人，^"^^/s200215:2195-2202)代替氨基乙基吡咯烷且如上所述除去Boc基團夕卜，用實施例2的步驟1-3中所述的方法制備N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-苯甲酰胺；鹽酸鹽(1-49)。實施例33-氯-4-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基)-N-(2畫二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(1-21)步驟1和2在方案3中'描述步驟1-100ml圓底燒瓶中在氮氣流下裝入3，5-二氯千腈(24a，7.0g，40.69mmol)和無水DMF(75ml)。將甲醇鈉(2.26g，44.76mmol)加入溶液并將所得溶液在RT進一步攪拌24小時。當反應完全時，將10%鹽酸水溶液滴加至反應容器中。用EtOAc萃取粗混合物，依次用酸水溶液、水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2S04)，過濾，并在真空中除去溶劑，得到粗的固體，該粗固體從己烷/丙酮中重結晶得到5.9g(86。/o)的24b。步驟2-250ml燒瓶裝入24b(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-可力丁(100ml)。將混合物加熱至170。C,加入Lil(16.76g，125.298mmo1)，并將反應混合物加熱4小時。當24b被用完時，將反應冷卻至RT并用10%鹽酸水溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物，并用水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2S04)和過濾。在真空中除去溶劑得到黃色油狀物，該黃色油狀物采用^色i普法用EtOAc/己烷(10:90)洗脫進行純化，得到6.0g(94。/。)的24c。步驟3-250ml圓底燒瓶裝有24c(6.0g，39.070mmo1)和無水THF(100ml)，并將溶液冷卻至0°C。將叔丁醇鈉(46.89g，4.51mmol)加至冷卻的溶液，并將所得的溶液攪拌1小時。滴加2，3，4-三氟-硝基-苯(15，6.92g，39.070mmol)同時保持反應在0oC直到苯酚完全被耗盡。加入10%HC1鹽酸水溶液淬滅該反應，并將所得混合物另外攪拌1小時。用EtOAc萃取所得混合物，并用水和鹽水洗涂。將EtOAc萃取液干燥(Na2S04)和過濾。在真空中除去溶劑得到黃色油狀物，將該黃色油狀物采用Si02柱進行層析，用己烷/EtOAc(92:8)洗脫進行純化，得到10g(82。/。)的29a。步驟4-將丙二酸叔丁基乙基酯(10.31g，54.80mmo1)和無水NMP(200ml)冷卻至0。C，并在氮氣氛下攪拌。將礦物油中的40%的NaH(1.84g，76.70mmol)加至該溶液。將混合物在0°C另外攪拌1小時。然后將雙-芳基醚29a(15.00g，49.80mmol)加至反應容器中，并在氮氣下于RT攪拌直到反應完成。加入10%HC1鹽酸水溶液淬滅該混合物。用EtOAc萃取所得混合物，并用水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2S04)和過濾。在真空中除去溶劑得到淡黃色油狀的丙二酸二酯加合物，無需進一步純化即可使用。、將二酯(24.0g，50.117mmol)溶解于二氯乙烷(300ml)和TFA(6.29g，55.13mmol)中，并加熱至75。C持續(xù)24小時。將混合物冷卻至RT，并在真空中除去溶劑和過量的TFA。將粗油再溶解于DCM，并冷卻至0。C,加入NaHC03水溶液。用DCM萃取所得混合物，并用水和鹽水洗滌。將DCM萃取液干燥(Na2S04)和過濾，并在真空中除去溶劑得到黃色油狀物。將該粗品黃色油狀物采用Si02色i普法用己烷/EtOAc(90:10)洗脫進行純化，得到15.0g(80。/。)的29b。步驟6-250ml圓底燒瓶裝入29b(8.0，21.12mmol)和無水EtOH。將氯化銨(2.26g，42.244mmo1)、水(30ml)和鐵(1.17g，21.12mmol)加至反應容器。攪拌反應并加熱至80。C持續(xù)4小時。當29b消耗完時，將非均質的混合物通過CELITE⑧濾墊過濾并用EtOAc洗滌濾餅。用EtOAc萃取含水濾液并用水和鹽水洗滌。將合并的EtOAc萃取液干燥(Na2S04)和過濾。在真空中除去溶液得到灰白色油狀物，該灰白色油狀物采用Si02色譜法用己烷/EtOAc(85:15)洗脫進行純化，得到6.0g(87。/o)的30a。步驟7-100ml圓底燒瓶在連續(xù)氮氣流下裝入無水MeCN(15ml)。將Cu(II)Cl2(0.083g，0.624mmol)和叔丁基亞硝酸酯(0.064g，0.624mmol)加至該混合物。將混合物加熱至70°C持續(xù)30分鐘。一次性將30a(0.100g，0.624mmol)加入到混合物，并另外持續(xù)攪拌2小時。耗盡原料后將混合物冷卻至RT，并用10%HC1水溶液淬滅反應混合物。用EtOAc萃取混合物，且合并的萃取液用水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2S04)并過濾。在真空中除去溶劑，得到淺棕色油狀物，該淺棕色油狀物采用Si02色鐠法用己烷/EtOAc(96:4)洗脫進行純化，得到0.080g(76。/o)的30b。步驟8-干燥的100ml圓底燒瓶用氮氣凈化并裝入30b(2.0g;5.43mmo1)，溶解于THF(20ml)中并在氮氣流下攪拌。將LiOH(0.46g;10.86mmol)加入到反應容器，接著加入5ml去離子水。在連續(xù)氮氣流下攪拌反應1小時。在0。C用10。/。HC1水溶液淬滅該均質混合物。將反應混合物另外攪拌15分鐘。用EtOAc萃取粗混合物并用水和鹽水洗滌。將有機萃取液干燥(Na2S04)并過濾。在真空中除去溶劑得到粗品酸31，無需進一步純化即可使用。除了在步驟4中用NLNL二甲基-乙烷-l，2-二胺代替2-吡咯烷-l-基-乙基胺外，用實施例1的步驟3和4所述的方法完成步驟9-11,得到1-21。除了在步驟9中用4-#J^3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b且利用了實施例2的步驟1的?；椒ㄍ?，如實施例3的步驟1-10中所述制備4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-絲-苯氧基)-2-氟-苯基〗-乙酰氨基}-3-曱基-苯甲酸(1-22)。除了用N-甲基-乙烷-l,2-二胺代替氨基乙基吡咯烷且利用了實施例2的步驟l中的?；椒ㄍ?，使用實施例1中步驟4的方法從I-22制備4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-]\-(2-甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(1-23)。除了在步驟9中用4-^-3-曱基-苯甲酰胺代替33b且利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄍ?，用實施例3的方法制備4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酰胺(1-2)。用10。/。Pd/C作為催化劑氫化3-甲基-4-硝基-苯甲酰胺的乙醇溶液來制備4-絲-3-甲基-苯甲酰胺。除了在步驟9中用4-氨基3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-氨基3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b且利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄍ猓脤嵤├?的步驟1-10中的方法制備4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-絲-苯|1&)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸(I-3)。除了在步驟9中用3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-#^3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b且利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄍ?，用實施例3的步驟1-11中的方法制備4-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-H^-苯氧基)曙2畫氟-苯基卜乙酰絲)-N-(2-二甲基絲-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺(I-4)。采用反相HPLC用TFA/H20/MeCN洗脫，從1-4的純化得到4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰^J^-N-(2-二甲基#^-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸鹽(I-5)。除了在步驟9中用4-氨基3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-氨基3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b且，利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄇ以诓襟Ell中用l-甲基-哌溱代替N^N、二曱基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中的方法制備2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-N-[2-甲基-4-(4-甲基-哌喚-l-羰基)-苯基I-乙酰胺三氟乙酸鹽(I-6)。三氟乙酸鹽如1-5所述的那樣進行制備。除了在步驟9中用4-氨基3-甲基-苯甲酸，叔丁酯代替4-M3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄇ以诓襟Ell中用(R)-3-羥基-吡咯烷代替2-N^N、二甲基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中的方法制備2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-[4-((R)-3-羥基-吡咯烷-l-羰基)-2-甲基-苯基卜乙酰胺(I-7)。除了在步驟9中用3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-M3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的酰化方法且在步驟11中用2-HJ^乙醇代替]V-N、二甲基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中所述的方法制備4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-*^-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-]\-(2-羥基-乙基)-3-甲基-苯曱酰胺(I-8)。除了在步驟9中用3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-M3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄇ以诓襟E11中用4-甲基-哌喚-l-基胺代替NLNL二甲基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中的方法制備4-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-M-苯ftJ^)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-1\-(4-甲基-P泉療-l-基)-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物(1-9)。將該產(chǎn)物轉化成三氟乙酸鹽如1-5所述。除了在步驟9中用4-氨基3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-氨基3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的酰化方法且在步驟11中用(R)-l-iJ^丙烷-2-醇代替NLNL二甲基-乙烷-l，2-二胺夕卜，用實施例3的步驟1-11中所述的方法制備4-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-M-苯氧基)-2-氟-苯基I-乙酰氨基)-N-((R)-2-羥基-丙基)-3-曱基-苯甲酰胺(I-10)。除了在步驟9中用4-氨基3-甲基-苯曱酸，叔丁酯(39)代替4-氨基3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄇ以诓襟E11中用4-羥基-哌咬代替NLN、二甲基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中的方法制備2-4-氯-3-(3-氯-5-fJ^苯氧基)-2-氟-苯基-N-t4-(4-羥基-哌啶-l-羰基)-2-甲基-苯基卜乙酰胺(I-ll)。除了在步驟9中用4-絲3-曱基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-絲3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b,利用了實施例2的步驟1中的酰化方法且在步驟11中用4-嗎啉代替N、N-二甲基-乙烷-l，2-二胺夕卜，用實施例3的步驟1-11中所述的方法制備2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-N-[2-甲基一4-(嗎啉-4-羰基)-苯基-乙酰胺(1-12)。除了在步驟9中用3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的酰化方法且在步驟11中用4-氨基甲基-吡咬代替NLN、二曱基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中的方法制備4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基1-乙酰氨基)-3-甲基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；三氟乙酸鹽(1-13)。將該產(chǎn)物轉化成三氟乙酸鹽如1-5所述。除了在步驟9中用3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-tJ^3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的?；椒ㄇ以诓襟E11中用2-吡咯烷-l-基-乙基胺代替N、N^二甲基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中的方法制備4-{2-4-氯-3-(3-氯-5-^^-苯|^)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺；三氟乙酸鹽(1-14)。將該產(chǎn)物轉化成三氟乙酸鹽如I-5所述。除了在步驟9中用4-氮基3-甲基-苯甲酸，叔丁酯(39)代替4-氛基3-氯-苯甲酸，叔丁酯33b，利用了實施例2的步驟1中的酰化方法且在步驟11中用3-氨基甲基-吡梵代替NLNL二甲基-乙烷-l，2-二胺外，用實施例3的步驟1-11中的方法制備4-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯lLi0-2-氟-苯基]-乙酰#^}-3-甲基-N-吡臾-3-基曱基-苯曱酰胺；具有三氟乙酸的化合物(I-15)。將該產(chǎn)物轉化成三氟乙酸鹽如1-5所述。實施例44-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-1\-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺(1-18)步驟l-5在方案3中描述。步驟l-將20a、甲醇鈉(l當量)和DMF的溶液在氮氣氛下于RT攪拌過夜。在真空中除去揮發(fā)性溶劑，并將殘留物在Et20和水中進行分配。用5%NaOH、水和鹽水洗滌有才A4目，干燥(MgS04)、過濾和蒸發(fā)，得到20b。步驟2-將n-BuLi(100m，0.2482mol，2,5M在己烷中)用30分鐘的時間滴加至冷卻到-78。C并在Ar氣氛下保存的20b(60g，0,2256mol)和無水Et20(lL)的溶液中。在-78。C攪拌黃色溶液20分鐘。將干燥的DMF(19ml，248.2mmol)用15min的時間滴加至反應混合物中，在移走冷卻浴前將反應在-78。C攪拌10分鐘，并將反應用30分鐘的時間溫熱至-30°C。將反應容器置于冰水浴中并升溫至-10。C。將混合物緩慢加至冰冷飽和的NH4Cl溶液(400ml)中。分離有機層并用Et20萃取水相三次。用水洗涂合并的萃取液，干燥(MgS04),過濾和蒸發(fā)，得到靜置固化的油狀物。將粗產(chǎn)物采用Si02色谞法用己烷/EtOAc梯度(3-5。/。EtOAc)洗脫進行純化，得到21。步驟3-將21(10g,31.7mmo1)、Pd[P(Ph嵐0)(2.62g，2.26mmo1)、Zn(CN)2(2.24g，19.0mmol)和DMF(100ml)的溶液在N2氣氛下加熱至80oC持續(xù)5.5小時。將反應混合物冷卻至RT并在水和DCM中進行分配。用水和鹽水洗滌DCM萃取液并干燥(MgS04)。采用Si02色諳法用EtOAc/己烷洗脫對粗產(chǎn)物進行純化，得到22a。步驟4-在NALGENE⑧瓶中包含的氮氣下，將DAST(21.04ml，519mmo1)加至22a(15.1g，94mmo1)的DCM(100ml)溶液中。加入EtOH(0.013ml，0.23mmo1)，并攪拌混合物16小時。然后將反應混合物緩慢加至飽和NaHC03水溶液中。起泡結束后，加熱DCM(50ml)并分離各層。用鹽水(30ml)洗滌有機層并用無水MgSO4千燥。除去溶劑，將粗產(chǎn)物采用兩次硅膠快速色語法(0。/。-10。/。EtOAc/己烷)純化，得到白色固體狀的22b。步驟5-烘干的500ml3-口燒瓶已在N2流下冷卻并裝入22b(10.6g，57mmol)和Lil(23,2g，3當量)。將NMP(160ml)加入燒瓶，并將該溶'妙熱至175。C，用N2(N2入口在一口，氣泡器在另一口)沖洗反應容器。>^應持續(xù)5d，冷卻并倒入氯化銨溶液中。用hlEtOAc/己烷萃取該含水的混合物，用水洗滌，并干燥(MgS04)。將殘留物采用Si02色鐠法用EtOAc/己烷梯度(0。/o-10o/oEtOAc)洗脫進行純化，得到4.6g(47。/o)的23。步驟6-烘干的圓底燒瓶裝有23(9.07g，54mmol)和干燥THF(90ml)。在氮氣下將溶液冷卻至0。C，并用超過數(shù)分鐘的時間緩慢加入叔丁醇鈉(5.27g，55mmo1)。將純凈的黃色溶液在0。C攪拌10分鐘。另一烘干的圓底燒瓶中氮氣下裝有18b(13.148g，54mmo1)，并加入干燥THF(90ml)。將該溶液經(jīng)注射器用10分鐘的時間緩慢加至保持在0。C的苯酚鈉溶液中。在RT攪拌過夜后，將反應緩慢倒入冷飽和的KHSO4(100ml)水溶液，并用EtOAc(2x200ml)萃取兩次。合并有機層并用鹽水(100ml)洗滌。將溶液干燥(MgS04)，過濾并在真空中濃縮。通過溶解于熱Et2O(100ml)中，加入己烷(50ml)并在水箱中放置數(shù)小時而對粗產(chǎn)物進行重結晶。過濾沉淀物得到13g的棕色固體。濃縮濾液，并采用Si02柱層析用EtOAc/己烷洗脫，得到10g黃色固體狀的46a。該產(chǎn)物與沉淀物合并，在如上面所述的相似條件下將混合物重結晶，得到20g(94。/。)白色固體狀的46a。步驟7—將雙芳基醚46a(16,36g，41.5mmo1)、鐵(9.732g，174mmo1)和NH4Cl(9.322g,174mmol)混合在圓底燒瓶中，并混懸于EtOH(70ml)和水(70ml)中。將混懸液加熱回流2.5小時，冷卻至RT并通過CELITE⑧過濾。用EtOAc重復洗滌CELITE濾餅。合并濾液并用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物采用Si02色鐠法用EtOAc/己烷洗脫進行純化，得到14.2g(93。/。)的白色固體狀的46b。步驟8-500ml圓疼燒瓶裝有Cu(II)Br2(2.62g，11.7mmol)和LiBr(3.052g，35.2mmol)。該混合物用干燥氬氣凈化20分鐘。將MeCN(150ml)加至混合物并在50。C攪拌20分鐘直到固體顆粒分散均勻。將叔丁基亞硝酸酯加至混懸液并持續(xù)攪拌5分鐘，隨后一次性加入46b(4,27g，11.72mmol)和MeCN(40ml)的溶液。將所得的混合物在70。C攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0。C，并用5。/。HBr(10ml)水溶液淬滅。用EtOAc(200ml)稀釋該溶液，并用水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層干燥(MgS(XO，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物釆用Si02色i普法用EtOAc/己烷洗脫進行純化，得到2.6g(52。/o)的白色固體狀的46c。除了用46c代替30b，按實施例1的步驟8中所述的方法實施步驟IO，得到羧酸47。除了用47b代替34a和用N^NL二甲基-乙烷-l，2-二胺代替2-吡咯烷-l-基-乙基胺，按實施例2的步驟1-3中所述的方法進行步驟11-13,得到1-18。除了用33b代替39,按實施例1的步驟3中的方法實施步驟ll且用2-吡咯烷-1-基-乙基胺代替N'-N、二甲基-乙烷-l,2-二胺外，4-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟曱基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基卜3-氯-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺(I-33)的制備如實施例4中所述。除了用39代替33b外，4-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基j-乙酰氨基}-3-甲基-^(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(I-34)的制備如1-33所述。除了用(R)-l-絲-丙烷-2-醇代替39，4-(2-[4-溴-3-(3-M-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-]\-((1^)-2-羥基-丙基)-3-甲基-苯甲酰胺(1-35)的制備如1-18所述。實施例54-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-^J^-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基)-N-((R)-2，2-二甲基-[l，3二氧戊環(huán)-4-基甲基)-3-甲基-苯甲酰胺(I-16)和4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-]^-(2，3-二羥基-丙基)-3-曱基-苯甲酰胺(1-20)通過如實施例2的步驟1中所述的方法通過縮合C-(2，2-二曱基-[1，3二氧戊環(huán)-4-基)-曱基胺(Aldrich目錄號48,31l-7)和47制備1-16。將丙酮化合物I-16(0.05g)混懸于2MHCl(0.8ml)和二嗜、烷(0.8ml)的混合物中。除去揮發(fā)性物質，將白色固體采用Si02色譜法用DCM/MeOH梯度(5Q/o-10。/oMeOH)洗脫進行純化，得到0.027g(58。/o)的1-20。實施例62-[4-溴-3-(3-氯-5-M-苯氧基)-2-氟-苯基-N-(4-甲磺?；?羰基-2畫曱基-苯基)-乙酰胺(1-36)s48a:R=OH"48b:R=NHS(=0)2MeN-(4-氨基-苯甲?；?-曱磺酸酯-在0。C將1，l-羰基二咪唑(0.45g，1當量)加至48a(0.50g，2.8mmol)的DCM(5ml)溶液中。2小時后，加入DBU(0.41ml，1當量)和甲磺酰胺(0.26g，l當量)，并在0。C持續(xù)攪拌。將溶液在DCM和鹽水中進行分配，分離有機層，蒸去揮發(fā)性物質。將殘留物采用Si()2色譜法用1:1的己烷和EtOAc混合物(含有1。/。HOAc)洗脫進行純化，得到0.37g(52。/o)的48b。將10。/。Pd/C(17mg)加至48b(0.17g)和EtOH(7ml)的溶液中，在H2(60psi)攪拌所得混懸液16小時。通過€￡1^^@過濾溶液，蒸去揮發(fā)性物質，得到0.12g(85。/o)的49。步驟1—向34a(0.2g，0.52mmol)、草酰氯(0.卯m1，2當量)和DCM(3ml)的溶液中加入一滴DMF。將溶液攪拌3小時，并蒸去揮發(fā)性物質。將粗酰氯溶解在干燥丙酮(3ml)中，并將該溶液加至NaHC03(3當量)和49(0.12g，1當量)的丙酮(3ml)混懸液中。將溶液攪拌16小時，除去溶劑，并用反相HPLC純化殘留物，得到K6。實施例72-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-N-[2-氯-4-(N'-甲基-胍基羰基)畫苯基-乙酰胺(1-44)(,.)CDI28b^丄lJAU乂，N、'NHMeH2NNHM巧Ar-3-氯-5-氰基-苯基圓底燒瓶中的28b(0.15g,0.278mmol)、CDI(1.2eq，0.054g)和DMF(2.5ml)的溶液在N2氣氛下攪拌2小時。加入二異丙基胺(2.5eq，0.12ml)和甲胍HCL(2.0eq，0.061g)的溶液，并將所得溶液加熱至50。C持續(xù)3小時。將反應冷卻至RT，倒入水中，并用DCM(3x25mL)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，干燥(Na2S04)并在真空中濃縮。用30。/oEtOAc/己烷研磨所得固體，得到0.100g(60。/。)的1-44。除了用胍HC1代替N-甲基胍HC1外，2-[4-溴-3-(3-氯-5-絲-苯氧基)-2-氟-苯基]-]\-(2-氯-4-胍基羰基-苯基)-乙酰胺(I-37)的制備是類似的。通過將1-38與TFA接觸制備三氟乙酸鹽。除了用N，N-二曱基-胍HCl代替N-甲基胍HCl夕卜，2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-N-2-氯-4-(N，，N，-二曱基-胍基羰基)-苯基]-乙酰胺(I-46)的制備是類似的。N-(l-氨基甲基-環(huán)丙基)-4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-3-氯-苯甲酰胺；三氟乙酸鹽(1-57)(l-氨基-環(huán)丙基甲基)-氨基甲酸叔丁酯將l-氨基-環(huán)丙基甲胺二鹽酸鹽(F.Brackmann等人，/,C7ie抓20053:600-609)，0，120g，0.75mmo1)、DIPEA(0.27ml，1.58mmo1)、苯基叔丁基碳酸酯(0.27ml，1.5mmol)和EtOH(4ml)的混合物密封在試管中。將試管升溫至85。C持續(xù)20小時。在真空中濃縮反應混合物，并將殘留物溶解于DCM中，倒入10%HC1水溶液酸化的H20中，且水層用DCM萃取三次。用NaOH水溶棟堿化水層，并用DCM萃取三次。將合并的萃取液干燥(Na2S04)，過濾和蒸發(fā)，得到0.055g的52b。攪拌52b(0.050g，0.22mmo1)、28b(0.108g，0.2mmo1)、EDCI(0.046g，0.24mmo1)、HOBt((0.0324g，0.24mmol)和NaHCO3(0.067g)和DMF(3ml)的溶液直至反應完全。在真空中濃縮反應液，將殘留物溶解于DCM并倒入1120中。7jC相用DCM萃取三次，干燥合并的萃取液(Na2S04)，過濾和蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物采用Si()2色"i普法用DCM/DCM:MeOH:NH4OH(60/10/l;100-70。/。DCM)梯度洗脫進行純化，得到0.100g的54a。在RT將來自前面步驟的54b、在二悉烷(2ml)中的4NHC1和二喁烷(8ml)的溶液攪拌24小時，然后在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物采用反相HPLC實施例852a:R=NH252b:R=NHBocAr-3-氯-5-絲-苯基用H20/MeCN梯度(30-90。/oMeCN含有0.1%TFA水溶液)洗脫進行純化，得到0.025g的1-57。實施例9同聚物HIV逆轉錄酶測定抑制劑IC5()測定使用在50nl總體積中的純化的重組酶和多聚(rA)/寡聚(dT)^模板引物在96曙孔MilliporeMultiScreenMADVNOB50板上進行HIV-1RT測定。測定組分為50mMTris/HCl、50mMNaCl、ImMEDTA、6MmMgCl2、5jiMdTTP、0.15nCi[3HdTTP、5jig/ml預退火至2.5jig/ml寡聚(dT)w的多聚(rA)和在終濃度為10%的DMSO中的一定范圍的抑制劑濃度。通過加入4nMHIV-1RT啟動反應，然后在37。C下孵育30分鐘后，通過加入50nl冰冷的20。/。TCA使它們停止，并使其在4°C下沉淀30分鐘。通過使板處于真空下，并依次用3x200^110%TCA和2x200nl70%乙醇洗滌，收集沉淀。最后，將孔板干燥，在每孔中加入25nl閃爍液后，在PackardT叩Counter中進行放射性計數(shù)。通過將％抑制對1og^抑制劑濃度作圖，計算ICs。值。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實施例10雜聚物HIV逆轉錄酶測定抑制劑IC5e測定使用生物素化的引物寡聚核苷酸和氚標記的dNTP底物測定RNA-依賴DNA多聚酶活性。通過捕獲在抗生蛋白鏈菌素涂層的閃爍迫近分析法(SPA)珠(Amersham)上的生物素化的引物分子來定量新合成的DNA。多聚酶測定底物的序列是18ntDNA引物，5'-生物素/GTCCCTGTTCGGGCGCCA-3，；47ntRNA模板，5'-GGGUCUCUCUGGUUAGACCACUCUAGCAGUGGCGCCCGAACAGGGAC-3'。生物素化的DNA引物得自IntegratedDNATechnologiesInc/^司，且RNA模板由Dharmacon合成。DNA多聚酶測定(終體積50jnl)包含32nM生物素化的DNA引物、64nMRNA底物、dGTP、dCTP、dTTP(每個5pM)、103nM[3H]畫dATP(比活度=29j^Ci/mmo1)、在45mMTris-HCl中、pH8.0、45mMNaCl、2.7mMMg(CH3COO)2、0.045%TritonX-100w/v、0.9mMEDTA。反應包含5pl在100。/。DMSO中的系列化合物稀釋液，用于ICso測定，DMSO的終濃度為10%。通it^口入30iLilHrV-RT酶(終濃度l-3nM)啟動反應。調整蛋白質濃度得到至少30分鐘孵育后形成的線性產(chǎn)物。在30°C孵育30分鐘后，加入50pl的200mMEDTA(pH8.0)和2mg/mlSA-PVTSPA珠(Amersham，RPNQ0009，在20mMTris-HCl中重構，pH8.0,100mMEDTA和1%BSA)^A應淬滅。將該珠沉降過夜，并在96-孔頂計數(shù)器-NXT(Packard)中進行SPA信號計數(shù)。使用GraphPadPrism3.0(GraphPadSoftware,Inc.)進行S形回歸分析得到ICso值。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例11藥物組合物用于經(jīng)多種途徑施用的主題化合物的藥物組合物如本實施例中所述進行制備。_用于口服施用的組合物(A)_<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>將各組分混合并^v膠嚢中，每個膠嚢約含100mg組分；一個膠囊大約含有日總劑量。用于口服施用的組合物(B)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>將各組分混合，并用例如甲醇的溶劑制粒。然后將該制劑干燥，并用適當?shù)膲浩瑱C制成片劑(包含約20mg活性化合物)。_口服施用的組合物(C)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>將各組分混合以形成用于口服施用的混懸劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水使該溶液達到重量，通過0.2微米的膜濾器過濾，在無菌條件下包裝。栓劑制劑(E)<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>將各組分在蒸汽浴中一起熔化并混合，然后倒入模具中，使其包含2.5g的總重。在前述說明書或隨后的權利要求中所公開的、以其具體形式或者以實施所公開功能的方式、達到所公開結果的方法或過程所表達的特征酌情可以分別或者以這些特征的任意組合用于實現(xiàn)各種形式的本發(fā)明。為了使前述發(fā)明清楚和可以理解，已經(jīng)通過例證和舉例對其做了一些詳細描述。對本領域技術人員顯而易見的是，這些變化和變通在所附的權利要求范圍內(nèi)是可以實施的。因此，應當理解，上述說明書意欲用于舉例說明而非限制。因此，本發(fā)明的范圍不應當僅參考上述說明書來確定，而應當參考隨后的所附權利要求以及所迷權利要求所賦予的等同物的全部范圍來確定。在本申請中所引用的所有專利、專利申請和出版物以如各專利、專利申請和出版物分別被指定的程度全文引入本文作為參考，用于所有目的。權利要求1.式I的化合物和其藥學上可接受的鹽id="icf0001"file="S2006800383642C00011.gif"wi="50"he="23"top="49"left="84"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基；R2為氫或氟；R3為被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、鹵素、氰基或硝基；R4為氫、C1-6烷基或鹵素；R5為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或鹵素；R6和R7為氫、C1-6烷基、SO2C1-6烷基或C1-3?；?；X為OH、C1-6烷氧基或NRaRb；Ra或Rb之一為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C1-6羥烷基并且Ra或Rb的另一個選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)C1-6羥烷基，(d)C1-6羧基烷基，(e)(亞烷基)rNRcRd，(f)SO2-C1-6烷基，和(g)吡啶基甲基，(h)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基是基團A1、A2、A3、A4或A5id="icf0002"file="S2006800383642C00012.gif"wi="97"he="25"top="243"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述雜環(huán)基任選地被1-3個選自C1-3烷基、鹵素或羥基的基團取代，(i)C(＝NRe)NRfRg，其中(i)Re、Rf和Rg獨立地是氫或C1-3烷基或者(ii)Re和Rf或Rf和Rg一起形成C2-3亞烷基并且Re、Rg和Rf的其余部分是C1-3烷基的氫，(j)基團Bid="icf0003"file="S2006800383642C00021.gif"wi="27"he="15"top="67"left="95"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n為1-4的整數(shù)且X如上文中所定義，(k)(CH2)nSO2(C1-3烷基)，其中n為2-5的整數(shù)，(l)NRcRd，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜id="icf0004"file="S2006800383642C00022.gif"wi="5"he="6"top="112"left="189"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜id="icf0005"file="S2006800383642C00023.gif"wi="5"he="6"top="120"left="97"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>環(huán)任選地被1-3個獨立選自羥基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺、羧基、鹵素和C1-3烷基的基團取代；或者Ra和Rb一起為(CH2)mX1(CH2)n，其中m和n至少為1且m+n為3-5；或Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或哌啶環(huán)；Rc或Rd之一是氫或C1-6烷基并且Rc或Rd的另一個選自氫和C1-6烷基，或者Rc和Rd與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜id="icf0006"file="S2006800383642C00024.gif"wi="4"he="6"top="173"left="181"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜id="icf0007"file="S2006800383642C00025.gif"wi="4"he="5"top="182"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>環(huán)任選地被1-3個獨立選自羥基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺、羧基、鹵素和C1-3烷基的基團取代；或者Rc和Rd一起為(CH2)mX1(CH2)n，其中m和n至少為1且m+n為3-5；X1為O、S(O)p或NR6；P為0-2的整數(shù)；r為2-6的整數(shù)。2.根據(jù)權利要求1的式I化合物和其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Ri為鹵素、d.6烷基或C3.7環(huán)烷基；W為氫或氟；R3為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自C^烷基、d—6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、鹵素或氰基；R4為氫、C^烷基、鹵素；Rs為氫、d—6烷基、<:3_7環(huán)烷基或卣素；R6和R7為氫、Cw烷基、S02CL6烷基或Cw酰基；X為OH、d—6烷氧基或NRaRb;Ra或Rb之一為氫、d-6烷基、C3-6環(huán)烷基或d-6羥烷基并且Ra或R1的另一個選自(a)氫，(b)d—6烷基，(C)d-6羥烷基，(d)d-6羧基烷基，(e)(亞烷基)rNRCRd，(f)S02-d—6烷基，和(g)吡咬基甲基，(h)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基是基團Al、A2、A3、A4或A5:AlA2A3A4A5所述雜環(huán)基任選地被1-3個選自C,-3烷基、閨素或羥基的基團取代，(i)C(=NRe)NRfRg,其中(Z)Re、Rf和Rg獨立地是氫或Cw烷基或者(//)Re和Rf或Rf和Rg—起形成Cw亞烷基并且Re、Rg和Rf的其余部分是d.3烷基的氫，(j)基團B其中n為l-4的整數(shù)且X如上文中所定義，(k)(CH丄S02(Cw烷基)，其中n為2-5的整數(shù)，①NRCRd，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、Cw烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、面素和Cw烷基的基團取代；或者Ra和Rb—起為(CH2)mX、CH2)。其中m和h至少為1且m+n為3-5;或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或哌啶環(huán)；Re或Rd之一是氫或C^6烷基并且Re或Rd的另一個選自氫和d-6烷基，或者Re和Rd與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、烷基胺或d.3二烷基胺、羧基、卣素和Cw烷基的基團取代；或者Re和Rd—起為(CH2)mX、CH2)n，其中m和ii至少為l且m+n為3-5;X!為O、S(0)p或NR6;P為0-2的整數(shù)；r為2-6的整數(shù)。3.根據(jù)權利要求2的化合物和其藥學上可接受的鹽，其中W為鹵素或C"烷基；112為氫或氟；R3為被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自d-6卣代烷基、囟素或氰基；R4為氫；Rs為氫、C"烷基或鹵素；R6和R7為氫、C^烷基、S02d—6烷基或Cw?；?；X為OH、d,6烷氧基或NRaRb;Ra或Rb之一為氫、Cw烷基、C3_6環(huán)烷基或d_6羥烷基并且Ra或Rb的另一個選自(a)氫，(b)Cw烷基，(c)Cw羥烷基，(d)d,6羧基烷基，(e)(亞烷基)rNRCRd，(f)SOrd-6烷基，和(g)P比紐甲基，(h)雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)基是基團Al、A2、A3、A4或A5:AA'ft、N一A4A5所述雜環(huán)基任選地被l-3個選自Cw烷基、囟素或羥基的基團取代，(i)C(=NRe)NRfRg，其中(Z)Re、Rf和Rg獨立地是氫或C^烷基或者(//)Re和Rf或Rf和W—起形成<:2_3亞烷基并且Re、Rg和Rf的其余部分是Cw烷基的氫，C0基團B,,x其中n為l-4的整數(shù)且X為羥基或氨基，(k)(CH2)nS02(d-3烷基)，其中n為2-5的整數(shù)，(l)NRcRd，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地,皮l-3個獨立選自羥基、M、d-3烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、鹵素和Ci.3烷基的基團取代；或者Ra和Rb—起為(CH2)mX^CH2)n，其中m和n至少為1且m+n為3-5;或W和Rb與它們所連接的氮原子一起形成被羧酸取代的吡咯烷或哌啶環(huán)；RC或Rd之一是氫或C^烷基并且Re或Rd的另一個選自氫和C^烷基，或者Re和Rd與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)，所述的吡咯烷、哌啶或氮雜萆環(huán)任選地被l-3個獨立選自羥基、氨基、Cw烷基胺或Cw二烷基胺、羧基、囟素和Cw烷基的基團取代；或者Re和Rd—起為(CH2)mX、CH2)n,其中m和n至少為l且m+n為3-5;乂1為O、S(0)p或NR6;P為0-2的整數(shù)；r為2-6的整數(shù)。4.根據(jù)權利要求3的化合物和其藥學上可接受的鹽，其中W為Br、Cl或甲基；112為氫或氟；R"為被l-3個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自CHF2、Cl或氰基；R4為氫；Rs為氫、甲基或C1;X為OH、NH2、-Nll(CH2)2N(CH3)2、-NHCHCH3CH2N(CH3)2、NHC(CH3)2CH2NH2、-NHCH2C(CH3)2NH2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NH(CH2)2OH、-NHCH2CHCH3OH、-NHCCH3(CH2OH)2、-NHCH2CHOHCH2OH、-NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2、-NHNHNH2、-NHNHNHCH3、-NHNHNH(CH3)2、-NHS02CH3、NHCH2CH2S02CH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>5.根據(jù)權利要求l-4中的任意一項的化合物，所述化合物為3-氯-4-{2-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-曱基-苯基卜乙酰氨基}-苯甲酸，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酰胺，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基卜N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-苯曱酰胺，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-]\-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-苯曱酰胺；具有三氟乙酸的化合物，2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-P-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-l-羰基)-苯基-乙酰胺；具有三氟乙酸的化合物，2畫[4-氯畫3-(3-氯-5國^&畫苯氧基)國2-氟-苯基鬧N國[4-((R)畫3-羥基曙吡咯烷-l畫羰基)-2-甲基-苯基]-乙酰胺，4-{2誦[4-氯-3-(3-氯國5-氰基國苯氧基)國2-氟-苯基-乙酰氨基〉-N-(2-羥基曙乙基)-3-甲基-苯甲酰胺，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-]\-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯曱酰胺；具有三氟乙酸的化合物，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基)-N-((R)-2-羥基-丙基)-3-甲基-苯甲酰胺，2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜N-[4-(4-羥基-哌啶-l-羰基)-2-甲基-苯基-乙酰胺，2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-^[2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基-乙酰胺，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-N-處啶-4-基甲基-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-曱基-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物，4-{2-4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物，4-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-絲-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基〉-N-((R)-2，2-二甲基-[l，3二氧戊環(huán)-4-基甲基)-3-甲基-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯曱酸，4-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺，3-氯-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-"-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基卜苯甲酸，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基)-N-(2，3-二羥基-丙基)-3-曱基-苯甲酰胺，3-氯-4-(2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基卜N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基1-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-^(2-甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-1\-[2-(1，1-二氧代-1>^6-硫嗎啉-4-基)-乙基-3-甲基-苯甲酰胺，4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基卜N-[2-(4-羥基-哌咬-l-基)-乙基-3-甲基-苯甲酰胺，4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基卜N-(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-3-甲基-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-N-(2-嗎淋_4-基-乙基)-苯甲酰胺，N-P-氨基-乙基)-4-{2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-曱基-N-(2-哌溱-l-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-]\-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-]\-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-氯-^(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-甲基-1^-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟曱基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基〉-N-((R)-2-羥基-丙基)-3-甲基-苯甲酰胺，2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜N-(4-甲磺?；被驶?2-甲基-苯基)-乙酰胺，2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-^(2-氯-4-胍基羰基-苯基)-乙酰胺，2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-N-(2-氯-4-胍基羰基-苯基)-乙酰胺；三氟乙酸鹽，N-(2-M-2-甲基-丙基)-4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-!\-[2-(4，4-二氟-哌咬-1-基)-乙基-苯甲酰胺；鹽酸鹽，N-(2-[雙醫(yī)(2-羥基國乙基)-氨基]-乙基}曙4-{2國[4-溴國3-(3-氯畫5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基)-3-氯-N-(2-二甲基氨基-l-甲基-乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-1\-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺，2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜N-[2-氯-4-(N'-曱基-胍基羰基)-苯基-乙酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-^(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，2曙[4-溴-3-(3-氯-5-氰基國苯氧基)-2-氟-苯基-N-2-氯-4-(N'，N'-二甲基-胍基羰基)-苯基-乙酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-N-P-((R)-2，5-二甲基-吡咯烷-l-基)-乙基-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基卜3-氯-N-(4-甲基-哌啶_4-基)-苯甲酰胺；三氟乙酸鹽，N-(2-氨基-l，l-二甲基-乙基)-4-口-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氨基}-3-氯-苯甲酰胺；鹽酸鹽，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-]\-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺，4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-笨氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基)-3-氯-N-(l-羥甲基-環(huán)丙基)-苯曱酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基卜乙酰氨基}-3-氯-^(3-甲基-l，l-二氧代-四氫-13i6-噢吩-3-基)-苯甲酰胺，4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基)-3-氯-N-(2-甲磺?；?乙基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-N-((3S，4S)-4-羥基-l,l-二氧代-四氫-U6-噻吩-3-基)-苯甲酰胺，4-{2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-]\-(1,1-二氧代-四氫-U6-噻吩-3-基)-苯甲酰胺，4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基)-3-氯-N-(l，4-二甲基-哌咬-4-基)-苯甲酰胺，N-(l-氨基甲基-環(huán)丙基)-4-口-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基}-3-氯-苯甲酰胺；三氟乙酸鹽，或者4-(2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酰氨基卜3-氯-N-(2-羥基-l-羥甲基-l-甲基-乙基)-苯甲酰胺。6.根據(jù)權利要求l-5中的任意一項的用作藥物的化合物。7.根據(jù)權利要求1-5中的任意一項的化合物在制備治療HIV感染、或預防HIV感染、或治療AIDS或ARC的藥物中的用途。8.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權利要求l的與至少一種載體、賦形劑或稀釋劑混合的化合物。9.根據(jù)權利要求8的用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導的疾病的藥物組合物。10.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明提供了用于治療HIV感染、或預防HIV感染、或者治療AIDS或ARC的化合物。本發(fā)明化合物為式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X如本文中所定義。另外本發(fā)明還公開了用文中定義的化合物和含有所述化合物的藥物組合物治療HIV感染的方法。文檔編號C07D213/40GK101287702SQ200680038364公開日2008年10月15日申請日期2006年10月9日優(yōu)先權日2005年10月19日發(fā)明者T·席爾瓦,Z·K·斯威尼申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司