專利名稱：稠合雙環(huán)mTOR抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)激酶(也稱FRAP、RAFT、RAPT、SEP)的抑制劑的雙環(huán)化合物。具體而言，本發(fā)明涉及稠合雙環(huán)化合物，其是用于癌癥治療中的mTOR抑制劑。

背景技術(shù)：

國際專利公開文本W(wǎng)O 2001019828描述了作為蛋白激酶抑制劑的雜芳胺的制備。國際專利公開文本W(wǎng)O 2005/047289描述了可用于癌癥治療中的吡咯并嘧啶化合物。Bergstrom等在J.Org.Chem.，565598-5602(1991)中描述了自二硫化物和汞核苷(Mercuri nucleoside)向C-5嘧啶核苷硫醚的鈀介導(dǎo)合成。

已有證據(jù)表明，高度的mTOR活性紊亂與多種人類癌癥及一些錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征包括結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物、PTEN有關(guān)的錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征和Peutz-Jeghers綜合征有關(guān)。雖然雷帕霉素類似物作為mTOR激酶抑制劑用于癌癥治療正處于臨床開發(fā)中，但CCI-779在乳腺癌和腎癌病人中的臨床結(jié)果僅很一般。這很可能是因?yàn)槔着撩顾赝ㄟ^raptor-mTOR復(fù)合物(mTORC1)部分抑制mTOR功能。也已發(fā)現(xiàn)，2/3的乳腺癌和1/2的腎癌病人對雷帕霉素療法有耐藥性。新近發(fā)現(xiàn)，AKT(S473)的磷酸化中涉及rictor-mTOR復(fù)合物(mTORC2)，其對于細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)以及在以雷帕霉素?zé)o關(guān)的方式在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組織的調(diào)節(jié)中起重要作用的PKCα的調(diào)節(jié)很重要，且mTOR這些活性的抑制對于更廣泛的抗癌活性和更好的功效很可能很重要。因此需要開發(fā)能抑制mTORC1和mTORC2的為mTOR激酶直接抑制劑的新型化合物。

作為一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素，在若干研究中，雷帕霉素已表現(xiàn)出特異性地抑制體外和體內(nèi)mTOR激酶活性。雖然對雷帕霉素抑制mTOR功能的準(zhǔn)確機(jī)制尚未取得清楚的認(rèn)識，但已知道雷帕霉素首先與FKBP12(FK506結(jié)合蛋白)結(jié)合、然后與mTOR的FRB域結(jié)合，從而通過誘導(dǎo)抑制底物結(jié)合的構(gòu)象變化抑制mTOR活性。在臨床前研究中，雷帕霉素已廣泛用作特異的mTOR抑制劑來證實(shí)mTOR在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和癌癥中的作用。雖然在NCI篩選測試中觀察到顯著的抗癌活性，但由于穩(wěn)定性和溶解性問題，雷帕霉素并未發(fā)展為癌癥療法。但具有較好溶解性和穩(wěn)定性的雷帕霉素類似物的合成已使CCI-779、RAD001和AP23573的臨床試驗(yàn)得以啟動(dòng)。最高級的雷帕霉素類似物CCI-779在II期乳腺癌、腎癌和套細(xì)胞淋巴瘤中已表現(xiàn)出適度的抗癌活性。

作為藥物雷帕霉素的靶點(diǎn)，Tor基因最初是在酵母中發(fā)現(xiàn)的。作為酵母TOR的保留了結(jié)構(gòu)和功能的哺乳動(dòng)物對應(yīng)物，mTOR是后來發(fā)現(xiàn)的。mTOR是磷酸肌醇激酶相關(guān)激酶(PIKK)家族的成員，而不是磷酸化磷酸肌醇、絲氨酸上的磷酸化蛋白或蘇氨酸殘基?；蜓芯恳驯砻?，mTOR對于果蠅、線蟲和哺乳動(dòng)物中的細(xì)胞生長和發(fā)育是必需的，且mTOR基因的中斷將導(dǎo)致全部物種的死亡。若干研究已證實(shí)mTOR在控制細(xì)胞生長、增殖和代謝中具有核心作用。mTOR調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞功能，包括翻譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA翻轉(zhuǎn)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組織和自體吞噬。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有兩種mTOR復(fù)合物。mTOR復(fù)合物I(mTORC1)為raptor-mTOR復(fù)合物，其主要以對雷帕霉素敏感的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，而mTOR復(fù)合物II(mTORC2)為rictor-mTOR復(fù)合物，其以對雷帕霉素不敏感的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架組織。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中mTOR最具特征性的功能是翻譯調(diào)節(jié)。研究得最為廣泛的mTOR底物核蛋白體S6激酶(S6K)和真核細(xì)胞起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP1)是蛋白翻譯的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。S6K是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要的核蛋白體蛋白激酶。S6蛋白通過S6K的磷酸化選擇性地增強(qiáng)含嘧啶基序片段的mRNA的翻譯；這些mRNA常為核蛋白體蛋白和其他翻譯調(diào)節(jié)因子編碼。因此，S6K增強(qiáng)細(xì)胞的整體翻譯能力。另一種很具特征性的mTOR靶點(diǎn)4E-BP1通過結(jié)合和抑制識別真核細(xì)胞mRNAs的5’端帽的真核細(xì)胞翻譯起始因子4E(eIF4E)起到翻譯抑制劑的作用。4E-BP1通過mTOR的磷酸化導(dǎo)致4E-BP1從eIF4E離解，從而減輕4E-BP1對eIF4E相關(guān)翻譯起始的抑制。eIF4E過表達(dá)通過增強(qiáng)關(guān)鍵生長促進(jìn)蛋白亞群(包括細(xì)胞周期蛋白D1、c-Myc和VEGF)的翻譯而增強(qiáng)細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)化。因此，4E-BP1和S6K的mTOR-相關(guān)調(diào)節(jié)可能是mTOR正性調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的一種機(jī)制。mTOR整合細(xì)胞生長調(diào)節(jié)中涉及的兩種最重要的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號生長因子和營養(yǎng)物。生長因子(如胰島素或IGF1)和營養(yǎng)物(如氨基酸或葡萄糖)增強(qiáng)mTOR功能，這可從S6K和4E-BP1提高的磷酸化得到證明。雷帕霉素或顯性負(fù)mTOR抑制這些效應(yīng)，表明mTOR整合來自生長因子和營養(yǎng)物的信號的調(diào)節(jié)。

mTOR上游區(qū)和下游區(qū)的信號通路在多種癌癥包括乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胃腸道癌和淋巴腺癌中通常是紊亂的。致癌基因包括過表達(dá)的受體酪氨酸激酶和組成激活突變體受體激活PI3K介導(dǎo)的信號通路。人類癌癥中PI3K-mTOR通路的其它改變包括PI3K的p110催化亞單位的擴(kuò)增、PTEN磷酸酶功能的缺失、AKT2的擴(kuò)增、TSC1或TSC2中的突變和eIF4E或S6K1的過表達(dá)或擴(kuò)增。TSC 1和TSC2中雜合性的突變或缺失最易經(jīng)常引起結(jié)節(jié)性硬化(TSC)綜合征。TSC很少與惡性腫瘤有關(guān)，但TSC病人有透明細(xì)胞組織學(xué)(clear-cytohistology)惡性腎癌的危險(xiǎn)。雖然TSC的失活本身不會(huì)導(dǎo)致惡性，但該通路的紊亂對于惡變中的血管生成似乎是決定性的。TSC2通過mTOR-相關(guān)和-無關(guān)的方式調(diào)節(jié)VEGF的產(chǎn)生。

隨著磷酸化AKT(S473處)中mTOR(通過mTORC2)的雷帕霉素?zé)o關(guān)功能(其對于細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)以及在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組織的調(diào)節(jié)中起重要作用的PKCα的調(diào)制很重要)的新近發(fā)現(xiàn)，據(jù)認(rèn)為，通過雷帕霉素對mTOR功能的抑制是部分的。因此需要發(fā)現(xiàn)能完全抑制mTORC1和mTORC2的功能的直接的mTOR激酶抑制劑，以實(shí)現(xiàn)更廣泛的抗癌活性和更好的功效。這里我們將描述我們所發(fā)現(xiàn)的直接的mTOR激酶抑制劑，其可用于多種癌癥(包括乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胃腸道癌和淋巴腺癌)以及其他適應(yīng)癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征、移植排斥、IBD、多發(fā)性硬化和免疫抑制)的治療中。

最近TarcevaTM(一種用于治療NSCLC的EGFR激酶抑制劑)的成功以及先前用GleevecTM治療CML的成功表明可為癌癥的有效治療開發(fā)選擇性的激酶抑制劑。雖然已有若干抗癌劑(包括激酶抑制劑)，但仍繼續(xù)需要改進(jìn)的抗癌藥物，且需要開發(fā)具有更佳選擇性、效力或具有較低毒性或副作用的新的化合物。
[10]因此需要開發(fā)具有mTOR抑制作用的化合物以治療癌癥病人。此外，這類化合物在其他激酶如PI3K、Src、KDR中是具有活性的，以增加在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、腎細(xì)胞癌、套細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌或其他錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征中的功效。


發(fā)明內(nèi)容
[11]式(I)所代表的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽為mTOR抑制劑，可用于癌癥的治療中。

具體實(shí)施例方式 [12]本發(fā)明的化合物由式(I)
或其藥學(xué)上可接受的鹽所代表，其中 X1和X2各自獨(dú)立地為N或C-(E1)aa； X5為N、C-(E1)aa或N-(E1)aa； X3、X4、X6和X7各自獨(dú)立地為N或C； 其中，X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個(gè)獨(dú)立地為N或N-(E1)aa； R3為C0-10烷基、環(huán)C3-10烷基、氨甲基環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜雙環(huán)C5-10烷基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代； Q1為-A(R1)mB(W)n或-B(G11)nA(Y)m； A和B分別為5和6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，稠合到一起形成9-元雜芳系，當(dāng)X1和X5為CH，X3、X6和X7為C以及X2和X4為N時(shí)，不包括5-苯并[b]呋喃基和3-吲哚基；也不包括2-吲哚基、2-苯并惡唑、2-苯并噻唑、2-苯并咪唑基、4-氨基吡咯并嘧啶-5-基、4-氨基吡咯并嘧啶-6-基、和7-去氮-7-腺苷基衍生物； 或Q1為-A(R1)mA(Y)m，其中各A為相同或不同的5-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，且二者稠合到一起形成8-元雜芳系； R1獨(dú)立地為氫、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、雜芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-NR311CONR321R331、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基-S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不為N-甲基-2-吲哚基、N-(苯基磺酰)-2-吲哚基或N-叔丁氧羰基 W獨(dú)立地為氫、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、雜芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-NR312S(O)0-2R322、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR312R322、C0-8烷基-NR321COR322、-C0-8烷基-NR312CONR322R332、-C0-8烷基-CONR321R322、-C0-8烷基-CO2R312、-C0-8烷基-S(O)0-2R312、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-NR312R322、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不為4-芐氧基-2-吲哚基； Y獨(dú)立地為氫、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、雜芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CONR321R331、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基-S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不為2-羧基-5-苯并[b]苯硫基； G11為鹵素、氧、-CF3、OCF3、-OR312、-NR312R322、-C(O)R312、-C(O)C3-8環(huán)烷基、-CO2C3-8環(huán)烷基、-CO2R312、-C(＝O)NR312R322、-NO2、-CN、-S(O)0-2R312、-SO2NR312R322、-NR312(C＝O)R322、-NR312C(＝O)OR322、-NR312C(＝O)NR322R332、-NR312S(O)0-2R322、-C(＝S)OR312、-C(＝O)SR312、-NR312C(＝NR322)NR332R341、-NR312C(＝NR322)OR332、-NR312C(＝NR322)SR332、-OC(＝O)OR312、-OC(＝O)NR312R322、-OC(＝O)SR312、-SC(＝O)OR312、-SC(＝O)NR312R322、-P(O)OR312OR322、C1-10亞烷基、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、環(huán)C3-8烷基、環(huán)C3-8烯基、-環(huán)C3-8烷基C1-10烷基、-環(huán)C3-8烯基C1-10烷基、環(huán)C3-8烷基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烯基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烷基C2-10炔基、-環(huán)C3-8炔基C2-10炔基、-雜環(huán)基-C0-10烷基、-雜環(huán)基-C2-10烯基或-雜環(huán)基-C2-10炔基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、氧、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(＝O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313(C＝O)R323、-NR313C(＝O)OR323、-NR313C(＝O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(＝S)OR313、-C(＝O)SR313、-NR313C(＝NR323)NR333R342、-NR313C(＝NR323)OR333、-NR313C(＝NR323)SR333、-OC(＝O)OR333、-OC(＝O)NR313R323、-OC(＝O)SR313、-SC(＝O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(＝O)NR313R323取代基所取代； 或G11為芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，其中連接點(diǎn)如書寫的那樣自左或自右，其中其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(＝O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313(C＝O)R323、-NR313C(＝O)OR323、-NR313C(＝O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(＝S)OR313、-C(＝O)SR313、-NR323C(＝NR313)NR333R342、-NR313C(＝NR323)OR333、-NR313C(＝NR323)SR333、-OC(＝O)OR313、-OC(＝O)NR313R323、-OC(＝O)SR313、-SC(＝O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(＝O)NR313R323取代基所取代；如果當(dāng)R3為4-哌啶基時(shí)G11不為N-CH2CO2H； 在各情形下，R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333和R342獨(dú)立地為任選為芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代基所取代的C0-8烷基或任選為1-6個(gè)獨(dú)立的鹵素、-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-CO(C0-8烷基)、-OC0-8烷基、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環(huán)基、-S(O)0-2芳基、-S(O)0-2雜芳基、-S(O)0-2雜環(huán)基、-S(O)0-2C0-8烷基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C1-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C3-8環(huán)烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C1-8烷基)、-S(O)1-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-NR11S(O)1-2(C0-8烷基)、-CON(C3-8環(huán)烷基)(C3-8環(huán)烷基)、-CON(C0-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)、-N(C3-8環(huán)烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C3-8環(huán)烷基)CON(C3-8環(huán)烷基(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C3-8環(huán)烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C3-8環(huán)烷基)、-N(C3-8環(huán)烷基)CO2(C3-8環(huán)烷基)、S(O)1-2N(C0-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)、-NR11S(O)1-2(C3-8環(huán)烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、CN、CF3、OH或任選取代的芳基取代基所取代的C0-8烷基；以便各個(gè)上述芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基可任選獨(dú)立地為-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基、雜芳基、C0-6烷基、C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C1-8烷基-CO2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜芳基、C2-8烯基、C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、-C0-8烷基-C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基或任選為1-4個(gè)獨(dú)立的C0-8烷基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基取代基所取代的雜環(huán)基所取代； 在各情形下，E1獨(dú)立地為鹵素、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR31R32、-C(＝O)R31、-CO2R31、-CONR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR31)SR31、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31、-SC(＝O)NR31R32、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、環(huán)C3-8烷基、環(huán)C3-8烯基、-環(huán)C3-8烷基C1-10烷基、-環(huán)C3-8烯基C1-10烷基、環(huán)C3-8烷基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烯基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烷基C2-10炔基、-環(huán)C3-8烯基C2-10炔基、-雜環(huán)基-C0-10烷基、-雜環(huán)基-C2-10烯基或-雜環(huán)基-C2-10炔基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、氧、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(＝O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(＝O)0-2R31、-SO2NR31、-NR31(C＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R31、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31或-SC(＝O)NR31R32取代基所取代； 或E1在各情形下獨(dú)立地為芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，其中連接點(diǎn)如書寫的那樣自左或自右，其中其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31(C＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31或-SC(＝O)NR31R32取代基所取代； 就-NR31R32、-NR311R321、-NR312R312、-NR332R341、-NR313R323和-NR323R333來說，各R31和R32、R311和R321、R312和R322、R331和R341、R313和R323以及R323和R333任選經(jīng)氮原子聯(lián)系在一起，其與氮原子連接形成3-10元飽和或不飽和環(huán)；其中所述各情形下的環(huán)獨(dú)立地任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基、雜芳基、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON(C0-8烷基)S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3或OCHF2取代基所取代；其中所述各情形下的環(huán)獨(dú)立地任選含一個(gè)或多個(gè)非氮雜原子； m為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； aa為0或1；和 如果式I不為反式-4-[8-氨基-1-(7-氯-4-羥基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己烷羧酸、順式-3-[8-氨基-1-(7-氯-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)丁烷羧酸、反式-4-{8-氨基-1-[7-(3-異丙基)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}環(huán)己烷羧酸或反式-4-{8-氨基-1-[7-(2，5-二氯)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}環(huán)己烷羧酸。
[13]按本發(fā)明的一個(gè)方面，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4、X6和X7為C；其他變量同上面對式I所述。
[14]在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為-A(R1)mB(W)n；其他變量同上面對式I所述。
[15]在本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為-B(G11)nA(Y)m；其他變量同上面對式I所述。
[16]在本發(fā)明該方面的再一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的吲哚基；其他變量同上面對式I所述。
[17]在本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的苯并噻吩基；其他變量同上面對式I所述。
[18]在本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的苯并咪唑基；其他變量同上面對式I所述。
[19]在本發(fā)明該方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的苯并惡唑基；其他變量同上面對式I所述。
[20]按本發(fā)明的第二方面，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C；其他變量同上面對式I所述。
[21]在本發(fā)明第二方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為-A(R1)mB(W)n；其他變量同上面對式I所述。
[22]在本發(fā)明第二方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為-B(G11)nA(Y)m；其他變量同上面對式I所述。
[23]在本發(fā)明第二方面的再一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的吲哚基；其他變量同上面對式I所述。
[24]在本發(fā)明第二方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的苯并咪唑基；其他變量同上面對式I所述。
[25]在本發(fā)明第二方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的苯并惡唑基；其他變量同上面對式I所述。
[26]在本發(fā)明第二方面的再一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物由式I或其藥學(xué)上可接受的鹽代表，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C；Q1為任選取代的苯并噻吩基；其他變量同上面對式I所述。
[27]本發(fā)明的化合物包括









或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[28]本發(fā)明涉及包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
[29]本發(fā)明涉及包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和抗腫瘤、抗癌、抗血管生成或化療劑的組合物。
[30]本發(fā)明涉及治療增殖病的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
[31]本發(fā)明涉及治療增殖病的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟，其中所述增殖病為乳腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃腸道癌、淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、套細(xì)胞淋巴瘤或子宮內(nèi)膜癌。
[32]本發(fā)明涉及治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征、移植排斥、IBD、多發(fā)性硬化或免疫抑制疾病的方法，所述方法包括給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
[33]本發(fā)明涉及在本發(fā)明化合物的生產(chǎn)中可用的中間體。這樣的中間體包括下式所代表的化合物


或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[34]在所有上述情況下，不包括禁止或不穩(wěn)定的價(jià)態(tài)、N-S、N-鹵鍵。
[35]除非另有指出，本文中用到的“烷基”以及其他具有“烷基”前綴的基團(tuán)例如烷氧基、鏈烷基、烯基、炔基等指可能為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”“炔基”等術(shù)語包括含至少一個(gè)不飽和碳-碳雙鍵的碳鏈。
[36]本文中用到的例如“C0-4烷基”指含0-4個(gè)碳的烷基，也就是說，在直鏈或支鏈構(gòu)型中有0、1、2、3或4個(gè)碳。當(dāng)烷基為端基時(shí)，不含碳的烷基為氫。當(dāng)烷基為橋聯(lián)(連接)基團(tuán)時(shí)，不含碳的烷基為直接鍵。
[37]術(shù)語“環(huán)烷基”“碳環(huán)”“環(huán)”或“環(huán)基”指不含雜原子的3-10元單或多環(huán)芳香、部分芳香或非芳香碳環(huán)，包括單-、雙-、和三環(huán)飽和碳環(huán)以及稠環(huán)和橋環(huán)系。這類稠環(huán)系可含為部分或完全不飽和的一個(gè)環(huán)如苯環(huán)以形成稠環(huán)系如苯并稠環(huán)。環(huán)烷基包括如螺稠環(huán)系等稠環(huán)系。環(huán)烷基和碳環(huán)的實(shí)例包括C3-8環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和十氫化萘、金剛烷、茚滿基、1，2，3，4-四氫化萘等。
[38]術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
[39]除非另有明確指出，術(shù)語“氨基甲酰基”指-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。
[40]術(shù)語“芳基”是化學(xué)工作者熟知的。優(yōu)選的芳基為苯基和萘基。
[41]術(shù)語“雜芳基”是化學(xué)工作者熟知的。該術(shù)語包括含1-4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，其中氧和硫彼此不相鄰。這類雜芳環(huán)的實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、惡二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。術(shù)語“雜芳基”包括含為部分或完全不飽和的稠合碳環(huán)系如苯環(huán)以形成苯并稠合雜芳基的雜芳環(huán)。例如，苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉、喹喔啉等。
[42]除非另有指出，術(shù)語“雜環(huán)”“雜環(huán)基”是等價(jià)的，定義為環(huán)但也含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S(以及N和S氧化物)的原子，如果這類衍生物具有適宜和穩(wěn)定的價(jià)態(tài)。該術(shù)語包括含一個(gè)或兩個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的4-8元飽和環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)辛烷、硫雜環(huán)丁烷、噻唑烷、惡唑烷、氧雜環(huán)丁二烯、吡唑烷、異惡唑烷、異噻唑烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)庚烷、硫雜環(huán)辛烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、[1，3]二氧六環(huán)、惡唑烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。雜環(huán)的其他實(shí)例包括含硫環(huán)的氧化形式。因此，四氫噻吩-1-氧化物、四氫噻吩-1，1-二氧化物、硫代嗎啉-1-氧化物、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、四氫噻喃-1-氧化物、四氫噻喃-1，1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物和噻唑烷-1，1-二氧化物也被認(rèn)為是雜環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)的”也包括稠環(huán)系；包括雜-雜稠環(huán)系，并可包括為部分或完全不飽和的碳環(huán)如苯環(huán)以形成苯并稠雜環(huán)。例如，3，4-二氫-1，4-苯并二惡烷、四氫喹啉、四氫異喹啉、異吲哚啉等。
[43]本文中所描述的化合物可含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心并可因此產(chǎn)生非對映體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這類可能的非對映體以及其外消旋混合物、其基本純凈的拆分對映體、所有可能的幾何異構(gòu)體、和其藥學(xué)上可接受的鹽。上面的式I沒有示意出某些位置上明確的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I的所有立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。此外也包括立體異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的特定立體異構(gòu)體。在制備這類化合物的合成程序的過程中或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的外消旋或差向異構(gòu)作用的程序中，這類程序的產(chǎn)物可能為立體異構(gòu)體的混合物。
[44]本發(fā)明也涵蓋由式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物。
[45]優(yōu)選所述組合物由藥學(xué)上可接受的載體和治療學(xué)有效量的如上所述式I化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)組成。
[46]此外，在該優(yōu)選實(shí)施方案內(nèi)，本發(fā)明涵蓋用于通過抑制mTor來治療疾病的藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和無毒的治療學(xué)有效量的如上所述式I化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)。
[47]術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指自藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸制得的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性的時(shí)，其相應(yīng)的鹽可方便地自藥學(xué)上可接受的無毒堿(包括無機(jī)堿和有機(jī)堿)制備。自這類無機(jī)堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(高價(jià)和低價(jià))、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(高價(jià)和低價(jià))、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿得到的鹽包括伯、仲和叔胺以及環(huán)胺和取代胺(如天然存在的及合成的取代胺)的鹽。自其可形成鹽的其他藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿包括離子交換樹脂如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N’，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺等。
[48]當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性的時(shí)，其相應(yīng)的鹽可方便地自藥學(xué)上可接受的無毒酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備。這類酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
[49]本發(fā)明的藥物組合物包含式I所代表的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)作為活性成分、藥學(xué)上可接受的載體和任選其他治療成分或輔劑。所述組合物包括適合口服、直腸給藥、局部給藥和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，但在任何給定情形下最適宜的給藥途徑將取決于具體的宿主以及給予所述活性成分所針對疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。所述藥物組合物可方便地呈單位劑量形式并通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任何方法制備。
[50]在實(shí)踐中，本發(fā)明的式I所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可按常規(guī)的藥物復(fù)合技術(shù)與藥物載體復(fù)合為呈緊密混合物的活性成分。取決于所希望的給藥劑型如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))給藥，所述載體可呈多種形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可呈適合口服的離散單元，如各含既定量的活性成分的膠囊、藥包或片劑。此外，所述組合物可呈粉、粒、溶液、水性液體中的混懸體、非水性液體、水包油乳劑或油包水乳液。除上面列出的常見劑型外，式I所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可通過控釋方式和/或給藥裝置給藥。所述組合物可通過任何藥劑學(xué)方法制備。一般來說，這類方法包括使活性成分與構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)必要成分的載體相結(jié)合的步驟。一般來說，所述組合物通過均勻和緊密地混合活性成分與液體載體或細(xì)粒固體載體或二者制備。產(chǎn)物然后可被方便地成型為所需形式。
[51]因此，本發(fā)明的藥物組合物可含藥學(xué)上可接受的載體和式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可與一種或多種其他治療學(xué)活性化合物一起含在藥物組合物中。
[52]所采用的藥物載體可為例如固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> [53]在制備口服劑型的組合物時(shí)，任何方便的藥物媒介均可采用。例如，水、乙二醇、油、醇、增香劑、防腐劑、著色劑等可用來形成口服液體制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑；而載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、甭解劑等可用來口服固體制劑如粉劑、膠囊劑和片劑。由于其易于服用，片劑和膠囊劑是優(yōu)選的口服劑量單位，此時(shí)采用固體藥物載體。任選片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)包衣。
[54]含本發(fā)明組合物的片劑可通過壓縮或模制制備，并任選加入一種或多種必要成分或輔劑。壓縮片劑可通過在適宜的機(jī)器中壓縮呈自由流動(dòng)形式如粉或粒并任選與粘結(jié)劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合的活性成分制備。模制片劑可通過在適宜的機(jī)器中模制經(jīng)惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物制備。各片劑優(yōu)選含約0.05mg到約5g活性成分，各藥包或膠囊優(yōu)選含約0.05mg到約5g活性成分。
[55]例如，用來供人口服的配方可含約0.5mg到約5g活性成分，所述活性成分與適宜和方便量的載體物質(zhì)復(fù)合，所述載體物質(zhì)可占整個(gè)組合物的約5-約95％。單位劑量形式通常含約1mg到約2g活性成分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
[56]本發(fā)明的適于腸胃外給藥的藥物組合物可制備為活性化合物/水的溶液劑或混懸劑。可加入適宜的表面活性劑如羥丙基纖維素。也可制備甘油、液體聚乙二醇和其混合物在油中的分散體。此外可加入防腐劑以阻止微生物的有害生長。
[57]本發(fā)明的適于注射使用的藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。此外，所述組合物可呈無菌粉形式以即時(shí)制備這類無菌注射液或分散體。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的且必須能有效流動(dòng)以便于注射。所述藥物組合物在生產(chǎn)和貯存條件下必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選應(yīng)予以防腐以避免微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油和其適宜的混合物。
[58]本發(fā)明的藥物組合物可呈適于局部使用的形式，例如氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撲粉等。此外，所述組合物可呈適用于透皮設(shè)備中的形式。這些制劑可用本發(fā)明的式I所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過常規(guī)加工方法制備。舉例來說，乳劑或軟膏通過混合親水物質(zhì)和水以及約5％重量到約10％重量的所述化合物制備以產(chǎn)生所需稠度的乳劑或軟膏。
[59]本發(fā)明的藥物組合物可呈適于直腸給藥的形式，其中載體為固體。優(yōu)選混合物形成單位劑量栓劑。適宜的載體包括可可脂和本領(lǐng)域中常用的其他物質(zhì)。栓劑可方便地通過首先混合組合物與軟化或熔化的載體然后在模具中冷卻成型形成。
[60]除前述載體成分外，上述藥物制劑還可酌情含一種或多種其他載體成分如稀釋劑、緩沖劑、增香劑、粘結(jié)劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧劑)等。此外可加入其他輔劑以賦予制劑與預(yù)定接收者血液等滲的性質(zhì)。含式I所述化合物或其藥學(xué)可接收的鹽的組合物也可制備為粉或液體濃縮物形式。
[61]本發(fā)明的藥物組合物可用于乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胃腸道癌和淋巴腺癌的治療中。所述化合物和組合物可用于對抗包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、腎細(xì)胞癌、套細(xì)胞淋巴瘤和子宮內(nèi)膜癌等癌癥。此外，所述化合物和組合物可用于治療其他適應(yīng)癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征、移植排斥、腸易激綜合征(IBD)、多發(fā)性硬化和免疫抑制。
[62]通常，約0.01mg/kg到約150mg/kg體重每天或者約0.5mg到約7g每病人每天左右的劑量水平可用于上述疾病的治療中。例如，乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胃腸道癌和淋巴腺癌可通過約0.01-50mg化合物每千克體重每天或者約0.5mg到約3.5g每病人每天的給藥有效地治療。
[63]約0.01mg/kg到約150mg/kg體重每天或者約0.5mg到約7g每病人每天左右的劑量水平可用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、腎細(xì)胞癌、套細(xì)胞淋巴瘤和子宮內(nèi)膜癌的治療中。其可通過約0.01-50mg化合物每千克體重每天或者約0.5mg到約3.5g每病人每天的給藥治療。
[64]約0.01mg/kg到約150mg/kg體重每天或者約0.5mg到約7g每病人每天左右的劑量水平可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征、移植排斥、腸易激綜合征(IBD)、多發(fā)性硬化和免疫抑制的治療中。其可通過約0.01-50mg化合物每千克體重每天或者約0.5mg到約3.5g每病人每天的給藥治療。
[65]應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何特定病人的具體劑量水平應(yīng)取決于多種因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄率、藥物組合及治療中的特定疾病的嚴(yán)重性。
對mTOR活性抑制的生化檢測 [66]化合物抑制mTOR激酶活性的能力用體外免疫沉淀(IP)激酶檢測法測定并以重組體4E-BP1作為底物。該檢測測定化合物抑制4E-BP1磷酸化的能力，4E-EP1是眾所周知的mTOR的生理性底物。來自海拉細(xì)胞的免疫捕獲mTOR復(fù)合物用各種濃度的化合物和His-tag 4E-BP1/激酶檢測緩沖液孵育，然后加入ATP啟動(dòng)室溫反應(yīng)。30分鐘后停止反應(yīng)，磷酸化的His-tag 4E-BP1在鎳-螯合物板上于4℃下捕獲過夜。4E-BP1的磷酸蘇氨酸含量然后用磷酸-4E-BP1(T37/46)一抗和相應(yīng)的HRP標(biāo)記抗鼠IgG二抗測定。該二抗具有共價(jià)連接的報(bào)告酶(如辣根過氧化物酶，HRP)，這樣，一抗與磷酸化4E-BP1的結(jié)合可定量測定，其等于與之結(jié)合的二抗的量。二抗的量可通過用適宜的HRP底物孵育測定。
所用的原料試劑如下 細(xì)胞溶解緩沖液 [67]40mM HEPES，pH 7.5，含120mM NaCl、1mM EDTA、10mM焦磷酸鈉、10mM β-磷酸甘油、50mM氟化鈉、1.5mM釩酸鈉和0.3％的CHAPS。
Complete mini無EDTA蛋白酶抑制劑(Roche，編目#11836170001) 海拉細(xì)胞團(tuán)塊(Paragon Bioservices) 用于免疫沉淀的蛋白G包被板(Pierce，編目#15131) mTOR(aka FRAP)N-19抗體(Santa Cruz Biotechnology，編目#sc-1549) IP清洗緩沖液 [68]50mM HEPES，pH 7.5，含150nM NaCl 激酶緩沖液 [69]20mM HEPES，pH 7.5，含10mM MgCl2、4mM MnCl2、10mM β-巰基乙醇和200μM釩酸鈉。制備新鮮溶液用于檢測。
重組體4E-BP1(aka PHAS I)(Calbiochem，編目#516675) [70]在激酶檢測緩沖液中將4E-BP1原液(1mg/mL)稀釋120倍以得到0.25μg/30μL的濃度。
ATP溶液 [71]在激酶緩沖液中制備330μM的ATP。
Ni-螯合物板(Pierce，編目#15242) 抗體稀釋緩沖液 [72]TBST，含5％的脫脂乳 磷酸-4E-BP 1(T37/46)抗體 [73]將磷酸-4E-BP 1(T37/46)抗體(Cell Signaling Technology，編目#9459)在抗體稀釋緩沖液中按1∶1000稀釋 HRP標(biāo)記驢抗鼠IgG [74]將HRP標(biāo)記抗鼠IgG(GE Healthcare，編目#NA934)在抗體稀釋緩沖液中按1∶10,000稀釋 HRP底物 [75]化學(xué)發(fā)光試劑(Pierce，編目#37074) 檢測方法 [76]通過均質(zhì)處理25g細(xì)胞團(tuán)塊/60mL細(xì)胞溶解緩沖液、然后在12,000rpm下離心30min大量制備海拉細(xì)胞溶解產(chǎn)物。將透明的上清液轉(zhuǎn)移至新鮮管中，等分，快速冷凍并于-80℃下保存至使用。
[77]蛋白G包被96孔板用溶解緩沖液洗滌一次，向各孔中加入50μL經(jīng)稀釋的mTOR抗體，并在室溫下孵育30-60分鐘。然后向各孔中加入50μg海拉細(xì)胞溶解產(chǎn)物/50μL溶解緩沖液并在冷室中4℃下于搖床上孵育2-3小時(shí)。除去溶解產(chǎn)物，板用100μL完全溶解緩沖液洗滌3次。板再用100μL高鹽清洗緩沖液洗滌2次。向各孔中加入30μL經(jīng)稀釋的4E-BP1(底物)。向各孔中加入5μL各種濃度的化合物。藥物濃度變化范圍為30μM到0.1μM。最終的DMSO濃度為1％。正對照孔中僅加入DMSO。對于負(fù)對照孔，不加ATP溶液而加15μL激酶緩沖液，對于除負(fù)對照孔外的其余孔，反應(yīng)通過加入15μL使最終濃度為100μM的ATP來啟動(dòng)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行30分鐘。然后將45μL反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Ni-螯合物板上并于4℃下孵育過夜。板用抗體稀釋緩沖液洗滌一次，向各孔中加入50μL經(jīng)稀釋的磷酸-4E-BP1抗體并于室溫下孵育1小時(shí)。然后將板用TBST洗滌4次，向各板上加入50μL經(jīng)稀釋的抗鼠二抗并于室溫下孵育1小時(shí)。將板用100μLTBST洗滌4次。向各孔中加入50μL Pierce Femto化學(xué)發(fā)光試劑并用victor檢測儀測定化學(xué)發(fā)光。
[78]將存在化合物的情形下與那些正負(fù)對照組中所獲得的檢測信號進(jìn)行比較可確定一系列化合物濃度范圍內(nèi)磷酸-4E-BP1磷酸化的抑制程度。這些抑制值被擬合為劑量響應(yīng)S形抑制曲線以確定IC50值(即化合物抑制4E-BP1磷酸化的半抑制濃度)。
基于mTOR細(xì)胞的機(jī)械檢測(Mechanistic Assay)以測定4E-BP1(T37/46)磷酸化的抑制 [79]將MDA-MB-231細(xì)胞接種到96孔板上(2×104個(gè)細(xì)胞/孔，各孔中含90μL完全培養(yǎng)基)并在CO2培養(yǎng)箱中于37℃下孵育。在溶解細(xì)胞以測定4E-BP1(T37/46)磷酸化的抑制前將細(xì)胞在CO2培養(yǎng)箱中于37℃下以劑量響應(yīng)方式用各種化合物處理3小時(shí)。將細(xì)胞溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到包被4E-BP1抗體的96孔板上以捕獲磷酸-4E-BP1(T37/46)并在4℃下孵育。各孔中磷酸-4E-BP1的量再通過用抗鼠磷酸-4E-BP1(T37/46)抗體和相應(yīng)的HRP標(biāo)記羊抗鼠IgG孵育各孔測定。各孔中存在的HRP的量通過化學(xué)發(fā)光法測定，其對應(yīng)于各孔中磷酸-4E-BP1的量。IC50值用6-點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線確定。
對IGF-1R活性抑制的生化檢測 [80]IGF-1R抑制用酪氨酸激酶檢測法測定，測定中使用純化的GST融合蛋白，其中含表達(dá)在Sf9細(xì)胞中的人IGF-1R的細(xì)胞質(zhì)激酶域。該檢測以最終90μL的量(1-100mM，取決于具體活性)在預(yù)先包被1μg4∶1的底物poly-glu-tyr/激酶緩沖液(50mM Hepes，pH 7.4，125mM NaCl，24mMMgCl2，1mM MnCl2，1％甘油，200μM Na3VO4和2mM DTT)每孔的Immulon-496孔板(Thermo Labsystems)中進(jìn)行。酶促反應(yīng)通過加入ATP引發(fā)(ATP的最終濃度為100μM)。室溫下孵育30分鐘后，將板用含0.02％的Tween-20的2mM咪唑緩沖食鹽水洗滌。然后將板用在磷酸鹽緩沖食鹽水(PBS)中稀釋的濃度為167ng/mL的辣根過氧化物酶(HRP)(Calbiochem)標(biāo)記抗酪氨酸磷酸化鼠單克隆抗體pY-20于室溫下孵育2小時(shí)，其中所述PBS含3％的牛血清蛋白(BSA)、0.5％的Tween-20和200μM的Na3VO4。經(jīng)3×250μL洗滌后，結(jié)合的抗酪氨酸磷酸化抗體通過用100μL/孔的ABTS(Kirkegaard&Perry Labs，Inc.)于室溫下孵育30分鐘檢測。加入100μL/孔1％的SDS使反應(yīng)停止，并通過平板讀數(shù)儀在405/490nm下測定與酪氨酸磷酸化相關(guān)的信號。
[81]本發(fā)明的實(shí)施例說明了至少一個(gè)如下方面 [82]I)如對mTOR活性抑制的生化檢測中所確定的，通過免疫捕獲的人mTOR抑制4E-BP1磷酸化的IC50值介于0.001μM和11.00μM之間。優(yōu)選IC50值低于1.00μM，更優(yōu)選IC50值低于0.1μM。還更優(yōu)選IC50值低于0.01μM。
[83]II)在基于mTOR細(xì)胞的機(jī)械檢測中，抑制4E-BP1(T37/46)磷酸化的IC50值低于40μM。
[84]III)在對IGF-1R活性抑制的生化檢測中，抑制IGF-1R的IC50值低于15μM。
實(shí)驗(yàn) [85]下面的方案、中間體和實(shí)施例用來說明如何合成本發(fā)明的化合物，但決不限制本發(fā)明。此外使用了如下縮寫Me代表甲基，Et代表乙基，iPr或iPr代表異丙基，n-Bu代表正丁基，t-Bu代表叔丁基，Ac代表乙?；琍h代表苯基，4Cl-Ph或(4Cl)Ph代表4-氯苯基，4Me-Ph或(4Me)Ph代表4-甲基苯基，(p-CH3O)Ph代表對甲氧基苯基，(p-NO2)Ph代表對硝基苯基，4Br-Ph或(4Br)Ph代表4-溴苯基，2-CF3-Ph或(2CF3)Ph代表2-三氟甲基苯基，DMAP代表4-(二甲基氨基)吡啶，DCC代表1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、EDC代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物、HOBt代表1-羥基苯并三唑，HOAt代表1-羥基-7-氮雜苯并三唑，TMP代表四甲基哌啶，n-BuLi代表正丁基鋰，CDI代表1，1’-羰二咪唑，DEAD代表偶氮二甲酸二乙酯、PS-PPh3代表聚苯乙烯三苯膦，DIEA代表二異丙基乙胺，DIAD代表偶氮二甲酸二異丙酯、DBAD代表偶氮二甲酸二叔丁酯、HPFC代表高效快速色譜，rt或RT代表室溫，min代表分鐘，h代表小時(shí)，Bn代表芐基，LAH代表氫化鋁鋰。
[86]相應(yīng)地，下面為在mTOR抑制實(shí)施例的形成中可用作中間體的化合物。
[87]本發(fā)明的式I化合物和本發(fā)明的化合物的合成中所用的中間體按如下方法制備。當(dāng)制備式I-AA化合物時(shí)使用方法A，
如下面方案1中所示 方法A 方案1
[88]其中Q1和R3同前面對式I化合物的定義。
[89]在式I-AA化合物的典型制備中，式II化合物在適宜的溶劑中與氨反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇和THF與異丙醇的混合物。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和120℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在密封反應(yīng)容器例如但不限于厚壁玻璃反應(yīng)容器或不銹鋼P(yáng)arr反應(yīng)釜中進(jìn)行。優(yōu)選使用過量的反應(yīng)劑氨。
[90]方案1的式II化合物按下面所示方案2制備 方案2
其中Q1和R3同前面對式I化合物的定義。
[91]在式II化合物的典型制備中，式III中間體在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下經(jīng)用POCl3或單獨(dú)的“Vilsmeier鹽”[CAS#33842-02-3]處理。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；乙腈；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物或不使用溶劑。優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷和乙腈。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在20℃和95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[92]方案2的式III化合物按下面所示方案3制備 方案3
其中Q1和R3同前面對式I化合物的定義，A1＝OH、烷氧基或離去基團(tuán)如鹵素或咪唑。
[93]在式III化合物的典型制備中，式IV化合物和式V化合物在適宜的酰胺偶合條件下反應(yīng)。適宜的條件包括但不限于用偶合劑如DCC或EDC和DMAP、HOBt、HOAt等一起處理式IV和V化合物(當(dāng)A1＝OH時(shí))。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷和DMF。上述過程在約0℃和約80℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約室溫下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。或者，式IV和V化合物(當(dāng)A1＝F、Cl、Br、I時(shí))用堿如三乙胺或乙基二異丙胺等和DMAP等一起處理，用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。上述過程在約-20℃和約40℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在0℃和25℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的式IV和V化合物(當(dāng)A1＝F、Cl、Br、I時(shí))與堿和亞化學(xué)計(jì)量量的DMAP，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于式IV化合物向式III化合物轉(zhuǎn)化的其他適宜的反應(yīng)條件可見Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations(有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換)，第二版；Wiley and SonsNewYork，1999，pp 1941-1949。
[94]方案3的式IV化合物按下面所示方案4制備 方案4
其中Q1同前面對式I化合物的定義，A2＝苯二甲酰亞氨基或N3。
[95]在式IV化合物的典型制備中，式VI化合物在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)條件下反應(yīng)。當(dāng)A2＝苯二甲酰亞氨基時(shí)，適宜的條件包括在適宜的溶劑中用聯(lián)氨處理式VI化合物。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷；醇類溶劑如甲醇和乙醇。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為乙醇。上述過程在約0℃和約80℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。在式VI向式IV化合物轉(zhuǎn)化時(shí)，如果A2＝N3，則本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解可采用典型的疊氮化物還原條件，包括但不限于PPh3和水或在金屬催化劑如鈀的存在下氫化。
[96]方案4的式VI化合物按下面所示方案5制備 方案5
其中Q1同前面對式I化合物的定義，A2＝苯二甲酰亞氨基或N3。
[97]在式VI化合物的典型制備中(當(dāng)A2＝苯二甲酰亞氨基時(shí))，式VII化合物在適宜的溶劑中和適宜反應(yīng)劑的存在下在典型的Mitsunobu條件下與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為THF。用于上述過程的適宜反應(yīng)劑包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。優(yōu)選的反應(yīng)劑為三苯基膦或樹脂結(jié)合三苯基膦(PS-PPh3)和DIAD。上述過程可在約-78℃和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每當(dāng)量的式VII化合物使用一當(dāng)量或稍過量(1.1當(dāng)量)的三苯基膦、DIAD和鄰苯二甲酰亞胺。此外，式VII化合物可用Ts2O、Ms2O、Tf2O、TsCl、MsCl或SOCl2處理，在其中，羥基被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)如其相應(yīng)的甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或鹵素如氯，隨后再與胺等價(jià)物如NH(Boc)2、鄰苯二甲酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺鉀或疊氮化鈉反應(yīng)。通過按已知方法例如如方案4中所示在酸性條件(NH(Boc)2)下用聯(lián)氨(鄰苯二甲酰亞胺)處理或用三苯基膦/水(疊氮化物)處理進(jìn)行胺等價(jià)物的轉(zhuǎn)化將提供如方案4中所示的所需胺。
[98]方案5的式VII化合物自醛Q1-CHO和2-氯吡嗪VIII按下面所示方案6制備 方案6
其中Q1同前面對式I化合物的定義。
[99]在式VII化合物的典型制備中，式VIII化合物在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)條件下與式Q1-CHO化合物反應(yīng)。適宜的條件包括但不限于用堿如四甲基哌啶鋰(Li-TMP)處理式VIII化合物、然后用式Q1-CHO化合物處理。四甲基哌啶鋰可通過使四甲基哌啶與正丁基鋰在-78℃下反應(yīng)并升溫至0℃制備。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如果必要，可加入極性溶劑如六甲基磷酰胺(HMPA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為THF。上述過程可在約-80℃和約20℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約-78℃到0℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[100]本發(fā)明的式I化合物和本發(fā)明的化合物的合成中所用的中間體也按如下方法制備。當(dāng)自式I-AAA化合物制備式I-AA化合物時(shí)使用方法AA，如下面方案7中所示 方法AA 方案7
其中Q1和R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I，B(OR)2＝適宜的硼酸/酯。
[101]在式I-AA化合物的典型制備中，式I-AAA化合物在適宜的溶劑中通過典型的Suzuki偶合程序與適宜的硼酸/酯(Q1-B(OR)2)反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2C12)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為二甲氧基乙烷/水。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在60℃和100℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[102]本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，其他方法也可能適用于自式I-AAA制備式I-AA化合物。例如，式I-AAA化合物可在適宜的溶劑中通過典型的Stille偶合程序與適宜的有機(jī)錫試劑Q1-SnBu3等反應(yīng)。
[103]方案7的式I-AAA化合物按下面所示方案8制備 方案8
其中R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[104]在式I-AAA化合物的典型制備中，式II-Z化合物在適宜的溶劑中與氨反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇和THF與異丙醇的混合物。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和120℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在密封反應(yīng)容器例如但不限于厚壁玻璃反應(yīng)容器或不銹鋼反應(yīng)釜(Parr bomb)中進(jìn)行。優(yōu)選使用過量的反應(yīng)劑氨。
[105]方案8的式II-Z化合物按下面所示方案9制備 方案9
其中R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[106]在式II-Z化合物的典型制備中，中間體III-Z被轉(zhuǎn)化為式II-Z’化合物。式III-Z中間體在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下經(jīng)用POCl3處理。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；乙腈；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷和乙腈。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在20℃和95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。在式III-Z向II-Z’化合物的轉(zhuǎn)化中使用適宜的鹵化劑，但不限于Br2、I2、Cl2、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺。優(yōu)選的鹵化劑為N-碘琥珀酰亞胺。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為DMF。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約75℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[107]方案9的式III-Z化合物按下面所示方案10制備 方案10
其中R3同前面對式I化合物的定義，A1＝OH、烷氧基或離去基團(tuán)如氯或咪唑。
[108]在式III-Z化合物的典型制備中，式IV-Z化合物和式V化合物在適宜的酰胺偶合條件下反應(yīng)。適宜的條件包括但不限于用偶合劑如DCC或EDC和DMAP、HOBt、HOAt等一起處理式IV-Z和V化合物(當(dāng)A1＝OH時(shí))。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。上述過程在約0℃和約80℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，如果式IV-Z化合物為鹽或二鹽，則需要適宜的堿，包括但不限于二異丙基乙胺或三乙胺。或者，式IV-Z和V化合物(當(dāng)A1＝F、Cl、Br、I時(shí))用堿如三乙胺或乙基二異丙胺等和DMAP等一起處理，用于該過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。上述過程在約-20℃和約40℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在0℃和25℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的式IV-Z和V化合物(當(dāng)A1＝F、Cl、Br、I時(shí))與堿和亞化學(xué)計(jì)量量的DMAP，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于胺(式IV-Z化合物)向酰胺(式III-Z化合物)轉(zhuǎn)化的其他適宜的反應(yīng)條件可見Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations(有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換)，第二版；Wileyand SonsNew York，1999，pp 1941-1949。
[109]方案10的式IV-Z化合物按下面所示方案11制備 方案11
其中A2為苯二甲酰亞氨基或N3。
[110]在式IV-Z化合物的典型制備中，式VI-Z化合物在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)條件下反應(yīng)。當(dāng)A2＝苯二甲酰亞氨基時(shí)，適宜的條件包括在適宜的溶劑中用聯(lián)氨處理式VI-Z化合物。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷；醇類溶劑如甲醇和乙醇。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為乙醇。上述過程在約0℃和約80℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[111]方案11的式VI-Z化合物按下面所示方案12制備 方案12
其中A2＝苯二甲酰亞氨基或N3。
[112]在式VI-Z化合物的典型制備中(當(dāng)A2＝苯二甲酰亞氨基時(shí))，式VII-Z化合物在適宜的溶劑中和適宜反應(yīng)劑的存在下在典型的Mitsunobu條件下與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為THF。用于上述過程的適宜反應(yīng)劑包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。優(yōu)選的反應(yīng)劑為三苯基膦或樹脂結(jié)合三苯基膦(PS-PPh3)和DIAD。上述過程可在約-78℃和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每當(dāng)量的式VII-Z化合物使用1.0或1.1當(dāng)量的三苯基膦、DIAD和鄰苯二甲酰亞胺。此外，式VII-Z化合物可用Ts2O、Ms2O、Tf2O、TsCl、MsCl或SOCl2處理，在其中，羥基被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)如其相應(yīng)的甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或鹵素如氯，隨后再與胺等價(jià)物如NH(Boc)2、鄰苯二甲酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺鉀或疊氮化鈉反應(yīng)。通過按已知方法例如如方案4中所示在酸性條件(NH(Boc)2)下用聯(lián)氨(鄰苯二甲酰亞胺)處理或用三苯基膦/水(疊氮化物)處理進(jìn)行胺等價(jià)物的轉(zhuǎn)化將提供如方案4中所示的所需胺。
[113]方案12的式VII-Z化合物按下面所示方案13制備 方案13
[114]在式VII-Z化合物的典型制備中，式VIII化合物在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)條件下反應(yīng)。適宜的反應(yīng)條件包括但不限于用堿如四甲基哌啶鋰(Li-TMP)處理式VIII化合物、然后用含羰基等價(jià)物的試劑處理、再然后用適宜的還原劑處理。四甲基哌啶鋰可通過使四甲基哌啶與正丁基鋰在-78℃下反應(yīng)并升溫至0℃制備。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如果必要，可加入極性溶劑如六甲基磷酰胺(HMPA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-密啶酮(DMPU)等。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為THF。適宜的羰基等價(jià)物試劑包括但不限于甲酰胺如DMF或適宜的氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或乙酯。在加入適宜的羰基等價(jià)物試劑后，向反應(yīng)中加入極性質(zhì)子溶劑例如但不限于甲醇或乙醇，然后用適宜的還原劑如硼氫化鈉處理。上述過程可在約-80℃和約20℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約-78℃到0℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[115]方案6的式X-Z(Q1-CHO)化合物按下面所示方案14制備 方案14 Q1-CH3→Q1-CHO IX-ZX-Z 其中Q1同前面對式I化合物的定義。
[116]在式X-Z(Q1-CHO)化合物的典型制備中，式IX-Z(Q1-CH3)化合物在適宜的反應(yīng)條件下與適宜的氧化劑反應(yīng)。適宜的氧化劑包括但不限于二氧化硒。用于上述過程的適宜反應(yīng)條件包括但不限于加熱二氧化硒與式IX-Z(Q1-CH3)化合物的純混合物或二氧化硒與式IX-Z(Q1-CH3)化合物在適宜溶劑例如但不限于氯苯或環(huán)丁砜中的混合物。上述過程可在約120℃和約180℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在150℃到165℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用1-1.5當(dāng)量的二氧化硒，但如果需要也可使用更高或更低的量?；蛘?，式IX-Z(Q1-CH3)化合物首先在適宜的溶劑中與鹵化劑和自由基引發(fā)劑在適宜的反應(yīng)條件下反應(yīng)得到式Q1-CH2-Hal(其中Hal＝C1或Br)化合物，其再與DMSO和堿在適宜的反應(yīng)條件下反應(yīng)得到式X-Z(Q1-CHO)化合物。適宜的鹵化劑包括但不限于溴、N-溴琥珀酰亞胺和氯。優(yōu)選使用N-溴琥珀酰亞胺。適宜的自由基引發(fā)劑包括但不限于2，2’-偶氮二異丁腈(AIBN)和紫外光。優(yōu)選使用AIBN。優(yōu)選使用四氯化碳作為鹵化步驟的溶劑，但也可加入其他鹵化溶劑。鹵化可在約60℃和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約80℃下進(jìn)行。適宜的堿包括但不限于碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和可力丁。優(yōu)選使用碳酸氫鈉。優(yōu)選使用DMSO作為溶劑，但也可使用其他溶劑。第二步可在約40℃和約140℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約90℃下進(jìn)行。此外，用于Q1-CH3向Q1-CHO轉(zhuǎn)化的其他適宜的反應(yīng)條件可見Larock，R.C.ComprehensiveOrganic Transformations(有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換)，第二版；Wiley and SonsNewYork，1999，pp 1205-1207和1222-1224。
[117]方案7的式XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物按下面所示方案15制備 方案15 Q1-A111→Q1-B(OR)2 XIII-Z XIV-Z 其中Q1同前面對式I化合物的定義，A111＝OTf或鹵素如C1、Br或I，B(OR)2＝適宜的硼酸/酯。
[118]在式XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物的典型制備中，式XIII-Z(Q1-A111)化合物在適宜的反應(yīng)條件下與適宜的金屬催化劑和適宜的硼化劑反應(yīng)。適宜的金屬催化劑包括但不限于1，3-二(2，6-二異丙基苯基)氯化咪唑存在下的Pd(OAc)2。適宜的硼化劑包括但不限于雙戊酰二硼。用于上述過程的適宜的反應(yīng)條件包括但不限于加熱Pd(OAc)2、1，3-二(2，6-二異丙基苯基)氯化咪唑、KOAc和雙戊酰二硼在適宜溶劑例如但不限于THF中的混合物。上述過程在約20℃和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在60℃到80℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用2-3當(dāng)量的KOAc、1-1.5當(dāng)量的雙戊酰二硼、0.03-1當(dāng)量的Pd(OAc)2和0.09-3當(dāng)量的1，3-二(2，6-二異丙基苯基)氯化咪唑，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于Q1-A111向Q1-B(OR)2轉(zhuǎn)化的其他適宜的反應(yīng)條件可見文獻(xiàn)(Biooganic&MedicinalChemistry Letters，2003，12(22)，4001；Biooganic&Medicinal ChemistryLetters，2003，13(18)，3059；Chemical Communications(Cambridge，UK)，2003，23，2924；Synthesis，2007，17，2503；Angewandte Chemie，InternationalEd.，2002，41(16)，3056；Journal of the American Chemical Society，2002，124(3)，390；Organic Letters，2002，4(4)，541；Tetrahedron，2001，57(49)，9818；Journal of Organic Chemistry，2000，65(1)，164；Journal of Organic Chemistry，1997，62(19)，6458；Journal of Organometallic Chemistry，1983，259(3)，269)中，其中涉及多種Q1-A111或芳基/雜芳基鹵化物和多種條件。有時(shí)，式XIII-Z(Q1-A111)和XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物可以商品購得或按文獻(xiàn)程序合成。當(dāng)二者均不可購得時(shí)，式XIII-Z(Q1-A111)和XIV-Z(Q1-B(OR)2)化合物通過本文中實(shí)驗(yàn)部分所描述的程序合成。
[119]本文所述化合物中的R3和Q1有時(shí)均含能再變換的官能團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，官能團(tuán)的這類變換可用關(guān)鍵中間體或用后階段化合物實(shí)現(xiàn)。下面的方案16-26以及實(shí)驗(yàn)部分中給出了這類官能團(tuán)變換的實(shí)例但決不限制這類變換的范圍。此外，方案16-26中所示的化學(xué)也可適用于I-AAA、II-Z和II-Z’化合物。
[120]式I-A化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CONR312R322)按下面所示方案16制備 方案16
其中Q1、R312和R322同前面對式I化合物的定義，A3＝氫或烷基如甲基或乙基。
[121]在式I-A化合物的典型制備中，當(dāng)A3＝烷基、R312和R322均為氫時(shí)，式II-A化合物(式II化合物，其中R3＝Z-CO2A3)在適宜的溶劑中與氨的反應(yīng)產(chǎn)生式I-A化合物。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇和異丙醇/THF混合物。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和約120℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，在式I-A化合物的典型制備中，式II-A化合物(當(dāng)A3＝H時(shí))在適宜的溶劑中與HNR312R322、然后與氨反應(yīng)。當(dāng)A3＝H時(shí)，采用如方案3中所述的典型的偶合程序(通過用SOCl2或草酰氯處理、然后與HR312R322反應(yīng)或用EDC或DCC和DMAP、HOBt或HOAt等一起處理CO2H和HR312R322而將CO2H轉(zhuǎn)化為COCl)來實(shí)現(xiàn)羧酸向酰胺的轉(zhuǎn)換。當(dāng)A3＝烷基如甲基或乙基時(shí)，用Al(NR312R322)處理酯來實(shí)現(xiàn)CO2A3向CO(NR312R322)的轉(zhuǎn)化。隨后用氨處理得到式I-A化合物。
[122]式I-A’化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CO2A3)和式I-A”化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CO2H)按下面所示方案17制備 方案17
其中Q1同前面對式I化合物的定義，A3＝烷基如甲基或乙基。
[123]在式I-A’化合物的典型制備中，式II-A化合物在適宜的溶劑中與氨反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在100℃和約120℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)在密封管內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常使用過量的氨并對反應(yīng)予以監(jiān)測以確保氨向酯部分的加合不會(huì)發(fā)生到可感知的程度。另外，在式I-A”化合物的典型制備中，式I-A’化合物在典型的皂化條件如NaOH和THF/H2O/MeOH中反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為THF/H2O/MeOH混合物。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在室溫和約60℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[124]式II-B化合物(式II化合物，其中R3＝Z-CH2OH)和式I-B化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2OH)按下面所示方案18制備 方案18
其中Q1同前面對式I化合物的定義，A3＝氫或烷基如甲基或乙基。
[125]在式I-B化合物的典型制備中，式II-A化合物在適宜的溶劑如THF中用適宜的還原劑如氫化鋁鋰處理得到式II-B化合物。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為THF。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在0℃和約50℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。隨后在前述氨解條件(氨/異丙醇、密封管、120℃)下處理式II-B化合物得到式I-B化合物。
[126]式II-C化合物(式II化合物，其中R3＝Z-CH2A4)、II-D化合物(式II化合物，其中R3＝Z-CH2A5(R313)(R323)aa)、I-B化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2OH)和I-C化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2A5(R313)(R323)aa)按下面所示方案19制備 方案19
其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義；A4＝適宜的離去基 團(tuán)如OTs、OMs、OTf或鹵素如氯、溴或碘；d＝0或1；A5＝N、O或S。
[127]在式I-C化合物的典型制備中，通過與SOCl2或Ts2O、Ms2O或Tf2O反應(yīng)，式II-B化合物的羥基被轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)A4如Cl或OTs、OMs或OTf，從而得到式II-C化合物。式II-C化合物與HA5(R313)(R323)aa反應(yīng)得到式II-D化合物。隨后式II-D化合物在前述氨解條件下反應(yīng)得到式I-C化合物。此外，式II-B化合物按前面方案18中所述轉(zhuǎn)化為式I-B化合物。式I-B化合物向式I-C化合物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化通過按式II-B化合物向式II-C化合物轉(zhuǎn)化以及式II-C化合物向式II-D化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化(OH向A5(R313)(R323)aa的凈轉(zhuǎn)化)的前述條件實(shí)現(xiàn)。此外，通過使式II-B化合物與各種烷化劑或與酚發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，式II-B化合物可被直接轉(zhuǎn)化為式II-D化合物(式II化合物，其中R3＝CH2-Z-A5(R313)(R323)aa)，其中A5＝O、aa＝0、R313＝烷基或芳基。
[128]式I-C’化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2-A2)、I-C”化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2-NH2)和I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2-N(R313)(R323))按下面所示方案20制備 方案20
其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義，A2＝苯二甲酰亞氨基或N3。
[129]在式I-C’、I-C”和I-C”’化合物的典型制備中，按式VII化合物向式VI化合物轉(zhuǎn)化的方案5中所述的程序，式I-B化合物的羥基被轉(zhuǎn)化為A2。式I-C’化合物在方案4中所述條件下的反應(yīng)得到式I-C”化合物。式I-C”化合物與但不限于各種烷化劑、各種醛/酮在還原胺化條件下反應(yīng)、與各種?；瘎┤缫宜狒?、苯甲酰氯或與羧酸在EDC或DCC以及HOBT或HOAT的存在下反應(yīng)或與磺?；瘎┤鏣s2O或MeSO2Cl反應(yīng)得到式I-C”’化合物。例如，在式I-C”’化合物的典型制備中，式I-C”化合物在適宜堿的存在下于適宜溶劑中經(jīng)適宜的?；瘎┨幚怼Ｓ糜谏鲜鲞^程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為氯仿。用于上述過程的適宜堿包括但不限于三烷基胺如二異丙基乙胺、三乙胺或樹脂結(jié)合三烷基胺如PS-DIEA。優(yōu)選的堿為PS-DIEA。當(dāng)適宜的酰化劑為乙酸酐時(shí)，實(shí)現(xiàn)式I-C”化合物向其中R313＝H、R323＝COCH3的式I-C”’化合物的轉(zhuǎn)化。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在0℃和約20℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[130]式I-D化合物(式I-AA化合物，其中R3＝(CH2)n-Z2-H，Z2為含與H相連的氮原子的雜環(huán))和I-E化合物(式I-AA化合物，其中R3＝(CH2)n-Z2-R31，Z2為含與R31相連的氮原子的雜環(huán))按下面所示方案21制備 方案21
其中Q1和R31同前面對式I化合物的定義，G99a為C(＝O)A6或CO2A6，n為0-5，A6＝烷基、芳基或芳烷基。
[131]在式I-E化合物的典型制備中，式II-E化合物經(jīng)能將N-G99a轉(zhuǎn)化為N-H的適宜試劑處理從而提供式I-D化合物。例如，式II-E化合物(當(dāng)G99a等于CO2Bn時(shí))經(jīng)前述氨解條件下處理、然后用濃鹽酸和適宜的堿處理得到式I-D化合物。式I-D化合物可在各種條件包括但不限于還原胺化、烷基化和(雜)芳化、以及?；瘲l件下反應(yīng)得到酰胺、脲、胍、氨基甲酸鹽、硫代氨基甲酸鹽、磺胺和不同取代的氮加成物從而實(shí)現(xiàn)NH向NR2的凈轉(zhuǎn)化。
[132]式II-G化合物(式II化合物，其中R3＝Z3-OH)、II-H化合物(式II化合物，其中R3＝Z-A5(R313)(R323)aa)、I-F化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH)和I-G化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-A5(R313)(R323)aa)按下面所示方案22制備 方案22
其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義；aa＝0或1；A5＝N、O或S。
[133]在式I-F和I-G化合物的典型制備中，發(fā)生了如下轉(zhuǎn)換式II-F化合物經(jīng)用適宜的還原劑如硼氫化鈉在適宜的溶劑如甲醇中還原得到式II-G化合物。式II-G化合物在前述氨解條件下反應(yīng)得到式I-F化合物。此外，式II-F化合物可與各種胺在還原胺化條件(NaBH3CN或NaBH(OAc)3與HA5(R313)(R323)aa，其中d＝0，A5＝N，R313和R323同前面對式I化合物所述)下反應(yīng)得到式II-H化合物(其中d＝0，A5＝N，R313和R323同前面對式I化合物所述)。隨后式II-H化合物(式II化合物，其中R3＝Z-A5(R313)(R323)aa，其中d＝0，A5＝N，R313和R323同前面對式I化合物所述)在前述氨解條件下反應(yīng)得到式I-G化合物。此外，式II-G到II-H和式I-F到I-G化合物可分別按II-B向I-B和I-B向I-C轉(zhuǎn)化的方案19中所述的條件合成。
[134]式I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2-N(R313)(R323))按下面所示方案23制備 方案23
其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義，A4為適宜的離去基團(tuán)如Cl、OTs、OMs或OTf。
[135]在式I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2-N(R313)(R323))的典型制備中，發(fā)生了如下轉(zhuǎn)換式II-J化合物(式II化合物，其中R3＝Z＝CH2)與適宜的硼氫化劑如乙硼烷、9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)、兒茶酚硼烷等在適宜的溶劑如THF中反應(yīng)、然后在堿性水溶液或NaBO3·H2O中用適宜的氧化劑如過氧化氫處理得到式II-B化合物。式II-B化合物進(jìn)一步在前述氨解條件下反應(yīng)得到式I-B化合物。然后通過分別與Ts2O、Ms2O或Tf2O反應(yīng)使式I-B化合物的羥基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)A4如OTs、OMs或OTf，從而得到式I-H化合物。式I-H化合物與HN(R313)(R323)(其中R313和R323同前面對式I化合物所述)的進(jìn)一步反應(yīng)得到式I-C”’化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-CH2-N(R313)(R323))。
[136]式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2OH))、I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z＝O)和I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-NR313R323)按下面所示方案24制備 方案24
[137]其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義。
[138]在式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2OH))、I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z＝O)和I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-NR313R323)的典型制備中，式II-J化合物(式II化合物，其中R3＝Z＝CH2)與適宜的二羥化劑如四氧化鋨在NMO存在下于適宜的溶劑如THF中反應(yīng)得到式II-K化合物(式II化合物，其中R3＝Z-OH(CH2OH))，其為順、反異構(gòu)體的混合物。式II-K化合物(式II化合物，其中R3＝Z-OH(CH2OH))經(jīng)用適宜的氧化劑例如但不限于NaIO4處理而將二醇轉(zhuǎn)化為酮部分，得到式II-L化合物(式II化合物，其中R3＝Z＝O)。式II-L化合物(式II化合物，其中R3＝Z＝O)再在典型的還原胺化條件(涉及適宜的胺HNR312R322和適宜的還原劑例如但不限于NaBH(OAc)3或NaBH(CN)3)下處理得到式II-M化合物(式II化合物，其中R3＝Z-NR312R322)。式II-M化合物(式II化合物，其中R3＝Z-NR312R322)在氨解條件(氨/異丙醇、不銹鋼反應(yīng)釜、110℃)下反應(yīng)得到式I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-NR312R322)。此外，式II-K化合物(式II化合物，其中R3＝Z-OH(CH2OH))經(jīng)前述氨解條件下處理得到為異構(gòu)體混合物的式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2OH))。式I-J化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2OH))經(jīng)用適宜的氧化劑例如但不限于NaIO4處理而將二醇轉(zhuǎn)化為酮部分，得到式I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z＝O)，其在前述典型的還原胺化條件下處理得到式I-L化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-NR312R322)。
[139]式I-N化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2NR313R323))按下面所示方案25制備 方案25
[140]其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義；A4＝適宜的離去基團(tuán)如OTs、OMs或OTf。
[141]在式I-N化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2NR313R323))的典型制備中，通過在適宜的堿如二異丙胺或吡啶以及溶劑如THF或二氯甲烷的存在下與Ts2O、Ms2O或Tf2O反應(yīng)，式I-J化合物(式II化合物，其中Z-OH(CH2OH))的伯羥基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)A4如OTs、OMs或OTf，從而得到式I-M化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2A4))。式I-M化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z-OH(CH2A4))與HN(R313)(R323)在適宜溶劑如THF或二氯甲烷中的反應(yīng)得到式I-N化合物(式I化合物，其中R3＝Z-OH(CH2NR313R323))。
[142]式I-O化合物(式I化合物，其中R3＝Z3-OH(G11))按下面所示方案26制備 方案26
其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義；A4＝適宜的離去基團(tuán)如OTs、OMs或OTf。
[143]在式I-O化合物(式I化合物，其中R3＝Z-OH(G11))的典型制備中，式II-L化合物(式II化合物，其中R3＝Z＝O)的酮部分在適宜的溶劑如THF中與適宜的親核試劑如MeMgBr或MeLi反應(yīng)得到式II-N化合物(式II化合物，其中R3＝Z-OH(G11))。式II-N化合物(式II化合物，其中R3＝Z-OH(G11))在氨解條件(氨/異丙醇、不銹鋼反應(yīng)釜、110℃)下反應(yīng)得到式I-O化合物(式I化合物，其中R3＝Z-OH(G11))。此外，式I-O化合物(式I化合物，其中R3＝Z-OH(G11))通過使式I-K化合物(式I-AA化合物，其中R3＝Z＝O)在適宜的溶劑如THF中與適宜的親核試劑如MeMgBr或MeLi反應(yīng)制備。
[144]式I-PP’和I-P’化合物向式I-RR和I-R化合物的轉(zhuǎn)化可通過與硼酸酯在所謂的“Liebeskind-Srogl”條件下反應(yīng)分別實(shí)現(xiàn)，所述條件見述于例如Organic Letters，(2002)，4(6)，979或Synlett，(2002)，(3)，447中。
[145]式I-AB化合物等同于式I化合物，其中X1＝CH，X2、X4和X5＝N，X3、X6和X7＝C；Q1同前面對式I化合物的定義；R3為C0-10烷基、環(huán)C3-10烷基、氨基甲基環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜雙環(huán)C5-10烷基、螺烷基或雜螺烷基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代；G11同對式I化合物的定義
[146]當(dāng)制備式I-AB化合物時(shí)使用方法AB，如下面方案28中所示 方法AB 方案28
其中Q1和R3同前面對式I-AB化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I，Q1-B(OR)2＝適宜的硼酸/酯。
[147]在式I-AB化合物的典型制備中，式I-ABA化合物在適宜的溶劑中通過典型的Suzuki偶合程序與適宜的式XIV-Z(Q1-B(OR)2)硼酸/酯反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑體系為THF/水和DMF/水。上述過程在約20℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和約100℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[148]本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，其他方法也可能適用于自式I-ABA制備式I-AB化合物。例如，式I-ABA化合物可在適宜的溶劑中通過典型的Stille偶合程序與適宜的有機(jī)錫試劑Q1-SnBu3等反應(yīng)。
[149]方案28的式I-ABA化合物(其中，R3為C1-10烷基、環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜雙環(huán)C5-10烷基、螺烷基或雜螺烷基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代)按下面所示方案29制備 方案29
其中R3為C1-10烷基、環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜雙環(huán)C5-10烷基、螺烷基或雜螺烷基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代；G11同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[150]在式I-ABA化合物的典型制備中，式I-ABB化合物在適宜的溶劑中和適宜反應(yīng)劑的存在下在典型的Mitsunobu條件下與醇R3-OH反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為THF。用于上述過程的適宜反應(yīng)劑包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。優(yōu)選的反應(yīng)劑為三苯基膦或樹脂結(jié)合三苯基膦和DIAD。上述過程可在約-78℃和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約0℃和25℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每當(dāng)量的式I-ABB化合物使用一當(dāng)量的三苯基膦、DIAD和R3-OH。
[151]或者，式I-ABA化合物可通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的典型烷基化條件下用烷基化試劑R3-LG(其中LG為離去基團(tuán)，包括但不限于氯、溴、碘、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽)烷基化式I-ABB化合物制備。
[152]優(yōu)選在式I-ABB化合物中，A11＝Br和I。這些化合物是已知的(A11＝IH.B.Cottam et al.，J.Med.Chem.1993，36(22)，3424-3430；A11＝BrT.S.Leonova et al.，Khim.Geterotsikl.Soedin.1982，(7)，982-984)。
[153]式I-AC化合物等同于式I化合物，其中X1和X5＝CH，X2和X4＝N，X3、X6和X7＝C；Q1同前面對式I化合物的定義；R3為C0-10烷基、環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜雙環(huán)C5-10烷基、螺烷基或雜螺烷基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代；G11同對式I化合物的定義
[154]當(dāng)制備式I-AC化合物時(shí)使用方法AC，如下面方案30中所示 方法AC 方案30
其中Q1和R3同前面對式I-AC化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I，Q1-B(OR)2＝適宜的硼酸/酯。
[155]在式I-AC化合物的典型制備中，式I-ACA化合物在適宜的溶劑中通過典型的Suzuki偶合程序與適宜的式XIV-Z(Q1-B(OR)2)硼酸/酯反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑體系為THF/水和DMF/水。上述過程在約20℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和約100℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[156]本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，其他方法也可能適用于自式I-ACA制備式I-AC化合物。例如，式I-ACA化合物可在適宜的溶劑中通過典型的Stille偶合程序與適宜的有機(jī)錫試劑Q1-SnBu3等反應(yīng)。
[157]方案30的式I-ACA化合物按下面所示方案31制備 方案31
其中R3同前面對式I-AC化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[158]在式I-ACA化合物的典型制備中，式XV化合物在適宜的溶劑中與氨反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2C12)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和約100℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在玻璃壓力管或不銹鋼反應(yīng)器中進(jìn)行。優(yōu)選使用過量的氨。
[159]式XVA化合物(＝方案31的式XV化合物，其中，R3為C1-10烷基、環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜雙環(huán)C5-10烷基、螺烷基或雜螺烷基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代)按下面所示方案32制備 方案32
其中R3為C1-10烷基、環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜雙環(huán)C5-10烷基、螺烷基或雜螺烷基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代；G11同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[160]在式XVA化合物的典型制備中，式XVI化合物在適宜的溶劑中和適宜反應(yīng)劑的存在下在典型的Mitsunobu條件下與醇R3-OH反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為THF。用于上述過程的適宜反應(yīng)劑包括但不限于三苯基膦等和偶氮二甲酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。優(yōu)選的反應(yīng)劑為三苯基膦或樹脂結(jié)合三苯基膦和DIAD。上述過程可在約-78℃和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約0℃和25℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。通常，每當(dāng)量的式XVI化合物使用一當(dāng)量的三苯基膦、DIAD和R3-OH。
[161]或者，式XVA化合物可通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的典型烷基化條件下用烷化劑R3-LG(其中LG為離去基團(tuán)，包括但不限于氯、溴、碘、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽)烷基化式XVI化合物制備。
[162]式XVB化合物(＝方案31的式XV化合物，其中，R3為芳基或雜芳基，任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代)按下面所示方案33制備 方案33
其中R3為芳基或雜芳基，任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代；G11同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[163]在式XVB化合物的典型制備中，式XVI化合物在適宜的溶劑中通過典型的銅(II)催化偶合程序與適宜的式R3-B(OH)2硼酸反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)等；二甲基甲酰胺(DMF)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷(CH2Cl2)。用于上述過程的適宜反應(yīng)劑包括但不限于乙酸銅(II)(Cu(OAc)2)、三氟甲磺酸銅(II)(Cu(OTf)2)等和堿(吡啶等)。優(yōu)選的反應(yīng)劑為Cu(OAc)2和吡啶。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下于空氣中進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。通常，每當(dāng)量的式XVI化合物使用1.5當(dāng)量的乙酸銅(II)、2當(dāng)量的吡啶和2當(dāng)量的式R3-B(OH)2硼酸。
[164]所有式XVI化合物均是文獻(xiàn)中已知的(A11＝IL.B.Townsend etal.，J.Med.Chem.1990，33，1984-92；A11＝Br，ClL.B.Townsend et al.，J.Med.Chem.1988，31，2086-2092).優(yōu)選A11＝Br和I。
[165]本文所述化合物中的R3和Q1有時(shí)均含能再變換的官能團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，官能團(tuán)的這類變換可用關(guān)鍵中間體或用后階段化合物實(shí)現(xiàn)。下面的方案34-35以及實(shí)驗(yàn)部分中給出了這類官能團(tuán)變換的實(shí)例但決不限制這類變換的范圍。
[166]式I-ACA’化合物(＝式I-ACA化合物，其中，R3＝Z-CONR312R322)自式XV’化合物(＝式XV化合物，其中R3＝Z-CO2A3)制備，如下面方案34所示 方案34
其中R312和R322同前面對式I化合物的定義；A11＝鹵素如Cl、Br或I；A3＝氫或烷基如甲基或乙基。
[167]在式I-ACA’化合物的典型制備中，當(dāng)A3＝烷基、R312和R322均為氫時(shí)，式XV’化合物在適宜的溶劑中與氨的反應(yīng)產(chǎn)生式I-ACA’化合物。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和約100℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在玻璃壓力管或不銹鋼反應(yīng)器中進(jìn)行。優(yōu)選使用過量的氨。此外，在式I-ACA’化合物(式I-ACA化合物，其中R3＝Z-CONR312R322)的典型制備中，式XV’化合物(式XV’化合物，其中R3＝Z-CO2A3)在適宜的溶劑中與HNR312R322、然后與氨反應(yīng)。當(dāng)A3＝H時(shí)，采用典型的偶合程序(如通過用SOCl2或草酰氯處理、然后與HR312R322反應(yīng)或用EDC或DCC和DMAP、HOBt或HOAt等一起處理-CO2H和HR312R322而將-CO2H轉(zhuǎn)化為-COCl)來實(shí)現(xiàn)羧酸向酰胺的轉(zhuǎn)換。當(dāng)A3＝烷基如甲基或乙基時(shí)，用Al(NR312R322)處理酯來實(shí)現(xiàn)-CO2A3向-CO(NR312R322)的轉(zhuǎn)化。隨后用氨處理得到式I-ACA’化合物。
[168]方案34中所示的化學(xué)也可適用于含Q’而不是A11的化合物。
[169]式XVIII化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2OH)、XIX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2LG)和XX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2A5(R313)(R323)aa)按下面所示方案35制備 方案35
其中Q1、R313和R323同前面對式I化合物的定義；LG＝適宜的離去基團(tuán)如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或鹵素如氯、溴或碘；aa＝0或1；A3＝氫或烷基如甲基或乙基；A11＝鹵素如Cl、Br或I；A12＝Cl或NH2；A13＝A11或Q1；A5＝N、O或S。
[170]下表示出了式XVII-XX化合物的A12、A13與式I-AC、I-ACA和XV化合物的R3之間的關(guān)系。

[171]在式XVIII化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2OH)的典型制備中，式XVII化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2A3)在適宜的溶劑如THF或二氯甲烷中用適宜的還原劑如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁處理得到式XVIII化合物。在式XX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2A5(R313)(R323)aa)的典型制備中，通過與SOCl2或Ts2O、Ms2O或Tf2O反應(yīng)，式XVIII化合物的羥基被轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)LG如Cl或甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，從而得到式XIX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2LG)。式XIX化合物與HA5(R313)(R323)aa的反應(yīng)得到式XX化合物。此外，可通過用各種烷化劑或在典型的Mitsunobu反應(yīng)條件下處理式XVIII化合物來將式XVIII化合物直接轉(zhuǎn)化為式XX化合物，從而得到式XX化合物(式XV、I-ACA或I-AC化合物，其中R3＝Z-CH2A5(R313)(R323)aa，其中A5＝O、aa＝0、R313＝烷基或芳基)。在方案35所示的序列中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將選擇最適宜的階段來將A12＝Cl轉(zhuǎn)化為A12＝NH2(如方案31中所述)和將A13＝A11轉(zhuǎn)化為A13＝Q1(如方案30中所述)，如果適用。
[172]式I-AC化合物的另一種制備方法在方案36中示出 方案36
其中Q1和R3同前面對式I化合物的定義；A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[173]式XXI化合物可自醛Q1-CHO(其制備參見方案14)制備，做法是加入甲基鋰或甲基Grignard試劑，然后氧化所得醇至式XXI的酮。其他化合物可以商品購得或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，參見Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations(有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換)，第二版；Wiley and SonsNew York，1999，pp 1197。式XXI化合物在典型鹵化條件下與典型鹵化劑包括但不限于Br2、NBS、過溴化吡啶氫溴酸鹽或CuBr2(對于A11＝Br)或NCS或SO2Cl2(對于A11＝Cl)的反應(yīng)產(chǎn)生式XXII化合物。其與式H2N-R3胺的反應(yīng)產(chǎn)生式XXIII化合物，后者再通過堿性條件下與丙二腈反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XXIV的氨基氰基吡咯烷。最后，式XXIV化合物在典型的環(huán)化條件下反應(yīng)產(chǎn)生式I-AC化合物。該環(huán)化的條件包括但不限于加熱、甲酰胺；加熱、甲酰胺和氨；用原甲酸三烷基酯、氨和堿依次處理；用甲脒和氨依次處理。
[174]本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，有時(shí)，和某個(gè)已在上述過程的一個(gè)中改變的官能團(tuán)相同或具有相同反應(yīng)性的取代基將需要進(jìn)行保護(hù)然后再去保護(hù)以提供所需產(chǎn)物和避免不希望的副反應(yīng)?；蛘呖刹捎帽景l(fā)明中描述的另一過程以避免競爭官能團(tuán)。適宜的保護(hù)基的實(shí)例及其加合和移除方法可見以下參考文獻(xiàn)“Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1989。
[175]式I-AQ化合物等同于式I化合物，其中X1＝CH；X2、X3和X5＝N；X4、X6和X7＝C，J＝H或NH2
[176]當(dāng)制備式I-AQ化合物時(shí)使用方法AQ，如下面方案37中所示 方法AQ 方案37
其中Q1和R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I，B(OR)2＝適宜的硼酸/酯，J＝H或NH2。
[177]在式I-AQ化合物的典型制備中，式II-Q化合物在適宜的溶劑中通過典型的Suzuki偶合程序與適宜的硼酸/酯(Q1-B(OR)2)反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為甘醇二甲醚/水。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在80℃和約100℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[178]本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，其他方法也可能適用于自式II-Q制備式I-AQ化合物。例如，式II-Q化合物可在適宜的溶劑中通過典型的Stille偶合程序與適宜的有機(jī)錫試劑Q1-SnBu3等反應(yīng)。
[179]方案37的式II-Q化合物按下面所示方案38制備 方案38
其中R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I，J＝H或NH2。
[180]在式II-Q化合物的典型制備中，式III-Q化合物在適宜的溶劑中與磷酰氯(POCl3)和三唑、吡啶以及隨后氨(NH3)反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇。上述過程在約-20℃和約50℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在0℃和約25℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[181]方案38的式III-Q化合物按下面所示方案39制備 方案39
其中R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I，J＝H或NH2。
[182]在式III-Q化合物的典型制備中，中間體V-Q被轉(zhuǎn)化為式IV-Q化合物。式V-Q中間體在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下經(jīng)用磷酰氯(POCl3)處理。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等，氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)，和乙腈。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為乙腈。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。式III-Q化合物通過使式IV-Q中間體與適宜的鹵化劑反應(yīng)制備。適宜的鹵化劑包括但不限于Br2、I2、Cl2、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺。優(yōu)選的鹵化劑為N-碘琥珀酰亞胺。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為DMF。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約75℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[183]其中J＝NH2的式IV-Q和III-Q化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的重氮化程序分別轉(zhuǎn)化為其中J＝H的式IV-Q和III-Q化合物。典型的程序包括在適宜的溶劑如THF或DMF中用叔丁基亞硝酸鹽處理其中J＝NH2的式IV-Q或III-Q化合物。
[184]方案39的式V-Q化合物按下面所示方案40制備 方案40
其中R1同前面對式I化合物的定義；A1＝OH、烷氧基或離去基團(tuán)如氯或咪唑；J＝H或NH2。
[185]在式V-Q化合物的典型制備中，式VI-Q化合物和式V化合物在適宜的酰胺偶合條件下反應(yīng)。適宜的條件包括但不限于用偶合劑如DCC或EDC和DMAP、HOBt、HOAt等一起或用試劑如EEDQ處理式VI-Q和V化合物(當(dāng)A1＝OH時(shí))。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。上述過程在約0℃和約80℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量?；蛘撸絍I-Q和V化合物(當(dāng)A1＝F、Cl、Br、I時(shí))用堿如三乙胺或乙基二異丙胺等和DMAP等一起處理，用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；吡啶；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為DMF。上述過程在約-20℃和約40℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在0℃和25℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的式VI-Q和V化合物(當(dāng)A1＝F、Cl、Br、I時(shí))與堿和亞化學(xué)計(jì)量量的DMAP，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，用于胺(式VI-Q化合物)向酰胺(式V-Q化合物)轉(zhuǎn)化的其他適宜的反應(yīng)條件可見Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations(有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換)，第二版；Wileyand SonsNew York，1999，pp 1941-1949。
[186]方案40的式VI-Q化合物按下面所示方案41制備 方案41
[187]在式VI-Q化合物的典型制備中，式VII-Q化合物在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)條件下反應(yīng)。適宜的條件包括在適宜的溶劑中用聯(lián)氨或甲腙處理式VII-Q化合物。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷；醇類溶劑如甲醇和乙醇。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為乙醇和二氯甲烷。上述過程在約0℃和約80℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[188]其中J＝NH2的式VI-Q化合物可按J.Het.Chem.，(1984)，21，697中所述程序制備。
[189]方案41的式VII-Q化合物按下面所示方案42制備 方案42
[190]在式VII-Q化合物的典型制備中，式VIII-Q化合物在適宜的溶劑中與Raney鎳反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為乙醇。上述過程可在約室溫和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約80℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。此外，式VII-Q化合物可通過使式VIII-Q化合物與適宜的氧化劑在適宜的溶劑中反應(yīng)制備。適宜的氧化劑包括但不限于過氧化氫(H2O2)、3-氯過苯甲酸(mCPBA)等。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如THF、甘醇二甲醚等；DMF；DMSO；CH3CN；和二甲基乙酰胺(DMA)；氯化溶劑如CH2Cl2或CHCl3。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為DMA。上述過程可在約0℃和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約室溫到70℃下進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[191]方案42的式VIII-Q化合物按下面所示方案43制備 方案43
[192]在式VIII-Q化合物的典型制備中，式IX-Q化合物在適宜的溶劑中與氨基硫脲和適宜的堿反應(yīng)。適宜的堿包括但不限于三乙胺、乙基二異丙胺等。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為乙醇。上述過程在約室溫和約100℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在約40℃和80℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。式IX-Q化合物可按文獻(xiàn)Knutsen，Lars J.S.et.al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1Organicand Bio-organic Chemistry(有機(jī)和生物有機(jī)化學(xué))(1972-1999)，1984，229-238所述程序制備。
[193]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，有時(shí)，和某個(gè)已在上述過程的一個(gè)中改變的官能團(tuán)相同或具有相同反應(yīng)性的取代基將需要進(jìn)行保護(hù)然后再去保護(hù)以提供所需產(chǎn)物和避免不希望的副反應(yīng)?；蛘呖刹捎帽景l(fā)明中描述的另一過程以避免競爭官能團(tuán)。適宜的保護(hù)基的實(shí)例及其加合和移除方法可見以下參考文獻(xiàn)“Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1989。
[194]當(dāng)制備式II-Q化合物時(shí)也可使用方法AW，如下面方案44所示 方法AW 方案44
其中Q1和R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[195]在式II-Q化合物的典型制備中，式III-W化合物在適宜的溶劑中與氨反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為異丙醇。上述過程在約0℃和約50℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在0℃和約22℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[196]方案44的式III-W化合物按下面所示方案45制備 方案45
其中R3同前面對式I化合物的定義，A11＝鹵素如Cl、Br或I。
[197]在式III-W化合物的典型制備中，式V-W化合物被轉(zhuǎn)化為式IV-W化合物。式V-W化合物在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下經(jīng)用磷酰氯(POCl3)或單獨(dú)的“Vilsmeir鹽”[CAS#33842-02-3]處理。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等，氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)，和乙腈(CH3CN)。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為乙腈。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。式III-W化合物通過使式IV-W化合物與適宜的鹵化劑反應(yīng)制備。適宜的鹵化劑包括但不限于Br2、I2、Cl2、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺。優(yōu)選的鹵化劑為N-碘琥珀酰亞胺。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亞砜(DMSO)；乙腈；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果需要可使用這些溶劑的混合物，但優(yōu)選的溶劑為DMF。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約75℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。優(yōu)選使用基本等摩爾量的反應(yīng)劑，但如果需要也可使用更高或更低的量。
[198]方案45的式V-W化合物按下面所示方案46制備 方案46
其中R3同前面對式I化合物的定義，X12＝疊氮基或單-或二-保護(hù)的氨基，A1＝OH、烷氧基或離去基團(tuán)如氯或咪唑。
[199]在式V-W化合物的典型制備中，化合物VI-W與化合物V在適宜的酰胺偶合條件下反應(yīng)。適宜的條件包括但不限于方案10中所示關(guān)于化合物XIII向化合物XII轉(zhuǎn)化所述的那些。式VI-W化合物自式VII-W化合物制備。式VII-W化合物向式VI-W化合物轉(zhuǎn)化的典型程序包括使式VII-W化合物(其中X12＝疊氮基)在還原條件下反應(yīng)，例如但不限于在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下催化氫化。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、甘醇二甲醚等，醇類溶劑如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯和甲醇。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃到約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力?；蛘?，當(dāng)X12＝疊氮基時(shí)，向式VI-W化合物的還原可通過在水的存在下于適宜的溶劑中和適宜的反應(yīng)溫度下用三芳基-或三烷基膦處理式VII-W化合物獲得。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醚如四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)等，醇類溶劑如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等，DMF，乙腈和吡啶。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為THF和乙腈。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。
[200]當(dāng)X12＝單-或二-保護(hù)的氨基時(shí)，去保護(hù)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的程序?qū)崿F(xiàn)，其公開見“Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，1989。
[201]方案46的式VII-W化合物按下面所示方案47制備 方案47
其中R3同前面對式I化合物的定義，X12同對式VII-W化合物的定義，A12＝碘、溴、氯、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或其他離去基團(tuán)。
[202]在其中X12＝疊氮基的式VII-W化合物的典型制備中，式VIII-W化合物在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下與疊氮化物鹽如疊氮化鋰或疊氮化鈉反應(yīng)。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于醇類溶劑如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等，DMF，乙腈，丙酮和DMSO。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為丙酮和DMF。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力?；蛘?，當(dāng)X12＝單-或二-保護(hù)的氨基時(shí)，式VIII-W化合物與適當(dāng)保護(hù)的胺(其中保護(hù)基選擇為使氮的親核性或得以保留或可通過試劑如堿的作用而加強(qiáng))反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，這類保護(hù)基包括但不限于芐基、三苯甲基、烯丙基和烷氧羰基衍生物如BOC、CBZ和FMOC。
[203]其中A12＝鹵素的式VIII-W化合物自式XI-W化合物制備。在典型的程序中，式XI-W化合物經(jīng)用鹵化劑例如但不限于N-碘琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、三氯異氰尿酸、N，N’-1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、溴和碘優(yōu)選在一種或多種自由基源如過氧化二苯酰、偶氮二異丁腈或光的存在下于適宜的溶劑中和適宜的反應(yīng)溫度下處理。用于上述過程的適宜溶劑包括但不限于氯化溶劑如四氯化碳、二氯甲烷、α，α，α-三氟甲苯等，酯如甲酸甲酯、乙酸甲酯等，DMF，乙腈。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為四氯化碳和α，α，α-三氟甲苯。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。
[204]或者，其中A12＝甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽的式VIII-W化合物自式X-W化合物制備，如方案48所示。在式VIII-W化合物的典型制備中，式X-W化合物與磺?；瘎┤缂淄榛酋Ｂ然?qū)妆交酋Ｂ仍趬A例如但不限于DIPEA或三乙胺的存在下于適宜的溶劑中和適宜的反應(yīng)溫度下反應(yīng)。用于上述反應(yīng)的適宜溶劑包括但不限于氯化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，醚如THF、二乙醚等，DMF和乙腈。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為THF和二氯甲烷。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。
方案48
[205]式X-W化合物自式XI-W化合物制備。在式X-W化合物的典型制備中，式XI-W化合物與還原劑例如但不限于硼氫化鈉、硼氫化鋰或氫化鋁鋰在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下反應(yīng)。用于上述反應(yīng)的適宜溶劑包括但不限于醚如THF、二乙醚等和醇如乙醇、甲醇、異丙醇等。如果需要可使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為THF和甲醇。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。
[206]式XI-W化合物自式IX-W化合物制備。在式XI-W化合物的典型制備中，式IX-W化合物與氧化劑例如但不限于二氧化硒、二氧化錳、過蒙酸鉀等在適宜的溶劑中于適宜的反應(yīng)溫度下反應(yīng)。用于上述反應(yīng)的適宜溶劑包括但不限于氯化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，水，乙酸和環(huán)丁砜。如果需要可使用這些溶劑的混合物。上述過程在約-78℃和約120℃之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在40℃和約95℃之間進(jìn)行。產(chǎn)生本發(fā)明化合物的上述過程優(yōu)選在約大氣壓下進(jìn)行，但如果需要也可使用更高或更低的壓力。
[207]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，式IX-W化合物可通過文獻(xiàn)例如Bulletinde la Societe Chimique de France，(1973)，(6)(Pt.2)，2126中所公開的路線制備。
[208]式I-AQ化合物和/或其前體可經(jīng)各種官能團(tuán)變換作為獲得一些因不相容的化學(xué)性質(zhì)而不能直接引入的官能度的措施。適用于式I-AQ化合物和其前體的這類官能團(tuán)變換的實(shí)例與關(guān)于式I-AA、I-P、I-P’、I-Q、I-R、I-AB和I-AC化合物的方案16-27、34和35中所述那些相似，但不限于此。
實(shí)驗(yàn)程序 8-氯-3-環(huán)丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
[209]該化合物用與關(guān)于反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物和其前體反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己烷羧化物的制備所述類似的程序使用環(huán)丁烷羧酸代替4-(甲氧羰基)環(huán)己烷羧酸制備。
8-氯-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪
[210]將8-氯-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪(1058mg，5.1mmol)和NIS(1146mg，5.1mmol)在無水DMF(10mL)中于60℃和氬氣下攪拌6h。反應(yīng)經(jīng)DCM(～400mL)稀釋、洗滌(H2O、食鹽水)、干燥(Na2SO4)和減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜在硅膠上(50g柱，10∶1-8∶1-7∶1-6∶1的己烷∶EtOAc)純化得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.26(d，J＝4.8Hz，1H)，3.75(五重峰，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，2.62-2.42(m，4H)，2.32-1.98(m，2H)；MS(ES+)m/z 334.0(100)[MH+]；HPLCtR＝3.38min(OpenLynx，polar_5min)。
3-環(huán)丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
[211]將含8-氯-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪(759mg，2.3mmol)/IPA(100mL)的Parr反應(yīng)釜于0℃下用NH3(g)飽和5min，然后密封并在115℃下加熱38h。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，在DCM(200mL)和H2O(50mL)間分配并用DCM(50mL)萃取。合并有機(jī)部分，經(jīng)食鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)和減壓濃縮得到呈白色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，7.01(d，J＝5.2Hz，1H)，5.63(br，2H)，3.73(五重峰，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，2.60-2.38(m，4H)，2.20-1.90(m，2H)；MS(ES+)m/z315.9(100)[MH+]；HPLCtR＝1.75min(OpenLynx，polar_5min)。
7-環(huán)己基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
0℃下向1H-1，2，4-三唑(1g，0.02mol)/乙腈(23mL)的懸浮液中逐滴加入磷酰氯(0.6mL，0.007mol)和三乙胺(3mL，0.02mol)。向該混合物中加入7-環(huán)己基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(77mg，0.224mmol)，所得混合物回流過夜。冷卻混合物，然后用過量的NH3/iPrOH(pH 8)猝滅并于室溫下攪拌30分鐘，然后過濾，用DCM洗滌分離出的固體。濾液經(jīng)真空濃縮，用色譜法在硅膠上用2％的MeOH/DCM洗脫純化，得到7-環(huán)己基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.14-1.91(m，10H)，3.11-3.18(m，1H)，6.75(br.s，1H)，7.84(s，1H)8.42(bs，1H)；MS(ES+)m/z344.01(100)[MH+]；HPLCtR＝3.10min(OpenLynxpolar_5min)。
7-環(huán)己基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[212]向7-環(huán)己基咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(130mg，0.6mmol)/DMF(0.6mL)的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(700mg，0.003mol)，反應(yīng)混合物于55℃下攪拌20h。此后用水(50mL)稀釋混合物并用EtOAc(4×40mL)萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)水(4×40mL)洗滌、硫代硫酸鈉和食鹽水處理、Na2SO4干燥和真空濃縮得到7-環(huán)己基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮。1HNMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.34-1.37(m，3H)，1.52-1.56(m，2H)，1.76-1.88(m，5H)，3.06-3.08(m，1H)7.87(s，1H)11.78(s，1H)；MS(ES+)m/z344.95(100)[MH+]；HPLCtr＝2.95min(OpenLynxpolar_5min)。
7-環(huán)己基咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
向6-氨甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮(250mg，1.98mmol)/DMF(7.5mL)的懸浮液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(760mg，2.38mmol)、環(huán)己烷羧酸(305mg，2.38mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)。1h后向混合物中加入乙腈(40mL)，然后逐滴加入磷酰氯(0.28mL，3.0mmol)，反應(yīng)混合物在55℃下攪拌1h。然后將混合物真空濃縮，并用色譜法在硅膠上用3％的MeOH/DCM洗脫純化，得到7-環(huán)己基咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.24-1.91(m，10H)，3.08-3.16(m，1H)，7.68(s，1H)7.88(s，1H)11.76(s，1H)；MS(ES+)m/z219.24(100)[MH+].HPLCtR＝2.44min(OpenLynxpolar_5min)。
反式-[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲醇
[213]向400mL鋼制反應(yīng)釜中加入反式-[4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲醇(26.50g，67.66mmol)并使之溶解在2M的NH3/異丙醇(300mL)和無水THF(10mL)中。將反應(yīng)混合物冷至-78℃。溶液用氨氣劇烈鼓泡8min；然后密封反應(yīng)釜并加熱至120℃保持20h。真空濃縮粗反應(yīng)混合物，然后用MeOH/CHCl3溶解反應(yīng)殘留物，負(fù)載于硅膠上?；旌衔镉霉枘z玻璃柱色譜[用1∶1的CH2Cl2/EtOAc到10％～7N的NH3/(MeOH/CHCl3)洗脫]純化得到呈淺褐乳白色固體的所需產(chǎn)物；MS(ES+)m/z 373.01(100)[MH+]，373.98(50)[MH+2]；tR(polar-5min/openlynx)1.57min。
反式-[4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲醇
[214]將反式-[4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲醇(18.00g，67.74mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(19.81g，88.06mmol)在無水DMF(360mL)中于60℃和氮?dú)庀聰嚢?h。反應(yīng)經(jīng)DCM(～600mL)稀釋、水和食鹽水洗滌、無水Na2SO4干燥和真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜(用1∶2的EtOAc/DCM到1∶1的EtOAc/DCM洗脫)純化得到呈淺黃色固體的所需產(chǎn)物；1H NMR分析表明，產(chǎn)物為0.35當(dāng)量的NIS-雜質(zhì)所污染。產(chǎn)物投入下一反應(yīng)而不再純化；MS(ES+)m/z 391.92(100)[MH+]，393.88(50)[MH+2]，394.89(10)[MH+3]；tR(polar-5min/openlynx)2.79min。
反式-[4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲醇
[215]將反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物(29.70g，101.1mmol)的THF溶液(1.00L)冷至-78℃，逐滴加入LAH(1M的THF溶液，25.3mmol，25.3mL)。30min后，于-78℃下向反應(yīng)混合物中加入另外的LAH(25.3mmol)，然后在-78℃下攪拌1.5h。將反應(yīng)體系緩慢升至室溫，再攪拌30min。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯、Na2SO4·10H2O和硅膠并真空濃縮得到橙色固體。粗混合物用硅膠玻璃柱色譜(用2∶3的EtOAc/DCM到100％的EtOAc洗脫)純化得到標(biāo)題化合物，其為略帶黃色調(diào)的白色固體；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.14-1.30(m，2H)，1.61-1.75(me，1H)，1.84(ddd，J＝13.2，13.2，13.2，3.2Hz，2H)，1.98-2.13(m，4H)，2.19(s，br，-OH)，2.94(tt，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.56(d，J＝6.0Hz，2H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝0.8Hz，1H)；MS(ES+)m/z266.21/268.17(100/89)[MH+].HPLCtR＝2.38min(OpenLynx，polar_5min).MS(ES+)m/z 266.21(100)[MH+]，268.17(80)[MH+2}，289.18(20)[MH+3]；tR(polar-5min/oρenlynx)2.36min。
羧酸酯水解的一般程序 向羧酸酯(30.17mmol)/乙醇(200mL)的溶液/淤漿中加入3.0M的氫氧化鈉/水(15.1mL)，混合物在40℃下攪拌4h。于40℃下減壓除去溶劑并向殘留物中加入水(10mL)和乙醇(10mL)，過濾淤漿。濾餅用乙醇(2×10mL)洗滌并真空干燥得到鈉鹽。為分離游離酸，向該鹽中加入水，淤漿用甲酸酸化，于室溫下攪拌10min并過濾。濾餅用水然后用乙醇洗滌得到羧酸。
反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物
[216]將反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己烷羧化物(29.00g，93.02mmol)溶解在無水乙腈(930mL)和無水DMF(9mL)中并于55℃和氮?dú)庀录訜?h。真空濃縮反應(yīng)混合物，固體殘留物在DCM中溶解，然后用2M的氨/異丙醇堿化至pH 10。真空濃縮混合物，再溶解在DCM中，然后負(fù)載于經(jīng)TEA堿化的硅膠上。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(用2∶3的EtOAc/DCM洗脫)純化得到呈黃色粉末的標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63(ddd，J＝13.2，13.2，13.2，3.2Hz，2H)，1.85(ddd，J＝13.2，13.2，13.2，2.8Hz，2H)，2.10(dd，J＝14.4，3.2Hz，2H)，2.19(dd，J＝14.0，3.2Hz，2H)，2.46(tt，J＝12.4，3.6Hz，1H)，2.96(tt，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，7.33(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(s，1H).MS(ES+)m/z 294.17/296.14(100/86)[MH+].HPLCtR＝2.85min(OpenLynx，polar_5min)。
反式-4-({[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)環(huán)己烷羧化物
[217]將4-(甲氧羰基)環(huán)己烷羧酸(15.14g，81.30mmol)和CDI(13.18g，81.30mmol)的THF(370mL)溶液置于氮?dú)夥障虏⒂?0℃下攪拌4h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽(16.00g，73.91mmol)和DIPEA (31.52g，244.00mmol，42.5mL)。60℃下攪拌20h后，真空濃縮反應(yīng)混合物。粗反應(yīng)混合物用硅膠玻璃柱色譜(用3∶2的DCM/EtOAc洗脫)純化得到純凈的所需產(chǎn)物，其為略帶黃色的乳白色粉末；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.43-1.65(m，4H)，2.01-2.14(m，4H)，2.25(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，2.34(tt，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.70(d，J＝4.4Hz，2H)，6.81(s，br，-NH)，8.32-8.36(m，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(ES+)m/z 312.17/314.12(84/32)[MH+]；HPLCtR＝2.44min(OpenLynx，polar_5mm)。
[3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-環(huán)丁基]甲醇
[218]-20℃下向[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]甲醇(6.9g)/i-PrOH(200mL)中緩慢通入氨氣流(持續(xù)10min)使之為NH3(g)所飽和，然后在Parr反應(yīng)釜中于110℃下加熱2天。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過燒結(jié)玻璃過濾，固體殘留物和Parr反應(yīng)釜用i-PrOH沖洗數(shù)次。濾液經(jīng)減壓濃縮得到仍含NH4Cl的橙色固體。將其投入回流的MeCN(250mL)中并趁熱過濾。用另一份熱MeCN(200mL)重復(fù)此步驟。合并MeCN濾液，減壓濃縮，得到呈橙色固體的標(biāo)題化合物；HPLC(polar5min)0.53and 1.51min；MS(ES+)345.1(100，M++1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz，0.27H，次要異構(gòu)體)，6.95(d，J＝5.2Hz，1.29H，與次要異構(gòu)體交迭)6.63(br，2H)，4.61(t，J＝5.2Hz，0.27H，次要異構(gòu)體)，4.52(t，J＝5.2Hz，1H)，3.69(五重峰，J＝5.6Hz，0.32H，次要異構(gòu)體)，3.54(五重峰，J＝5.6Hz，1H)，2.52-2.25(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)。
[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]甲醇
[219]于氬氣下向NIS(6.31g，28.0mmol)/無水DMF(100mL)的溶液中加入溶解在無水DMF(30mL)中的干燥的[3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]甲醇(6.67g)。含[3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]甲醇的燒瓶用另一份無水DMF(20mL)沖洗，沖洗液加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱到60℃(從室溫到60℃耗時(shí)約30min)并在該溫度下攪拌3h。然后將混合物冷卻至室溫，在1M的Na2S2O3(60mL)水溶液、食鹽水(60mL)和DCM(160mL)間分配。水層用DCM(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層、干燥(Na2SO4)、減壓濃縮并用快速色譜在SiO2(0-8％的MeOH/DCM)上純化，得到仍含DMF的物質(zhì)。將該物質(zhì)溶解在DCM(200mL)中并用水(3×40mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和減壓濃縮得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物；HPLC(polar5min)2.52min；MS(ES+)m/z(rel.int.)364.0(100，M++1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.49(d，J＝4.8Hz，0.22H，次要異構(gòu)體)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28(d，J＝5.2Hz，0.23H，次要異構(gòu)體)，3.83-3.80(m，0.7H)，3.72-3.62(m，3H)，2.75-2.55(m，4H)，2.42-2.32(m，1-2H)。
[3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]甲醇
[220]向氬氣下-78℃的8-氯-3-(3-亞甲基環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪(4.48g，20.4mmol)/無水THF(255mL)溶液中逐滴加入9-BBN(61.2mL，0.5M的THF溶液，30.6mmol)，8min內(nèi)加完(懸浮液)。用冰水代替冷卻浴并讓反應(yīng)體系緩慢升至室溫。攪拌17h后加入水(100mL)，約5分鐘后再一次性加入NaBO3·H2O(12.2g，122.3mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5h，然后通過硅藻土過濾。硅藻土和殘留固體用DCM和EtOAc洗滌。濾液經(jīng)減壓濃縮得到水溶液，其用NaCl飽和并用EtOAc(3x)萃取。萃取物經(jīng)干燥(Na2SO4)和減壓濃縮得到淡黃色油，其通過快速色譜在SiO2(9∶1的DCMMeOH)上純化得到呈淡黃色油的標(biāo)題化合物；HPLCtR(質(zhì)量法(mass-directed)HPLC，polar7min)2.52min；MS(ES+)238.0。加入可在0℃下進(jìn)行。交換冷卻浴后懸浮液很快澄清。最終產(chǎn)物含衍生自9-BBN的1，5-順式-辛二醇。根據(jù)1H NMR粗略估計(jì)，66％為目標(biāo)物質(zhì)，33％為副產(chǎn)物。粗產(chǎn)物直接投入下一步驟，根據(jù)1H NMR判斷，產(chǎn)物的立體選擇性為4-51。
8-氯-3-(3-亞甲基環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪
[221]將3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(3-氯-吡嗪-2-基甲基)酰胺(52.1g，219.2mmol)溶解在1.0L無水MeCN中。然后加入DMF(1.0mL)和POCl3(100mL，1.09mol)。反應(yīng)混合物在55℃下加熱30min，并用緩慢的氮?dú)饬鞴呐?。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，用冷的2.0M NH3/(IPA和CH2Cl2)堿化。真空濃縮IPA/CH2Cl2，用最少的水將鹽溶解并用CH2Cl2(4x)萃取。合并有機(jī)層、用飽和NaHCO3(1x)洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜[用2∶1的己烷∶EtOAc洗脫]純化得到呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.24-3.30(4H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.89-4.94(2H，m)，7.33(1H，d，J＝4.99Hz)，7.53(1H，d，J＝5.09Hz)，7.82(1H，s)；MS(ES+)m/z 220.28/222.30(100/80)[MH+]；HPLCtR＝2.87min(OpenLynx，polar_5min)。
3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(3-氯-吡嗪-2-基甲基)酰胺
[222]將C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽(1.0g，4.62mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDC)(1.13g，6.47mmol，1.4當(dāng)量)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.141g，1.15mmol，0.25當(dāng)量)和二異丙基乙胺(DIPEA)(2.42mL，1.79g，13.9mmol，3.0當(dāng)量)溶解在無水CH2Cl2(25mL)中。于氮?dú)庀孪蛟撊芤褐屑尤?-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(0.622g，5.54mmol，1.2當(dāng)量)/無水CH2Cl2(25mL)的溶液，使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行并攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘留物溶解在EtOAc中，經(jīng)水(2x)、NaHCO3(1x)、水(1x)和食鹽水(1x)洗滌、Na2SO4干燥、過濾和真空濃縮，得到呈棕色油的粗標(biāo)題產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠[Jones Flashmaster，20g/70mL柱，用EtOAc∶己烷10％→20％→40％→70％洗脫]上純化，得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物。另外，標(biāo)題化合物可通過如下路線制備將1，1’-羰基二咪唑(CDI)(0.824g，5.08mmol，1.1當(dāng)量)和3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(0.570g，5.08mmol，1.1當(dāng)量)溶解在無水THF(12mL)中，于60℃下攪拌2h。向該酸混合物中加入C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽(1.0g，4.62mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(2.42mL，1.79g，13.9mmol，3.0當(dāng)量)/無水CH2Cl2(13mL)的溶液，于60℃和氮?dú)庀聰嚢柽^夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘留物溶解在EtOAc中，經(jīng)NaHCO3(2x)和食鹽水(1x)洗滌、Na2SO4干燥、過濾和真空濃縮，得到呈棕色油的粗標(biāo)題產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠[JonesFlashmaster，20g/70mL柱，用EtOAc∶己烷10％→20％→40％→70％洗脫]上純化，得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.86-2.96(m，2H)，3.03-3.19(m，3H)，4.72(dd，J＝4.4，0.8Hz，2H)，4.79-4.84(m，2H)，6.78(s，-NH)，8.32-8.34(m，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ES+)m/z 238.19(90)[MH+]；HPLCtR＝2.67min(OpenLynx，polar_7min)。
3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁醇
[223]在Parr壓力反應(yīng)器中用2.0M的氨/異丙醇(40mL)溶解3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁醇(4.159g，0.0119mol)。將混合物冷至-20℃并用氨飽和。反應(yīng)混合物在110℃下加熱63h，然后冷卻并真空濃縮。粗產(chǎn)物用HPFC Jones 25g硅膠柱經(jīng)5-8％的MeOH∶CH2Cl2洗脫純化得到標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 330.88(100)[MH+]，331.89(10)[MH++]；HPLCtR＝0.48min(OpenLynx，polar 5min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.55-2.76(m，2H)3.06-3.22(m，2H)3.32-3.50(m，1H)4.51-4.69(m，1H)6.15(br.s.，2H)7.24(d，J＝5.05Hz，1H)7.39(d，J＝5.05Hz，1H)。
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁醇
[224]將3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁酮(5.0g，14mmol)溶解在1∶1的甲醇(35.0mL)和CH2Cl2(35.0mL)的混合物中。向該溶液中緩慢加入硼氫化鈉(560mg，14.0mmol)，觀察到氣體的發(fā)生。于室溫和氮?dú)庀路磻?yīng)4.5h后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將粗混合物溶解在EtOAc中并用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物用HPFC Jones 50g硅膠柱經(jīng)50％的EtOAc∶己烷到100％的EtOAc洗脫純化，得到呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 349.81(100)[MH+]，351.50(30)[MH++]；HPLCtR＝2.49min(OpenLynx，polar_5min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.41-2.54(m，2H)2.78-3.05(m，1H)3.12-3.32(m，1H)4.08-4.75(m，1H)5.30(s，1H)7.31(d，J＝5.05Hz，1H)7.57(d，J＝4.80Hz，1H)。
1-{4-[3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]哌嗪-1-基}乙酮
[225]在Parr壓力反應(yīng)器中，將1-{4-[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]哌嗪-1-基}乙酮(13.2g，0.029mol)溶解在異丙醇(100mL)中。將反應(yīng)器冷至-78℃，用氨氣飽和并密封。反應(yīng)混合物在110℃下加熱19h，然后冷卻并真空濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠色譜經(jīng)5-10％的MeOH(7MNH3)CH2Cl2洗脫純化得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z440.89(100)[MH+]，441.89(20)[MH++]；HPLCtR＝0.46min(OpenLynx，polar_5min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.09(s，3H)2.28-2.48(m，6H)2.54-2.71(m，2H)2.80-2.99(m，1H)3.27-3.43(m，1H)3.43-3.54(m，2H)3.56-3.70(m，2H)7.02(d，J＝5.05Hz，1H)7.16(d，J＝5.05Hz，2H)。
1-{4-[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]哌嗪-1-基}乙酮
[226]在RBF中將3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁酮(1.00g，0.0029mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.30g，0.006mol)溶解在1，2-二氯乙烷(65.0mL)中，并向其中加入1-乙酰基哌嗪(0.39g，0.003mol)/1，2-二氯乙烷的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。粗產(chǎn)物經(jīng)真空濃縮后溶解在CH2Cl2(25.0mL)中并用飽和NaHCO3溶液(1×40mL)洗滌。產(chǎn)物用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到淡黃色固體；MS(ES+)m/z 459.84(100)[MH+]，461.80(40)[MH++]；HPLCtR＝1.81min(OpenLynx，polar_5min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.04-2.15(m，3H)2.26-2.50(m，6H)2.55-2.72(m，2H)2.83-2.99(m，1H)3.29-3.52(m，3H)3.56-3.67(m，2H)7.29(d，1H)7.58(d，1H)。
(1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺)
[227]在Parr反應(yīng)釜中，向8-氯-1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪(19.91g，0.04612mol)中加入2N的氨/(異丙醇(350mL)+THF(30mL，0.4mol))溶液并冷至-78℃。向溶液中用氨氣鼓泡，持續(xù)8-10min。密封反應(yīng)釜、攪拌并在110℃下加熱3d。然后真空蒸發(fā)除去溶劑并用快速硅膠色譜(用CHCl3潤濕、干燥、和二氧化硅一起裝填并用8％的(7N NH3)MeOH/CHCl3洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31(1H，d，J＝5.01)，7.16(1H，d，J＝6.25)，5.83(2H，s)，3.49(1H，m)，3.06(1H，m)，2.76(4H，m)，2.64(8H，m)，2.46(3H，s)；MS(ES+)m/z 412.89/413.91(50/10)[MH+]；HPLCtR＝0.31min(OpenLynx，polar_5min)。
(8-氯-1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪)
[228]向3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁酮(17.00g，0.04892mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(21.8g，0.0978mol)中加入1-甲基哌嗪(5.75mL，0.0514mol)/1，2-二氯乙烷(1096.7mL，13.892mol)。于室溫下攪拌3h。濃縮，溶解在CH2Cl2中，然后用飽和NaHCO3溶液和食鹽水洗滌。產(chǎn)物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮。產(chǎn)物通過快速硅膠塞(用100％的CHCl3潤濕，用8％的(7N NH3)MeOH/CHCl3洗脫)沖洗得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(1H，d)，7.30(1H，d)，3.42(1H，m)，2.94(1H，m)，2.65(4H，m)，2.44(8H，m)，2.32(3H，s)；MS(ES+)m/z 431.85/433.87(100/45)[MH+]；HPLCtR＝1.82min(OpenLynx，polar_5min)。
3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇
[229]用3.0M的甲基氯化鎂/THF(5.9mL)溶液緩慢處理-78℃和氮?dú)夥障碌?-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁酮(1.95g，8.80mmol)/無水THF(77.78mL)。該溶液在-78℃下攪拌3小時(shí)，然后在-78℃下用40mL半飽和的NH4Cl水溶液(NH4Cl與水的1∶1混合物)猝滅并使之升溫至室溫?；旌衔锶缓笥肊tOAc(3×40mL)萃取，合并萃取物，經(jīng)食鹽水(30mL)洗滌、硫酸鎂干燥、過濾和真空濃縮。粗固體用色譜法在硅膠上經(jīng)1∶1的EtOAc/DCM到4％的MeOH/(1∶1的EtOAc/DCM)洗脫純化得到所需產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.54(s，3H)，2.74-2.60(m，4H)，3.75-3.39(m，1H)，7.35(d，J＝5.04Hz，1H)，7.71(d，J＝5.00Hz，1H)和7.86(s，1H).MS(ES+)m/z 238.15和240.17[MH+]。
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇
[230]將3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇(2.20g，9.26mmol)和NIS(2.71g，12.0mmol)溶解在DMF(36.6mL，0.472mol)中并于60℃下攪拌4h。然后將混合物真空濃縮，殘留物再溶解于EtOAc(100mL)中。該溶液用碳酸氫鈉(2×20mL)洗滌，這些洗滌液用EtOAc(2×20mL)反萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗固體用色譜法在硅膠上經(jīng)1∶1的EtOAc∶己烷洗脫純化得到所需產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.53(s，3H)，2.72-2.59(m，4H)，3.37-3.29(m，1H)，7.32(d，J＝4.91Hz，1H)和7.60(d，J＝4.96Hz，1H).MS(ES+)m/z 363.95和365.91[MH+]。
3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇
[231]在Parr壓力反應(yīng)器中，向3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇(2.77g，7.62mmol)中加入2M的氨/(異丙醇(80mL)+THF(5mL))溶液。將混合物冷至-78℃，然后向溶液中用氨氣鼓泡，持續(xù)4-6min。密封反應(yīng)器，然后于110℃下加熱15h。真空除去溶劑，殘留物用色譜法在硅膠上經(jīng)7％的MeOH/DCM洗脫純化得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(s，3H)，2.32-2.51(m，4H)，3.33-3.52(m，1H)，6.61(br.s.，2H)，7.03(d，J＝5.05Hz，1H)和7.62(d，J＝5.05Hz，1H)。
(3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁醇)
[232]0℃下向3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羥甲基環(huán)丁醇(4.08g，0.011mol)/(THF(120mL)+水(40mL))的溶液中加入高碘酸鈉(2.8g，0.013mol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌5h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用食鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過濾和真空濃縮，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(1H，d，J＝4.94)，7.32(1H，d，J＝4.98)，3.64(5H，m)；MS(ES+)m/z 347.82和349.85[MH+]；HPLCtR＝2.89min.(OpenLynx，polar_5min)。
3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羥甲基環(huán)丁醇
[233]在惰性氣氛下將N-碘琥珀酰亞胺(3.6g，0.016mol)和3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羥甲基環(huán)丁醇(3.16g，0.012mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中并于60℃下加熱3.0h。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮至深色油并用HPFC Jones 20g硅膠柱經(jīng)5％的MeOH∶CH2Cl2洗脫純化得到淡棕色蓬松固體，在二乙醚和己烷中磨碎，得到標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 379.85和381.80[MH+]；HPLCtR＝2.30min(OpenLynx，polar_5min)。
3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-羥甲基環(huán)丁醇
[234]向8-氯-3-(3-亞甲基環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪(3.1g，14mmol)的THF溶液(170mL)中加入水(18mL)、50％的N-甲基嗎啉-N-氧化物/水(3.2mL)和鋨酸鉀脫水物(200mg，0.70mmol)，室溫下攪拌4h。向反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉(8.0g，70.0mmol)并攪拌30min，然后真空濃縮。用EtOAc從水相中萃取粗產(chǎn)物。有機(jī)相用食鹽水洗滌，合并洗滌水并用EtOAc(5×50mL)反萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮，得到呈粘性棕褐色/灰白色固體的標(biāo)題化合物；MS(ES+)m/z 254.17(100)[MH+]，256.19(50)[MH+++]；HPLCtR＝1.95min(OpenLynx，ρolar_5min)。
3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸
[235]向3-亞甲基環(huán)丁腈(100.0g，1.042mol)/(乙醇(1.00L)+水(1.00L))的溶液中加入氫氧化鉀(230.0g，4.2mol)。所得混合物加熱回流7小時(shí)，然后真空除去EtOH，溶液冷卻至0℃并用濃鹽酸(300.0mL)酸化至pH＝1。混合物用二乙醚(4×1L)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.64-3.44(m，5H)，4.60-4.98(m，2H)和10.64(br.s.，1H)。
3-亞甲基環(huán)丁烷羧化物
[236]室溫和氮?dú)夥障孪?-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(10.0g，80.0mmol)和碳酸銫(56.0g，170.0mmol)/無水N，N-二甲基甲酰胺(500.00mL)的混合物中加入碘乙烷(7.5mL，93.0mol)。攪拌16小時(shí)，然后在二乙醚(1L)和食鹽水(1L)間分配。水層用二乙醚萃取(3×500mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)水洗滌(2×1L)、硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，3H)，2.71-3.27(m，5H)，4.15(q，J＝7.07Hz，2H)和4.53-4.96(m，2H)。
N-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]-3-亞甲基環(huán)丁烷甲酰胺
[237]將1，1’-羰基二咪唑(CDI)(8.24g，50.81mmol)和3-亞甲基環(huán)丁烷羧酸(5.70g，50.81mmol)溶解在無水THF(100mL)中并在60℃下攪拌4h。向混合物中加入C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽(10.0g，46.19mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(32.30mL，184.76mmol)/無水CH2Cl2(150mL)的溶液，室溫?cái)嚢?4h?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，將殘留物溶解在EtOAc中，所得溶液用飽和NaHCO3(水溶液)、水H2O和食鹽水洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和真空濃縮得到粗產(chǎn)物，其用色譜法在硅膠上經(jīng)50-70％的EtOAc/己烷洗脫純化得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.92-2.94(2H，m)，3.05-3.14(2H，m)，4.60(2H，d，J＝4.24Hz)，4.80-4.84(2H，m)，6.75(1H，brs)，8.33(1H，d，J＝4.22Hz)和8.45(1H，d，J＝2.54Hz).MS(ES+)m/z 238和240[MH+]。
8-氯-3-(3-亞甲基環(huán)丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪
[238]將N-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]-3-亞甲基環(huán)丁烷甲酰胺(52.1g，219.2mmol)/無水MeCN(1.0L)用DMF(1.0mL)和POCl3(100mL，1.09mol)處理，混合物在55℃和平緩的氮?dú)饬飨聰嚢?0min。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物再溶解在CH2Cl2中并用冷的2.0M NH3/IPA處理。真空濃縮該混合物，加入水使鹽溶解，然后用CH2Cl2(4×60mL)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)飽和NaHCO3(1×70mL)洗滌、硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上經(jīng)2∶1的己烷∶EtOAc洗脫純化得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.24-3.30(4H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.89-4.94(2H，m)，7.33(1H，d，J＝4.99Hz)，7.53(1H，d，J＝5.09Hz)和7.82(1H，s).MS(ES+)m/z220.28和222.30[MH+]。
C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽
[239]室溫和氮?dú)夥障孪?-(3-氯吡嗪-2-基甲基)-異吲哚-1，3-二酮(10.0g，36.5mmol)/無水CH2Cl2(200mL)的溶液中加入吡嗪(2.87mL，2.93g，91.3mmol，2.5當(dāng)量)。2.5h后加入MeOH(300mL)，加熱直至溶液均勻。攪拌19h。過濾除去所形成的白色沉淀物(2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮副產(chǎn)物)并用醚洗滌若干次。清濾液經(jīng)真空濃縮并將濃縮物溶解在EtOAc中，再次過濾除去白色沉淀物。除去所有溶劑，得到黃色油，將其溶解在EtOAc和醚中并充入HCl(g)，立即沉淀出呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物。將該標(biāo)題化合物在40℃的烘箱中干燥72h，得到呈深黃色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.55(2H，s)，8.27(1H，d，J＝2.52Hz)，8.54(1H，d，J＝2.56Hz)；MS(ES+)m/z 143.96/145.96(100/60)[MH+]；HPLCtR＝0.41min(OpenLynx，polar_7min)。
1-{[(3-氧代環(huán)丁基)羰基]氧}吡咯烷-2，5-二酮
[240]向配備有氮?dú)饬骱蛻冶凼綌嚢杵鞯?L反應(yīng)器中加入N-羥基琥珀酰亞胺(250.0g，2.172mol)和3-氧代環(huán)丁烷羧酸(248g，2.17mol)。加入乙酸乙酯(3.4L)并使反應(yīng)體系冷卻至16℃。通過加料漏斗向反應(yīng)混合物中緩慢加入25％的DCC/EtOAc(2.17mol)溶液，7分鐘內(nèi)加完，然后加熱混合物保持45℃。2h后過濾混合物，濾液用EtOAc(1L×1)洗滌一次并真空蒸發(fā)至干，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.83(bs，4H)，3.30-3.39(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)和3.67-3.73(m，1H)。
3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁酮
[241]向圓底1-頸燒瓶(5L)中加入3-氧代環(huán)丁烷羧酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(217.2g，0.937mol)、C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺鹽酸鹽(153.3g，0.852mol)和THF(760mL)。然后加入10％的NaHCO3溶液(1.07kg)，20分鐘后使其分層，除去水層。水層用EtOAc(1×700mL，1×300mL)反萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)食鹽水(350mL)洗滌、MgSO4干燥、過濾和真空濃縮得到標(biāo)題化合物。將該固體再懸浮于乙酸乙酯(915mL)和DMF(132mL)中，置于氮?dú)夥障虏⒗鋮s至10.5℃。然后加入磷酰氯(159mL，1.70mol)，15分鐘內(nèi)加完并攪拌45min。然后在10℃下將反應(yīng)溶液慢慢倒入22％的Na2CO3水溶液中。加入水(1L)并使其分層。除去有機(jī)層，水層用EtOAc(1×1L，1×0.5L)反萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥、過濾和真空濃縮至剩余約0.5L溶劑。加入庚烷，對淤漿進(jìn)行真空濃縮直至除去大部分EtOAc。所得淤漿經(jīng)過濾得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59-3.68(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.86-3.94(m，1H)，7.40(d，1H，J＝5.2Hz)，7.60(d，1H，J＝5.2Hz)和7.85(s，1H)。
3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氯丁酮
[242]氮?dú)夥障聦?-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)氯丁酮(47.7g，215mmol)溶解在DMF(200mL)中并冷卻至-4℃。將N-溴琥珀酰亞胺(40.3g，226mmol)溶解在DMF(140mL)中并緩慢加到反應(yīng)混合物中。5分鐘后加入水(400mL)，所得固體通過過濾分離并用水洗滌固體得到標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.45-3.53(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，4.08-4.16(m，1H)，7.45(d，1H，J＝5.2Hz)和8.30(d，1H，J＝4.8Hz)。
3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇
[243]向氮?dú)庀潞?78℃的3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁酮(51.988g，0.17mol)/無水THF(550g，620mL)中加入3.0M的甲基氯化鎂/THF(130mL，0.38mol)溶液，30分鐘內(nèi)加完。混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后移走冷卻浴，混合物用14％的NH4Cl(132g)猝滅。向水相中加入EtOAc，用20％的HCl調(diào)節(jié)pH至～5并分離層。合并有機(jī)相，真空濃縮至淤漿狀，加入0.5L甲苯，混合物真空濃縮至除去EtOAc。淤漿加熱回流直至均勻，然后冷卻，再經(jīng)過濾分離和真空干燥得到所需產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.37(s，3H)，2.35-2.49(m，4H)，3.52(dddd，1H，J＝9.6，9.6，9.6，9.6Hz)，5.18(bs，1H)，7.37(d，1H，J＝5.2Hz)和8.26(d，1H，J＝5.2Hz)。
3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇
[244]向3-(1-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇(22.0g，0.06463mol)/2-丁醇(81ml)的懸浮液中加入35％的氨溶液(132ml，2.9mol)。在壓力容器中將混合物于90℃下加熱15h，然后濃縮至～130ml，冷卻至室溫，過濾收集固體。用水(3×22mL)洗滌該固體并于40℃下真空干燥得到所需產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.5(d，1H)，7.0(d，1H)，6.6(bs，2H)，5.1(s，1H)，3.4(五重峰，1H)，2.3-2.4(m，4H)和1.4(s，3H)。
7-環(huán)丁基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺
[245]向1，2，4-三唑(1.28g，18.59mmol)/無水吡啶(10mL)的溶液中加入磷酰氯(POCl3)(0.578mL，6.20mmol)并于室溫下攪拌15min。向該溶液中逐滴加入7-環(huán)丁基-5-碘-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(0.653mg，2.07mmol)/無水吡啶(14mL)的溶液(3.5min)并攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用2M的NH3/異丙醇(IPA)猝滅至堿性，讓其達(dá)到室溫，再攪拌2h。用燒結(jié)瓷質(zhì)漏斗過濾反應(yīng)混合物并用DCM洗滌。濾液經(jīng)真空濃縮，用色譜法在硅膠上[用30％的EtOAc/DCM洗脫]純化得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.93-2.04(m，1H)，2.05-2.18(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.49-2.62(m，2H)，4.00-4.12(m，1H)，7.82(s，1H)；MS(ES+)m/z 316.08(100)[MH+]，HPLCtR＝2.59min(MicromassZQ，polar_5min)。
7-環(huán)丁基-5-碘-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
[246]將7-環(huán)丁基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(789mg，4.15mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(NIS，933mg，4.15mmol)在無水DMF(40mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜。另加入4當(dāng)量的NIS并將反應(yīng)混合物于55℃下加熱6h。真空濃縮反應(yīng)混合物，在DCM和H2O間分配并分離。水層用DCM(3X)洗滌，合并有機(jī)部分，經(jīng)1M的硫代硫酸鈉(Na2S2O3)(1X)和食鹽水(1X)洗滌、硫酸鈉(Na2SO4)干燥、過濾并真空濃縮。固體物在20％的EtOAc/DCM中磨碎，用燒結(jié)瓷質(zhì)漏斗過濾，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84-1.96(m，1H)，1.98-2.13(m，1H)，2.25-2.43(m，4H)，3.84-3.96(m，1H)，7.87(s，1H)；MS(ES+)m/z 317.02(100)[MH+]，HPLCtR＝2.62min(MicromassZQ，polar_5min)。
7-環(huán)丁基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
[247]將環(huán)丁烷羧酸(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)酰胺(1.33g，6.39mmol)/磷酰氯(POCl3)(10mL)的粗溶液加熱至55℃。加熱2h，然后真空濃縮，粗油在冰浴中冷至0℃并用2M的NH3/異丙醇(IPA)猝滅至略呈堿性。真空濃縮該粗反應(yīng)混合物，在DCM和H2O間分配并分離。水層用DCM(3X)萃取，合并有機(jī)部分，用硫酸鈉(Na2SO4)干燥、過濾并真空濃縮。該粗物質(zhì)用色譜法在硅膠上[用5％的MeOH/DCM洗脫]純化，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.86-1.96(m，1H)，2.00-2.13(m，1H)；2.26-2.46(m，4H)；3.87-4.00(m，1H)；7.71(s，1H)；7.87(d，J＝3.6Hz，1H)；11.7(brs，1H)；MS(ES+)m/z 191.27(100)[MH+]，HPLCtR＝2.06min(MicromassZQ，polar_5min)。
環(huán)丁烷羧酸(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)酰胺
[248]0℃下向6-氨甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮(500mg，3.96mmol)和N，N-二異丙基乙胺(DIEA)(0.829mL，4.76mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)和無水吡啶(2mL)的溶液中逐滴加入環(huán)丁烷甲酰氯(0.451mL，3.96mmol)，然后升溫至室溫，再攪拌1.5h。反應(yīng)混合物用H2O(2mL)猝滅，真空濃縮，用色譜法在硅膠上[用5％的MeOH/DCM(200mL)→10％的MeOH/DCM(800mL)洗脫]純化，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.7-1.82(m，1H)，1.70-1.92(m，1H)；1.97-2.07(m，2H)；2.07-2.19(m，2H)；3.55-3.67(m，1H)；4.19(d，2H)；7.97(brt，J＝5.6Hz，1H)；8.67(s，1H)；MS(ES+)m/z 209.25(100)[MH+]，HPLCtR＝1.56min(MicromassZQ，polar_5min)。
6-氨甲基-4H-[1，2，4]三嗪-5-酮
[249]向2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)異吲哚-1，3-二酮(4g，15.6mmol)/(DCM/EtOH(1∶1)(150mL))的淤漿中加入無水聯(lián)氨(1.23mL，39.0mmol)并于室溫下攪拌18h。真空濃縮反應(yīng)混合物，在溫?zé)岬腃HCl3中磨碎灰白色固體，用燒結(jié)漏斗過濾。然后在熱沸的甲醇(MeOH)中磨碎固體，用燒結(jié)漏斗過濾，得到灰白色固體。像先前那樣再次磨碎該物質(zhì)，干燥過夜，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物，其直接投入下一步驟而不再純化；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.88(s，2H)，8.31(2，1H)；MS(ES+)m/z 127.07(100)[MH+]，HPLCtR＝0.34min(MicromassZQ，polar_5min)。
2-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)異吲哚-1，3-二酮
[250]向2-(5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氫-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)異吲哚-1，3-二酮(1.0g，3.47mmol)/EtOH(40mL)的淤漿中加入過量的Raney Ni(3刮勺)，加熱回流2h。反應(yīng)混合物通過硅藻土小墊趁熱過濾，用EtOH/THF(1∶1)(100mL)的熱混合物洗滌，真空濃縮濾液，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.75(s，2H)，7.84-7.98(m，4H)，8.66(s，1H)；MS(ES+)m/z 257.22(100)[MH+]。
2-(5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氫-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)茚滿-1，3-二酮
[251]向3-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-氧代-丙酸乙酯(20g，76.6mmol)/無水EtOH(300mL)的淤漿中一次性加入氨基硫脲(6.98g，76.6mmol)并加熱至80℃保持2h。向該反應(yīng)混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(DIEA)(26.7mL，76.56mmol)，加熱至40℃保持6h，然后于室溫下再攪拌10h。真空濃縮反應(yīng)混合物，在熱的EtOH/EtOAc中磨碎固體，過濾并用EtOAc洗滌。固體在真空烘箱(40℃)中干燥過夜，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.68(s，2H)，7.85-7.95(m，4H)；MS(ES+)m/z 289.2(100)[MH+]。
2-[(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮
[252]將3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-氧代丙酸乙酯[J.Org.Chem.，(1985)，50(1)，91](4.29g，16.4mmol)和鹽酸乙脒(1.80g，16.4mmol)/無水EtOH(85.8mL)的溶液加熱至80℃保持3小時(shí)，然后冷卻至室溫，再攪拌16h。反應(yīng)混合物用燒結(jié)漏斗過濾，得到3.28g(產(chǎn)率73％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)，4.73(s，2H)和7.74-8.12(m，4H)；MS(ES+)m/z 271.08[MH+]。
6-(氨甲基)-3-甲基-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮
[253]向2-[(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(2.00g，7.40mmol)/(DCM(10.0mL)+EtOH(10.0mL))的溶液中加入聯(lián)氨(0.58mL，18.5mmol)，室溫下攪拌8h，然后加熱至45℃再攪拌16h。加入另外0.5當(dāng)量的聯(lián)氨(0.116mL，3.70mmol)，加熱至45℃保持4h。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用燒結(jié)漏斗過濾，濾餅用2份冷的EtOH/DCM(75mL)洗滌，濾液經(jīng)濃縮得到622mg淺黃色固體，其直接投入下一步驟而不再純化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)，3.72(s，2H)；MS(ES+)m/z 141.06[MH+]。
反式-4-({[(芐氧基)羰基]氨基}甲基)環(huán)己烷羧酸
[254]將反式-4-(氨甲基)環(huán)己烷羧酸(10.00g，0.06361mol)/10％的NaOH水溶液(5.60g/55mL)冷卻至0℃，劇烈攪拌下加入氯甲酸芐酯(11mL，0.076mol)，15分鐘內(nèi)加完。一小時(shí)后用HCl(水溶液)酸化，得到的白色沉淀物通過過濾收集，用水和己烷洗滌，然后在真空烘箱中干燥過夜，得到17.23g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-0.99(m，2H)，1.38-1.46(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)，2.25(m，1H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，4.83(m，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.36(m，5H).MS(ES+)m/z292[MH+]。
[(反式-4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲?；鶀環(huán)己基)甲基]氨基甲酸芐酯
[255]向C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺鹽酸鹽(0.100g，0.533mmol)/DCM(1.35mL)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.16g，0.83mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.83mmol)、1-羥基苯并三唑(0.075g，0.56mmol)和反式-4-({[(芐氧基)羰基]氨基}甲基)環(huán)己烷羧酸(0.21g，0.70mmol)。室溫下攪拌過夜，然后用DCM稀釋，用飽和NaHCO3(水溶液)和食鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，真空除去溶劑。殘留物用色譜法在硅膠上用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫分離得到0.173g標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.03(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，2.20(m，1H)，3.05-3.12(m，3H)，4.68(d，J＝4.4Hz，2H)，4.79(br，1H)，5.10(s，2H)，6.79(br，1H)，7.31-7.37(m，5H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H).MS(ES+)m/z 417.14[MH+]。
{[反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯
[256]0℃下向[(反式-4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酰基}環(huán)己基)甲基]氨基甲酸芐酯(0.100g，0.220mmol)/(EtOAc(0.9mL)+DMF(0.068mL))的懸浮液中緩慢加入POCl3(0.082mL，0.88mmol)。室溫下攪拌一小時(shí)后將混合物冷至0℃，加入固體NaHCO3。在0℃下保持10min及在室溫下保持20min后，再次將混合物冷至0℃，加入水(20mL)。反應(yīng)混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，萃取物用水(2×30mL)和食鹽水(30mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥，真空濃縮得到0.096g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.19(m，2H)，1.76-1.87(m，3H)，1.93-2.00(m，2H)，2.04-2.08(m，2H)，3.07(m，1H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，4.84(br，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.40(m，6H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(s，1H).MS(ES+)m/z 399.26[MH+]。
{[反式-4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯
[257]向{[反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯(1.49g，0.00374mol)/DMF(0.6mL)的溶液中加入NIS(1.0g，0.0045mol)。反應(yīng)混合物于55℃下攪拌過夜，然后用EtOAc(20mL)稀釋，用水(2×40mL)和食鹽水(20mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮。粗混合物然后用色譜法在硅膠上用己烷→1∶1的己烷∶EtOAc洗脫分離得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z 525.01[MH+]。
{[反式-4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯
[258]將{[反式-4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯(1.70g，0.00324mol)/IPA(30mL)的溶液冷至-78℃，用氨氣流處理3分鐘，然后在Parr反應(yīng)器中于110℃下加熱過夜。將反應(yīng)溶液真空濃縮，殘留物用水洗滌，得到1.37g所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.08-1.17(m，2H)，1.88(m，1H)，1.71-1.81(m，2H)，1.91-1.94(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.90(m，1H)，3.13(t，J＝6.4Hz，2H)，4.86(br，1H)，5.11(s，2H)，5.76(br，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31-7.37(m，5H).MS(ES+)m/z 5.7.36[MH+]。
4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酰基}派啶-1-甲酸芐酯
[259]將C-(3-氯吡嗪-2-基)甲胺二鹽酸鹽(2.00g，0.0107mol)和N，N-二異丙基乙胺(2.2g，0.017mol)的DCM(27.0mL)溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.2g，0.017mol)、1-羥基苯并三唑(1.5g，0.011mol)和1-[(芐氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(3.8g，0.014mol)處理。混合物在室溫下攪拌過夜，然后用DCM(30mL)稀釋，用飽和NaHCO3(20mL)和食鹽水(20mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮。所得粗物質(zhì)用色譜法在硅膠上用1∶1的EtOAc∶己烷洗脫得到3.38g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.78(m，2H)，1.91-1.94(m，2H)，2.44(m，1H)，2.89-2.92(m，2H)，4.24-4.26(m，2H)，4.70(d，J＝4.8Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.85(br，1H)，7.30-7.37(m，5H)，8.34(d，J＝2.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H).MS(ES+)m/z 389.17[MH+]。
4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯
[260]0℃下向4-{[(3-氯吡嗪-2-基)甲基]氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸芐酯(0.100g，0.220mmol)/(EtOAc(0.9mL)+DMF(0.068mL))的懸浮液中緩慢加入POCl3(0.082mL，0.88mmol)。室溫下攪拌一小時(shí)后將混合物冷至0℃，然后用固體NaHCO3處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0min后，用水稀釋并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并萃取物，用水(2×30mL)和食鹽水(30mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到2.07g所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.04(m，4H)，3.03-3.20(m，3H)，4.30-4.33(m，2H)，5.16(s，2H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35-7.38(m，5H)，7.26(d，J＝4.4Hz，1H)，7.79(s，1H).MS(ES+)m/z 371.22[MH+]。
4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯
[261]向4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯(1.31g，0.00354mol)/DMF(0.6mL)的溶液中加入NIS(1.6g，0.0071mol)。反應(yīng)混合物于55℃下攪拌20h，然后用EtOAc(20mL)稀釋，用水(2×40mL)和食鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮。粗反應(yīng)混合物用色譜法在硅膠上用己烷→1∶1的己烷∶EtOAc洗脫得到1.63g所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-2.04(m，4H)，3.02-3.15(m，3H)，4.29-4.32(m，2H)，5.15(s，2H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.34-7.37(m，5H)，7.66(d，J＝5.2Hz，1H).MS(ES+)m/z 497.03[MH+]。
4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯
[262]將4-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯(0.500g，0.00101mol)/IPA(20mL)的溶液冷至-78℃，用氨氣流處理3分鐘。所得溶液在Parr反應(yīng)器中于110℃下加熱，然后真空濃縮，懸浮在DCM中并通過硅藻土床過濾。濾液經(jīng)真空濃縮得到0.504g所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-2.02(m，2H)，2.99-3.10(m，3H)，4.24-4.41(m，2H)，5.15(s，2H)，6.03(br，2H)，7.03(d，J＝4.8Hz，1H)，7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31-7.40(m，5H).MS(ES+)m/z 479.33[MH+]。
1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶
[263]氮?dú)庀孪驓浠c(934mg，0.0358mol)/DMF(57mL)的懸浮液中逐滴加入1H-吡咯[2，3-b]吡啶(3.00g，0.0254mol)/DMF(20mL)的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5min，然后冷至0℃并逐滴加入[2-(三甲硅烷基)乙氧基]甲基氯化物(6.32mL，0.0357mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2h，然后倒入水(10mL)中，攪拌30min，用Et2O(4×10mL)萃取。合并萃取物，用食鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上用己烷→1∶9的Et2O∶己烷洗脫得到6g所需產(chǎn)物。
N-(2-三甲硅烷基-1-乙氧基甲基)-2-(三丁基甲錫烷基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶
[264]向-10℃的1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(500mg，0.0020129mol)/THF(5mL)溶液中加入2.0M的n-BuLi/環(huán)己烷(1.2mL)。在-10℃下保持10分鐘后，將混合物冷至-20℃并加入三丁基氯化錫(0.65mL，0.0024mol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h，然后倒入5％的氯化銨水溶液(20mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并萃取物，用無水MgSO4干燥并真空濃縮。所得物質(zhì)用色譜法在硅膠上用1∶9的EtOAc∶己烷洗脫得到0.7g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ0.01(s，9H)，0.10(s，2H)，0.92-0.94(m，9H)，1.14-1.27(m，6H)，1.37-1.46(m，6H)，1.60-1.72(m，6H)，3.48-3.52(m，2H)，5.71(s，2H)，6.74(s，1H)，7.16-7.19(m，1H)，8.02(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)和8.31(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)。
3-環(huán)丁基-1-[1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8胺
[265]將N-(2-三甲硅烷基-1-乙氧基甲基)-2-(三丁基甲錫烷基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(110mg，0.20mmol)、3-環(huán)丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(50mg，0.1592mmol)和雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(10mg，0.02mmol)/乙醇(2mL)的混合物加熱回流48h。然后將混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾并真空濃縮。所得殘留物用色譜法在硅膠上用己烷∶EtOAc洗脫得到17.2mg標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz CDCL3)δ0.22(s，9H)，0.70(t，2H)，1.87-2.19(m，2H)，2.49-2.64(m，4H)，3.37(t，2H)，3.81-3.86(m，1H)，5.51(bs，2H)，6.07(s，2H)，6.67(s，1H)，7.10-7.16(m，3H)，7.93(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)和8.41(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H).MS(ES+)m/z435.21[MH+]。
4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺
[266]氮?dú)夥障聦?-溴-4-氟-3-硝基苯(2270mg，10.01mmol)、苯胺(3mL)和DMF (20mL)的混合物于100℃加熱7h。然后將混合物真空濃縮，殘留物在庚烷(30mL)中磨碎，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCL3)δ＝7.11(d，1H，J＝9.2Hz)，7.25-7.29(m，3H)，7.40-7.45(m，3H)，8.35(d，1H，J＝2.4Hz)和9.45(brs，1H)。
4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺
[267]按與4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.02(d，3H，J＝5.2Hz)，6.76(d，1H，J＝9.6Hz)，7.51-7.54(m，1H)，8.02(brs，1H)和8.32(d，1H，J＝2.8Hz).MS(ES+)m/z 231.05和233.08[MH+]。
4-溴-N-乙基-2-硝基苯胺
[268]按與4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCL3)δ＝1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，3.31-3.37(m，2H)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48-7.51(m，1H)，7.95(brs，1H)和8.31(d，1H，J＝2.4Hz).MS(ES+)m/z 245.07和247.11[MH+]。
N-芐基-4-溴-2-硝基苯胺
[269]按與4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.54(d，2H，J＝5.6Hz)，6.72(d，1H，J＝9.2Hz)，7.30-7.40(m，5H)，7.44(ddd，1H，J＝0.4&2.4&9.2Hz)，8.34(d，1H，J＝2.4Hz)和8.41(brs，1H).MS(ES+)m/z 245.07和247.11[MH+]。
4-溴-N1-苯基苯-1，2-二胺
[270]按與4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺類似的程序制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(brs，2H)，5.07(br，s，1H)，6.70-6.75(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，6.93(d，1H，J＝2.4Hz)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)和7.17-7.24(m，2H).MS(ES+)m/z 263.17和265.20[MH+]。
4-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺
[271]將4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(5328mg，22.04mmol)/EtOH(100ml)的懸浮液用SnCl2·2H2O(25.61g，110.2mmol)處理，所得混合物在氮?dú)夥障掠?0℃加熱5h。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰水(50ml)處理，再用NaOH水溶液(4N)處理至pH＞8。該堿性混合物然后用EtOAc(3×150ml)萃取，合并萃取物，用食鹽水(3×100ml)洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm＝2.68(s，3H)，4.74(brs，3H)，6.27(d，1H，J＝8.4Hz)，6.61(dd，1H，J＝2.0&8.4Hz)和6.66(d，1H，J＝2.0Hz).MS(ES+)m/z 201.10和203.12[MH+]。
4-溴-N1-乙基苯-1，2-二胺
[272]按與4-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺類似的程序制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm＝1.19(t，3H，J＝6.8Hz)，3.01(四重峰，2H，J＝6.8Hz)，4.46(brs，1H)，4.81(brs，2H)，6.30(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(dd，1H，J＝2.4&8.4Hz)和6.66(d，1H，J＝2.0Hz).MS(ES+)m/z 215.07和217.16[MH+]。
N1-芐基-4-溴苯-1，2-二胺
[273]按與4-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺類似的程序制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm＝3.39(brs，2H)，3.61(brs，1H)，4.28(s，2H)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85-6.89(m，2H)和7.27-7.38(m，5H).MS(ES+)m/z277.20和279.20[MH+]。
1-芐基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑
[274]將p-TsOH·H2O(311.7mg，1.606mmol)加到N1-芐基-4-溴苯-1，2-二胺(4451mg，16.06mmol)和原苯甲酸三甲酯(3096μl，17.66mmol)的DCM(50ml)溶液中，所得混合物于室溫和氮?dú)夥障聰嚢?0h。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到黃色固體，在40％的MeOH/水(375mL)中磨碎，過濾，用飽和NaHCO3(20ml)+H2O(80ml)洗滌兩次，并用40％的MeOH/H2O(2×50ml)洗滌，經(jīng)干燥得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm＝5.44(s，2H)，7.05-7.08(m，3H)，7.30-7.36(m，4H)，7.44-7.50(m，3H)，7.66-7.68(m，2H)和7.99(dd，1H，J＝0.4&1.6Hz).MS(ES+)m/z363.20和365.26[MH+]。
5-溴-1-甲基-2-苯基-1H-苯并咪唑
[275]按與1-芐基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm＝3.86(s，3H)，7.26-7.29(m，1H)，7.42(dd，1H，J＝2.0&8.4Hz)，7.53-7.56(m，3H)，7.74-7.76(m，2H)和7.95(dd，1H，J＝0.4&1.6Hz).MS(ES+)m/z 287.18和289.14[MH+]。
5-溴-1-乙基-2-苯基-1H-苯并咪唑
[276]按與1-芐基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm＝1.46(t，3H，J＝7.2Hz)，4.27(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，7.27(m，1H)，7.30(dd，1H，J＝0.4&8.8Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.6&8.8Hz)，7.53-7.55(m，3H)，7.70-7.72(m，2H)和7.96(dd，1H，J＝0.4&1.6Hz).MS(ES+)m/z 301.18和303.11[MH+]。
5-溴-1，2-二苯基-1H-苯并咪唑
[277]按與1-芐基-5-溴-2-苯基-1H-苯并咪唑類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.11(dd，1H，J＝0.4&8.4Hz)，7.27-7.39(m，6H)，7.48-7.56(m，5H)和8.01(dd，1H，J＝0.4&1.6Hz).MS(ES+)m/z 349.20和351.22[MH+]。
1-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
[278]將5-溴-1-甲基-2-苯基-1H-苯并咪唑(616mg，2.14mmol)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(1∶1)的絡(luò)合物(52.6mg，0.0644mmol)、雙戊酰二硼(667mg，2.57mmol)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(36.8mg，0.0644mmol)和AcOK(638mg，6.44mmol)在1，4-二氧六環(huán)(10ml)中的混合物用氮?dú)獯祾?分鐘，然后于100℃和氮?dú)夥障录訜?6小時(shí)?；旌衔锶缓笥蔑柡偷腘H4Cl(20ml)處理，用EtOAc(3×20ml)萃取，合并萃取物，用食鹽水(3×20ml)洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上用30％(250ml)和40％(250ml)的EtOAc/庚烷洗脫純化得到白色固體，在50％的EtOAc/庚烷(10ml)中磨碎得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38(s，12H)，3.86(s，3H)，7.39(dd，1H，J＝1.2&8.0Hz)，7.50-7.55(m，3H)，7.76-7.79(m，3H)和8.29(d，1H，J＝0.8Hz).MS(ES+)m/z 335.29(100)[MH+]。
1-乙基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
[279]按與1-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm＝1.38(s，12H)，1.45(t，3H，J＝7.2Hz)，4.28(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，7.42(dd，1H，J＝0.8&8.0Hz)，7.51-7.54(m，3H)，7.71-7.74(m，2H)，7.77(dd，1H，J＝0.8&8.0Hz)和8.31(s，1H).MS(ES+)m/z 349.33[MH+]。
1-芐基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
[280]按與1-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm＝1.36(s，12H)，5.45(s，2H)，7.05-7.08(m，1H)，7.21(dd，1H，J＝0.8&8.0Hz)，7.26-7.31(m，3H)，7.44-7.48(m，3H)，7.66-7.71(m，3H)和8.36(m，1H).MS(ES+)m/z 411.42[MH+]。
1，2-二苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑
[281]按與1-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑類似的程序制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm＝1.38(s，12H)，7.22(dd，1H，J＝0.8&8.0Hz)，7.29-7.35(m，5H)，7.47-7.50(m，3H)，7.55-7.57(m，2H)和7.71(dd，1H，J＝0.8&8.0Hz)，8.38(m，1H).MS(ES+)m/z 397.43[MH+]。
7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[282]將含Ir(Ome)2(COD)2[Inorganic Synthesis(無機(jī)合成)(1985)，23，126](850mg，0.0013mol)、4，4’-二叔丁基-[2，2’]聯(lián)吡啶(686mg，0.00256mol)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧雜戊硼烷(15.2g，0.0600mol)的燒瓶抽真空，再充入Ar(3x)，然后加入無水DME(400mL，3mol)和7-氯-1H-吲哚(0.086mol)/DME(10mL)的溶液。所得混合物在氬氣下攪拌16h，然后濃縮，用色譜法在硅膠上用10％的EtOAc/庚烷洗脫得到呈蠟狀固體的所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，12H)，7.04(t，J＝7.71Hz，1H)，7.15(d，J＝2.27Hz，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.58(d，J＝8.08Hz，1H)和8.72(br.s.，1H)。
4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[283]使用4-甲氧基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-溴-4-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[284]使用7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[285]使用7-甲基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[286]使用7-氟-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[287]使用4-甲基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
4-甲氧基-1-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[288]使用4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-乙基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[289]使用7-乙基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
4，7-二甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[290]使用4，7-二甲氧基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基乙酸酯
[291]使用1H-吲哚-4-基乙酸酯按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
[292]使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯并呋喃
[293]使用7-甲氧基苯并呋喃按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
4，4，5，5-四甲基-2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-[1，3，2]二氧雜戊硼烷
[294]使用3-甲基-苯并[b]噻吩按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯并呋喃
[295]使用3-甲基-苯并呋喃按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-溴-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[296]使用7-溴-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[297]使用3-甲基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)苯并呋喃
[298]使用7-甲基-苯并呋喃按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[299]使用7-甲氧基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-乙氧基-1H-吲哚
[300]室溫和攪拌下向1H-吲哚-7-醇(500mg，3.75mmol)/丙酮(10mL)溶液中加入碳酸鉀(3.11g，22.5mmol)，然后加入碘乙烷(0.45mL，5.63mol)。該混合物于室溫下攪拌16h，然后減壓除去溶劑。所得粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化得到7-乙氧基-1H-吲哚1H NMR(400MHz，MeOD)S ppm 1.51(t，J＝6.95Hz，3H)，4.22(q，J＝6.91Hz，2H)，6.42(d，J＝3.03Hz，1H)，6.63(d，J＝7.58Hz，1H)，6.92(t，J＝7.83Hz，1H)，7.04-7.23(m，2H)；MS(ES+)m/z162.20(MH+)。
7-乙氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[301]使用7-乙氧基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-H吲哚類似的程序制備。
7-異丙氧基-1H-吲哚
[302]使用2-碘丙烷按7-乙氧基-1H-吲哚的程序制備。
7-異丙氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[303]使用7-異丙氧基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-三氟甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[304]攪拌下向7-三氟甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(116mg)/THF(5.00mL)的混合物中加入醚合三氟化硼(0.205mL，1.62mmol)，然后加入硼氫化鈉(71.4mg，1.88mmol)。所得混合物于-20℃下攪拌2h，然后加入水(1mL)，混合物于0℃下攪拌10min。溶液用2N HCl酸化至pH＝1，升至室溫并在室溫下攪拌20min，然后用EtOAc萃取。萃取物用硫酸鎂干燥并真空濃縮，殘留物用色譜法在硅膠上用己烷洗脫純化得到7-三氟甲基-1H-吲哚。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.63-6.68(1H，m)，7.20(1H，t，J＝7.71Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.47(1H，d，J＝7.33Hz)，7.83(1H，d，J＝8.08Hz)，和8.56(1H，br.s.)。
7-三氟甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[305]使用7-三氟甲基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
N-[2(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯
[306]0℃下向2-(三氟甲氧基)苯胺(8.25g，0.0466mol)、碳酸鈉(15g，0.14mol)、1，4-二氧六環(huán)(70mL)和水(70mL)的混合物中加入氯甲酸乙酯(4.4mL，0.046mol)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用醚洗滌，酸化至pH 3并將產(chǎn)物萃取進(jìn)EtOAc(3×40mL)中。合并萃取物，用水(40mL)和食鹽水(40mL)洗滌，用Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為84％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝5.2Hz，3H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，6.91(br，1H)，7.04(m，1H)，7.23(m，1H)，7.28(m，1H)and 8.2(m，1H).MS(ES+)m/z 250.12[MH+]。
[2-碘-6-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯
[307]將1.4M的仲丁基鋰/環(huán)己烷(3.0mL)溶液逐滴加入-70℃的N-[2(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯(0.5000g，0.002006mol)/THF(9mL)溶液中。攪拌1小時(shí)后于-70℃下逐滴加入碘(0.51g，0.002mol)/THF(1.0mL)的溶液。再繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用飽和氯化銨溶液猝滅混合物。加入水(50mL)，混合物用二乙醚萃取(3×40mL)。合并有機(jī)相，用40％的焦亞硫酸鈉溶液、水和食鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.36(m，3H)，4.21-4.28(m，2H)，6.21(br，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，1H)和7.80(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H).MS(ES+)m/z 375.78[MH+]。
[2-三氟甲氧基-6-(三甲基硅乙炔基苯基)]氨基甲酸乙酯
[308]將Pd(PPh3)2Cl2(83mg，0.00012mol)和碘化亞銅(I)(23mg，0.00012mol)在三乙胺(44mL，0.32mol)中的混合物于40℃下加熱20min，然后冷卻至室溫，一次性加入[2-碘-6-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸乙酯(4.50g，0.0120mol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0min，然后加入(三甲硅烷基)乙炔(1.6mL，0.011mol)，混合物再攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物在水和二乙醚(各60mL)間分配。有機(jī)相用1N HCl和食鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，然后真空除去溶劑。所得物質(zhì)用色譜法在硅膠上用20％的EtOAc/己烷洗脫得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率為80％。MS(ES+)m/z 345.99[MH+]。
7-三氟甲氧基-1H-吲哚
[309]向[2-三氟甲氧基-6-(三甲基硅乙炔基苯基)]氨基甲酸乙酯/EtOH(5.0mL)的溶液中加入乙醇鈉(0.65mL，0.0017mol，2.6M)，混合物于72℃下攪拌14小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物在二乙醚和水(各30mL)間分配。醚相用食鹽水洗滌并用Na2SO4干燥，得到所需化合物，產(chǎn)率為59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.61(m，1H)，7.07-7.09(m，2H)，7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55-7.57(m，1H)和8.42(br，1H).MS(ES+)m/z 202.18[MH+]。
7-三氟甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[310]使用7-三氟甲氧基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-苯基-1H-吲哚
[311]向7-溴-1H-吲哚(196mg，0.00100mol)/(1，4-二氧六環(huán)(4mL)+水(1mL))的懸浮液中加入苯基硼酸(146mg，0.00120mol)、碳酸鉀(414mg，0.00300mol)和[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物(1∶1)(82mg，0.00010mol)。燒瓶抽真空，再三次充入氮?dú)?，然后將混合物?00℃下加熱過夜?；旌衔镉肊tOAc(30mL)稀釋，用飽和NaHCO3(10mL)和食鹽水(10mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。粗物質(zhì)用色譜法在硅膠上用己烷/EtOAc洗脫純化得到標(biāo)題化合物(180mg，產(chǎn)率93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.64(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.61-7.70(m，3H)和8.43(br s，1H)ppm.LC-MS(ES+.)194[MH+]。
7-苯基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[312]使用7-苯基-1H-吲哚按與7-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚類似的程序制備。
7-環(huán)丙基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[313]使用環(huán)丙基硼酸代替苯基硼酸按7-苯基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚的程序制備。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.75-0.82(m，2H)，0.95-1.04(m，2H)，2.08(m，1H)，6.59(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)和8.39(br s，1H)ppm.LC-MS(ES，Pos.)158[MH+]。
6-溴-7-氟-1H-吲哚
[314]向-50℃的1-溴-2-氟-3-硝基苯(2.5g，11.3mmol)/THF(25mL)溶液中加入乙烯基溴化鎂(34mL，34mmol)，混合物于-40℃攪拌1h。反應(yīng)用飽和氯化銨溶液猝滅，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到膠狀物，其通過柱色譜在硅膠上用EtOAc/己烷洗脫純化得到純的6-溴-7-氟-1H-吲哚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.53-6.62(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.29(d，J＝8.34Hz，1H)和8.36(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 214.08[MH+]。
6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲哚
[315]向-10℃的6-溴-7-氟-1H-吲哚(470mg，2.19mmol)/THF(7mL)溶液中加入氫化鈉(175mg，4.39mmol，60％分散)，混合物于0℃攪拌30min。0℃下加入碘甲烷，升溫至10℃并攪拌2h。反應(yīng)用飽和氯化銨猝滅并用DCM萃取。DCM萃取物用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上用EtOAc/己烷洗脫純化得到6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.95(d，J＝2.00Hz，1H)，6.42(t，J＝2.78Hz，1H)，6.94(d，J＝3.03Hz，1H)，7.09-7.15(m，1H)和7.20(d，J＝8.34Hz，1H)；MS(ES+)m/z 228.04[MH+]。
7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
[316]向6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(420mg，1.84mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧雜戊硼烷(514mg，2.02mmol)、乙酸鉀(542mg，5.52mmol)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物(1∶1絡(luò)合物，150mg，0.184mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(102mg，0.184mmol)的混合物中加入二氧六環(huán)(10mL)，用氮?dú)夤呐?分鐘脫氣。反應(yīng)混合物于100℃下加熱過夜，然后減壓除去二氧六環(huán)，將殘留物溶解在DCM中并過濾除去無機(jī)物。濃縮濾液，粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上用EtOAc/己烷洗脫純化得到純的7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，12H)，4.02(d，J＝2.02Hz，3H)，6.46(t，J＝2.65Hz，1H)，7.03(d，J＝3.03Hz，1H)and 7.28-7.47(m，2H)；MS(ES+)m/z 276.03[MH+]。
7-三氟甲基-苯并[b]噻吩
[317]攪拌下向2-(三氟甲基)苯硫酚(5.000g，0.028mol)/丙酮(50mL)的溶液中加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(6.08g，0.030mol)和碳酸鉀(7.757g，0.056mol)。所得混合物于45℃下攪拌2小時(shí)，然后真空除去溶劑并將殘留物懸浮在EtOAc中。過濾除去無機(jī)鹽，濃縮有機(jī)相，得到粗產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。將該殘留物溶解在甲苯(50mL)中，向該溶液中加入PPA(10g)，所得混合物于95-100℃下攪拌2小時(shí)。讓混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并萃取物，用碳酸氫鈉水溶液、然后用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)得到油。該油通過柱色譜在硅膠上用己烷洗脫純化得到7-三氟甲基-苯并[b]噻吩。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.49-7.57(m，2H)，7.70(d，J＝7.33Hz，1H)，7.74(d，J＝5.56Hz，1H)和8.10(d，7＝8.08Hz，1H)。
7-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-硼酸
[318]向-78℃的7-三氟甲基-苯并[b]噻吩(0.52g，0.0026mol)/THF(30mL)溶液中加入2.5M的n-BuLi/己烷(1.4mL)。30min內(nèi)緩慢升溫至-30℃并在該溫度下攪拌10min，然后再冷至-78℃并用硼酸三異丙酯(0.7255g，0.0038mol)處理。然后緩慢升溫至0℃，用飽和氯化銨猝滅，真空除去溶劑。向殘留物中加入氫氧化鈉水溶液(10mL，2N溶液)，然后加入水(30mL)，并用DCM萃取。水溶液用稀硫酸(2N溶液)酸化，過濾，真空干燥殘留物，得到7-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-硼酸。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.55(1H，t，J＝7.45Hz)，7.75(1H，d，J＝7.07Hz)，8.02(1H，s)和8.17(1H，d，J＝7.83Hz)。
N-甲基吲哚-6-硼酸
[319]將吲哚-6-硼酸(0.100g，0.615mmol)、氫化鈉(0.07g，20mmol)和THF(5mL，60mmol)的混合物于室溫下攪拌20min，然后加入碘甲烷(100μL，20mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液猝滅，用食鹽水洗滌并用Na2SO4干燥，然后真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上用1∶9的EtOAc/己烷和1％的MeOH洗脫純化得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.99(s，3H)，6.58(m，1H)，7.23(m，1H)，7.81(m，1H)，8.08(m，1H)和8.34(m，1H).MS(ES+)m/z 176.15[MH+]。
4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚
[320]向3-甲基-2-硝基苯酚(2.0g，13.06mmol)/乙酸(40mL)的溶液中加入溴(0.70mL，13.71mmol)，混合物于室溫下攪拌5h。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾所形成的黃色沉淀物，用水洗滌并真空干燥，得到4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.61(s，3H)，2.62(s，5H)，6.92(d，J＝8.84Hz，1H)，7.66(d，J＝9.09Hz，1H)和9.28(s，1H)；MS(ES+)m/z215.00[M-17]。
1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯
[321]向4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚(2.200g，9.48mmol)/丙酮(35mL)的溶液中加入碳酸鉀(3.276g，23.70mmol)和碘甲烷(1.47mL，23.70mmol)，混合物加熱回流4h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過柱色譜在硅膠上用EtOAc/己烷洗脫純化得到呈淺黃色固體的純的1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.33(s，2H)，3.87(s，3H)，6.78(d，J＝8.84Hz，1H)和7.58(d，J＝8.84Hz，1H)；MS(ES+)m/z247.26[MH+]。
1-[(E)-2-(6-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡咯烷
[322]向1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯(1.400g，5.68mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.884mL，6.657mmol)的DMF(10.0mL)溶液中加入吡咯烷(0.555mL，6.656mmol)，混合物于110℃下加熱4h。除去DMF，殘留物用DCM∶甲醇(1∶6)混合物重結(jié)晶，得到1-[(E)-2-(6-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡咯烷。
4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚
[323]向1-[(E)-2-(6-溴-3-甲氧基-2-硝基苯基)乙烯基]吡咯烷(1.3g，3.97mmol)/(THF(6mL)+甲醇(6mL))的溶液中加入Raney Ni(～500mg)，然后加入聯(lián)氨(0.19mL)(注意此為放熱反應(yīng)同時(shí)生成大量氣體)。30min和1h后再兩次加入聯(lián)氨(0.19mL)。45℃下攪拌2h，通過硅藻土墊過濾。濾液真空濃縮，殘留物用色譜法在硅膠上用EtOAc/己烷洗脫純化得到純的4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.94(s，3H)，6.52(d，J＝8.08Hz，1H)，6.56(dd，J＝3.16，2.40Hz，1H)，7.17(d，J＝8.08Hz，1H)，7.22(t，J＝2.78Hz，1H)和8.47(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 226.12[MH+]。
2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-1，3-苯并噻唑
[324]攪拌下將5-溴-2-苯基苯并噻唑(0.500g，0.00172mol)、雙戊酰二硼(0.508g，0.00200mol)、1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-基鹽酸鹽(0.044g，0.10mmol)、Pd(OAc)2(0.019g，0.086mmol)和AcOK(0.423g，0.00431mol)/無水THF(9.78mL，0.121mol)的溶液于72℃和氬氣下加熱29h?；旌衔锿ㄟ^無水硫酸鈉、硅膠和硅藻土的多層墊過濾，濾液真空濃縮，固體物在己烷中多次磨碎，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm＝1.39(s，12H)，7.49-7.56(m，3H)，7.83(dd，J＝8.08，1.01Hz，1H)，7.92(d，J＝7.33Hz，1H)，8.12-8.18(m，2H)和8.60(s，1H)；MS(ES+)m/z 337.91[MH+]。
4-(甲氧羰基)-4-甲基環(huán)己烷羧酸
[325]-78℃和氮?dú)庀孪?M的丁基鋰溶液(4.18mL，8.4mmol)中逐滴加入N，N-二異丙胺(1.18mL，8.35mmol)。在此溫度下15min后將溫度升至0℃并保持15min，然后再冷至-78℃，用4-(甲氧羰基)環(huán)己烷羧酸(0.62g，3.34mmol)/THF(8mL)的溶液處理。30min后逐滴加入碘甲烷(0.31mL，5mmol)，讓混合物在2小時(shí)內(nèi)升至室溫。冷卻至0℃，然后用2N HCl(10mL)猝滅，用EtOAc(2×10mL)萃取，用食鹽水(3×15mL)洗滌并用無水硫酸鎂干燥。合并有機(jī)萃取物并濃縮得到黃色固體。用粗產(chǎn)物進(jìn)行的NMR(CDCl3)表明其為所需產(chǎn)物。
反式-4-{[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧]羰基}環(huán)己烷羧化物
[326]向N-羥基琥珀酰亞胺(6.18g，0.0537mol)和反式-4-(甲氧羰基)環(huán)己烷羧酸(10.00g，0.05370mol)/THF(100.00mL)的溶液中加入(N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺)(11.08g，0.0537mol)/THF(16mL)。室溫下攪拌16h，然后于45℃下攪拌1h。用燒結(jié)漏斗趁熱過濾反應(yīng)混合物。濾餅再用3份THF洗滌，濾液經(jīng)真空濃縮，在i-PrOH(300mL)中結(jié)晶并用燒結(jié)漏斗過濾，得到11.8g(產(chǎn)率78％)呈白色晶體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45-1.69(m，4H)，2.07-2.16(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)，2.29-2.39(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)2.84(br.s.，4H)和3.68(s，3H)；MS(ES+)m/z284.09[MH+]。
反式-4-{[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-基)甲基]氨基甲酰基}環(huán)己烷羧化物
[327]將3-氨基-6-(氨甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮[J.Heterocyclic Chem.，(1984)，21(3)，697](2.00g，0.0113mol)/H2O(60.0mL，3.33mol)的溶液冷至0℃，逐滴加入1.00M的NaHCO3/H2O(22.5mL)并使溫度升至室溫。向該混合物中加入反式-4-{[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧]羰基}環(huán)己烷羧化物(3.8g，0.012mol)/(1∶1的THF/MeCN(40mL))。30min后沉淀物開始形成。室溫下再攪拌16h，通過燒結(jié)漏斗過濾，用H2O(2x)、二乙醚(2x)洗滌，真空干燥，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物2.92g(產(chǎn)率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.55(m，4H)，1.83(s，2H)，1.98(d，J＝10.61Hz，2H)，2.27(s，2H)，3.64(s，3H)，4.10(d，J＝5.81Hz，2H)，6.81(br.s.，2H)，7.91(t，J＝5.56Hz，1H)and 11.98(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 310.05[MH+]。
反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)環(huán)己烷羧化物
[328]向反式-4-{[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-基)甲基]氨基甲?；鶀環(huán)己烷羧化物(2.00g，0.00646mol)/1，2-二氯乙烷(130mL)的溶液中加入POCl3(4.2mL，0.045mol)，加熱回流3h。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后在EtOAc和飽和NaHCO3間分配并分離。水相用EtOAc(3x)再萃取，合并有機(jī)部分，用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到1.43g(產(chǎn)率76％)呈灰白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(q，J＝11.79Hz，2H)，1.61(q，J＝12.55Hz，2H)，1.85-2.11(m，4H)，2.38(t，J＝11.87Hz，1H)，2.98(t，J＝11.75Hz，1H)，3.61(s，3H)，6.17(br.s.，2H)，7.49(s，1H)和10.90(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 292.25[MH+]。
反式-4-(2-氨基-5-碘-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)環(huán)己烷羧化物
[329]將反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)環(huán)己烷羧化物(0.200g，0.000686mol)和N-碘琥珀酰亞胺(0.278g，0.00124mol)的無水DMF(4.0mL)溶液于室溫下攪拌48h。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后在H2O和EtOAc間分配。水相用EtOAc(3x)再萃取，合并有機(jī)部分，用H2O(2x)、Na2S2O3(2x)和食鹽水(1x)洗滌。水相用CHCl3再萃取，與EtOAc部分合并，用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到229mg(產(chǎn)率79.9％)呈淡橙色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.65(m，4H)，1.88-2.06(m，4H)，2.33-2.45(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.61(s，3H)，6.17(s，2H)和10.82(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 417.82[MH+]。
反式-4-(5-碘-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)環(huán)己烷羧化物
[330]向反式-4-(2-氨基-5-碘-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)環(huán)己烷羧化物(0.880g，0.00211mol)/(無水THF(74mL)+DMF(13.2mL))的溶液中加入亞硝酸叔丁酯(1.2mL，0.010mol)，室溫下攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用色譜法在硅膠上[用5％的MeOH/CHCl3洗脫]純化得到570mg(產(chǎn)率67％)呈淺橙色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.54(m，2H)，1.56-1.69(m，2H)，1.92-2.06(m，4H)，2.36-2.46(m，1H)，3.02-3.14(m，1H)，3.61(s，3H)，7.89(d，J＝3.28Hz，1H)和11.79(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 402.86[MH+]。
反式-4-(4-氨基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)環(huán)己烷羧化物
[331]向1H-1，2，4-三唑(0.881g，0.0128mol)/吡啶(3.00mL)的溶液中加入POCl3(0.396mL，0.00425mol)，室溫下攪拌15min。向該混合物中逐滴加入反式-4-(5-碘-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)環(huán)己烷羧化物(0.570g，0.00142mol)/吡啶(6.00mL)，室溫下再攪拌2.45h。反應(yīng)用過量的0℃的2M NH3/i-PrOH(40.00mL)猝滅，室溫下再攪拌3h。真空濃縮反應(yīng)混合物，在EtOAc和飽和NaHCO3間分配并分離。水相用EtOAc(3x)洗滌，合并有機(jī)部分，用食鹽水(1x)洗滌。水相用CHCl3(3x)再萃取，將有機(jī)相加到EtOAc部分中。合并有機(jī)部分，用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。所得粗棕/紅色固體用色譜法在硅膠上[用5％的MeOH/CHCl3洗脫]純化得到438mg(產(chǎn)率76％)呈淡黃色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39-1.54(m，2H)，1.55-1.71(m，2H)，1.92-2.07(m，4H)，2.35-2.46(m，1H)，3.06-3.19(m，1H)，3.61(s，3H)，6.77(br.s.，1H)7.86(s，1H)和8.44(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 401.85[MH+]。
1-氯-2-[(2，2-二乙氧基乙基)硫]苯
[332]向2-氯苯硫酚(5.0g，34.5mmol)/丙酮(35mL)的溶液中加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(7.15g，36.3mmol)，然后加入碳酸鉀(9.55g，69.1mmol)。混合物加熱回流3h，然后冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用色譜法在硅膠上用乙酸乙酯/己烷(0→2％)洗脫純化得到純的1-氯-2-(2，2-二乙氧基乙基硫烷基)苯(7.3，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(t，J＝7.07Hz，6H)，3.15(d，J＝5.56Hz，2H)，3.51-3.61(m，2H)，3.63-3.74(m，2H)，4.69(t，J＝5.56Hz，1H)，7.12(td，J＝7.58，1.52Hz，1H)，7.20(td，J＝7.58，1.52Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)；MS(ES+)m/z 187.17[M-74]。
7-氯苯并[b]噻吩
[333]向1-氯-2-(2，2-二乙氧基乙基硫烷基)苯(3.95g，15.14mmol)/甲苯(40mL)的溶液中加入多磷酸(15g，137.5mmol)?；旌衔锛訜峄亓?h，然后倒入冰水中，攪拌30min，用甲苯萃取。合并甲苯萃取物，用碳酸氫鈉水溶液、然后用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用色譜法在硅膠上用己烷洗脫純化得到純的7-氯苯并[b]噻吩(1.72g，67.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.13-7.30(m，3H)，7.38(d，J＝5.31Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.33，1.52Hz，1H)；MS(ES+)m/z 169.06[MH+]。
7-氯苯并[b]噻吩-2-硼酸
[334]向-78℃的7-氯苯并[b]噻吩(1.0g，5.92mmol)/THF(25mL)溶液中加入丁基鋰(7.41mL，11.8mmol，1.6M溶液)。升溫至-30℃，然后再冷至-78℃，加入硼酸三異丙酯(2.23g，11.8mmol)。將混合物升溫至0℃，加入飽和氯化銨，分離出有機(jī)相并真空濃縮。向殘留物中加入氫氧化鈉水溶液(10mL，2N溶液)，然后加入水(30mL)，混合物用DCM洗滌。水相用2N的硫酸酸化，過濾分離所得沉淀物，真空干燥，得到呈白色固體的7-氯苯并[b]噻吩-2-硼酸(1.21g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.41(t，J＝7.70Hz，1H)，7.50(d，J＝7.70Hz，1H)，7.91(d，J＝7.70Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.63(s，2H)；MS(ES+)m/z 211.86[M+]。
7-(甲硫基)-1H-吲哚
[335]向-78℃的7-溴-1H-吲哚(3.0g，15.3mmol)/THF(60mL)溶液中加入tBuLi(1.7M，33.8mL，57.4mmol)，并將混合物升溫至0℃。再將混合物冷至-78℃，加入二甲基二硫醚(2.0mL，22.9mmol)，升溫至0℃。反應(yīng)用飽和氯化銨猝滅并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用色譜法在硅膠上用乙酸乙酯/己烷(0→2％)洗脫純化得到純的7-(甲硫基)-1H-吲哚(1.4g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.50(s，3H)，6.58(dd，J＝3.03，2.02Hz，1H)，7.09(t，J＝7.58Hz，1H)，7.18-7.31(m，2H)，7.56(d，J＝7.83Hz，1H)，8.45(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 164.15[MH+]。
7-(甲磺酰)-1H-吲哚
[336]向-40℃的7-(甲硫基)-1H-吲哚(1.1g，6.7mmol)/DCM(25mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(3.02g，13.4mmol)，混合物于-40℃攪拌30min。反應(yīng)混合物然后用飽和碳酸氫鈉猝滅并用DCM萃取。DCM萃取物用水、食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。該物質(zhì)用色譜法在硅膠上用己烷(0→10％)洗脫純化得到純的7-(甲磺酰)-1H-吲哚(987mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.12(s，1H)，6.66(d，J＝2.53Hz，1H)，7.24(t，J＝7.71Hz，1H)，7.35(d，J＝1.77Hz，1H)，7.68(d，J＝7.07Hz，1H)，7.90(d，J＝7.83Hz，1H)，9.68(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 196.08[MH+]。
反式-4-氰基環(huán)己烷羧化物
[337]向冷至0℃的反式-4-(甲氧羰基)環(huán)己烷羧酸(2.00g，0.0107mol)/DCM溶液中加入氯磺酰異氰酸酯(1.0mL，0.012mol)。所得溶液加熱回流15分鐘，然后冷至0℃，逐滴加入DMF?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，然后倒入冰水中，分離有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。真空除去溶劑，將粗物質(zhì)溶解在乙酸乙酯中，用1N的NaOH水溶液(10mL)洗滌，真空除去乙酸乙酯。所得粗產(chǎn)物直接用于下一步驟中而不再純化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36-1.70(4H，m)，2.01-2.18(4H，m)，2.24-2.54(2H，m)和3.68(3H，s)。
反式-4-氰基環(huán)己烷羧酸
[338]向反式-4-氰基環(huán)己烷羧化物(996mg，5.96mmol)/THF(37mL)的溶液中加入0.5M的氫氧化鋰/水(20mL)溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，然后真空除去THF，并將殘留的水溶液酸化至pH 4。所得混合物用醚(2×30mL)、EtOAc(2×30mL)和CHCl3(2×30mL)萃取，合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。該物質(zhì)直接用于下一步驟中而不再進(jìn)行任何純化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.43-1.73(4H，m)，2.05-2.22(4H，m)和2.36-2.59(2H，m)。
2-[反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]-2-丙醇
[339]將反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物(4.0g，0.014mol)/(甲苯(300mL)+THF(70mL))的溶液冷至0℃，用3.0M的甲基溴化鎂/醚(14mL)溶液處理，同時(shí)保持溫度為0℃?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)，然后冷至0℃，另加入3當(dāng)量3.0M的甲基溴化鎂/醚?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?5分鐘，然后冷至0℃，用1∶1的NH4Cl鹽∶H2O(共50mL)猝滅。分離有機(jī)層，水層用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，用色譜法在硅膠上用EtOAc洗脫純化得到所需2-[反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]-2-丙醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.14-1.39(m，8H)，1.41-1.60(m，1H)，1.77-1.98(m，2H)，2.01-2.20(m，4H)，2.78-3.06(m，1H)，7.35(d，J＝5.05Hz，1H)，7.64(d，J＝5.05Hz，1H)和7.83(s，1H)。
實(shí)施例1
3-環(huán)丁基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [340]將8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪(30mg，0.096mmol)、碳酸銫(38mg，0.117mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(26mg，0.107mmol)的干燥混合物用氬氣吹掃3次，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(6mg，0.005mmol)?；旌衔镌俅祾邇纱?，然后用DME∶水(5∶1，2mL)的脫氣混合物處理。所得溶液再經(jīng)兩次脫氣，然后于80℃加熱過夜。真空濃縮所得反應(yīng)混合物，將殘留物溶解在1∶1的MeCN∶MeOH(1.5mL)中，用質(zhì)量法制備型HPLC純化，得到3-環(huán)丁基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.82-1.92(1H，m)1.95-2.08(1H，m)2.32-2.41(4H，m)3.82-3.93(1H，m)5.91(2H，br.s.)6.45(1H，d，7＝3.03Hz)6.90(1H，d，J＝5.05Hz)7.26(1H，dd，J＝8.34，1.52Hz)7.34(1H，d，J＝5.05Hz)7.35-7.39(1H，m)7.45(1H，d，J＝8.34Hz)7.64-7.68(1H，m)11.20(1H，br.s.)；MS(ES+)m/z 304.15[MH+].HPLCtR 6.18min(XTerra C185uM，4.6×15mm，AMeCN&B10mmol NH4OAc in 0.05％HOAc/aq.，method Polarl5)。
實(shí)施例2
3-環(huán)丁基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [341]用1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面實(shí)施例1所述制備。所用反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)了N-(叔丁氧氨基甲?；?官能團(tuán)的顯著斷裂。MS(ES+)m/z 304.10[MH+]。
實(shí)施例3
3-環(huán)丁基-1-(5-氟-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [342]用1-(叔丁氧羰基)-5-氟-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面實(shí)施例1所述制備。所用反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)了N-(叔丁氧氨基甲?；?官能團(tuán)的顯著斷裂。MS(ES+)m/z 322.06[MH+]。
實(shí)施例4
1-(1-苯并噻吩-5-基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [343]用2-(1-苯并噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面實(shí)施例1所述制備。MS(ES+)m/z 321.10[MH+]。
實(shí)施例5
3-環(huán)丁基-1-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [344]用1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面實(shí)施例1所述制備。MS(ES+)m/z 318.05[MH+]。
實(shí)施例6
3-環(huán)丁基-1-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [345]用1-(叔丁氧羰基)-6-甲基-1H-吲哚-2-硼酸代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚按上面實(shí)施例1所述制備。MS(ES+)m/z 318.05[MH+]。
實(shí)施例7
3-環(huán)丁基-1-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [346]將6-溴-1H-吲哚(2g，10.00mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧雜戊硼烷(2.00g，7.87mmol)和乙酸鉀(3.0g，31.00mmol)的混合物脫氣三次，用(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.20g，0.28mmol)處理，再脫氣兩次。加入1，2-二甲氧基乙烷(28mL)，混合物于75℃加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物，然后用水稀釋，用EtOAc萃取，萃取物用水和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到棕/黑色半固體。該半固體在醚中磨碎得到棕色粉末，經(jīng)LCMS鑒定，其為所需的吲哚-6-硼酸頻哪醇酯。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(s，12H)，6.54-6，58(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.55(dd，J＝7.83，1.01Hz，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.90(s，1H)，8.19(br.s.，1H)；MS(ES+)m/z 244.25[MH+]；HPLCtR＝3.52min(OpenLynx，polar_5min)。
[347]用該物質(zhì)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚在實(shí)施例1中所述條件下制備得到3-環(huán)丁基-1-(1H-吲哚-6-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺。MS(ES+)m/z 304.15[MH+]。
實(shí)施例8
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [348]將3-環(huán)丁基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(500mg，2mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(100mg，0.1mmol)脫氣三次，然后用甲醇(20mL)和N，N-二異丙基乙胺(0.7mL，4.0mmol)處理，混合物于70℃和一氧化碳?xì)夥障录訜幔g歇地用一氧化碳在反應(yīng)混合物表面下方鼓泡。在一氧化碳鼓泡下加熱3天(第2天后加入一些新鮮催化劑)后，TLC(10％的MeOH/DCM)表明反應(yīng)已完全。反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM萃取，萃取物用水和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到橙色固體，在乙腈中重結(jié)晶得到8-氨基-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.97-2.06(m，1H)，2.10-2.26(m，1H)，2.43-2.54(m，2H)，2.53-2.68(m，2H)，3.78(dd，J＝9.09，8.08Hz，1H)，4.01(s，3H)，7.08(d，J＝4.80Hz，1H)，7.22(d，J＝4.80Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.69(br.s.，1H)。
[349]將1，2-苯二胺(60mg，0.6mmol)/甲苯(2.0mL)的懸浮液用2M的三甲基鋁/甲苯(0.5mL)溶液處理，形成粉色溶液。5min后用8-氨基-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯固體(30mg，0.1mmol)處理該溶液，混合物于120℃加熱30min，然后室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物在2M的NaOH(10mL)和EtOAc(10mL)間分配并攪拌15min。分離有機(jī)層，水層用EtOAc(3×10mL)進(jìn)一步萃取。合并有機(jī)層，用食鹽水洗滌，干燥并真空濃縮，得到純度約為85％的8-氨基-N-(2-氨基苯基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺，其不經(jīng)純化直接使用。
[350]將8-氨基-N-(2-氨基苯基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(40.0mg，0.124mmol)/乙酸(1.2mL)的溶液于120℃下微波(300W)加熱10min。所得溶液用質(zhì)量法制備型HPLC純化得到1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92-2.05(m，1H)2.07-2.21(m，1H)2.53-2.59(m，4H)3.91-4.06(m，1H)7.08(d，J＝4.80Hz，1H)7.16-7.26(m，2H)7.38(d，J＝4.80Hz，1H)7.44(br.s.，1H)7.55(d，J＝8.08Hz，1H)7.62(d，J＝6.82Hz，1H)10.49(br.s.，1H)12.76(s，1H)；MS(ES+)m/z 305.15[MH+]。
實(shí)施例9
1-(1，3-苯并惡唑-5-基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [351]將5-氯苯并惡唑(0.129g，0.84mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧雜戊硼烷(0.4956g，1.95mmol)、乙酸鉀(0.41g，4.2mmol)、1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-基鹽酸鹽(43mg，0.10mmol)和乙酸鈀(11mg，0.05mmol)的混合物脫氣，用四氫呋喃(10mL)處理，所得混合物于80℃加熱過夜。混合物用水(100mL)稀釋，酸化至pH 6，用EtOAc(3×40mL)萃取。萃取物用水洗滌，干燥并真空濃縮。所得殘留物用色譜法在硅膠上用DCM到10％的MeCN/DCM洗脫純化，得到1，3-苯并惡唑-5-硼酸頻哪醇酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37-1.39(m，12H)7.59(d，J＝8.34Hz，1H)7.86(dd，J＝8.08，1.01Hz，1H)8.10(s，1H)8.26(s，1H)；MS(ES+)m/z 246.23[MH+]。
[352]用該物質(zhì)代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚在實(shí)施例1中所述條件下制備得到1-(1，3-苯并惡唑-5-基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺。MS(ES+)m/z 306.16[MH+]。
實(shí)施例10
{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲醇 [353]用反式-[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲醇代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例2中所述程序制備。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.12-1.23(m，)，1.38-1.54(m，1H)；1.58-1.78(m，2H)；1.82-1.92(m，2H)；1.96-2.06(m，2H)；3.03-3.16(m，1H)；3.29(t，J＝5.6Hz，2H)；4.46(t，J＝5.3Hz，1H)；6.45(brs，2H)；6.63(d，J＝1.38Hz，1H)；7.02(t，J＝7.50Hz，1H)；7.06(d，J＝4.99Hz，1H)；7.12(t，J＝7.52，1H)，7.46(d，J＝8.02Hz，1H)，7.58(d，J＝7.83Hz，1H)，7.66(d，J＝5.06Hz，1H)，11.43(s，1H)；MS(ES+)m/z 362.07(100)[MH+]，HPLCtR＝1.97min(MicromassZQ，polar_5min)。
實(shí)施例11
{順式-3-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)丁基}甲醇 [354]用[3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]甲醇代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例2中所述程序制備。MS(ES+)m/z334.10[MH+]。
實(shí)施例12
順式-3-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)丁醇 [355]用3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁醇代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例2中所述程序制備。MS(ES+)m/z320.03[MH+]。
實(shí)施例13
3-[順式-3-(4-乙?；哙?1-基)環(huán)丁基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [356]用1-{4-[3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)丁基]哌嗪-1-基}乙酮代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例2中所述程序制備。MS(ES+)m/z 430.08[MH+]。
實(shí)施例14
{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲醇 [357]用反式-[4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲醇代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例1中所述程序制備。MS(ES+)m/z 362.07[MH+]。
實(shí)施例15
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[順式-3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [358]用1-碘-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)環(huán)丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例2中所述程序制備。MS(ES+)m/z 402.10[MH+]。
實(shí)施例16
7-環(huán)丁基-5-(1H-吲哚-5-基)咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺 [359]用7-環(huán)丁基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例1中所述程序制備。MS(ES+)m/z305.16[MH+]。
實(shí)施例17
7-環(huán)丁基-5-(1H-吲哚-2-基)咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺 [360]用7-環(huán)丁基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例2中所述程序制備。MS(ES+)m/z305.07[MH+]。
實(shí)施例18
7-環(huán)丁基-5-(1H-吲哚-6-基)咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺 [361]用7-環(huán)丁基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例7中所述程序制備。MS(ES+)m/z305.07[MH+]。
實(shí)施例19
7-環(huán)己基-5-(1H-吲哚-2-基)咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺 [362]用7-環(huán)己基-5-碘咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-基胺代替8-氨基-3-環(huán)丁基-1-碘咪唑[3，4-a]吡嗪按實(shí)施例2中所述程序制備。1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.40-1.54(m，4H)，1.72-1.82(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)3.31-3.38(m，1H)6.26(bs，2H)6.73-6.74(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，9.18(s，1H).MS(ES+)m/z333.16(100)[MH+].HPLCtR＝3.46min(OpenLynxpolar_5min)。
實(shí)施例20
[363]將{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲醇(400mg，0.001mol)、鄰苯二甲酰亞胺(211.7mg，0.001439mol)和三苯基膦樹脂(負(fù)載2.14mmol/g；1.03g，0.00221mol；Argonaut)在THF(22mL，0.27mol；Aldrich)中的混合物置于氮?dú)夥障?，逐滴加入偶氮二甲酸二異丙?290.9mg，0.001439mol)。16h后濾除樹脂，用氯仿(5×20mL)洗滌，濾液真空濃縮，得到橙色固體，其用色譜法在硅膠上用氯仿→5％的MeOH/氯仿洗脫純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90-7.85(m，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.64(m，1H)，7.43(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.27-7.15(m，2H)，7.14(m，1H)，7.09(d，J＝4.8Hz，1H)，6.77(br s，1H)，3.64(d，J＝6.4Hz，2H)，2.91(m，1H)，2.09(m，2H)，2.25-1.90(m，4H)，1.80(ddd，J＝13.2，12，4，2，4Hz，2H)，1.27(ddd，J＝13.2，12，4，2，4Hz，2H).MS(ES+)m/z 491.09[MH+]。
實(shí)施例21
1-{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲胺 [364]將{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯(0.163g，0.330mmol)/濃HCl(5mL)的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用H2O(20mL)稀釋，用Et2O(30mL)洗滌，然后用1NNaOH(水溶液)堿化，并用DCM(3×20mL)萃取。合并萃取物，用水洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到0.085g所需化合物。MS(ES+)m/z361.30[MH+]。
實(shí)施例22
N-({反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲基)乙酰胺 [365]向1-{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲胺(100.00mg，0.27mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0798g，0.416mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.097mL，0.55mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.0425g，0.277mmol)和DMF(600μL)的DCM(5mL)懸浮液中加入AcOH(24μL)?；旌衔镉谑覝睾偷?dú)夥障聰嚢?h，然后用DCM(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3(水溶液)(2×25mL)和食鹽水(2×25mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用色譜法在硅膠上用DCM→2％的2M NH3/(MeOH/DCM)洗脫純化得到0.02g標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z 403.31[MH+].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.31(m，3H)，1.79-1.86(m，2H)，1.94-1.97(m，2H)，2.02(s，3H)，2.04-2.09(m，2H)，2.91(m，1H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，5.51(br，1H)，5.66(br，2H)，6.79(s，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，9.07(br，1H)。
實(shí)施例23
N-({4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲基)甲烷磺胺 [366]向1-{反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己基}甲胺(20.5mg，0.057mol)和PS-DIEA(負(fù)載3.90mmol/g；60mg，0.2mmol)在DCM(1.14mL)的混合物中加入甲烷磺酰氯(4.40μL，0.057mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8h。然后真空濃縮粗反應(yīng)混合物，殘留物用質(zhì)量法制備型HPLC純化，得到4mg所需產(chǎn)物。MS(ES+)m/z 439.10(100)[MH+].1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.24(br s，2H)，7.61(m，2H)，7.46(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.19(ddd，J＝7.2，1.2，1.2Hz，1H)，7.08(ddd，J＝7.2，1.2，1.2Hz，1H)，6.75(d，J＝0.8Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.07(m，4H)，1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.26(m，2H)。
實(shí)施例24
4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲酸芐酯 [367]將4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯(1.149g，0.002191mol)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(0.629g，0.00241mol)、1，2-二甲氧基乙烷(9.3mL)、水(1.8mL)和碳酸銫(1.43g，0.00438mol)的混合物脫氣三次，然后用四(三苯基膦)鈀(0)(200mg，0.0002mol)處理?；旌衔镌俅蚊摎?，然后于100℃加熱過夜。所得反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋，然后用水(2×30mL)和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上用己烷→1∶1∶0.05的EtOAc∶己烷∶2M NH3/MeOH洗脫純化，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.06(m，4H)，3.03-3.17(m，3H)，4.29-4.33(m，2H)，5.16(s，2H)，5.66(br，2H)，6.79-6.80(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.31-7.45(m，5H)，7.44(m，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，8.96(br，1H).MS(ES+)m/z467.12[MH+]。
實(shí)施例25
1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [368]將4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲酸芐酯(3.61g，0.00774mol)/濃HCl(100mL)的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔锶缓笥盟?200mL)稀釋，用Et2O(2×30mL)洗滌，水層真空濃縮，得到2.62g為三鹽酸鹽的所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ2.19-2.32(m，4H)，3.26-3.30(m，2H)，3.53-3.36(m，2H)，3.70(m，1H)，7.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.67(m，1H)，7.93(m，1H).MS(ES+)m/z 333.27[MH+]。
實(shí)施例26
4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲醛 [369]向1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺鹽酸鹽(30.00mg，0.0068mmol)的DCM(0.5mL，0.008mol)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0195g，0.102mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.047mL)、1-羥基苯并三唑水合物(0.0104g，0.0679mmol)和甲酸(4.7mg，0.10mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后用DCM稀釋，用飽和NaHCO3(2×25mL)和食鹽水(2×25)洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮。將分離得到的物質(zhì)在EtOAc中重結(jié)晶，得到10.6mg所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04-2.12(m，4H)，2.99-3.00(m，1H)，3.27-3.32(m，2H)，3.85(m，1H)，4.49(m，1H)55.70(br，2H)，6.80(s，1H)，7.13-7.24(m，4H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.97(br，1H).MS(ES+)m/z 361.16[MH+]。
實(shí)施例27
3-[1-(1H-吲哚-3-基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [370]用吲哚-3-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26中所述程序制備。MS(ES+)m/z 476.18[MH+]。
實(shí)施例28
3-(1-乙?；哙?4-基)-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [371]用乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z375.17[MH+]。
實(shí)施例29
3-[1-(4-甲氧苯甲酰)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [372]用4-甲氧苯甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 375.17[MH+]。
實(shí)施例30
3-[1-(4-溴苯甲酰)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [373]用4-甲氧苯甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 515.17&517.17[MH+]。
實(shí)施例31
1-(1H-吲哚-2-基-3-[1-(甲氧乙?；?哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [374]用2-甲氧乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 405.10[MH+]。
實(shí)施例32
3-[1-(環(huán)戊基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [375]用環(huán)戊烷甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 429.07[MH+]。
實(shí)施例33
3-{1-[(2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [376]用2，5-二甲基吡咯甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 454.19[MH+]。
實(shí)施例34
3-{1-[4-(二甲基氨基)丁?；鵠哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [377]用4-(二甲基氨基)丁酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 446.22[MH+]。
實(shí)施例35
3-{1-[4-(二甲基氨基)苯乙?；鵠哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [378]用4-(二甲基氨基)苯乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 480.22[MH+]。
實(shí)施例36
3-{1-[4-(二甲基氨基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [379]用4-(二甲基氨基)苯甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 480.22[MH+]。
實(shí)施例37
3-[1-(環(huán)己基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [380]用環(huán)己烷羧酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 443.20[MH+]。
實(shí)施例38
3-[1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [381]用環(huán)丙烷甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 401.19[MH+]。
實(shí)施例39
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(2-噻吩基羰基)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [382]用噻吩-2-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 443.22[MH+]。
實(shí)施例40
3-[1-(1H-吲哚-3-基乙?；?哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [383]用吲哚-3-乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 490.10[MH+]。
實(shí)施例41
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3-甲氧基苯氧基)乙?；鵠哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [384]用(3-甲氧基苯氧基)乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 497.11[MH+]。
實(shí)施例42
3-[1-(1，3-苯并二惡茂-5-基羰基)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [385]用1，3-苯并二惡茂-5-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 481.05[MH+]。
實(shí)施例43
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [386]用1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 491.04[MH+]。
實(shí)施例44
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3-甲氧基苯基)乙?；鵠哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [387]用3-甲氧基苯基乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 481.09[MH+]。
實(shí)施例45
3-[1-(1-苯并噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [388]用苯并噻吩-3-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 493.01[MH+]。
實(shí)施例46
3-[1-(1，3-苯并噻唑-6-基羰基)哌啶-4-基]-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [389]用苯并噻唑-6-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 494.01[MH+]。
實(shí)施例47
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(2-甲基環(huán)己-2，5-二烯-1-基)羰基]哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [390]用2-甲基環(huán)己-2，5-二烯-1-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 453.08[MH+]。
實(shí)施例48
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(異喹啉-1-基羰基)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [391]用異喹啉-1-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 488.01[MH+]。
實(shí)施例49
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(吡啶-4-基硫)乙?；鵠哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [392]用(吡啶-4-基硫)乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 484.04[MH+]。
實(shí)施例50
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(吡啶-3-基乙酰基)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [393]用吡啶-3-基乙酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 452.07[MH+]。
實(shí)施例51
4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺 [394]將1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺鹽酸鹽(30.0mg，0.0679mmol)、N，N-二異丙基乙胺(59.1μL，0.340mmol)和DMF(1.00mL)的混合物用N，N-二甲基氨基甲酰氯化物(6.23μL，0.0679mmol)處理并于室溫下攪拌1h，然后用半制備型HPLC分離得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)ppm8.32(b r.s.，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.46(d，1H，J＝8.3Hz)，7.15-7.22(m，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.74(s，1H)，3.82(d，2H，J＝12.6Hz)，3.34-3.42(m，1H)，2.97-3.09(m，2H)，2.87(s，6H)，1.95-2.09(m，4H)；MS(ES+)m/z 404.14[MH+]。
實(shí)施例52
4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯 [395]將1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺鹽酸鹽(30.0mg，0.0679mmol)、N，N-二異丙基乙胺(59.1μL，0.340mmol)和DMF(1.00mL)的混合物用氯甲酸甲酯(5.25μL，0.0679mmol)處理并于室溫下攪拌1h，然后用半制備型HPLC分離得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm8.32(br.s.，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14-7.22(m，1H)，7.00-7.12(m，2H)，6.73(s，1H)，4.26(d，2H，J＝12.9Hz)，3.71(s，3H)，3.33-3.37(m，1H)，2.9-3.17(m，2H)，1.85-2.06(m，4H)；MS(ES+)m/z 391.06[MH+]。
實(shí)施例53
3-[1-(4-氯-2-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [396]用4-氯-2-甲基苯甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 485.05[MH+]。
實(shí)施例54
1-(1H-吲哚-2-基)-3-(1-{[1-(4-甲基苯基)環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [397]用1-(4-甲基苯基)環(huán)丙烷甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 491.11[MH+]。
實(shí)施例55
3-[1-(4-氯-3-甲氧苯甲?；?哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [398]用4-氯-3-甲氧基苯甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 501.04[MH+]。
實(shí)施例56
1-(5-{[4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基]羰基}-2-噻吩基)乙酮 [399]用5-乙?；绶?2-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 485.04[MH+]。
實(shí)施例57
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(3-噻吩基羰基)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [400]用噻吩-3-甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 443.04[MH+]。
實(shí)施例58
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(4-硝基苯甲?；?哌啶-4-基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [401]用4-硝基苯甲酸代替甲酸按上面實(shí)施例26所述程序制備。MS(ES+)m/z 482.07[MH+]。
實(shí)施例59
3-[1-(丁基磺酰)哌啶-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8胺 [402]將1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺鹽酸鹽(33.23mg，0.075mmol)的DMF(1mL)溶液用N，N-二異丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)以及正丁烷磺酰氯(9.42mg，0.0602mmol)/DMF(1mL)溶液處理?；旌衔锸覝?cái)嚢?h，然后用質(zhì)量法制備型HPLC純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz-DMSO-d6)δ0.91(t，3H)，1.40-1.45(m，2H)，1.66-.1.69(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)2.04-2.09(m，2H)3.02-3.11(m，5H)3.73-3.77(m，2H)，6.47(bs，2H)，6.64(s，1H)，7.00-7.05(m，1H)7.09-7.12(m，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H).MS(ES+)m/z453.24[MH+]。
實(shí)施例60
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(異丙基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [403]用異丙烷-2-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 439.27[MH+]。
實(shí)施例61
3-{1-[(4-氟苯基)磺酰]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [404]用4-氟苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 491.15[MH+]。
實(shí)施例62
3-{1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [405]用2，5-二甲氧基苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 533.17[MH+]。
實(shí)施例63
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [406]用4-甲基苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 487.94[MH+]。
實(shí)施例64
3-{1-[(3-氟苯基)磺酰]哌啶-4-基}-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [407]用3-氟苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 491.92[MH+]。
實(shí)施例65
3-環(huán)丁基-1-(1H-吡咯[2，3-b]吡嗪-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [408]將3-環(huán)丁基-1-[1-(2-三甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯[2，3-b]吡嗪-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺(35mg，0.08mmol)與濃HCl一起攪拌15min。真空濃縮混合物，用質(zhì)量法制備型HPLC純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ1.92-2.00(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，2.43-2.47(m，4H)，3.93-4.01(m，1H)，6.35-6.49(bs，2H)，6.64-6.70(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.39-7.49(m，1H)，7.95-8.00(m，1H)，8.18-8.23(m，1H)511.91(bs，1H).MS(ES+)m/z305.17[MH+]。
實(shí)施例66
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物 [409]標(biāo)題化合物自反式-4-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物開始按與實(shí)施例10所述類似的程序制備。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ11.42(br s，1H)，7.70(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-6.90(m，3H)，6.63(br s，1H)，6.44(br s，1H)，3.64(s，3H)，3.18(m，1H)，2.44(m，1H)52.03(m，4H)，1.80-1.50(m，4H).MS(ES+)m/z390.28[MH+]。
實(shí)施例67
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧酸 [410]將37％的HCl(30mL)與反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物(500.0mg，1.28mmol)的混合物在室溫下攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘留物用二乙醚(3×10mL)和乙酸乙酯(2×10mL)洗滌，然后用冰冷的乙腈(10mL)洗滌，得到0.3g所需產(chǎn)物。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ12.15(br s，1H)，11.69(s，1H)，8.45(br s，2H)，7.97(d，J＝6.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，0.4Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，3.27(td，J＝11.6，3.2，3.2Hz，1H)，2.33(td，J＝10.8，3.2，3.2Hz，1H)，2.05(m，4H)，1.73(m，2H)和1.58(mz，2H).MS(ES+)m/z 376.05[MH+]。
實(shí)施例68
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-吡啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺 [411]將3-氨基吡啶(40mg，0.43mmol)/甲苯(1.3mL)的懸浮液用2M的三甲基鋁(0.3mL，0.60mmol)/甲苯溶液處理。25min后將所得溶液用反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷羧化物(30mg，0.08mol)處理，混合物室溫?cái)嚢柽^夜。然后與2M NaOH(20mL)和乙酸乙酯(20mL)一起攪拌10min。分離有機(jī)相，水相用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用水(20mL)和食鹽水(20mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物再經(jīng)質(zhì)量法制備型HPLC純化，得到純的所需產(chǎn)物。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ11.45(br s，1H)，10.12(s，1H)，8.77(d，7＝2.4Hz，1H)，8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.08(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.15-7.00(m，3H)，6.65(s，1H)，6.42(br s，2H)，3.22(m，1H)，2.47(m，1H)，2.15-1.95(m，4H)，and 1.85-1.65(m，4H).MS(ES+)m/z452.17[MH+]。
實(shí)施例69
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-吡啶-2-基環(huán)己烷甲酰胺 [412]用2-氨基吡啶代替3-氨基吡啶按上面實(shí)施例68所述程序制備。MS(ES+)m/z 452.17[MH+]。
實(shí)施例70
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-苯基環(huán)己烷甲酰胺 [413]用苯胺代替3-氨基吡啶按上面實(shí)施例68所述程序制備。MS(ES+)m/z 451.16[MH+]。
實(shí)施例71
反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己烷甲酰胺 [414]將反式-4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己烷甲酰胺(40mg，0.10mmol)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(33mg，0.12mmol)和碳酸鈉(33mg，0.31mmol)加到DME∶水(5∶1)(2mL)中，混合物用氬氣脫氣10min。然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(8.0mg，0.007mmol)，反應(yīng)混合物于110℃下微波加熱1h?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，溶解在DMSO中，用質(zhì)量法制備型HPLC純化得到所需產(chǎn)物。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)11.50(br s，1H)，7.72(m，1H)，7.58(m，1H)，7.46(dd，J＝7.6，0.4Hz，1H)，7.25(br s，1H)，7.13(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.70(br s，1H)，6.69(br s，1H)，3.16(m，1H)，2.20(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)和1.65(m，4H).MS(ES+)m/z 375.17[MH+]。
實(shí)施例72
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-乙基環(huán)己烷甲酰胺 [415]將鹽酸乙胺(30mg，0.37mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(35mg，0.11mmol)和N，N-異丙基乙胺(80μL，0.53mmol)加到反式-4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己烷羧酸(25mg，0.07mmol)/無水DMF(2mL)溶液中。反應(yīng)一完成(由LCMS監(jiān)測)，即將混合物加到飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中。過濾收集所得沉淀物，用冷乙腈(3×10mL)洗滌，得到13mg所需產(chǎn)物。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ11.41(br s，1H)，7.75(dd，J＝4.0，4.0Hz，1H)，7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.45(d，J＝4.0，4.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.63(m，IH)，6.43(br s，2H)，3.16(m，1H)，3.07(m，2H)，2.18(m，1H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)，1.66(m，4H)和1.02(t，J＝4.0Hz，3H).MS(ES+)m/z 403.09[MH+]。
實(shí)施例73
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-環(huán)丙基環(huán)己烷甲酰胺 [416]用環(huán)丙胺代替乙胺按上面實(shí)施例72所述程序制備。MS(ES+)m/z 415.22[MH+]。
實(shí)施例74
{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯 [417]將{[反式-4-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}氨基甲酸芐酯(1.00g，0.00180mol)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(0.517g，0.00198mol)、1，2-二甲氧基乙烷(7.7mL)、水(1.4mL，0.081mol)和碳酸銫(1.17g，0.00360mol)的混合物脫氣三次，用四(三苯基膦)鈀(0)(200mg，0.0002mol)處理并再次脫氣。所得混合物于100℃下加熱過夜，然后用EtOAc(40mL)稀釋，用水(2×30mL)和食鹽水(20mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥并真空濃縮。分離得到的粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上用己烷→1∶1∶0.05的EtOAc∶己烷∶5％2M NH3/MeOH洗脫純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.22(m，2H)，1.75-1.86(m，2H)，1.94-1.97(m，2H)，2.11-2.13(m，2H)，2.86(m，1H)，3.12-3.16(m，2H)，4.82(m，1H)，5.12(s，2H)，5.69(br，2H)，6.78(s，1H)，7.13-7.15(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，7.32-7.38(m，5H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，9.09(br，1H).MS(ES+)m/z 495[MH+]。
實(shí)施例75
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}-3-糠酰胺 [418]用2-糠酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 455.20[MH+]。
實(shí)施例76
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}苯甲酰胺 [419]用苯甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 465.25[MH+]。
實(shí)施例77
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}環(huán)丁烷甲酰胺 [420]用環(huán)丁烷羧酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 443.25[MH+]。
實(shí)施例78
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}-3，5-二甲氧基苯甲酰胺 [421]用3，5-二甲氧基苯甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 525.35[MH+]。
實(shí)施例79
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}-2，4-二甲氧基苯甲酰胺 [422]用2，4-二甲氧基苯甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 525.33[MH+]。
實(shí)施例80
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}甲酰胺 [423]用甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z389.10[MH+]。
實(shí)施例81
(1R，2R)-N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺 [424]用(1R，2R)-2-苯基環(huán)丙烷甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 505.30[MH+]。
實(shí)施例82
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}-3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酰胺 [425]用3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 573.35&575.31[MH+]。
實(shí)施例83
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}異喹啉-2-甲酰胺 [426]用異喹啉-2-甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 516.40[MH+]。
實(shí)施例84
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}吲哚-3-甲酰胺 [427]用吲哚-3-甲酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 505.46[MH+]。
實(shí)施例85
1-(4-氯-1H-吲哚-2-基)-3-環(huán)丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [428]用1-(叔丁氧羰基)-4-氯-1H-吲哚-2-硼酸代替1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸按上面實(shí)施例2所述程序制備。1H NMR(400MHz-DMSO-d6)δ1.91-1.98(m，1H)，2.08-2.15(m，1H)，2.42-2.46(m，4H)，3.97-4.00(m，1H)，6.42(bs，2H)，6.67(s，1H)，7.09-7.14(m，3H)，7.43-7.47(m，2H)和11.83(bs，1H).MS(ES+)m/z 338.26[MH+]。
實(shí)施例86
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [429]用4-甲氧基苯基環(huán)丙烷甲酸代替環(huán)丁烷羧酸按上面實(shí)施例2所述程序制備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.46(s，2H)，1.58(s，2H)，3.76(s，3H)，6.78(d，J＝8.80Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.82(s，1H)，6.98(d，J＝5.13Hz，1H)，7.03(d，J＝8.80Hz，2H)，7.15(t，J＝7.52Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.44(d，J＝8.07Hz，1H)，7.65(d，J＝8.07Hz，1H)和9.36(br.s.，1H).MS(ES+)m/z 396.15[MH+]。
實(shí)施例87
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(丙基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [430]用丙烷-2-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 439.06[MH+]。
實(shí)施例88
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(苯基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [431]用苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 473.29[MH+]。
實(shí)施例89
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3，3，3-三氟丙基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [432]用3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 493.19[MH+]。
實(shí)施例90
反式-3-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]環(huán)己烷甲酰胺 [433]用(1S)-1-苯乙胺代替環(huán)丙胺按上面實(shí)施例72所述程序制備。MS(ES+)m/z 479.11[MH+]。
實(shí)施例91
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}(3-溴苯基)乙酰胺 [434]用3-溴苯基乙酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 557.21和559.20[MH+]。
實(shí)施例92
N-{[反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)環(huán)己基]甲基}(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)乙酰胺 [435]用(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)乙酸代替乙酸按上面實(shí)施例22所述程序制備。MS(ES+)m/z 522.21[MH+]。
實(shí)施例93
4-[8-氨基-1-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哌啶-1-甲酸芐酯 [436]用吲哚-5-硼酸代替1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-硼酸按上面實(shí)施例24所述程序制備。MS(ES+)m/z 494.97[MH+]。
實(shí)施例94
反式-4-(8-氨基-1-(1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-N-苯并咪唑-2-基環(huán)己烷甲酰胺 [437]用2-氨基苯并咪唑代替3-氨基吡啶按上面實(shí)施例68所述程序制備。MS(ES+)m/z 490.97[MH+]。
實(shí)施例95
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(喹啉-2-基甲基)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [438]將1-(1H-吲哚-2-基)-3-哌啶-4-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺鹽酸鹽(30mg，0.09mmol)、2-甲酰喹啉(17mg，0.11mmol)和三乙胺(0.019mL，0.14mmol)的1，4-二氧六環(huán)溶液用氰基硼氫化鈉(5.7mg，0.090mmol)處理并于120℃下微波(300W)加熱20min?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，將殘留物溶解在甲醇中并負(fù)載于SCX離子交換柱上，然后用1M NH4OH/甲醇洗脫。所得半純物質(zhì)然后經(jīng)半制備型HPLC純化得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.13-2.33(m，4H)，2.90(t，J＝10.86，9.60Hz，2H)，3.47(d，J＝10.11Hz，2H)，4.29(s，2H)，6.74(s，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.19(t，J＝8.08，7.07Hz，1H)，7.47(d，J＝9.09Hz，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.80(t，J＝8.34，6.82Hz，1H)，7.96(d，J＝7.33Hz，1H)，8.08(d，J＝8.34Hz，1H)和8.39(d，J＝8.59Hz，1H).MS(ES+)m/z 474.23[MH+]。
實(shí)施例96
1-(1H-吲哚-2-基)-3-[1-(2-噻吩基磺酰)哌啶-4-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [439]用噻吩-2-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 479.16[MH+]。
實(shí)施例97
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(3-甲基苯基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [440]用3-甲基苯磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 487.94[MH+]。
實(shí)施例98
1-(1H-吲哚-2-基)-3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰]哌啶-4-基}咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 [441]用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替正丁烷磺酰氯按上面實(shí)施例59所述程序制備。MS(ES+)m/z 477.20[MH+]。
[442]下面的實(shí)施例按與上述那些類似的程序制備，必要時(shí)使用已知的文獻(xiàn)化學(xué)(literature chemistries)。



























[443]預(yù)期下面的化合物具有作為mTOR的抑制劑的活性。其中，X能夠是N或CH。



權(quán)利要求
1.式(I)所代表的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
X1和X2各自獨(dú)立地為N或C-(E1)aa；
X5為N、C-(E1)aa或N-(E1)aa；
X3、X4、X6和X7各自獨(dú)立地為N或C；
其中，X3、X4、X5、X6和X7中的至少一個(gè)獨(dú)立地為N或N-(E1)aa；
R3是任選地為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的G11取代基所取代C0-10烷基、環(huán)C3-10烷基、氨甲基環(huán)C3-10烷基、雙環(huán)C5-10烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜雙環(huán)C5-10烷基；
Q1為-A(R1)mB(W)n或-B(G11)nA(Y)m；
A和B分別為5和6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，稠合到一起形成9-元雜芳系，當(dāng)X1和X5為CH，X3、X6和X7為C以及X2和X4為N時(shí)，其不包括5-苯并[b]呋喃基和3-吲哚基；也不包括2-吲哚基、2-苯并惡唑、2-苯并噻唑、2-苯并咪唑基、4-氨基吡咯并嘧啶-5-基、4-氨基吡咯并嘧啶-6-基、和7-去氮-7-腺苷基衍生物；
或Q1為-A(R1)mA(Y)m，其中各A為相同或不同的5-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，且二者稠合到一起形成8-元雜芳系；
R1獨(dú)立地為氫、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基(任選為1個(gè)或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、雜芳基(任選為1個(gè)或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-NR311CONR321R321、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基-S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不為N-甲基-2-吲哚基、N-(苯基磺酰)-2-吲哚基或N-叔丁氧羰基的話；
W獨(dú)立地為氫、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、雜芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、C1-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-NR312S(O)0-2R322、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR312R322、-C0-8烷基-NR312COR322、-C0-8烷基-NR312CONR322R332、-C0-8烷基-CONR312R322、-C0-8烷基-CO2R312、-C0-8烷基-S(O)0-2R312、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基雜環(huán)基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R312)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-NR312R322、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不為4-芐氧基-2-吲哚基的話；
Y獨(dú)立地為氫、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、雜芳基(任選為1或多個(gè)R31基團(tuán)所取代)、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2R321、-C0-8烷基-NR311S(O)0-2NR321R331、-C0-8烷基-NR311CO2R321、-C0-8烷基-CON(R311)S(O)0-2R321、-C0-8烷基-S(O)0-2NR311R321、-C0-8烷基-NR311COR321、-C0-8烷基-NR311CONR321R331、-C0-8烷基-CONR311R321、-C0-8烷基-CO2R311、-C0-8烷基S(O)0-2R311、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(R311)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-NR311R321、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2；如果Q1不為2-羧基-5-苯并[b]苯硫基的話；
G11為鹵素、氧、-CF3、-OCF3、-OR312、-NR312R322、-C(O)R312、-C(O)C3-8環(huán)烷基、-CO2C3-8環(huán)烷基、-CO2R312、-C(＝O)NR312R322、-NO2、-CN、-S(O)0-2R312、-SO2NR312R322、NR312(C＝O)R322、NR312C(＝O)OR322、NR312C(＝O)NR322R332、NR312S(O)0-2R322、-C(＝S)OR312、-C(＝O)SR312、-NR312C(＝NR322)NR332R341、-NR312C(＝NR322)OR332、-NR312C(＝NR322)SR332、-OC(＝O)OR312、-OC(＝O)NR312R322、-OC(＝O)SR312、-SC(＝O)OR312、-SC(＝O)NR312R322、-P(O)OR312OR322、C1-10亞烷基、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、環(huán)C3-8烷基、環(huán)C3-8烯基、-環(huán)C3-8烷基C1-10烷基、-環(huán)C3-8烯基C1-10烷基、-環(huán)C3-8烷基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烯基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烷基C2-10炔基、-環(huán)C3-8炔基C2-10炔基、-雜環(huán)基-C0-10烷基、-雜環(huán)基-C2-10烯基或-雜環(huán)基-C2-10炔基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、氧、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(＝O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313(C＝O)R323、-NR313C(＝O)OR323、-NR313C(＝O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(＝S)OR313、-C(＝O)SR313、-NR313C(＝NR323)NR333R342、-NR313C(＝NR323)OR333、-NR313C(＝NR323)SR333、-OC(＝O)OR333、-OC(＝O)NR313R323、-OC(＝O)SR313、-SC(＝O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(＝O)NR313R323取代基所取代；
或G11為芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，其中連接點(diǎn)如書寫的那樣自左或自右，其中其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、-CF3、-OCF3、-OR313、-NR313R323、-C(O)R313、-CO2R313、-C(＝O)NR313R323、-NO2、-CN、-S(O)0-2R313、-SO2NR313R323、-NR313(C＝O)R323、-NR313C(＝O)OR323、-NR313C(＝O)NR323R333、-NR313S(O)0-2R323、-C(＝S)OR313、-C(＝O)SR313、-NR323C(＝NR313)NR333R342、-NR313C(＝NR323)OR333、-NR313C(＝NR323)SR333、-OC(＝O)OR313、-OC(＝O)NR313R323、-OC(＝O)SR313、-SC(＝O)OR313、-P(O)OR313OR323或-SC(＝O)NR313R323取代基所取代；如果當(dāng)R3為4-哌啶基時(shí)G11不為N-CH2CO2H的話；
在各情形下，R31、R32、R33、R311、R321、R331、R312、R322、R332、R341、R313、R323、R333和R342獨(dú)立地為C0-8烷基，其任選為芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代基所取代，或C0-8烷基，其任選為1-6個(gè)獨(dú)立的鹵素、-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-CO(C0-8烷基)、-OC0-8烷基、-O芳基、-O雜芳基、-O雜環(huán)基、-S(O)0-2芳基、-S(O)0-2雜芳基、-S(O)0-2雜環(huán)基、-S(O)0-2C0-8烷基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C1-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO(C3-8環(huán)烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C1-8烷基)、S(O)1-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-NR11S(O)1-2(C0-8烷基)、-CON(C3-8環(huán)烷基)(C3-8環(huán)烷基)、-CON(C0-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)、-N(C3-8環(huán)烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-N(C3-8環(huán)烷基)CON(C3-8環(huán)烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CON(C3-8環(huán)烷基)(C0-8烷基)、-N(C0-8烷基)CO2(C3-8環(huán)烷基)、-N(C3-8環(huán)烷基)CO2(C3-8環(huán)烷基)、S(O)1-2N(C0-8烷基)(C3-8環(huán)烷基)、-NR11S(O)1-2(C3-8環(huán)烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、CN、CF3、OH或任選取代的芳基取代基所取代；以便各個(gè)上述芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基或環(huán)烷基可任選獨(dú)立地為-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基、雜芳基、C0-6烷基、-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C1-8烷基-CO2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2-(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C1-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜環(huán)基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜芳基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3、OCHF2、-C0-8烷基-C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基或任選為1-4個(gè)獨(dú)立的C0-8烷基、環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基取代基所取代的雜環(huán)基所取代；
在各情形下，E1獨(dú)立地為鹵素、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR31R32、-C(＝O)R31、-CO2R31、-CONR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR31)SR31、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31、-SC(＝O)NR31R32、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-C1-10烷氧基C1-10烷基、-C1-10烷氧基C2-10烯基、-C1-10烷氧基C2-10炔基、-C1-10烷基硫代C1-10烷基、-C1-10烷基硫代C2-10烯基、-C1-10烷基硫代C2-10炔基、環(huán)C3-8烷基、環(huán)C3-8烯基、-環(huán)C3-8烷基C1-10烷基、-環(huán)C3-8烯基C1-10烷基、-環(huán)C3-8烷基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烯基C2-10烯基、-環(huán)C3-8烷基C2-10炔基、-環(huán)C3-8烯基C2-10炔基、-雜環(huán)基-C0-10烷基、-雜環(huán)基-C2-10烯基或-雜環(huán)基-C2-10炔基，其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、氧、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(＝O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(＝O)0-2R31、-SO2NR31、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR31、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R31、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31或-SC(＝O)NR31R32取代基所取代；
或E1在各情形下獨(dú)立地為芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，其中連接點(diǎn)如書寫的那樣自左或自右，其中其任何一個(gè)任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的鹵素、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-S(O)0-2NR31R32、-NR31(C＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R31、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR31、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31或-SC(＝O)NR31R32取代基所取代；
就-NR31R32、-NR311R321、-NR312R322、-NR332R341、-NR313R323和-NR323R333來說，各R31和R32、R311和R321、R312和R322、R331和R341、R313和R323以及R323和R333任選經(jīng)氮原子聯(lián)系在一起，其與氮原子連接形成3-10元飽和或不飽和環(huán)；其中所述各情形下的環(huán)獨(dú)立地任選為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、羥基、鹵素、氧、芳基、雜芳基、C0-6烷基、-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON(C0-8烷基)S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CO(C0-8烷基)、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CON(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-CO2(C0-8烷基)、-C0-8烷基S(O)0-2(C0-8烷基)、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基環(huán)烴基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基芳基、-O芳基、-C0-8烷基-O-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-S-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜環(huán)烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)-C0-8烷基雜芳基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、NO2、CN、CF3、OCF3或OCHF2取代基所取代；其中所述各情形下的環(huán)獨(dú)立地任選含一個(gè)或多個(gè)非氮雜原子；
m為0、1、2或3；
n為0、1、2、3或4；和
aa為0或1；如果所述化合物不為反式-4-[8-氨基-1-(7-氯-4-羥基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)己烷羧酸、順式-3-[8-氨基-1-(7-氯-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]環(huán)丁烷羧酸、反式-4-{8-氨基-1-[7-(3-異丙基)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}環(huán)己烷羧酸或反式-4-{8-氨基-1-[7-(2，5-二氯)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}環(huán)己烷羧酸的話。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1和X2為CH；X3和X5為N；X4和X6和X7為C。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q1為-A(R1)mB(W)n。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q1為-B(G11)nA(Y)m。
5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q1為任選取代的吲哚基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的苯并咪唑基或任選取代的苯并惡唑基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1為CH；X2、X3和X5為N；X4、X6和X7為C。
7.如權(quán)利要求1或6所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q1為-A(R1)mB(W)n。
8.如權(quán)利要求1或6所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q1為-B(G11)nA(Y)m。
9.如權(quán)利要求1或6所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q1為任選取代的吲哚基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并惡唑基、任選取代的苯并呋喃基或任選取代的苯并噻吩基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體。
13.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和抗腫瘤、抗癌、抗血管生成或化療劑。
14.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和抑制細(xì)胞毒素或血管生成的癌癥治療劑。
15.一種治療增殖病的方法，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
16.如權(quán)利要求15所述的治療方法，其中所述增殖病為乳腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃腸道癌、淋巴瘤、腎細(xì)胞癌、套細(xì)胞淋巴瘤或子宮內(nèi)膜癌。
17.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征、移植排斥、動(dòng)脈粥樣硬化、IBD、多發(fā)性硬化或免疫抑制疾病的方法，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
18.如權(quán)利要求1的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其包括
其中X為N或CH；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.下式所代表的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.如權(quán)利要求22的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.如權(quán)利要求22所述的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.如權(quán)利要求22所述的化合物，其包括
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為mTOR抑制劑，可用于癌癥的治療中。
文檔編號C07D487/04GK101316845SQ200680043078
公開日2008年12月3日 申請日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者昕 陳, 希瑟·科特, 安德魯-菲利普·克魯, 董韓青, 本田彩子, 馬克·約瑟夫·馬維希爾, 保拉·A·R·塔瓦雷斯, 晶 王, 道格拉斯·S·沃納, 克里斯滕·米歇爾·馬維希爾, 卡姆·W·希烏, 比喬伊·帕尼科, 阿波爾巴·巴德瓦杰, 李·D·阿諾德, 金美中, 布賴恩·沃爾克, 翁慶華, 詹姆斯·戴維·布雷爾德 申請人:Osi醫(yī)藥有限公司