專利名稱：制備酰氯的新方法
制4^b氯的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在特別是藥物活性化合物的制備中用作中間體的酰囟的制 備方法。
一方面，本發(fā)明提供一種式I化合物的制備方法
<formula>formula see original document page 4</formula>其中
Ri是氫、d-Cs烷基或C2-Cs烯基，其沒有被取代或被選自CVCs烷氧基 和C3-C8環(huán)烷基的 一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和
R2和R3在一起是CV亞烷基(alkylenyl)或CV亞烯基(alkenylenyl)， 包括將式II化合物與亞硫酰二氯在三d-Cs烷基胺的存在下反應(yīng)，
化30
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R1，112和R3定義如上。
另一方面，本發(fā)明提供一種式I化合物的制備方法
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中
R1是氫、d-Cs烷基或C2-Q烯基，其沒有被取代或被選自CVQ烷氧基 和CVCs環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和
R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成C3- C7環(huán)烷基或Q- C8環(huán)烯基， 包括將式II化合物與亞硫酰二氯在三Ci-C5烷基胺的存在下反應(yīng)，<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R\R2和R3定義如上。
式I化合物可以用作有價(jià)值的藥物化合物，例如EP 1,020,439中所述的那些的合成中的中間體。
因此，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包括下面方案流程中所
示合成步驟的方法
其中R\R2和R3定義如上，W是CrC8烷基。特別地，本方法包括使式 I化合物與雙(2-氨基苯基)二硫化物反應(yīng)而將雙(2-氨基苯基)二硫化物的氨 基?；瑢⒃摪被；亩浠锂a(chǎn)物用還原劑如三苯基膦、鋅或氫硼化 鈉還原生成硫醇產(chǎn)物，并使硫醇產(chǎn)物中的硫醇基團(tuán)被I^C(0)C1?；?。
可以進(jìn)行其它步驟，例如根據(jù)Shinkai等，J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)中所述的過程。
CVCs烷基的例子包括曱基、乙基、直鏈和帶支鏈的丙基、丁基、戊 基、己基如CH2CH(CH2CH3)2、庚基和辛基。對(duì)于R1, C-C8烷基優(yōu)選 CH2CH(CH2CH3)2。對(duì)于R4, CrQ烷基優(yōu)選異丙基。
C2-C8烯基的例子包括在任何可能的位置包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的不飽 和碳鏈，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯 基。
C3-C7環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
優(yōu)選例如環(huán)己基。c5-c8環(huán)烯基的例子包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯
基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二婦基、環(huán)庚二烯基和環(huán)辛二烯基。優(yōu) 選環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。
術(shù)語"三CrCs烷基胺"表示式R4N(R5)R6的化合物，其中R4， Rs和 R6獨(dú)立地是d-Cs烷基，并且包括三乙胺、三丁胺、二乙基-曱胺、二甲 基-乙胺和甲基乙基丁胺。本方法可以在20 - 60°C ，例如40 - 55。C的溫度下進(jìn)行。 本方法可以在沒有溶劑或溶劑的存在下進(jìn)行，例如在芳族或氯化溶劑
的存在下，例如在二氯曱烷、氯仿、曱苯或苯的存在下，例如在曱苯的存
在下進(jìn)行。
本發(fā)明的酰化步驟優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的堿包括有機(jī)堿，吡 啶是優(yōu)選的有機(jī)堿。
反應(yīng)混合物中亞硫酰二氯相對(duì)于式I化合物的量可以為1.0 - 2.0當(dāng)量， 例如1.0-1.2當(dāng)量，例如1,2當(dāng)量。
三Q-Cs烷基胺的量相對(duì)于式I化合物的量的比可以為5 mol% - 0.1 mol%，例如0.3mol%-0.5mol%,例如0.3 moI%。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備如上式I化合物的方法，包括在三
C廣C5烷基胺的存在下通過連續(xù)加入亞硫酰二氯而使如上式II化合物反應(yīng)。
術(shù)語"連續(xù)加入，，表示根據(jù)批次的量，在10分鐘-5小時(shí)期間將亞硫酰 二氯加入式I化合物和任選溶劑的溶液中。在加入亞硫酰二氯之前，將化 合物I和任選溶劑的溶液加熱到所需溫度。該方法不同于其中在RT下將 所有組分混合，再將混合物加熱到所需溫度的間歇模式。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法，其中R1 是-CH2CH(CH2CH3)2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式I化合 物的方法，其中三C廣Cs烷基胺是三乙胺或三丁胺。在另一實(shí)施方案中， 本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法，其中三C廣Cs烷基胺是三丁胺。 式II化合物可商購，或者可以通過技術(shù)人員已知的過程制備。 一般地，本申請(qǐng)中所用的命名基于AUTONOM v.4.0， 一種用于生 成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。本文所示的化學(xué) 結(jié)構(gòu)利用ISIS⑧版本2.2生成。本文結(jié)構(gòu)中在碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何 空缺價(jià)鍵(open valency)表示氫原子的存在。
實(shí)施例1:在不存在催化劑下l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯的制備 將103.0 mmol l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸和38.9 mmol環(huán)己烷羧酸的 混合物加熱到50。C。在44-50。C的溫度下將12.4 mL (170.3 mmol =1，2 Eq.相對(duì)于上述兩種酸的總量)亞石克酰二氯在16分鐘內(nèi)加入(反應(yīng)是吸熱的)， 并將反應(yīng)混合物保持在52-53°C。 1小時(shí)之后，反應(yīng)未完成(5.2% l-(2-乙 基-丁基)-環(huán)己烷羧酸和13.8% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸酐)，6小時(shí)之后 仍未完成(1.9% 1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸和2.8% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己 烷羧酸酐)。在另加入4.0mL(55mmo1)亞石克酰二氯并在52-53。C下3小時(shí) 之后，反應(yīng)基本完成(0.18% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸和0.47% l-(2-乙 基-丁基)-環(huán)己烷羧酸酐).在真空中除去揮發(fā)性組分之后(60°C浴，3,3-3.7 mbar，隨后120 。C浴，9.3-9.6 mbar)，得到20.21 g殘余物(分析為96.6% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯，產(chǎn)率82.1%)。
實(shí)施例2:在0.02當(dāng)量三乙胺的存在下l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯的
制備
將103.0 mmol l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸、38.9 mmol環(huán)己烷羧酸和 396 pL三乙胺(2.84 mmol=0.02 eq.相對(duì)于上述兩種酸的總量)的混合物 加熱到50。C。在40-54。C的溫度下將12.4 mL (170.3 mmol =1.2 Eq,相對(duì) 于上述兩種酸的總量)亞疏酰二氯在18分鐘內(nèi)加入(反應(yīng)是吸熱的，氣體 劇烈釋出)，并將反應(yīng)混合物保持在54-55°C。 1小時(shí)之后，反應(yīng)完成(0.03% 1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸且沒有1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸酐)。在真空 中除去揮發(fā)性組分之后(60°C浴，3.5-4.3 mbar，隨后120。C浴，10-11 mbar),得到25." g殘余物(分析為92.9% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯， 產(chǎn)率99.4%)。
實(shí)施例3:在0.005當(dāng)量三乙胺的存在下l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯 的制備
將103.0 mmol l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸、38.9 mmol環(huán)己烷羧酸和 100pL三乙胺(0.72 mmol=0.005 eq.相對(duì)于上述兩種酸的總量)的混合物 加熱到50°C。在41-51。C的溫度下將12.4 mL (170.3 mmol =1.2 Eq.相對(duì) 于上述兩種酸的總量)亞石危酰二氯在22分鐘內(nèi)加入(反應(yīng)是吸熱的，氣體 劇烈釋出)，并將反應(yīng)混合物保持在54-55°C。 IO分鐘之后，反應(yīng)基本完成 (0.13% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸和0.13% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸酐)。1.5小時(shí)之后，反應(yīng)完成(0.04% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸且沒有 l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸酐)。在真空中除去揮發(fā)性組分之后(60。C浴， 3.5-4.3 mbar，隨后120。C浴，10-11 mbar)，得到26.19 g殘余物(分析為 92.9% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯，產(chǎn)率100%)。
實(shí)施例4:在0.005當(dāng)量三丁胺的存在下l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯 的制備
將103.0 mmol 1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸、38.9 mmol環(huán)己烷羧酸和 173pL三丁胺(0.71 mmol=0.005 eq.相對(duì)于上述兩種酸的總量)的混合物 加熱到50。C。在44-51。C的溫度下將12.4 mL (170.3 mmol =1.2 Eq.相對(duì) 于上述兩種酸的總量)亞硫酰二氯在16分鐘內(nèi)加入(反應(yīng)是吸熱的，氣體 劇烈釋出)，并將反應(yīng)混合物保持在53-55°C。 15分鐘之后，反應(yīng)完成(0.08% 1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸且沒有1-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷羧酸酐)。在真空 中除去揮發(fā)性組分之后(60°C浴，2.7-1.9 mbar ，隨后120。C浴，8.8-13 mbar)，得到24.86 g殘余物(分析為95.8% l-(2-乙基-丁基)-環(huán)己烷酰氯， 產(chǎn)率100%)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物的制備方法id="icf0001" file="S2006800405340C00011.gif" wi="94" he="14" top= "44" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氫、C1-C8烷基或C2-C8烯基，其沒有被取代或被選自C1-C8烷氧基和C3-C8環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成C3-C7環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基，包括將式II化合物與亞硫酰二氯在三C1-C5烷基胺的存在下反應(yīng)，id="icf0002" file="S2006800405340C00012.gif" wi="96" he="14" top= "103" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1，R2和R3定義如上。
2.權(quán)利要求1的方法，還包括用式I化合物?；絀II化合物以生成 式IV化合物的步驟，<formula>formula see original document page 2</formula> (IV)其中R1，112和R3如權(quán)利要求1中所定義的。
3.權(quán)利要求2的方法，還包括用還原劑將式IV化合物還原生成式V 化合物的步驟，<formula>formula see original document page 2</formula> (v)其中R1，112和R3如權(quán)利要求l中所定義的
4.權(quán)利要求3的方法，還包括用Rt(0)Cl將式V化合物酰化生成式 VI化合物的步驟，其中R'，R2和R3如權(quán)利要求l中所定義的，R"是C廣Q烷基。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中W是異丙基。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中亞硫酰二氯以相對(duì)于式I化合物為l.O-2.0當(dāng)量的范圍存在。
7. 權(quán)利要求l的方法，其中三d-Cs烷基胺的量相對(duì)于式I化合物的 量的比為5 mol% - 0.1 mol%。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中亞硫酰二氯連續(xù)加入。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中式I中112和113與它們所連接的碳原子一起形成Qr <:7環(huán)烷基。
10. 權(quán)利要求l的方法，其中式I中W是CH2CH(CH2CH3)2，并且R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)己基。
11. 4又利要求1的方法，其中三C廣Cs烷基胺是三乙胺或三丁胺。
12. 權(quán)利要求l的方法，其中三d-Cs烷基胺是三丁胺。
13. 權(quán)利要求2和4的方法，其中?；襟E在堿的存在下進(jìn)行。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所ii^是有才城。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中有機(jī)堿是吡啶。
16. 根據(jù)權(quán)利要求4制得的式VI化合物。
17. 如前述的本發(fā)明。
全文摘要
一種在尤其是藥物活性化合物的制備中用作中間體的式I酰鹵的制備方法。
文檔編號(hào)C07C53/44GK101300219SQ200680040534
公開日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2006年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日
發(fā)明者G·瑞姆勒, U·霍夫曼 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司