專利名稱：：具有mch拮抗活性的(雜)芳基化合物及包含這些化合物的藥物的制作方法專利說明具有MCH拮抗活性的(雜)芳基化合物及包含這些化合物的藥物本發(fā)明涉及新雜芳基化合物、其生理學上可接受的鹽以及其作為MCH拮抗劑的用途，及其在制備適于預(yù)防和/或治療由MCH所引起或或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的癥狀和/或疾病的藥物制劑中的用途。本發(fā)明亦涉及本發(fā)明化合物用于在哺乳運動中影響飲食行為，以及降低體重和/或預(yù)防任何體重增加中的用途。其進一步涉及含有本發(fā)明化合物的組合物及藥物及其制備方法。本發(fā)明的其他方面涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
背景技術(shù)：
：食物的攝取及其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化是所有活體生物生存的必需部分。因此，食物攝取及轉(zhuǎn)化中的偏差通常導(dǎo)致問題以及疾病。最近數(shù)十年來，尤其在工業(yè)化國家中人類生活方式及營養(yǎng)的變化加速病態(tài)的超重(亦稱為肥胖癥或肥胖)。在受影響的人群中，肥胖直接導(dǎo)致活動能力受限及生活品質(zhì)降低。存在肥胖通常導(dǎo)致例如糖尿病、血脂異常、高血壓、動脈硬化癥及冠心病的其他疾病的其他因素。此外，較高體重本身將增加的應(yīng)力置于支撐物及活動器官上，其可導(dǎo)致慢性疼痛及例如關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的疾病。因此，肥胖對于社會而言為嚴重的健康問題。術(shù)語肥胖意謂體內(nèi)脂肪組織過量。就此而論，根本上將肥胖視為導(dǎo)致健康風險的高含量脂肪。正常個體與那些遭受肥胖的個體之間不存在明顯區(qū)別，但假定伴隨肥胖所產(chǎn)生的健康風險隨脂肪含量的增加而持續(xù)上升。為簡單起見，在本發(fā)明中，優(yōu)選的認為具有值超過25且更特定言之超過30的體重指數(shù)(BMI)的個體患有肥胖，該體重指數(shù)定義為以千克所度量的體重除以身高(以米計)的平方。除身體活動及改變營養(yǎng)以外，對于有效降低體重而言目前不存在令人信服的治療選項。然而，當在嚴重且甚至威脅生命的疾病的發(fā)展過程中肥胖為主要風除因數(shù)時，可獲取用于預(yù)防和/或治療肥胖的醫(yī)藥活性物質(zhì)顯得更加重要。最近提出的一種方法為治療性使用MCH拮抗劑(尤其參考WO01/21577、WO01/82925)。黑色素聚集激素(MCH)為由19個氨基酸組成的環(huán)狀神經(jīng)肽。其主要合成于哺乳運動的下丘腦中且自此處通過下丘及神經(jīng)元的突出部分輸送至腦的其他部分。在人類中其生物活性通過兩種不同G-蛋白-偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)，這些受體來自視紫質(zhì)相關(guān)的GPCR家族，亦即MCH受體1及2(MCH-1R、MCH-2R)。在動物模型中MCH功能的研究對于肽在調(diào)節(jié)能量平衡中的作用(亦即改變代謝活性及食物攝取)提供了很好的指示[1，2]。舉例而言，在將MCH心室內(nèi)給予大鼠之后，與對照動物相比食物攝入增加。另外，當給予大鼠高脂肪膳食時，與對照動物相比產(chǎn)生更多MCH的轉(zhuǎn)基因大鼠響應(yīng)為與不存在實驗方法改變的MCH含量的動物相比體重顯著增加更多。亦發(fā)現(xiàn)在對食物的高欲望時期與在大鼠的下丘腦中的MCHmRNA的數(shù)量之間存在正相關(guān)性。然而，在展示MCH功能上用MCH基因剔除小鼠進行實驗是尤其重要的。神經(jīng)肽的損失導(dǎo)致具有低體脂肪量的瘦型動物，這些動物與對照動物相比食物攝取顯著較少。MCH的減食欲效應(yīng)在嚙齒動物中可能通過Gs-偶聯(lián)MCH-1R來介導(dǎo)[3-6]，如與靈長類不同的雪貂及犬，迄今并未在嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)第二種MCH受體亞型。在MCH-1R損耗后，與對照動物相比，基因剔除小鼠具有較低脂肪量、高能量轉(zhuǎn)化率且當飼以高脂肪飲食時體重并不增加。MCH體系在調(diào)節(jié)能量平衡中的重要性的另一指示是由以受體拮抗劑(SNAP-7941)進行的實驗產(chǎn)生[3]。在長期試驗中用拮抗劑處理的動物體重量明顯減少。除其減食欲效應(yīng)之外，MCH-1R拮抗劑SNAP-7941亦在大鼠的行為實驗中實現(xiàn)其他抗焦慮及抗抑郁效應(yīng)[3]。因此存在明顯指示，MCH-MCH-1R體系不僅涉及調(diào)節(jié)能量平衡且亦涉及及情感性。參考文獻1.Qu，D.等人，Aroleformelanin-concentratinghormoneinthecentralregulationoffeedingbehaviour.Nature，1996.380(6571)第243-7頁。2.Shimada，M.等人，Micelackingmelanin-concentratinghormonearehypophagicandlean.Nature，1998.396(6712)第670-4頁。3.Borowsky，B.等人，Antidepressant，anxiolyticandanorecticeffectsofamelanin-concentratinghormone-lreceptorantagonist.NatMed，2002.8(8)第825-30頁。4.Chen，Y.等人，Targeteddisruptionofthemelanin-concentratinghormonereceptor-lresultsinhyperphagiaandresistancetodiet-inducedobesity.Endocrinology，2002.143(7)第2469-77頁。5.Marsh，D.J.等人，Melanin-concentratinghormonelreceptor-deficientmicearelean，hyperactive，andhyperphagicandhavealteredmetabolism.ProcNatlAcadSciUSA，2002，99(5)第3240-5頁。6.Takekawa，S.等人，T-226296Anovel，orallyactiveandselectivemelanin-concentratinghormonereceptorantagonist.EurJPharmacol，2002.438(3)第129-35頁。在專利文獻中提議某些胺化合物為MCH拮抗劑。因此，WO01/21577(Takeda)描述了下式化合物其中Ar1表示環(huán)狀基團，X表示間隔基，Y表示鍵或間隔基，Ar表示可與非芳族環(huán)稠合的芳環(huán)，R1及R2彼此獨立地表示H或烴基，而R1及R2與其相鄰N原子一起可形成含N雜環(huán)，并且R2與Ar亦可形成螺環(huán)，R與其相鄰N原子及Y一起可形成含N雜環(huán)，作為用于治療肥胖的MCH拮抗劑。此外WO01/82925(Takeda)亦描述了下式化合物其中Ar1表示環(huán)狀基團，X及Y表示間隔基，Ar表示任選被取代的稠合多環(huán)狀芳族環(huán)，R1及R2彼此獨立地表示H或烴基，而R1及R2與其相鄰N原子一起可形成含N雜環(huán)，并且R2與其相鄰N原子與Y一起可形成含N雜環(huán)，尤其作為用于治療肥胖的MCH拮抗劑。WO94/22809(Pharmacia/Famitalia)描述被取代的(芳基烷基氨基芐基)-氨基丙酰胺衍生物及其作為抗癲癇劑、神經(jīng)保護劑及抗抑郁劑的用途。在許多其他實施例中提及化合物2-[[[4-[[3-(2-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺及2-[[[4-[[3-(3-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺。US3,209,029描述作為能夠用于縮合反應(yīng)以提供新穎多酰胺的雙官能胺的氨基烷基-芳基-乙胺化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是確定新(雜)芳基化合物，尤其是那些作為MCH拮抗劑特別有效的新(雜)芳基化合物。本發(fā)明亦涉及提供可用于影響哺乳動物的飲食習性且，尤其在哺乳動物中實現(xiàn)體重降低和/或預(yù)防體重增加的新(雜)芳基化合物。本發(fā)明進一步涉及提供適合于預(yù)防和/或治療由MCH所引起或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的癥狀和/或疾病的新型藥物組合物。特別地，本發(fā)明的目的是為提供用于治療例如肥胖和/或糖尿病的代謝病癥以及與肥胖及糖尿病相關(guān)的疾病和/或病癥的藥物組合物。本發(fā)明的其他目的涉及本發(fā)明的化合物的有利用途。本發(fā)明亦涉及提供制備用于根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物的方法。本發(fā)明的其他目的通過上下文，對于普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。本發(fā)明目標在第一方面，本發(fā)明涉及通式I的(雜)芳基化合物其中R1、R2彼此獨立地表示H、C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，而該烷基或環(huán)烷基可被相同的或不同的基團R11單取代或多取代，并且在5員、6員或7員環(huán)烷基的3位或4位的基團-CH2-可被-O-、-S-或-NR13-置換，或R2表示連接至基團Y的C1-3-亞烷基橋，其中該亞烷基橋可被一或多個C1-3-烷基取代，并且R1如上文定義或表示選自C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基-O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-及(C1-4-烷基)2N-CO-的基團，其中烷基可被單氟代或多氟代；或R1與R2形成C3-8-亞烷基橋，其中不與R1R2N基團的N原子相鄰的-CH2-基團可被-CH＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-S(O2)-、-CO-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-(C1-4-烷基))-或-NR13-置換，而在如上定義的亞烷基橋中，一或多個H原子可被相同的或不同的基團R14置換，并且在如上定義的亞烷基橋可被一或兩個相同的或不同的碳環(huán)基團或雜環(huán)基團Cy取代，以在亞烷基橋與基團Cy之間通過以下方式成鍵-通過單鍵或雙鍵、-通過共用C原子形成螺環(huán)狀環(huán)體系、-通過兩個共用相鄰C和/或N原子形成稠合的雙環(huán)體系，或-通過三個或三個以上C和/或N原子形成橋環(huán)體系；X表示C1-4-亞烷基橋，而在定義C2-4-亞烷基中，一或兩個C原子可被R10單取代，或C3-4-亞烷基橋，其中不與R1R2N-基團的N原子相鄰的-CH2-CH2-基團被-CH2-O-或-CH2-NR4-置換，而在上文中關(guān)于X所給的含義可包含一個、兩個或三個相同的或不同的C1-4-烷基取代基，而兩個烷基可連接在一起從而形成3員至7員環(huán)狀基團；且R4表示H或C1-3-烷基；且R10表示羥基、羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷氧基-C1-3-烷基；且Y為5員或6員不飽和的或芳族碳環(huán)基團，其可含有1、2、3或4個選自N、O和/或S的雜原子；且該環(huán)狀基團可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代；Q、Z彼此獨立地表示選自-CR3aR3b-、-O-及-NRN-的基團；RN彼此獨立地表示H、C1-4-烷基、甲?；1-3-烷基羰基或C1-3-烷基磺?；?；且R3a、R3b、R4a、R4b、R5b、R5b彼此獨立地表示H或C1-4-烷基；且A為5員或6員不飽和的或芳族碳環(huán)基團，其可含有1、2、3或4個選自N、O和/或S的雜原子；該環(huán)狀基團可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代；且B表示基團Cy；且W表示單鍵、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRN-或-CH7-CH2-；或B選自鹵素、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-烯基氧基、C3-6-炔基氧基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基氨基或二-(C1-6-烷基)-氨基，其中一或多個C原子可彼此獨立地被鹵素單取代或多取代和/或被羥基、C1-4-烷氧基或氰基單取代和/或環(huán)狀基團可被相同的或不同的基團R20單取代或多取代；且W表示單鍵；且Cy表示選自下列含義之一的碳環(huán)基團或雜環(huán)基團-飽和的3員至7員碳環(huán)基、-不飽和的4員至7員碳環(huán)基、-苯基、-具有N、O或S原子作為雜原子的飽和的4員至7員或不飽和的5員至7員雜環(huán)基、-具有兩個或兩個以上N原子或一或兩個N原子及O或S原子作為雜原子的飽和的或不飽和的5員至7員雜環(huán)基、-具有一或多個選自N、O和/或S的相同的或不同的雜原子的5員或6員芳族雜環(huán)基，而上述飽和的6員或7員基團亦可作為具有亞氨基、(C1-4-烷基)-亞氨基、亞甲基、亞乙基、(C1-4-烷基)-亞甲基或二-(C1-4-烷基)-亞甲基橋的橋環(huán)體系存在，并且而上述環(huán)狀基團可在一或多個C原子上被相同的或不同的基團R20單取代或多取代，或在苯基的情況下亦可另外被硝基單取代，和/或一或多個NH基團可被R21取代，并且而在上述飽和的或不飽和的碳環(huán)基或雜環(huán)基中-CH2-基團可被-C(＝O)-基團置換；R11表示鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O-、氰基、R16R17N-、R18R19N-CO-或Cy，而在上述基團中一或多個C原子可彼此獨立地被選自鹵素、OH、CN、CF3、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基-C1-3-烷基的取代基取代；R13具有對于R17所給的定義之一；R14表示鹵素、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-SO2-NH、R15-SO2-N(C1-3-烷基)-、R15-C-CO-NH-C1-3-烷基、R15-SO2-NH-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基；R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基；R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基、C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-6-烷基；R17具有對于R16所給的定義之一或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、C1-4-烷基羰基、C3-7-環(huán)烷基羰基、羥基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷氧羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺?；被?C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N(-C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基；R18、R19彼此獨立地表示H或C1-6-烷基，其中R18、R19可連接以形成C3-6-亞烷基橋，其中不與N原子相鄰的-CH2-基團可被-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置換；R20表示鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有對于R22所給的含義之一；且R21表示C1-4-烷基、ω-羥基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4-烷氧基-羰基、C1-4-烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-4-烷基氨基磺?；?、二-C1-4-烷基氨基磺?；颦h(huán)-C3-6-亞烷基-亞氨基-磺酰基；R22表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-4-烷氧基、OHC-、HO-N＝HC-、C1-4-烷氧基-N＝HC-、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、環(huán)-C3-6-烷基-氨基-羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-羰基、苯基氨基羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-4-烷基-氨基羰基、C1-4-烷基-磺?；1-4-烷基-亞磺?；?、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺酰基-N-(C1-4-烷基)氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-4-烷基)氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羰基-C2-3-烷基氨基-羰基、(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、氨基羰基氨基或C1-4-烷基氨基羰基氨基；而在上述基團中，尤其在A、B、Q、W、X、Y、Z、RN、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13至R22中，在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代，和/或在各種情況下一或兩個C原子可彼此獨立地另外被Cl或Br單取代，和/或在各種情況下一或多個苯環(huán)可另外彼此獨立地包含一個、兩個或三個選自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙?；被?、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基的取代基，和/或可被硝基單取代，并且任何存在的羧基的H原子或與N原子連接的H原子可在各種情況下被可在活體內(nèi)裂解的基團置換，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、混合物及其鹽；其條件為不包括下列化合物(D1)及(D2)(D1)2-[[[4-[[3-(2-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺；及(D2)2-[[[4-[[3-(3-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺。本發(fā)明亦涉及呈單個光學異構(gòu)體、單個對映異構(gòu)體的混合物形式或外消旋體、呈互變異構(gòu)體形式及呈游離堿或與藥理學上可接受的酸相應(yīng)的酸加成鹽形式的化合物。本發(fā)明的主題亦包括本發(fā)明的化合物，包括其鹽，其中一或多個氫原子被氘置換。本發(fā)明亦包括如以上及下文中所述根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物的生理學上可接受的鹽。本發(fā)明亦涵蓋含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽任選混有一或多種生理學上可接受的賦形劑的組合物。本發(fā)明亦涵蓋含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽任選混有一或多種惰性載體和/或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明亦涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，用于影響哺乳動物的飲食行為的用途。本發(fā)明進一步涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，用于降低體重和/或預(yù)防哺乳動物體重增加的用途。本發(fā)明亦涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，制備具有MCH受體拮抗活性，尤其具有MCH-1受體拮抗活性的藥物組合物中的用途。本發(fā)明亦涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，制備用于適合于預(yù)防和/或治療由MCH引起或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的癥狀和/或疾病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明的另一目標為至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，制備用于適合于預(yù)防和/或治療代謝病癥和/或飲食病癥，尤其肥胖、貪食癥、神經(jīng)性貪食癥、惡病質(zhì)、厭食癥、神經(jīng)性厭食癥及暴食的藥物組合物中的用途。本發(fā)明亦涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，制備用于適合于預(yù)防和/或治療與肥胖相關(guān)的疾病和/或病癥，尤其糖尿病，尤其II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、抗胰島素作用(insulinresistance)、病理性葡萄糖耐受癥(pathologicalglucosetolerance)，腦出血、心機能不全、心血管疾病，尤其動脈硬化癥及高血壓、關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)炎的藥物組合物中的用途。此外本發(fā)明涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，制備用于適合于預(yù)防和/或治療高脂血癥、蜂窩織炎、脂肪蓄積、惡性肥大細胞增多癥、全身性肥大細胞增多癥、情緒障礙(emotionaldisorder)、情感障礙(affectivedisorder)、抑郁、焦慮、睡眠障礙、生殖病癥、性功能障礙、記憶障礙、癲癇癥、癡呆(formsofdementia)及激素病癥的藥物組合物中的用途。本發(fā)明亦涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，制備用于適合于預(yù)防和/或治療例如尿失禁、膀胱過動癥、尿急癥、夜尿癥及遺尿癥的排尿問題(urinaryproblem)的藥物組合物中的用途。本發(fā)明進一步涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，制備用于適合于預(yù)防和/或治療依賴性和/或戒斷癥狀的藥物組合物中的用途。本發(fā)明進一步涉及制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其特征在于將至少一種根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽通過非化學法混入一或多種惰性載體和/或稀釋劑中。本發(fā)明亦涉及含有選自根據(jù)本發(fā)明的(雜)芳基化合物和/或相應(yīng)鹽的第一活性物質(zhì)，包括在上文中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，以及選自由用于治療糖尿病的活性物質(zhì)、用于治療糖尿病并發(fā)癥的活性物質(zhì)、用于治療肥胖的活性物質(zhì)(優(yōu)選的除MCH拮抗劑以外)、用于治療高血壓的活性物質(zhì)、用于治療血脂異常或高脂血癥(包括動脈硬化)的活性物質(zhì)、用于治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)、用于治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)及用于治療抑郁的活性物質(zhì)組成的群的第二活性物質(zhì)任選混有一或多種惰性載體和/或稀釋劑的藥物組合物。此外，在一方面，本發(fā)明涉及制備下式(1-3)的(雜)芳基化合物的方法其中R1、R2、X、Y、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及B是如上下文中所定義。其是通過使通式(1-1)的化合物其中R1、R2、X及Y是如上下文中所定義，與通式(1-2)的化合物其中R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及B是如上下文中所定義。在帶有或不帶有配體的鈀催化劑和/或碘化銅的存在下且在堿存在下反應(yīng)來制備。用于根據(jù)本發(fā)明的合成的起始物質(zhì)及中間體亦為本發(fā)明的主題。發(fā)明詳述除非另作說明，否則基團、殘基及取代基，尤其A、B、Q、W、X、Y、Z、Cy、R1、R2、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13至R22、RN具有在上文中所給出的含義。若基團、殘基和/或取代基在化合物中出現(xiàn)一次以上，則其在各種情況下可具有相同的或不同的含義。若R1及R2并未通過亞烷基橋連接在一起，則優(yōu)選R1及R2彼此獨立地表示可被相同的或不同的基團R11單取代或多取代的C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，而在5員、6員或7員環(huán)烷基的3位或4位的-CH2-基團可被-O-、-S-或-NR13-置換，而基團R1及R2之一或兩者亦可表示H?；鶊FR11的優(yōu)選的含義為F、C1、Br、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、氰基、R16R17N、C3-7-環(huán)烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、吡咯烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基、苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基，而在上述基團中，一或多個C原子可彼此獨立地被F、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基或羥基-C1-3-烷基單取代或多取代，和/或一或兩個C原子可彼此獨立地被Cl、Br、OH、CF3或CN單取代，并且上述環(huán)狀基團可在一或多個C原子上被相同的或不同的基團R20單取代或多取代，或在苯基的情況下亦可另外被硝基單取代，和/或一或多個NH基團可被R21取代。若R11具有含義R15-O-、氰基、R16R17N或環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基之一，則被R11取代的烷基或環(huán)烷基的C原子優(yōu)選地并不直接連接于雜原子，例如基團-N-X-。優(yōu)選基團R1、R2彼此獨立地表示H、C1-6-烷基、C3-5-烯基、C3-5-炔基、C3-7-環(huán)烷基、羥基-C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、(羥基-C3-7-環(huán)烷基)-C1-3-烷基、羥基-C2-4-烷基、ω-NC-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-4-烷基、吡咯烷-3-基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷-3-基、吡咯烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基-C1-3-烷基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-(C1-4-烷基)-哌啶-3-基、N-(C1-4-烷基)-哌啶-4-基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基-C1-3-烷基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基-C1-3-烷基、吡唑基-C1-3-烷基、噻唑基-C1-3-烷基或咪唑基-C1-3-烷基，而在上述基團中，一或多個C原子可彼此獨立地被F、C1-3-烷基或羥基-C1-3-烷基單取代或多取代，和/或一或兩個C原子可彼此獨立地被Cl、Br、OH、CF3或CN單取代，并且上述環(huán)狀基團可在一或多個C原子上被相同的或不同的基團R20單取代或多取代，在苯基的情況下亦可另外被硝基單取代，和/或一或多個NH基團可被R21取代。上述苯基或吡啶基的優(yōu)選的取代基選自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙?；被?、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，而苯基亦可被硝基單取代。基團R1和/或R2的尤其優(yōu)選選自H、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、C3-5-烯基、C3-5-炔基、C3-7-環(huán)烷基、羥基-C3-7-環(huán)烷基、二羥基-C3-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、(羥基-C3-7-環(huán)烷基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、羥基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-C2-3-烷基、吡咯烷-N-基-C2-3-烷基及哌啶-N-基-C2-3-烷基，而烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基可另外被羥基和/或羥基-C1-3-烷基單取代或二取代，和/或被F或C1-3-烷基單取代或多取代和/或被CF3、Br、Cl或CN單取代。尤其優(yōu)選基團R1和/或R2選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、2-甲氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、羥基-C3-7-環(huán)烷基、(羥基-C1-3-烷基)-羥基-C3-7-環(huán)烷基、二羥基-C3-5烷基、2-羥基-1-(羥基甲基)-乙基、1，1-二(羥基甲基)-乙基、(1-羥基-C3-6-環(huán)烷基)-甲基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、羥基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基乙基、吡咯烷-N-基-乙基及哌啶-N-基乙基，而上述基團可被F和/或C1-3-烷基單取代或多取代。因此，最優(yōu)選基團R1和/或R2的實例為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-甲氧基乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、羥基-環(huán)戊基、羥基-環(huán)己基、(羥基甲基)-羥基-環(huán)戊基、(羥基甲基)-羥基-環(huán)己基、2，3-二羥基丙基、(1-羥基-環(huán)丙基)-甲基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、羥基乙氧基乙基及二甲基氨基乙基。特別優(yōu)選地，基團R1、R2中至少一個具有除H以外的含義。若基團R2表示連接至基團Y的C1-3-亞烷基橋，則R1的定義優(yōu)選與如上文中所描述的優(yōu)選的定義一致或R1表示選自C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基-O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-或(C1-4-烷基)2N-CO-的基團，其中烷基可被單氟代或多氟代。若R2與基團Y連接，則R2優(yōu)選表示-CH2-或-CH2-CH2-，其中亞烷基橋可被一或多個C1-3-烷基取代。若R2與基團Y連接，則R1優(yōu)選表示H或可單氟代或多氟代的C1-3-烷基。若R1與R2形成亞烷基橋，則其優(yōu)選為C3-7-亞烷基橋或C3-7-亞烷基橋，其中不與R1R2N基團的N原子相鄰的-CH2-基團被-CN＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N＝(C1-4-烷基))-或-NR13-置換，而在如上定義的亞烷基橋中，一或多個H原子可被相同的或不同的基團R14置換，并且在如上定義的亞烷基橋可被碳環(huán)基團或雜環(huán)基團Cy以在亞烷基橋與基團Cy之間產(chǎn)生鍵的方式取代-通過單鍵或雙鍵，-通過共用C原子形成螺環(huán)狀環(huán)體系，-通過兩個共用相鄰C和/或N原子形成稠合的雙環(huán)體系，或-通過三個或三個以上C和/或N原子形成橋環(huán)體系。R1與R2亦優(yōu)選形成亞烷基橋，以使得R1R2N-表示選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氫-1H-吡咯、1，2，3，6-四氫-吡啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、2，3，6，7-四氫-1H-氮雜、哌嗪(其中游離亞胺官能團被R13取代)、哌啶-4-酮、嗎啉、硫嗎啉、1-氧代-硫嗎啉-4-基、1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基、4-C1-4-烷氧基-亞氨基-哌啶-1-基及4-羥基亞氨基-哌啶-1-基的基團；或尤其優(yōu)選選自吡咯烷、哌啶、哌嗪(其中游離亞胺官能團被R13取代)及嗎啉的基團，而根據(jù)R1及R2的一般定義，一或多個H原子可被相同的或不同的基團R14置換，和/或上述基團可被一或兩個相同的或不同的碳環(huán)基或雜環(huán)基Cy以根據(jù)R1及R2的一般定義所說明的方式取代，而基團Cy可被R20單取代或多取代。尤其優(yōu)選基團Cy為C3-7-環(huán)烷基、氮雜-C4-7-環(huán)烷基，尤其環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基以及1-C1-4-烷基-氮雜-C4-7-環(huán)烷基，而基團Cy可被R20單取代或多取代。由R1與R2所形成的C3-8-亞烷基橋(其中-CH2-基團可如說明被置換)可如所述被一或兩個可如上文中所說明的相同的或不同的碳環(huán)基或雜環(huán)基Cy取代。在亞烷基橋通過單鍵與基團Cy連接的情形中，Cy優(yōu)選選自C3-7-環(huán)烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、咪唑基、三唑基、噻吩基及苯基。在亞烷基橋通過共用C原子與基團Cy連接而形成螺環(huán)狀環(huán)體系的情形中，Cy優(yōu)選選自C3-7-環(huán)烷基、氮雜-C4-8-環(huán)烷基、氧雜-C4-8-環(huán)烷基、2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮。在亞烷基橋通過兩個共用相鄰C和/或N原子與基團Cy連接而形成稠合的雙環(huán)體系的情形中，Cy優(yōu)選選自C4-7-環(huán)烷基、苯基、噻吩基。在亞烷基橋通過三個或三個以上C和/或N原子與基團Cy連接而形成橋環(huán)體系的情形中，Cy優(yōu)選表示C4-8-環(huán)烷基或氮雜-C4-8-環(huán)烷基。在雜環(huán)基R1R2N-被基團Cy取代的情形中，基團Cy優(yōu)選通過單鍵與基團R1R2N-連接，而Cy優(yōu)選選自C3-7-環(huán)烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、咪唑基、咪唑烷-2-酮及三唑基，而這些基團可如所說明優(yōu)選被氟、C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基及羥基取代。尤其優(yōu)選基團具有下列之一的定義其中由基團R1R2N-所形成的雜環(huán)的一或多個H原子可被相同的或不同的基團R14置換，并且由基團R1R2N-形成的雜環(huán)可被一或兩個，優(yōu)選一個C3-7-環(huán)烷基取代，而該環(huán)烷基可被R20單取代或多取代，并且連接至由基團R1R2N-所形成的雜環(huán)上的環(huán)可在一或多個C原子上被R20單取代或多取代，或在苯環(huán)的情況下亦可另外被硝基單取代，并且其中R13、R14、R20、R21具有在上下文中所給出的含義。若由基團R1R2N-所形成的雜環(huán)如所說明被一或兩個被R20單取代或多取代的環(huán)烷基取代，則取代基R20優(yōu)選彼此獨立地表示C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、羥基、氟、氯、溴或CF3，尤其羥基。尤其優(yōu)選基團具有下列之一的定義其中R13具有上下文中所給出的含義，并且由基團R1R2N-所形成的雜環(huán)可被C3-6-環(huán)烷基、羥基-C3-6-環(huán)烷基或(羥基-C3-6-環(huán)烷基)-C1-3-烷基取代，并且由基團R1R2N-所形成的雜環(huán)可被相同的或不同的基團R14單取代、二取代或三取代?；鶊FR1R2N的以下定義尤其優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、2，5-二氫-1H-吡咯、1，2，3，6-四氫-吡啶、嗎啉基、氟代氮雜環(huán)丁烷基、氟代吡咯烷基、氟代哌啶基、甲基吡咯烷基、甲基哌啶基、羥基氮雜環(huán)丁烷基、羥基吡咯烷基、羥基哌啶基、羥基氮雜環(huán)庚烷基、(羥基甲基)-吡咯烷基、(羥基甲基)-哌啶基、3，4-二羥基吡咯烷基、3，4-二羥基哌啶基、3，5-二羥基哌啶基、(羥基甲基)-羥基-吡咯烷基、(羥基甲基)-羥基-哌啶基、二甲基氨基吡咯烷基、二甲基氨基哌啶基、氨基羰基吡咯烷基、甲基氨基羰基吡咯烷基、二甲基氨基羰基吡咯烷基、氨基羰基哌啶基、甲基氨基羰基哌啶基、二甲基氨基羰基哌啶基、甲酰基氨基哌啶基、(N-甲?；?N-甲基氨基)-哌啶基、甲基羰基氨基哌啶基、甲基羰基氨基吡咯烷基、N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基哌啶基、N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基吡咯烷基、乙基羰基氨基哌啶基、乙基羰基氨基吡咯烷基、N-(乙基羰基)-N-甲基-氨基哌啶基、N-(乙基羰基)-N-甲基-氨基吡咯烷基、環(huán)丙基羰基氨基哌啶基、環(huán)丙基羰基氨基吡咯烷基、N-(環(huán)丙基羰基)-N-甲基-氨基哌啶基、N-(環(huán)丙基羰基)-N-甲基-氨基吡咯烷基、甲基羰基氨基甲基哌啶基、甲基羰基氨基甲基吡咯烷基、N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基甲基哌啶基、N-(甲基羰基)-N-甲基-氨基甲基吡咯烷基、甲磺?；被量┩榛?、甲磺?；被哙せ-(甲磺?；?-N-甲基-氨基吡咯烷基、N-(甲磺?；?-N-甲基-氨基哌啶基、甲氧基羰基吡咯烷基、甲氧基羰基哌啶基、N-甲基-哌嗪基、N-(甲基羰基)-哌嗪基、(甲基-4H-三唑基)-吡咯烷基、(甲基-4H-三唑基)-哌啶基、(甲基-咪唑烷-2-酮-基)吡咯烷基、(甲基-咪唑烷-2-酮-基)哌啶基、咪唑基吡咯烷基、咪唑基哌啶基，而在所提及的基團中，羥基甲基可在C原子上被甲基單取代或二取代，而兩個甲基取代基可連接在一起而形成環(huán)丙基，并且在一或兩個羥基中，H原子可被甲基置換，并且基團R1R2N-不具有其他取代基或具有一或兩個彼此獨立地選自氟、羥基、C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、CF3的取代基。以下部分式為以上所說明的雜環(huán)基的尤其優(yōu)選下面的定義其中所提及的基團并未另外被取代，或其中甲基或乙基可被氟單取代、二取代或三取代，并且其中由連接于碳的基團R1R2N-所形成的雜環(huán)的一或多個H原子可彼此獨立地被下列基團所取代氟、氯、CN、CF3、C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基，尤其C1-3-烷基或CF3，優(yōu)選甲基、乙基、CF3。在R1R2N的上述優(yōu)選的及尤其優(yōu)選的含義中，取代基R14優(yōu)選下列定義F、Cl、Br、氰基、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基、羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧羰基、羥基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧羰基-C1-3-烷基、甲?；被?、甲?；?N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基)氨基、C3-7-環(huán)烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、C1-4-烷基-磺?；?N-(C1-3-烷基)氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-7-環(huán)烷基-氨基、C3-7-環(huán)烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-羰基、C3-7-環(huán)烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基及(氮雜-C4-6-環(huán)烷基)-羰基。取代基R14尤其優(yōu)選的含義為F、Cl、Br、C1-4-烷基、羥基、羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧羰基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、(氮雜-C4-6-環(huán)烷基)-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基、甲?；被?、甲?；?N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-3-烷基)氨基、C3-5-環(huán)烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基-羰基)-N-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-磺?；被癗-(C1-4-烷基-磺?；?-N-(C1-3-烷基)氨基。在R14的上述優(yōu)選的含義中，在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代和/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地被Cl或Br單取代。因此，R14優(yōu)選的含義亦包括(例如)-CF3、-OCF3、CF3-CO-及CF3-CHOH-。取代基R14最優(yōu)選的含義為F、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基-C1-3-烷基、甲氧基甲基、羥基、CF3、C1-3-烷氧羰基、氨基羰基、二(C1-3-烷基)氨基、甲?；被?、N-甲酰基-N(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-羰基-N-甲基-氨基、C3-5-環(huán)烷基-羰基氨基、C1-3-烷基-氨基羰基氨基、C1-3-烷基-羰基氨基甲基、C1-4-烷基-羰基-N-甲基-氨基甲基、C3-5-環(huán)烷基-羰基氨基甲基、C1-3-烷基-磺?；被1-4-烷基-磺?；?N-(C1-3-烷基)氨基、CF3-CHOH-。R14優(yōu)選含義的實例為F、羥基、甲基、乙基、CF3、甲氧基、羥基甲基、2-羥基乙基、甲氧羰基、二甲基氨基、甲酰基氨基、N-甲?；?N-甲基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲基羰基-N-甲基-氨基、環(huán)丙基-羰基氨基、甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、甲基羰基-N-甲基-氨基甲基、環(huán)丙基-羰基氨基甲基、甲基氨基羰基氨基、甲烷磺酰基氨基、甲磺?；?N-甲基氨基?；鶊FX優(yōu)選表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-NR4-橋基，其中一或兩個氫原子可被相同的或不同的C1-3-烷基-基團置換，而兩個烷基-基團可連接在一起以形成3員至6員環(huán)烷基；且其中R4是如如上定義或優(yōu)選表示H或甲基?；鶊FX最優(yōu)選表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-O-。若取代基R2表示連接至基團Y的亞烷基橋，則基團X優(yōu)選表示-CH2-或-CH2-CH2-。基團Y優(yōu)選表示可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代的苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基?；鶊FY更優(yōu)選表示可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代，尤其單取代或二取代的苯基、吡啶基或噠嗪基?；鶊FY最優(yōu)選表示選自以下式為特征的基團其可被相同的或不同的取代基R20單取代或二取代?；鶊FY的優(yōu)選取代基R20選自鹵素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基及CF3；尤其為氯或溴。根據(jù)第一實施方案，基團Q、Z優(yōu)選彼此獨立地表示選自-CH2-、-O-及NRN-的基團，其條件為Q及Z兩者不同時表示-CH2-。根據(jù)第二實施方案，基團Q及Z表示-CH2-?；鶊FRN優(yōu)選彼此獨立地表示H、甲基、乙基或甲?；粌?yōu)選為H?；鶊FR4a、R4b、R5a、R5b優(yōu)選表示H。因此根據(jù)該第一實施方案，橋基-Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-的優(yōu)選含義是選自下式的基團(a)-NRN-CH2-CH2-CH2-、(b)-NRN-CH2-CH2-NRN-、(c)-NRN-CH2-CH2-O-、(d)-CH2-CH2-CH2-NRN-、(e)-O-CH2-CH2-NRN-及(f)-O-CH2-CH2-O-、(g)-O-CH2-CH2-CH2-、(d)-CH2-CH2-CH2-O-，其中RN如如上定義。子式(a)、(c)、(d)及(g)尤其優(yōu)選。根據(jù)該第二實施方案，橋基-Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-優(yōu)選為基團-CH2-CH2-CH2-CH2-。基團A優(yōu)選表示可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代的苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基?；鶊FA更優(yōu)選表示可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代，尤其單取代或二取代的苯基、吡啶基或噠嗪基?；鶊FA優(yōu)選表示以選自以下式為特征的基團其可被相同的或不同的取代基R20單取代或二取代?；鶊FY的取代基R20優(yōu)選選自鹵素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基及CF3；尤其為氯或溴。若基團A為被R20單取代的苯基，則取代基R20的位置優(yōu)選在基團Q的鄰位。若基團B表示選自Cy以及在下文中所給出的任何其優(yōu)選含義的基團，則基團W優(yōu)選表示單鍵、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-或-CH2-NRN-，其中RN優(yōu)選表示H或C1-4-烷基。根據(jù)本發(fā)明的該實施方案，基團W更優(yōu)選表示單鍵、-O-、-CH2-、-O-CH2-或-NH-CH2-。根據(jù)該實施方案之一替代性實施方案，基團W優(yōu)選表示-CH2-CH2-。若基團B不表示選自Cy的基團，則基團W表示單鍵。若基團B表示基團Cy，則其優(yōu)選選自苯基及含有1至4個選自N、O及S的雜原子的5員至6員不飽和的或芳族雜環(huán)基，其中苯基或雜環(huán)基可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代。更優(yōu)選若基團B表示基團Cy，則其選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基；尤其選自苯基、吡啶基及1H-咪唑基，其中所述基團B可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代，優(yōu)選地單取代或二取代?；鶊FB最優(yōu)選表示選自以下式為特征的基團其可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代，尤其單取代或二取代。若基團B為6員環(huán)，尤其為苯基或吡啶基，則其優(yōu)選為未被取代或被相同的或不同的基團R20單取代或二取代，其中取代基的位置優(yōu)選相對于基團A-W為對位?；鶊FB的取代基R20優(yōu)選選自鹵素、羥基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、(C1-3-烷基)-羰基-、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、(C1-3-烷基)-羰基氨基及(C1-3-烷基)-磺?；被?，其中在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代。氟代基團R20的優(yōu)選的實例為CF3及-O-CF3。R20尤其優(yōu)選的含義為氟、氯、甲基、甲氧基及二甲基氨基。若基團B不表示基團Cy，則其優(yōu)選選自鹵素、CN、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中所述基團的一或多個C原子可另外被F單取代或多取代；尤其選自氯、溴、碘、CN、CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及甲基羰基。根據(jù)本發(fā)明的其他取代基的優(yōu)選定義如下取代基R13優(yōu)選具有關(guān)于R16所給的含義之一。R13尤其優(yōu)選表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷基羰基。R13最優(yōu)選表示H、C1-4-烷基或C1-3-烷基羰基。在上文中所提及的烷基可被Cl單取代或被F單取代或多取代。取代基R15的優(yōu)選的含義為H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基，而如如上定義，在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代和/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地被Cl或Br單取代。R15尤其優(yōu)選表示H、CF3、甲基、乙基、丙基或丁基。取代基R16優(yōu)選表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基或ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基，而如如上定義，在各種情況下一或多種C原子可另外被F單取代或多取代和/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地被Cl或Br單取代。R16更優(yōu)選表示H、CF3、C1-3-烷基、C3-6-環(huán)烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基；尤其是H、甲基、乙基、正丙基及異丙基。優(yōu)選取代基R17具有關(guān)于R16所給的優(yōu)選含義的之一或表示C1-4-烷基羰基或C3-5-環(huán)烷基羰基。R17尤其優(yōu)選表示H、C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基或C3-5-環(huán)烷基羰基。取代基R18及R19之一或兩者優(yōu)選彼此獨立地表示氫或C1-4-烷基，尤其氫或甲基。一般而言取代基R20優(yōu)選表示鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基-C1-4-烷基、(C1-3-烷基)-羰基-、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、(C1-3-烷基)-羰基氨基、(C1-3-烷基)-磺酰基氨基或R22-C1-3-烷基，而如如上定義，在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代和/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地被Cl或Br單取代。取代基R22優(yōu)選表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、氨基羰基氨基或C1-4-烷基氨基羰基-氨基，而如如上定義，在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代和/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地被Cl或Br單取代。R22最優(yōu)選的含義為C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基，其中一或多個H原子可被氟置換?；鶊FR21的優(yōu)選定義為C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-烷基、-SO2-N(C1-3-烷基)2及環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-磺?；缛缟隙x，在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代和/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地被CI或Br單取代。R21尤其優(yōu)選表示C1-4-烷基或CF3。Cy優(yōu)選表示C3-7-環(huán)烷基，尤其C3-6-環(huán)烷基、C5-7-環(huán)烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、芳基或雜芳基，并且上述環(huán)狀基團可在一或多個C原子上被相同的或不同的基團R20單取代或多取代，或在苯基的情況下亦可另外被硝基單取代，和/或一或多個NH基團可被R21取代；且在上述飽和的或不飽和的碳環(huán)基或雜環(huán)基中，基團-CH2-可被-C(＝O)-基團置換?；鶊FCy最優(yōu)選定義為可如所說明被取代的C3-6-環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌啶酮基。術(shù)語芳基優(yōu)選表示苯基或萘基，尤其為苯基。術(shù)語雜芳基優(yōu)選的包含吡啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基及苯并噁唑基。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的化合物為那些其中基團、官能團、取代基和/或指數(shù)的一或多個具有在上文中所給的優(yōu)選的含義之一的化合物。根據(jù)本發(fā)明的尤其優(yōu)選的化合物可被通式IIa1至IIf9描述，其中式IIc1至IIc9，尤其IIc1、IIc6及IIc9的化合物甚至更優(yōu)選其中D及E彼此獨立地表示CH或N，其中CH可被L1取代；且G及M彼此獨立地表示CH或N，其中CH可被L2取代；且L1是彼此獨立地選自如如上定義的R20的含義，尤其R20如如上定義作為基團Y的取代基的含義；且L2是彼此獨立地選自如如上定義的R20的含義，尤其R20如如上定義作為基團A的取代基的含義；且k1、k2彼此獨立地表示0、1或2；且R1、R2、RN、W及B是如如上定義，尤其具有如如上定義的優(yōu)選的含義。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，在式IIa1至IIf9中，基團D與E都表示N或基團D與E都表示CH，或D表示CH而E表示N；且基團G與M都表示N或基團G與M都表示CH，或G表示N而M表示CH。在式IIa1至IIf9中，基團D與E甚至更優(yōu)選都表示CH；且基團G與M表示N。具體地，在式IIa1至IIf9，優(yōu)選的IIc1至IIc9，甚至更優(yōu)選IIc1、IIc6及IIc9中，R1、R2彼此獨立地表示C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、C3-5-烯基、C3-5-炔基、C3-7-環(huán)烷基、羥基-C3-7-環(huán)烷基、二羥基-C3-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、(羥基-C3-7-環(huán)烷基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、羥基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C2-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-C2-3-烷基、吡咯烷-N-基-C2-3-烷基及哌啶-N-基-C2-3-烷基，而烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基可另外被羥基和/或羥基-C1-3-烷基單取代或二取代，和/或被F或C1-3-烷基單取代或多取代和/或被CF3、Br、Cl或CN單取代；且基團R1及R2之一或兩者，優(yōu)選之一亦可表示H；或R1、R2連接在一起且連同其所連接的N原子一起形成雜環(huán)基團，選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、2，5-二氫-1H-吡咯、1，2，3，6-四氫-吡啶、其中游離亞氨官能團被R13取代的哌嗪、哌啶-4-酮、嗎啉、硫嗎啉、1-氧代-硫嗎啉及1，1-二氧代-硫嗎啉；其中一或多個H原子可被相同的或不同的基團R14置換，并且在如上定義的雜環(huán)基可通過單鍵被碳環(huán)基或雜環(huán)基Cy取代，而Cy選自C3-7-環(huán)烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、1H-咪唑基、咪唑烷-2-酮、4H-三唑基，而Cy可被相同的或不同的基團R20單取代或多取代，其中R20是如如上定義且優(yōu)選選自氟、CF3、C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基及羥基，并且R14選自F、Cl、Br、氰基、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基、羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧羰基、羥基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧羰基-C1-3-烷基、甲酰基氨基、N-甲?；?N-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基氨基、N-(C1-4-烷基-羰基)-N-(C1-4-烷基)氨基、C3-7-環(huán)烷基-羰基氨基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基、C1-4-烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基-羰基)-N-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基羰基氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、N-(C1-4-烷基-磺?；?-N-(C1-3-烷基)氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-7-環(huán)烷基-氨基、N-(C3-7-環(huán)烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基、-二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-C1-3-烷基、N-(C3-7-環(huán)烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-羰基、N-(C3-7-環(huán)烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基，而在上述含義中在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代和/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地被Cl或Br單取代；且B表示基團Cy，其選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1H-咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基；尤其選自苯基、吡啶基及1H-咪唑基，其中基團B可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代，優(yōu)選地單取代或二取代；且W表示單鍵、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRN-或-CH2-CH2-，其中RN優(yōu)選表示H或C1-4-烷基；最優(yōu)選表示單鍵、-O-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-或-CH2-CH2-；或B表示選自鹵素、CN、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基的基團，其中所述基團的一或多個C原子可另外被F單取代或多取代；且W表示單鍵；或R20彼此獨立地表示F、Cl、Br、羥基、氰基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、(C1-3-烷基)-羰基-、二-(C1-3-烷基)氨基、氨基羰基、(C1-3-烷基)-羰基氨基及(C1-3-烷基)-磺?；被?，其中在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代；且RN彼此獨立地表示H、C1-3-烷基或甲?；?；更優(yōu)選表示H或甲基；且L1鹵素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基及CF3；且k1為0或1；且L2鹵素、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基及CF3；且k2為0為1。根據(jù)以式IIa1至IIa9，尤其式IIa2為特征的優(yōu)選的實施方案，基團B表示鹵素、CN、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中所述基團的一或多個C原子可另外被F單取代或多取代；且在該式中的所有其他基團是如如上定義。根據(jù)以式IIb1至IIf9，尤其式IIc1及IIc4為特征的替代性優(yōu)選的實施方案，基團B表示Cy，其選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1H-咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基；尤其選自苯基、吡啶基及1H-咪唑基，其中基團B可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代，優(yōu)選地單取代或二取代；且在該式中的所有其他基團是如如上定義。在式IIa1至IIa9中，基團W優(yōu)選表示單鍵。在式IIb1至IIf9中，基團W優(yōu)選表示單鍵、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-或-CH2-NRN-，其中RN優(yōu)選表示H或C1-4-烷基；最優(yōu)選表示單鍵、-O-、-O-CH2-或-NH-CH2。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物為列于實驗部分中的化合物，包括互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、其混合物及其鹽。在上下文中以描述本發(fā)明的化合物的一些表述將更充分地定義。術(shù)語鹵素表示選自F、Cl、Br及I的原子，尤其F、Cl及Br。其中n具有3至8的值的術(shù)語C1-n-烷基表示具有1至n個C原子的飽和的、支鏈或非支鏈烴基。這些基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。其中n可具有1至8的值的術(shù)語C1-n亞烷基表示具有1至n個C原子的飽和的、支鏈或非支鏈烴橋。此類基團的實例包括亞甲基(-CH2)-、亞乙基(-CH2-CH2-)、1-甲基-亞乙基(-CH(CH3)-CH2-)、1，1-二甲基-亞乙基(-C(CH3)2-CH2-)、正丙-1，3-亞基(-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基丙-1，3-亞基(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基丙-1，3-亞基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等，以及相應(yīng)鏡像對稱形式。其中n具有3至6的值的術(shù)語C2-n烯基表示具有2至n個C原子及至少一個C＝C-雙鍵的支鏈或非支鏈烴基。此類基團的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。其中n具有3至6的值的術(shù)語C2-n炔基表示具有2至n個C原子及C≡C三鍵的支鏈或非支鏈烴基。此類基團的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。術(shù)語C1-n-烷氧基表示C1-n-烷基-O-基團，其中C1-n-烷基是如以上所定義。此類基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基等。術(shù)語C1-n-烷硫基表示C1-n-烷基-S-基團，其中C1-n-烷基是如以上所定義。這些基團的實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、正己硫基、異己硫基等。術(shù)語C1-n-烷基羰基表示C1-n-烷基-C(＝O)-基團，其中C1-n-烷基是如以上所定義。此類基團的實例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基等。術(shù)語C3-n-環(huán)烷基表示具有3至n個C原子的飽和的單、雙、三或螺碳環(huán)基，優(yōu)選地單碳環(huán)基。此類基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、二環(huán)[3，2，1]辛基、螺[4，5]癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、隆蒈基(norcaryl)、金剛烷基等。術(shù)語C5-n-環(huán)烯基表示5至n個C原子的單不飽和的單、雙、三或螺碳環(huán)基，優(yōu)選地單碳環(huán)基團。此類基團的實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基等。術(shù)語C3-n-環(huán)烷基羰基表示C3-n-環(huán)烷基-C(＝O)-基團，其中C3-n-環(huán)烷基如如上定義。術(shù)語芳基表示碳環(huán)、芳環(huán)體系，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基(pentalenyl)、薁基、亞聯(lián)苯基等?！胺蓟庇绕鋬?yōu)選的含義為苯基。術(shù)語環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基表示包含3至6個亞甲基單元以及亞氨基團同時通過亞氨基與分子其余部分連接的4員至7員環(huán)。術(shù)語環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-羰基表示通過亞氨基與羰基連接的如上定義的環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基環(huán)。用于本申請的術(shù)語雜芳基表示芳香雜環(huán)體系，其除至少一個C原子之外包含一或多個選自N、O和/或S的雜原子。此類基團的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，5-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(thianaphthenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪啉基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等。術(shù)語雜芳基亦包含部分氫化的芳香雜環(huán)體系，尤其那些以上列出的體系。此類部分氫化環(huán)狀體系的實例為2，3-二氫苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、吲哚啉基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧雜氮雜基等。雜芳基尤其優(yōu)選表示雜芳族單環(huán)或雙環(huán)狀體系。術(shù)語例如C3-7-環(huán)烷基-C1-n-烷基、雜芳基-C1-n-烷基等指被C3-7-環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代的如以上定義的C1-n-烷基。許多以上所給出的術(shù)語在式或基團的定義中可重復(fù)使用，并且在各種情況下彼此獨立地具有以上所給出的含義中之一。因此，例如在基團二-C1-4-烷基-氨基中，兩個烷基可具有相同的或不同的含義。術(shù)語“不飽和的”，例如在“不飽和的碳環(huán)基”或“不飽和的雜環(huán)基”中，當尤其在基團Cy的定義中使用時，除單或多不飽和的基團之外還包含相應(yīng)完全不飽和的基團，但尤其包含單及雙不飽和的基團。用于本申請中的術(shù)語“任選取代的”表明指定的基團未被取代或被所說明的取代基單取代或多取代。若所討論的基團被多取代，則取代基可相同的或不同的。在上下文中所用的型式(根據(jù)該型式在環(huán)狀基團中取代基的鍵朝著該環(huán)狀基團的中心方向展示)表明，除非另作說明，否則該取代基可結(jié)合于帶有H原子的環(huán)狀基團的任何空位上。因此在以下實施例中取代基L1(其中k1＝1)可結(jié)合于苯環(huán)的任何空位上；若k1＝2，則所選取代基L1可彼此獨立地結(jié)合于苯環(huán)的不同空位上。任何存在的羧基的H原子或與N原子(亞氨基或氨基)結(jié)合的H原子可在各種情況下可被可在活體內(nèi)裂解的基團置換?？稍诨铙w內(nèi)自N原子裂解的基團是指(例如)羥基、酰基(例如苯甲?；蜻拎；?，或C1-16-烷?；?，例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；蚣乎；?、烯丙氧基羰基、C1-16-烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一氧羰基、十二氧羰基或十六氧羰基)、苯基-C1-6-烷氧羰基(例如芐氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基)、C1-3-烷基磺?；?C2-4-烷氧羰基、C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧羰基或ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-基團，其中Re表示C1-8-烷基、C5-7-環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，Rf表示氫原子、C1-3-烷基、C5-7-環(huán)烷基或苯基，且Rg表示氫原子、C1-3-烷基或ReCO-O-(RfCRh)-O基團，其中Re及Rf是如如上定義且Rh為氫原子或C1-3-烷基，而苯二甲酰亞氨基為氨基的另一可能，并且上述酯基亦可用作可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基團。如上所述的殘基及取代基可如所述被氟單取代或多取代。優(yōu)選的氟代烷基為氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。優(yōu)選的氟代烷氧基為氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。優(yōu)選的氟代烷基亞磺?；巴榛酋；鶠槿谆鶃喕酋；叭谆酋；８鶕?jù)本發(fā)明的通式I化合物可具有酸性基團(主要為羧基)和/或堿性基團(例如氨基官能團)。因此通式I的化合物可作為內(nèi)鹽、作為與醫(yī)藥學上可用的無機酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有機酸(例如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)形成的鹽或尤其作為與醫(yī)藥學上可用的堿(例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽、氫氧化鋅或氫氧化銨或有機胺，例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺)形成的鹽存在?？墒褂帽绢I(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所熟知的且描述于有機合成的文獻中的合成方法獲得本發(fā)明的化合物。優(yōu)選化合物以與在下文中更充分說明的制備方法類似的方法(特別是如實驗部分中所述)獲得。流程圖1為根據(jù)流程圖1獲得通式(1-3)的化合物，在有或無配體的鈀催化劑和/或碘化銅的存在下且在堿存在下使通式(1-1)的化合物與通式(1-2)的化合物反應(yīng)。原理上該反應(yīng)及其適當?shù)姆磻?yīng)條件稱為Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)或Goldberg反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選的在惰性有機溶劑(例如二噁烷、DMF、DME、DMSO、甲苯、苯、乙腈、乙二醇、異丙醇或THF)或溶劑的混合物中進行。適當?shù)膲A尤其為胺堿(例如三乙胺、丁胺或N-二異丙基-乙胺(Hünig堿))或無機堿(例如碳酸銫、乙酸鈀、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或磷酸鉀)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度是在-60℃與200℃之間。典型鈀催化劑(例如)為三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或氯化鈀(II)。典型配位基(例如)為三苯基膦、三苯基胂或2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯。適當?shù)碾x去基團(LG)優(yōu)選選自氟、溴、氯、碘、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯等。流程圖2為根據(jù)流程圖2獲得通式(2-3)的化合物，在堿存在下使通式(2-1)的化合物(例如苯酚(Y表示苯基))與通式(2-2)的化合物反應(yīng)。適當?shù)膲A尤其為叔胺(例如三乙胺或Hünig堿)以及堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀或碳酸鈉)。這些反應(yīng)優(yōu)選的在惰性有機溶劑(如DMF、二氯甲烷、丙酮或DMSO)或其混合物中進行。DMF為優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)通常進行2至48小時的時期。該反應(yīng)的優(yōu)選的溫度范圍為20℃至120℃，優(yōu)選60℃至100℃。優(yōu)選的離去基團(LG)選自氟、溴、氯、碘、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯等。流程圖3為根據(jù)流程圖3獲得通式(3-3)的化合物，在堿存在下使通式(3-1)的化合物與通式(3-2)的化合物(例如苯酚(A表示苯基))反應(yīng)。適當?shù)膲A尤其為叔胺(例如三乙胺或Hünig堿)以及堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀或碳酸鈉)。此類反應(yīng)有利地于惰性有機溶劑(如DMF、二氯甲烷、丙酮或DMSO)或其混合物中進行。DMF為優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)通常進行2至48小時的時期。該反應(yīng)優(yōu)選地在20至120℃，優(yōu)選60℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進行。優(yōu)選的離去基團(LG)為氟、溴、氯、碘、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及甲苯磺酸酯等。流程圖4為根據(jù)流程圖4獲得通式(4-2)的化合物，使通式(4-1)的化合物與還原劑反應(yīng)。適當?shù)倪€原劑是選自金屬氫化物(例如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁(DIBAL))及硼烷，優(yōu)選的硼烷-THF-絡(luò)合物或硼烷-二甲基硫醚-絡(luò)合物。此類反應(yīng)優(yōu)選于惰性有機溶劑(如二氯甲烷、乙醚、甲苯、苯或THF)及其混合物中進行。THF為優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)通常進行2至24小時的時間。該反應(yīng)優(yōu)選在20至100℃的溫度范圍內(nèi)進行。流程圖5為根據(jù)流程圖5獲得通式(5-3)的化合物，在堿存在使通式(5-2)的化合物與甲磺酰氯反應(yīng)以形成相應(yīng)甲磺酸酯衍生物，接著與通式(5-1)的胺原位反應(yīng)。所需反應(yīng)條件為普通技術(shù)人員所熟知。有利溶劑為鹵代烴及醚，例如二氯甲烷、乙醚或THF。適當?shù)膲A尤其為叔胺(例如三乙胺或Hünig堿)以及堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀或碳酸鈉)。適當反應(yīng)溫度通常在0至90℃范圍內(nèi)。若胺H-NR1R2具有另一伯氨或仲氨官能團，則預(yù)先向其有利地提供以可在反應(yīng)結(jié)束后使用文獻中已知的方法再次裂解的保護基。流程圖6為根據(jù)流程圖6由還原胺化反應(yīng)獲得通式(6-3)的化合物，在酸存在下使通式(6-2)的化合物與通式(6-1)的胺反應(yīng)，接著添加還原劑。該反應(yīng)有利地于惰性有機溶劑(例如鹵代烴或醚，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或THF)或其混合物中進行。適當?shù)乃釣闊o機酸(例如乙酸或鹽酸)或有機酸(例如對甲苯磺酸)。適當?shù)倪€原劑為金屬氫化物，尤其為硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。適當反應(yīng)溫度通常在0至90℃范圍內(nèi)。典型反應(yīng)時間為1至24小時。若胺H-NR1R2具有另一伯氨或仲氨官能團，則預(yù)先向其有利地提供以在反應(yīng)結(jié)束后可使用文獻中已知的方法再次裂解的保護基。流程圖7a流程圖7b為根據(jù)流程圖7a及7b獲得通式(7-2)或(7-4)的化合物，在酸存在下使通式(7-1)或(7-3)的化合物與甲醛水溶液反應(yīng)，接著添加還原劑。該反應(yīng)有利地于惰性有機溶劑(例如鹵代烴或醚，例如二氯甲烷、乙腈、乙醚或THF)或其混合物中進行。適當?shù)乃釣闊o機酸(例如乙酸或鹽酸)或有機酸(例如對甲苯磺酸)。適當?shù)倪€原劑為金屬氫化物，尤其為硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。適當反應(yīng)溫度通常在0至90℃范圍內(nèi)。典型反應(yīng)時間為1至48小時。流程圖8a流程圖8b為根據(jù)流程圖8a及8b獲得通式(8-2)或(8-4)的化合物，使通式(8-1)或(8-3)的化合物與乙酸酐與甲酸的混合物反應(yīng)。適當?shù)姆磻?yīng)溫度通常在0至200℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在20至130℃范圍內(nèi)。典型反應(yīng)時間為1至48小時。流程圖9為根據(jù)流程圖9由還原胺化反應(yīng)獲得通式(9-3)的化合物，在酸存在下使通式(9-2)的化合物與通式(9-1)的胺或苯胺反應(yīng)，接著添加還原劑。該反應(yīng)有利地于惰性有機溶劑(例如鹵代烴或醚，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或THF)或其混合物中進行。適當?shù)乃釣闊o機酸(例如乙酸或鹽酸)或有機酸(例如對甲苯磺酸)。適當?shù)倪€原劑為金屬氫化物，尤其為硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。適當反應(yīng)溫度通常在0至90℃范圍內(nèi)。典型反應(yīng)時間為1至24小時。流程圖10為根據(jù)流程圖10獲得通式(10-2)的化合物，在適當氫化催化劑或任何其他適當?shù)倪€原劑存在下使通式(10-1)的化合物與氫反應(yīng)。適當?shù)臍浠呋瘎┦沁x自金屬或金屬鹽，如在乙酰丙酮釩(IV)(vanadyl(IV)acetylacetonate)存在或不存在下的鈀/碳、阮尼鎳、Rh(PPh3)3Cl(Wilkinson催化劑)或氧化鉑(IV)。此類反應(yīng)優(yōu)選在酸或堿(如鹽酸或氨)存在或不存在下于惰性有機溶劑(如乙酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、DMF或THF)及其混合物中進行。反應(yīng)通常進行1至96小時的時期。反應(yīng)優(yōu)選在20至100℃的溫度范圍內(nèi)且在1bar至30bar的壓力范圍內(nèi)進行。式(I)的立體異構(gòu)化合物可主要由已知方法分離?；诜菍τ钞悩?gòu)體的不同理化性質(zhì)例如通過自適當溶劑中分步結(jié)晶，使用手性或優(yōu)選非手性固定相通過高壓液體或柱層析分離非對映異構(gòu)體。由通式(I)所涵蓋的外消旋體可例如通過在適當手性固定相(例如ChiralAGP、ChiralpakAD)的HPLC上分離。亦可被由與光學活性酸(例如(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二乙?；剖?、(+)或(-)-酒石酸單甲基酯或(+)樟腦磺酸)或光學活性堿(例如(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺或(S)-二甲氧基馬錢子堿)反應(yīng)所產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體光學活性鹽來分離含有堿性或酸性官能團的外消旋體。根據(jù)分離異構(gòu)體的已知方法，使式(I)化合物的外消旋體與等摩爾量的上述光學活性酸或堿之一在溶劑中反應(yīng)，并且利用其不同溶解度來分離所得其晶體狀非對映異構(gòu)光學活性鹽，此反應(yīng)可在任何類型的溶劑中進行，其限制條件為對鹽的溶解度而言其具有足夠差異。優(yōu)選使用甲醇、乙醇或其混合物(例如以50∶50的體積比)。隨后將各光學活性鹽溶解于水中，小以地以例如碳酸鈉或碳酸鉀的堿或以適當?shù)乃?例如以稀鹽酸或甲磺酸水溶液)中和，并且以此方式獲得(+)或(-)形式的相應(yīng)游離化合物。亦可通過使用(R)或(S)構(gòu)型的適當反應(yīng)組份進行如上所述的合成來獲得通式(I)的單獨的(R)或(S)對映異構(gòu)體或兩種光學活性非對映異構(gòu)體化合物的混合物。如已經(jīng)提到的，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，尤其轉(zhuǎn)化為用于醫(yī)藥用途的其生理學上及藥理學上可接受的鹽。一方面，這些鹽可以式(I)化合物與無機或有機酸的生理學上及藥理學上可接受的酸加成鹽的形式存在。另一方面，在酸結(jié)合氫的情況下，亦可通過與無機堿反應(yīng)使式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為具有堿或堿土金屬陽離子作為抗衡離子的生理學上及藥理學上可接受的鹽。可(例如)使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸制備酸加成鹽。此外，可使用上述酸的混合物。為制備具有酸結(jié)合氫的式(I)化合物的堿金屬鹽及堿土金屬鹽，優(yōu)選的使用堿金屬及堿土金屬氫氧化物及氫化物，尤其是鈉及鉀，最優(yōu)選氫氧化鈉及氫氧化鉀。本發(fā)明的化合物(包括生理學上可接受的鹽)作為MCH受體(尤其MCH-1受體)拮抗劑是有效的，并且在MCH受體結(jié)合研究中展現(xiàn)良好親和力。在以下實驗部分中描述對于MCH拮抗性質(zhì)的藥理學測試體系。作為MCH受體拮抗劑，本發(fā)明化合物有利地適于作為預(yù)防和/或治療由MCH所引起或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的癥狀和/或疾病的醫(yī)藥活性物質(zhì)。本發(fā)明的化合物通常具有低毒性，其通過口服途徑充分吸收且具有良好腦內(nèi)傳遞性，尤其腦可達性。因此，含有至少一種本發(fā)明的化合物的MCH拮抗劑尤其適于在例如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、狗、貓、羊、馬、豬、牛、猴及人類的哺乳動物中用以治療和/或預(yù)防由MCH引起或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的癥狀和/或疾病。由MCH所引起或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的疾病尤其為代謝病癥(例如肥胖)及飲食病癥(例如貪食癥、包括神經(jīng)性貪食癥)。肥胖適應(yīng)癥尤其包括外因性肥胖、高胰島素血癥性肥胖、原生質(zhì)增生性肥胖癥、垂體機能亢進性肥胖癥、原生質(zhì)減少性肥胖癥、甲狀腺機能減退性肥胖癥、丘腦下部性肥胖、癥狀性肥胖、嬰幼兒肥胖、上半身肥胖、飲食性肥胖、性腺功能減退性肥胖、向心性肥胖。此適應(yīng)癥范圍亦包括惡病質(zhì)、厭食癥及暴食。本發(fā)明的化合物可尤其適用于降低饑餓感、抑制食欲、控制飲食行為和/或誘發(fā)飽食感。此外，由MCH所引起的或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的疾病亦包括高脂血癥、蜂窩織炎、脂肪蓄積、惡性肥大細胞增多癥、全身性肥大細胞增多癥、情緒障礙、情感障礙、抑郁、焦慮狀態(tài)、生殖病癥、性功能障礙、記憶障礙、癲癇癥、癡呆型及激素病癥。本發(fā)明的化合物亦適于作為預(yù)防和/或治療其他疾病和/或病癥的活性物質(zhì)，尤其那些伴隨肥胖的疾病和/或病癥，例如糖尿病(diabetes)、糖尿病(diabetesmellitus)，尤其II型糖尿?。桓哐前Y，尤其慢性高血糖癥；糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病等；抗胰島素作用；病理性葡萄糖耐受癥；腦出血；心機能不全；心血管疾病，尤其動脈硬化癥及高血壓；關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明的MCH拮抗劑及制劑可有利地與飲食療法(例如飲食型糖尿病治療)及運動組合使用。本發(fā)明的化合物有利地適合的另一適應(yīng)癥范圍為預(yù)防和/或治療排尿病癥，例如尿失禁、膀胱機能亢進、尿急、夜尿、遺尿，而膀胱機能亢進及尿急可或可不與良性前列腺肥大有關(guān)。一般而言，本發(fā)明的化合物有效地適于預(yù)防和/或治療依賴性(例如酒精和/或煙堿依賴性)和/或戒斷癥狀(例如擺脫煙堿的吸煙者的體重增加)。此處“依賴性”通常是指對服用上癮物質(zhì)和/或執(zhí)行某些行為(尤其)以便獲得幸福感或消除負面情緒的不可抗拒的欲望。詳言之，此處使用術(shù)語“依賴性”表示對上癮物質(zhì)的依賴性。一般而言“戒斷癥狀”此處是指當使依賴于一或多種這些物質(zhì)的患者遠離上癮物質(zhì)時出現(xiàn)或可出現(xiàn)的癥狀。本發(fā)明的化合物尤其有效地適于作為降低或終止煙草消費、治療或預(yù)防煙堿依賴性和/或治療或預(yù)防煙堿戒斷癥狀、降低對煙草和/或煙堿的渴望的活性物質(zhì)，并且通常作為抗吸煙劑。本發(fā)明的化合物亦可適于預(yù)防或至少降低當吸煙者戒掉煙堿時常見的體重增加。此類物質(zhì)亦可適于作為用于預(yù)防或至少降低對上癮物質(zhì)的依賴性的渴望和/或復(fù)發(fā)的活性物質(zhì)。術(shù)語上癮物質(zhì)是指(尤其但不限于)具有精神運動活性的物質(zhì)，例如麻醉劑或藥物，尤其酒精、煙堿、可卡因、苯丙胺、鴉片劑、苯并二氮雜及巴比妥酸鹽。便利地通過靜脈內(nèi)或皮下途徑獲得如此效應(yīng)的所需劑量為0.001至30毫克/公斤體重，優(yōu)選的0.01至5毫克/公斤體重，并且通過被口或被鼻途徑或通過吸入的所需劑量為0.01至50毫克/公斤體重，優(yōu)選的0.1至30毫克/公斤體重，在各種情況下每日1至3次。為此目的，可將根據(jù)本發(fā)明所制備的化合物(任選結(jié)合如下文中所描述的其他活性物質(zhì))與一或多種已知惰性載劑和/或稀釋劑(例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素或例如硬質(zhì)的脂質(zhì)或其適當混合物)一起調(diào)配以制造已知蓋倫制劑，例如素片劑或包衣片劑、膠囊、啶劑、粉劑、顆粒劑、溶液、乳液、糖漿、用于吸入的氣霧劑、軟膏劑或栓劑。除藥物組合物之外本發(fā)明亦包括含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的炔化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽任選連同一或多種生理學上可接受的賦形劑的組合物。此類組合物亦可(例如)為其中本發(fā)明的化合物混入其中的可為固體或液體的食物。對于上述組合而言，有可能用作其他活性物質(zhì)，尤其用作那些(例如)加強根據(jù)本發(fā)明的MCH拮抗劑對上述適應(yīng)癥之一的治療效應(yīng)和/或使降低根據(jù)本發(fā)明的MCH拮抗劑的劑量成為可能的活性物質(zhì)。一或多種其他活性物質(zhì)優(yōu)選的是選自以下各物-治療糖尿病的活性物質(zhì)、-治療糖尿病性并發(fā)癥的活性物質(zhì)、-治療肥胖癥的活性物質(zhì)，優(yōu)選地除MCH拮抗劑以外的活性物質(zhì)、-治療高血壓的活性物質(zhì)、-治療包括動脈硬化的高脂血癥的活性物質(zhì)、-治療包括動脈硬化的血脂異常的活性物質(zhì)、-治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)、-治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)、-治療抑郁的活性物質(zhì)。現(xiàn)在將借助于實例更詳細說明上述類型的活性物質(zhì)。治療糖尿病的活性物質(zhì)的實施例為胰島素敏化劑、胰島素分泌促進劑、雙胍、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、β3腎上腺受體激動劑。胰島素敏化劑包括格列酮(glitazones)，尤其吡格列酮及其鹽(優(yōu)選的鹽酸鹽)、曲格列酮、羅格列酮及其鹽(優(yōu)選的馬來酸鹽)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及GW-1929。胰島素分泌促進劑包括磺?；?，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、格列吡脲及其銨鹽、格列本脲、格列齊特、格列美脲。胰島素分泌促進劑的其他實施例為瑞格列奈、那格列奈、米格列奈(KAD-1229)及JTT-608。雙胍包括二甲雙胍、丁福明及苯乙雙胍。胰島素包括那些自動物(尤其?；蜇i)獲得的胰島素、自獲自動物的胰島素酶促合成的半合成人類胰島素、由遺傳工程(例如自埃希氏大腸桿菌(Escherichicoli)或酵母)獲得的人類胰島素。此外，術(shù)語胰島素亦包括胰島素-鋅(含有0.45至0.9重量％的鋅)及可自氯化鋅、魚精蛋白硫酸鹽及胰島素獲得的魚精蛋白-胰島素-鋅。胰島素亦可自胰島素片段或衍生物(例如INS-1等)獲得。胰島素亦可包括例如關(guān)于發(fā)病時間及效應(yīng)持續(xù)時間的不同類型(“超速效型”、“速效型”、“兩相型”、“中間型”、“長效型”等)，其可根據(jù)患者的病理條件而加以選擇。α-葡糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯。β3腎上腺受體激動劑包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140。治療糖尿病的活性物質(zhì)除那些上述的活性物質(zhì)以外還包括麥角賽得(ergoset)、普蘭林肽、來普汀、BAY-27-9955以及糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、格列脲(glipazide)、格列本脲。此外治療糖尿病或糖尿病性并發(fā)癥的活性物質(zhì)包括(例如)醛醣還原酶抑制劑、糖基化抑制劑及蛋白激酶C抑制劑、DPPIV阻斷劑、GLP-1或GLP-2類似物及SGLT-2抑制劑。醛醣還原酶抑制劑為(例如)托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、SNK-860、唑泊司他、ARI-50i、AS-3201。糖基化抑制劑實例為匹馬吉定。蛋白激酶C抑制劑為(例如)NGF、LY-333531。DPPIV阻斷劑為(例如)LAF237(Novartis)、MK431(Merck)以及815541、823093及825964(均來自GlaxoSmithkline)。GLP-1類似物為(例如)利戈魯泰(Liraglutide)(NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131(Conjuchem)、艾塞那肽(Exenatide(Amylin))。SGLT-2抑制劑為(例如)AVE-2268(Aventis)及T-1095(Tanabe，Johnson&Johnson)。除那些上述的活性物質(zhì)以外用于治療糖尿病性并發(fā)癥的活性物質(zhì)包括前列地爾、噻必利鹽酸鹽(thiapridehydrochloride)、西洛他唑、美西律鹽酸鹽(mexiletinehydrochloride)、二十碳五烯酸乙酯、美金剛、匹馬吉定(ALT-711)。優(yōu)選的除MCH拮抗劑以外用于治療肥胖的活性物質(zhì)包括脂肪酶抑制劑及減食欲劑。脂肪酶抑制劑的優(yōu)選的實例為奧利司他。優(yōu)選的減食欲劑的實例為芬特明、馬吲哚、右芬氟拉明、氟西汀、西布曲明、巴阿胺(baiamine)、(S)-西布曲明、SR-141716、NGD-95-1。除彼等上述的活性物質(zhì)以外用于治療肥胖的活性物質(zhì)包括利普司他汀(lipstatin)。此外，為達成本申請的目的，抗肥胖活性物質(zhì)的活性物質(zhì)亦包括減食欲劑，其中應(yīng)強調(diào)β3激動劑、擬甲狀腺素活性物質(zhì)及NPY拮抗劑。由以下附加清單說明可視為優(yōu)選的抗肥胖或減食欲活性物質(zhì)的物質(zhì)的范圍(例如)苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、芬特明、縮膽激肽-A(以下稱為CCK-A)激動劑、單胺再吸收抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)活性物質(zhì)、血清素能活性物質(zhì)(例如右芬氟拉明、苯氟拉明、例如BVT.933或APD356的5-HT2C激動劑、或度洛西汀)、多巴胺拮抗劑(例如溴隱亭或普拉克索)、激黑細胞素受體激動劑或模擬物、激黑細胞素類似物、大麻堿受體拮抗劑(利莫那班，ACOMPLIATM)、MCH拮抗劑、OB蛋白(以下稱為瘦素)、瘦素類似物、脂肪酸合成酶(FAS)拮抗劑、瘦素受體激動劑、加拉寧肽拮抗劑(galanineantagonest)、GI脂肪酶抑制劑或還原劑(例如羅氏鮮)。其他減食欲劑包括鈴蟾素激動劑、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone)或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑及拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尾加壓素結(jié)合蛋白拮抗劑、例如艾生丁(exendin)、AC2993、CJC-1131、ZP10或GRT0203Y的類升糖素肽-1受體激動劑、DPPIV抑制劑及例如阿索開(axokines)的睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子。在此上下文中亦應(yīng)提及通過在周圍組織中增加脂肪酸氧化而造成體重下降的治療劑形式，例如乙酰輔酶A羧化酶的抑制劑。用于治療高血壓的活性物質(zhì)包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣拮抗劑、鉀離子通道開放劑及血管緊張素II拮抗劑。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利(鹽酸鹽)、賴諾普利、咪達普利、貝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利、馬尼地平(鹽酸鹽)。鈣拮抗劑的實例為硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平。鉀離子通道開放劑包括左色滿卡林、L-27152、AL0671、NIP-121。血管緊張素II拮抗劑包括替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、CS-866、E4177。用于治療包括動脈硬化癥的高脂血癥的活性物質(zhì)包括HMG-CoA還原酶抑制劑、纖維酸酯類化合物。HMG-CoA還原酶抑制劑包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、非諾貝特、伊伐他汀、ZD-4522及其鹽。纖維酸酯類化合物包括非諾貝特、苯札貝特、克利貝特、氯貝丁酯及雙貝特。用于治療包括動脈硬化癥的血脂異常的活性物質(zhì)包括(例如)例如煙堿酸及其衍生物及制劑(例如緩釋煙酸(niaspan))的提高HDL含量的藥物以及煙堿酸受體的激動劑。用于治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)包括NSAID(非類固醇消炎藥)，尤其COX2抑制劑，例如美洛昔康或布洛芬。用于治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)包括氯氮卓、地西泮、氧唑侖(oxozolam)、美達西泮、氯噁唑侖、溴西泮、勞拉西泮、阿普唑侖、氟地西泮。用于治療抑郁的活性物質(zhì)包括氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、帕羅西汀、舍曲林。此類活性物質(zhì)的劑量便利地為最低正常推薦劑量的1/5直至正常推薦劑量的1/1。在另一實施例中，本發(fā)明亦涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的炔化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽用于影響哺乳動物飲食行為的用途。該用途尤其基于本發(fā)明的化合物可適于降低饑餓感、抑制食欲、控制飲食行為和/或誘發(fā)飽腹感的事實。有利地影響飲食行為以便降低食物攝入。因此，有利地使用本發(fā)明的化合物以降低體重。根據(jù)本發(fā)明的另一用途為預(yù)防(例如)先前設(shè)法降低體重且對保持其較低體重感興趣者的體重增加。另一用途可為預(yù)防與通常導(dǎo)致體重增加的物質(zhì)(例如格列酮)共藥物治療中的體重增加。根據(jù)該實施例，其優(yōu)選的為非治療用途。該非治療用途可為例如為改變外貌的化妝品用途或改善全身健康的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物優(yōu)選以非治療方式用于未患有任何經(jīng)診斷的飲食病癥、未患有經(jīng)診斷的肥胖、貪食癥、糖尿病和/或未患有經(jīng)診斷的排尿病癥(尤其尿失禁)的哺乳動物(尤其人類)。本發(fā)明的化合物優(yōu)選的適合于非治療性使用于BMI(體重指數(shù))(定義為其每千克體重除以其高度(以米計)的平方)低于30，尤其低于25的水平的人。以下實施例用來說明本發(fā)明序言通常獲得所制備的化合物的1H-NMR和/或質(zhì)譜。在不存在室飽和的情形下使用預(yù)制硅膠60TCL板F254(E.Merck，Darmstadt，目錄號1.05714)或在不存在腔室飽和的情形下使用預(yù)制氧化鋁60F254TCL板(E.Merck，Darmstadt，目錄號1.05713)測定Rf值。所給的洗脫洗脫液比率與所討論的溶劑的體積單位有關(guān)。NH3的體積單位與NH3于水中的濃溶液有關(guān)。使用由Millipore(MATREXTM，35-70my)制造的硅膠用于層析純化。使用Alox(E.Merck，Darmstadt，經(jīng)標準化的氧化鋁90，63-200μm，目錄號1.01097.9050)用于層析純化。所給HPLC數(shù)據(jù)是在以下參數(shù)下量測流動相A水∶甲酸99.9∶0.1流動相B乙腈∶甲酸99.9∶0.1方法A分析柱X-terraTMMSC18；2.5μm，4.6mm×30mm；柱溫25℃梯度時間(分)％A％B流速(ml/分)0.0095.05.01.000.1095.05.01.003.102.0098.001.004.502.0098.001.005.0095.05.01.00方法B分析柱Zorbax柱(AgilentTechnologies)，SB(StableBond)-C18；3.5μm，4.6mm×75mm；柱溫30℃梯度時間(分)％A％B流速(ml/分)0.0095.05.01.604.5010.090.01.605.5090.0010.001.60方法C分析柱Zorbaz柱(AgilentTechnologies)，SB(StableBond)-C18；3.5μm，4.6mm×75mm；柱溫30℃梯度時間(分)％A％B流速(ml/分)0.0095.05.00.809.0010.090.00.8011.0090.0010.000.80方法D分析柱Zorbaz柱(AgilentTechnologies)，SB(StableBond)-C18；3.5μm，4.6mm×75mm；柱溫RT梯度時間(分)％A％B流速(ml/分)0.0095.05.01.604.5010.090.01.605.0010.090.01.605.5095.005.001.60方法E分析柱WatersSymmetry-C18；3.5μm，4.6mm×75mm；柱溫RT梯度時間(分)％A％B流速(ml/分)0.0095.05.01.604.0050.050.01.604.5010.0090.001.605.0010.0090.001.605.5095.005.001.60方法F分析柱Zorbaz柱(AgilentTechnologies)，SB(StableBond)-C18；3.5μm，4.6mm×75mm；柱溫RT梯度時間(分)％A％B流速(ml/分)0.0095.05.01.604.0050.050.01.604.5010.090.01.605.0010.090.01.605.5095.05.01.60當給定Rf值時，在下文中使用以下洗脫液混合物的縮寫(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)(C)硅膠，二氯甲烷/甲醇(9∶1)(D)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨(5∶2∶0.01)(D)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨(5∶1∶0.01)(E)氧化鋁，二氯甲烷/甲醇(30∶1)(F)硅膠，乙酸乙酯/甲醇/氨(95∶5∶0.5)(G)硅膠，乙酸乙酯/甲醇/氨(90∶10∶0.5)(H)硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯(2∶1)(I)氧化鋁，二氯甲烷(K)氧化鋁，二氯甲烷烷/甲醇(50∶1)(L)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨(5∶1∶0.1)(M)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨(95∶5∶0.01)(N)氧化鋁，乙酸乙酯/乙醇(50∶1)若沒有提供關(guān)于構(gòu)型的具體信息，則不清楚是否存在純對映異構(gòu)體或是否產(chǎn)生局部或甚至全體外消旋化。在上下文中使用以下縮寫abs.純Cbz芐氧羰基conc.濃DMFN，N-二甲基甲酰胺dppf1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵EII電子轟擊電離ether乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Fmoc9-芴基甲氧基羰基HCl鹽酸MeOH甲醇Ph苯基RT環(huán)境溫度(約20℃)TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽THF四氫呋喃制備起始化合物實施例I.13-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙胺I.1.a3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酰胺將10.0g(38.7mmol)3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸溶解于300ml二氯甲烷中且添加14.0ml亞硫酰氯。將混合物在回流下攪拌1.5小時。冷卻后將混合物在0℃下緩慢傾入200ml氨水中。繼續(xù)攪拌30分鐘。此后將殘余物濾出，自甲醇中重結(jié)晶且在85℃下干燥。產(chǎn)量7.60g(理論值的76％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；C15H12ClNO；EII質(zhì)譜m/z＝258/260[M+H]+。I.1.b3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙酰胺將5.15g(20.0mmol)3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酰胺溶解于100mlDMF中。添加1.00g阮尼鎳且將混合物在RT下氫化(50psi)6小時。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物自乙醇中重結(jié)晶且將產(chǎn)物在真空中于80℃下干燥。產(chǎn)量4.40g(理論值的85％)；Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C15H14ClNO；EII質(zhì)譜m/z＝260/262[M+H]+。I.1.c3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙胺將3.00g(11.6mmol)3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙酰胺溶解于100mlTHF中。在保護氣體下于-10℃下，分批添加總共11.6ml(11.6mmol)于THF中的1N氫化鋰鋁溶液。將混合物于RT下攪拌10小時。此后添加水及1NNaOH溶液。過濾混合物且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以二氯甲烷/乙醇/氨(5∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量1.20g(理論值的42％)；Rf值0.70(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)；C15H16ClN。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(I.2)[3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙基]-甲基-胺實施例II.13-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺II.1.a三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基酯將2.02g(10.0mmol)6-(4-甲氧基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮(Synthesis1993，334-342)溶解于15ml吡啶中，并且在氬氣氛下于0℃下緩慢添加2.50ml(15.0mmol)三氟甲磺酸酐。將混合物于RT下攪拌2小時。此后將混合物緩慢傾入冰水中，將沉淀物濾出且以水洗滌。添加二氯甲烷，將有機相分離且用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且在真空中于60℃下干燥。產(chǎn)量2.95g(理論值的88％)；Rf值0.90(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C12H9F3N2O4S；EII質(zhì)譜m/z＝335[M+H]+。II.1.b{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯將11.7g(35.0mmol)三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-酯及11.0g(70.0mmol)丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯溶解于250mlTHF中且在-10℃下添加98mg(1.4mmol)雙-(三苯基膦)二氯化鈀、1.00g(5.25mmol)碘化銅(I)及最終80ml二異丙胺。將混合物于0℃下攪拌3小時且另外于RT下攪拌2小時。此后將溶劑蒸發(fā)且通過以二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于60℃下干燥。產(chǎn)量9.20g(理論值的78％)；Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶1)；C19H21N3O3。II.1.c{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯將9.20g(27.1mmol){3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯溶解于500ml乙酸乙酯及200ml乙醇中。添加2.00g鈀-碳(10％)且將混合物于RT下氫化(50psi)24小時。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量7.50g(理論值的81％)；Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C19H25N3O3；EII質(zhì)譜m/z＝344[M+H]+。II.1.d3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺將7.50g(21.8mmol){3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯溶解于100ml二氯甲烷中且添加17.0ml三氟乙酸。將混合物于RT下攪拌3小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中且以稀氨水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥。產(chǎn)量5.00g(理論值的94％)；Rf值0.10(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶2∶0.01)；C14H17N3O；EII質(zhì)譜m/z＝244[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(II.2)3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(II.3)3-[6-(4-氰基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(使用阮尼鎳替代步驟c的鈀-碳)(II.4)3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(使用阮尼鎳替代步驟c的鈀-碳)實施例III.11-(4-碘-芐基)-4-甲基-哌啶將12.3g(41.3mmol)1-溴甲基-4-碘-苯及11.5ml(82.7mmol)三乙胺溶解于125ml二氯甲烷中且緩慢添加4.10ml(41.3mmol)4-甲基-哌啶。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時。將有機相以水洗滌且用硫酸鈉干燥。最后將溶劑去除。產(chǎn)量8.90g(理論值的68％)；Rf值0.70(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；C13H18INO。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(III.2)1-(4-溴-芐基)-4-三氟甲基-哌啶(III.3)(4-溴-芐基)-二甲基-胺(III.4)1-(4-溴-芐基)-哌啶(III.4a)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇(III.5)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-哌啶(III.6)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌啶(III.7)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(III.8)1-(4-溴-芐基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇(III.9)1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-醇(III.10)1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-醇(III.11)4-(4-溴-芐基)-嗎啉(III.12)1-(4-溴-芐基)-4-甲基-哌啶-4-醇(III.13)[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-甲醇(III.14)1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-羧酸酰胺(III.15)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶4-基]-乙酰胺(III.16)(4-溴-芐基)-二乙基-胺(III.17)1-(4-溴-芐基)-4-甲基-哌啶-3，4-二醇(III.18)1-(4-碘-芐基)-哌啶-3-醇(III.19)1-[(4-溴-芐基)-乙基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇(III.20)(R)-1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-醇(III.21)(S)-1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-醇(III.22)(4-溴-芐基)-甲基-胺(III.23)1-(4-溴-芐基)-吡咯烷(III.24)1-[(4-溴-芐基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-2-甲基-丙-2-醇(III.25)N-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺(III.26)2-[(4-溴-芐基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇(III.27)(R)-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(III.28)[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(III.29)1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-羧酸甲酯(III.30)1-(4-溴-芐基)-4-氟-哌啶(III.31)(S)-1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-醇(III.32)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺(III.33)4-(4-溴-芐基)-硫嗎啉-1，1-二氧化物(III.34)(R)-1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-醇(III.35)1-(4-溴-芐基氨基)-丙-2-醇(III.36)(S)-1-(4-溴-芐基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷(III.37)(R)-1-(4-溴-芐基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷(III.38)1-(4-碘-芐基)-哌啶-3-羧酸酰胺(III.39)[2-(4-碘-苯乙基)]-二甲胺(III.40)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-甲酰胺(III.41)1-(4-溴-芐基)-4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶(III.42)(S)-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(III.43)[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(III.44)2-[(4-溴-芐基)-甲基-氨基]-乙醇(III.45)1-(4-溴-芐基)-氮雜環(huán)丁烷(III.46)N-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺(III.47)(3S，4R)-1-(4-溴-芐基)-哌啶-3，4-二醇(III.48)(3R，4S)-1-(4-溴-芐基)-哌啶-3，4-二醇(III.49)2-[2-(4-溴-芐基氨基)-乙氧基]-乙醇(III.50)[1-(4-溴-芐基)-哌啶-2-基]-甲醇(III.51)1-(4-溴-芐基)-3-甲氧基-哌啶(III.52)[1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-基]-甲醇(III.53)1-(4-溴-芐基)-1，2，3，6-四氫-吡啶(III.54)(3S，4S)-1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3，4-二醇(III.55)1-(4-溴-芐基)-4-甲氧基-哌啶(III.56)[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺(III.57)[2-(4-溴-苯乙基)]-二甲胺(III.58)1-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-脲(III.59)1-(4-溴-芐基)-4-甲基-哌嗪(III.60)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基甲基]-N-甲基-乙酰胺(III.61)1-(4-溴-芐基)-3，5-二甲基-哌啶(III.62)環(huán)丙烷羧酸[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺(III.63)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-基]-乙酰胺(III.64)1-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(III.65)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-丙酰胺(III.66)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺(III.67)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺(III.68)1-(4-溴-2-甲氧基-芐基)-哌啶-4-醇(III.69)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺(III.70)[1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-基]-二甲基-胺(III.71)1-(4-溴-2-氟-芐基)-哌啶-4-醇(III.72)2-[(4-溴-芐基)-乙基-氨基]-乙醇(III.73)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-基甲基]-乙酰胺(III.74)1-(4-溴-芐基)-3-甲氧基-哌啶(III.75)1-[4-(4-溴-芐基)-哌嗪-1-基]-乙酮(III.76)1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-酮(III.77)N-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺(III.78)1-(4-溴-芐基)-4-咪唑-1-基-哌啶(III.79)1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺(III.80)(R)-1-(4-溴-芐基氨基)-丙-2-醇(III.81)(S)-1-(4-溴-芐基氨基)-丙-2-醇(III.82)(S)-N-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺(III.83)(R)-N-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺(III.84)(R)-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-基]-甲醇(III.85)(S)-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-3-基]-甲醇(III.86)(S)-N-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺(III.87)(R)-N-[1-(4-溴-芐基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺(III.88)N-[1-(4-溴-芐基)-4-甲基-哌啶-4-基]-乙酰胺實施例IV.11-(6-碘-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇將295mg(1.00mmol)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇(離析物III.4a)及3.00g(20.0mmol)碘化鈉溶解于5ml乙腈中且在RT下添加0.2ml濃HCl。將混合物于回流下攪拌10小時。冷卻后蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮于水中且添加濃氨水。將水相以乙酸乙酯萃取三次且將合并的有機相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物通過以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量390mg(理論值的100％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C12H14F3IN2O；EII質(zhì)譜m/z＝387[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(IV.2)1-(6-碘-吡啶-3-基甲基)-哌啶(自離析物III.5合成)(IV.3)(6-碘-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(自離析物III.7合成)實施例V.15-溴-2-哌啶-1-基甲基-吡啶該化合物是如QrganicLetters2004，6，4905-4907中所述制備。實施例VI.13-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙胺VI.1.a3-芐氧基-6-氯-噠嗪將33.92g(205.5mmol)3，6-二氯-噠嗪溶解于100ml芐醇中且添加30.06g(231.0mmol)芐醇鈉。將混合物于RT下攪拌30分鐘。此后將混合物緩慢傾入冰水中，將沉淀物濾出且以水洗滌。將產(chǎn)物于80℃下干燥。產(chǎn)量11.5g(理論值的81％)；Rf值0.60(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)；C11H10N2O2；EII質(zhì)譜m/z＝243/245[M+Na]+。VI.1.b6-芐氧基-2H-噠嗪-3-酮將15.5g(70.0mmol)3-芐氧基-6-氯-噠嗪溶解于100ml乙酸中且添加6.3g(77.0mmol)乙酸鈉。將混合物于120℃下攪拌8小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中且以0.1N乙酸洗滌四次。分離有機相且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量40.21g(理論值的89％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；熔點170-173℃；C11H9ClN2O。VI.1.c三氟-甲磺酸6-芐氧基-噠嗪-3-基酯將11.4g(56.4mmol)6-芐氧基-2H-噠嗪-3-酮溶解于50ml吡啶中，并且在氬氣氛下于0℃下緩慢添加14.0ml(84.6mmol)三氟甲磺酸酐。將混合物于RT下攪拌1.5小時。此后將混合物緩慢傾入冰水中，將沉淀物濾出且以水洗滌。添加二氯甲烷，將有機相分離且用硫酸鈉干燥。最后將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量17.0g(理論值的90％)；Rf值0.50(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)；熔點67-68℃；C12H9F3N2O4S。VI.1.dN-[3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙-2-炔基]-2，2，2-三氟-乙酰胺將16.7g(50.0mmol)三氟-甲磺酸6-芐氧基-噠嗪-3-基酯及15.1g(100.0mmol)2，2，2-三氟-N-丙-2-炔基-乙酰胺溶解于150mlTHF及75ml三乙胺中。于-5℃下添加1.4g(2.0mmol)雙-(三苯基膦)二氯化鈀及1.40g(7.35mmol)碘化銅(I)。將混合物于RT下攪拌20小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯中且以水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物以叔丁基甲基醚洗滌且在80℃下干燥。產(chǎn)量9.50g(理論值的57％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶1)；熔點163-166℃；C16H12F3N3O2。VI.1.eN-[3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺將9.50g(28.3mmol)N-[3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙-2-炔基]-2，2，2-三氟-乙酰胺溶解于100ml乙酸乙酯及100ml乙醇中。添加1.00g阮尼鎳且將混合物在RT下氫化(50psi)48小時。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫液的氧化鋁柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量5.90g(理論值的61％)；Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C16H16F3N3O2；EII質(zhì)譜m/z＝340[M+H]+。VI.1.f3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙胺將5.90g(17.4mmol)N-[3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙基]-2，2，2-三氟-乙酰胺溶解于100ml甲醇中，并且在0℃下添加70.0ml(69.6mmol)1N氫氧化鈉溶液。將混合物于RT下攪拌1小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中且以水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量4.00g(理論值的95％)；Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.01)；C14H17N3O；EII質(zhì)譜m/z＝244[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(VI.2)3-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-丙胺在步驟d中從3-碘-6-甲氧基-噠嗪(參見J.Org.Chem.1963，28，218)起始(VI.3)3-(6-乙氧基-噠嗪-3-基)-丙胺在步驟d中從3-碘-6-乙氧基-噠嗪(與J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)起始(VI.4)3-(6-丙氧基-噠嗪-3-基)-丙胺在步驟d中從3-碘-6-丙氧基-噠嗪(與J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)起始(VI.5)3-(6-異丙氧基-噠嗪-3-基)-丙胺在步驟d中從3-碘-6-異丙氧基-噠嗪(與J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)起始(VI.6)3-[6-(4-氟-芐氧基)-噠嗪-3-基]-丙胺在步驟d中從3-碘-6-(4-氟-芐氧基)-噠嗪(參見J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)起始(VI.7)3-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-丙胺在步驟d中從3-碘-6-苯氧基-噠嗪(與J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)起始實施例VII.1(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙基}-苯基)-甲醇將3.07g(15.0mmol)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基胺(描述于WO04/039780中)及2.46g(15.0mmol)3-(4-羥基甲基-苯基)-丙醛(描述于WO04/039780中)溶解于50ml甲醇及1ml濃乙酸中。將混合物于RT下攪拌1小時。此后添加1.89g(30.0mmol)氰基硼氫化鈉且將混合物另外于室溫下攪拌16小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯及水中，將有機相分離且以鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過以乙酸乙酯/乙醇/氨(99∶1∶0.1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量2.60g(理論值的49％)；保留時間(HPLC)3.4分鐘(方法B)；C21H21ClN2O；EII質(zhì)譜m/z＝353/355[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(VII.2)(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氨基]-丙基}-苯基)-甲醇(VII.3)(4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氨基]-乙氧基}-苯基)-甲醇實施例VIII.1[4-(3-{[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-丙基)-苯基]-甲醇將423mg(1.20mmol)(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙基}-苯基)-甲醇(離析物VII.1)及3.00ml(3.60mmol)福爾馬林(37％)溶解于5ml乙腈及0.5ml濃乙酸中。將混合物于RT下攪拌1小時。此后添加150mg(2.40mmol)氰基硼氫化鈉且將混合物另外于RT下攪拌20小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過以環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量190mg(理論值的43％)；保留時間(HPLC)3.3分鐘(方法B)；C22H23ClN2O；EII質(zhì)譜m/z＝367/369[M+H]+。實施例IX以下起始物質(zhì)描述于WO2004/039764中或可類似地制備(IX.1)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(IX.2)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氨基)-乙酰胺(IX.3)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-乙酰胺(IX.4)2-(3-溴-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-{3-溴-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-乙酰胺(IX.5)2-(3-溴-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[3-溴-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺實施例X.13-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚X.1.a[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺將5.00g(31.5mmol)2-氯-4-甲氧基-苯酚、8.50g(32.6mmol)(2-溴-乙基)-二乙基-胺氫溴酸鹽及8.80g(63.7mmol)碳酸鉀溶解于200ml丙酮中。將混合物于回流下攪拌10小時。此后另外添加3.00g(11.5mmol)(2-溴-乙基)-二乙基-胺氫溴酸鹽及3.00g(21.7mmol)碳酸鉀且將混合物回流1小時。冷卻后過濾混合物，蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于二氯甲烷中。將有機相以水洗滌且用硫酸鈉干燥。最后將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量6.40g(理論值的79％)；Rf值0.10(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；C13H20ClNO2；EII質(zhì)譜m/z＝257/259[M+Na]+。X.1.b3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚將3.00g(11.6mmol)[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺及30.0g(260mmol)吡啶鹽酸鹽于200℃下熔融3小時。此后將混合物冷卻至90℃且傾入水中。將混合物于RT下攪拌30分鐘且以乙酸乙酯萃取。在用硫酸鈉干燥后，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.48g(理論值的87％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；C13H18ClNO2；EII質(zhì)譜m/z＝244/246[M+H]+。實施例XI.1甲磺酸2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙基酯XI.1.a2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙醇將50.09g(60.00mmol)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙醇(描述于WO2004/072016中)、17.98g(120.0mmol)碘化鈉、1.14g(6.00mol)碘化銅(I)及1.28ml(12.0mmol)N，N-二甲基乙二胺溶解于60ml1，4-二噁烷中。將混合物于RT下攪拌48小時。此后添加200ml稀氨水溶液且用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機層用硫酸鎂干燥。最后將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量16.2g(理論值的90％)；C8H8ClIO2；EII質(zhì)譜m/z＝298/300[M+H]+。XI.1.b甲磺酸2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙基酯將0.20g(0.67mmol)2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙醇、0.14ml(1.0mmol)三乙胺及0.078ml(1.0mmol)甲磺酰氯溶解于10ml二氯甲烷中。將混合物于RT下攪拌1小時。此后添加水。將有機相分離且以水洗滌。在用硫酸鈉干燥后，將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.25g(理論值的100％)；Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；C9H10ClIO4S；EII質(zhì)譜m/z＝376/378[M+H]+。實施例XII.1(4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲醛將70mg(3.01mmol)金屬鈉懸浮于2.0mlTHF中且緩慢添加500mg(3.01mmol)于2.0mlTHF中的4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛。將混合物于60℃下攪拌2小時。此后添加664mg(3.01mmol)于2.0mlTHF中的3-氯-6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪且將混合物于回流下攪拌10小時。此后將溶劑蒸發(fā)且將殘余物溶解于水中。添加乙酸乙酯，將有機相分離且用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且將殘余物通過以環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量100mg(理論值的9％)；Rf值0.40(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；C20H18N2O4；EII質(zhì)譜m/z＝351[M+H]+。實施例XIII.1{2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-氯-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺將1.23g(5.05mmol)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚(離析物X.1)、1.70ml(19.7mmol)1，2-二溴-乙烷及1.70g(12.3mmol)碳酸鉀溶解于50ml乙腈中。將混合物于90℃下攪拌10小時。此后另外添加1.70ml(19.7mmol)1，2-二溴-乙烷及1.7g(12.3mmol)碳酸鉀且將混合物于90℃下攪拌3小時。此后過濾混合物，蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于乙酸乙酯中。將有機相以水及0.1NHCl洗滌，將含水相合并，添加0.1NNaOH且將溶液以乙酸乙酯再萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥。最后將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量560mg(理論值的32％)；Rf值0.05(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C14H21BrClNO2；EII質(zhì)譜m/z＝350/352[M+H]+。實施例XIV.1{4-[6-(3-氨基-丙基)-噠嗪-3-基]-苯基}-二甲基-胺XIV.1.a[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯將19.2g(80.0mmol)3-氯-6-碘-噠嗪(Tetrahedron55，1999，15067)及13.7g(88.0mmol)丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯溶解于200mlTHF中，并且在0℃下添加2.50g(4.0mmol)雙-(三苯基膦)二氯化鈀、2.80g(14.8mmol)碘化銅(I)及最終60ml二異丙胺。將混合物于0℃下攪拌2小時。此后添加冰水且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量12.8g(理論值的60％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶1)；C12H12ClN3O2；EII質(zhì)譜m/z＝268/270[M+H]+；熔點102-105℃。XIV.1.b[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將27.8g(29.1mmol)[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于250ml乙酸乙酯中。添加2.00g阮尼鎳且將混合物在RT下氫化(25psi)7小時。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量6.30g(理論值的80％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)；C12H18ClN3O2；EII質(zhì)譜m/z＝272/274[M+H]+；熔點96-98℃。XIV.1.c{3-[6-(4--二甲基氨基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯將5.50g(20.2mmol)[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于100ml二噁烷中，并且添加1.40g(2.00mmol)雙-(三苯基膦)二氯化鈀、10ml2N碳酸鈉溶液及最終4.30g(26.3mmol)4-二甲基氨基-苯基硼酸(溶解于50ml二噁烷及50ml甲醇中)。將混合物于110℃下攪拌4小時。冷卻后添加水且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且將殘余物通過以乙酸乙酯作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于70℃下干燥。產(chǎn)量6.50g(理論值的90％)；Rf值0.30(硅膠，石油/乙酸乙酯＝2∶1)；C20H28N4O2；EII質(zhì)譜m/z＝357[M+H]+；熔點160-164℃。XIV.1.d{4-[6-(3-氨基-丙基)-噠嗪-3-基]-苯基}-二甲基-胺將6.50g(18.2mmol){3-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯溶解于250ml二氯甲烷中且添加14.0ml三氟乙酸。將混合物于RT下攪拌4小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中且以1NNaOH溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物在真空中于70℃下干燥。產(chǎn)量4.30g(理論值的92％)；Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.02)；C15H20N4；EII質(zhì)譜m/z＝257[M+H]+；熔點146-150℃。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(XIV.2)3-[6-(3-氰基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(XIV.3)3-(6-吡啶-4-基-噠嗪-3-基)-丙胺(XIV.4)3-(6-對甲苯基-噠嗪-3-基)-丙胺(XIV.5)3-[6-(3，4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(XIV.6)3-[6-(2，4-二氟-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺實施例XV.1(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇XV.1.a4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙-2-炔基氧基}-苯甲酸乙酯將0.84g(2.5mmol)三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基酯及1.0g(4.9mmol)4-丙-2-炔基氧基-苯甲酸乙酯溶解于30mlTHF中，并且在惰性氣體下于RT下添加88mg(0.13mmol)雙-(三苯基膦)二氯化鈀、47mg(0.25mmol)碘化銅(I)及最終3.5ml二異丙胺。將混合物于RT下攪拌3小時且在50℃下另外攪拌3小時。此后將溶劑蒸發(fā)且通過以二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物以乙醚/甲醇洗滌。產(chǎn)量0.57g(理論值的59％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝39∶1)；C23H20N2O4；EII質(zhì)譜m/z＝389[M+H]+。XV.1.b4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯將0.55g(1.42mmol)4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙-2-炔基氧基}-苯甲酸乙酯溶解于50ml乙酸乙酯中。添加100mg阮尼鎳且將混合物于RT下氫化(3bar)直至完全。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化且將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量0.23g(理論值的41％)；Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)；C23H24N2O4；EII質(zhì)譜m/z＝393[M+H]+。XV.1.c(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇將0.20g(0.51mmol)4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙氧基}-苯甲酸乙酯溶解于10mlTHF中且在-10℃下添加至610ml(0.61mmol)氫化鋰鋁于THF中的1M溶液中。移除冷浴且將混合物于RT下攪拌2小時。此后小心添加0.1ml水。5分鐘后小心添加0.1ml的4MNaOH溶液及最終0.5ml水。將混合物攪拌30分鐘。過濾溶液，蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于二氯甲烷中且以水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(95∶5∶0.5)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量110mg(理論值的41％)；Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；C21H22N2O3；EII質(zhì)譜m/z＝351[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(XV.2)(4-{3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇(XV.3){4-[3-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇在步驟a中從3-碘-6-苯氧基-噠嗪(與J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)起始(XV.4)(4-{3-[6-(4-氟-苯基)-噠嗪-3-基]-丙氧基}-苯基)-甲醇(XV.5){4-[3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇在步驟a中從3-碘-6-芐氧基-噠嗪(與J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)及(4-丙-2-炔基氧基-苯基)-甲醇起始(省略步驟b)實施例XVI.15-溴-2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚將1.27g(5.29mmol)5-溴-2-甲基-異吲哚-1，3-二酮(Chem.Ber.94，1961，2494)溶解于60mlTHF中。于0℃下緩緩添加2.01ml(26.5mmol)硼烷-二甲基硫醚絡(luò)合物。移除冰浴且將混合物于回流下攪拌5小時。此后再添加1.0ml(13.2mmol)硼烷-二甲基硫醚且將混合物于回流下攪拌3小時。緩慢添加20ml甲醇及7ml濃HCl。將混合物于80℃下攪拌4小時。將殘余物溶解于25ml的4NNaOH及25ml鹽水中。將溶液以二氯甲烷萃取，將有機相分離且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量0.76g(理論值的68％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝19∶1)；C9H10BrN；EII質(zhì)譜m/z＝212/214[M+H]+。實施例XVII.13-(6-苯乙基-噠嗪-3-基)-丙胺XVII.1.a3，6-二碘-噠嗪將14.9g(0.1mol)3，6-二氯-噠嗪及120ml(0.54mmol)氫碘酸于150℃下回流0.5小時。此后將混合物冷卻且傾入0.4NNaOH溶液/冰水中。將沉淀物濾出，溶解于二氯甲烷中且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量28.3g(理論值的85％)；C4H2I2N2；EII質(zhì)譜m/z＝333[M+H]+；熔點165-168℃。XVII.1.b3-碘-6-苯乙基-噠嗪將0.66g(2.00mmol)3，6-二碘-噠嗪及0.23mg(0.2mmol)四(三苯基膦)鈀(0)溶解于5mlTHF中且添加5.00ml(2.50mmol)于THF中的0.5N溴化苯乙基鋅。將混合物于RT下攪拌3小時。此后將混合物傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。移除溶劑后將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯(20∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量0.30g(理論值的48％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯＝19∶1)；C12H11IN2；EII質(zhì)譜m/z＝311[M+H]+；熔點120-122℃。XVII.1.c[3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)步驟II.1.b由5.90g(19.0mmol)3-碘-6-苯乙基-噠嗪及3.87g(25.0mmol)丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯制備。產(chǎn)量6.00g(理論值的94％)；Rf值0.80(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C20H23N3O2。XVII.1.d[3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯根據(jù)步驟II.1.c使用2.00g阮尼鎳作為氫化催化劑自6.00g(17.8mmol)[3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯制備。產(chǎn)量5.50g(理論值的94％)；Rf值0.80(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C20H27N3O2。XVII.1.e[3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基)-丙胺根據(jù)步驟II.1.d自5.50g(16.1mmol)[3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制備。產(chǎn)量2.20g(理論值的57％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.02)；C15H19N3。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(XVII.2)3-(6-芐基-噠嗪-3-基)-丙胺在步驟(b)中使用3，6-二氯-噠嗪及溴化芐基鋅作為起始物質(zhì)。實施例XVIII.12-甲基-1，23，4-四氫-異喹啉-7-基胺將1.53g(40.3mmol)氫化鋰鋁溶解于100mlTHF中且冷卻至-15℃。于-5℃下緩慢添加2.00g(8.05mmol)溶解于100mlTHF中的7-氨基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯。移除冰浴且將混合物于回流下攪拌12小時。此后將混合物冷卻至室溫且添加22.7g(80.5mmol)酒石酸鉀鈉四水合物且將混合物于RT下攪拌3小時。此后添加1ml水，將混合物經(jīng)硅藻土過濾且蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量1.40g(理論值的100％)；C10H14N2；EII質(zhì)譜m/z＝163[M+H]+。實施例XIX.13-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙醛XIX.1.a3-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪將2.70g(8.00mmol)三氟-甲磺酸6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基酯(實施例II.1.b)及490mg(0.43mmol)四(三苯基膦)鈀(0)溶解于20mlTHF中且添加于THF中的20.0ml(10.0mmol)0.5N(1，3-二氧戊環(huán)-2-基乙基)溴化鋅。將混合物于回流下攪拌20小時。此后將混合物傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。移除溶劑后將殘余物通過以乙酸乙酯作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量2.20g(理論值的96％)；Rf值0.50(硅膠，乙酸乙酯)；C16H18N2O3；EII質(zhì)譜m/z＝287[M+H]+；熔點107-110℃。XIX.1.b3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙醛將0.90g(3.1mmol)3-(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪溶解于15ml的4NHCl中。將混合物于RT下攪拌2小時。此后添加乙酸乙酯且將混合物通過添加碳酸氫鈉來中和。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量0.70g(理論值的92％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C14H14N2O2；EII質(zhì)譜m/z＝243[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(XIX.2)3-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-丙醛在步驟a中從3-碘-6-苯氧基-噠嗪(與J.Org.Chem.1963，28，218類似制備)起始實施例XX.14-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-苯甲醛XX.1.a(4-二甲氧基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-胺將200mg(0.82mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(離析物II.1)及0.14ml(0.82mmol)4-溴-苯甲醛二甲縮醛溶解于3.0ml二噁烷中且添加10mg(0.03mmol)2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯、22mg(0.03mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及110mg(1.2mmol)叔丁醇鈉。將混合物在密封管中在氬氣氛下于60℃下攪拌5小時。冷卻后將溶劑移除。將殘余物通過以二氯甲烷/乙醇/氨(92∶8∶0.1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量190mg(理論值的59％)；Rf值0.85(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；保留時間(HPLC)3.1分鐘(方法A)C23H27N3O3；EII質(zhì)譜m/z＝394[M+H]+。XX.1.b4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-苯甲醛將150mg(0.38mmol)(4-二甲氧基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-胺溶解于10mlTHF中，并且添加1ml的1NHCl。將混合物于RT下攪拌4小時。此后添加乙酸乙酯且將混合物通過添加碳酸鈉溶液來中和。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量0.11g(理論值的83％)；Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；C21H21N3O2；EII質(zhì)譜m/z＝348[M+H]+。實施例XXI以與描述于WO2001/27081(實施例XX)中的方法類似的方法合成以下化合物(XXI.1)1-(4-氨基-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(XXI.2)1-(4-氨基-芐基)-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺實施例XXII.1[6-(3-氨基-丙基)-噠嗪-3-基]-芐基-胺XXII.1.a[3-(6-芐基氨基-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯將0.27g(1.0mmol)[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例XIV.l.b)溶解于1.1ml芐胺中，并且在140℃下攪拌5小時。冷卻后，將溶劑蒸發(fā)且將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量0.18g(理論值的53％)；Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1)。XXII.1.b[6-(3-氨基-丙基)-噠嗪-3-基]-芐基-胺將1.15g(3.36mmol)[3-(6-芐基氨基-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于50ml二氯甲烷中且添加3.0ml三氟乙酸。將混合物于RT下攪拌12小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中且以1NNaOH溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物在真空中于70℃下干燥。產(chǎn)量0.75g(理論值的92％)；Rf值0.10(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.2)；C14H18N4；EII質(zhì)譜m/z＝243[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(XXII.2)[6-(3-氨基-丙基)-噠嗪-3-基]-芐基-甲基-胺實施例XXIII.13-[6-(吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-丙胺XXIII.1.a[3-(6-芐基氨基-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣氛下，將2.70g(10.0mmol)[3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例XIV.1.b)、1.30g(13.7mmol)3-羥基-吡啶、4.25g(1.00mmol)磷酸鉀、0.425g(1.00mmol)二-叔丁基-(2’，4’，6’-三異丙基-聯(lián)苯-2-基)-膦及460mg(0.50mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)溶解于30ml二噁烷中。將混合物于100℃下攪拌25小時。此后將混合物冷卻，經(jīng)硅藻土過濾且移除溶劑。將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量1.80mg(理論值的55％)；Rf值0.30(硅膠，乙酸乙酯)；C17H22N4O3；EII質(zhì)譜m/z＝331[M+H]+。XXIII.1.b3-[6-(吡啶-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-丙胺將1.80g(5.45mmol)[3-(6-芐基氨基-噠嗪-3-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于50ml二氯甲烷中且添加4.0ml三氟乙酸。將混合物于RT下攪拌12小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中且以1NNaOH溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物在真空中于50℃下干燥。產(chǎn)量0.80g(理論值的64％)；Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶2∶0.01)。實施例XXIV.14-[3-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-丙氧基]-苯甲醛將0.20g(0.60mmol){4-[3-(6-苯氧基-噠嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇(離析物XV.3)溶解于10ml二氯甲烷中且添加0.36g(3.0mmol)二氧化錳。將混合物于RT下攪拌3小時。此后將混合物經(jīng)硅藻土過濾且移除溶劑。產(chǎn)量170mg(理論值的86％)；C20H18N2O3；EII質(zhì)譜m/z＝335[M+H]+。以與如上所述的方法類似的方法合成以下化合物(XXIV.2)4-[3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙氧基]-苯甲醛使用{4-[3-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇(離析物XV.5)作為起始物質(zhì)。實施例XXV可與描述于WO2004/039780中的程序類似制備以下起始物質(zhì)(XXV.1)1-(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丁-3-炔基}-芐基)-哌啶-4-醇(XXV.2)1-{4-[4-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丁-3-炔基]-芐基}-哌啶-4-醇實施例XXVI.1(6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-噠嗪-3-基)-甲醇XXVI.1.a3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙-2-炔-1-醇將42.0g(175mmol)3-氯-6-碘-噠嗪(Tetrahedron55，1999，15067)及11.2ml(192mmol)炔丙醇溶解于400mlTHF中且在惰性氣體下于0℃下添加1.23g(1.75mmol)雙-(三苯基膦)二氯化鈀、665mg(3.49mmol)碘化銅(I)及最終49.4ml二異丙胺。將混合物于0℃下攪拌0.5小時且另外于RT下攪拌一小時。此后添加乙酸乙酯且將溶液以稀氨水溶液洗滌兩次。將有機相分離且用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯/乙腈中且經(jīng)木炭過濾。最終將溶劑在真空中移除。產(chǎn)量19.5g(理論值的66％)；C7H5ClN2O；EII質(zhì)譜m/z＝169[M+H]+。XXVI.1.b3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙-1-醇將19.4g(115mmol)3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙-2-炔-1-醇溶解于400mlTHF中。添加4.00g氧化鉑(IV)及3.05g乙酰丙酮釩(IV)且將混合物于RT下氫化(15psi)5小時。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以乙酸乙酯作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量9.80mg(理論值的49％)；Rf值0.30(硅膠，乙酸乙酯)；C7H9ClN2O；EII質(zhì)譜m/z＝173/175[M+H]+。XXVI.1.c3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙醛將5.30ml(61.8mmol)草酰氯在惰性氣氛下溶解于250ml二氯甲烷中。將溶液冷卻至-60℃，并且在-60℃下添加于30ml二氯甲烷中的8.77ml(124mmol)無水DMSO且在-60℃下另外攪拌10分鐘。此后添加溶解于100ml二氯甲烷中的8.20g(47.5mmol)3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙-1-醇。將混合物于-55℃下攪拌45分鐘。此后小心添加16.0ml(115mmol)三乙胺，移除冷浴且將混合物于RT下攪拌12小時。添加二氯甲烷且將有機相以水洗滌兩次。將有機相用硫酸鎂干燥，移除溶劑且將殘余物通過以乙酸乙酯作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量3.60mg(理論值的44％)；Rf值0.50(硅膠，乙酸乙酯)；C7H7ClN2O；EII質(zhì)譜m/z＝171/173[M+H]+。XXVI.1.d3-丁-3-炔基-6-氯-噠嗪將3.60g(21.1mmol)3-(6-氯-噠嗪-3-基)-丙醛溶解于150ml甲醇中且添加5.83g(42.2mmol)碳酸鉀及最終4.87g(25.3mmol)1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯。將混合物于RT下攪拌12小時。此后添加乙酸乙酯且將有機相以水洗滌兩次。將有機相用硫酸鎂干燥，移除溶劑且將殘余物通過以石油醚/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量2.00g(理論值的57％)；Rf值0.60(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)；C8H7ClN2；EII質(zhì)譜m/z＝167/169[M+H]+。XXVI.1.e3-氯-6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-噠嗪將1.0g(6.0mmol)3-丁-3-炔基-6-氯-噠嗪及1.9g(6.0mmol)5-(4-氯-苯基)-2-碘-吡啶(描述于WO2004/039780中)溶解于20mlTHF中，并且在惰性氣體下于RT下添加98mg(0.12mmol)PdCl2(dppf)、23mg(0.12mmol)碘化銅(I)及最終1.7ml二異丙胺。將混合物于RT下攪拌3小時。此后添加甲醇且濾出沉淀物。在真空中縮減濾液，添加甲醇且濾出沉淀物。將合并的沉淀物于RT下干燥。產(chǎn)量2.1g(理論值的89％)；Rf值0.50(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝2∶8)；C19H13Cl2N3；EII質(zhì)譜m/z＝354/356/358[M+H]+。XXVI.1.f6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-噠嗪-3-羧酸甲酯將2.00g(5.65mmol)3-氯-6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-噠嗪溶解于20ml甲醇及20mlDMF中且在惰性氣體下添加101mg(0.452mmol)乙酸鈀(II)、250mg(0.452mmol)dppf及1.6ml三乙胺。將混合物轉(zhuǎn)移至高壓釜中且添加CO(4bar)。將混合物于50℃下振蕩4小時。冷卻后將沉淀物濾出。將濾液在真空中縮減且將殘余物通過以乙酸乙酯作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物及沉淀物組合，溶解于二氯甲烷及一些甲醇中且經(jīng)硅膠過濾。最終將溶劑在真空中移除。產(chǎn)量1.00g(理論值的47％)；C21H16ClN3O2；EII質(zhì)譜m/z＝378/380[M+H]+。XXVI.1.g6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-噠嗪-3-羧酸甲酯將600mg(1.59mmol)6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁-3-炔基}-噠嗪-3-羧酸甲酯溶解于60ml乙酸乙酯中。添加200mg阮尼鎳且將混合物于RT下氫化(3bar)直至完全。此后添加甲醇，濾出催化劑且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以乙酸乙酯作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量400mg(理論值的66％)；C21H20ClN3O2；EII質(zhì)譜m/z＝382/384[M+H]+。XXVI.1.h6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-噠嗪-3-羧酸將500mg(1.31mmol)6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-噠嗪-3-羧酸甲酯溶解于25ml甲醇中且添加4.0ml的1NNOH。將混合物于RT下攪拌2小時。此后添加4.0ml1NHCl。將溶劑在真空中幾乎完全移除且濾出沉淀物。將沉淀物以水洗滌且在40℃下干燥。產(chǎn)量480mg(理論值的100％)；C20H18ClN3O2；EII質(zhì)譜m/z＝368/370[M+H]+。XXVI.1.i(6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-噠嗪-3-基)-甲醇將480mg(1.31mmol)6-{4-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丁基}-噠嗪-3-羧酸溶解于30mlTHF中，并且添加233mg(1.44mmol)1，1’-羰基-二咪唑。將混合物于50℃下攪拌1小時。冷卻后，將混合物添加至148mg(3.92mmol)硼氫化鈉于40ml水中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘。將混合物通過添加硫酸氫鉀溶液來酸化且攪拌20分鐘。此后通過添加碳酸氫鈉溶液來中和混合物。將水相以乙酸乙酯萃取兩次。將有機相以水洗滌兩次且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將產(chǎn)物通過以乙酸乙酯/甲醇(9∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量250mg(理論值的54％)；C20H20ClN3O；EII質(zhì)譜m/z＝354/356[M+H]+。制備最終化合物實施例1.1[3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙基]-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-胺將246mg(1.00mmol)3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙胺(離析物I.1)及315mg(1.00mmol)1-(4-碘-芐基)-4-甲基-哌啶(離析物III.1)溶解于1.5ml異丙醇中且添加112ml(2.00mmol)乙二醇、425mg(2.00mmol)磷酸鉀及10mg(0.05mmol)碘化銅(I)。將混合物在密封管中于氬氣氛下于80℃下攪拌15小時。冷卻后，添加水及乙酸乙酯。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后將殘余物通過以二氯甲烷/乙醇/氨(5∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量190mg(理論值的44％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；熔點69-71℃；C28H33ClN2；EII質(zhì)譜m/z＝433/435[M+H]+。實施例2與實施例1.1類似制備通式II-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例3.1{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-胺將243mg(1.00mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(離析物II.1)及322mg(1.00mmol)1-(4-溴-芐基)-4-三氟甲基-哌啶(離析物III.2)溶解于2.0ml二噁烷中且添加12mg(0.04mmol)2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯、18mg(0.02mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及135mg(1.4mmol)叔丁醇鈉。將混合物在密封管中于氬氣氛下于80℃下攪拌26小時。冷卻后添加水。將沉淀物濾出且通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量290mg(理論值的60％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；保留時間(HPLC)2.4分鐘(方法A)；C27H31F3N4O；EII質(zhì)譜m/z＝485[M+H]+。與實施例3.1類似制備通式III-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A類似制備下列化合物3.233{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-胺自離析物II.1/XVI.1；Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；保留時間(HPLC)2.3分鐘(方法A)；C23H26N4O；EII質(zhì)譜m/z＝375[M+H]+。3.2341-(4-{3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-2-甲氧基-芐基)-哌啶-4-醇自離析物II.2/III.68；Rf值0.20(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；保留時間(HPLC)2.5分鐘(方法A)；C26H31ClN4O2；EII質(zhì)譜m/z＝467/469[M+H]+。3.2351-(4-{3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-2-氟-芐基)-哌啶-4-醇自離析物II.2/III.71；Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；保留時間(HPLC)∶2.5分鐘(方法A)；C25H28ClFN4O；EII質(zhì)譜m/z＝455/457[M+H]+。3.236{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)胺自離析物II.1及6-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(J.Chem.Soc.，PerkinTransactions1，1976，757)；Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；保留時間(HPLC)2.1分鐘(方法A)；熔點163-166℃；C24H28N4O；EII質(zhì)譜m/z＝389[M+H]+。實施例4與實施例3.1類似制備通式IV-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例5.11-{6-[3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙基氨基]-吡啶-3-基甲基}-4-甲基-哌啶-4-醇將400mg(1.63mmol)3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙胺(離析物I.1)及386mg(1.00mmol)1-(6-碘-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-哌啶-4-醇(離析物IV.1)溶解于1.0mlDMF中且添加190mg(1.00mmol)碘化銅(I)及480mg(2.5mmol)乙酸鈀。將混合物在密封管中于氬氣氛下于90℃下攪拌20小時。冷卻后添加乙酸乙酯及水。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且將產(chǎn)物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量120mg(理論值的24％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；熔點170-172℃；C27H29ClF3N3O；EII質(zhì)譜m/z＝504/506[M+H]+。與實施例5.1類似制備通式V-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例6.1[3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙基]-[5-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺將140mg(0.57mmol)3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙胺(離析物I.1)及128mg(0.57mmol)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-哌啶(離析物III.6)溶解于3.0ml甲苯中且添加6mg(0.02mmol)2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯、1.3mg(0.006mmol)乙酸鈀(II)及77mg(0.80mmol)叔丁醇鈉。將混合物在密封管中于氬氣氛下于110℃下攪拌15小時。冷卻后，添加水及乙酸乙酯。將有機相分離且用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且將產(chǎn)物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量18mg(理論值的7％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；C27H32ClN3；EII質(zhì)譜m/z＝434/436[M+H]+。實施例7與實施例5.1類似制備通式VII的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例8.11-(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-哌啶-2-基氨基]-丙基}-芐基)-哌啶-4-醇將176mg(0.50mmol)(4-{3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙基}-苯基)-甲醇(離析物VII.1)及0.10ml(0.60mmol)N-乙基二異丙胺溶解于5.0ml的THF中且在RT下添加0.05ml(0.60mmol)甲磺酰氯。于RT下攪拌2小時后添加101mg(1.00mmol)4-羥基-哌啶且將混合物于RT下另外攪拌10小時。此后添加水及乙酸乙酯。將有機相分離，以水洗滌且用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且將產(chǎn)物通過以乙酸乙酯/甲醇/氨(9∶1∶0.1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量124mg(理論值的57％)；Rf值0.40(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)；C26H30ClN3O；EII質(zhì)譜m/z＝436/438[M+H]+。與實施例8.1類似制備通式VIII-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例9與實施例8.1類似制備通式IX的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法B與實施例8.1類似制備通式IX-2的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A實施例10.1[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-胺將0.40g(0.84mmol)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(離析物IX.1)溶解于20mlTHF中且在RT下添加4.0ml1M硼烷-THF絡(luò)合物。于RT下攪拌3小時后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于甲醇中且添加0.5ml濃HCl。于100℃下攪拌10分鐘后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于50ml二氯甲烷中且添加5.0g碳酸鈉。過濾溶液且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇(8∶2)作為洗脫液的氧化鋁柱層析來純化。產(chǎn)量330mg(理論值的85％)；Rf值0.70(氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)；C21H25Cl2F3N2O2；EII質(zhì)譜m/z＝465/467/469[M+H]+。與實施例10.1類似制備通式X-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例11與實施例10.1類似制備通式XI-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例12.1(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙氧基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺將0.16g(0.66mmol)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯酚(離析物X.1)及97mg(0.70mmol)碳酸鉀溶解于20mlDMF中且在60℃下攪拌45分鐘。此后添加0.26g(0.69mmol)甲磺酸2-(2-氯-4-碘-苯氧基)-乙酯(離析物XI.1)且將混合物于80℃下攪拌10小時。冷卻后過濾混合物且將濾液傾入100ml水中。將溶液以乙酸乙酯萃取且將有機相用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)且將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量90mg(理論值的26％)；Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C20H24Cl2NO3；EII質(zhì)譜m/z＝524/526[M+H]+。實施例13.11-(4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-乙氧基-芐基)-4-甲基-哌啶-4-醇將100mg(0.285mmol)4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲醛(離析物XII.1)且將35mg(0.30mmol)4-甲基-哌啶-4-醇溶解于10mlTHF中且添加0.20ml濃乙酸。10分鐘后添加180mg(0.855mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉且將混合物于RT下攪拌20小時。此后過濾混合物且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(10∶1∶0.1)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量50mg(理論值的39％)；Rf值0.25(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝10∶1∶0.1)；C26H31N3O4；EII質(zhì)譜m/z＝450[M+H]+。與實施例13.1類似制備通式XIII-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A與實施例13.1類似制備通式XIII-2的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A實施例14.13-氯-4-{2-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲腈將100mg(0.285mmol){2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-氯-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺(離析物XIII.1)、45mg(0.29mmol)3-氯-4-羥基-苯甲腈及100mg(0.724mmol)碳酸鉀溶解于5mlDMF中。將混合物于80℃下攪拌2小時。此后過濾混合物且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于二氯甲烷/甲醇中且以水及0.1NHCl洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量38mg(理論值的29％)；Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；C21H24Cl2N2O3；EII質(zhì)譜m/z＝423/425[M+H]+。與實施例14.1類似制備通式IVX-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A實施例15.1[3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙基]-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-甲基-胺將100mg(0.264mmol)[3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙基]-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-胺(化合物4.1)及0.097ml(1.30mmol)福爾馬林(37％)溶解于5ml乙腈中。將混合物攪拌30分鐘。此后添加0.037ml(0.65mmol)濃乙酸及25mg(0.39mmol)氰基硼氫化鈉。將混合物于RT下攪拌10小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯中且以稀碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量37mg(理論值的23％)；Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；C25H29ClN2；EII質(zhì)譜m/z＝393/395[M+H]+。與實施例15.1類似制備通式XV-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中實施例16與實施例15.1類似制備通式XVI-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A實施例17.1N-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酰胺將0.045ml(0.48mmol)乙酸酐添加至2.0ml(0.264mmol)甲酸中且在RT下攪拌1.5小時。此后添加100mg(0.24mmol){3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-胺(化合物3.3)且將混合物于RT下攪拌96小時且在130℃下攪拌8小時。此后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量65mg(理論值的40％)；Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；C27H32N4O2；EII質(zhì)譜m/z＝445[M+H]+。實施例18與實施例8.1類似制備通式XVIII-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A實施例19.1{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基}-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-胺將540mg(1.10mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙醛(離析物XIX.1)及178mg(1.10mmol)2-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基胺(離析物XVIII.1)溶解于20ml1，2-二氯乙烷中且添加0.25ml濃乙酸。最后添加466mg(2.2mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉且將混合物于RT下攪拌4小時。此后添加飽和的碳酸氫鈉溶液且將混合物以二氯甲烷萃取。將有機相用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量150mg(理論值的35％)；Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；熔點130-133℃；C24H28N4O；EII質(zhì)譜m/z＝389[M+H]+。與實施例19.1類似制備通式XIX-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A實施例20與實施例13.1類似制備通式XX-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中*HPLC方法A實施例21.11-(4-{3-[6-(4-羥基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-芐基)-4-甲基-哌啶-4-醇將150mg(0.30mmol)1-(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-芐基)-4-甲基-哌啶-4-醇(離析物3.6)溶解于10ml二氯甲烷中且在氬氣氛下于-65℃下添加0.33ml(0.33mmol)三溴化硼于二氯甲烷中的1N溶液。將混合物于-65℃下攪拌30分鐘且在RT下攪拌3小時。此后添加另一等量的三溴化硼溶液(0.33ml)且將混合物于RT下攪拌4天。此后添加稀氨溶液。將有機相分離且用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。將產(chǎn)物在真空中于80℃下干燥。產(chǎn)量85mg(理論值的58％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；保留時間(HPLC)2.2分鐘(方法A)熔點200-204℃；C26H29F3N4O2；EII質(zhì)譜m/z＝487[M+H]+。實施例22.1(4-氨基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基-胺22.1.a4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-苯甲腈將250mg(1.00mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺(離析物II.1)及164mg(0.90mmol)4-溴苯甲腈溶解于1.0ml二噁烷中且添加12mg(0.04mmol)2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯、19mg(0.021mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及112mg(1.3mmol)叔丁醇鈉。將混合物于密封管中于氬氣氛下于80℃下攪拌24小時。冷卻后將溶劑移除。將殘余物通過以二氯甲烷/甲醇/氨(9∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量220mg(理論值的71％)；Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；保留時間(HPLC)3.0分鐘(方法A)C21H20N4O；EII質(zhì)譜m/z＝345[M+H]+。22.1.b(4-氨基甲基-苯基)-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基-胺將0.22g(0.58mmol)4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-苯甲腈溶解于5ml二氯甲烷及12ml于甲醇中的氨溶液中。添加60mg阮尼鎳且將混合物于RT下氫化(3bar)2天。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯/氨(9∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量55mg(理論值的27％)；Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)；保留時間(HPLC)2.2分鐘(方法A)C21H24N4O；EII質(zhì)譜m/z＝349[M+H]+。實施例23.1[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[3-(6-苯基-噠嗪-3-基)-丙基]-胺將0.15g(0.35mmol){3-[6-(4-氯-苯基)-噠嗪-3-基]-丙基氨基}-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-胺(離析物1.1)溶解于10ml乙醇中且添加50mg10％鈀/碳。將混合物于RT下氫化(50psi)24小時。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過以二氯甲烷/乙酸乙酯/氨(9∶1∶0.01)作為洗脫液的硅膠柱層析來純化。產(chǎn)量32mg(理論值的27％)；Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯/氨＝9∶1∶0.01)；保留時間(HPLC)2.5分鐘(方法A)C26H32N4；EII質(zhì)譜m/z＝401[M+H]+。實施例24.11-(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丁基}-芐基)-哌啶-4-醇將0.080g(0.19mmol)1-(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基]-丁-3-炔基}-芐基)-哌啶-4-醇(離析物XXV.1)溶解于15ml乙醇中且添加10mgRh(PPh3)3Cl(Wilkinson催化劑)。將混合物于RT下氫化(50psi)3小時。此后將催化劑濾出且蒸發(fā)濾液。將殘余物通過使用水/乙腈/甲酸梯度的HPLC層析(Zorbax柱，AgilentTechnologies，SB(StableBond)-C18；3.5μm，30mm×100mm；柱溫30℃)來純化。產(chǎn)量8mg(理論值的10％)；保留時間(HPLC)3.2分鐘(方法B)C27H33N3O2；EII質(zhì)譜m/z＝432[M+H]+。24.21-{4-[4-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丁基]-芐基}-哌啶-4-醇與實施例24.1類似自1-{4-[4-(6-芐氧基-噠嗪-3-基)-丁-3-炔基]-芐基}-哌啶-4-醇(離析物XXV.2)制備；保留時間(HPLC)3.2分鐘(方法B)C27H33N3O2；EII質(zhì)譜m/z＝432[M+H]+。實施例25與實施例8.1類似制備通式XXV-1的下列化合物，所用離析物為顯示于題頭為“離析物”的列中可與上述實施例類似制備通式(A-1)的下列化合物與前述實施例類似制備通式(B-1)的下列化合物與前述實施例類似制備通式(C-1)的下列化合物現(xiàn)在將描述一些用于測定MCH受體拮抗活性的測試方法。此外可使用普通技術(shù)人員已知的其他測試方法，例如通過抑制MCH受體介導(dǎo)的cAMP產(chǎn)生的抑制(如由HoogduijmM等人于“Melanin-concentratinghormoneanditsrecetptorareexpressedandfunctionalinhumanskin”，Biochem.BiophysResCommun.296(2002)698-701中所述)，以及通過在拮抗物質(zhì)存在下由等離子體共振生物傳感測量MCH與MCH受體的結(jié)合(如由KarlssonOP及LofasS.于“Flow-MediatedOn-SurfaceReconstitutionofG-ProteinCoupledReceptorsforApplicationsinSurfacePlasmonResonanceBiosensors”Anal.Biochem.300(2002)，132-138中所述)。對MCH受體的拮抗活性的其他測試方法包含于上文中所提及的參考文獻及專利文件中，并且因此將所用測試方法的描述并入本申請中。MCH-1受體結(jié)合測試方法MCH與hMCH-1R轉(zhuǎn)染的細胞的結(jié)合物種人類測試細胞以hMCH-1R穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO/Gα16細胞結(jié)果IC50值使用注射器(針頭0.6×25mm)，將來自用人類hMCH-1R穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO/Gα16細胞的膜再懸浮于測試緩沖液(50mMHEPES、10mMMgCl2、2mMEGTA、pH7.00；0.1％牛血清白蛋白(無蛋白酶)、0.021％桿菌肽、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml亮肽素及1μM磷酸阿米酮)中，并將其稀釋至5至15μg/ml的濃度。在環(huán)境溫度下，將200微升該膜碎片(含有1至3μg蛋白)與100pM的125I-酪胺酰基黑色素聚集激素(125I-tyrosylmelanin-concentratinghormone，購自NEN的125I-MCH)一起培育60分鐘，并且遞增測試化合物于250微升終體積中的濃度。培育后使用細胞收集器通過經(jīng)0.5％PEI處理的玻璃纖維過濾器(GF/B，UnifilterPackard)過濾反應(yīng)。接著于測量裝置(TopCountofPackard)中添加閃爍體物質(zhì)(PackardMicroscint20)，之后測定保留于過濾器上與膜結(jié)合的放射性。將非特異性結(jié)合定義為在培育期期間在1微摩爾MCH存在下的結(jié)合放射性。基于只存在一個受體結(jié)合位點的假定對濃度結(jié)合曲線進行分析。標準對于受體的結(jié)合，非標記型MCH與標記型125I-MCH競爭，IC50值介于0.06與0.15nM之間。放射性配位體的KD值為0.156nM。MCH-1受體偶聯(lián)的Ca2+動員作用測試方法利用人類MCH(FLIPR384)的鈣動員測試物種人類測試細胞以hMCH-R1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO/Gα16細胞結(jié)果第一測量參考(MCH10-6M)刺激的％第二測量pKB值試劑HBSS(10x)(GIBCO)HEPES緩沖液(1M)(GIBCO)PluronicF-127(MolecularProbes)Fluo-4(MolecularProbes)丙磺舒(Probenecid)(Sigma)MCH(Bachem)牛血清白蛋白(Serva)(無蛋白酶)DMSO(Serva)Ham’sF12(BioWhittaker)FCS(BioWhittaker)L-谷氨酰胺(GIBCO)潮霉素B(GIBCO)PENStrep(BioWhittaker)博來霉素(Invitrogen)將克隆CHO/Gα16hMCH-1R細胞于Ham’sF12細胞培養(yǎng)基(補充L-谷氨酰胺；BioWhittaker；目錄號BE12-615F)中培養(yǎng)。每500ml含有10％FCS、1％PENStrep、5mlL-谷氨酰胺(200mM儲備溶液)、3ml潮霉素B(50mg/ml于PBS中)及1.25m博來霉素(100μg/ml儲備溶液)。在實驗前一天將細胞以每孔2500個細胞的密度平鋪于384孔微量滴定板(由Costar制的黑壁透明底)上，并且在上述培養(yǎng)基中于37℃、5％CO2及95％相對濕度下培養(yǎng)過夜。在實驗當天將細胞于37℃下以經(jīng)添加2mMFluo-4及4.6mM丙磺舒的細胞培養(yǎng)基培育45分鐘。在添加熒光染料后，將細胞以與Hanks緩沖溶液(1×HBSS，20mMHEPES)洗滌四次，該緩沖溶液已混有0.07％的丙磺舒。將測試物質(zhì)于混有2.5％DMSO的Hanks緩沖溶液中稀釋。在最后洗滌步驟5分鐘后，在FLIPR384裝置(MolecularDevices；激發(fā)波長488nm；發(fā)射波長帶通510至570nm)中在于384孔微量滴定板中在物質(zhì)存在下測量未經(jīng)刺激的細胞的背景熒光。為了刺激細胞，在最后洗滌步驟35分鐘之后，將MCH稀釋于補充有0.1％BSA的Hanks緩沖液中，吸移于384孔細胞培養(yǎng)盤中且接著在FLIPR384裝置中量測MCH激發(fā)的熒光。數(shù)據(jù)分析第一測量用相對熒光的峰值減去背景測量細胞Ca2+動員作用，并且將其表示為相對于參考(MCH10-6M)最大信號的百分比。該測量用來鑒別測試物質(zhì)的任何可能性的激動效應(yīng)。第二測量用相對熒光的峰值減去背景測量細胞Ca2+動員作用，并且將其表示為相對于參考(MCH10-6M，將信號標準化至100％)最大信號的百分比。由GraphPadPrism2.01曲線程序以圖方式測定有或無測試物質(zhì)(確定濃度)存在下MCH劑量活性曲線的EC50值。在所繪圖中MCH拮抗劑使MCH刺激曲線右移。抑制以pKB值表示pKB＝log(EC50(測試物質(zhì)+MCH)/EC50(MCH)-1)-logc(測試物質(zhì))在上述測試中，本發(fā)明的化合物(包括其鹽)顯示出MCH受體拮抗活性。使用如上所述的MCH-1受體結(jié)合測試，在約10-10至10-5M，尤其10-9至10-6M的劑量范圍內(nèi)獲得拮抗活性。下列IC50值是使用如上所述的MCH-1受體結(jié)合測試測定的將在下文中描述一些制劑的實施例，其中術(shù)語“活性物質(zhì)”表示一或多種本發(fā)明的化合物(包括其鹽)。在與一或多種所描述的活性物質(zhì)的組合之一的情況下，術(shù)語“活性物質(zhì)”亦包括其他活性物質(zhì)。實施例A供粉末吸入用的膠囊，含有1毫克活性物質(zhì)組成1個粉末吸入用膠囊，含有活性物質(zhì)1.0毫克乳糖20.0毫克硬質(zhì)明膠膠囊50.0毫克71.0毫克制備方法將活性物質(zhì)研磨至吸入所需的粒徑。將被研磨的活性物質(zhì)與乳糖均勻混合。將混合物填充于硬質(zhì)明膠膠囊中。實施例B供用的可吸入溶液，含有1毫克活性物質(zhì)組成1次噴霧含有活性物質(zhì)1.0毫克苯扎氯銨0.002毫克乙二胺四乙酸二鈉0.0075毫克添加純水15.0微升制備方法將活性物質(zhì)及苯扎氯銨溶解于水中且填充于藥筒中。實施例C供霧化器用的可吸入溶液，含有1毫克活性物質(zhì)組成1小瓶含有活性物質(zhì)0.1克氯化鈉0.18克苯扎氯銨0.002克添加純水20.0毫升制備方法將活性物質(zhì)、氯化鈉及苯扎氯銨溶解于水中。實施例D推進劑型計量的劑量氣霧劑，含有1毫克活性物質(zhì)組成1次噴霧含有活性物質(zhì)1.0毫克卵磷脂0.1％添加推進劑氣體50.0微升制備方法將被微粉化的活性物質(zhì)均勻懸浮于卵磷脂與氣體推進劑的混合物中。將懸浮液轉(zhuǎn)移至具有計量閥的壓力容器中。實施例E含有1毫克活性物質(zhì)的鼻噴霧劑組成活性物質(zhì)1.0毫克氯化鈉0.9毫克苯扎氯銨0.025毫克乙二胺四乙酸二鈉0.05毫克添加純水0.1毫升制備方法將活性物質(zhì)及賦形劑溶解于水中且轉(zhuǎn)移至相應(yīng)容器中。實施例F每5毫升含有5毫克活性物質(zhì)的注射溶液組成活性物質(zhì)5毫克葡萄糖250毫克人血清白蛋白10毫克糖糠醛250毫克添加注射用水5毫升制備方法將糖糠醛(glycofurol)及葡萄糖溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；伴以加熱溶解活性成份；以WfI補足至規(guī)定體積；在氮氣下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。實施例G每20毫升含有100毫克活性物質(zhì)的注射溶液組成活性物質(zhì)100毫克磷酸二氫鉀＝KH2PO412毫克磷酸氫二鈉＝Na2HPO4·2H2O2毫克氯化鈉180毫克人血清白蛋白50毫克聚山梨醇酯8020毫克添加注射用水20毫升制備方法將聚山梨醇酯80、氯化鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鈉溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；伴以加熱溶解活性成份；以WfI補足至規(guī)定體積；轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。實施例H含有10毫克活性物質(zhì)的凍干物組成活性物質(zhì)10毫克甘露醇300毫克人血清白蛋白20毫克制備方法將甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；伴以加熱溶解活性成份；以WfI補足至規(guī)定體積；轉(zhuǎn)移至小瓶中；冷凍干燥。凍干物用溶劑聚山梨醇酯80＝吐溫80(Tween80)20毫克甘露醇200毫克添加注射用水10毫升制備方法將聚山梨醇酯80及甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。實施例I含有20毫克活性物質(zhì)的片劑組成活性物質(zhì)20毫克乳糖120毫克玉米淀粉40毫克硬脂酸鎂2毫克聚維酮K2518毫克制備方法將活性物質(zhì)、乳糖及玉米淀粉均勻混合；以聚維酮水溶液造粒；與硬脂酸鎂混合；在壓片機中擠壓；片劑重量200mg。實施例J含有20毫克活性物質(zhì)的膠囊組成活性物質(zhì)20毫克玉米淀粉80毫克高度分散的二氧化硅5毫克硬脂酸鎂2.5毫克制備方法將活性物質(zhì)、玉米淀粉及硅石均勻混合；與硬脂酸鎂混合；在膠囊灌裝機中將混合物填充于3號大小的硬質(zhì)明膠膠囊中。實施例K含有50毫克活性物質(zhì)的栓劑組成活性物質(zhì)50毫克添加足量硬脂(Adepssolidus)170毫克制備方法將硬脂于約38℃下熔融；將經(jīng)研磨的活性物質(zhì)均勻分散于經(jīng)熔融的硬脂中；在冷卻至約35℃之后將其傾入經(jīng)冷凍的模具中。實施例L每1毫升含有10毫克活性物質(zhì)的注射溶液組成活性物質(zhì)10毫克甘露醇50毫克人血清白蛋白10毫克添加注射用水1毫升制備方法將甘露醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；伴以加熱溶解活性成份；以WfI補足至規(guī)定容量；在氮氣下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。權(quán)利要求1.通式I的(雜)芳基化合物其中R1、R2彼此獨立地表示H、C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，而該烷基或環(huán)烷基可被相同的或不同的基團R11單取代或多取代，并且在5員、6員或7員環(huán)烷基的3位或4位的-CH2-基團可被-O-、-S-或-NR13-置換，或R2表示連接至基團Y的C1-3-亞烷基橋，其中該亞烷基橋可被一或多個C1-3-烷基取代，并且R1如上定義或表示選自C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基-O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-及(C1-4-烷基)2N-CO-的基團，其中烷基可被單氟代或多氟代；或R1與R2形成C3-8-亞烷基橋，其中不與R1R2N基團的N原子相鄰的-CH2-基團可被-CH＝N-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-OH)-、-C(＝N-(C1-4-烷基))-或-NR13-置換，而在如上定義的該亞烷基橋中，一或多個H原子可被相同的或不同的基團R14置換，并且在如上定義的該亞烷基橋可被一或兩個相同的或不同的碳環(huán)基或雜環(huán)基Cy取代，以在該亞烷基橋與該基團Cy之間通過以下方式成鍵-通過單鍵或雙鍵，-通過共用C原子形成螺環(huán)狀環(huán)體系，-通過兩個共用相鄰C和/或N原子形成稠合的雙環(huán)體系，或-通過三個或三個以上C和/或N原子形成橋環(huán)體系；X表示C1-4-亞烷基橋，而在定義C2-4-亞烷基中一或兩個C原子可被R10單取代，或C3-4-亞烷基橋，其中不與R1R2N-基團的N原子直接相鄰的-CH2-CH2-基團被-CH2-O-或-CH2-NR4-置換，而在上文中對于X所給出的含義可包含一個、兩個或三個相同的或不同的C1-4-烷基取代基，而兩個烷基可連接在一起形成3員至7員環(huán)狀基團；且R4表示H或C1-3-烷基；且R10表示羥基、羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷氧基-C1-3-烷基；且Y為5員或6員不飽和的或芳族碳環(huán)基團，其可含有1、2、3或4個選自N、O和/或S的雜原子；且該環(huán)狀基團可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代；Q、Z彼此獨立地表示選自-CR3aR3b-、-O-及-NRN-的基團；RN彼此獨立地表示H、C1-4-烷基、甲?；?、C1-3-烷基羰基或C1-3-烷基磺酰基；且R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b彼此獨立地表示H或C1-4-烷基；且A為5員或6員不飽和的或芳族碳環(huán)基團，其可含有1、2、3或4個選自N、O和/或S的雜原子；該環(huán)狀基團可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代；且B表示基團Cy；且W表示單鍵、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRN-或-CH2-CH2-；或B選自鹵素、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-烯基氧基、C3-6-炔基氧基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基氨基或二-(C1-6-烷基)-氨基，其中一或多個C原子可彼此獨立地被鹵素單取代或多取代和/或被羥基、C1-4-烷氧基或氰基單取代和/或環(huán)狀基團可被相同的或不同的基團R20單取代或多取代；且W表示單鍵；且Cy表示選自下列含義之一的碳環(huán)基團或雜環(huán)基團-飽和的3員至7員碳環(huán)基、-不飽和的4員至7員碳環(huán)基、-苯基、-具有N、O或S原子作為雜原子的飽和的4員至7員或不飽和的5員至7員雜環(huán)基、-具有兩個或兩個以上N原子或一或兩個N原子以及O或S原子作為雜原子的飽和的或不飽和的5員至7員雜環(huán)基、-具有一或多個選自N、O和/或S的相同的或不同的雜原子的5員或6員芳族雜環(huán)基，而上述飽和的6員或7員基團亦可作為具有亞氨基、(C1-4-烷基)-亞氨基、亞甲基、亞乙基、(C1-4-烷基)-亞甲基或二-(C1-4-烷基)-亞甲基橋的橋環(huán)體系存在，并且而上述環(huán)狀基團可在一或多個C原子上被相同的或不同的基團R20單取代或多取代，或在苯基的情況下亦可另外被硝基單取代，和/或一或多個NH基團可被R21取代，并且而在上述飽和的或不飽和的碳環(huán)基或雜環(huán)基團中，-CH2-基團可被-C(＝O)-基團置換；R11表示鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-O-、氰基、R16R17N-、R18R19N-CO-或Cy，而在上述基團中一或多個C原子可彼此獨立地被選自鹵素、OH、CN、CF3、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羥基-C1-3-烷基的取代基取代；R13具有對于R17所給出的定義之一；R14表示鹵素、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O-、R15-O-CO-、R15-CO-、R15-CO-O-、R16R17N-、HCO-NR15-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-SO2-NH、R15-SO2-N(C1-3-烷基)-、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基、R15-SO2-NH-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基；R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基；R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基、C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-6-烷基；R17具有對于R16所給的定義之一或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、C1-4-烷基羰基、C3-7-環(huán)烷基羰基、羥基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺?；?、C1-4-烷基磺?；被?C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N(-C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基；R18、R19彼此獨立地表示H或C1-6-烷基，其中R18、R19可連接以形成C3-6-亞烷基橋，其中不與N原子相鄰的-CH2-基團可被-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置換；R20表示鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、R22-C1-3-烷基或具有對于R22所給出的含義之一；且R21表示C1-4-烷基、ω-羥基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4-烷氧基-羰基、C1-4-烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-4-烷基氨基磺?；⒍?C1-4-烷基氨基磺?；颦h(huán)-C3-6-亞烷基-亞氨基-磺?；?；R22表示吡啶基、苯基、苯基-C1-3-烷氧基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-4-烷氧基、OHC-、HO-N＝HC-、C1-4-烷氧基-N＝HC-、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、環(huán)-C3-6-烷基-氨基-羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-羰基、苯基氨基羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-4-烷基-氨基羰基、C1-4-烷基-磺?；?、C1-4-烷基-亞磺?；?、C1-4-烷基-磺?；被?、C1-4-烷基-磺?；?N-(C1-4-烷基)氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、C1-4-烷基-羰基-N-(C1-4-烷基)氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基、苯基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙?；被⒈；被?、苯基羰基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羥基-C2-3-烷基氨基羰基、(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、氨基羰基氨基或C1-4-烷基氨基羰基氨基；而在上述基團中，尤其在A、B、Q、W、X、Y、Z、RN、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、R11、R13至R22中，在各種情況下一或多個C原子可另外被F單取代或多取代，和/或在各種情況下一或兩個C原子可彼此獨立地另外被Cl或Br單取代，和/或在各種情況下一或多個苯環(huán)可另外彼此獨立地包含一個、兩個或三個選自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基-氨基、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基的取代基，和/或可被硝基單取代，并且任何存在的羧基的H原子或連接于N原子的H原子可在各種情況下被可在體內(nèi)裂解的基團置換，其互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、混合物及其鹽；其條件為不包括下列化合物(D1)及(D2)(D1)2-[[[4-[[3-(2-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺；及(D2)2-[[[4-[[3-(3-氟苯基)丙基]氨基]苯基]甲基]氨基]-丙酰胺。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征為基團R1、R2彼此獨立地選自H、C1-6-烷基、C3-5-烯基、C3-5-炔基、C3-7-環(huán)烷基、羥基-C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、(羥基-C3-7-環(huán)烷基)-C1-3-烷基、羥基-C2-4-烷基、ω-NC-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞氨基-C2-4-烷基、吡咯烷-3-基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷-3-基、吡咯烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基-C1-3-烷基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-(C1-4-烷基)-哌啶-3-基、N-(C1-4-烷基)-哌啶-4-基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基-C1-3-烷基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、苯基-C1-3-烷基或吡啶基-C1-3-烷基，而在上述基團中一或多個C原子可彼此獨立地被F、C1-3-烷基或羥基-C1-3-烷基單取代或多取代，和/或一或兩個C原子可彼此獨立地被Cl、Br、OH、CF3或CN單取代，并且上述環(huán)狀基團可在一或多個C原子上被相同的或不同的基團R20單取代或多取代，在苯基的情況下亦可另外被硝基單取代，和/或一或多個NH基團可被R21取代，其中R20及R21如權(quán)利要求1中所定義。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征為R1及R2連同與其相連的N原子一起形成雜環(huán)基團，該雜環(huán)基選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氫-1H-吡咯、1，2，3，6-四氫-吡啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜2，3，6，7-四氫-1H-氮雜其中游離亞胺官能團被R13取代的哌嗪、哌啶-4-酮、嗎啉、硫嗎啉、1-氧代-硫嗎啉-4-基及1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基；而一或多個H原子可被相同的或不同的基團R14置換，和/或所指定的雜環(huán)基可被一或兩個相同的或不同的碳環(huán)基或雜環(huán)基Cy取代，以在該亞烷基橋與該基團Cy之間通過以下方式成鍵-通過單鍵或雙鍵、-通過共用C原子形成螺環(huán)狀環(huán)體系、-通過兩個共用相鄰C和/或N原子形成稠合的雙環(huán)體系；或-通過三個或三個以上C和/或N原子形成橋環(huán)體系；且所述基團R13、R14及基團Cy如權(quán)利要求1中所定義。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征為基團R2表示連接至基團Y的C1-3-亞烷基橋，其中該亞烷基橋可被一或多個C1-3-烷基-基團取代，并且R1如權(quán)利要求2中所定義或表示選自C1-4-烷基-CO-、C1-4-烷基-O-CO-、(C1-4-烷基)NH-CO-及(C1-4-烷基)2N-CO-的基團，其中烷基-基團可被單氟代或多氟代。5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征為X表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-NR4-橋基團，其中一或兩個氫原子可被相同的或不同的C1-3-烷基-基團置換，而兩個烷基-基團可連接在一起以形成3員至6員環(huán)烷基；且其中R4如權(quán)利要求1所定義。6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征為基團Y表示可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代的苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，而R20如權(quán)利要求1所定義。7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征為基團Q、Z彼此獨立地表示選自-CH2-、-O-及NRN-的基團，其條件為Q及Z兩者不同時表示-CH2-。8.如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其特征為基團Q、Z表示-CH2-。9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征為基團A表示可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代的苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，而R20如權(quán)利要求1所定義。10.如前述權(quán)利要求任一項所述的化合物，其特征為基團B選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基，其中基團B可被相同的或不同的取代基R20單取代或多取代，而R20如權(quán)利要求1所定義，并且基團W表示單鍵、-CH2-、-O-、-NRN-、-O-CH2-、-NRN-CH2-、-CH2-O-或-CH2-NRN-，其中RN表示H或C1-4-烷基，或基團W表示-CH2-CH2-。11.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其特征為基團B選自鹵素、CN、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中所述基團的一或多個C原子可另外被F單取代或多取代；且基團W表示單鍵。12.如權(quán)利要求1至11中任一項所述化合物的生理學上可接受的鹽。13.組合物，其含有至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，任選混合有一或多種生理學上可接受的賦形劑。14.藥物組合物，其含有至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，任選混合有一或多種惰性載劑和/或稀釋劑。15.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在用于影響哺乳動物的飲食行為中的用途。16.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在用于降低哺乳動物的體重和/或預(yù)防哺乳運動體重增加中的用途。17.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在制備具有MCH受體拮抗活性的藥物組合物中的用途。18.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在制備用于適于預(yù)防和/或治療由MCH引起或另外地與MCH相關(guān)聯(lián)的癥狀和/或疾病的藥物組合物中的用途。19.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在制備用于適于預(yù)防和/或治療代謝病癥和/或飲食病癥，尤其肥胖、貪食癥、神經(jīng)性貪食癥、惡病質(zhì)、厭食癥、神經(jīng)性厭食癥及暴食的藥物組合物中的用途。20.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在制備用于適于預(yù)防和/或治療與肥胖相關(guān)的疾病和/或病癥，尤其糖尿病，特別是II型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病，抗胰島素作用、病理性葡萄糖耐受癥、腦出血、心機能不全、心血管疾病，尤其動脈硬化癥及高血壓、關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的用途。21.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在制備用于適于預(yù)防和/或治療高脂血癥、蜂窩織炎、脂肪蓄積、惡性肥大細胞增多癥、全身性肥大細胞增多癥、情緒障礙、情感障礙、抑郁、焦慮、睡眠障礙、生殖病癥、性功能障礙、記憶障礙、癲癇癥、癡呆及激素病癥的藥物組合物中的用途。22.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在制備用于適于預(yù)防和/或治療排尿障礙例如尿失禁、膀胱機能亢進、尿急、夜尿及遺尿的藥物組合物中的用途。23.至少一種如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一，在制備用于適于預(yù)防和/或治療依賴性和/或戒斷癥狀的藥物組合物中的用途。24.一種制備如權(quán)利要求13、14和17-23中任一項所述的組合物或藥物組合物的方法，其特征為將至少一種如權(quán)利要求1至10中任一項的化合物和/或如權(quán)利要求11的鹽通過非化學法混入到一或多種惰性載體和/或稀釋劑中。25.藥物組合物，其含有第一活性物質(zhì)，其選自如權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物和/或如權(quán)利要求12所述的鹽，包括權(quán)利要求1中明確排除的化合物(D1)及(D2)或其生理學上可接受的鹽之一；及第二活性物質(zhì)，其選自用于治療糖尿病的活性物質(zhì)、用于治療糖尿病性并發(fā)癥的活性物質(zhì)，優(yōu)選除MCH拮抗劑以外用于治療肥胖的活性物質(zhì)、用于治療高血壓的活性物質(zhì)、用于包括動脈硬化癥的高脂血癥的活性物質(zhì)、用于治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)、用于治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)及用于治療抑郁的活性物質(zhì)；任選混合有一或多種惰性載體和/或稀釋劑。26.制備式(1-3)的(雜)芳基化合物的方法其中R1、R2、X、Y、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及B如權(quán)利要求1至11中任一項中所定義，其通過使通式(1-1)的化合物其中R1、R2、X及Y如前文定義，與通式(1-2)的化合物H2N-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-A-W-B(1-2)其中R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及B如前文定義。在帶配體或不帶配體的鈀催化劑和/或碘化銅的存在下且在堿存在下反應(yīng)來制備。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的(雜)芳基化合物，其中基團A、B、Q、W、X、Y、Z、R1、R2、R4a、R4b、R5a、R5b具有如權(quán)利要求1中所給的定義。此外本發(fā)明涉及含有至少一種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。由于其MCH受體拮抗活性，本發(fā)明的藥物組合物適合于治療代謝病癥和/或飲食病癥，尤其肥胖、貪食癥、厭食癥、暴食及糖尿病。文檔編號C07D237/08GK101296906SQ200680040162公開日2008年10月29日申請日期2006年10月25日優(yōu)先權(quán)日2005年10月26日發(fā)明者杰拉爾德·J·羅思,斯蒂芬·G·米勒,索斯藤·萊曼-林茨,德克·斯滕坎普,菲利普·勒斯滕伯格,喬爾格·克利,克勞斯·魯?shù)婪?阿明·赫克爾,馬庫斯·欣德勒,利奧·托馬斯,拉爾夫·R·H·洛茨申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司