專利名稱：：新系列咪唑基取代的類固醇和茚滿-1-酮衍生物的制作方法新系列咪哇基取代的類固醇和茚滿-l-酮衍生物本發(fā)明涉及新系列咪喳基取代的類固醇和茚滿-l-酮衍生物。本發(fā)明還涉及作為非類固醇芳香酶抑制，的新型咪唑環(huán)取代的類固醇。'本發(fā)明尤其物活性。芳香酶是將雄激素例如雄烯二酮或睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌激素例如雌酮和雄二醇的生理酶(SimpsonER等，EndocrineReviews,1994，15:342-355)。對于芳香酶(一種細(xì)胞色素P-450酶)的抑制已經(jīng)變成一種特別的策略，用于千擾正?；虿±泶萍に卣T導(dǎo)的或雌激素依賴的生物過程，例如雌性性分化、排卵、移植、乳房和子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，以及雄性精子發(fā)生或前列腺細(xì)胞增殖或者非生殖功能(例如骨形成)或免疫T細(xì)胞和細(xì)胞因子平衡的調(diào)節(jié)(SimpsonER等，RecentprogressinHormoneresearch,1997,52:185-213)，以及在過去的三十年里用在播散性雌激素依賴型乳腺癌的治療中(TomeraJ.F"DrugsofToday,1994，30，565-574;HowellA.,DowsettM.，BMJ.1997)。目前在市場上有許多通過抑制芳香酶影響雌激素生物合成的類固醇和非類固醇化合物，還有一些處于治療乳腺癌的臨床試驗的各個階段。(Njar,V.C.O;Brodie,A.M.H,Drugs,1999,58，233-255;SeraliniGE,Moslemi,S.Mol.CellEndocrinol,2001，178,117-131)。類固醇抑制劑通常更具特異性，但是具有誘導(dǎo)不希望的激動作用的潛能。相反，非類固醇抑制劑可能缺乏特異性，因為它們具有阻斷若干P450介導(dǎo)的類固醇轉(zhuǎn)化的潛能，而較不可能顯示出不希望的類固醇激動作用。類固醇抑制劑例如4-羥基雄烯二酮(福美司坦)(Carlini，P.等，Ann.Oncol.,2001，12,1539-1543)和阿他美坦(Traina，TA等，Curr.Opin.Invest.Drugs.,2004,605-610)與內(nèi)源性底物雄烯二酮和睪酮竟?fàn)幟傅幕钚晕稽c，在所述活性位點處它們充當(dāng)假底物并成為不可逆地與活性位點結(jié)合的中間體，導(dǎo)致不可逆的酶抑制。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>福美司坦阿他美坦非類固醇抑制劑也與內(nèi)源性底物竟?fàn)幓钚晕稽c，然后在所述活性位點處與血紅素鐵原子形成配位鍵。因此，它們有效地排斥酶接受天然底物和氧。大量的唑衍生物是傳統(tǒng)上已知的抗真菌劑。某些咪唑和三唑衍生物已被描述為芳香酶的抑制劑。一般而言，咪唑基和三唑基通常與芳環(huán)相連，如在來曲唑(BuzdarA等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1996;LambHM和AdkinsJC,Drugs,1998,56:1125-1140)和阿那曲唑(WisemanLR和AdkinsJC，DrugsAging,1998，13,321-332)中，或如EP-A-293-978所描述的通過亞甲基連接到苯并三唑。法羅唑啉，一種咪唑衍生物，是在體外和體內(nèi)均有效的芳香酶竟?fàn)幮砸种苿┎⑶疫x捧性比氨魯米特強。Hartmann等(J.Med.Chem.，1994,37,1275國1281)也描述了一些與標(biāo)準(zhǔn)藥物氨魯米特相比作為有效的且具有選擇性的非類固醇抗芳香酶劑的吡咬基取代的茚滿酮和四氳萘酮。此外，在茚滿酮和四氫萘酮的5位和6位上的羥基和甲氧基衍生物也表現(xiàn)出與氨魯米特相比150~200倍的活性。法羅唑啉因此，本發(fā)明的一個主要目的是提供某些新型咪唑基取代的類固醇和茚滿酮衍生物。另一個目的是提供一種用于制備這樣的新型類固醇以及非類固醇芳香酶抑制劑的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供相對功效比標(biāo)準(zhǔn)藥物氨魯米特好的咪唑基取代的類固醇和茚滿酮衍生物。因此，本發(fā)明提供具有如下通用結(jié)構(gòu)式(A和B)的新系列咪唑基取代的類固醇和茚滿-l-酮衍生物及其鹽和(A)(B)其中R是0(ch2)n—或siRpRz和R3獨立地表示H或-OCH3或Rt和Rs獨立地表示-OH或=0或-OCOCH3基團，々R6獨立地表示H或V部分，n二2或3，在類固醇衍生物的情況下雙鍵存在于類固醇核的4和5或5和6位之間。在本發(fā)明式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物的一個實施方案中，其中16-取代的-雄-5-烯類固醇衍生物具有如下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在本發(fā)明式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物的另一個實施方案中，其中16-取代的-雄-4-烯-3,17-二酮具有如下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在本發(fā)明式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物的又一個實施方案中，其中7-取代的-雄-5-烯類固醇衍生物具有如下通式R-H或AcUf或-N。在本發(fā)明式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物的再一個實施方案中，其中16-取代的類固醇化合物的結(jié)構(gòu)為在本發(fā)明式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物的再一個實施方案中，其中咪唑基取代的類固醇衍生物的代表性化合物為16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞千基卜17-氧代-5-雄-烯-3p-醇(12)(DPJ-RG-1151)乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯-3(5-基酯(13)(DPJ國RG-1196)16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-曱氧基亞爺基-5-雄烯-3P，17P-二醇(14)(DPJ-RG-1219)二乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞節(jié)基-5-雄烯-3(3，17|5-二醇酯(15)(DPJ畫RG-1227)16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-曱氧基亞節(jié)基-4-雄烯-3,17-二酮(16)(DPJ畫RG畫1177)16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞千基-17-氧代-5-雄烯-3P-醇(18)(DPJ-RG-1307)乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞爺基-17-氧代-5-雄烯-鄧-基酯(19)(DPJ-RG-1309)16畫[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞芐基]-5-雄烯-3(5，17|3-二醇(20)(DPJ-RG-1310)二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基-5-雄烯-3卩，17^-二醇酯(21)(DPJ國RG畫1311)16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞千基]-4-雄烯-3，17-二酮(22)(DPJ誦RG畫1308)7--5-雄烯-3p，17p-二醇(25)(DPJ-RG-1223)16p-(咪唑-l-基)-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(27)(DPJ-RG-1240)16p誦(咪唑-l-基)-5-雄烯-3p，17p-二醇(28)(DPJ-RG-1317)二乙酸16p-(咪唑-l-基)-5-雄烯-3卩，17p-二醇酯(29)(DPJ-RG-1318)16(5畫(咪唑-l-基)-4-雄烯-3，17-二酮(30)(DPJ-RG-1241)在本發(fā)明式B的新系列咪唑基取代的茚滿-l-酮衍生物的另一個實施方案中，其中茚滿-l-酮衍生物具有如下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在本發(fā)明的新系列咪唑基取代的茚滿-l-酮衍生物的再一個實施方案中，其中茚滿-l-酮衍生物的代表性化合物為2國[3-(3-咪唑-l-基誦丙氧基)國亞節(jié)基-茚滿-l畫酮(2)(DPJ國RG-1088)2國[2-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-亞卡基-茚滿-l-酮(4)(DPJ-1055)2-[3-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-4-甲氧基亞節(jié)基)茚滿-l-酮(6)(DPJ-RG-1090)2畫4-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-3-甲氧基亞節(jié)基)茚滿-l-酮(8)(RG-DPJ-195)2-[3-(2-咪唑-l-基-乙氧基)-亞千基茚滿-l-酮(10)(RG-DPJ-325)2-(lH-l-咪唑基)-l-茚滿酮(32)在本發(fā)明的新系列咪唑基取代的茚滿-l-酮衍生物的又一個實施方案中，其中所述鹽可以選自任何藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，涉及化合物的新用途，其中具有通式A和B的化合物顯示出芳香酶抑制活性。在本發(fā)明的新系列化合物的另一個實施方案中，其中有效化合物2、4、6、8、14、16、20、22、24、25、27和30的芳香酶抑制活性的ICs。值為0.18~12^M,并且這些化合物的相對功效為標(biāo)準(zhǔn)藥物氨魯米特的2.5~165.3倍。所述的新化合物，其中這些化合物可用作抗癌劑。因此，本發(fā)明提供一種用于制備式A的16-取代的-雄烯化合物的方法，其包括在室溫下使DHA與式C的氯代烷基化醛進行堿催化羥醛縮合以得到卣代羥搭加合物，隨后在130-140。C的溫度下使這些DHA的氯代烷氧基亞節(jié)基衍生物與咪唑熱熔合以得到咪喳基取代的羥醛產(chǎn)物，通過已知方法將得到的所述羥醛產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-雄烯-3，17-二乙酸酯化合物或氧化為4-雄烯-2，17-二酮化合物或5-雄烯-3-乙酰|1&-17-酮或5-雄烯-3,17-二醇化合物。在本發(fā)明的新方法的另一個實施方案中，其中通過在蒸氣浴中用乙酸酐和無水吡啶處理約2h由3-羥基前體制備3-乙酰lL^-17-酮-5-雄烯類固醇。在本發(fā)明的新方法的又一個實施方案中，其中在室溫下通過硼氫化鈉還原3-羥基-17-酮-5-雄烯類固醇形成雄-5-烯-3,17-二醇，在蒸氣浴中用乙酸酐和吡啶處理雄-5-烯-3，17-二醇約2h得到3，17-二乙酰HJ^5-雄烯鞋醛產(chǎn)物。在本發(fā)明的新方法的再一個實施方案中，其中通過奧本諾爾氧化(Oppenaueroxidation)5-雄烯-3-羥基-17-酮羥搭產(chǎn)物制備4-雄烯-3,17國二酮類固醇羥醛產(chǎn)物。因此，本發(fā)明提供一種新的制備式A的具有咪哇環(huán)的7-取代的-5-雄烯類固醇衍生物的方法，其包括用l-溴-3-氯丙烷處理通過已知方法制備的7-將基-5-雄烯衍生物，隨后與咪哇熱熔合，然后將其7jc解。在本發(fā)明的用于制備16-咪哇基堆烯類固醇的新方法的一個實施方案中，其包括通過在甲醇和苯中與溴化銅回流溴化DHA以得到16-溴代衍生物，然后在130-140'C的溫度下與粉末狀咪唑熱熔合。因此，本發(fā)明提供一種制備式B的2-^烷氡基亞千基-l-茚滿酮的方法，其包括在室溫下使1-茚滿酮與式C的氯代烷基化醛進行堿催化羥醛縮合，以得到卣代羥醛加合物，隨后在80-卯'C的溫度下使1-茚滿酮的氯代烷氡基亞節(jié)基衍生物與咪哇熱熔合，以得到式B的咪喳基取代的羥醛產(chǎn)物。在本發(fā)明的制備2-咪哇基-l-茚滿酮的方法的一個實施方案中，其中通過在80-卯。C的溫度下使2-溴-l-茚滿酮與粉末狀咪唑熱熔合來制備所述化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，通過測量在芳構(gòu)化過程中由[1,2|3-311睪酮形成的3H20來監(jiān)測這些化合物的芳香酶抑制活性。這些化合物產(chǎn)生依賴于濃度的芳香酶抑制作用，其在許多情況下明顯高于標(biāo)準(zhǔn)藥物氨魯米特。具體實施例方式本發(fā)明的化合物具有如下通用結(jié)構(gòu)式(A和B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>Rj和Rs獨立地表示-OH或=0或-OCOCH3基團，參R6獨立地表示H或^部分，*n=2或3,在類固醇衍生物的情況下雙鍵存在于類固醇核的4和5或5和6位之間。在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，尤其令人關(guān)注的是2-[3-(3-咪唑-l-基-丙氧基)國亞爺基畫茚滿國1畫酮(2)(DPJ-RG-1088);2畫[2畫(3國咪唑畫1畫基畫丙氧基)國亞爺基-茚滿-l-酮(4)(DPJ-1055);2-[3-(3-咪唑-1-基-丙緣)-4-甲猛亞芐基)茚滿-l-酮(6)(DPJ-RG-10卯)；2-[4-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-3-甲氧基亞千基)茚滿畫1畫酮(8)(RG畫DPJ-195);2畫[3畫(2畫咪唑畫1畫基-乙氧基)國亞千基茚滿畫1畫酮(10)(RG國DPJ畫325);2-(1H畫1畫咪喳基)畫1畫茚滿酮(32);16國[4畫{3國(咪唑-1-基)丙氧基)-3-甲氧基亞芐基-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(12)(DPJ-RG-1151);乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-曱氧基亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯-3|5-基酯(13)(DPJ-RG-1196);16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙緣}-3-曱氧基亞千基-5-雄烯-3卩，17卩-二醇(14)(01-110-1219);二乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氡基}-3-甲氧基亞千基-5-雄烯-3p，17p-二醇酯(15)(DPJ-RG-1227);16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞千基-4-雄烯-3,17-二酮(16)(DPJ-RG-1177);16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞芐基-17-氧代-5-雄烯-3P-醇(18)(DPJ-RG-1307);乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙#1^}亞千基-17-氧代-5-雄烯-3p-基酯(19)(DPJ-RG-1309);16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基-5-雄烯-3p,17p-二醇(20)(DPJ-RG-1310);二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙|1^}亞芐基]-5-雄烯-3p，17p-二醇酯(21)(DPJ-RG-1311);16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙!U4亞千基-4-雄烯-3,17-二酮(22)(DPJ-RG-1308);7--5-雄烯-3p，17p-二醇(25)(DPJ-RG-1223);16卩-(咪唑-1-基)-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(27)(DPJ-RG-1240);16卩-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3卩，17卩-二醇(28)(DPJ-RG-1317);二乙酸16卩-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3卩，17卩-二醇酯(29)(DPJ-RG-1318);16p-(咪唑誦l-基)-4國雄烯-3,17-二酮(30)(DPJ-RG-1241)。通過某些烷基化醛與類固醇或茚滿酮核的羥醛縮合制備了本發(fā)明的通式(A)和(B)(其中，R是^廠RpR2、R3、R4、Rs和R6如上文所限定)的類固醇和非類固醇化合物。然后使這些羥醛產(chǎn)物與咪唑熔合以得到所希望的產(chǎn)物。在無水碳酸鉀存在下，通過用3-溴-l-氯丙烷或2-溴-l-氯乙烷處理相應(yīng)的醛(水楊醛、3-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲醛、異香草醛或香草醛)來制備通式(其中，RpR2和R3獨立地表示H或-OCH3或-0(CH2)nCl，n=2或3)的烷基化醛；然后用去氫表雄酮(DHA)或茚滿-l-酮對通式②的這些醛進行羥醛縮合[Nielsen,A.T.;Houlihan,W.J.ThealdolCondensation.In及efl"fVms，16thed.(JohnWiley:NewYork,)1968;1-438以得到各種羥醛產(chǎn)物，隨后與在文獻(xiàn)[Adje,N.等1-N-Phenylamino-lH-imidazolederivativesasaromataseinhibitorsandpharmaceuticalcompositionscontainingthem,(LaboratoireThermax)US6,737,433Bl，2004中被描述為具有芳香酶抑制潛能的藥理活性雜環(huán)的咪唑熱熔合，以開發(fā)引人注意的用于芳香酶抑制的通式(A)和(B)的新型衍生物，其中R是""^,—O，R2和Rs在此如前所述，并且在類固醇衍生物情況下，R4=-OH,Rs表示-O,R6=H，并且在5位和6位之間存在雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的一個特征，又通過在無水吡啶中用乙酸酐乙?；?7-酮基-3-羥基DHA羥醛產(chǎn)物制備通式(A)的類固醇衍生物，其中R4獨立地表示-OCOCH3基團、Rs獨立地表示-O基團、R^H并且在5位和6位之間存在雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的一個特征，又通過在甲醇中用硼氫化鈉還原17-酮基-3-羥基DHA羥醛產(chǎn)物制備通式(A)的類固醇羥醛產(chǎn)物，其中R4和R5獨立地表示-OH基團。通過在無水吡啶中用乙酸酐直接乙?；笆?,17-二羥基羥醛產(chǎn)物制備通式(A)的衍生物，其中R4和Rs獨立地表示-OCOCH3基團。根據(jù)本發(fā)明的一個特征，通過在異丙醇鋁-環(huán)己酮-曱苯體系中17-酮基-3-羥基DHA羥醛產(chǎn)物的奧本諾爾氧化[Eastham，J.F.;Teranishi，R.IniSj^/ies,'s,Cairns，T.L.;Ed;(JohnWiley:NewYork,)1955;39制備通式(A)的衍生物，其中R4和115表示=0基團，并且在類固醇核的4位和5位之間存在雙鍵。根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，通過由在文獻(xiàn)(Heusler,K.等，Helv.Chim.Acta,1952，35，284-294)中描述的方法，在CC14中用鉻酸叔丁酯試劑對醋酸去氫表雄酮的二乙?；苌镞M行烯丙位氧化來制備通式(A)的衍生物，其中R獨立地表示氬，116獨立地表示=,^<〕基團，R4-R5^0COCH3或-OH，以形成116表示=0的產(chǎn)物。進一步用鹽酸羥胺處理以形成R6表示-NOH的衍生物(SinghH.等,IndianJ.Chem.,1969，1084-1087)，然后用l-溴-3-氯丙烷處理，隨后與咪唑熱熔合并水解。已經(jīng)通過由在前述文獻(xiàn)(GlazierER，J.Org.Chem"1962,2937-2938)中描述的方法用溴化銅溴化DHA或茚滿-l-酮來制備通式(A)和(B)的衍生物，其中R表示"Cl，隨后與粉末狀咪唑熱熔合。如前所述在類固醇衍生物情況下在Ri和Rs處進行進一步改性。生物活性通過前述文獻(xiàn)(Graves，PE等，Endocrinology,1979，52-57)中描述的方法用人胎盤微粒體和[ip,2pJH睪酮進行體外芳香酶抑制活性的測定。咪唑基取代的茚滿酮衍生物2、4、6和8表現(xiàn)出良好的芳香酶抑制活性，其中化合物8(RG-DPJ-195)顯示出IC50=0.55pM，是氨魯米特活性的50倍。茚滿酮和咪唑的這些雜化分子導(dǎo)致活性提高，可能具有良好的治療乳腺癌的潛能。咪唑基取代的類固醇衍生物14、16、20、22、24、25、27和30表現(xiàn)出明顯的芳香酶抑制活性?；衔?0(DPJ-RG-1241)是該系列中最有價值的化合物，IC5()=0.18nM，與氨魯米特相比相對功效為165。通過舉例說明的方式給出下列實施例，但不應(yīng)該解釋為限制本發(fā)明的范圍。實施例-1a)3-(3-氯丙氧基)苯甲醛將l-溴-3-氯丙烷加入到3-羥基苯甲醛(1.0g,8.19mmol)和碳酸鉀(2g)在甲基乙基酮中的攪拌回流懸浮液中，并使反應(yīng)混合物在攪拌下在油浴上回流6h。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)的完成。過濾漿料，減壓除去溶劑，以得到油狀殘留物，將其原樣用于進一步的反應(yīng)[NarutoS等，J.Med.Chem.1982,25,1240-1245。用相應(yīng)的醛例如水楊醛、異香草醛和香草醛制備2-(3-氯丙氧基)苯曱醛、3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯曱醛和4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛。利用與上述類似的方法，通過用l-溴-2-氯乙烷處理3-羥基苯甲醛制備3-(2-氯乙氧基)-苯曱醛。b)2-[3-(3-氯丙氧基)亞節(jié)基-茚滿-l-酮(l)(DPJ-RG-1054)將茚滿-1-酮(0.4g,3.03mmol)和氫氧化鈉(0.6g,15mmol)在甲醇(25ml)中的溶液加入到3-(3-氯丙氧基)苯甲醛在甲醇(10ml)中的溶液中。將所得的溶液搖晃30分鐘，并使其在室溫下靜置，伴隨間歇性搖晃。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)的完成。完成后，除去過量甲醇；加入碎水并靜置過夜。過濾所得的沉淀物、用蒸餾水徹底清洗并干燥。由丙酮和石油醚的混合物結(jié)晶粗產(chǎn)物，以得到白色晶體2-[3-(3-氯丙氧基)亞節(jié)基]-茚滿-1-酮(1)(0.21g，33.5%),熔點為73~75。C。IR(KBr):2960、1690、1590、1430、1230和740cm1。力-匪R(CDCl3):S2.28(p,2H,-OCH2CH2-)，3.78(t，2H，-CH2C1)，4.05(s，2H，3-CH2茚滿酮),4.18(t，2H，-OCH2-)，6.96(dd，1H，J。=8.85Hz，Jm=2.43Hz,芳族)，7.42(m，7H，乙烯基-H和芳族)和7.91ppm(d，1H,J。=7.59Hz，7國H茚滿酮)。C19H1702C1的計算值C，72.95;H，5.47。實測值C,72.56;H,5.05。按照針對1所描述的方法用2-(3-氯丙氧基)苯甲醛制備2-[2-(3-氯丙氧基)亞千基-茚滿-1-酮(3)。按照針對1所描述的方法用3-(3-氯丙氧基)-4-曱氧基苯甲醛制備2-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基亞芐基-茚滿-1-酮(5)。按照針對1所描述的方法用4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛制備2-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亞爺基-茚滿-l-酮(7)(DPJ-1039)。按照針對l所描述的方法用3-(2-氯乙氧基)苯甲醛制備2-[3-(2-氯乙氧基)亞節(jié)基I茚滿-l-酮(9)(RG-DPJ-324)。c)2-[3-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-亞千基-茚滿-l-酮(2)(DPJ-RG-1088)將化合物2-[3-(3-氯丙氧基)-亞千基-茚滿-l-酮(l)(lg)和咪唑(1.5g)研磨成粉并在攪拌下于8085。C下加熱lh。冷卻反應(yīng)混合物并將蒸餾水加到其中。然后傾倒出水并使固體物質(zhì)干燥，然后從乙醚中結(jié)晶以得到化合物2(0.51g，46.59%),熔點為48~50'C。分析IR(KBr):2940、1690、1610、1240、1085和740cm1。iH畫匪R(CDC13):32.27(p,2H,-OCH2CH2-)，3.96(t，2H，-CH2N)，4.03(s，2H，3-CH2茚滿酮)，4.22(t，2H，-OCH2-)，6.94(m，2H,芳族和咪唑基)7.07(s，1H，芳族)，7.16(s,1H,芳族)，7.35(m，3H，兩個芳族和一個咪唑基)，7.50(s，1H,咪唑基)，7.58(m,3H,芳族(茚滿酮)和乙烯基-H)和7.92ppm(d,1H,J。=7.53Hz,7國CH茚滿酮)。<:22112。02]\2的計算值C，76.72;H,5.85;N，8.16。實測值C,76.68;H,5.86;N,8.10。按照針對2所描述的方法通過使化合物3與咪唑熔合來制備2-[2-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-亞千基茚滿-l-酮(4)(DPJ-1055)。按照針對2所描述的方法通過使化合物5與咪唑熔合來制備2-[3-(3-咪唑-l-基丙氧基)-4-甲氧基亞節(jié)基)茚滿-l-酮(6)(DPJ-RG-1090)。按照針對2所描述的方法通過使化合物7與咪唑熔合來制備2-[4-(3-咪唑-l-基丙氧基)-3-甲氧基亞節(jié)基)茚滿-l-酮(8)(RG-DPJ-195)。按照針對2所描述的方法通過使化合物9與咪唑熔合來制備2-[3-(2-咪唑畫1隱基乙氧基)國亞千基茚滿-1國酮(10)(RG國DPJ誦325)。實施例-2a)16國[4-(3國氯丙氧基)誦3-甲氧基亞節(jié)基]-17-氧代-5-雄烯斧醇(11)(DPJ-RG-1150)在室溫下攪拌去氫表雄酮(0.75g,2.60mmol)、上述所得的4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的油狀殘留物和氫氧化鈉(1g)在甲醇(IOMl)中的混合物2h，并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)的完成。通過加入冷水使產(chǎn)物沉淀，將所得的沉淀物過濾、用水清洗、干燥并從曱醇中結(jié)晶，以得到16-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亞芐基-17-氧代-5-雄烯-3|5-醇(11)(1g,76.96%),熔點為210-212。C。光謙和元素分析Uvmax(MeOH):243.0nm(logs4'02)和331.0nm(logs4.36)。FTIRvmax(KBr):3220.0,2922.9,2829.3，1709.1，1623.3，1593.5,1515.8，1447.7,1325.7,1260.0,1140.6，1094.1,1057.5，1023.7，916.4和806.0cnT1。1HNMR(CDC13):S0.98(s,3H,18-CH3),1.08(s，3H,19-CH3)，2.31(m,2H，-OCH2CH2CH2Cl),3.53(m,1H，3a-H)，3.77(t,2H,-CH2C1),3.89(s，3H，-OCH3)，4.21(t，2H,-OCH2-)，5.40(d,1H，6-CH)，6.95(d，1H,J。=8.27Hz，5國CH,芳族)，7.06(d，1H,Jm=1.73Hz,2-CH,芳族)，7.16(dd,1H，Jm=1.73Hz，J。=8.45Hz,6-CH，芳族)和7.38ppm(s,1H,乙烯基-H,16-亞芳基)。C30H39O4Cl的計算值C，72.20;H，7.88。實測值C,72.40;H，8.02。b)按照針對11所描述的方法用3-(3-氯丙氧基)苯甲醛制備16-[3-(3-氯丙氧基)亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(17)(DPJ-RG-1306)。c)16-[4-P-(咪唑-l-基)丙氧基}-3-甲氧基亞千基-17-氧代-5-雄烯-3卩-醇(12)(DPJ-RG-1151)在110120。C下熔合16-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯-3卩-醇(11)(0.5g,1mmol)和粉末狀咪唑(0.75g)的混合物5h。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)的完成。用冷水結(jié)束反應(yīng)，將所得的固體過濾、用水清洗、干燥并從乙酸乙酯中結(jié)晶，以得到12(0.38g，71.47%)，熔點為199~201。C。光譜和元素分析UVmax(MeOH):243.4nm(log￡4.04)和330.8(log￡4.39)。FTIRvmax(KBr):3215.3，2934.3,1700.9，1593.4，1514.3,1463.0,1329.9，1260.4，1143.7，1066.5，917.2和832.0cm1。力NMR(CDC13):60.98(s，3H,18-CH3),1.07(s，3H，19-CH3)，2.30(m,2H，-OCH2CH2CH2N<)，3.54(m，1H,3a畫H)，3.91(s,3H，-OCH3)，3.97(t，2H，-CH2N<)，4,23(t,2H,-OCH2—)，5J9(d,1H,CH)，6*85(d,1H，J0=8.33Hz,5畫CH,芳族)，6.93(s，1H，5-CH，咪唑)，7.06(d，2H，2國CH,芳族和4畫CH,咪唑)，7.13(d，1H，J。=8.26Hz,6畫CH,芳族)，7.38(s，1H,乙烯基-H，16-亞芳基)和7.48ppm(s,1H，2-CH,咪唑)。<:33^2]\204的計算值C，74.68;H,7.98;N，5.28。實測值C，74.62;H，7.82;N,5.31。按照針對12所描述的方法通過使化合物17與咪唑熔合來制備16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞芐基-17-氧代-5-雄烯-3P-醇(18)(DPJ-RG畫1307)。d)乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基)-3-甲氧基亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯國3卩國基酯(13)(DPJ國RG-1196)在蒸氣浴中加熱16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞芐基卜17-氧代-5-雄烯-3卩-醇(12)(0.5g,0.94mmol)、乙酸酐(lMl)和無水吡啶(2Ml)的混合物2h。然后將反應(yīng)內(nèi)容物倒入冷水中并用液氨堿化。過濾所得的沉淀物，用水清洗，干燥并從正己烷中結(jié)晶，以得到13(0.27g,50.04%),熔點為109-111。C。光鐠和元素分析UVmax(MeOH):249.0nm(logs4.06)和331.0nm(logs4.30)。FTIRvmax(KBr):2942.1,1729.7，1628.3，1596.2，1513.2,1465.7，1371.4,1325.6,1248.5，1139.4,1095.7,1029.7，915.1和812.7cm"。力NMR(CDC13):30.98(s,3H,18-CH3)，1.09(s,3H，19-CH3),2.04(s，3H,-OCOCH3)，2.29(m,2H，-OCH2CH2CH2N<),3.91(s,3H,-OCH3)，3.98(t，2H，-CH2N<)，4.23(t,2H，-OCH2-)，4.61(m，1H,3a-H)，5.42(d，1H，6國CH)，6.85(d，1H,J。=8.48Hz，5畫CH,芳族)，6.93(s,1H，5國CH，咪唑)，7.07(m,2H，2-CH，芳族和4誦CH,咪唑)，7.12(dd,1H,Jm=1.44Hz，J。=8.26Hz，6-CH，芳族)，7.38(s,1H，乙烯基-H，16-亞芳基)和7.50ppm(s,1H，2-CH,咪唑)。<:351144]\205的計算值C,73.40;H，7.74;N，4.89。實測值C,73.52;H，7.95;N，5.01。利用針對化合物13所描述的方法通過乙?；?8制備乙酸16-[3-{3-(咪唑-l-基)丙氧基》亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯-3p-基酯(19)(DPJ-RG-1309)。e)16-[4-(3-(咪唑-l-基)丙氧基}-3-甲氧基亞芐基-5-雄烯-3p,17p-二醇(14)(DPJ-RG國1219)在室溫下分小份用2h的時間將硼氫化鈉(1.5g)加到16國[4-{3-(咪唑國1畫基)丙氧基}-3-甲氧基亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯-3卩-醇(12)(1g，1.88mmol)在甲醇(100M1)中的攪拌的懸浮液中。將及JI混合物再攪拌6h。減壓除去溶劑并將冰7K加到其中。過濾所得的沉淀物，用水清洗，干燥并從甲醇中結(jié)晶，以得到產(chǎn)物14(0.85g，84.68%),熔點為197-198。C。光鐠和元素分析UVmax(MeOH):263.6nm(log￡4.02)。FTIRv腿(KBr):3235.9，2928.7，1599.3，1514.0,1463.4,1410.2，1323.1，1258.8，1231.7，1167.5，1140.4，1079.6,1052.1,949.1,915.6和798.0cm1。力醒R(CDC13):S0.72(s,3H，18-CH3),1.05(s,3H,19-CH3),2.25(m，2H，■OCH2CH2CH2N<)，3.53(m,1H,3a-H)，3.89(s，3H,-OCH3)，3.95(t，2H,-CH2N<),4.06(s，1H，17a畫H),4.23(t，2H,-OCH2-)，5.38(d,1H，6國CH),6.45(s,1H，乙烯基-H,16畫亞芳基)，6.81(m,1H,5國CH，芳族)，6.93(m,3H,2-CH，6-CH，芳族和5-CH，咪唑)，7.07(s,1H,4-CH,咪哇)和7.54ppm(s，1H,2-CH，咪唑)。C33H44N204的計算值C，74.40;H,8.33;N,5.26。實測值C,74.27;H，8.39;N,5.39。利用針對14所描述的方法通過硼氫化鈉還原18來制備16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞芐基1-5-雄烯-鄧，17|5-二醇(20)(0<1-110-1310)。f)二乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞節(jié)基-5-雄烯-3卩，17卩-二醇酯(15)(DPJ-RG畫1227)在蒸氣浴中加熱16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-曱氧基亞芐基-5-雄烯畫3p，17p-二醇(14)(0.5g，0.94mmol)、乙酸酐(lMl)和無水吡咬(2Ml)的混合物2h。將反應(yīng)混合物的內(nèi)容物倒入冷水中并用液氨堿化。所得的沉淀物通過過濾收集，用水清洗，干燥并從正己烷中結(jié)晶，以得到產(chǎn)物15(0.38g，65.64%)，熔點為163-165'C。光鐠和元素分析UVmax(MeOH):263.8nm(log￡4.28)。FTIRv腿(KBr):2938.9，1733.7，1595.9，1512.1，1443.3,1371.1,1239.5,1141.3,1034.2和804.5cm"。NMR(CDC13):60.80(s，3H，18-CH3)，1.05(s,3H,19-CH3),2.04(s，3H,3p-OCOCH3)，2.22(s,3H,17p-OCOCH3),2.26(m，2H，-OCH2CH2CH2N<)，3.89(S，3H，-OCH3),3.95(t，2H,-CH2N<)，4.23(t，2H，-OCH2-)，4.61(m，1H，3a國H),5.37(s，1H，17a-H)，5.40(d，1H,6-CH)6.15(d,1H，乙烯基-H,16畫亞芳基)，6.80(d,1H,J。=8.08Hz,5國CH，芳族)，6.89(s,2H，2-CH，芳族和5-CH,咪唑)，6.93(dd，1H，Jm=1.78Hz，J。=8.86Hz，6國CH,芳族)，7.06(s，1H,4-CH,咪唑)和7.54ppm(s,1H，2-CH,咪哇)。<:371148]\206的計算值:C,72.05;H,7.84;N,4.54。實測值C，72.14;H，7.72;N，4.66。通過針對15所描述的方法乙?；?0制備二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基》亞千基I-5-雄烯-3p,17p-二醇酯(21)(DPJ-RG-1311)g)16-4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞千基卜4-雄烯-3,17-二酮(16)(DPJ-RG-1177)將16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞節(jié)基-17-氧代-5-雄烯-3卩-醇(12)(1g，1.88mmol)溶于環(huán)己酮(10Ml)和無水甲苯(150Ml)的混合物中。通過共沸蒸餾除去痕量水分。以低速率繼續(xù)蒸餾，同時逐滴加入異丙醇鋁(lg)在無水甲苯(15Ml)中的溶液?；亓鞣磻?yīng)混合物4h。過濾漿料并用無水曱苯徹底清洗殘留物。蒸氣蒸餾合并的濾液和洗液，直到除去有機溶劑。將結(jié)晶固體過濾、用水清洗、干燥并用乙醚和正己烷處理，以得到所需的產(chǎn)物16(0.75g，75.28%),熔點為107-109。C。光譜和元素分析UV腿(MeOH):242.4nm(log￡4.38)和331.2腿(log￡4.30)。FTIRv腿(KBr):2936.4,1712.0，1666.1，1622.3,1595.3，1512.2，1463.2,1328.4，1260.2，1230.4，1141.7，1094.2,1027.4，917.7和810.6cm1。NMR(CDC13):51.01(s，3H，18-CH3)，1.25(s，3H，19-CH3)，2.26(m，2H，-OCH2CH2CH2N<),3.92(s，3H，-OCH3),3.97(t，2H,-CH2N<)，4.24(t，2H，-OCH2-)，5.76(s，1H，4-CH)，6.85(d,1H，J。=8.30Hz，5-CH，芳族)，6.94(s,1H，5-CH，咪唑)，7.06(m，2H,2-CH,芳族和4國CH,咪唑)，7.13(dd，1H，Jm=1.27Hz,J。=8.20Hz，6-CH,芳族)，7.39(s,1H，乙烯基畫H,16-亞芳基)和7.50ppm(s,1H,2-CH，咪唑)。<:33114()]\204的計算值:C,74.97;H，7.63;N，5.30。實測值C，74.82;H，7.66;N,5.49。根據(jù)針對16所描述的方法通過奧本諾爾氧化18制備16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基-4-雄烯-3,17-二酮(22)(DPJ-RG-1308)。實施例3a)5-雄烯-3p,17p-二醇在室溫下將硼氫化鈉(0.06g)分小份加到DHA(lg，3.47mmol)在無水乙醇(50M1)中的溶液中。冷卻所得的溶液，然后用稀醋酸中和。減壓濃縮溶液并用水水稀釋。從甲醇中結(jié)晶所得的凝乳狀白色沉淀以得到產(chǎn)物5-雄烯-3p，17卩-二醇(0.9g，89.11%),熔點為182-183。C。[SinghH.等，IndianJ.Chem.1969,7,1084-1087。b)二乙酸5-雄烯-3p，17p-二醇酯將5-雄烯-3卩，17p-二醇(1g,3.44mmol)、乙酸酐(2Ml)和無水吡啶(4Ml)的混合物在蒸氣浴中加熱2h,并倒入水水中。將沉淀物過濾、用水清洗、干燥并在甲醇中結(jié)晶，以得到產(chǎn)物二乙酸5-雄烯-3p，17p-二醇酯(lg,81.3%),熔點為163-165。C。[SinghH.等，IndianJ.Chem.1969,7，1084-1087。c)二乙酸7-氧代-5-雄烯-3p，17p-二醇酯用鉻酸叔丁酯溶液(35Ml)處理二乙酸5-雄烯-3p,17p-二醇酯(5g，13.35mmol)在無水四氯化碳(30Ml)、乙酸酐(4.5Ml)和水醋酸(1.25Ml)混合物中的溶液，同時攪拌。使棕色的反應(yīng)混合物達(dá)到回流溫度并再攪拌12h。然后在水浴中冷卻混合物并用10%草酸溶液(75Ml)分小份處理。再加入一定量的固體草酸(5.5g)后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h。移除有機相并用四氯化碳(4x50Ml)萃取水相。用5。/。碳酸鈉溶液(2x25Ml)、水依次清洗合并的四氯化碳萃取物并干燥。減壓除去溶劑得到淺黃色固體，從甲醇中結(jié)晶以得到產(chǎn)物二乙酸7-氧代-5-雄烯-3p，17p-二醇酯(3.2g，61.66%),熔點為220-221。C(文獻(xiàn)上為216-219'C)[SinghH.等，IndianJ.Chem.1969,7，1084-1087。d)二乙酸7-肟基-5-雄烯-3p，17p-二醇酯將二乙酸7-氧代-5-雄烯-3p，17p-二醇酯(1g，2.57mmol)和鹽酸羥胺(0.5g)置于無水吡咬(8Ml)中一在蒸氣浴中加熱2h。將反應(yīng)混合物倒入水中，過濾所得的沉淀物、用水清洗并干燥。將粗產(chǎn)物從曱醇中結(jié)晶得到純將二乙酸7-肟基-5-雄烯-3p,17p-二醇酯(0.85g，86.54%),熔點為236國238。C(文獻(xiàn)上為226。C)[SinghH.等,IndianJ.Chem.1969,7,1084-1087。光語和元素分析力醒R(CDC13):S0.82(s,3H,18-CH3)，1.14(s，3H,19-CH3),2.04(s，6H，2x-OCOCH3)，4.67(m，2H,3a畫H和17a隱H),6.46(s，1H，6畫CH)和6.95ppm(br，1H,NOH,加入D20時消失)。e)二乙酸7--5-雄烯-3卩，17(5-二醇酯(24)。將氫氧化鉀(0.125g)加到二乙酸7-\303的計算值:C,70.23;H，8.72;N，9.83。實測值C，70.19;H，8.94;N，9.76。實施例4a)16a-溴-17-氧代-5-雄烯-3p-醇將溴化銅(7g)加到17-氧代-5-雄烯-3p-醇(5g，17.33mmol)在無水苯(100Ml)和無水曱醇(100Ml)中的回流溶液中。將反應(yīng)混合物再回流4h并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)。過濾溫?zé)岬娜芤翰p壓濃縮到約三分之二的體積。用苯(50M1)稀釋剩余的溶劑并用水清洗兩次。收集苯層、干燥并減壓除去溶劑以得到殘留物，使所述殘留物從甲醇中結(jié)晶，得到產(chǎn)物16a-溴-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(4g，62.77%),熔點為167-168。C(文獻(xiàn)上為164國165。C)[GlazierER，J.Org.Chem.，1962,2937-2938。NMR(CDC13):30.93(s，3H,18-CH3),1.04(s，3H，19-CH3)，3.55(m,1H,3a畫H),4.55(t，1H,16卩國CH)和5.38ppm(m，lH,6-CH)。按照由GlazierER,J.Org.Chem.，1962,2937-2938所描述的方法通過用溴化銅溴化1-茚滿酮制備2-溴-1-茚滿酮(31)。b)16a/p-溴-4-雄烯-3，17-二酮(26)將16a-溴-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(1g，2.72mmol)溶于環(huán)己酮(10Ml)和無水甲苯(100Ml)的混合物中。通過甲苯的共沸蒸餾除去痕量水分。在低速率下繼續(xù)蒸餾，同時逐滴加入異丙醇鋁(lg)在無水曱苯(20Ml)中的溶液?；亓鞣磻?yīng)混合物lh并使其在室溫下靜置過夜。過濾漿料并用無水甲苯清洗殘留物。蒸氣蒸餾合并的濾液和洗液，直到完全除去有機溶劑。過濾所得的固體、用水清洗、干燥并從丙酮和正己烷的混合物中結(jié)晶以得到產(chǎn)物16a/p-溴-4-雄烯-3,17-二酮(26)(0.6g，60.33%),熔點為128-130。C。光i普分析UV腿(MeOH):238.8nm(log￡4.22)。IR(KBr):2930.0，1748.5,1667.2,1612.1，1453.5，1228.6和1017.9cm、力匪R(CDC13):81.13(s,3H,18-CH3)，1.22(s，3H,19-CH3)，4.12(t)和4.56(q)(面積比為3.5:1，1H，16a-H和16卩-H)和5.76ppm(s，1H,4-CH)。c)16p-(咪唑-l-基)-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(27)(DPJ-RG-1240)在140-145。C下加熱16a-溴-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(1g，2.72mmol)和咪唑(l,5g)的混合物lh。將^JL混合物冷卻到室溫并用冰水沉淀。過濾所得的固體、用水清洗、干燥并從丙酮中結(jié)晶，以得到27(0.5g，51.81%),熔點為249-251°C。光譜和元素分析FTIRv腿(KBr):3303.8，2943.0,1744.8，1499.5，1456.1,1374.7,1318.3，1243.9,1065.8，1041.4和914.2cm1。NMR(CDC13):81.02(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H,19-CH3)，3.55(m，1H，3a國H),4.47(m,1H,16a國H)，5.39(d,1H，6誦CH),6.95(s,1H，5-CH，咪唑)，7.12(s,1H,4-CH,咪唑)和7.70ppm(s，1H，2-CH,^唑)。(:22113()]\202的計算值C，74.54;H,8.53;N，7.90。實測值C，74.29;H，9.04;N,7.73。如針對化合物27所述的，通過使31與咪唑熔合來制備2-(lH-l-咪哇基)-1-茚滿酮(32)。d)16p-(咪唑-l-基)-5-雄烯-3p，17p-二醇(28)(DPJ-RG-1317)在室溫下將硼氫化鈉(1.5g)分小份用2h的時間加到16|3-(咪唑-1-基)-17-氧代-5-雄烯-3卩-醇(27)(1g，2.82mmol)在甲醇(100Ml)中的攪拌的懸浮液中。再攪拌反應(yīng)混合物4h。減壓除去溶劑并加入冷水。過濾所得的沉淀物、用水清洗、干燥并從甲醇中結(jié)晶以得到28(0.75g，74.57%)，熔點為285-287'C。光鐠和元素分析FTIRv腿(KBr):3259.0,2930.9，1501.4，1459.5，1365.1,1235.8，1152.7,1083.2和955.1cm1。力匪R(CDC13):80.89(s，3H,18-CH3)，1.03",3H，19-CH3),3.43(m，1H，3a國H),3.79(m，1H，17a-H),4.59(q,1H，16a-H),5.32(d,1H，6隱CH),6.97(s,1H,5畫CH,咪唑)，7.04(s，1H，4國CH，咪唑)和7.59ppm(m，1H，2-CH，咪唑)。<:221132]\202的計算值:C,74.12;H，9.05;N,7.86。實測值C，74.39;H,9.62;N,8.02。e)二乙酸16p-(咪唑-l-基)-5-雄烯-3p,17p-二醇酯(29)(DPJ-RG-1318)在蒸氣浴中加熱16p-(咪唑-l-基)-5-雄烯-3p，17p-二醇28(1g，2.80mmol)、乙酸酐(2Ml)和無水吡啶(2Ml)的混合物2h。然后將反應(yīng)混合物倒入冷水中并用液氨堿化。通過過濾收集所形成的沉淀物、用水清洗、干燥并從丙酮中結(jié)晶，以得到29(0.8g,64.72%),熔點為197-199。C。光譜和元素分析FTIRv腿(KBr):2937.5，1732.9，1494.1，1435.5，1371.8,1250.1，1072.9，1037.7和906.0cm"。工HNMR(CDC13):81.02(s,3H,18-CH3)，1.07(s，3H，19-CH3)，1.74(s，3H，17(3-OCOCH3)，2.04(s，3H,3p-OCOCH3)，4.61(m,1H，3a國H),4.79(m，2H，16a畫H和17a-H)，5.39(d，1H,6畫CH)，6.89(s，1H，5畫CH,咪唑),7.02(s,1H，4-CH，咪唑)和7.48ppm(s,1H,2-CH,咪唑)。(:261136]\204的計算值:C，70.88;H,8.24;N，6.36。實測值C，70.29;H,8.95;N,6.49。f)16p-(咪唑-l-基)國4-雄烯-3，17-二酮(30)(DPJ-RG-1241)將16a/p-溴-4-雄烯-3,17-二酮(26)(1g，2.74mmol)和咪唑(1.5g)的混合物研磨成粉并在130-135'C下加熱lh。在室溫下冷卻反應(yīng)混合物并將冷水加到其中。過濾所得的殘留物、用水清洗、干燥并從丙酮和正己烷的混合物中結(jié)晶，以得到30(0.4g,41.45%)，熔點為179-181。C。光鐠和元素分析UVmax(MeOH):238.4(log￡4.31)。FTIRvmax(KBr):2947.6，1748.7,1667.5,1497.7，1456.0，1229.8，1108.9和1045.0cm"。NMR(CDC13):61.06(s,3H,18-CH3)，1.24(s,3H，19-CH3),4.46(m，1H,16a-H)，5.76(s,1H,4-CH)，6.95(s，1H,5-CH,咪唑)，7.09(s,1H,4-CH,咪唑)和7.66ppm(s,1H,2-CH,咪唑)。<:221128]\202的計算值:C，74.97;H，8.01;N,7.95。實測值C，74.71;H，8.58;N，8.12。表征2-[2-(3-氯丙氧基)-亞芐基-茚滿-1-酮(3)產(chǎn)率=66.46%，熔點130-134。C分析IRvmax(KBr):2970,1680，1600,1440,1230,740cm1。AH匪R(CDC13):62.31(p，2H，-OCH2CH2CH2Cl-)，3.81(t,2H，-CH2C1),3.98(s，2H,3-CH2^滿酮)，4.19(t,2H，-OCH2),6.96(d，1H,J。=8.49Hz,芳族)，7.03(t,1H，J。=7.52Hz,芳族)，7.33(dd,1H，JJ。=6.83Hz,芳族)，7.40(t,1H,J。=7.34Hz,芳族)，7.59(m，3H，芳族茚滿酮)，7.89(d,1H,J。=7.61Hz，7國H茚滿酮)，8.11(s,1H，乙烯基畫H)。C19H1702C1的計算值C，72.95;H，5.47。實測值C，70.31;H,5.09。2國[2-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-亞千基-茚滿-l-酮(4)(DPJ-1055)產(chǎn)率60.3%,熔點76-78。C。分析IRv咖x(KBr):3360，1680，1600，1140,750cm1。工HNMR(CDC13):62.31(p,2H,-OCH2CH2CH2-)，3.93(t，2H,-CH2N),4.00(s,2H,3-CH2茚滿酮)，4.26(t,2H,-OCH2),6.87(d，1H，J0=8.18Hz，芳族)，6.98(d,1H,咪唑)，7.39(m,8H,芳族和咪唑)，7.92(d,1H，J。=7.76Hz，7-H茚滿酮)，8.19(s，lH，乙烯基畫H)。C19H1702C1的計算值C,72.95;H,5.47。實測值C,70.31;H，5.09。2-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基亞芐基-茚滿-1-酮(5)產(chǎn)率=42.86%,熔點115-118。C分析IRv腿(KBr):2卯0，1680，1600,1260,1140，730cm1。力匪R(CDC13):32.32(p，2H，-OCH2CH2CH2-)，3.81(t,2H,-CH2C1)，3.88(s,3H，-OCH3),3.96(s，2H，3-CH2茚滿酮)，4.23(t,2H，-OCH2),6.95(d，1H，J。=8.3Hz，芳族)，7.21(s，1H，芳族)，7.29(dd，1H，J。=8.56Hz,Jm=1.62Hz，芳族)，7.40(t，1H，J。=7.10Hz，芳族茚滿酮)，7.56(m,3H，芳族茚滿酮和乙烯基-H),7.88(d，1H，J。=7.56Hz,7-H茚滿酮)。C19H1702C1的計算值C，72.95;H，5.47。實測值C,70.31;H,5.09。2-[3-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-4-甲氧基亞節(jié)基)-茚滿-1-酮(6)(DPJ-RG-產(chǎn)率55.49%,熔點176-180。C分析IRvmax(KBr):2卯0，1680，1590，1250，1070,740cm"。力匪R(CDC13):S2.30(p，2H，-OCH2CH2CH2-)，3.93(s,3H,-OCH3)，3.96(t,2H,-CH2N),4.01(s,2H，3-CH2茚滿酮)，4.26(t,2H，-OCH2),6.96(d,1H,J。=8.45Hz，芳族和咪唑基)，7.10(d,1H,芳族)，7.33(m，2H，芳族(茚滿酮)和咪唑基)，7.55(111，411,芳族(l滿酮)，咪唑基和乙烯基-H)和7.87ppm(d，1H,J。=7.53Hz，7畫CH茚滿酮)。<:23112203]\2的計算值C，73.78;H,5.92，N，7.48。實測值C,66.卯；H,5.93,N，6.66。2-[4-(3-氯丙氧基)-3-曱氧基亞千基-茚滿-l-酮(7)(DPJ-1039)產(chǎn)率=27.5%，熔點140-144。C分析IRvmax(KBr):2240，1700，1605，1240，1140cm"。JH匪R(CDC13):S2.33(p,2H,-OCH2CH2CH2-)，3.79(t,2H,-CH2C1)，3.95(s，3H,-OCH3),4.04(s,2H,茚滿酮的3-CH2)，4.25(t，2H，-OCH2)，6.99(d，1H,J。=8.41Hz，芳族)，7.20(d，1H，J。=1.91Hz,芳族)，7.31(dd,1H,J。=6.58Hz，Jm=1.92Hz,芳族)，7.43(t，1H,J。=6.96Hz),7.59(m,3H，芳族茚滿酮和乙烯基-H),7.91(d，1H，J。=7.56Hz，茚滿酮的7國H)。C20H19O3Cl的計算值C,70.07;H,5.58。實測值C，68.41;H，4.93。2-[4-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-3-甲氧基亞節(jié)基)茚滿-l-酮(8)(RG-DPJ-195)產(chǎn)率34.28%;熔點123-127。C。分析力匪R(CDC13):52.33(p,2H，-OCH2CH2CH2-)，3.98(s,3H，-OCH3)，4.01(t，2H，-OCH2CH2CH2N)，4.29(t,2H,-OCH2-)，6.89(d,1H，芳族),6.99(s，1H，咪唑基質(zhì)子)，7.12(s,1H，芳族)，7.21(s，1H,咪唑基)，7.21(s,1H,芳族)，7.44(s，1H,芳族)，7.55(t，1H，芳族)和7.60ppm(m,3H，芳族)。2畫[3-(2-氯乙氧基)-亞千基茚滿-l-酮(9)(RG-DPJ-324)產(chǎn)率36.74%;熔點136-138。C。分析IR(KBr):2955,1680，15卯，1420，1225和730cm1。力畫NMR(CDC13):53.88(t，2H，-CH2C1)，4.06(s，2H，3畫CH2茚滿酮),4.31(t，2H，-OCH2-),6.96(dd,1H,J。=8.12Hz，Jm=2.52Hz,芳族),7.22(t,1H,Jm=2.05Hz,芳族)，7.32(d，1H,芳族)，7.40(t,2H，芳族)，7.64(d,1H,芳族)，7.71(t,1H，芳族)和7.91ppm(d，1H,7畫H茚滿酮)。2-[3-(2-咪唑-l-基-乙氧基)-亞節(jié)基茚滿-l-酮(10)(RG-DPJ-325)產(chǎn)率32.24%;熔點218-220。C。分析IR(KBr):2940，1690，1610，1240,1085和740cm1。iH-NMR(CDC13):S4.04(s，2H,3-CH2茚滿酮)，4.30(t,2H,-CH2N)，4.42(t，2H，-OCH2-)，6.92(dd,1H，芳族J0=8.10Hz，Jm=2.36Hz),7.14(m,2H，芳族)，7.36(m，3H，芳族和咪唑基)，7.51(m，3H,芳族(茚滿酮)和乙烯基-H),7.57(s，1H，咪唑基)和7.93ppm(d，1H，7-CH茚滿酮)。16國[3-(3-氯丙氧基)亞節(jié)基]-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(17)(DPJ-RG-1306)產(chǎn)率40.98%;熔點145國147。C。分析FTIRv隨(KBr):3419.2，2932.9，1715.6,1628.7,1580.1,1445.1,1375.0,1257.2，1215.4,1163.3,1054.2，1008.0,918.4和873.6cm、力匪R(CDC13):6O.卯(s，3H,18-CH3)，1.00(s，3H，19-CH3),2.19(m，2H,-OCH2CH2CH2Cl),3.40(m，1H，3a-H)，3.67(t，2H,-CH2C1)，4.06(t,2H，-OCH2-)，5.27(d,1H,6畫CH)，6.79(d,1H，J。=8.01Hz，4國CH，芳族)，6.93(s，1H，2國CH,芳族)，7.02(d,1H，J。=7.55Hz,6-CH，芳族)和7.18-7.24ppm(m，2H，5-CH，芳族和乙烯基-H,16-亞芳基)。C29H3703C1的計算值C,74.26;H,7.95。實測值C，74.64;H，8.12。16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞千基-17-氧代-5-雄烯-3P-醇(18)(DPJ-RG-1307)產(chǎn)率45.87%;熔點211-212°C。分析FTIRvmax(KBr):3253.0,2932.8，2837.0,1713.9,1629.0，1576.6，1448.6，1385.6,1269.0,1160.8,1067.0，919.8,872.7和779.6cm"。NMR(CDC13):80.98(s，3H,18-CH3),1.07(s,3H，19-CH3)，2.22(m,2H，-OCH2CH2CH2N<)，3.49(m，1H,3a-H)，3.92(t,2H，-CH2N<)，4.21(t2H,-OCH2-)，5.35(s，1H，6-CH),6.84(dd,1H，Jm,=2.17Hz,J0=8.17Hz，4-CH，^族)6.88(s,1H,5-CH,咪唑)，7.02(m,2H，2-CH，芳族和4-CH,咪唑)，7.13(d,1H,J0=7.64Hz,6-CH,芳族)，7.26-7.34(m，2H，5-CH,芳族和乙烯基-H,16-亞芳基)和7.44ppm(s,1H,2-CH,咪唑)。<:3211401\203的計算值C，76.77;H，8.05;N,5.59。實測值C,76.85;H,8.19;N，5.65。乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基]-17-氧代-5-雄烯-鄧-基酯(19)(DPJ畫RG-1309)產(chǎn)率47.16%;熔點148-150。C。分析FTIRv隨(KBr):2940.6，1728.2，1631.8,1575.8,1508.0，1443.8，1374.8，1254.0，1163.7,1030.5，卯8.8和873.9cm"。NMR(CDC13):80.98(s,3H，18-CH3)，1.09(s,3H，19-CH3),2.03(s，3H,-OCOCH3)，2.23(m,2H，-OCH2CH2CH2N<)，3.91(t,2H，-CH2N<),4.21(t，2H,-OCH2-)，4.58(m,1H，3a-H)，5.41(d,1H,6-CH),6.83(dd,1H,Jm=2.15Hz，J。=8.11Hz，4國CH，^族)6.87(s，1H,5-CH，咪唑)，6.97(s，1H，2-CH，芳族)，7.02(s,1H，4畫CH,咪唑)，7.13(d，1H,J。=7.73Hz，6-CH,芳族)，7.30(m,2H,5-CH,芳族和乙烯基-H,16-亞芳基)和7.43ppm(s，1H，2國CH，咪唑)。<:331142]\204的計算值C，74.69;H,7.98;N，5.28。實測值C，74.82;H,7.49;N,5.31。16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞芐基-5-雄烯-3|5,17|5-二醇(20)(DPJ-RG畫1310)產(chǎn)率50.2%;熔點133-135'C。分析FTIRvmax(KBr):3373.7,2936.1，1601.2，1438.1，1366.7,1252.4，1161.9，1050.8和955.5cm1。NMR(CDC13):30.72(s，3H，18-CH3),1.04(s,3H，19-CH3)，2.25(m，2H，-OCH2CH2CH2N<)，3.54(m，1H，3a誦H),3.91(t,2H,-CH2N<)，4.06(s，1H，17a-H)，4.21(t，2H，-OCH2-)，5.38(d，1H,6畫CH),6.48(d，1H,乙烯基-H，16畫亞芳基)，6.73(dd,1H,Jm=2.29Hz，J。=8.03Hz，4-CH,芳族)，6.87(s,4H,2國CH，6-CH,芳族和4國CH，5-CH,咪唑)，7.26(m，1H，5-CH，芳族)和7.48ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。(:321142]\203的計算值C,76.46;H,8.42;N，5.57。實測值C，76.42;H，8.59;N，5.41。二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基-5-雄烯-3|5，17卩-二醇酯(21)(DPJ-RG-1311)產(chǎn)率34.48%;熔點97國99。C分析FTIRv腿(KBr):2939.5，1732.6，1600.5，1440.4，1372.0，1241.2,1162.1，1034.7和亂6cm1。AHNMR(CDC13):S0.79(s,3H，18-CH3),1.05(s,3H，19-CH3)，2.04(s,3H，3p-OCOCH3)，2.21(s,3H，17p-OCOCH3)，2.32(m,2H，-OCH2CH2CH2N<)，3.91(t，2H，-CH2N<),4.20(t，2H，-OCH2-)，4.59(m,1H,3a曙H)，5.37(s,1H,17a-H),5.41(d，1H,6國CH)，6.17(s，1H，乙烯基-H,16-亞芳基)，6.73(d，1H，J。=7.96Hz,4-CH,芳族)，6.84(s，1H,2-CH，芳族)，6.93-7.06(m，3H,6畫CH，芳族和4-CH，5-CH，咪唑)，7.26(m,1H,5-CH，芳族)和7.49ppm(s，1H,2-CH,咪唑)。<:361146]\205的計算值:C,73.69;H，7.90;N,4.77。實測值C，73.51;H，7.99;N,4.94。16畫[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞千基-4-雄烯-3，17-二酮(22)(DPJ-RG國1308)產(chǎn)率50.25%;熔點81-83'C。分析FTIRvmax(KBr):2937.9,1717.0,1663.4，1622.8，1576.0,1448.5,1256.8,1226.2,1179.0，1162.2，1080.7，1026.6，915.8和864.3cm"。衛(wèi)H匪R(CDC13):51.02(s，3H，18CH3)，1.25(s，3H,19-CH3),2.26(m,2H，-OCH2CH2CH2N<)，3.94(t，2H，-CH2N<)，4.23(t，2H,-OCH2-)，5.76(d，1H,4-CH),6.90(dd,1H，Jm=l.卯Hz，J。=8.12Hz，4國CH,芳族)6.95(s，1H,5-CH,咪唑)，7.02(s，1H,2-CH,芳族)，7.08(s，1H,4國CH,咪唑)，7.16(d，1H,J。=7.68Hz,6-CH，芳族)，7.33(t,1H,J。=7.91Hz，5國CH，芳族)，7.40(s,1H,乙烯基國H，16-亞芳基)和7.57ppm(s，1H，2匿CH，咪唑)。<:3211381^203的計算值:C，77.08;H，7.68;N，5.62。實測值C,77.22;H，7.49;N,5.88。在方案1~5中描述了制備各種化合物的合成路線。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>方案5生物活性按照文獻(xiàn)[Thompson，E.A.;Siiteri,P.K.J.;Biol.Chem，1974，249，5364-5372中記載的方法由剛分娩的人足月胎盤組織的微粒體級分得到酶。如所描述的，將分離出的微粒體懸浮在最小量的磷酸鹽緩沖液(0.05M，Ph7.4)中并在-30'C下儲存。在4個月內(nèi)沒有觀察到活性損失。芳香酶的抑制。與所記載的方法[Foster，A.B等，J.Med.Chem.1983,26，50-54.;Graves,P.E等Endocrinology1979,105,52-57相似，在芳構(gòu)化過程中通過測量由[ip，2p-3H]睪酮形成的3H20來監(jiān)測酶活性進行該試驗。每個培養(yǎng)管包含在磷酸鹽緩沖液(0.05M,Ph7.4)中的0.225^Ci[lp，2p-3H睪酮、5pM未標(biāo)記的睪酮、2MmNADPH、20Mm葡糖-6-褲酸、1EU葡糖-6-磷酸脫氫酶和抑制劑(0-250nM)。將試驗化合物溶于EtOH中并用緩沖液稀釋。對照和抑制劑培養(yǎng)的最終EtOH濃度為2。/。。在振蕩水浴中在30'C下將每個管預(yù)培養(yǎng)5分鐘。加入微粒體蛋白(0.5mg)，開始反應(yīng)。每個培養(yǎng)管的總體積是0.5Ml。通過在第0、7、14和21分鐘取出10(HiL的試樣量并將其滴到200fiL的1Mm冷的HgC12溶液中終止>^應(yīng)。在加入200葡聚糖包覆活性炭(dextran-coatedcharcoal,DCC)的水懸浮液(2。/。)后，振蕩小瓶20分鐘并在1500g下離心5分鐘，以分離活性炭吸附的類固醇。通過在Beckman液體閃爍鐠儀(LS8000)中在閃爍混合物中對計數(shù)而分析試樣量的上清液中的31120。表l:一些有價值的化合物的芳香酶抑制活性(IC50)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>a)底物ip3H-雄烯二酮/雄烯二酮500nmRP:相對功效；相對于氨魯米特(=1)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>權(quán)利要求1.具有如下通用結(jié)構(gòu)式(A和B)的新系列咪唑基取代的類固醇和茚滿-1-酮衍生物及其鹽id="icf0001"file="S200680038698XC00011.gif"wi="145"he="50"top="58"left="34"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R是id="icf0002"file="S200680038698XC00012.gif"wi="145"he="35"top="124"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R1、R2和R3獨立地表示H或-OCH3或id="icf0003"file="S200680038698XC00013.gif"wi="26"he="10"top="164"left="129"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R4和R5獨立地表示-OH或＝O或-OCOCH3基團，R6獨立地表示H或id="icf0004"file="S200680038698XC00014.gif"wi="28"he="10"top="193"left="81"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>部分，n＝2或3，在類固醇衍生物的情況下有雙鍵存在于類固醇核的4和5或5和6位之間。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物，其中16-取代的-雄-5-烯類固醇衍生物具有如下通式3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物，其中16-取代的-雄-4-烯-3,17-二酮具有如下通式4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物，其中7-取代的-雄-5-烯類固醇衍生物具有如下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物:其中16-取代的類固醇化合物的結(jié)構(gòu)為6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式A的新系列咪唑基取代的類固醇衍生物，其中咪唑基取代的類固醇衍生物的代表性化合物有16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞芐基]-17-氧代-5-雄-烯-3p-醇(12)(DPJ-RG畫1151)乙酸16-4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞爺基-17-氧代-5-雄烯-3|5-基酯(13)(DPJ-RG-1196)16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-曱氧基亞節(jié)基-5-雄烯-3|5，17卩-二醇(14)(DPJ-RG-1219)二乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞節(jié)基-5-雄烯-3p，17p-二醇酯(15)(DPJ國RG國1227)16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亞節(jié)基-4-雄烯-3,17-二酮(16)(DPJ國RG國1177)16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞千基卜17-氧代-5-雄烯-3P-醇(18)(DPJ-RG-1307)乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基-17-氧代-5_雄烯-鄧-基酯(19)(DPJ國RG國1309)16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基-5-雄烯-3p,17p-二醇(20)(DPJ-RG畫1310)二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞節(jié)基-5-雄烯-3卩，17卩-二醇酯(21)(DPJ國RG-1311)16國[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亞千基卜4-雄烯-3,17-二酮(22)(DPJ-RG-1308)7畫[0-《3-(咪唑-l-基)丙基》肟基-5-雄烯-3p,17p-二醇(25)(DPJ-RG-1223)16p-(咪唑-l-基)-17-氧代-5-雄烯-3p-醇(27)(DPJ-RG-1240)16(3-(咪唑-l-基)-5-雄烯-3p，17p-二醇(28)(DPJ-RG-1317)二乙酸16p-(咪唑-l-基)-5-雄烯-3p，17p-二醇酯(29)(DPJ-RG-1318)16p-(咪唑-l-基)-4-雄烯-3，17-二酮(30)(DPJ-RG-1241)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式B的新系列咪唑基取代的茚滿-l-酮衍生物，其中所述茚滿-l-酮衍生物具有如下通式8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新系列咪唑基取代的茚滿-l-酮衍生物，其中茚滿-l-酮衍生物的代表性化合物有2-[3-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-亞千基-茚滿-l-酮(2)(DPJ-RG-1088)2-[2-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-亞節(jié)基-茚滿-l-酮(4)(DPJ-1055)2-[3-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-4-甲氧基亞千基)茚滿-l-酮(6)(DPJ-RG-1090)2-[4-(3-咪唑-l-基-丙氧基)-3-甲氧基亞節(jié)基)茚滿-l-酮(8)(RG-DPJ-195)2-[3畫(2畫咪唑國1曙基-乙氧基)國亞節(jié)基茚滿誦1-酮(10)(RG畫DPJ畫325)2-(lH-l-咪唑基)-l-茚滿酮(32)。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新系列咪唑基取代的茚滿-l-酮衍生物，其中所述鹽選自任何藥學(xué)可接受的鹽。10.權(quán)利要求l所述的化合物的用途，其中所述具有通式A和B的化合物顯示出芳香酶抑制活性。11.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中有效化合物2、4、6、8、14、16、20、22、24、25、27和30的芳香酶抑制活性的1<:5()值為0.18~12HM,并且這些化合物的相對功效為標(biāo)準(zhǔn)藥物氨魯米特的2.5~165.3倍。12.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物用作抗癌劑。13.—種用于制備權(quán)利要求1所述的式A的16-取代的-雄烯化合物的方法，其包括在室溫下使DHA與式C的氯代烷基化醛進行堿催化羥醛縮合以得到卣代羥醛加合物，隨后在130-140。C的溫度下使這些DHA的氯代烷氧基亞千基衍生物與咪唑熱熔合以得到咪唑基取代的羥醛產(chǎn)物，通過已知方法將得到的所述羥醛產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-雄烯-3，17-二乙酸酯化合物或氧化為4-雄烯-2,17-二酮化合物或5-雄烯-3-乙酰氧基-17-酮或5-雄烯-3，17-二醇化合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中通過在蒸氣浴中用乙酸酐和無水吡啶處理約2小時而由3-羥基前體制備3-乙酰氧基-17-酮-5-雄烯類固醇。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中在室溫下通過硼氫化鈉還原3-鞋基-17-酮-5-雄烯類固醇來形成雄-5-烯-3，17-二醇，在蒸氣浴中用乙酸酐和吡啶處理所述雄-5-烯-3，17-二醇約2小時，得到3,17-二乙酰氧基畫5國雄烯羥醛產(chǎn)物。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中通過奧本諾爾氧化5-雄烯-3-羥基-17-酮羥醛產(chǎn)物制備4-雄烯-3,17-二酮類固醇羥醛產(chǎn)物。17.—種制備權(quán)利要求1所述的式A的具有咪唑環(huán)的7-取代的-5-雄烯類固醇衍生物的方法，其包括用l-溴-3-氯丙烷處理通過已知方法制備的7-將基-5-雄烯衍生物，隨后與咪唑熱熔合，然后將其水解。18.—種制備權(quán)利要求l所述的16-咪唑基雄烯類固醇的方法，其包括通過在甲醇和苯中與溴化銅回流溴化DHA以得到16-溴代衍生物，然后使所述16-溴代衍生物在130-140'C的溫度下與粉末狀咪唑熱熔合。19.一種制備權(quán)利要求1所述的式B的2-氨基烷氧基亞千基-l-茚滿酮的方法，其包括在室溫下使1-茚滿酮與式C的氯代烷基化醛進行堿催化羥醛縮合，以得到卣代羥醛加合物，隨后在80-90。C的溫度下使l-茚滿酮的氯代烷氧基亞千基衍生物與咪唑熱熔合，以得到式B的咪唑基取代的羥醛產(chǎn)物。20.—種制備權(quán)利要求l所述的2-咪唑基-l-茚滿酮的方法，其中通過在80-90。C的溫度下使2-溴-1-茚滿酮與粉末狀咪唑熱熔合來制備所述化合物。21.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中有效化合物2、4、6、8、14、16、20、22、24、25、27和30的芳香酶抑制活性的IQo值為0.18~12^M，并且這些化合物的相對功效為標(biāo)準(zhǔn)藥物氨魯米特的2.5~165.3倍。22.—種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求l所述的咪唑基取代的類固醇和茚滿-l-酮衍生物及其鹽，以及任選的藥學(xué)可接受的載體、佐劑、賦形劑和/或稀釋劑。全文摘要本發(fā)明提供具有通用結(jié)構(gòu)式(A和B)的新系列咪唑基取代的類固醇和茚滿-1-酮衍生物及其鹽。文檔編號C07J43/00GK101291950SQ200680038698公開日2008年10月22日申請日期2006年9月8日優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日發(fā)明者蘭朱·班薩爾,希塔爾·古萊里亞,戈拉夫·納朗,羅爾夫·沃爾夫?qū)す芈暾埲?科學(xué)與工業(yè)研究會