專(zhuān)利名稱(chēng)：依地普侖的制備方法
依地普侖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型中間體及其在依地普侖(escitalopram )的新制備 方法中的用途。
依地普侖是已經(jīng)投放市場(chǎng)多年的公知抗抑郁藥。
其為選擇性中樞作用血清素(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑， 因此具有抗抑郁活性。
在相當(dāng)于US 4,136,193的DE 2,657,013中首次公開(kāi)了依地普侖。 該專(zhuān)利公開(kāi)概述了由相應(yīng)的5-溴-衍生物通過(guò)與氰化亞銅在合適的溶劑 中反應(yīng)和通過(guò)5-溴-phtalane的烷基化來(lái)制備依地普侖的方法。
相當(dāng)于EP-B 1-347 066的美國(guó)專(zhuān)利No. 4,943,590描述了依地普侖 (西酞普蘭(Citalopram)的S-對(duì)映體)的兩種制備方法。這兩種方 法均使用具有下式的外消旋二醇作為原材料。
根據(jù)第一種方法，式(XI)的二醇與對(duì)映結(jié)構(gòu)的純酸衍生物，如(+) 或(_)_a_曱氧基-a-三氟曱基苯基乙酰氯反應(yīng)，生成非對(duì)映的酯的混合 物，其通過(guò)HPLC或分級(jí)結(jié)晶法分離，此后將具有恰當(dāng)立體化學(xué)的酯 對(duì)映體選擇性地轉(zhuǎn)化成依地普侖。根據(jù)第二種方法，將式(XI)的二 醇通過(guò)立體選擇性結(jié)晶法，用對(duì)映的純酸，如(+)-二-對(duì)甲苯?；剖?酸分離成對(duì)映體，此后將式(XI)的二醇的S-對(duì)映體選擇性地轉(zhuǎn)化成 依地普侖。
依地普侖，式VIII的化合物
背景技術(shù)：
目前已被開(kāi)發(fā)為抗抑郁藥。因此，需要改進(jìn)的制備依地普侖的方法。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種具有下列優(yōu)點(diǎn)的制備依地普侖的新方法反應(yīng) 步驟適合大規(guī)模生產(chǎn)，可以獲得高產(chǎn)率，且原材料廣泛可得。
發(fā)明概述
本發(fā)明的目的是提供新型的和有商業(yè)價(jià)值的制備依地普侖的方法。
相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的涉及式VI的化合物的制備方法
其中Ri選自可通過(guò)傳統(tǒng)方法轉(zhuǎn)化成腈基團(tuán)的官能團(tuán)， 包括任選在路易斯酸存在下和任選在合適的溶劑中，任選通過(guò)加 熱，使式V的化合物反應(yīng)以制造所述式VI的化合物
其中W如上定義。
本發(fā)明的另 一 目的涉及制造依地普侖的方法。 本發(fā)明的另 一 目的涉及式VI的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>其中W如上定義。
本發(fā)明的另一目的涉及式V的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中W如上定義。
本發(fā)明的另 一 目的涉及式IV的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中W如上定義。
本發(fā)明的另 一 目的涉及式III的化合物
國(guó)e"
其中W如上定義。
本發(fā)明的另一目的涉及式II的化合物
其中W如上定義。
本發(fā)明的另 一 目的涉及式I的化合物OH
其中W如上定義。
本發(fā)明的另一目的涉及式I、 II、 III、 IV、 V或VI的一種或多種化 合物在依地普侖制備方法中的用途。
本發(fā)明的另一目的涉及含有通過(guò)包含一種或多種本發(fā)明的方法的 工藝制成的依地普侖的藥物組合物。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式VI的化合物是式VIa或VIb 的化合物
Via F VIb
或Via和VIb的任何混合物，其中R1如上定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，R1選自可通過(guò)傳統(tǒng)方法轉(zhuǎn)化成 腈基團(tuán)的官能團(tuán)，如羧酸衍生物，優(yōu)選酯類(lèi)(-COOR2,其中R"選自 Cw-烷基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基)、酰胺(優(yōu)選 -COONHR3,其中R3選自氫和Cw烷基)、喝唑啉、醛(carbaldehyde ) 衍生物，優(yōu)選(-CHO)或其衍生物，優(yōu)選二氧戊環(huán)(dioxolans)、乙縮 醛或縮醛胺，以及卣素，優(yōu)選C1、 Br或I。
根據(jù)本發(fā)明的再一具體實(shí)施方案，R1是1,3-二氧戊環(huán)-2-基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，在如上所述制備式VI的化合物 的方法中的路易斯酸選自BF3.Et20或無(wú)水ZnCl2、 TiCl4、 A1C13、 SnCl4 或類(lèi)似物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，在如上所述制備式VI的化合物 的方法中的溶劑選自CH2C12、 CHC13、曱苯或類(lèi)似物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，通過(guò)使式IV的化合物與烯丙基 化劑反應(yīng)來(lái)制備式V的化合物其中W如上定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式V的化合物 的方法中的烯丙基化劑選自烯丙基溴或烯丙基氯。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，通過(guò)式III的化合物的拆分來(lái)制
備式IV的化合物
其中w如上定義。
根據(jù)本發(fā)明的另 一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式IV的化合物 的方法中的拆分選自經(jīng)典(classic)拆分、酶法拆分或手性色譜法，如模 擬移動(dòng)床拆分。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，通過(guò)使式II的化合物與二曱基 氨基丙基氯化鎂反應(yīng)來(lái)制備式III的化合物
其中W如上定義。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，通過(guò)使式I的化合物與氧化劑在 合適的溶劑中反應(yīng)來(lái)制備式II的化合物
其中W如上定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式II的化合物的方法中的氧化劑是二氧化錳。
根據(jù)本發(fā)明的再一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式II的化合物 的方法中的溶劑是二氯曱烷。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，通過(guò)使式IX的化合物
在強(qiáng)堿存在下在合適的溶劑中反應(yīng)來(lái)制備式I的化合物。 根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式I的化合物的 方法中的強(qiáng)堿是有機(jī)金屬試劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式I的化合物的
方法中的強(qiáng)堿選自L(fǎng)DA、 LHMDS、曱基鋰、丁基鋰、正丁基鋰、正己 基鋰或環(huán)己基鋰。
根據(jù)本發(fā)明的再一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式I的化合物 的方法中的溶劑是THF。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，使式VI的化合物在酸性條件下 反應(yīng)以制造式VII的化合物
其中W如上定義。<formula>formula see original document page 13</formula>
根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，在如上所述制備式VII的化合物 的方法中的酸性條件由選自路易斯酸、有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸或其混合物的
與式X的化合物酸生成。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式VII的化合物的Ri轉(zhuǎn)化成腈 基團(tuán)以制造依地普侖，式VIII的化合物
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式VIII的化合物任選進(jìn)一步提 純，并任選轉(zhuǎn)化成可藥用形式。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式VI的化合物是S-{3-[7-[l,3] 二氧戊環(huán)-2-基-2-(4-氟-苯基)-3,10-二氧雜-三環(huán)[5.2丄01，5]癸-8-烯-2-基]-丙基卜二曱基-胺。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式V的化合物是S-[4-烯丙基氧 基-4-(5-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基-胺。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式IV的化合物是S-4-二曱基氨 基-l-(5-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-l-(4-氟-苯基)-丁-l-醇。
根據(jù)本發(fā)明的 一 個(gè)具體實(shí)施方案，式III的化合物是4-二曱基氨基 -1-(5-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式II的化合物是(5-[l,3]二氧戊 環(huán)_2_基_呋喃_2-基)-(4-氟-苯基)-曱酮。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式I的化合物是(5-[l，3]二氧戊環(huán) -2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，通過(guò)包括步驟a)至i)的一個(gè) 或多個(gè)的方法制備依地普侖
a)使式IX的化合物與式X的化合物
在強(qiáng)堿存在下在合適的溶劑中反應(yīng)，以制造式I的化合物，其中
R1如上所述；
b)使式I的化合物與氧化劑在合適的溶劑中反應(yīng)
OH
其中W如上定義，以制造式II的化合物
其中R/如上所述;
c)使式II的化合物與二曱基氨基丙基氯化鎂反應(yīng)
<formula>formula see original document page 15</formula>
其中W如上定義，以制造式III的化合物,
其中W如上所述；
d)拆分式III的化合物其中Ri如上定義，
以制造式IV的化合物； HO
NMe。
IV
其中W如上所述；
e)使式IV的化合物與烯丙基化劑反應(yīng)
HO
R丄 A 》'、^^^6。
IV
其中W如上定義，以制造式V的化合物
NMe。
V
其中W如上所述；
f)任選在路易斯酸存在下以及任選在合適的溶劑中 熱，使式V的化合物反應(yīng)
任選通過(guò)力口
NMe。
V
其中Ri如上定義，以制造式VI的化合物<formula>formula see original document page 17</formula>
VI
其中W如上所述；
g )在酸性條件下使式VI的化合物反應(yīng)
VI<formula>formula see original document page 17</formula>
以制造式VII的化合物
其中W如上定義；
h )將式VII的化合物的R1轉(zhuǎn)化成腈基團(tuán)以制造依地普侖，式VIII 的化合物
i)將式VIII的化合物任選進(jìn)一步提純和/或任選轉(zhuǎn)化成可藥用形式。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"加熱"是指可以提高反應(yīng)混合物溫度的任何方 法，優(yōu)選傳統(tǒng)方法，如傳統(tǒng)加熱、微波或超聲。
在制備式V的化合物的方法中，術(shù)語(yǔ)"烯丙基化劑"是指烯丙基陽(yáng)離子的來(lái)源或其等價(jià)物，如烯丙基溴和烯丙基氯。
在制備式IV的化合物的方法中，術(shù)語(yǔ)"拆分"是指如經(jīng)典拆分、酶 法拆分或手性色譜法(如模擬移動(dòng)床拆分)的方法。
在制備式I的化合物的方法中，術(shù)語(yǔ)"強(qiáng)堿"是指能夠?qū)⑦秽腶-位去質(zhì)子化的堿，如LHMDS或丁基鋰。
在制備式II的化合物的方法中，術(shù)語(yǔ)"氧化劑"是指能夠?qū)⒅俅佳?化成相應(yīng)的酮的試劑，如二氧化錳。
術(shù)語(yǔ)"d-6-烷基"是指具有 一 至六個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括 但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-甲基-丙誦2畫(huà) 基、2,2-二曱基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-曱基-丁-l-基、3-曱基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基和己-3-基。
術(shù)語(yǔ)"任選被取代的芳基"是指5-10個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族體 系，包括但不限于苯基和萘基，其可以任選被如0、 1、 2、 3或4個(gè)獨(dú) 立地選自氨基、卣素、氰基或CL6-烷基的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)"任選被取代的雜芳基"是指5-10個(gè)選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或9個(gè)碳原子和1、 2、 3或4個(gè)雜原子(其獨(dú)立地選自N、 S或O) 的原子的單環(huán)或二環(huán)雜芳族體系，包括但不限于吡啶、吡咯、嘧啶、 p奎啉、卩引咮、p塞吩、呋喃、如3H-咪唑和1H-咪唑的咪唑、如[1，2，3]三 唑和[1,2，4]三唑的三唑、如2H-四唑的四唑以及哺唑，它們可以j壬選例 如被0、 1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立地選自卣素、氰基、氨基或Cw烷基的取 代基取代。
術(shù)語(yǔ)式VIII的化合物的"可藥用形式"是指可以配制成藥物組合物 的所述化合物的任意形式，如其可藥用鹽，如草酸鹽、HBr或HCl鹽，
或^!口游離石威。
R1可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法轉(zhuǎn)化成腈基團(tuán)。
當(dāng)R1為卣素，特別是溴或氯時(shí)，可以如US 4,136,193、 WO
00/13648、 WO 00/11926和WO 01/02383中所述那樣進(jìn)行向腈的轉(zhuǎn)化。 根據(jù)US 4,136,193,通過(guò)與CuCN反應(yīng)進(jìn)行溴基向腈基團(tuán)的轉(zhuǎn)化。 當(dāng)R/是醛衍生物，特別是-CHO時(shí)，如WO 99/30548中所述進(jìn)行
向腈的轉(zhuǎn)化。
可以如相當(dāng)于EP-B 1-347 066的美國(guó)專(zhuān)利No. 4,943,590中所述進(jìn) 行經(jīng)典拆分?？梢匀鏦O 03/006449中所述進(jìn)行手性色譜法。 可以如WO 2004/014821中所述進(jìn)行酶法拆分。
實(shí)施例
使用分別在300與75MHz下運(yùn)行的Bruker AV300分光計(jì)和分別 在500MHz與125MHz下運(yùn)行的Bruker AV500分光計(jì)記錄^ NMR和 "CNMR光譜。峰裂數(shù)表示為s(單峰)、bs(寬單峰)、d (雙重峰)、 dd (雙雙重峰)、t (三重峰)等。使用TMS作為參照(0ppm),以S ppm表示共振頻率。
在不同系統(tǒng)上進(jìn)行HPLC分析。
對(duì)于"HPLC (Lichrosorb RP8)",使用配有Lichrosorb RP8柱(5x250 毫米)的系統(tǒng)。洗脫劑為H20:CH3CN的50:50混合物，緩沖在pH=3 (磷酸三乙基銨)，流速為1.00毫升/分鐘。
對(duì)于"HPLC (Chiralcel OD)",使用配有Chiralcel OD柱(5x250毫 米)的系統(tǒng)。填充組合物涂布在10微米硅膠上的三(3，5-二曱基苯基 氨基曱酸)纖維素。洗脫劑為以下物質(zhì)的混合物庚烷(98.4%)、乙 醇(1.5%) 、 二乙胺(0.1%)。流速為1.00毫升/分鐘。
對(duì)于"HPLC (Chirpak AD)，，使用配有Chiralpak AD柱(5x250毫米) 的系統(tǒng)。填充組合物涂布在10微米硅膠上的三(3,5-二甲基苯基氨基 曱酸)直鏈淀粉。洗脫劑為以下物質(zhì)的混合物庚烷(90%)、乙醇(10%)、 二乙胺(0.1%)。流速為1.00毫升/分鐘。
所有化學(xué)品購(gòu)自Aldrich或Fluka,并未經(jīng)提純即使用。在專(zhuān)門(mén)指 出的情況下，化學(xué)品使用Perrin， D.D.; Armarego， W丄.F. "Purification of laboratory chemicals", Pergamon Press, Oxford, 1988中所述的方法提純。
實(shí)施例1
(5-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱醇(1 )
在配有磁棒、干燥并在氬氣氣氛下的1升雙頸圓底燒瓶中，在-2(TC下經(jīng)40分鐘將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，144毫升，0.36摩爾，1 當(dāng)量)加入無(wú)水二異丙胺(47.1毫升，0.36摩爾，l當(dāng)量)在無(wú)水四氫 呋喃(THF) ( 300毫升)中的充分?jǐn)嚢璧娜芤褐小⒒旌衔飻嚢?0 分鐘，冷卻至-78。C,逐滴加入2-呋喃-2-基-[l,3]二氧戊環(huán)(50克，0.36 摩爾，1當(dāng)量)在無(wú)水THF( IOO毫升)中的溶液。在整個(gè)操作過(guò)程中， 反應(yīng)溫度保持在-78。C,并持續(xù)攪拌30分鐘。隨后在該溫度下逐滴加入 4-氟-苯曱醛(45.5克，0.36摩爾，1當(dāng)量)在無(wú)水THF ( IOO毫升)中 的溶液，并繼續(xù)攪拌l小時(shí)。經(jīng)16小時(shí)升溫至室溫。將該混合物減壓 濃縮，溶解到醚(600毫升)中，用水(3x300毫升)和鹽水(2x200 毫升)洗滌。收集有機(jī)層，干燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮，得到黃色 油。由醚/正己烷結(jié)晶獲得白色固體(1) (92克，97%)。 1H (300 MHz, CDC13) (3 ppm): 7.42 (dd， JHH=5.3 Hz， JHF=8.8 Hz， 2H), 7.07 (t， JHH=8.8 Hz， Jhf=8.8 Hz, 2H)， 6.37 (d, JHH=3.2 Hz， 1H), 6.02 (d, JHH=3.2 Hz， 1H), 5.89 (s, 1H), 5.79 (d， JHH=4.0 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 4H): 2.71 (d， JHH=4.0 Hz， 1H)。
13C (75 MHz, CDC13) (3 ppm): 162 (d，、產(chǎn)246 Hz)， 157， 151, 136 (d, 4JCF=3 Hz)， 128 (d， 3JCF=8 Hz)， 115 (d, 2JCF=21 Hz), 109， 108， 98， 69， 65。 HPLC (Lichrosorb RP8):停留時(shí)間(r.t.) =4.39分鐘。
實(shí)施例2
(5-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(2)
在配有冷凝器和磁棒的雙頸圓底燒瓶中，將伯醇(l) (176克， 0.7摩爾)和二氧化錳(IV) (148克，1.4摩爾，2當(dāng)量)在二氯曱烷 (DCM) ( 300毫升)中的混合物在回流下加熱整夜。隨后將該混合 物冷卻，經(jīng)C鹽床過(guò)濾，并減壓濃縮，獲得黃色油。由甲醇結(jié)晶獲得 白色固體酮(2) ( 182.1克，99%)。
(300 MHz, CDC13) (S ppm): 8.00 (dd, JHH=8.8 Hz, JHF=5.5 Hz, 2H)，7.21 (d, Jhh=3.5 Hz, 1H)， 7.18 (t， JHH=8.8 Hz， JHF=8.8 Hz， 2H), 6.63 (d, Jhh=3.5 Hz， 1H), 6.03 (s， 1H)， 4.19-3.98 (m, 4H)。
13C (75 MHz， CDC13) (8 ppm): 181, 166 (d, ^c產(chǎn)254 Hz), 156， 153， 133 (d， 4JCF=3 Hz)， 132 (d， 3JCF=9 Hz)， 121， 116 (d， 2JCF=22 Hz)， 111， 98， 66 (2C)。
HPLC (Lichrosorb RP8):停留時(shí)間(r.t.) =5.96分鐘。
實(shí)施例3
4-二曱基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-
醇(3)
<formula>formula see original document page 21</formula>
在配有磁棒和冷凝器的1升圓底燒瓶中，將3-(二曱基氨基)丙基-1-氯化物鹽酸鹽(DMPC.HC1) ( 260克，1.65摩爾)和NaOH水溶液(240 克，30w/v%， 1.8mol, 1.1當(dāng)量)的混合物在45-50。C下加熱2小時(shí)。 然后將該混合物用醚萃取(3x400毫升)，將收集的有機(jī)相干燥(固體 NaOH)并過(guò)濾。在大氣壓下蒸餾醚，獲得無(wú)色油狀的DMPC ( 160克， 80%)。
在配有磁棒、溫度計(jì)、冷凝器并在氬氣氣氛下的干燥的三頸圓底 燒瓶中，將DMPC(140克，L14摩爾，3當(dāng)量)在無(wú)水THF ( 350毫 升)中的溶液經(jīng)1小時(shí)逐滴加入鎂屑(27.36克，1.14摩爾，3當(dāng)量) 在無(wú)水THF ( 150毫升)中的混合物中。將該混合物在回流下加熱直到 4美消^m隨后用冰浴冷卻至0。C。經(jīng)2小時(shí)加入酮2 ( 100克，0.38摩 爾，1當(dāng)量)在無(wú)水THF ( 150毫升)中的溶液，并使溫度升至室溫。 16小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(300毫升)，并將混合物用醚萃 取(3x400毫升)。收集有機(jī)層，用水(3x400毫升)、鹽水(2x400 毫升)洗滌，隨后干燥(MgS04),過(guò)濾，并減壓濃縮，獲得黃色油。 由正庚烷結(jié)晶獲得白色固體醇(3) ( 129.4克，98%)。 !H-NMR (300 MHz, CDC13) (8 ppm): 7.54 (dd， JHH=8.6 Hz， JHF=5.5 Hz，2H)， 7.00 (t， JHH=8.6 Hz， JHF=8.6 Hz， 2H)， 6.34 (d， JHH=3.3 Hz, 1H)， 6.18 (d， JHH=3.3 Hz， 1H), 5.92 (s, 1H)， 4.13-3.95 (m, 4H), 2.57-2.45 (m， 1H), 2.36-2.20 (m, 3H), 2.17 (s， 6H), 1.58-1,46 (m, 2H)。
13C (75 MHz， CDC13) (S ppm): 162 (d， ^c產(chǎn)244 Hz)， 161, 150， 142 (d， 4JCF=3 Hz), 128 (d, 3JCF=8 Hz), 115 (d， 2JCF=21 Hz)， 109， 107, 98， 74， 65， 60, 45,42， 23。
HPLC (Lichrosorb RP8):停留時(shí)間(r.t.) =2.495分鐘。
HPLC (Chimlcel OD):停留時(shí)間(r.t.) =13.95分鐘，和停留時(shí)間(r.t.)
=24.99分鐘。
實(shí)施例4
S-4-二曱基氨基-l-(5-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-l-(4-氟-苯基)-丁 -l-醇(5)
R-4-二曱基氨基-l-(5-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-l-(4-氟-苯基)-丁 國(guó)l-醇(4)
廣 廣
使用手性色譜法(模擬移動(dòng)床)將該外消旋混合物分離，獲得兩 種對(duì)映體。
HPLC (Chimlcel OD):停留時(shí)間=14,03分鐘，對(duì)于R-醇(4) (99.55%) HPLC (Chiralcd OD):停留時(shí)間=25.89分鐘，對(duì)于S-醇(5 ) (98.33%)
實(shí)施例5
S-[4-烯丙氧基-4-(5-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-
二曱基胺(6)
R-[4-烯丙基氧基-4-(5-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁 基]-二曱基胺(9)二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二曱基胺(6, 9)
22<formula>formula see original document page 23</formula>
在配有磁攪拌器、冷凝器并在氮?dú)鈿夥障碌碾p頸圓底燒瓶中，用
無(wú)水正己烷將氬化鉀(3.60克，31.5毫摩爾，3當(dāng)量，大約35w/w。/o在 礦物油中的分散體)洗滌三次，隨后加入無(wú)水THF (20毫升)。逐滴 加入S-醇(5) (3.63克，10.4毫摩爾)在無(wú)水THF (25毫升)中的 溶液，并將所得混合物在回流下加熱2小時(shí)。隨后將混合物冷卻至室 溫。停止攪拌，使混合物沉降。通過(guò)傾析除去過(guò)量氫化鉀。將醇化物 的THF溶液轉(zhuǎn)移到配有磁攪拌器和冷凝器的新的充分干燥的三頸圓底 燒瓶中，并加入18-冠-6 ( 1,4,7，10，13,16-六氧雜環(huán)十八烷)(2.77克， 10.4毫摩爾，1當(dāng)量)，將混合物在回流下加熱20分鐘。隨后將反應(yīng) 冷卻至室溫，逐份加入(每10分鐘0.2當(dāng)量)烯丙基溴(1.09毫升， 12.47毫摩爾，1.2當(dāng)量)。通過(guò)HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。然后用醚(100 毫升)稀釋混合物，用水(3x50毫升)和鹽水(2x30毫升)洗滌。然 后將有機(jī)層干燥(MgS04)并減壓濃縮，獲得紅色油狀的S-烯丙基衍 生物(6) (3.75克，通過(guò)HPLC93。/。)。該產(chǎn)物不經(jīng)任何進(jìn)一步提純 即用在下一步驟中。
采用相同程序，分別由R-醇(4)(通過(guò)HPLC收率為91%)和由 外消旋醇(3)(通過(guò)HPLC收率為92%)合成[4-烯丙氧基-4-(5-[1,3] 二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二曱基-胺的R-衍生物 (9)和外消旋混合物。
(500 MHz, CDC13) (S ppm): 7.33 (dd, JHH=8.9 Hz, JHF=5.4 Hz， 2H)， 7.00 (t, JHH=8.9 Hz, JHF=8.9 Hz, 2H)， 6.38 (d, JHH=2.35 Hz, 1H), 6.29 (d, JHH=2.35 Hz, IH)， 5.90-5.80 (m, 2H), 4.1-3.8 (AB SYSTEM, 2H), 4.1-3.8 (m, 4H)， 1.41 (d， JHH=2.83 Hz， 2H)， 2.40-2.30 (m， IH)， 2.20-2.12 (m, 2H)， 2.13-2.02 (m, 7H), 1.45-1.37 (m， 1H), 1.20-1.11 (m， IH)。
13C (125 MHz, CDC13) (S ppm): 161 (d， ^c產(chǎn)255 Hz), 156， 150, 137 (d， 4JCF=3 Hz)， 134, 128 (d, 3JCF=8 Hz), 115, 114 (d， 2JCF=21 Hz)， 109， 108， 97， 78， 64 (2C), 63， 59， 45， 34, 20。HPLC (Lichrosorb RP8):停留時(shí)間=2.62分鐘。 實(shí)施例6
S-(3-[7-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-2-(4-氟-苯基)-3,10-二氧雜-三環(huán)[5.2.1.01，5] 癸_8_烯_2_基]—丙基}_二甲基_胺(7)
R畫(huà)P-[7-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-(4-氟-苯基)-3,10-二氧雜-三環(huán)[5.2.1.01，5] 癸-8-烯-2-基]-丙基}-二曱基-胺(10)
。國(guó)[7-[l，3]二氧戊環(huán)-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧雜-三環(huán)[5.2丄0"]癸 -8-烯-2-基]-丙基}-二曱基-胺(7, 10)
在配有磁棒和冷凝器的雙頸圓底燒瓶中，將S-O-烯丙基衍生物(6 ) (3.75克，9.6毫摩爾)在甲苯U5毫升)中的溶液在85-95。C下加熱 整夜。將該溶液減壓濃縮，獲得紅色油狀的(7)的兩種外型(exo) 產(chǎn)品(3.7g, 99%)。
該第爾斯-阿爾德產(chǎn)物不經(jīng)任何進(jìn)一步提純即用在下一步驟中。
含有S-衍生物(7)的曱苯溶液也可以不經(jīng)任何進(jìn)一步處理就這樣 用在下一步驟中。
也可以在R-衍生物(9)和在外消旋混合物上進(jìn)行該第爾斯-阿爾 德反應(yīng)，產(chǎn)生(10 )(收率99% )和外消旋混合物(9 ) ， ( 10 )(收 率99% )。
(500 MHz, CDC13) (8 ppm): 7.44 (dd， JHH=8.9 Hz， JHF=5.2 Hz, 2H)， 7.28 (dd， JHH=8.9 Hz, JHF=5.2 Hz， 2H)， 7.05 (t， JHH=8.9 Hz, JHF=8.9 Hz， 2H), 6.92 (t, Jhh=8.9 Hz， Jhf=8.9 Hz， 2H), 6.70 (d， JHH=5.6 Hz, 1H), 6.46 (d, Jhh=5.6 Hz, 1H)， 6.29 (d, JHH=5.6 Hz， IH)， 5.96 (d， JHH=5.6 Hz, IH)， 5.25 (s, IH)， 5.12 (s， IH)， 4.42 (t, JHH=8.5 Hz, JHH=8.5 Hz， 1H), 4.29 (t, JHH=8.5 Hz， JHH=8.5 Hz, 1H), 4.10-3.80 (m, 8H), 3.72 (dd, JHH=8.5 Hz, JHH=9.9 Hz， 1H), 3.62 (dd， JHH=8.0 Hz， JHH=9.9 Hz， IH)， 2.49 (dddd， JHH=9.4 Hz， Jhh=8.0 Hz, Jhh=7.5 Hz， Jhh=3.3 Hz, IH), 2.30-1.93 (m， 22H), 1.91-1.82 (m， IH)， 1.80-1.71 (m, 2H)， 1.67-1.36 (m， 4H)。"C (125 MHz, CDC13) (S ppm): 162 (d， ^c產(chǎn)245 Hz)， 161 (d, 'Jc產(chǎn)244 Hz), 139 (d， 4JCF=3 Hz)， 137 (d， 4JCF=3 Hz), 137, 136, 135， 134, 129 (d, 3JCF=8 Hz， 2C)， 128 (d, 3JCF=8 Hz, 2C), 115 (d， 2JCT=22 Hz， 2C), 114 (d, 2jc產(chǎn)22 Hz, 2C)，103 (2C)， 102 (2C), 92 (2C)， 85， 84, 73， 72, 66 (4C)， 60 (2C), 47 (1C), 46 (4C)， 45, 39， 33， 32, 31, 23， 22。
實(shí)施例7
S-l-(3-二曱基氨基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-l,3-二氫-異苯并呋喃-5-曱醛
(carbaldehyde ) ( 8a) R-l-(3-二曱基氨基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-l，3-二氫-異苯并呋喃-5-曱醛<formula>formula see original document page 25</formula>
(11)
l-(3-二曱基氨基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-l,3-二氫-異苯并呋喃-5-曱醛(8a， 11)
在配有磁棒和冷凝器的圓底燒瓶中，將乙酸(20毫升)和氫溴酸 水溶液(IO毫升，48w/w%)加入S-異苯并呋喃衍生物(7) (3.7克， 9.5毫摩爾)在曱苯(15毫升)中的溶液中(5毫摩爾底物，IO毫升乙 酸，5毫升48w/w。/。的氳溴酸)。該兩相混合物在室溫下攪拌整夜。將 該混合物小心倒入NaOH水溶液-冰的混合物中。然后將該石咸化的水溶 液用乙酸乙酯萃取(3x100毫升)，收集的有機(jī)層用水(3x40毫升)、 鹽水(2x40毫升)洗滌，隨后干燥(MgS04)、過(guò)濾并減壓濃縮，獲 得紅色油狀的S-5-醛-異苯并呋喃衍生物(8a) (3.0克，97%)。用草 酸沉淀以獲得其草酸鹽。
由(10)及其外消旋化合物，采用相同的程序合成R-5-醛-異苯并 呋喃衍生物(11 )(收率96%)和外消旋的5-醛-異苯并呋喃衍生物(收 率97% )。 游離石咸，H (300 MHz, CDC13) (8 ppm): 10.00 (s， 1H)， 7.81 (d> Jhh=7.7 Hz)， 7.73 (s， 1H)， 7.49-7.43 (叫3H)， 7.00 (t， Jhh=8.6 Hz^ Jhf=8.6 Hz， 2H), 5.25-5.15 (AB SYSTEM, 2H), 2.30^ 2.16 (取4H)， 2.14 (s, 6H)， 1H.26 (m， 2H).
"C (75 MH^ CDa3) (6 pp斑)192， 162 (4 !Ja^246 Hz)， 151， 141， 140 (4 4JCF=3他)， 137， 130， 127 (d， 3Jct=8 Hz), 123， 122,115 (4 2JCF=21 Hz)， 91， 72， 60， 46 (2C), 39， 22.
草酸鹽
H (500 MHz, CDC13) (8 ppm): 10.00 (s， 1H)， 7.83 (d， JHH=8.0 Hz)， 7.73 (s， 1H)， 7.48
(4 Jhh=8.0 Hz), 7.44 (dd， J朋=8.5 Hz, JHF=5.2 Hz， 2H)， 7.02 ft J冊(cè)-8.5他，JHF=8.5 Hz， 2H), 5.19 (AB SYSTEM, 2H)， 3.13-3.00 2H), 2.73 (s， 6H)， 2.37-2,11 (m， 2H)， 1.81-
L57(叫2H).
13C (〗25 MHz, CDC13) (3 ppm): 192， 162， 161(4Jc產(chǎn)256 Hz)， 150,140， 139 (4 4JCF=3 Hz)， 137， 131， 127 (4 3Jcf=8 Hz)， 122 (2C)， 116" 2Jcf=22 Hz)，卯，72， 58,43 (2C), 38， 20.
HPLC (Lichrosorb RP8):停留時(shí)間=2.94分鐘。
HPLC(ChirpakAD):停留時(shí)間=9.78分鐘，對(duì)于S-衍生物的草酸鹽(8a) HPLC (Chirpak AD):停留時(shí)間=9.20分鐘，對(duì)于R-衍生物的草酸鹽(11 ) HPLC (Chirpak AD):停留時(shí)間=9.21和9.76分鐘，對(duì)于外消;旋混合物 的草酸鹽。
2權(quán)利要求
1.制備式VI的化合物的方法其中R1選自可通過(guò)傳統(tǒng)方法轉(zhuǎn)化成腈基團(tuán)的官能團(tuán)，包括任選在路易斯酸存在下和任選在合適的溶劑中，任選通過(guò)加熱，使式V的化合物反應(yīng)以制造所述式VI的化合物其中R1如上定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式VI的化合物是式Via或 VIb的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>或Via和VIb的任何混合物，其中R1如上定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的方法，其中W選自可通過(guò)傳統(tǒng)方 法轉(zhuǎn)化成腈基團(tuán)的官能團(tuán)，如羧酸衍生物，優(yōu)選酯類(lèi)(-COOR2，其中 W選自d—6-烷基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基)、酰胺 (優(yōu)選-COONHR3,其中RS選自氫和Cw烷基)、P惡唑啉、醛衍生物，優(yōu)選(-CHO)或其^"生物，優(yōu)選二氧戊環(huán)、乙縮醛或縮醛胺，以及卣素， 優(yōu)選Cl、 Br或I。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中R1是l,3-二氧戊環(huán)-2-基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任 一 項(xiàng)的方法，其中路易斯酸選自BF3 Et20 或無(wú)水ZnCl2、 TiCl4、 A1C13、 SnCU等。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中溶劑選自CH2C12、 CHC13或曱苯等。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的方法，其中，通過(guò)使式IV的化 合物與烯丙基化劑反應(yīng)來(lái)制備式V的化合物其中W如上定義。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中烯丙基化劑選自烯丙基溴或烯丙基氯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7至8任一項(xiàng)的方法，其中，通過(guò)式III的化合 物的拆分來(lái)制備式IV的化合物其中R^如上定義。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中拆分選自經(jīng)典拆分、酶法拆分 或手性色譜法，如模擬移動(dòng)床拆分。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9至IO任一項(xiàng)的方法，其中，通過(guò)使式II的化 合物與二曱基氨基丙基氯化鎂反應(yīng)來(lái)制備式III的化合物其中W如上定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中，通過(guò)使式I的化合物與氧化 劑在合適的溶劑中反應(yīng)來(lái)制備式II的化合物其中Ri如上定義。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中氧化劑是二氧化錳。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中溶劑是二氯曱烷。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12至14任一項(xiàng)的方法，其中，通過(guò)使式IX的 化合物與式X的化合物在強(qiáng)堿存在下在合適的溶劑中反應(yīng)來(lái)制備式I的化合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中強(qiáng)堿是有機(jī)金屬試劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中強(qiáng)堿選自L(fǎng)DA、 LHMDS、 曱基鋰、丁基鋰、正丁基鋰、正己基鋰或環(huán)己基鋰。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)的方法，其中溶劑是THF。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其中，使式VI的化合物 在酸性條件下反應(yīng)以制造式VII的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>VII其中W如上定義。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中酸性條件由選自路易斯酸、有 才幾酸或無(wú)才幾酸或其混合物的酸生成。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19或20的方法，其中將式VII的化合物的R1 轉(zhuǎn)化成腈基團(tuán)以制造依地普侖，式VIII的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>VIII
22. 權(quán)利要求2i的方法，其中式vm的化合物任選進(jìn)一步提純并任選轉(zhuǎn)化成可藥用形式。
23. 制造依地普侖的方法，包括根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)中的 一種或多種方法。
24. 式VI的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>VI其中W如上定義。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中該化合物是S-(3-[7-[l,3]二氧 戊環(huán)-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧雜-三環(huán)[5.2丄0"]癸-8-烯-2-基]-丙 基卜二曱基-胺。
26. 式V的化合物其中W如上定義。<formula>formula see original document page 6</formula>
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中該化合物是S-[4-烯丙基氧基 -4-(5-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基-胺。
28. 式IV的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R1如上定義。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中該化合物是S-4-二曱基氨基 -1-(5-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
30. 式III的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中W如上定義。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中該化合物是4-二甲基氨基 -1-(5-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
32. 式II的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R^如上定義。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中該化合物是(5-[l，3]二氧戊環(huán) -2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱酮。
34. 式I的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R/如上定義。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中該化合物是(5-[l,3]二氧戊環(huán) -2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱醇。
36. —種或多種根據(jù)權(quán)利要求24至35任一項(xiàng)的化合物在依地普 侖制備方法中的用途。
37. 含有通過(guò)包括一種或多種根據(jù)權(quán)利要求l-23任一項(xiàng)的方法的 工藝制成的依地普侖的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及中間體及其在依地普侖的新制備方法中的用途。
文檔編號(hào)C07D307/87GK101309924SQ200680042330
公開(kāi)日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2006年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者A·卡斯特林, A·波龍, E·塞倫, F·斯布羅吉奧, F·法布里斯, H·彼得森, O·德盧西, R·丹瑟 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司