專利名稱：方法和中間體的制作方法
方法和中間體交叉參者
本申請依據(jù)35 U.S.C. 119(e),要求2005年8月19日提交 的美國序列號60/709,964和2006年6月1日提交的美國序列號 60/810,042在的優(yōu)先權(quán)，其各自通過引用全部結(jié)合到本文中。發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于制備蛋白酶抑制劑、特別是絲氨酸蛋白酶 抑制劑的方法和中間體。發(fā)明背景
丙型肝炎病毒("HCV")感染是緊迫的人類醫(yī)學(xué)難題。HCV 被認(rèn)為是大部分非曱非乙型肝炎病例的病原體，估計全3求人口的血清 流行率為3% (A. Alberti等，"Natural History of Hepatitis C,"31 (Suppl. 1), 17-24頁(1999))。僅在美國就有接近4百萬 人可能受到感染。(M丄Alter等，"The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States (病毒性肝炎在美國的流行病學(xué)),"G"對roew&ra/. C7/".23, 437-455頁(1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States (在美國的丙型肝炎病毒感染),，V. Hepato/og)/, 31 (Suppl. 1), 88-91頁(1999))。
在首次暴露于HCV之后，只有約20%受感染個體出現(xiàn)急 性臨床肝炎，而其它則表現(xiàn)為感染自行消退。然而，在接近70%病例 中，病毒建立的慢性感染可持續(xù)數(shù)十年。(S.Iwarson, "TheNatural Course of Chronic Hepatitis (慢性肝炎的自然病程),"F5"M51 A/zcraZ>z.o/ogy Aewews, 14, 201-204頁(1994); D. Lavanchy, "GlobalSurveillance and Control of Hepatitis C (丙型肝炎的全球監(jiān)測和控制)," /. r/ra/7/e/7加to,6,35-47頁(1999))。長期慢性感染可導(dǎo)致復(fù)發(fā)和進(jìn)行 性惡化的肝臟炎癥，其通常引起更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)如肝硬化和肝細(xì)胞 癌。(M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma (丙型肝炎和 肝細(xì)胞癌)，，,F五MSM/cra&o/ogy化v/ev^, 14,211-220頁(1994); I. Saito 等，"Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma (丙型肝炎病毒感染與肝細(xì)胞癌的發(fā)生相 關(guān)),，，尸roc. Ato/爿cad &z'. USA, 87, 6547-6549頁(1990))。不幸的是， 對于慢性HCV的進(jìn)行性惡化沒有全面有效的治療。
被描述為用于治療HCV感染的蛋白酶抑制劑、特別是絲氨 酸蛋白酶抑制劑的化合物公開于WO 02/18369。在該說明書中還^^開 制備這些化合物的方法和中間體，其引起某些立#^友中心外消旋化。 參閱如223-22頁。然而，仍然需要可經(jīng)濟(jì)合算地制備這些化合物的方 法。發(fā)明概述
—方面，本發(fā)明提供制備式1的雙環(huán)吡咯烷衍生物的方法 和中間體，所述衍生物可用于制備蛋白酶抑制劑。八MiH在式l中，R3是可在酸性、堿性或氫化條件下脫除的酸保護(hù)基團(tuán)。在 酸性條件下，R3是例如叔丁基；在堿性條件下，R3是例如甲基或乙基； 在氫化條件下，R3是例如卡基。
本發(fā)明的另 一方面包括制備式2化合物的方法和中間體， 所述化合物也可用于制備蛋白酶抑制劑。在式2中，R4是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取 代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R'4是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳 烷基或任選取代的雜芳烷基；和R'5是任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代 的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R'4和R's與它們連接的原子一起可形成3-7元任選取代的環(huán)脂族環(huán)。
本文描述的方法和中間體還可用于制備下文顯示的式3蛋 白酶抑制化合物的方法。參考式3,R]是RW-P2-、 P3國L2-P2-或P4-L3-P3-L2-P2-;r> 曰 P2-疋P4-L3-P3-L2-P2A ;W是鍵、-CO-、 -O-CO誦、-NRx-、 -NRx-CO-、 -O-或國S國；T是-C(O)-、 -O曙C(O)-、畫NHC(O)-、 -C(0)C(0)1S02-;R是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取 代的雜環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；Rs是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基； 除了 H之外，其各自被一個或多個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選 取代，所述基團(tuán)J包括鹵代基、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、 芳酰基、雜芳?；?、?；⑾趸?、氰基、酰氨基、氨基、磺酰基、亞 磺酰基、硫烷基、亞磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰 胺、氧代基、羧基、M甲?；?、環(huán)脂族基團(tuán)氧基、雜環(huán)脂族基團(tuán)氧 基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基 羰氧基和羥基；R6是任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳 基、任選取代的苯基；或者Rs和R6與它們連接的原子一起可形成5-7 元任選取代的單環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)，其中每個雜環(huán) 任選包含選自-O-、 -S-或-NRX-的其它雜原子；每個R7和R7'獨(dú)立是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷 基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；或者R7和Ry與它們連接 的原子一起可形成3-7元環(huán)脂族環(huán)或雜環(huán)脂族環(huán)；或者R7和R6與它們連接的原子一起可形成5-7元任選取代的單環(huán)雜 環(huán)、5-7元任選取代的單環(huán)芳基、6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)或6-12 元任選取代的雙環(huán)芳基，其中每個雜環(huán)或芳環(huán)任選包含選自-O-、 -S-或-NRX-的其它雜原子；或者當(dāng)R5和R6與它們連接的原子一起形成環(huán)時，R7與由R5和Re形 成的環(huán)系統(tǒng)可形成8-14元任選取代的雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雙環(huán)稠 環(huán)系統(tǒng)還可與任選取代的苯基稠合，以形成任選取代的10-16元三環(huán) 稠環(huán)系統(tǒng)；Rs是H或保護(hù)基團(tuán)；RX是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))月旨族基團(tuán)、芳基、 芳脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜芳基、羧 基、硫烷基、亞磺?；?、磺酰基、(脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán)),g、 ((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、芳基羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜環(huán)脂 族基團(tuán))羰基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳 脂族基團(tuán))羰基；R2是-(NH-CR4'R5'-C(0)-C(0))-NHR4或 國(NH-CR4'R5'-CH(OH)-C(O))-NHR4;R4是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取 代的雜環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代 的雜芳烷基；和R'4和R'5各自獨(dú)立是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂 族基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳 烷基、任選取代的雜芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者RV和R5'與 它們連接的原子一起可形成3-7元任選取代的環(huán)脂族環(huán)。
在一些實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法包括使式6的 氮雜雙環(huán)辛烷氣基化的步驟，其中R'是Cw烷基，得到式7的,4-和^4'-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯 -l-羧酸的外消旋混合物。
在一些實(shí)施方案中，P2、 P3和P4各自獨(dú)立是鍵、H、任選 取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的 烷氧基、任選取代的烷硫基、任選取代的芳烷氧基、任選取代的芳烷 基硫烷基、任選取代的單-或二烷基氨基、任選取代的單-或二芳基氨 基或任選取代的單-或二雜芳基氨基。
在一些實(shí)施方案中，L2和L3各自獨(dú)立是鍵、-C(0)-或-S02-。
在一些實(shí)施方案中，Rs是d-6烷基、Cwo環(huán)烷基、C3-10環(huán)坑基-C"i2坑基、。6-10方基、C6-10芳基國C-6坑基、C3-lO雜環(huán)基、C6-10 雜環(huán)基-Cw烷基、C5-H)雜芳基或C5.H)雜芳基-Q.6烷基；其各自被l-3個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選取代；在R5中至多3個脂族碳原 子可被選自O(shè)、 NH、 S、 SO或S02的雜原子或基團(tuán)以化學(xué)上穩(wěn)定的 排列獨(dú)立代替。
在一些其它實(shí)施方案中，Rs是一八<formula>formula see original document page 26</formula>在一些實(shí)施方案中，R ，是H; R 是C卜6烷基、C，環(huán)烷基、C3-io環(huán)坑基—Ci一i2坑基、C6-10芳基、。6-10芳基國Ci一6坑基、C3-lO雜環(huán)基、C雜環(huán)基-d-6烷基、C5-化雜芳基或Cwo雜芳基-d-6烷基；Ri 被l-3個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選取代；在R!中至多3個脂 族碳原子可被選自O(shè)、 NH、 S、 SO或S02的雜原子或基團(tuán)以化學(xué)上 穩(wěn)定的排列代替。
在一些其它實(shí)施方案中，117是
在另外一些其它實(shí)施方案中，R7和R7'與它們連接的原子 一起形成
在一些實(shí)施方案中，R是C^芳基、Cwo芳基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo環(huán)烷基、Cwo環(huán)烯基、C3-化環(huán)烷基-Cw2脂族基團(tuán)、C3—10環(huán)烯基-Cw2脂族基團(tuán)、C，雜環(huán)基、Cwo雜環(huán)基-Cw2脂族基團(tuán)、C5-10雜芳基或C5.1()雜芳基-d-2脂族基團(tuán)；其各自被1-3個各自獨(dú)立選自基 團(tuán)J的取代基任選取代。
在一些其它實(shí)施方案中，R是n1
在另外一些其它實(shí)施方案中，R是
在仍然還有的一些其它實(shí)施方案中，R是V》 、A> R,。JO ， O 人0 V 's、 義0 R10'N.HO O R10!q、《。VL"R1。、Y& H?！稯' R,■，0 ,US.R，0 "。、KO R,0 ,O RO R，o/A 0 共,K或、、/ 、>~K、及Rh)是H、 Cw2脂族基團(tuán)、Cwo芳基、C芳基-Cw2脂族基團(tuán)、C3-10環(huán)烷基、Cwo環(huán)烯基、Cwo環(huán)烷基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo環(huán)烯基-Cw2 脂族基團(tuán)、C詣雜環(huán)基、C3,雜環(huán)基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo雜芳基或Cwo雜芳基-d—u脂族基團(tuán)。
在另外一些其它實(shí)施方案中，R是<formula>formula see original document page 28</formula>
在仍然還有的一些其它實(shí)施方案中，R是
在一些其它實(shí)施方案中，R是<formula>formula see original document page 29</formula>k 或
在一些實(shí)施方案中，制備式3化合物方法的羧基化步驟包 括在絡(luò)合劑的存在下形成式6化合物的2位-陰離子，COOR' 6然后用二氧化碳處理2位-陰離子，得到式7的A《-々,4-八氫環(huán)戊二 烯并[c]吡咯-1 -羧酸的外消旋混合物。、nacoohCOOR'
在一些其它實(shí)施方案中，在絡(luò)合劑和質(zhì)子惰性溶劑的存在 下，用強(qiáng)鋰堿處理式6化合物，制備式6化合物的2位-陰離子。
在另外一些其它實(shí)施方案中，用于制備2位-陰離子的堿 是仲丁基鋰。
在另外一些其它實(shí)施方案中，用于制備2位-陰離子的絡(luò)合劑是四曱基乙二胺、四乙基乙二胺、四曱基-l,2-環(huán)己二胺、鷹爪豆堿或3,7-二(d-6烷基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，如3,7-二(正丙基)-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷。
在另外一些其它實(shí)施方案中，所述絡(luò)合劑是四曱基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-l,2-環(huán)己二胺或3,7-二(d-6烷基)-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷。
在另外一些其它實(shí)施方案中，所述絡(luò)合劑是D-鷹爪豆堿。
在一些實(shí)施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的A4'-〃#"4'-比例為1:2。
在一些實(shí)施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的A4'-〃#4'-比例為40:60。
在另外一些其它實(shí)施方案中，式7化合物的外消旋混合物中的^4V,4'-比例為1:1。
在另外一些其它實(shí)施方案中，^4'-〃#4'-比例是60:40。
在另外一些其它實(shí)施方案中，^4-/,4'-比例是80:20。
在另外一些其它實(shí)施方案中，^4VK-比例是90:10。
在另外一些其它實(shí)施方案中，^《-〃氛式'-比例大于98:2。
在一些其它實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法還包括在合適的堿存在下，使式7化合物的^式V/,式-混合物平衡 <formula>formula see original document page 30</formula> 得到式8的主要的^4V銜H'外消旋酸 <formula>formula see original document page 30</formula>其中^4'-〃齊4'-比例大于80:20。在一些其它實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法還包括在 合適的堿存在下，使式7化合物的^式-〃銜X-混合物平衡，得到式8 的主要的^4'-乂,4;外消旋酸，其中^4V麼4-比例大于90:10。在一些其它實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法還包括在 合適的堿存在下，使式7的^式-//銀4-混合物平衡，得到式8的主要 的^4'-,4;外消旋酸，其中A^-Mr4;-比例大于98:2。在一些其它實(shí)施方案中，用于平衡式7的^4'-〃銀4-混合 物的堿是六甲基二曱硅烷基氨基鋰、二異丙基氨化鋰或2,2,6,6-四甲基 p底咬鋰。在一些其它實(shí)施方案中，所述堿是六甲基二曱硅烷基M鋰。在一些其它實(shí)施方案中，所述堿是仲丁基鋰，絡(luò)合劑是 3，7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，得到式7的外消旋^4V廢式'
-N-烷氧羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-i-羧酸混合物，其中^式-/,4;-
比例大于90:10。在一些其它實(shí)施方案中，^式-N-烷氧羰基-八氫環(huán)戊二烯 并[c]吡咯-l-羧酸是A4'-N-叔丁氧羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。在一些其它實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法還包括拆 分外消旋的^4'-N-烷氧羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸，得到 (1S,2S, 3R)A^:-N-烷氧羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。在一些其它實(shí)施方案中，拆分化合物的外消旋混合物包括 步驟i)與旋光性堿形成鹽；和ii)使步驟i)形成的鹽結(jié)晶，得到式9的 旋光性鹽<formula>formula see original document page 32</formula>在一些其它實(shí)施方案中，用于拆分化合物的外消旋混合物 的旋光性堿是(R) a-氨基乙基苯。在一些其它實(shí)施方案中，旋光性堿是(S) 1,2,3,4-四氫-1-萘胺。在一些其它實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法還包括用 含R3基團(tuán)的化合物使式9羧酸酯化的步驟；然后脫除-COOR'保護(hù)基 團(tuán)，得到式l化合物，<formula>formula see original document page 32</formula>其中R3是任選取代的烷基或芳烷基。在另外一些其它實(shí)施方案中，R3是叔丁基。
在一些實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法還包括在偶合 劑的存在下，使式l的氨基-酯與R!COOH反應(yīng)，得到式la化合物<formula>formula see original document page 32</formula>在一些實(shí)施方案中，除了偶合劑之外，式l的M-酯與 R!COOH的反應(yīng)還可在組胺、甘氨酸或賴氨酸的存在下進(jìn)行。
在一些其它實(shí)施方案中，R!是P2-。
在一些其它實(shí)施方案中，R!是P3丄2-P2-。在一些其它實(shí)施方案中，R!是P4-L3-PrL2-P2-。
在一些其它實(shí)施方案中，A是RW-。
在一些實(shí)施方案中，制備式3化合物的方法還包括水解式 la化合物的酯的步驟；得到羧酸，使由此所得羧酸在偶合劑的存在下
與含R2基團(tuán)的化合物反應(yīng)，其中R2是
-(NH-CR4'R5'-CH(OH)C(0))-NHR4，得到式3化合物。在一些其它實(shí)施方案中，R4是H、任選取代的脂族基團(tuán)、 任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選 取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；
RV是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳 烷基或任選取代的雜芳烷基；和
Rs'是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取 代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者
RV和Rs'與它們連接的原子一起形成3-7元任選取代的環(huán)脂族環(huán)。在一些其它實(shí)施方案中，112是<formula>formula see original document page 33</formula>本發(fā)明還涉及制備式4化合物的方法<formula>formula see original document page 34</formula>在一些實(shí)施方案中，制備式4化合物的方法包括以下步
驟
i) 提供N-烷氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；
ii) 在螯合劑的存在下，形成N-烷氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷 的2位-陰離子；
iii) 用二氧化碳處理步驟ii)的陰離子，得到N-烷氧羰基-八氫環(huán)
戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸的y,4V《4'-混合物；
iv) 用強(qiáng)堿處理步驟iii)的混合物，得到基本純的^式'-N-烷氧羰 基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸；
v) 與旋光性胺形成羧酸的鹽；
vi) 使鹽結(jié)晶；
vii) 使步驟vi)得到的鹽酯化；
viii) 脫除N-烷氧羰基，得到(lS，3aR,6aS)-叔丁基-八氫環(huán)戊二烯 并[c]吡咯-l-羧酸叔丁酯；
ix) 在偶合劑的存在下，使步驟viii)的雙環(huán)與式26的纟皮保護(hù)氨基
酸反應(yīng)，
其中Z是胺保護(hù)基團(tuán)，得到式27的酰胺-酯;<formula>formula see original document page 35</formula>
x)從步驟ix)的酰胺-酯脫除保護(hù)基團(tuán)Z,得到式28的氛基化合
物;
<formula>formula see original document page 35</formula>
xi)在偶合劑的存在下，使式28的氨基化合物與式29的被保護(hù) 氨基酸反應(yīng)
得到式30的三肽；
<formula>formula see original document page 35</formula>xii)脫除式30三肽的保護(hù)基團(tuán)Z,得到式31的游離M-三肽;
<formula>formula see original document page 35</formula>xiii)在偶合劑的存在下，使式31的M-三肽與吡溱-2-羧酸反 應(yīng)，得到式33的酰胺-三肽酯；
<formula>formula see original document page 36</formula>xiv)水解式33的酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰胺-三肽酸; A、
<formula>formula see original document page 36</formula>xv)在偶合劑的存在下，使式34的酰胺-三肽酸與式18的氨基羥 基-酰胺反應(yīng)
<formula>formula see original document page 36</formula>
得到式35的羥基-四肽；和<formula>formula see original document page 36</formula>
xvi)使式35的羥基氧化，得到式4化合物,<formula>formula see original document page 37</formula>在一些實(shí)施方案中，用于上述步驟xvi)的氧化劑是次氯酸 鈉，在2,2,6,6-四曱基哌啶基氧基自由基(TEMPO)的存在下進(jìn)行氧化。在一些其它實(shí)施方案中，用于上述步驟xvi)的氧化劑是 U-二氫-l,l，l-三乙酰氧基-l,2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烯-3(lH)-酉同 (benzoiodooxol-3(1 H)-one)。在一些其它實(shí)施方案中，該方法還包括使式4化合物溶于 有機(jī)溶劑中以得到溶液，然后將酸加入該溶液中。合適的有機(jī)溶劑可 以是式4化合物溶解其中的任何溶劑如二氯曱烷。所述酸可以是任何 無機(jī)或有機(jī)酸，如乙酸或丙酸。在另外一些其它實(shí)施方案中，該方法還包括濃縮式4化合 物的溶液，得到固體形式化合物。此類濃縮方法可以是例如通過溶劑 自然蒸發(fā)減壓(如真空)蒸餾溶劑。所得式4化合物的固體形式可以是 例如晶體或半晶體，其純度可高于溶于有機(jī)溶劑之前的純度，然后在 酸性條件下濃縮。這樣，本發(fā)明還涉及純化式4化合物的方法。
在一些實(shí)施方案中，所述方法包括首先使式4化合物溶于 有機(jī)溶劑以得到其溶液，將酸加入式4化合物的溶液中，然后濃縮式 4化合物的溶液，得到固體形式化合物。合適的有機(jī)溶劑、酸和固體 形式的實(shí)例已經(jīng)在上文提供。本發(fā)明還涉及式la化合物，
Rs是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基； 除了 H之外，其各自被一個或多個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選 取代，所述基團(tuán)J包括卣代基、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、 芳?；?、雜芳?；?、酰基、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺?；?、亞 磺酰基、硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、氧代 基、羧基、氨基甲?；?、環(huán)脂族基團(tuán)氧基、雜環(huán)脂族基團(tuán)氧基、芳氧 基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和 羥基；
R6是任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳 基、任選取代的苯基；或者Rs和R6與它們連接的原子一起可形成5-7 元任選取代的單環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)，其中每個雜環(huán) 任選包含選自-O-、 -S-或-NRX的其它雜原子；RX是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、 芳脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜芳基、羧 基、硫烷基、亞磺酖基、磺?；?、(脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基、 ((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、芳基羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜環(huán)脂 族基團(tuán))羰基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳 脂族基團(tuán))羰基；
Rs是H或保護(hù)基團(tuán)；和
R3是任選取代的烷基。在一些實(shí)施方案中，R3是叔丁基。
在一些其它實(shí)施方案中，Pr是在一些其它實(shí)施方案中，Pr是本發(fā)明還涉及上文顯示的式la化合物，其中R!是 PrL2誦P2誦；
<formula>formula see original document page 39</formula>P3國L2-P2-是
Rs是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基； 除了 H之外，其各自被一個或多個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選取代，所述基團(tuán)J包括卣代基、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷M、 芳酰基、雜芳?；?、?；?、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺?；?、亞 磺酰基、硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酖基、磺酰胺、氧代、
#4、 M曱?；h(huán)脂族基團(tuán)lL&、雜環(huán)脂族基團(tuán)M、芳氧基、
雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羥基;
R6是任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳 基、任選取代的苯基；或者Rs和R6與它們連接的原子一起可形成5-7 元任選取代的單環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)，其中每個雜環(huán) 任選包含選自-O-、 -S-或-NRX-的其它雜原子；
R7是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的 雜芳基或任選取代的苯基；或者
R7和R6與它們連接的原子一起可形成5-7元任選取代的單環(huán)雜 環(huán)、5-7元任選取代的單環(huán)芳基、6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)或6-12 元任選取代的雙環(huán)芳基，其中各雜環(huán)或芳環(huán)任選包含選自-O-、 -S-或 -NRX-的其它雜原子；或者
當(dāng)R5和R6與它們連接的原子一起形成環(huán)時，R7與由Rs和R6形 成的環(huán)系統(tǒng)可形成8-14元任選取代的雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雙環(huán)稠 環(huán)系統(tǒng)還可與任選取代的苯基稠合，以形成任選取代的10-16元三環(huán) 稠環(huán)系統(tǒng)；
RX是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、 芳脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜芳基、羧 基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、(脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基、 ((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、芳基羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜環(huán)脂 族基團(tuán))羰基、《雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳 脂族基團(tuán))羰基；
Rs是H或保護(hù)基團(tuán)；和
R3是任選取代的烷基。在一些實(shí)施方案中，R3是叔丁基。
在一些實(shí)施方案中，P3-L2-P2-是
<formula>formula see original document page 41</formula>
在一些實(shí)施方案中，PrL2-Pr是
<formula>formula see original document page 41</formula>本發(fā)明的范圍還包括化合物3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán) [3.3.1]壬烷和3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-酮。
發(fā)明詳述
I.定義為了本發(fā)明的目的，根據(jù)第75版化學(xué)和物理手冊CAS版 元素周期表確定化學(xué)元素。此外，有機(jī)化學(xué)通用原則由Thomas Sorrell 4笛述于Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999)， 由M.B. Smith和丄March描述于Advanced Organic Chemistry,第5版, John Wiley & Sons, New York (2001),其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文 中。如本文所述，本發(fā)明化合物可^皮一個或多個取代基任選取 代，如上文總體描述或者本發(fā)明的具體種類、亞類和分類舉例說明。用于本文時，術(shù)語"脂族基團(tuán)"包括術(shù)語烷基、鏈烯基和炔 基，其各自如下所述纟皮任選取代。用于本文時，"烷基"指包含l-8(如l-6或l-4)個碳原子的
飽和脂族烴基。烷基可以是直鏈或支鏈。烷基的實(shí)例包括但不限于被 一個或多個選自基團(tuán)J("基團(tuán)J")的取代基取代(即任選取代)的甲基、乙基、丙基、異丙基，所述基團(tuán)J包括鹵代基、環(huán)脂族(如環(huán)烷基或環(huán) 烯基)、雜環(huán)脂族(如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基)、芳基、雜芳基、烷氧基、 芳?；?、雜芳?；?、酰基(如(脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基或(雜 環(huán)脂族基團(tuán))羰基)、硝基、氰基、酰氨基(如(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、 芳基纟緣絲、芳烷基纟絲絲、(雜環(huán)烷基)羰基絲、(雜環(huán)烷基烷 基)ll&氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、環(huán) 烷基M羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)、 氨基(如脂族氨基、環(huán)脂族氨基或雜環(huán)脂族氨基)、磺?；?如脂族
-so2-)、亞磺?；?、硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺
酰胺、氧代基、羧基、氨基甲?；?、環(huán)脂族基團(tuán)氧基、雜環(huán)脂族基團(tuán) 氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷 基羰氡基和羥基。取代烷基的一些非限制性實(shí)例包括 烷基(如
HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰氡基烷基)、M烷基、輕基烷 基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨 基)烷基(如(烷基-S02-M)烷基)、M烷基、酰氨基烷基、(環(huán)脂族基 團(tuán))烷基或卣代烷基。用于本文時，"鏈烯基"指包含2-8(如2-6或2-4)個碳原子 和至少一個雙鍵的脂族碳基。與烷基相同，鏈烯基可以是直鏈或支鏈。
鏈烯基的實(shí)例包括但不限于烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基和2-己烯基。 鏈烯基可以被一個或多個選自基團(tuán)J的取代基任選取代，所述基團(tuán)J 包括如卣代基、環(huán)脂族(如環(huán)烷基或環(huán)烯基)、雜環(huán)脂族(如雜環(huán)烷基或 雜環(huán)烯基)、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?；?、雜芳?；Ⅴ；?如(脂 族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基或(雜環(huán)脂族基團(tuán))羰基)、硝基、氰基、 酰氨基(如(環(huán)烷基烷基), 氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、 (雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜 芳烷基羰基氨基烷基絲羰基、環(huán)烷基絲羰基、雜環(huán)烷基絲羰基、 芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)、氨基(如脂族氨基、環(huán)脂族氨基、 雜環(huán)脂族M或脂族基團(tuán)磺?；被?、磺?；?如烷基-SCV、環(huán)脂族-s02-或芳基-s02-)、亞磺?；?、硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨 磺?；⒒酋０?、氧代基、羧基、氨基曱?；?、環(huán)脂族基團(tuán)氧基、雜 環(huán)脂族基團(tuán)氧基、芳氧基、雜芳M、芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷氧 羰基、烷基羰氧基或羥基。取代鏈烯基的一些非限制性實(shí)例包括氰基 鏈烯基、烷氧基鏈烯基、?；溝┗?、羥基鏈烯基、芳烯基、(烷M
芳基)鏈烯基、(磺?；鵐)鏈烯基(如(烷基-S02-M)鏈烯基)、氨基
鏈烯基、酰M鏈烯基、(環(huán)脂族基團(tuán))鏈烯基或卣代鏈烯基。用于本文時，"炔基"指包含2-8(如2-6或2-4)個碳原子和 至少一個三鍵的脂族碳基。炔基可以是直鏈或支鏈。炔基的實(shí)例包括 但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一個或多個選自基團(tuán)J的取代基 任選取代，所述基團(tuán)J有例如芳酰基、雜芳?；⑼檠趸?、環(huán)烷氡基、 雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷M、硝基、羧基、氰基、鹵 代、羥基、磺基、巰基、硫烷基(如脂族基團(tuán)硫烷基或環(huán)脂族基團(tuán)硫烷 基)、亞磺?；?如脂族基團(tuán)亞磺?；颦h(huán)脂族基團(tuán)亞磺?；?、磺?；?(如脂族-S(V、脂族氨基-S(V或環(huán)脂族-SOr)、酰M(如氨基羰基、 烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基, 、 環(huán)烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基^J^氨基、芳烷基羰基氨基、 (雜環(huán)烷基)羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、雜 芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基)、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、烷 氧羰基、烷基羰氧基、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、 ?；?如(環(huán)脂族基團(tuán))羰基或(雜環(huán)脂族基團(tuán))羰基)、M(如脂族M)、 亞磺酰氧基、氧代、羧基、絲甲?；?、(環(huán)脂族基團(tuán))氧基、(雜環(huán)脂 族基團(tuán))氧基或(雜芳基)烷氧基。用于本文時，"酰氨基"包括"氨基羰基"和，緣氨基"。當(dāng) 這些術(shù)語單獨(dú)或者與另 一個基團(tuán)聯(lián)合使用時，如果在末端使用是指酰 氨基如-n(rx)-c(0)-ry或-c(0)-n(rx)2;如果在內(nèi)部使用則指酰胺基如 -C(0)-N(rX)-或-N(rX)-C(0)-，其中rX和rY如下文限定。酰氛基的實(shí) 例包括烷基酰氨基(如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))酰氨基、(雜芳烷基)酰氨基、(雜芳基)酰氨基、(雜環(huán)烷基)烷基酰氨基、 芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(環(huán)烷基)烷基酰氨基或環(huán)烷基酰氨基。用于本文時，"M"指-NRXrY，其中rx和RY各自獨(dú)立是 氫、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、芳脂族 基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜芳基、 、硫 烷基、亞磺?；⒒酋；?、(脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基、((環(huán) 脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、芳基羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜環(huán)脂族 基團(tuán))羰基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))^4、(雜芳基)羰基或(雜芳脂 族基團(tuán))羰基，所述基團(tuán)各自如本文限定和任選被取代。氨基的實(shí)例包 括烷基氨基、二烷基M或芳基M。當(dāng)術(shù)語"M"不是末端基團(tuán)(如 烷基羰基氨基)時，用-NRX-表示。RX具有上文限定的相同含義。用于本文時，"芳基"單獨(dú)或者作為較大部分的一部分(如 在"芳烷基"、"芳烷絲"或"芳氧基烷基，，中)時，指單環(huán)(如苯基)、雙 環(huán)(如茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；和三環(huán)(如芴基、四氫芴基 或四氫蒽基、蒽基)環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)系統(tǒng)是芳族或者雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng) 中至少一個環(huán)是芳族。雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)包括苯并稠合的2-3元碳環(huán)。 例如，苯并稠合基團(tuán)包括與兩個或多個Cu碳環(huán)部分稠合的苯基。芳 基被一個或多個取代基任選取代，所述取代基如脂族(如烷基、鏈烯基 或炔基)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán) 脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、(環(huán)脂族基團(tuán))氧基、(雜 環(huán)脂族基團(tuán))氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族基團(tuán))氧基、(雜芳脂族 基團(tuán))氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、氧代基(在苯并稠合的雙環(huán)或 三環(huán)芳基的非芳族碳環(huán)上)、硝基、羧基、酰氨基、?；?如脂族羰基、 (環(huán)脂族基團(tuán))羰基、((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、 (雜環(huán)脂族基團(tuán))ll&、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基；或者(雜芳脂族 基團(tuán))羰基)、磺?；?如月旨族-S02-或氨基-S02-)、亞磺?；?如脂族-S(O)-或環(huán)脂族-S(O)-)、硫烷基(如月旨族-S-)、 M、卣代基、羥基、巰基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；⒒酋０坊蛘甙被柞；；蛘?， 所迷芳基可以未被取代。取代芳基的非限制性實(shí)例包括卣代芳基(如單-、二-(如對、
間-二鹵代芳基)或(三鹵代)芳基)；(tt)芳基(如(烷氧羰基)芳基、((芳
烷基)羰氧基)芳基或(烷氧羰基)芳基)；(酰氨基)芳基(如(氛基羰基)芳
基、(((烷基氨基)烷基)M羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨
基羰基)芳基或(((雜芳基)M)羰基)芳基)；氨基芳基(如(X烷基磺?；?
^J0芳基或((二烷基)M)芳基)；(fJ^烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨 磺?；?芳基(如(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；
(羥基烷基)芳基；((烷MO烷基)芳基；(羥基)芳基；((羧基)烷基)芳基； (((二烷基)M)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基) 芳基；((雜環(huán)脂族基團(tuán))^iO芳基；((烷基磺?；?烷基)芳基；(絲烷 基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卣代烷基) 芳基；對-氨基-間-烷氧羰基芳基；對-氨基-間-氰基芳基；對-卣代-間-氨基芳基；或者(間-(雜環(huán)脂族基團(tuán))-鄰-(烷基))芳基。用于本文時，"芳脂族基團(tuán)"基團(tuán)如"芳烷基"指被芳基取代 的脂族基團(tuán)(如Cw烷基)。"脂族基團(tuán)"、"烷基"和"芳基"如本文限定。 芳脂族基團(tuán)如芳烷基的實(shí)例是千基。用于本文時，"芳烷基"指被芳基取代的烷基(如CM烷基)。 "烷基"和"芳基"都如上限定。芳烷基的實(shí)例是千基。芳烷基被一個或 多個如下取代基任選取代脂族基團(tuán)(如取代或未被取代的烷基、鏈烯 基或炔基，包括M烷基、羥基烷基或卣代烷基如三氟甲基)、環(huán)脂族 基團(tuán)(如取代或未被取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基)、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、 (雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?；㈦s芳?；?、硝 基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、酰氨基(如氨基羰基、烷基羰基氨 基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷 基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳烷基羰基M)、氰基、鹵代基、羥基、?；?、巰基、 烷基硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、氧代基或 氨基甲?；?。用于本文時，"雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)"包括形成兩個環(huán)的8-12(如9、 10或ll)元結(jié)構(gòu)，其中兩個環(huán)具有至少一個共用原子(如通常是2個原 子)。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)包括雙環(huán)脂族基團(tuán)(如雙環(huán)烷基或雙環(huán)烯基)、雙環(huán)雜 脂族基團(tuán)、雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基。用于本文時，"環(huán)脂族基團(tuán)"基團(tuán)包括"環(huán)烷基"和"環(huán)烯 基"，其各自如下描述被任選取代。用于本文時，"環(huán)烷基"指3-10 (如5-10)個-友原子的飽和-友 環(huán)單-或雙環(huán)(稠合或橋接)環(huán)。環(huán)烷基實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、降冰片基、cubyl、八氫-茚基、十 氫畫萘基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.3.2.] 癸基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基、氮雜環(huán)烷基或((M羰基)環(huán)烷基) 環(huán)烷基。用于本文時，"環(huán)烯基"指具有一個或多個雙鍵的3-10 (如4-8) 個碳原子的非芳族碳環(huán)。環(huán)烯基實(shí)例包括環(huán)戊烯基、1,4-環(huán)己-二-烯基、 環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、 雙環(huán)[2.2.2]辛烯基或雙環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可一皮一個或多 個選自基團(tuán)J的取代基任選取代，所述基團(tuán)J有例如脂族(如烷基、鏈 烯基或炔基)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、 (雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、(環(huán)脂族基團(tuán))氧基、 (雜環(huán)脂族基團(tuán))氣基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族基團(tuán))氧基、(雜芳 脂族基團(tuán))氧基、芳跣基、雜芳?；?、氨基、酰M(如(脂族基團(tuán))羰基 氨基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基氨基、((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基氨基、(芳 基)羰基氨基、(芳脂族基團(tuán))羰基M、(雜環(huán)脂族基團(tuán))羰基M、((雜 環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或((雜芳脂族基團(tuán)) 羰基氨基)、硝基、羧基(如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)、酰基((如 (環(huán)脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜環(huán)脂族基團(tuán))羰基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))m^或(雜芳脂族基團(tuán)) 羰基)、氰基、鹵代基、羥基、巰基、磺?；?如烷基-S02-和芳基-S(V)、
亞磺?；?(如烷基-s(o)-)、硫烷基(如烷基-s-)、亞磺酰氧基、脲、硫 脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲?；?。用于本文時，"環(huán)狀部分"包括環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、 芳基或雜芳基，其各自如上文限定。用于本文時，術(shù)語"雜環(huán)脂族基團(tuán)"包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯 基，其各自^皮如下所述任選取代。用于本文時，"雜環(huán)烷基，，基團(tuán)指3-10元單-或雙環(huán)(稠合或 橋接)(如5-10元單-或雙環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個或多個環(huán)原子是雜 原子(如N、 O、 S或其組合)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括噥啶基、哌溱基、 四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧 戊環(huán)基、嗯唑烷基、異囉唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、八氬苯并呋 喃基、八氫苯并吡喃基、八氫硫代苯并吡喃基、八氫吲咮基、八氫吡 咬基、十氫全啉基、八氫苯并問噻吩基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三環(huán) [3.3丄03'7]壬基。單環(huán)雜環(huán)烷基可與苯基部分稠合如四氫異喹啉。用于 本文時，"雜環(huán)烯基"指具有一個或多個雙鍵的單-或雙環(huán)(如5-10元單-或雙環(huán))非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子(如N、 O或 S)。單環(huán)和雙環(huán)雜脂族基團(tuán)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基可被一個或多個選自基團(tuán)J的下列取 代基任選取代脂族基團(tuán)(如烷基、鏈烯基或炔基)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán) 脂族基團(tuán))月旨族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))月旨族基團(tuán)、芳基、 雜芳基、烷氧基、(環(huán)脂族基團(tuán))氧基、(雜環(huán)脂族基團(tuán))氧基、芳氧基、 雜芳氧基、(芳脂族基團(tuán))氧基、(雜芳脂族基團(tuán))氧基、芳酰基、雜芳酰 基、氨基、酰氨基(如(脂族基團(tuán))羰基氨基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基氨基、 ((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基團(tuán))羰 基氨基、(雜環(huán)脂族基團(tuán))羰基氨基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族基團(tuán))羰基氨基)、硝基、 (如
HOOC-、烷氧羰基或烷基羰氧基)、?；?(如(環(huán)脂族基團(tuán))羰基、((環(huán) 脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(芳脂族基團(tuán)》g、(雜環(huán)脂族基團(tuán))羰基、 ((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基或(雜芳脂族基團(tuán))羰基)、硝基、氰基、 鹵代基、羥基、巰基、磺?；?如烷基磺酰基或芳基磺?；?、亞磺酰 基(如烷基亞磺酖基)、硫烷基(如烷基硫烷基)、亞磺酰氧基、脲、硫脲、 氨磺?；?、磺酰胺、氧代基或氨基曱?；贰Ｓ糜诒疚臅r，"雜芳基"指具有4-15個環(huán)原子的單環(huán)、雙 環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子(如N、 O、 S或其 組合)，其中單環(huán)系統(tǒng)是芳族，或者雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳 族。雜芳基包括具有2-3個環(huán)的苯并稠環(huán)系統(tǒng)。例如，苯并稠合基團(tuán) 包括與1或2個4-8元雜環(huán)脂族部分稠合的苯并基團(tuán)(如吲溱基、吲哚 基、異吲咮基、3H-吲咮基、二氫吲咮基、苯并問呋喃基、苯并問噻 呤基、喹啉基或異喹啉基)。雜芳基的一些實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基、吡啶 基、1H-吲唑基、呋喃基、p比p各基、噻吩基、p塞唑基、嗯唑基、咪唑基、 四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻哇基、咕p屯基、硫代咕p屯基、 呤遙嗪、二氫吲哚、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并問呋喃基、苯并 問p塞吩基、卩引峻基、苯并咪哇基、苯并噻唑基、噤呤基、噌啉基、喹 啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞"秦基、會唑啉基、會喔啉基、異唾啉基、 4H-喚。秦基、苯并-l,2,5-噻二哇基或1,8-萘咬基。單環(huán)雜芳基包括但不限于呋喃基、p塞吩基、2H-吡p各基、 吡咯基、嗯唑基、噻哇基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異遙哇基、 1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡咬基、噠溱基、嘧咬基、 吡唑基、吡。秦基或1,3,5-三。秦基。單環(huán)雜芳基按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編 號。雙環(huán)雜芳基包括但不限于吲溱基、巧l咪基、異吲哚基、3H-口引咮基、二氫吲哚基、苯并問呋喃基、苯并問噻吩基、喹啉基、異喹 啉基、吲。秦基、異吲哚基、p引咮基、苯并問呋喃基、苯并問噻吩基、p引哇基、苯并咪哇基、苯并p塞哇基、噪呤基、4H-唾溱基、奮啉基、 異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘咬基或蝶 p充基。雙環(huán)雜芳基根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。雜芳基被一個或多個如下取代基任選取代脂族(如烷基、 鏈烯基或炔基)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、 (雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、(環(huán)脂族基團(tuán))氧基、 (雜環(huán)脂族基團(tuán))氧基、芳城、雜芳氧基、(芳脂族基團(tuán))氧基、(雜芳 脂族基團(tuán))氡基、芳?；?、雜芳?；?、氨基、氧代基(在雙環(huán)或三環(huán)雜 芳基的非芳族爿談環(huán)或雜環(huán)上)、氛基、酰氨基、?；?如脂族羰基、(環(huán) 脂族基團(tuán))羰基、((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜 環(huán)脂族基團(tuán))羰基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基，或者(雜芳脂族基 團(tuán))^J0、磺酰基(如脂族基團(tuán)磺?；騇磺?；?、亞磺?；?如月旨 族基團(tuán)亞磺酰基)、硫烷基(如脂族基團(tuán)硫烷基)、硝基、M、卣代 基、羥基、巰基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺或者氨 基甲?；?。或者，雜芳基可以未被取代。取代雜芳基的非限制性實(shí)例包括(卣代)雜芳基(如單-和二 -(鹵代)雜芳基)、(絲)雜芳基(如(烷氧羰基)雜芳基)、絲雜芳基、氨 基雜芳基(如((烷基磺?；?M)雜芳基和((二烷基)MO雜芳基)、(酰 氨基)雜芳基(如氨基氣基雜芳基、((烷基羰基)氨基)雜芳基、((((烷基) 氨基)烷基)絲羰基)雜芳基、《(雜芳基)氨基)羰基)雜芳基、((雜環(huán)脂 族基團(tuán))羰基)雜芳基或((烷基纟tt)M)雜芳基)、(氰基烷基)雜芳基、 (烷M0雜芳基、(氨磺?；?雜芳基(如(氨基磺?；?雜芳基)、(磺?；? 雜芳基((如(烷基磺酰基)雜芳基)、(羥基烷基)雜芳基、(烷氧基烷基)雜 芳基、(羥基)雜芳基、((羧基)烷基)雜芳基、(((二烷基)氨基)烷基)雜芳 基、(雜環(huán)脂族基團(tuán))雜芳基、(環(huán)脂族基團(tuán))雜芳基、(硝基烷基)雜芳基、 (((烷基磺?；?M)烷基)雜芳基、((烷基磺?；?烷基)雜芳基、(M 烷基)雜芳基、(?；?雜芳基(如(烷基羰基)雜芳基)、(烷基)雜芳基和(面 代烷基)雜芳基(如三卣代烷基雜芳基)。
用于本文時，"雜芳脂族基團(tuán)"(如雜芳烷基)指被雜芳基取
代的脂族基團(tuán)(如d-4烷基)。"脂族基團(tuán)"、"烷基"和"雜芳基"如上文限定。用于本文時，"雜芳烷基"指被雜芳基取代的烷基(如Cw
烷基)。"烷基"和"雜芳基"都如上文限定。雜芳烷基被一個或多個如下
取代基任選取代烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基如三氟甲 基)、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基) 烷基、芳基、雜芳基、烷氣基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氡基、雜 芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?；?、雜芳?；⑾趸?、羧基、 烷氧羰基、烷基羰氧基、M羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、 (環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基) 羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)a^氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰 基氨基、氰基、鹵代基、羥基、酰基、巰基、烷基硫烷基、亞磺酰氧 基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代基或氨基甲?；Ｓ糜诒疚臅r，"?；?指曱酰基或RX-c(o)-(如烷基-c(o)-， 也稱為"烷基羰基")，其中RX和"烷基"如上文限定。乙?；托挛祯?基是酰基的實(shí)例。用于本文時，"芳?；?或"雜芳?；?指芳基-c(o)-或雜芳 基-c(o)-。芳?；螂s芳酰基的芳基和雜芳基部分如上文限定被任選 取代。用于本文時，"烷氧基"指烷基-o-基團(tuán)，其中"烷基"如上 文限定。用于本文時，"氨基曱酰基"指具有結(jié)構(gòu)-0-co-nrxry或 -NRX-co-0-RZ的基團(tuán)，其中RX和RY如上文限定，rZ可以是脂族基 團(tuán)、芳基、芳脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、雜芳基或雜芳脂族基團(tuán)。用于本文時，"羧基"用作末端基團(tuán)時指-cooh、-coorx、 -oc(o)h、 -oc(0)rx;或者用作內(nèi)部基團(tuán)時指-oc(o)-或-c(o)o-。
用于本文時，"囟代脂族基團(tuán)"基團(tuán)指被l-3個面素取代 的脂族基團(tuán)。例如，術(shù)語卣代烷基包括基團(tuán)-CF3。
用于本文時，"巰基，，指-sh。用于本文時，"磺基"在末端使用時指-S03H或-S03RX， 或者在內(nèi)部使用時指-S(O)r。用于本文時，'^黃酰胺"基團(tuán)在末端使用時指結(jié)構(gòu) -NRx-S(0)2-NRYRz，在內(nèi)部使用時指-NRX-S(0)2-NRY-,其中Rx、 RY 和rZ如上文限定。用于本文時，"磺酰胺"基團(tuán)在末端使用時指結(jié)構(gòu) -S(0)2-NRxRY或-NRX-S(0)2-RZ;或者在內(nèi)部使用時指-S(0)2-NRX-或 -NRx-S(0)r，其中RX、 RY和rZ如上文限定。用于本文時，"硫烷基"在末端使用時指-S-RX,在內(nèi)部使 用時指-S-，其中rX如上文限定。硫烷基實(shí)例包括脂族-S-、環(huán)脂族-S-、 芳基-S-等。用于本文時，"亞磺?；?在末端使用時指-s(o)-RX，在內(nèi) 部使用時指-s(o)-，其中rX如上文限定。例示性亞磺?；ㄖ?-S(O)-、芳基-S(O)-、(環(huán)脂族(月旨族基團(tuán)))-S(O)-、環(huán)烷基-S(O)-、雜環(huán) 脂族-S(O)-、雜芳基-S(O)-等。用于本文時，"磺?；?在末端使用時指-S(0)2-RX,在內(nèi) 部使用時指-s(0)2-，其中rX如上文限定。例示性磺?；ㄖ?-S(0)2-、芳基-S(0)2-、((環(huán)脂族(月旨族基團(tuán)))-S(0)2-、環(huán)脂族-S(0)2-、雜
環(huán)脂族-S(0)2-、雜芳基-S(0)2-、(環(huán)脂族(酰氨基(月旨族基團(tuán))))-S(0)2-等。用于本文時，"亞磺酰氧基"在末端使用時指-0-SO-RX或
-so-o-rx，在內(nèi)部使用時指-o-s(o)-或-s(o)-o-,其中rx如上文限定。用于本文時，"卣素，，或"卣代"基團(tuán)指氟、氯、溴或碘。
用于本文時，單獨(dú)或者與另一種基團(tuán)聯(lián)合使用的包括在 "羧基"內(nèi)的"烷氧羰基"指基團(tuán)如烷基-O-C(O)-。
用于本文時，"烷氧基烷基"指烷基如烷基-o-烷基-，其中
烷基如上文限定。用于本文時，"羰基，，指-C(O)-。用于本文時，"氧代基"指=0。用于本文時，"M烷基"指結(jié)構(gòu)(RX)2N-烷基-。用于本文時，"氰基烷基"指結(jié)構(gòu)(nc)-烷基-。用于本文時，在末端使用的"脲基"指結(jié)構(gòu)
-nrx-co-nryrz，"硫脲基"指結(jié)構(gòu)-nrx-cs-nryrz,以及在內(nèi)部使用
時分別指-nrx-co-nry-或-nrx-cs-nry-，其中rx、 r丫和rz如上文限定。用于本文時，"胍基，，指結(jié)構(gòu)^NhC(N(RXRY))N(RXRY)或 -nrx-c(=nrx)nrxry,其中1^和rY如上文限定。用于本文時，"脒基，，指結(jié)構(gòu)-c-(nrx)n(rxry),其中rx 和rY如上文限定。
〖00126] —般而言，術(shù)語"鄰位"指取代基在包含兩個或多個碳原 子的基團(tuán)上的位置，其中取代基與相鄰碳原子連接。 —般而言，術(shù)語"偕位"指取代基在包含兩個或多個碳原 子的基團(tuán)上的位置，其中取代基與同一個碳原子連接。術(shù)語"末端"和"內(nèi)部"指基團(tuán)在取代基內(nèi)的位置。當(dāng)基團(tuán) 位于不再與化學(xué)結(jié)構(gòu)其余部分鍵合的取代基末端時，該基團(tuán)是末端 的。氛基烷基即rxo(o)c-烷基是末端使用的羧基實(shí)例。當(dāng)基團(tuán)位于 與化學(xué)結(jié)構(gòu)其余部分鍵合的取代基中部至取代基末端時，該基團(tuán)是內(nèi) 部的。烷基羧基(如烷基-c(o)-o-或烷基-o-c(o)-)和烷基羧基芳基(如 烷基-c(o)-o-芳基-或烷基-o-c(o)-芳基-)是內(nèi)部使用的羧基實(shí)例。用于本文時，"環(huán)狀"基團(tuán)包括單-、雙-和三-環(huán)系統(tǒng)，如 環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基，其各自如上文限定。用于本文時，"橋^t妻雙環(huán)系統(tǒng)"指雙環(huán)雜環(huán)脂族環(huán)系統(tǒng)或 雙環(huán)環(huán)脂族環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)是橋接的。橋接雙環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括但不限于金剛烷基、降水片烷基(norbomanyl)、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán) [2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.2.3]壬基、2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛 基、l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三環(huán) [3.3丄03'7]壬基。橋接雙環(huán)系統(tǒng)可被一個或多個如下取代基任選取代 烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基如三氟甲基)、鏈烯基、炔 基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳 基、烷氡基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳lL^基、雜芳氧基、芳烷氧基、 雜芳烷氧基、芳?；?、雜芳酰基、硝基、氛基、烷氧羰基、烷基羰氧 基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基 氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán) 烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基 氨基、氰基、鹵 代基、羥基、?；?、巰基、烷基硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨 磺?；?、磺酰胺、氧代基或氨基甲?；Ｓ糜诒疚臅r，"脂族鏈"指支鏈或直鏈脂族基團(tuán)(如烷基、 鏈烯基或炔基)。直鏈脂族鏈具有結(jié)構(gòu)-(CH2)v-,其中v是l-6。支鏈脂 族鏈?zhǔn)莾羝ひ粋€或多個脂族基團(tuán)取代的直鏈脂族鏈。支鏈脂族鏈具有結(jié) 構(gòu)-(CHQ)v-，其中Q是氫或脂族基團(tuán)；然而，至少在一種情況下Q應(yīng) 當(dāng)是脂族基團(tuán)。術(shù)語脂族鏈包括烷基鏈、烯基鏈和丈驢鏈，其中烷基、 鏈烯基和炔基如上文限定。術(shù)語"任選取代的"與短語"取代或未^C取代的"互換使 用。用于本文時，本發(fā)明的化合物可被一個或多個取代基任選取代， 所述取代基如上文總體描述或者通過本發(fā)明的具體種類、亞類和分類 的具體說明。用于本文時，變量R、R2和R3及其它變量包括具體基
團(tuán)如烷基和芳基。除非另有說明，否則變量R!、 R2和R3及本文包括 的其它變量的各具體基團(tuán)都可被本文描述的 一個或多個取代基任選 取代。具體基團(tuán)的每個取代基還可被l-3個囟代基、氰基、氧代基、 烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、雜 芳基、面代烷基和烷基任選取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可被l-3個鹵代基、氰基、氧代基、烷氧基、羥基、氨基、 硝基、芳基、鹵代烷基和烷基任選取代。作為附加實(shí)例，(環(huán)烷基)羰
基氨基的環(huán)烷基部分可被l-3個鹵代基、氰基、烷氧基、羥基、硝基、
卣代烷基和烷基任選取代。當(dāng)兩個烷M與同一個原子或者相鄰原子 鍵合時，兩個烷氧基可與它們鍵合的原子形成環(huán)。 —般而言，術(shù)語"取代的"無論是否在術(shù)語"任選"之后， 都是指特定結(jié)構(gòu)中的氫基被特定取代基代替。特定取代基在上文定義 和下文化合物及其實(shí)施例的說明中描述。除非另外指出，否則任選取 代的基團(tuán)在基團(tuán)的每個可取代的位置上都可具有取代基，當(dāng)任何特定 結(jié)構(gòu)中不止一個位置可被不止一個選自具體基團(tuán)的取代基取代時，在 各位置的取代基可以相同或不同。環(huán)取代基如雜環(huán)烷基可與另 一個環(huán) 如環(huán)烷基鍵合，以形成螺-雙環(huán)系統(tǒng)，如兩個環(huán)同享一個共用原子。本 發(fā)明涉及的取代基組合是形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物的那些組 合。用于本文時，短語"穩(wěn)定或化學(xué)上可行的"指在其制備、 檢測、優(yōu)選其回收、純化和用于本文公開的一種或多種目的的條件下 基本不改變的化合物。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可 行的化合物是在無水分或其它化學(xué)反應(yīng)條件的存在下，在40。C以下 溫度保存至少1周而基本不改變的化合物。用于本文時，有效量的定義為在受治療患者中產(chǎn)生治療 作用所需要的量，通常根據(jù)患者年齡、體表面積、體重和疾病決定。 動物與人劑量的相互關(guān)系(根據(jù)毫克/平方米體表面積)描述于Freireich 等，C朋cer C/2emo^er Ae/ ., 50: 219 (1966)。由患者身高和體重可大致 確定體表面禾口、。參閱戈口 Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley: New York, 537 (1970)。用于本文時，"患者"指哺乳動物，包括人。除非另有說明，否則本文描述的結(jié)構(gòu)還包括該結(jié)構(gòu)的所 有異構(gòu)(如對映體、非對映體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象))形式；例如，每個 不對稱中心的r和s構(gòu)型、(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本化合物的單一立體異構(gòu)體以及對映體、非對映體和幾何 異構(gòu)體(或構(gòu)象)混合物在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除非另有說明，否則本發(fā) 明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此外，除非另有 說明，否則本文描述的結(jié)構(gòu)還包括區(qū)別只在于存在一個或多個富同位 素原子的化合物。例如，具有本結(jié)構(gòu)、但氬纟支氘或氮代替或者碳神支富 含"C-或]4C的碳代替的化合物在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此類化合物可以 例如作為分析工具或探針用于生物學(xué)測定。用于本文時，EDC是l-(3-二曱基M丙基)-3-乙基碳二 亞胺，HOBt是l-羥基苯并三唑，HOSue是N-鞋基琥珀酰亞胺，THF 是四氫呋喃，TFA是三氟乙酸，DCM是二氯曱烷，DMAP是4-二甲 基氨基吡啶，DIPEA是二異丙基乙胺，DMF是二甲基曱酰胺，TFA 是三氟乙酸，CBZ是千氧羰基，TEMPO是2,2,6，6-四甲基哌啶氧基。用于本文時，！HNMR代表質(zhì)子核磁共振，TLC代表薄 層層析。
II.才法#7^7琳在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式l化合物的方法 和方法，如流程I所示。A 。
A A
H COOR' S 6
N- "COOH 8 (rac)
和^~^)
R"NH3
COOR' 9
仏嗎
COOR' H 10 1
流程I參考流程I，用已知方法將式5的3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷 (R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67, (1959))轉(zhuǎn)化為合適的式6氨基曱酸烷基酯，其中R'是例如叔丁基或異丁基。參閱如T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (有才幾合成的4呆護(hù)基團(tuán)): 第3版，John Wiley and Sons, Inc. (1999)。通過首先在螯合劑(用于形成相似陰離子)的存在下形成 式6的2位-陰離子可使式6的N-烷氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷羧 基化。參閱如Daniel.丄Pippel，等，《/. (>g. C/2e肌，1998, 63, 2; Donald丄 Gallagher等，/ Org. C72ew., 1995, 60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick 等，v4w. O^w. 5bc, 1991, 113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher等， J. Og. C/ e肌，1995, 60(25), 8148-8154;和Peter Beak等，J. Am. Chem. Soc, 1994, 116(8)， 3231-3239。通過在合適的質(zhì)子惰性溶劑中，在絡(luò)合 劑(如四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基-l,2-環(huán)己二胺或3,7-二丙 基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)的存在下，用強(qiáng)鋰堿(如叔丁基鋰或仲丁 基鋰)處理式6化合物，制備式6氨基曱酸烷基酯的2位-陰離子(流程 I未顯示)。合適的質(zhì)子惰性溶劑包括如叔丁基甲醚、四氫呋喃和二甲 氧基乙烷。隨后，可將式6的2位-陰離子用二氧化碳處理，得到式7 ^4V麼式'-2-羧酸的外消旋混合物，其中^^;-〃,4'-比例是30:70、 40:60、 50:50、 60:40、 80:20、 90:10、 95:5或大于98:2。在一些實(shí)施方案中，絡(luò)合劑可具有旋光性，如鷹爪豆堿 的旋光異構(gòu)體。旋光性絡(luò)合劑可誘發(fā)不對稱羧基化，得到約10%-約 95。/。對映體過量(e.e.)的產(chǎn)物(參閱如Beak等，J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154)。在合適的堿存在下，使^4'-〃銜X-混合物平衡，得到式8 的主要的反式酸，其中^4V廣^t'-比例為80:20、 90:10、 95:5或大于 98:2。合適的堿包括如六甲基二甲硅烷基M鋰、二異丙基氨化鋰或 2，2，6，6-四甲基嗛咬鋰。在另一個實(shí)施方案中，用3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán) [3.3.1]壬烷作為絡(luò)合的二胺，直接得到式8羧酸，其中異構(gòu)體的^式 -/乂#4'-比例為90:10、 95:5或大于98:2,免去平4釺步驟。
可拆分式8化合物的外消旋混合物，得到式9的單純對 映體?？墒褂貌鸱滞庀被岬囊阎椒?，包括但不限于使旋光性 胺鹽結(jié)晶、用旋光性醇制備2-羧酸酯然后結(jié)晶或?qū)游龇蛛x，以及制備 旋光性N-烷氧羰基衍生物，然后結(jié)晶或?qū)游觥Ｔ谝粋€實(shí)施方案中，使 式8化合物的(R) a-氨基乙基苯或(S) l-氨基-l,2,3，4-四氫萘鹽結(jié)晶，得 到式9的胺鹽。使提取(如硫酸氬鈉水溶液)所得式9的鹽的游離酸用例 如二碳酸二叔丁基酯(Boc20)酯化，得到式10的酯。在已知條件下， 如在有機(jī)溶劑(如叔丁基甲醚或四氳吹喃)中用甲磺酸脫除-COOR'保護(hù) 基團(tuán)，得到式l化合物。在另一個實(shí)施方案中，可按照流程II所示制備式3的雙
參考流程II,在路易士酸如三氟化硼醚合物的存在下， 使式11的甘氨酸叔丁酯與(lS)-(-)樟腦反應(yīng)，制備式12的樟腦亞胺。 將式12的胺Michael加成至環(huán)戊烯羧酸曱酯上，得到式13的加合物。 使粗產(chǎn)物從異丙醇和水混合物中重結(jié)晶獲得所示化合物13的單一純 異構(gòu)體。在乙酸鈉的存在下用羥胺脫除樟腦亞胺，然后結(jié)晶，得到式 14的內(nèi)酰胺酯?？扇芜x用琥珀酸酐處理反應(yīng)混合物，以促進(jìn)回收所需 式14產(chǎn)物和式15的樟腦衍生物。先后用堿(如氫化鈉)和氯甲酸千酯 處理式14的內(nèi)酰胺，使其轉(zhuǎn)化為式16的千氧羰基衍生物。用氫化物 還原劑如硼烷-二甲基硫醚-哌啶還原式16的內(nèi)酰胺，得到式17的氨 基甲酸酯。在還原條件下，如在鈀催化劑如氬氧化鈀的存在下可脫除 千氧羰基保護(hù)基團(tuán)，得到所需式17雙環(huán)吡咯烷酯。任選通過形成鹽 如式la的草酸鹽離析式17的酯。本發(fā)明還提供制備式2化合物的方法。下文顯示的式18 是式2化合物的一種具體實(shí)例，其中R'4是H， R'5是正丙基，R4是環(huán) 丙基。 —方面，可按照流程III中所述制備化合物18。 流程III<formula>formula see original document page 59</formula>在流程ni中，在偶合劑如EDC的存在下，使式19的 Cbz-正纈氨酸與曱氧基甲胺反應(yīng)，制備式20 Cbz-正纈氨酸的甲氧基甲 基酰胺。在-20。C-10。C溫度下，用氫化物試劑如氫化鋁鋰或二異丁基 氫化鋁還原式20化合物，得到式21的正纈氨酸化合物。在堿金屬硫 代亞硫酸鹽如硫代亞硫酸鈉的存在下，使式21化合物與堿金屬氰化 物如氰化鉀反應(yīng)，制備相應(yīng)的式22氰醇。在約50°C-110°C的提高溫 度下，在合適的溶劑如二氧六環(huán)中，在HC1的存在下水解式22化合 物，得到相應(yīng)的3-氨基-2-羥基己醇酸(未顯示)，使其與Cbz-羥基琥珀 酰亞胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式23的Cbz衍生物。在偶合劑如EDC的存在下， 使化合物23與環(huán)丙胺反應(yīng)，制備式24的環(huán)丙酰胺。在已知的還原條 件如在鈀催化劑的存在下用氫脫除Cbz基團(tuán)，得到式18化合物。在另一個實(shí)施方案中，如下文流程IV顯示，用Passerini 反應(yīng)制備式18的環(huán)丙酰胺(參閱如A. Doemling等，Angew. Chem., 2000， 112， 3300-3344)。 流程IV<formula>formula see original document page 60</formula>參考流程IV，任選在不對稱催化劑的存在下，在三氟乙 酸的存在下使Cbz-纈氨酸21與式25的環(huán)丙基異氰化物(購自O(shè)akwood Products, Inc., West Columbia, SC 29172, USA)反應(yīng)，得到式24的環(huán)丙 酰胺。參閱如Schreiber,等，Og.丄故.，2004, 6,4231。在離析時水解中 間體三氟乙酸酯(未顯示)，直接得到化合物24。在上文描述的還原條 件下脫除Cbz保護(hù)基團(tuán)得到式18化合物。在另一個實(shí)施方案中，可根據(jù)描述于美國專利號 6,020,518、 6,087,530和6,639,094的方法制備式23的羥基-酸化合物， 其各自通過引用全部結(jié)合到本文中。雖然以上流程III和IV顯示的方法說明具體化合物(式18) 的合成，但可用流程III和IV的方法制備其它式2化合物。在另一個實(shí)施方案中，如流程V所示，本發(fā)明還提供制 備式4化合物的方法和中間體。 流程V<formula>formula see original document page 61</formula>
參考流程V,在偶合劑的存在下，使其中R3是叔丁基的 式1雙環(huán)氨基酯與式26的被保護(hù)氨基酸(其中Z是胺保護(hù)基團(tuán)，可在 與脫除R3保護(hù)基團(tuán)不同的酸性、堿性或氫化條件下脫除)反應(yīng)，得到 式27的酰胺-酯。脫除式27酰胺-酯的保護(hù)基團(tuán)Z,得到式28的胺畫 酯化合物。在偶合劑的存在下，使式28的含氨基化合物與被保護(hù)氨 基酸29反應(yīng)，得到式30的三肽。
-吡啶-l-基亞甲基]-N-甲基甲酰胺鏡 (methanaminium)六氟磷酸鹽N-氧化物)、B0P-C1 (雙(2-氧代-3-嚼哇烷 基)次膦酰氯)、PyBOP (四氟磷酸(l-H-l,2,^苯并三唑-l-基氧基)-三(吡 咯烷子基)轔)、BrOP(六氟磷酸溴代三(二曱基氨基)轔)、DEPBT (3-(二 乙氧基磷酰氧基)-l,2,3-苯并三溱-4(3H)-酮)或PyBrOP (六氟磷酸溴代 三(吡咯烷子基)轔)。EDC、 HOAT、 B0P-C1和PyBrOP是優(yōu)選肽偶合 劑。肽偶合劑的量在約1.0-約10.0當(dāng)量范圍?？捎糜邗０锋I形成反應(yīng) 的任選試劑包括DMAP (4-二曱基氛基吡咬)或活性酯試劑，如HOBT (l-羥基苯并三唑)、HOAT(羥基氮雜苯并三唑)、HOSu(羥基琥珀酰亞胺)、HONB(內(nèi)-N-羥基-S-降水片烯-2,3-二羧酰胺)，其量在約1.0-約 10.0當(dāng)量范圍?；蛘撸捎肦,羧酸的活性等價物處理胺，所述等同物如 RW-C(-O)X1、 P2-C—0)X1、 P3國L2國P2-C—0)X1或 P4誦L3-P3-L2-P2-C—0)X1,其中C(0)X是在偶合反應(yīng)中比COOH更有 活性的基團(tuán)。-(:(=0)^基團(tuán)的實(shí)例包括其中Xi是Cl、 F、 OC(K))R(R 是例如脂族或芳基)、-SH、 -SR、 -SAr或-SeAr的基團(tuán)。用于本文的酸和胺保護(hù)基團(tuán)已為本領(lǐng)域所知(參閱如T. W. Greene & P.G.M Wutz、 "Protective Groups in Organic Synthesis (有 機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán))，"第3版，John Wiley & Sons、 Inc. (1999),以及該 書的以前版本。合適的酸保護(hù)基團(tuán)實(shí)例包括叔丁氧基、卡氧基、烯丙 氧基和曱氧基曱氧基。合適的胺保護(hù)基團(tuán)實(shí)例包括氛基甲酸9-藥基曱 酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸千酯、三氟乙酰胺和對甲笨鏡酰胺。
已知多種化學(xué)基團(tuán)可用作蛋白酶抑制劑的RW-、 P2-、 P3丄2-P2或
P4丄3-P3-L2-P2-部分。此類基團(tuán)的實(shí)例報道于下列說明書中WO 97/43310、 US 20020016294、 WO 01/81325、 WO 02/08198、 WO 01/77113、 WO 02/08187、 WO 02/08256、 WO 02/08244、 WO 03/006490、 WO 01/74768、 WO 99/50230、 WO 98/17679、 WO 02/48157、 US 20020177725、 WO 02/060926、 US 20030008828、 WO 02/48116、 WO 01/64678、 WO 01/07407、 WO 98/46630、 WO 00/59929、 WO 99/07733、 WO 00/09588、 US 20020016442、 WO 00/09543、 WO 99/07734、 US 6,018,020、 US 6,265,380、 US 6,608,027、 US 20020032175、 US 20050080017、 WO 98/22496、 US 5,866,684、 WO 02/079234、 WO 00/31129、 WO 99/38888、 WO 99/64442、 WO 2004072243和WO 02/18369，其通過引用全部結(jié)合到本文中。雖然流程V只舉例說明式4化合物的單一立體異構(gòu)體， 但本發(fā)明意欲包括表I描述的式4的全部立體異構(gòu)體。所有這些立體 異構(gòu)體都可用包含不同立體構(gòu)型的碳原子的試劑以相同方法制備，如<formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula>制備1: 3，7-二丙基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬烷
<formula>formula see original document page 70</formula>在氮?dú)鈿夥障拢厰嚢柽厡-丙基-4-哌啶酮(100g,0.71 mol)、多聚曱醛(50g， 1.67mol)和乙醇(2.0L)裝入配備機(jī)械攪拌器、熱 電偶、冷凝器和加液漏斗的三頸5 L燒瓶內(nèi)。裝入乙酸(90 mL, 1.56 mol),使混合物溫?zé)嶂?0。C。在單獨(dú)燒瓶內(nèi)使丙胺(64mL，0.78mo1) 溶于乙醇(500 mL)中。用7-8小時將該溶液加入以上混合物內(nèi)。在40°C 將混合物再攪拌1.5小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。用。61^@墊過濾混 合物，將Celite 用乙醇(2次，各100mL)漂洗。將溶液真空濃縮，力口 入二甘醇(l.O L)。在單獨(dú)燒瓶內(nèi)使氫氧化鉀(160 g)溶于水(190 mL)中。 邊攪拌將該溶液加入二甘醇混合物內(nèi)，然后使混合物溫?zé)嶂?5。C。用 2小時加入肼一水合物(96 mL),在85。C將所得混合物再攪拌1小時。 通過噴灑氮，使混合物溫?zé)嶂?60。C浴溫，同時將餾出物收集在 Dean-Stark分水器中。將下層水相送回反應(yīng)燒瓶內(nèi)，同時收集上層產(chǎn) 物相。重復(fù)該方法，直至產(chǎn)物不再作為與水的共沸混合物蒸餾。在該 方法中鍋溫在135-160。C變化。將收集的上層相餾分合并，使其溶于 庚烷(160mL)中。將該溶液用水(2次，各120mL)洗滌，將合并的水相 用庚烷(2次，各100mL)提取。濃縮合并的有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物 (85.3 g, 57%收率)。
'H NMR (DMSO-d" 500 MHz): 5 2.60 (dd， J = 10.88， 2.04 Hz, 4H)， 2.23 (d《J - 10.88， 4.58 Hz, 4H)， 2.12 (t， J - 7.74 Hz， 4H), 1.91.1.84 (m, 2H), 1.44 -1.35 (邁,6H), 0.85 (t, J = 7.25 Hz， 6H) '
才法2
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒁宜?260 mL, 4.67 mol)加入配備機(jī)械 攪拌器、熱電偶和冷凝器的四頸12L燒瓶中的1-丙基-4-哌啶酮(300 g, 2.12 mol)、多聚甲醛(150g,5.00mol)和乙醇(6.00L)混合物內(nèi)。使多相 混合物溫?zé)嶂?0。C，用7.5小時加入丙胺(192 mL, 2.34 mol)的乙醇溶 液(1.50L)。完成添加后將混合物在40。C維持1.5小時。將混合物冷 卻至22-25°C和過濾。將收集的固體用乙醇(2次，各200 mL)洗滌，將 合并的濾液真空蒸餾(90mmHg, 50-55。C)濃縮至約1.0 L。加入二甘醇 (2.60 L)，然后加入氬氧化鉀(477 g)的水(570 mL)溶液。將反應(yīng)混合物 加熱至85。C，用2小時加入肼一水合物(279mL)。完成添加后在85°C 繼續(xù)加熱l小時，然后將混合物加熱至155°C,同時收集形成兩層的 餾出物。將下層周期性地送回反應(yīng)混合物內(nèi)。繼續(xù)在155-165。C加熱， 直至上層停止蒸餾。將上層產(chǎn)物用庚烷(480mL)稀釋，用水(2次，各 240mL)洗滌。將合并的水相用庚烷(2次，各300mL)提取。濃縮合并 的庚烷提取物，得到標(biāo)題化合物(233 g,52。/。收率)，為淡黃色液體。 制備2: (S)-3-M-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺(18)用氮?dú)鈱⒀b備頂部攪拌器、加液漏斗、熱電偶和氮/氬氣 入口的250 mL圓底燒瓶吹掃幾分鐘。將被保護(hù)的氨基-羥基酸(10.0 g, 0.035 mol)和N-幾基琥珀酰亞胺(9.0 g， 0.078 mol, 2.2摩爾當(dāng)量)力。入燒 瓶內(nèi)，接著加入105mLDMF。在20土5。C攪拌混合物，直至得到透明 溶液(約15分鐘)。將燒瓶冷卻至-9.8。C(水/丙酮浴)。將EDC'HC1(13.6 g, 0.071mol， 2.0摩爾當(dāng)量)一次性加入燒瓶內(nèi)。讓燒瓶內(nèi)容物在-5士5。C攪拌3小時。將反應(yīng)燒瓶內(nèi)容物冷卻至-10士3。C，經(jīng)加液漏斗加入環(huán)丙 胺(4.89g, 0.085 mol, 2.4摩爾當(dāng)量)，同時維持溫度在5士3。C范圍。讓 反應(yīng)混合物在5士5。C攪拌60分鐘，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。 將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至更大的圓底燒^L內(nèi)，在室溫下加入水(270 mL)猝 滅。在3 5-40。C用3份EtOAc (150 mL)提取DMF/水層，將合并的EtOAc 提取物先后用水(2次，各300 mL)、 10% NaHC03溶液(300 mL)、最后 用水(300mL)洗滌。在大氣壓下濃縮EtOAc層，加入庚烷(IOO mL)。 繼續(xù)在80土5。C蒸餾，加入另外的庚烷(50mL),使產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶。 使混合物在85。C保持2小時，緩慢冷卻至室溫，保持1小時。將產(chǎn) 物真空過濾，在30。C以25mmHg干燥過夜，得到粗產(chǎn)物(12.86 g)。 將11.44 g部分粗產(chǎn)物置于250 mL圓底燒并瓦內(nèi)，加入50 mL MTBE， 在室溫下將濃稠漿料攪拌3小時。將產(chǎn)物過濾，用MTBE(50mL)洗 滌餅狀物。對千燥產(chǎn)物(6.4 g)取樣進(jìn)行wt。/。測定(92.2 wt。/。)和HPLC A%(100 A%)。用氮?dú)鈱⒀b備頂部攪拌器、壓載箱、熱電偶和氮/氫氣入 口的1.0 LBuchi氬化器吹掃幾分鐘。將被保護(hù)的氨基-羥基酰胺(49.9 g, 0.156 mol,如上描述制備)和20% Pd(OHV碳(2.85 g, 0.002 mol, 50%水 重量)裝入氫化器內(nèi)，然后裝入700mLMeOH。在40。C攪拌混合物， 直至原料溶解(約15分鐘)。將容器和壓載箱用氮?dú)獯祾?次達(dá)到40 psig,;改空氮?dú)?，用氫氣增壓?0psig2次，每次都^:空。最終^f吏壓 載箱增壓至400psig，通過壓載箱使容器增壓至30psig。使氫化器在 40。C和30 psig氫氣(經(jīng)壓載箱調(diào)節(jié))保持2小時。用氮?dú)馐谷萜鳉怏w放 空，對漿料取樣進(jìn)行殘留原料的HPLC分析(1.8。/。；兩種非對映體限值 都=0.5%)。用氫氣對容器再吹掃和再增壓至30psig，在40。C再保持 30分鐘。用氮?dú)馐谷萜鳉怏w放空，對漿料取樣進(jìn)行殘留氨基-酰胺的 HPLC分析(l.P/。；兩種非對映體限值都=0.5%)。用氫氣對容器再吹掃 和再增壓，在40。C再保持40分鐘。使容器氣體;^空，在氮?dú)鈿夥障?保存過夜。
對樣品進(jìn)行殘留被保護(hù)氨基-羥基酰胺的HPLC分析(未 檢測到；兩種非對映體限值都^0.5%)。在攪拌過夜時一部分產(chǎn)物從溶 液中結(jié)晶，加入另外300mLMeOH以溶解產(chǎn)物。使?jié){料溫?zé)嶂?5。C 以確保溶解，然后在45。C用。61&@床過濾。將濕濾餅用MeOH (250 mL) 漂洗，在大氣壓下將濾液蒸餾至約150mL體積。加入乙酸乙酯(300 mL),繼續(xù)在大氣壓下蒸餾，又得到150mL體積。將該操作再重復(fù)2 次。在75。C將庚烷(150mL)加入燒瓶內(nèi)，使內(nèi)容物冷卻至室溫，最終 在水/水浴中達(dá)到5。C。收集結(jié)晶產(chǎn)物，將濕餅用庚烷(75mL)洗涂，在 40。C減壓干燥過夜。離析的游離M-酰胺為灰白色固體(21.2g, 0.114 mol, 73.1%收率)，HPLC純度為98.5 A°/。， wt/wt測定為94.2 wt%。 實(shí)施例1: N-叔丁氧基羰基-:3-氮雜雙環(huán);3.;3.0j辛烷(6) <formula>formula see original document page 73</formula>
在氮?dú)庀拢厰嚢柽厡?-氮雜雙環(huán)[3.3.0]壬烷鹽酸鹽(100 g, 0.677 mol)、碳酸鉀(187 g， 1.35 mol)、叔丁基曱醚(220 mL)和水(160 mL)裝入配備機(jī)械攪拌器、500 mL加液漏斗和溫度計的2 L 3頸圓底 燒瓶內(nèi)。使混合物冷卻至14-16。C。在單獨(dú)的500mLerylenmeyer燒 瓶中裝入Boc20 (二碳酸二叔丁酯)(145 g, 0.644 mol)和叔丁基甲醚 (190 mL)。攪拌混合物直至達(dá)到完全溶解。將該溶液傾入加液漏斗內(nèi)， 加入以上反應(yīng)混合物中，維持反應(yīng)溫度低于25。C。加入水(290mL)以 溶解固體，將混合物攪拌10-15分鐘。分離下層水相之后，將有機(jī)相 先后用5。/。NaHS04水溶液(2次，各145 mL)和水(145 mL)洗滌。濃縮 有機(jī)相，加入甲基叔丁醚(1.3L)，得到標(biāo)題化合物在叔丁基甲醚中的 溶液。參閱如R.Griot, Helv. CMm. Acta., 42, 67 (1959)。才法2將碳酸鉀(18 g, 1.35 mol)的水(160 mL)溶液加入3-氮雜 雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽(100 g, 0.677 mol)和叔丁基曱醚(220 mL)的混合 物內(nèi)，使所得混合物冷卻至14-16。C。加入Boc20 (145 g, 0.644 mol) 的叔丁基甲醚(190mL)溶液，同時保持溫度低于35。C。添加之后，將 混合物攪拌l小時，然后過濾。將固體用MTBE(50mL)洗滌。分離 各相，，將有機(jī)相用5%NaHS04水溶液(2次，各145 mL)和水(145 mL) 洗滌，真空濃縮至300mL。加入MTBE(300mL)，濃縮混合物以除 去水，達(dá)到小于550ppm。將濃縮物用MTBE(400mL)稀釋，得到標(biāo) 題化合物的MTBE溶液。
實(shí)施例2:外消旋-2-(叔丁氧基羰基)八氫環(huán)戊二烯并c吡咯-l-羧酸(7)
<formula>formula see original document page 74</formula>將實(shí)施例1方法1的溶液裝入配備機(jī)械攪拌器、加液漏 斗、ReactIR探針和溫度計的5L四頸燒瓶內(nèi)。將3,7-二丙基-3，7-二氮 雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(183 g, 0.88 mol)裝入該燒瓶。在ReactIR儀器上開始 收集數(shù)據(jù)，使溶液冷卻至-72至-75。C。將仲丁基鋰(600mL， 1.6M在 環(huán)己烷中)緩慢加入反應(yīng)混合物內(nèi)，保持反應(yīng)溫度低于-69。C。用 ReactIR儀器監(jiān)測添加，當(dāng)連續(xù)3次掃描(間隔2分鐘)于1698 cm"吸 光度已經(jīng)消失和1654 cm"吸光度停止增加之后停止添加。在-75至 -72。C將溶液攪拌3小時。將10% C(V氮混合物小心地噴入反應(yīng)混合 物內(nèi)，保持反應(yīng)溫度低于-70。C。 ReactIR譜(2350 cm-1)出現(xiàn)C02吸光 度之后停止噴灑。使混合物溫?zé)嶂?-5°C，加入30 wt% NaHS04溶液(1.4 L)。使混合物溫?zé)嶂?2-25。C，攪拌30分鐘。分離水相，用水(700 mL)洗涂有機(jī)相。將水相傾析，濃縮有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物。 才法2將3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(183 g, 0.87 mol) 的MTBE (300 mL)溶液加入配備機(jī)械攪拌器、加液漏斗、ReactIR探 針和溫度計的燒瓶中的來自實(shí)施例1方法2的N-叔丁氧基^^基-3-氮 雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷溶液內(nèi)，使混合物冷卻至-75至-72。C。加入仲丁基 鋰溶液(510mL, 1.6M)，保持反應(yīng)溫度低于-70。C,直至1698 cm"吸 光度消失和1654 cm"吸光度停止增加。在-75至-72。C將溶液攪拌3 小時。用10%032/1^2噴灑反應(yīng)混合物，保持反應(yīng)溫度低于-70。C。當(dāng) ReactIR譜(2339 cm")出現(xiàn)C02吸光度之后停止噴灑。使混合物溫?zé)嶂?0-5。C，加入30 wt。/。NaHS04溶液(1.4L)，使混合物溫?zé)嶂?2-25°C， 然后攪拌30分鐘。分離各相，，檢查水相以確保pH低于3。將有機(jī) 相用水(700mL)洗滌，然后濃縮至300mL。加入乙酸乙酯(1.7 L),將 混合物濃縮至300mL2次，得到標(biāo)題化合物在乙酸乙酯中的溶液。 實(shí)施例3: (S)-l，2，3，4-四氫萘-l-胺鐵(lS，3aR,6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八 氫環(huán)戊二烯并[cl吡咯-l-羧酸酯(9a)將乙酸乙酯(2.3L)加入實(shí)施例2方法1的殘留物內(nèi)，用 Celite⑧墊過濾混合物。力口入(S)-l,2,3，4-四氫國l-萘胺(56.7 g, 0.385 mol)， 在22-25°C將溶液攪拌3-4小時。過濾混合物，將固體用乙酸乙酯(200 mL)漂洗。在20-30。C將固體真空干燥4小時，得到99.02 g產(chǎn)物(73% 收率，手性HPLC為90% ee)。
才法2
向配備溫度控制器、機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和氮鼓泡 器的3頸RBF中，裝入(S)-l,2,3,4-四氫-l-萘基銨鹽(88.98 g， 0.22 mol)、 乙酸乙酯(712 mL)和2-丙醇(666 mL)。邊攪拌邊使混合物溫?zé)嶂?0-75 。C。將混合物攪拌15-30分鐘，然后用1小時冷卻至-5至-10。C。過濾 所得漿料，將固體用冷乙酸乙酯(180mL)漂洗。在35-40。C將固體真 空干燥，得到7.37 g白色固體(83%收率，98% ee)。將來自實(shí)施例2方法2的外消旋N-叔丁氡基羰基-3-氮雜 雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-羧酸的乙酸乙酯溶液加入(S)-l,2,3，4-四氬-l-萘胺 (56.7 g, 0.385 mol)的乙酸乙酯(300 mL)溶液內(nèi)。在22-25。C將混合物攪 拌3-4小時，然后過濾，用乙酸乙酯(200 mL)洗滌固體。將產(chǎn)物在20-30 。C真空干燥4小時，得到非對映體比例為95:5的標(biāo)題化合物(99.02 g, 36%收率)。將如上制備的鹽(89.0g)、乙酸乙酯和2-丙醇的混合物溫 熱至70-75。C，直至完全溶解。用2小時使混合物冷卻至-5至-10。C， 攪拌3-4小時。過濾混合物，將產(chǎn)物在35-40。C干燥，得到標(biāo)題化合 物(73.7g, 83%收率，>99.5% ee)。
實(shí)施例4: (R)-l-苯基乙胺鐵(lS，3aR，6aS)-2-(叔丁氧基羰基)八氫環(huán)戊 二烯并[cj吡咯-l-羧酸鹽(9b)向外消旋N-叔丁氧基羰基-3-氮雜雙環(huán)卩.3.0]辛烷-2-羧 酸(4.66 g)的乙酸乙酯(IOO mL)溶液內(nèi)加入(R)-ot-甲基千胺(56.7 g)，在 22-25。C將溶液攪拌16小時。過濾混合物，將固體用乙酸乙酯漂洗。
才法2將固體在20-30。C真空千燥4小時，得到1.47g產(chǎn)物(43。/。，82o/oee,夕卜: 內(nèi)非對映體比例為92:8)。
實(shí)施例5: (lS,3aR，6aS)-八氫環(huán)戊二烯并[cl吡咯-l-羧酸叔丁酯，草酸 鹽
<formula>formula see original document page 77</formula>
才法2將按照實(shí)施例3方法1制備的(S)-l,2,3,4-四氫-l-萘基銨 鹽(81.7 g, 0.203 mol)、叔丁基甲醚(400 mL)和5%NaHS04-H20 (867 mL， 0.304 mol)的混合物攪拌30分鐘，直至固體溶解。將有機(jī)相用水 (334 mL)洗滌，然后濃縮至259mL。加入叔丁基甲醚(334 mL),將溶 液再次濃縮至259mL。將添加-濃縮方法再重復(fù)2次。最終濃縮之后， 加入t-BuOH (158 mL)和二甲氨基吡啶(5.04 g, 41.3 mmol)。加入Boc20 (67.6 g, 0.31 mol)的叔丁基甲醚(52.0 mL)溶液。在環(huán)境溫度下攪拌5小 時之后，加入叔丁基甲醚(158 mL)和5%NaHS04-H20水溶液(260 mL),攪拌所得混合物。將有機(jī)相用5%NaCl(2次，各260 mL)水溶 液洗涂。將有機(jī)相濃縮至320mL，加入四氬呋喃(320mL)。將有機(jī)相 再次濃縮至320mL，加入四氬吹喃(320mL)。再次濃縮至320mL之 后，加入甲磺酸(80.1 g,0.62mo1),在環(huán)境溫度下將溶液攪拌4.5小時。 將反應(yīng)混合物加入30。/。K2CO3(571 mL)水溶液并攪拌。用乙酸異丙酯 (320 mL)提取水相。將合并的有機(jī)相濃縮至320mL,加入乙酸異丙酯 (320 mL)。將有機(jī)溶液再濃縮至320mL。用水(320 mL)洗滌有機(jī)相。 將乙酸異丙酯(320mL)加入有機(jī)相內(nèi)，將溶液濃縮至192mL。第二次 加入乙酸異丙酯(320mL),使有機(jī)溶液濃縮至192 mL。用2小時將草 酸(24.1 g， 267 mmol)的乙酸異丙酯(448 mL)溶液加入有機(jī)溶液內(nèi)。將混合物攪拌2-4小時，過濾漿料。將白色固體用乙酸異丙酯(100mL) 漂洗，在35-40。C真空千燥，得到52.6g標(biāo)題化合物(85。/。收率)。 才法2攪拌按照實(shí)施例3方法2制備的(S)-l,2,3,4-四氫-l-萘基 銨鹽(148 g, 0.609 mol)、叔丁基甲醚(726 mL)和5%NaHS04-H20 (1.58 L, 0.913 mol)的混合物，直至全部固體溶解。分離各相，，用水(726mL) 洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相濃縮至約400mL。加入叔丁基甲醚(726mL), 使混合物濃縮至590mL。反復(fù)加入叔丁基甲醚并濃縮，得到終體積為 350 mL。加入二曱氨基吡啶(8.42g, 68.9mmol)和叔丁醇(260mL)，接 著用0.5小時加入Boc20(112g, 0.52moI)的MTBE(88mL)溶液。在 22-25。C將混合物攪拌5小時。加入5%硫酸氬鈉水溶液，將混合物攪 拌0.5小時。將有機(jī)相用5%氯化鈉(2次，各440 mL)洗滌，濃縮至270 mL。加入四氫呋喃(540mL)，使混合物濃縮至270 mL;將該步驟再 重復(fù)2次，得到270 mL的終體積。用0.5小時加入曱磺酸(67 mL)， 同時維持溫度低于30。C，在22-25。C將混合物攪拌12小時。將混合 物加入30%碳酸鉀(478 mL)水溶液中，同時維持22-25。C的溫度。過 濾混合物，分離各相，，將水相用乙酸異丙酯(2次，各540mL)提取。 使有機(jī)相濃縮至270 mL,然后用乙酸異丙酯(540 ml)蒸發(fā)2次，得到 終體積為540 mL。將有機(jī)相用水(2次，540 mL)洗涂，然后用乙酸異丙 酯(320 mL)蒸發(fā)2次，得到終體積為320 mL。加入另外的乙酸異丙酯 (429 mL)，然后用2小時加入草酸(40.4 g, 0.448 mol)的叔丁基甲醚(321 mL)溶液，維持溫度在22-25。C。在22-25。C將混合物攪拌3小時，然 后過濾。用乙酸異丙酯(100mL)洗滌濾餅，將產(chǎn)物在35-40。C真空干 燥，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(88.4 g, 81%)。 實(shí)施例6: 2-((S)-2-(芐氧g^J0-3，3-二曱基丁酖基)八氫環(huán)戊二烯并 [cl吡咯-l-羧酸(lS，3aR，6aS)-叔丁酯(27)<formula>formula see original document page 79</formula>
方法1
用氮?dú)鈱⑴鋫漤敳繑嚢杵鳌⒗淠?、熱電偶和氮?dú)獬隹?的3-L 3頸圓底燒瓶吹掃幾分鐘。在單獨(dú)的燒瓶內(nèi)，將硫酸(46.2 mL， 0.867 mol)用442mL水稀釋。使溶液稍微冷卻。將Cbz-L-叔亮氨酸二 環(huán)己基胺鹽(330.0 g, 0.739 mol)裝入反應(yīng)燒瓶內(nèi)。將叔丁基曱醚(1620 mL)加入反應(yīng)器中，攪拌混合物使鹽懸浮。用約10分鐘將上文制備的 酸溶液加入反應(yīng)器內(nèi)，保持溫度在20士5。C。在室溫下將混合物攪拌約 l小時，然后用水(455 mL)緩慢稀釋。停止攪拌，讓各層沉降。取出 下層(水)相，得到pHl的1100mL無色溶液。向燒瓶內(nèi)剩余的有機(jī)相 中裝入另外的水(200mL)。在室溫下將混合物攪拌約1小時。停止攪 拌，讓各層沉降。取出下層(水)相，得到pH 2的500 mL無色溶液。 將有機(jī)相加熱至約35。C,用DMF(300mL)稀釋，減壓濃縮，直至蒸 餾明顯減慢，留下約500mL的濃縮物。將未漂洗的濃縮物轉(zhuǎn)移至l-L Schott瓶中。濃縮物為透明無色溶液，重511.6g。根據(jù)溶液測定分析 和溶液重量，該溶液包含187.2 g (0.706 mol) Cbz-L-叔-亮氨酸。向配備頂部攪拌器、熱電偶、加液漏斗和氮?dú)馊肟诘?-L 4頸圓底燒瓶內(nèi)，裝入H0BT'H20 (103.73 g， 0.678 mol, 1.20摩爾當(dāng)量)、 EDC.HC1 (129.48 g, 0.675 mol, 1.20摩爾當(dāng)量)和DMF (480 mL)。使?jié){ 料冷卻至0-5。C。用47分鐘將Cbz-L-叔-亮氨酸在DMF (491.3 g， 0.745 mol, 1.32摩爾當(dāng)量)中的36.6wt。/。酸溶液加入反應(yīng)混合物內(nèi)，同時保 持溫度在0-5。C。將反應(yīng)混合物攪拌1小時27分鐘。用53分鐘加入 3-氮雜雙環(huán)(3.3.0)辛烷-2-羧酸叔丁酯的乙酸異丙酯(28.8 wt%, 414.3 g, 0.564 mol)溶液，同時保持反應(yīng)溫度為0-5.1°C。用約1小時使反應(yīng)混 合物溫?zé)嶂?0士5。C。用5分鐘加入4-甲基嗎啉(34.29 g, 0.339 mol, 0.60摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，然后將乙酸異丙酯(980mL) 加入反應(yīng)溶液內(nèi)。在4分鐘內(nèi)將組胺.2HC1 (41.58 g, 0.226 mol， 0.40摩 爾當(dāng)量)的水(53.02 g)溶液加入反應(yīng)混合物內(nèi)，然后加入4-甲基嗎啉 (45.69 g, 0.45 mol, 0.80摩爾當(dāng)量)。3.5小時后對反應(yīng)混合物取樣。力口 入水(758 mL),將混合物攪拌約20分鐘，然后讓其沉降ll分鐘。分 離各相，。將水相用乙酸異丙酯(716 mL)提取，合并有機(jī)相。將37 wt% 鹽酸(128.3mL)力。入水(1435 ml)中制備lNHCl水溶液。將有機(jī)相用1 N鹽酸洗滌約20分鐘。使K2C03(171 g, 1.23 mol, 2.19摩爾當(dāng)量)溶于 水(1540 mL)中制備10wt% K2C03水溶液。將有機(jī)相用10 wt% K2C03 水溶液洗滌約20分鐘。對最終重1862.1 g的透明、非常淡黃色的有 機(jī)溶液取樣，進(jìn)行溶液測定。根據(jù)溶液測定和溶液重量，該溶液包含 238.3 g (0.520 mol)標(biāo)題化合物產(chǎn)物。
& NMR (DMSO"de， 500 MHz): 5 7.37 pp邁(5 H, s), 7.25-7.33 ppm (1 H，邁),5.03 pp邁(2 H, s), 4.17 ppm (1 H d), 3.98 pp邁(1 H， d), 3.67-3.75 pp邁(2 H， ra)， 2.62-2.74 ppm (1 H, m), 2.48-2.56卯m (1 H，邁)，1.72-1.89 ppm (2 H， m)， 1.60-1,69 ppm (1 H, m), 1.45-1.58 ppm (2 H, m), 1.38 ppm (9 H, s)， 1.3&1.42 ppm (1 H， m), 0.97 ppra (9 H, s).
i法2將碳酸鉀(73.3 g)的水(220 mL)溶液加入(lS，2S,5R) 3-氮 雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯，草酸鹽(80.0 g)在乙酸異丙酯(400 mL)中的混懸液內(nèi)，同時維持約20。C的溫度。將混合物攪拌0.5小時， 分離各相，，將有機(jī)相用25。/。w/w碳酸鉀(80mL)水溶液洗滌，得到 游離堿溶液。在單獨(dú)的燒并瓦內(nèi)，將硫酸(400 mL, 0.863 M)水溶液加入 Cbz-叔-亮氨酸二環(huán)己胺鹽(l 18.4g)在叔丁基甲醚(640 mL)中的混懸液 內(nèi)，同時維持約20。C的溫度。將混合物攪拌0.5小時，分離各相，， 用水(200mL)洗滌有機(jī)相。分離各相，，將N-甲基嗎啉(80mL)加入有 機(jī)相內(nèi)，使其在40。C減壓濃縮至80mL,得到在N-曱基嗎啉溶液中 的游離酸。在0-10。C將該溶液加入EDC.HCl (50.8 g) HOBt水合物(40.6 g)在N-甲基嗎啉(280mL)中的混合物內(nèi)。在約5°C將混合物攪拌1小 時。在0-20。C先后加入來自上文的3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯溶液和N-曱基嗎啉(32mL)。將混合物攪拌6小時，然后先后用乙 酸異丙酯(600 mL)和1 N HC1 (400 mL)稀釋。攪拌0.5小時后，分離各 相，，用25。/。w/w碳酸鉀(400mL)水溶液和水(80mL)洗滌有機(jī)相。將 混合物攪拌約l小時，分離各相，，得到標(biāo)題化合物在乙酸異丙酯中 的溶液。 才法5使(lS，2S,5R)3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-羧酸叔丁酯，草酸 鹽(l.O eq.)懸浮于乙酸異丙酯(6 vol.)中，在20-25。C加入碳酸鉀(3,0 eq.) 的水(3.5 vol.)溶液。將混合物攪拌3小時，然后分離各相。用水(2vo1.) 洗滌有纟幾相。使Cbz-叔亮氨酸二環(huán)己胺鹽(1.05 eq.)懸浮于乙酸異丙酯 (6vol,)中，在20-25。C加入硫酸(1.3eq.)水(5vol.)溶液。將混合物攪拌 30分鐘，分離各相，，用水洗滌有機(jī)相2次(各2.5vo1)。將上述兩種溶液合并，然后冷卻至0-5。C。使HOBt水合 物(l.l eq.)和EDC(l.l eq.)懸浮于混合物中，將混合物攪拌6小時。用 水(5 vol.)洗滌混合物，在20-25。C將所得有機(jī)相用L-賴氨酸(l eq.)和 N-甲基嗎啉(NMM)(2eq.)處理，以破壞過量活性酯。然后將混合物用 5%^灰酸鉀(5 vol.)、 1N鹽酸(5vo1.)、 5。/。碳酸鉀(5vol.)和水(2次，各5 vol.)洗滌，得到標(biāo)題化合物在乙酸異丙酯中的溶液。 實(shí)施例7: 2-((8)-2-#^-3，3-二曱基丁?；?-八氫環(huán)戊二烯并(:]吡咯-1-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁酯(28)
才法J將1 L Buchi氫化器用氮?dú)獯祾?次。將307.8 g部分12.8 wt。/o2-((S)-2-(芐氧羰基氨基)-3,3-二甲基丁?；?八氫環(huán)戊二烯并[c]吡 咯-l-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁西旨(按照實(shí)施例6方法1制備)在乙酸異丙酯(39.39 g, 0.086 mol)中的溶液裝/v^應(yīng)器內(nèi)。將乙酸異丙酯(100 mL)
加入反應(yīng)器內(nèi)。制備50%水和濕20%Pd(OH)2/;l(3.97 g)在乙酸異丙酯
(168mL)中的漿料，裝入反應(yīng)器內(nèi)，開始攪拌。用氮?dú)馐狗磻?yīng)器增壓
至30psig并放空至常壓。重復(fù)2次。用氫氣使反應(yīng)器增壓至30psig
并;^丈空至常壓。重復(fù)2次。用氫氣使反應(yīng)器增壓至30psig，在環(huán)境溫
度下攪拌1小時。用Buchner漏斗通過Whatman # 1濾紙過濾混合物
以除去催化劑。用乙酸異丙酯(80 mL)洗滌濾餅。用617 g和290.6 g 12.8
wt。/。原料Cbz化合物溶液將該步驟再重復(fù)2次。將3次氫化的材料合
并和減壓(28" Hg)蒸餾。測定所得溶液(468.68 g)中的標(biāo)題化合物
(23.2%, 98.9 %純度)。
NMR (DMSO-d , 500 MHz): S 3.96 pp邁(1 H, d), 3.67 pp邁(1 H, dd)， 3.53 pp邁(1 H， dd), 3.19 ppm (1H， s)， 2.66-2.75 ppm (1 H， m), 2.49-2.53 ppm (1 H，邊)，1.75-1.92 ppm (2 H， m)， 1.66-1.74 ppm (1 H,邁)，1,48-1.60 pp邁(4 H, m), 1.38卯m (9 H， s)， 1.36-1.42 ppm (1 H, m), 0.91 ppm(9H，s)
才法2將來自實(shí)施例6方法2的Cbz衍生物27溶液加入氬化裝 置中的20%Pd(OH)2"K(50%, 12.2 g)內(nèi)。用氫氣使該裝置增壓至30 psi，然后在約20。C攪拌2小時。過濾混合物以除去催化劑，用乙酸 異丙酯(160 mL)洗滌濾餅。在40。C將合并的濾液用約4體積庚烷蒸發(fā) 2-3次以除去乙酸異丙酯。使所得漿料冷卻至0。C,過濾，將產(chǎn)物真空 干燥，得到標(biāo)題化合物(78.8 g， 98.3%純度)。 才法3將來自實(shí)施例6方法3的2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰 基)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁酯的乙酸異丙酯 溶液加入20% Pd(OH)2 (2 wt。/。填充物，50%濕度)內(nèi)，在20-25。C使混 合物以2 bar氫化2小時。過濾除去催化劑，用乙酸異丙酯(2 vol.)洗 滌。在40。C使濾液減壓濃縮至10 vol.，得到標(biāo)題化合物在乙酸異丙 酯中的溶液。實(shí)施例8: 2-((S)-2-((S)-2-(卡氧羰基絲)-2-環(huán)己基乙酰絲)-3，3-二曱 基丁?；?八氫環(huán)戊二烯并c吡本l-羧酸(lS，3aR，6aS)-叔丁酯(30)
才法J向配備頂部攪拌器、熱電偶、加液漏斗、氮?dú)獬隹诤退? 水浴的3 L 3頸圓底燒瓶內(nèi)裝入HOBt.H20 (51.74 g; 0.338 mol, 1.05摩 爾當(dāng)量)、EDOHC1 (64.8 g; 0.338 mol, 1.05摩爾當(dāng)量)，接著裝入DMF (197.1 g, 208.8 mL)，開始攪拌。使?jié){料冷卻至0-5。C，然后制備酸29 (98.45 g; 0.338 mol, 1.05摩爾當(dāng)量)在DMF (172.4 g; 182.9 mL)中的溶 液，并裝入加液漏斗內(nèi)。用約30分鐘將其加入批料中，維持溫度在 0-5 。C。 一旦添加完成，即在0-5。C將反應(yīng)混合物攪拌2小時。將胺 28的乙酸異丙酯溶液(450 g溶液；含104.4 g酸29, 0.322mol)裝入力口液 漏斗內(nèi)，用l小時滴加，維持溫度在0-5。C。樣品分析提示反應(yīng)不完 全，加入另外的EDC鹽酸鹽(3.89g)。 3小時后，樣品分析顯示殘留 1.8%胺28。制備HOBT.H20 (2.59 g; 0.0169 mol)和EDOHC1 (3.24 g; 0.0169mol)在DMF(10.44mL)中的漿料，冷卻至0-5。C。制備酸29 (4.92 g; 0.169 mol)在DMF (10.44 mL)中的溶液，用30分鐘加入 EDOHC1和HOBT在DMF中的漿料內(nèi)，維持反應(yīng)溫度在0-5。C。在 0-5。C將混合物攪拌l小時，然后加入原混合物內(nèi)，維持0-5。C。在約 25°C將混合物攪拌14小時。制備組胺.2HC1 (11.84 g; 0.064 mol)的水 (8.9 mL)溶液，用5-10分鐘加入反應(yīng)混合物內(nèi)。用約10分鐘將4-甲 基嗎啉(13.01 g; 0.129 mol)加入批料內(nèi)，維持批料溫度在20士5。C。將 反應(yīng)混合物先后用乙酸異丙酯(443 mL)和水(585 mL)稀釋。加入,友酸 鉀(57.8g)的水(585 mL)溶液，將混合物攪拌0.5小時。分離各層，用 乙酸異丙酯(2次，各235 mL)提取水層2次。將合并的有機(jī)相用18 %HC1水溶液(585 mL)洗滌，然后用NaHC03 (43.25 g)的水(585 mL)溶液 洗滌。分離各層，得到產(chǎn)物30在乙酸異丙酯中的淺黃色溶液，重1159.3 g(1275 mL),在乙酸異丙酯中含16.0w/w0/。30。
力NMR (DMSO-dfi， 500 MHz): S 7.74 (1H, d), 7.36 (5H,邁),7 J4>7.26 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.51 (1H, d), 4.02 (1H， t), 3.96 (1H， d), 3.73 (1H, xn)， 3.66 (1H, m)， 3.68 (1H, m), 2.53 (1H,邁)，1.86-1,76 (2H， m), 1.70-1.30 (IOH， m), 1.39 (9H, s), L15力.85 (5H，邁)，0.96 (9H, s). 才法2將Cbz酸29 (59.62 g)在N-甲基吡咯烷酮(126 mL)中的溶 液加入EDC'HCL (39.23 g) HOBt水合物(31,34 g)在N-甲基吡咯烷酮 (221 mL)中的混懸液內(nèi)，同時維持溫度在約0。C。添加之后，在約0。C 將混合物攪拌1.5小時。將胺28 (63.24 g,按照實(shí)施例7方法2制備) 在乙酸異丙酯(632mL)中的溶液加入混合物內(nèi)，維持溫度在約0。C。 添加之后，讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時。加入^ 友酸鉀(20.17g) 的水(316mL)溶液，同時維持溫度在約20°C。將混合物劇烈撹拌0.5 小時。分離各相，，將有機(jī)相與碳酸鉀(105.3g)的水(316mL)溶液劇 烈攪拌。將有機(jī)相分離，先后用1NHCl(316mL)和水(158mL)洗滌， 得到標(biāo)題化合物30在乙酸異丙酯中的12.7% w/w溶液。 才法5向2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁?；?-八氫環(huán)戊二烯并[c] 吡咯-l-羧酸(lS,3aR,6aS)-叔丁酯(1 eq)在乙酸異丙酯(IO vol)中的溶液 內(nèi)加入NMP(5 vol),然后加入EDC(U5 eq)、 HOBT水合物(l.O eq) 和(S)-2-(千氧^^氨基)-2-環(huán)己基乙酸(29, 1.05 eq)，在20-25°C將混懸 液攪拌4小時。將混合物用5%碳酸鉀(5 vol)洗滌。加入甘氨酸(leq)、 NMM (2 eq)和水(l vol)混合物，將混合物攪拌4小時。然后將混合物 用5。/。碳酸鉀(5vo1)、 1N鹽酸(5vo1)、 5%碳酸鉀(5 vol)和水(2次，各5 vol)洗滌，得到標(biāo)題化合物在乙酸異丙酯中的溶液。 實(shí)施例9: 2-((S)-2-((S)-2-絲-2-環(huán)己基乙酜絲)-3，3-二甲基丁?；? 八氫環(huán)戊二烯并[c吡咯-l-羧酸(lS，3aR，6aS)-叔丁酯(31)<formula>formula see original document page 85</formula>方法1在60-加侖hasteloy氫化反應(yīng)器中裝入Cbz肽30 (15.1 kg)
的乙酸異丙酯(109kg)溶液。在50。C使該溶液真空減少至68L。然后
使混合物冷卻至25士5。C，加入MeOH(15.4kg)。將該混合物引流入容
器內(nèi)，使反應(yīng)器干燥。向干燥反應(yīng)器中裝入Pd(OH)2/C(20。/。， 1.51 kg)。
將含Cbz肽30的溶液加入反應(yīng)器內(nèi)，用氫氣(30psi)覆蓋。將反應(yīng)物
在20士5。C和150-220 rpm攪拌2小時。完成之后，加入批量活性碳(0.97
kg)在乙酸異丙酯(6.8kg)中的漿料，將混合物攪拌15分鐘。經(jīng)Sparkler
濾器和通過O.l-um筒型濾器用Celite (2.0 kg)過濾混合物。用乙酸異
丙酯(33.0kg)漂洗反應(yīng)器，將漂洗液與反應(yīng)混合物合并。另外用乙酸
異丙酯(25.6 kg)和MeOH (5.73 kg)混合物漂洗該系統(tǒng)。將合并的有機(jī)
物在65。C真空減少至30L。使溶液冷卻至20-30°C,加入庚烷(30.8
kg)。再次開始蒸餾，使混合物減少至30L。重復(fù)該步驟，合計添加4
次庚烷(同上)和溶劑還原(同上)。使混合物冷卻至0-5。C，將產(chǎn)物過濾，
用庚烷(12.6kg)洗滌。在15-20°C將濕固體(14.0kg)真空千燥至恒定重
量，得到標(biāo)題化合物(10.17kg)。
NMR (DMSO-d^， 500 MHz): S 7,97 (1H, d)' 4.49 (1H， d), 3.96 (1H， d), 3.76 (1H, m)， 3.67 (1H， m), 3.05 (1H d), 2.70 (1H, m), 2.53 (1H,邁)，1.87-1.77 (2H, m)， 1.7-1.3 (10H, m), 1.39 (9H， s)， 1.2-0.85 (5H, m), 0.96 (9H, s).將來自實(shí)施例8方法1的化合物30溶液加入壓力反應(yīng)器 中的50%濕20 wt% Pd(OHV碳(3.16 g)中。用氫氣使反應(yīng)器在30 psi 增壓，將混合物攪拌約l小時。過濾催化劑，將濾液用乙酸異丙酯洗 滌，將合并的有機(jī)物蒸餾至約65mL。用庚烷(316mL)使混合物蒸發(fā)幾次，直至分析提示<0.5%乙酸異丙酯。將所得漿料稀釋至約320 mL, 然后溫?zé)嶂粱亓?。使溶液緩慢冷卻至約5°C，將混懸液攪拌l小時， 然后過濾。用約65mL庚烷洗滌濾餅，將產(chǎn)物在30。C真空干燥，得 到呈白色固體的標(biāo)題化合物(80.16 g)。 才法3將來自實(shí)施例9方法3的2-((S)-2-((S)-2-(千氧羰基氨 基)-2-環(huán)己基乙酰氨基)-3,3-二曱基丁?；?八氬環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸(lS,3aR,6aS)-叔丁酯在乙酸異丙酯中的溶液加入20% Pd(OH)2 (2 wt。/。填充物，50%濕)內(nèi)，在20-25。C將混合物以2 bar氫化2小時。過 濾除去催化劑，用乙酸異丙酯(l vol.)洗滌。通過用庚烷(8.6vol.)回流 蒸餾2次交換溶劑。用1小時使混合物冷卻至78。C，然后用2小時冷 卻至22°C。在22。C1小時后，過濾混懸液，用庚烷(3.2vol.)洗滌濾餅， 用氮?dú)獯祾呤巩a(chǎn)物在30。C真空干燥，得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例10: 2-((S)-2-((S)-2-環(huán)己基-2-(吡溱-2-甲酰^J^)乙酰^J0-3,3國 二曱基丁SL&)八氫環(huán)戊二烯并[c吡^l-羧酸(lS,3aR，6aS)-叔丁酯 (33)
才法2向100mL圓底燒瓶內(nèi)加入吡溱-2-羧酸32 (1.6070 g, 12.95 mmol)和DMF (4 mL)。在20-25。C攪拌漿料。同時，使CDI (2.1012 g, 12.96 mmol, 1摩爾當(dāng)量)和DMF (8.80 g, 9.3 mL)在25 mL燒瓶中合 并制備CDI溶液。稍微加熱(30。C)促進(jìn)溶解。使CDI溶液冷卻至20-25 。C，將其加入吡嗪-2-羧酸漿料內(nèi)。繼續(xù)攪拌1.5小時以確保酸完全活 化，產(chǎn)生的二氧化碳是副產(chǎn)物。同時，使胺31 (5.0002 g, 10.78 mmol) 溶于DMF (14.15 g, l5 mL)中，稍微加溫至30°C促進(jìn)原料溶解。使該溶液冷卻至20-25。C。使活化的吡嗪溶液也冷卻至約15°C。將化合物 31的溶液加入活化的吡"秦羧酸內(nèi)，同時使溫度維持在30。C約1小時。 讓該溶液冷卻至20-25。C,然后在0。C加入碳酸鉀(0.25 g)的水(100 mL) 溶液內(nèi)。將混合物過濾，用水(4次，各50mL)洗滌。將濾餅在20-25。C 開始真空干燥，24小時后溫?zé)嶂?0。C,直至濾餅重量不變，得到標(biāo) 題化合物(5.99 g)。
，H NMR (DMSO-A, 500 MHz): S 9.19 ppm (1 H, d, J =1.3 Hz)， 8;0 ppm (1 H, 4 J - 2.5 Hz), 8.76卯邁(1 H, dd, J - 2,4 Hz 1.5 Hz), 8.50卯m (1 H, J = 9.2 Hz)， 8.22 ppm (1 H, 4 J - 9.0 Hz), 4.68 ppm (1 Ii d4 J 9.1 Hz, 6.6 Hz), 4.53卯m (1 H, d J ， 9.0 Hz), 3.96 ppm (1 H, d， J - 4.2 Hz), 3.73 ppm (1 H, dd， J = 10.5 Hz， 7.5 Hz), 3.68 ppm (1 H, Jf = 10.6 ppm, 3.4 ppm), 2.68-2.74 ppm (1 H， m)， 2.52-2.58 ppm (1 H， m), 1,70-1.88 ppm (3 H, m), 1.51-1.69 ppm (7 H, m), 1.31-1.44 ppm (2 H, m), 1.39 ppm (9 H， s), 1.00^1.19 ppm (4H, m)， 0.97 ppm (9 H, s), 0,91-0.97 ppm (1 H,邁).
才法2在約30°C將草酰氯(11.29 mL)加入吡溱J-羧酸32和N-甲基嗎啉(59.28 mL)在二氯曱烷(150 mL)中的溶液內(nèi)。將混合物攪拌 0.5小時，然后在約30。C加入胺31(50.0g)的二氯曱烷(150mL)溶液。 0.5小時后，用水(250mL)洗滌混合物。將水相用二氯甲烷(IOO mL)才是 取，得到標(biāo)題化合物的二氯甲烷溶液，其直接用于下一步(實(shí)施例11 方法2)。
實(shí)施例11: (1S)-2-((S)-2-((S)-2-環(huán)己基-2-(吡喚-2-甲酰M)乙跣氨 基)-3,3-二甲基丁?；?八氫環(huán)戊二烯并cl吡咯-l-羧酸(34)
才法J在0。C將濃HC1 (150 g, 0.015 mol, 1.2摩爾當(dāng)量)緩慢加 入吡溱基肽33 (50.0 g)在曱酸(100.0g)中的攪拌溶液內(nèi)。3.3小時后，將反應(yīng)混合物用166.5 g水水稀釋。加入二氯曱烷(100mL)，將反應(yīng)物 攪拌IO分鐘使產(chǎn)物溶解。分離各相，，用二氯曱烷(100mL)提取水層。 將合并的有機(jī)相用水(75 mL)洗滌，然后在50°C和1 atm濃縮至約1/3 體積。在室溫下加入曱苯(100mL),在^56。C使均勻溶液真空蒸發(fā)至 約1/3體積。使混合物冷卻至20-25°C，形成沉淀物。緩慢加入庚烷(75 mL),將漿料攪拌10-15分鐘。過濾漿料，用庚烷(50mL)洗滌濾餅。 將固體在20-25°C真空干燥，得到標(biāo)題化合物(15.19 g)。 才法2使來自實(shí)施例10方法2的起始化合物33的二氯甲烷溶 液冷卻至0-5。C,然后加入濃HCl(200mL),同時維持溫度〈10。C。將 混合物攪拌3小時，然后用水(200mL)稀釋，同時維持溫度〈10。C。 分離各相，，用二氯甲烷(100mL)提取水相。將合并的有機(jī)相用水(IOO mL)洗滌，用二氯甲烷提取洗滌的水相。使合并的有機(jī)提取物在倒置 Dean-Stark分水器下回流以與水共沸。通過蒸餾至最小體積濃縮混合 物，然后用甲苯(500 mL)稀釋，然后在大氣壓下蒸餾濃縮至250mL。 用約6小時使混合物緩慢冷卻至20。C。過濾所得漿料，將濾餅用曱苯 (100 mL)洗滌，然后在約45。C真空烘箱千燥,得到標(biāo)題化合物(64.7 g), 為包含約17%甲苯的淡黃色粉末狀物。
實(shí)施例12: (lS，3aR，6aS)-2陽((S)陽2-((S)畫2國環(huán)己基-2-(吡溱-2-甲酰^S0乙
酰^J^)-3，3-二甲基丁醜基)-N-((3S)-l-(環(huán)丙基^J0-2-羥基-l-氧代己
-3-基)八氫環(huán)戊二埽并c]吡咯-l-羧酰胺(35)才法i用氮?dú)鈱⑴鋫漤敳繑嚢杵?、冷凝器、熱電偶和氮?dú)獬隹?的500 mL 3頸圓底燒瓶吹掃幾分鐘。將肽-酸34 (25.0 g， 0.049 mol)、 EDC-HC1 (10.35 g, 0.054 mol， 1.1摩爾當(dāng)量)和HOBt-H20 (8.27 g, 0.054 mol, 1.1摩爾當(dāng)量)裝入燒瓶內(nèi)，然后裝入175mL二氯甲烷。在室溫 下將混合物攪拌1小時，然后用20分鐘加入羥基酰胺-胺18 (11.1 g, 0.054 mol, 1.1摩爾當(dāng)量)在二氯甲烷(75 mL)中的混懸液內(nèi)，同時維持 溫度低于10°C。完成添加之后，加入2份N-曱基嗎啉(5.94mL, 0.054 mol, 1.1摩爾當(dāng)量)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時。加入NaHC03 (8.0g)的200mL水溶液猝滅反應(yīng)物。分離各相，，將有機(jī)層用水(175 mL)、0.5 N HC1 (200 mL)水溶液、水(3次，各200 mL)和飽和NaCl (200 mL)洗滌，得到16%重量的標(biāo)題化合物35的二氯曱烷溶液，100 A% 純度(摩爾收率100%)。 才法2用30分鐘將N-甲基嗎啉(38.19mL, 347.3 mmol)加入肽-酸34 (100.0 g, 89.2 wt%, 173.7 mmol)、 HOBt水合物(26.79 g, 87.6 wt%， 173.7 mmol)、 EDCI (36.62 g， 191.04 mmol)和羥基酰胺-胺18在二氯甲 烷中的混合物內(nèi)，同時維持0-5。C溫度。添加之后，使混合物溫?zé)嶂?20。C，攪拌5小時。然后將混合物用水(500mL)稀釋，攪拌約0.5小 時。分離各相，，將有機(jī)相用1 NHCl(500 mL)、 5wt。/o^酸氬鈉水溶 液(500mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物的二氯曱烷溶液，98.5。/。AUC純度， 95%溶液收率。 才法3使肽酸34(1.00eq.)、 EDCI (1.10 eq.)、 HOBt水合物(l.OO eq.)和羥胺18'HC1 (1.05 eq.)懸浮于CH2C12 (5 vol.)中，使混合物冷卻至 0-5°C。用30-60分鐘加入NMM (2.0 eq)，同時維持反應(yīng)溫度低于5。C。 用30分鐘使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0-25。C,再攪拌5小時。將反應(yīng)物用水(5vo1.)、 1NHC1(5 vol)和5 wt。/。NaHC03水溶液(5vol.)洗滌，得到
標(biāo)題化合物的CH2Cl2溶液。
實(shí)施例13: (1S，3aR，6aS)國2國((S)-2-((S)國2國環(huán)己基-2-(吡溱-2-甲St^)乙 跣氨基)-3，3-二甲基丁?；?-N-((S)-l-(環(huán)丙基氨基)-l，2-二氧代己-3-基) 八氫環(huán)戊二烯并[c吡咯-l-羧酰胺(4)
<formula>formula see original document page 90</formula>方法1用氮?dú)鈱⑴鋫漤敳繑嚢杵鳌⒗淠?、熱電偶和氮?dú)獬隹?的500 mL 3頸圓底燒^f瓦吹掃幾分鐘。將鞋基酰胺肽酰胺35 (128.64 g， 16-17wt%, 20.6 g和30 mmol 35)在二氯曱烷中的二氯曱烷溶液加入反 應(yīng)燒瓶內(nèi)，接著加入15% w/w NaBr (13 mL)水溶液和7.5% w/w NaHC03(52mL)水溶液。在冰浴中使該溶液冷卻至5±3°C。將溶于二 氯甲烷(3 mL)的TEMPO (0.7 g)加入反應(yīng)混合物內(nèi)。在單獨(dú)的 Erlenmeyer燒瓶中，用水(70 mL)稀釋10-13% NaOCl溶液(23.25 mL, 滴度=108mg/mL, 2.51 g, 33.7 mmol, 1.12摩爾當(dāng)量)。將NaOCl溶液 經(jīng)加液漏斗加入反應(yīng)混合物內(nèi)，添加的速率使溫度維持低于8°C。在 5士3。C讓反應(yīng)混合物攪拌1小時。分離各層，將有機(jī)層用10%(w/w) Na2SO3(100mL)水溶液猝滅，用水(100mL)洗滌。使有機(jī)相減壓還原 干燥，將該固體用乙酸乙酯(100mL)研磨，在Buchner漏斗上過濾。 對固體進(jìn)行A。/o分析(〉99A0/。)。離析的濕餅重16.6g，摩爾收率是80。/0 (濕)。因為并非使用-測試必需，所以沒有將濕餅干燥。 才法2
將TEMPO (1.09 g, 6.95 mmol)加入來自實(shí)施例12方法2 的35的二氯曱烷溶液內(nèi)，接著加/v碳酸氫鈉(21.89 g， 260.5 mmol)的 水(400mL)溶液，使混合物冷卻至0-5。C。用2小時加入次氯酸鈉溶液 (122.17 g， 11.64 wt%， 191.04腿ol)，同時維持0-5。C溫度。在0-5。C 將混合物攪拌1小時，然后分離各相，。將有機(jī)相用水(500mL)、 1 wt% 亞硫酸氫鈉(500mL)水溶液和水(500mL)洗滌，然后拋光過濾。使混 合物在38-42°C、 710 mm Hg蒸餾至約320 mL體積。加入乙酸乙酯(44 mL)，緊接著加入1.5g晶種4，在38-42。C將混合物攪拌15分鐘。用 3小時加入乙酸乙酯(800mL),同時維持溫度為38-42°C。然后將混合 物在38-42。C、 200-250 mm Hg蒸餾至約400 mL體積。用0.5小時加 入另外的乙酸乙酯(200mL)。用1小時將所得漿料冷卻至20-25。C，在 相同溫度再攪拌1小時。過濾混合物，將濾餅用乙酸乙酯(2次，各300 mL)洗滌，在45-55。C用氮抽氣真空干燥，從羥基酰胺肽酰胺35得到 呈白色固體的化合物4 (102.4 g， 99.7% AUC純度，85%收率)。 才法3將TEMPO (0.06 eq)加入來自實(shí)施例12方法3的35的 CH2Cl2溶液內(nèi)，在20-25°攪拌溶液，直至全部TEMPO溶解。向該溶 液內(nèi)加入NaHC03 (1.5 eq.)的水(4 vol.)溶液。使所得雙相混合物冷卻至 0-5。C。同時維持反應(yīng)溫度在0-5。C,用2-3小時加入10-13 wt%NaOCl 溶液(1.10eq.),將混合物再攪拌l小時。分離各層，在0-5。C將有機(jī) 層用H20 (5 vol.)、 1 wt% Na2S03 (5 vol.)和H20 (5 vol.)洗滌。將水乙 酸(0.12 eq.)加入化合物4的CH2C12溶液內(nèi)以穩(wěn)定化合物4。 實(shí)施例14:式4化合物的重結(jié)晶。將來自實(shí)施例13方法3的化合物4溶液用Celite過濾， 在20。C以下通過真空蒸餾使濾液溶液減少至3.1-3.3體積。蒸餾之后， 使溶液達(dá)到38-42。C，然后加入EtOAc (0.80 vol.),接著加入化合物4 晶種(相對于34為1.5wt%,實(shí)施例12)。在38-42。C將所得混合物攪 拌15分鐘。用3小時將EtOAc (8 vol.)加入該混合物內(nèi)，同時維持溫度為38-42°C。然后在38-42。C通過真空蒸餾使?jié){料總體積減少至 3.9-4.1體積。用30分鐘向該混合物內(nèi)加入EtOAc (2 vol.),同時維持 批料溫度在38-42。C。然后用1小時使所得漿料冷卻至20-25。C，在 20-25。C再攪拌1小時。過濾漿料。將濾餅用EtOAc(2次，各3 vol) 洗滌，在45-55°C用氮抽氣真空干燥6小時。向干燥濾餅中加入2.2-2.4體積CH2C12達(dá)到總體積為 3.1-3.3體積。使混合物達(dá)到38-42。C，得到均勻溶液。加入EtOAc(0.80 vol)，接著加入化合物4晶種(相對于34為1.5wt%,實(shí)施例12)。在 38-42。C將所得混合物攪拌15分鐘。用3小時將EtOAc (8 vol.)加入該 混合物內(nèi)，同時維持38-42。C的溫度。然后在38-42。C通過真空蒸餾 使?jié){料總體積減少至3.9-4.1體積。用30分鐘將EtOAc (2 vol.)加入該 混合物內(nèi)，同時維持批料溫度在38-42。C。然后用l小時使所得漿料 冷卻至20-25。C，在20-25°C再攪拌1小時。過濾漿料，將濾餅用EtOAc (2次，各3vol.)洗滌，在45-55。C用氮抽氣真空干燥12小時，得到純 化的化合物4。
權(quán)利要求
1.一種制備式3化合物的方法id="icf0001" file="S2006800384541C00011.gif" wi="29" he="31" top= "60" left = "93" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是RW-、P2-、P3-L2-P2-或P4-L3-P3-L2-P2-；P2-是id="icf0002" file="S2006800384541C00012.gif" wi="30" he="29" top= "114" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>P3-L2-P2是id="icf0003" file="S2006800384541C00013.gif" wi="58" he="28" top= "149" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>P4-L3-P3-L2-P2-是id="icf0004" file="S2006800384541C00014.gif" wi="60" he="30" top= "183" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>W是鍵、-CO-、-O-CO-、-NRX-、-NRX-CO-、-O-或-S-；T是-C(O)-、-O-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；R是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R5是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基；除了H之外，其各自被一個或多個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選取代，其中基團(tuán)J包括鹵代基、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?；㈦s芳?；Ⅴ；⑾趸?、氰基、酰氨基、氨基、磺?；喕酋；⒘蛲榛?、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、氧代基、羧基、氨基甲?；h(huán)脂族基團(tuán)氧基、雜環(huán)脂族基團(tuán)氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羥基；R6是任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的苯基；或者R5和R6與它們連接的原子一起可形成5-7元任選取代的單環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)，其中每個雜環(huán)任選包含選自-O-、-S-或-NRX-的其它雜原子；R7和R7′各自獨(dú)立是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的苯基；或者R7和R7′與它們連接的原子一起可形成3-7元環(huán)脂族環(huán)或雜環(huán)脂族環(huán)；或者R7和R6與它們連接的原子一起可形成5-7元任選取代的單環(huán)雜環(huán)、5-7元任選取代的單環(huán)芳基、6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)芳基，其中每個雜環(huán)或芳環(huán)任選包含選自-O-、-S-或-NRX-的其它雜原子；或者當(dāng)R5和R6與它們連接的原子一起形成環(huán)時，R7與由R5和R6形成的環(huán)系統(tǒng)可形成8-14元任選取代的雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)還可與任選取代的苯基稠合形成任選取代的10-16元三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)；R8是H或保護(hù)基團(tuán)；和RX是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、芳脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜芳基、羧基、硫烷基、亞磺?；?、磺酰基、(脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基、((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、芳基羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜環(huán)脂族基團(tuán))羰基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳脂族基團(tuán))羰基；R2是-(NH-CR4′R5′-C(O)-C(O))-NHR4或-(NH-CR4′R5′-CH(OH)-C(O))-NHR4；R4是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；和R′4和R′5各自獨(dú)立是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的雜環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R4′和R5′與它們連接的原子一起可形成3-7元任選取代的環(huán)脂族環(huán)；所述方法包括使式6的氮雜雙環(huán)辛烷羧基化，id="icf0005" file="S2006800384541C00031.gif" wi="16" he="33" top= "118" left = "102" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R′是C1-5烷基，得到式7順式-和反式-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的外消旋混合物id="icf0006" file="S2006800384541C00032.gif" wi="38" he="40" top= "177" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2.權(quán)利要求l的方法，其中Rs是d-6烷基、C3—K)環(huán)烷基、C3.10 環(huán)烷基-Cw2烷基、C芳基、C6-K)芳基-C"烷基、Cwo雜環(huán)基、C6-10雜環(huán)基-Q-6烷基、C5-K)雜芳基或Cwo雜芳基-d-6烷基；其各自被l-3 個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選取代；在R5中的至多3個脂族碳 原子可被選自O(shè)、 NH、 S、 SO或S02的雜原子或基團(tuán)以化學(xué)上穩(wěn)定 的排列獨(dú)立代替。
3.權(quán)利要求2的方法，其中Rs是
4. 權(quán)利要求1的方法，其中 RV是H;R7是Cw烷基、Cwo環(huán)烷基、Cwo環(huán)烷基-d-2烷基、Cwo芳基、 Cwo芳基-d-6烷基、Cwo雜環(huán)基、C6-K)雜環(huán)基-d—6烷基、Cwo雜芳基 或C5-K)雜芳基-CL6烷基；和&被1-3個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選取代；且在Ri中至 多3個脂族碳原子可被選自0、 NH、 S、 SO或S02的雜原子以化學(xué) 上穩(wěn)定的排列代替。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中R7是
6.權(quán)利要求1的方法，其中R7和R7'與它們連接的原子一起形成
7.權(quán)利要求l的方法，其中R是Cwo芳基、Cwo芳基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo環(huán)烷基、C3-K)環(huán)烯基、C^o環(huán)烷基-Cw2脂族基團(tuán)、C3-10環(huán)烯基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo雜環(huán)基、C^o雜環(huán)基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo雜芳基或C5-1G雜芳基-Cw2脂族基團(tuán)；其各自被1-3個各自獨(dú)立選自基 團(tuán)J的取代基任選取代。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R是
9.權(quán)利要求7的方法，其中R是
10.權(quán)利要求7的方法，其中R是 <formula>formula see original document page 6</formula> RU)是H、 d-!2脂族基團(tuán)、C6-K)芳基、C6—，o芳基-Cw2脂族基團(tuán)、 C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、C3-10環(huán)烷基-Cw2脂族基團(tuán)、C3.10環(huán)烯基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo雜環(huán)基、Cwo雜環(huán)基-Cw2脂族基團(tuán)、Cwo雜芳基或Cwo雜芳基-Cw2脂族基團(tuán)。
11.權(quán)利要求7的方法，其中R是<formula>formula see original document page 7</formula>
12.權(quán)利要求7的方法，其中R是
13.權(quán)利要求7的方法，其中R是<formula>formula see original document page 8</formula>
14. 權(quán)利要求l的任何方法，其中羧基化步驟包括在絡(luò)合劑的存 在下形成式6化合物的2位-陰離子，<formula>formula see original document page 8</formula>以及用二氧化碳處理2位-陰離子，得到式7的^4V/銀4'-八氫環(huán)戊二 烯并[c]吡咯-1 -羧酸的外消旋混合物<formula>formula see original document page 8</formula>
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述2位-陰離子通過在絡(luò)合劑和 質(zhì)子惰性溶劑的存在下，用強(qiáng)鋰堿處理式6化合物制備。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述堿是仲丁基鋰。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述絡(luò)合劑是四曱基乙二胺、四乙 基乙二胺、四曱基-l,2-環(huán)己二胺、鷹爪豆堿或3,7-二丙基-3,7-二氮雜 雙環(huán)[3.3.1]壬烷。
18. 權(quán)利要求14的方法，其中所述絡(luò)合劑是四曱基乙二胺、四乙 基乙二胺、四曱基-l,2-環(huán)己二胺或3，7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬烷。
19. 權(quán)利要求14的方法，其中所述^4'-〃銀4-比例是l:l。
20. 權(quán)利要求14的方法，其中所述^式V,4'-比例是60:40。
21. 權(quán)利要求14的方法，其中所述^4V,4'-比例是80:20。
22. 權(quán)利要求14的方法，其中所述^4:-〃銀4'-比例是90:10。
23. 權(quán)利要求14的方法，其中所述及4'-〃銀4'-比例大于98:2。
24. 權(quán)利要求14的方法，其中所述絡(luò)合劑是D-鷹爪豆堿。
25. 權(quán)利要求l的方法，所述方法還包括在合適的堿存在下，平 衡式7化合物的^4V腐X-混合物，<formula>formula see original document page 9</formula>得到式8的主要的^4-7,^;外消旋酸其中^式'-M^t'-比例大于80:20。
26. 權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括在合適的堿存在下平衡 式7化合物的^式-//#式-混合物，得到式8的主要的^4力,4外消旋 酸，其中《4'-〃#4:-比例大于90:10。
27. 權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括在合適的堿存在下平衡 式7化合物的^式V/銜X-混合物，得到式8的主要的^式'-/銜^外消旋 酸，其中^4VK-比例大于98:2。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述堿是六曱基二甲硅烷基氨基 鋰、二異丙基氨化鋰或2,2,6，6-四甲基哌咬鋰。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中所述堿是六曱基二曱硅烷基M鋰。
30. 權(quán)利要求15的方法，其中所述鋰堿是仲丁基鋰，和所述絡(luò)合 劑是3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，得到式7的外消旋^4V ,式'-N-烷氧羰基-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸混合物，其中A4V 乂^^t'-比例大于90:10。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述K-N-烷氧羰基-八氫環(huán)戊二 烯并[c]吡咯-l-羧酸是《4'-N-叔丁氧羰基-八氬環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。
32. 權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括拆分外消旋^《-N-烷氧 ,g-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸，得到(lS,2S,3R)A式'-N-烷氧羰基 -八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述拆分包括以下步驟i) 與》走光性4i形成鹽；和ii) 使通過步驟i)形成的鹽結(jié)晶，得到式9的旋光性鹽<formula>formula see original document page 10</formula>
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述旋光性堿是(R)a-氨基乙基苯。
35. 權(quán)利要求33的方法，其中所述旋光性堿是(S) 1,2,3,4-四氫-1.萘胺。
36. 權(quán)利要求33的方法，所述方法還包括以下步驟i) 用含R3基團(tuán)的化合物使式9羧酸酯化；和ii) 脫除-COOR'保護(hù)基團(tuán)，得到式l化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中Rs是任選取代的烷基或芳烷基。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中R3是叔丁基。
38. 權(quán)利要求36的方法，所述方法還包括在偶合劑的存在下，使 式1的M-酯與RiCOOH反應(yīng)，得到式la化合物<formula>formula see original document page 11</formula>
39. 權(quán)利要求38的方法，其中式lM酯與R!COOH的反應(yīng)還 可在組胺、甘氨酸或賴氨酸的存在下進(jìn)行。
40. 權(quán)利要求38的方法，其中R!是P2-。
41. 權(quán)利要求38的方法，其中！^是P3-L2-P2-。
42. 權(quán)利要求38的方法，其中R!是P4-LrP3-L2-P2-。
43. 權(quán)利要求38的方法，其中R!是RW-。
44. 權(quán)利要求38的方法，所述方法還包括以下步驟iii) 水解式la化合物的酯；和iv) 在偶合劑的存在下，使步驟iii)的羧酸與含R2基團(tuán)的化合物反應(yīng)，其中R2是-(NH-CRVR5'-CH(OH)C(0))-NHR4，得到式3化合物。
45. 權(quán)利要求44的方法，其中R4是H、任選取代的脂族基團(tuán)、 任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選 取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；RV是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳 烷基或任選取代的雜芳烷基；和Rs'是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的環(huán)脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者RV和Rs'與它們連接的原子一起形成3-7元任選取代的環(huán)脂族環(huán)。
46.權(quán)利要求44的方法，其中R2是
47. —種制備式4化合物的方法所述方法包括以下步驟i) 提供N-烷氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；ii) 在螯合劑的存在下，形成N-烷氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷的2 位-陰離子；iii) 用二氧化碳處理步驟ii)的陰離子，得到N-烷氧羰基-八氫環(huán)戊二烯 并[c]吡咯-l -羧酸的y^H'-A菱4;-混合物；iv) 用強(qiáng)堿處理步驟iii)的混合物，得到基本純的^式'-N-烷氧羰基-八 氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-l-羧酸；v) 與旋光性胺形成鹽；vi) 使鹽結(jié)晶；vii) 使步驟vi)提供的酸酯化；viii) 脫除N-烷氧羰基，得到(lS，3aR,6aS)-叔丁基-八氫環(huán)戊二烯并[c] 吡咯-l-羧酸叔丁酯；ix) 在偶合劑的存在下，使步驟viii)的雙環(huán)氨基酯與式26的被保護(hù)氨 基酸反應(yīng)，<formula>formula see original document page 13</formula>其中Z是胺保護(hù)基團(tuán)，得到式27的酰胺-酯；<formula>formula see original document page 13</formula>x)脫除步驟ix)的酰胺-酯的保護(hù)基團(tuán)Z,得到式28的氛基化合物;<formula>formula see original document page 13</formula>xi)在偶合劑的存在下，使式28的氨基化合物與式29的被保護(hù)M 酸反應(yīng)<formula>formula see original document page 13</formula>得到式30的三肽；<formula>formula see original document page 14</formula>xii)脫除式30三肽的保護(hù)基團(tuán)Z,得到式31的游離M-三肽;<formula>formula see original document page 14</formula>xiii)在偶合劑的存在下使式31的M-三肽與吡。秦-2-羧酸反應(yīng)，得到 式33的酰胺-三肽酯；<formula>formula see original document page 14</formula>xiv)水解式33的酰胺-三肽酯的酯，得到式34的酰胺-三肽酸;<formula>formula see original document page 14</formula>xv)在偶合劑的存在下，使式34的酰胺-三肽酸與式18的氨基羥基-酰胺反應(yīng)得到式35的羥基-四肽；和<formula>formula see original document page 15</formula>xvi)使式35的羥基氧化，得到式4化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
48. 權(quán)利要求47的方法，其中用于步驟xvi)的氧化劑是次氯酸鈉， 且所述氧化在2,2,6,6-四曱基哌啶氧基游離基(TEMPO)的存在下進(jìn)行。
49. 權(quán)利要求47的方法，其中用于步驟xvi)的氧化劑是l,l-二氫 -1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烯-3(111)-酮。
50. 權(quán)利要求47的方法，所述方法還包括使式4化合物溶于有機(jī) 溶劑中，得到式4化合物的溶液，然后將酸加入該溶液內(nèi)。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷，而所述 酸是乙酸。
52. 權(quán)利要求50的方法，所述方法還包括濃縮式4化合物的溶液， 得到固體形式的化合物。
53. —種純化式4化合物的方法，所述方法包括<formula>formula see original document page 16</formula>xvii) 使式4化合物溶于有機(jī)溶劑中，得到式4化合物的溶液，xviii) 將酸加入式4化合物的溶液內(nèi)，和xix) 濃縮式4化合物的溶液，得到固體形式的化合物。
54. 權(quán)利要求53的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷，而所述 酸是乙酸。
55. —種式la化合物其中<formula>formula see original document page 16</formula>Rs是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基; 除了 H之外，其各自被一個或多個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選 取代，所述基團(tuán)J包括卣代基、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、 芳?；?、雜芳?；Ⅴ；?、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺?；?、亞 .、硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、氧代基、^&、 M甲?；?、環(huán)脂族基團(tuán)M^、雜環(huán)脂族基團(tuán)氧基、芳氧 基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氡基、烷氧羰基、烷基羰氧基和羥基；R6是任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的苯基；或者R5和R6與它們連接的原子一起可形成5-7 元任選取代的單環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)，其中每個雜環(huán) 任選包含選自-O-、 -S-或-NRX-的其它雜原子；RX是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、芳基、 芳脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜芳基、羧 基、硫烷基、亞磺酰基、磺?；?脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基、 ((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、芳基羰基、(芳脂族基團(tuán))羰基、(雜環(huán)脂 族基團(tuán))羰基、《雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))纟絲、(雜芳基》g或(雜芳脂族基團(tuán)^;i基；Rs是H或保護(hù)基團(tuán)；和R3是任選取代的烷基。
56. 權(quán)利要求55的化合物，其中R3是叔丁基。
57. 權(quán)利要求56的化合物，其中Pr是<formula>formula see original document page 17</formula>
58.權(quán)利要求56的化合物，其中Pr是
59. —種式la化合物其中R是P3-L2畫P2R7 RaRs是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基； 除了 H之外，其各自被一個或多個各自獨(dú)立選自基團(tuán)J的取代基任選 取代，所述基團(tuán)J包括卣代基、環(huán)脂族基團(tuán)、芳基、雜芳基、烷氧基、 芳?；?、雜芳?；Ⅴ；?、硝基、氰基、酰氨基、氨基、磺?；?、亞 磺酰基、硫烷基、亞磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺?；⒒酋０?、氧代 基、羧基、氨基曱酰基、環(huán)脂族基團(tuán)氧基、雜環(huán)脂族基團(tuán)氧基、芳氧 基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧羰基、烷基羰氧基和 羥基；R6是任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的雜芳 基、任選取代的苯基；或者R5和R6與它們連接的原子一起可形成5-7 元任選取代的單環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)，其中每個雜環(huán) 任選包含選自-O-、 -S-或-NRX-的其它雜原子；R7是H、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的雜烷基、任選取代的 雜芳基或任選取代的苯基；或者R7和R6與它們連接的原子一起可形成5-7元任選取代的單環(huán)雜 環(huán)、5-7元任選取代的單環(huán)芳基、6-12元任選取代的雙環(huán)雜環(huán)或6-12元任選取代的雙環(huán)芳基，其中每個雜環(huán)或芳環(huán)任選包含選自-o-、 -s-或-NRX-的其它雜原子；或者當(dāng)R5和R6與它們連^"的原子一起形成環(huán)時，R7與由Rs和R6形 成的環(huán)系統(tǒng)可形成8-14元任選取代的雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雙環(huán)稠 環(huán)系統(tǒng)還可與任選取代的苯基稠合，形成任選取代的10-16元三環(huán)稠 環(huán)系統(tǒng)；RX是H、脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、(環(huán)脂族基團(tuán))月旨族基團(tuán)、芳基、 芳脂族基團(tuán)、雜環(huán)脂族基團(tuán)、(雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán)、雜芳基、羧 基、硫烷基、亞磺?；?、磺?；?、(脂族基團(tuán))羰基、(環(huán)脂族基團(tuán))羰基、 ((環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、芳基羰基、(芳脂族基團(tuán)),tt、(雜環(huán)脂 族基團(tuán))羰基、((雜環(huán)脂族基團(tuán))脂族基團(tuán))羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳 脂族基團(tuán))羰基；Rs是H或保護(hù)基團(tuán)；和R3是任選取代的烷基。
60. 權(quán)利要求59的化合物，其中R3是叔丁基。
61. 權(quán)利要求59的化合物，其中P3丄2-P2-是
62. —種化合物，其是3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷。
63. —種化合物，其是3,7-二丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-酮。權(quán)利要求59的化合物，其中P3丄2-P2-是
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備蛋白酶抑制劑、特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的化合物和方法。所述蛋白酶抑制劑用于治療HCV感染。
文檔編號C07D209/52GK101291909SQ200680038454
公開日2008年10月22日 申請日期2006年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者G·J·塔諾里, J·E·科克蘭, 陳民章 申請人:弗特克斯藥品有限公司