專利名稱：：作為葡萄糖激酶變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的取代的二氫異吲哚酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一些新穎的化合物，制備其化合物、組合物、中間體和衍生物的方法，以及治療代謝障礙的方法。更具體地，本發(fā)明化合物是可用于治療、改善或抑制代謝障礙如糖尿病和肥胖癥發(fā)病的葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。
背景技術(shù)：
：糖尿病是影響動(dòng)物糖類、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的慢性障礙。I型糖尿病，其包括全部糖尿病病例的約10%,以前稱為胰島素依賴性糖尿病("IDDM")或青少年發(fā)病型糖尿病。此疾病的特征是胰腺卩細(xì)胞逐漸喪失胰島素分泌功能。此特征還具有非原發(fā)性的或"繼發(fā)性的"糖尿病，該糖尿病起源于胰腺疾病。I型糖尿病與以下臨床體征或癥狀相關(guān)持續(xù)高的血漿葡萄糖濃度或或高血糖癥；多尿癥；多飲和/或飲食過多；慢性微血管并發(fā)癥例如一見網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)??；以及大血管并發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓癥，其可導(dǎo)致失明、末期腎疾病、截肢和心肌梗塞。II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或"NIDDM")是一種代謝障礙，其與葡萄糖代謝失調(diào)和胰島素敏感度受損有關(guān)。II型糖尿病通常發(fā)生于成人期并且與身體不能利用或產(chǎn)生足夠的胰島素有關(guān)。除了靶組織中觀察到的胰島素耐受，患有晚期II型糖尿病的患者具有相對(duì)的胰島素不敏感,性——也就是說對(duì)于給定的血漿葡萄糖濃度患者具有比預(yù)期更高的胰島素水平。II型糖尿病的特征是以下臨床體征或癥狀持續(xù)高的血漿葡萄糖濃度或高血糖癥；多尿癥；多飲和/或飲食過多；慢性微血管并發(fā)癥例如一見網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病；以及大血管并發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓癥，其可導(dǎo)致失明、末期腎疾病、截肢和心肌梗塞。肥胖癥正迅速成為發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的某些區(qū)域的主要的健康危機(jī)。已有證據(jù)表明，成人和兒童肥胖癥的發(fā)病率正以令人震驚的速度增長(zhǎng)。在發(fā)達(dá)世界，1999年估計(jì)表明肥胖成人的數(shù)量約88百萬(wàn)，并且以每年2.8%的速度增長(zhǎng)(DecisionResourcesReport(2000)，Mosaic/Obesity20:1-126)。據(jù)認(rèn)為肥胖癥引起或加劇了許多健康并發(fā)癥和社會(huì)問題例如冠心病、中風(fēng)、阻塞性睡眠呼吸暫停、痛風(fēng)、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、生育力降低和心理社會(huì)功能受損。肥胖癥是自我控制缺乏的結(jié)果這種廣泛持有的觀點(diǎn)正在緩緩改變。醫(yī)生開始將肥胖癥理解為由不同的復(fù)雜信息引起的一系列病況，所述信息涉及饑餓、飽感和能量消耗決定子的信號(hào)。目前認(rèn)為，例如特定的環(huán)境信號(hào)、文化規(guī)范、和遺傳傾向的因素均會(huì)造成產(chǎn)生體重過高。肥胖癥治療的兩個(gè)主要目標(biāo)包括最適合的體重減輕，接著是適當(dāng)?shù)捏w重維持，并以減少發(fā)病率和死亡率為最終目標(biāo)。體重降〗氐5-10%顯示產(chǎn)生以下方面的臨床上的重要改善血壓、膽固醇和血糖水平。全科醫(yī)生通過列舉治療肥胖癥中存在的三個(gè)顧慮。這些顧慮包括l)現(xiàn)有治療的有限效果，2)差的副反應(yīng)模式，和3)高額療費(fèi)用所致的不順從。盡管肥胖癥研究者在理解肥胖癥的基本成因方面已取得了巨大進(jìn)展，但在治療研究中仍有許多工作需要做l)增加療效，2)更好的安全性;漢式，3)更低的費(fèi)用，和4)改善的患者順從性。在美國(guó)有許多產(chǎn)品已被批準(zhǔn)用于治療肥胖癥，例如厭食藥右芬氟拉明(d-FF或REDUX)和芬氟拉明，兩者均為5-HT再吸收抑制劑；以及減肥藥西布曲明(MERIDIAtm),—種血清素和去甲腎上腺素吸收抑制劑。然而，右芬氟拉明和芬氟拉明已撤市，其根據(jù)是這些藥物當(dāng)用于與芬特明(一種減肥藥，其通過促進(jìn)神經(jīng)元外去曱腎上腺素釋放而會(huì)增加神經(jīng)元外去曱腎上腺素)組合時(shí)會(huì)導(dǎo)致包括肺動(dòng)脈高血壓癥和瓣膜性心臟病的病況(Connolly,H.M,Crary，J.M.,McGoon,M.D.etal.valvularheartdiseaseassociatedwithfenflummine-phentermine.N.Engl.J.Med.(1997)337:581-588)。另一方面，降低食欲的西布曲明僅用于一'j、部分適合的肥胖患者，原因是據(jù)認(rèn)為減肥藥是不安全的。因此，被批準(zhǔn)用于治療數(shù)百萬(wàn)人所患障礙的藥物只是適度的成功，原因是它們的公認(rèn)的缺陷。葡萄糖激酶("GK"或"GLK")是一種限速酶，其在葡萄糖代謝的第一步催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸酯。其在胰臟細(xì)胞和肝細(xì)胞中表達(dá)，已知這兩種細(xì)胞在全身血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。本發(fā)明化合物作為葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。升高對(duì)葡萄糖的酶親和力(Km)及其速度(Vmax)的調(diào)節(jié)劑會(huì)增加兩種細(xì)胞類型中葡萄糖代謝的通量。由于胰腺酶萄糖激酶調(diào)節(jié)是與增加胰島素分泌相結(jié)合的，調(diào)節(jié)劑將可用于治療糖尿病例如II仍然需要新的葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。還需要可用于治療包括但不限于代謝障礙例如糖尿病和肥胖癥的病況的葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新類型的可用作例如葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑的化合物，制備這些化合物的方法，含有一種或多種這些化合物的藥物組合物，制備含有一種或多種這些化合物的藥物組合物的方法，以及使用這些化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與葡萄糖激酶有關(guān)的疾病的方法本發(fā)明一方面的特征是式(I)化合物N一R1其中Ri是H或者d—6烷基，其任選被任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或任選取代的雜環(huán)基取代；R2是0-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員鹵素，-OR4,-SR4,-S02-R4,羧基，硝基，輕基，酰氨基，任選取代的d—6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的C2-6炔基，和氨基其任選被以下基團(tuán)取代任選取代的Cw烷基、任選取代的芳基、任選取代的C5—6雜芳基、或任選取代的C5.8雜環(huán)基，其中FU選自H、d—6烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；A是芳基或雜芳基；B是雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基通過鄰近于環(huán)氮的環(huán)碳原子連接到N(l),所述雜環(huán)基通過雙鍵結(jié)合環(huán)氮的碳原子連接到N(l),并且此外SNIHYX所述雜芳基和雜環(huán)基具有另外的0-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環(huán)基進(jìn)一步任選被l或2個(gè)選自以下的成員取代任選取代的d—4烷基、任選取代的C2—4烯基、卣素、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-S03H、-C(O)OH、-C(O)O-C"烷基、-OR4、-SR4、-C(0)R4、-N(R4)(R5)、-C(0)-N(R4)(R5)、-S〇2-R4、^S02-N(R4)(R5),其中R4和Rs獨(dú)立地選自H、Cw烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；X是任選取代的d-3亞烷基；以及Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(0)2-，其中所述C(O)官能團(tuán)連接到N(l);或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽。本發(fā)明另一方面特征為藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物和至少一種可藥用載體。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在需要的受試者中治療或改善葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。特別地，本發(fā)明實(shí)施方案提供了在需要的受試者中治療或改善選自糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的其它藥物抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥和降血壓藥，所述的聯(lián)合施用是以任何順序。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的其它藥物是葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要的受試者中預(yù)防或抑制葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況發(fā)病的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的其它藥物抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥和降血壓藥，所迷的聯(lián)合施用是以任何順序，并且聯(lián)合的量提供了需要的預(yù)防效果。在一個(gè)實(shí)施方案中所述其它藥物也是葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供了制備藥物組合物的方法，包括將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或改善葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病例如糖尿病((包括但不限于IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低))、肥胖癥和X綜合癥(或代謝綜合癥)。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是治療或改善糖尿病、肥胖癥和/或X綜合癥相關(guān)的綜合癥或并發(fā)癥的方法，所述綜合癥或并發(fā)癥包括但不限于高血糖癥、血糖水平升高和胰島素耐受。本發(fā)明的其它實(shí)施方案和益處根據(jù)以下詳細(xì)討論、實(shí)施例和權(quán)利要求將變得明顯。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新型的葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑及其組合物，以用于治療或預(yù)防例如糖尿病、i巴胖癥、和其相關(guān)癥狀和并發(fā)癥的病況。本發(fā)明一方面的特征是式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中Ri是H或者C"烷基，其任選被任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或任選取代的雜環(huán)基取代；R2是0-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員鹵素，-0R4,-SR4,-S〇2-R4,羧基，硝基，羥基，酰氨基，任選取代的d-6烷基，任選取代的C2—6烯基，任選取代的C2—6炔基，和氨基其任選被以下基團(tuán)取代任選取代的Cw烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或任選取代的C5—8雜環(huán)基，其中R4選自H、d-6烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；A是芳基或雜芳基；B是雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基通過鄰近于環(huán)氮的碳原子連接到N(l),所述雜環(huán)基通過雙鍵結(jié)合環(huán)氮的環(huán)碳原子連接到N(l),并且此外所述雜芳基和雜環(huán)基具有另外的0-3個(gè)選自0、S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環(huán)基進(jìn)一步任選被l或2個(gè)選自以下的成員取代任選取代的d—4烷基、任選取代的(32.4烯基、卣素、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-S03H、-C(O)OH、-C(O)O-Cw烷基、-OR4、-SR4、-C(0)R4、-N(R4)(R5)、-C(0)-N(R4)(R5)、-S02-R4、^p-S02-N(R4)(R5),其中R4和R5獨(dú)立地選自H、d—6烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；X是任選取代的Cw亞烷基；以及Y是-O國(guó)C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(0)2-,其中所述C(O)官能團(tuán)到N(l);或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中是d-6烷基其任選被任選取代的C6芳基或C1()芳基取代；R2是0-2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素的成員；A是q芳基或Ck)芳基；B是雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基通過鄰近于環(huán)氮的環(huán)碳原子連接到N(l),所述雜環(huán)基通過雙鍵結(jié)合環(huán)氮的碳原子連接到N(l),并且此外所述雜芳基和雜環(huán)基具有0-2個(gè)選自S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環(huán)基進(jìn)一步任選被1或2個(gè)選自以下的成員取代任選取代的Cw烷基、任選取代的C2—4烯基、鹵素、-CN、任選取代的C6.K)芳基、—C(O)OH、—C(O)O-d.4烷基、-OR4、—C(0)R4、—S(0)2—R4、和-S(0)2-N(R4)(R5),其中R4和Rs獨(dú)立地選自H、C^烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；X是任選取代的Cw亞烷基；以及Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(0)2-，其中所述C(O)官能團(tuán)連接到N(l);或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中Ri是6烷基其被任選取代的芳基取代。更特別地，Ri是被笨基取代的甲基，所述苯基任選地被卣素、甲氧基、二甲氧基、二甲氨基、或吡咯基取代。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中R2是0-2個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的成員。19特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中A是苯基。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中B是具有l(wèi)-2個(gè)氮原子的雜芳基。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中B是選自以下的任選取代的雜芳基:更特別地，一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子可任選地呈N-氧化物形式。具體地，本o發(fā)明的實(shí)施方案是V。特別地，B被0-2個(gè)選自以下的成員取代卣素、Cw烷基、取代的d—4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(〇)R4、-C(0)0-Cw烷基、和-S02-N(R4)(R5),其中R4和Rs定義如上文。特別地，B被0-2個(gè)選自以下的成員取代F、Br、—CH3、-CF3、-CH2—C(〇)OH、-C(0)—CH3、-CH2—0-CH2-0-CH3、未取代的苯基、卣素取代的芳基、-C(O)OH、一C(O)O-CH3、—C(O)O-CH2—CH3、和—S〇2—NH2。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中X是未取代的Cw亞烷基。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中Y是-0-C(O)-。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中Y是-N(H)-C(O)-。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中Y是-C(O)-。特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中Y是-S(〇)2-。更特別地，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其中R!是被苯基取代的甲基，所述苯基任選地被卣素、甲氧基、二曱氧基、或吡咯基取代；R2是0-2個(gè)獨(dú)立地選自F和C1的成員；A是苯基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>B是選自以下的任選取代的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>特別地，B被0-2個(gè)選自以下的成員取代面素、d—4烷基、取代的Cw烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)R4、-C(O)O-Cw烷基、和-S02-N(R4)(R5),其中R4和R5定義如上文。更特別地，B被0-2個(gè)選自以下的成員取代F、Br、—CH3、—CF3、—CH2—C(O)OH、-C(0)-CH3、-CH2-O-CH廣O-CH3、未取代的苯基、鹵素取代的芳基、一C(O)OH、—C(O)O-CH3、—C(O)O-CH2—CH3、和—S02—NH2。例如，卣素取代的芳基可以疋、或一方面，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其選自(S)-6-{3-[7-氟-2-(4-氟-卡基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基]-丙?；被?-煙酸曱酯；(S)-6-{3-[7-氟-2-(4-氟-,基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲咮-l-基]-丙?；被?-煙酸；6-{3-[2-(4-二曱氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氳-11^異吲哚-1-基]-丙?；被鶀-煙酸；6-{3-[4，7-二氟-2-(4-氟-節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸；6-(3-[4-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被?-煙酸；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-N-(5-氟-口比啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-節(jié)基)-3-氧代-2，3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氬-111-異吲哚-1-基]"^-異喹啉-3-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-喹啉-2-基-丙酰胺；N-(5-乙?；?吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲咮-l-基]-丙酰胺；6-(3-[2-(4-甲氧基-千基)-3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基]-丙酰基氨基h煙酸；6-(3-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸；3-[7-氟-2-(4-氟-卡基)-3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基]-N-(5-曱氧基甲氧基甲基-他啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氯-2-(4-氟-節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺；和3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-丙酰胺。另一方面，本發(fā)明特征為式(I)化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本發(fā)明另一方面特征為藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物和至少一種可藥用載體。在本發(fā)明的另一方面，所述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種另外的劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑以治療改善和/或預(yù)防葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況。在本發(fā)明藥]物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種式(I)化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>選自(S)-6-(3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-丙酰基氨基}-煙酸甲酯；(S)-6-(3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙酰基氨基}-煙酸；6-(3-[2-(4-二曱氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙酰基氨基}-煙酸；6-(3-[4,7-二氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸；6-(3-[4-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氪-lH-異吲哚-l-基]-丙酰基氨基卜煙酸；3-[7-氟-2-(4-氟-卡基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-1-基]^-(5-氟-吡啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氪-lH-異吲哚-l-基]-N-吡嗪-2-基隱丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-1-基]-:^-異喹啉-3-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-m-異吲哚-l-基]-N-喹啉-2-基畫丙酰胺；.N-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙酰胺；6-(3-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被窡熕幔?-{3-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-m-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸；3-[7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基]-N-(5-甲氧基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氯-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺；和3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-11^-異吲哚-1-基]^-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-丙酰胺。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，公開了在需要的受試者中治療、預(yù)防或改善葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括在需要的受試者中治療、預(yù)防或改善葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的選自糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的病況的方法，包^fe向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是在需要的受試者中治療、預(yù)防或改善葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的選自以下的病況的方法IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、肥胖癥、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是治療糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法。此外，葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑可以與不同于葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑的第二藥物聯(lián)合施用；此第二藥物可以是，例如，抗糖尿病藥、降脂藥、降血壓藥、直接凝血酶抑制劑(DTI)、和抗血栓藥(例如，阿司匹林、肝素類、糖蛋白IIb-IIIa抑制劑、或Xa因子抑制劑)。特別地，本發(fā)明實(shí)施方案提供了在需要的受試者中治療或改善選自糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的另外的藥物第二葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、和降血壓藥，所述的施用是以任意的順序。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述另外的藥物是笫二葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述另外的藥物是抗糖尿病藥。在另一實(shí)施方案中，所述另外的藥物是降脂藥。在再另一實(shí)施方案中，所述另外的藥物是抗血栓藥。在還另一實(shí)施方案中，所述另外的藥物是降血壓藥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要的受試者中預(yù)防或抑制葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的病況發(fā)病的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在需要的受試者中法，包括向所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自以下的化合物葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、和降血壓藥，所述的聯(lián)合施用是以任何順序，并且聯(lián)合的量提供了需要的預(yù)防效果。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是在需要的受試者中預(yù)防或抑制選自以下的病況發(fā)病的方法糖尿病例如IDDM和NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖癥、高血糖、和胰島素耐受，包括向所述受試者施用預(yù)防有效量的至少一種式(I)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述另外的藥物是第二葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述另外的藥物是抗糖尿病藥。在另一實(shí)施方案中，所述另外的藥物是降脂藥。在再另一實(shí)施方案中，所述另外的藥物是抗血栓藥。在還另一實(shí)施方案中，所述另外的藥物是降血壓藥。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供了制備藥物組合物的方法，包括將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在需要的受試者中治療或改善葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/天至約10mg/kg/天。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在需要的受試者中預(yù)防或抑制葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況發(fā)病的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/天至約10mg/kg/天。本發(fā)明進(jìn)一步描述如下。A)術(shù)語(yǔ)除非另有說明，用于本文的"烷基"，不論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，是指飽和的或不飽和的，分支、直鏈或環(huán)狀單價(jià)烴基，其通過從母體烷的單個(gè)碳原子中除去一個(gè)氫原子得到。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基類例如乙烷基；丙基類例如丙-l-基、丙-2-基、環(huán)丙-l-基；丁基類例如丁-l-基、丁-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-l-基等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述烷基是d—6烷基，Cw是特別優(yōu)選的。"烷氧基"基團(tuán)氧醚類，其從前述直鏈、分支或環(huán)狀鏈烷基形成。在一些實(shí)施方案中，所述烷基或烷氧基獨(dú)立地被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)包括但不限于以下的基團(tuán)取代氧代、氨基、烷氧基、羧基、硝基、羥基、和卣素(F、Cl、Br、或I)。術(shù)語(yǔ)"烯基"是指不飽和的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的分支、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過從母體烯的單個(gè)碳原子中除去一個(gè)氫原子得到。該基團(tuán)在雙鍵周圍可以是順式或反式構(gòu)型。典型的烯基基團(tuán)包括，但不限于，乙烯基；丙烯基類例如丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基、丙-2-烯畫2陽(yáng)基、環(huán)丙-l陽(yáng)烯-l-基;環(huán)丙-2-烯-l-基；丁烯基類例如丁-l-烯-l-基、丁小烯-2-基、2_甲基-丙_1_烯_1_基、丁_2_烯_1_基、丁-2_烯_1_基、丁_2_烯畫2-基、丁誦1,3畫二烯畫1隱基、丁畫l，3-二烯畫2隱基、環(huán)丁-l誦烯畫l畫基、環(huán)丁畫l隱辟_3-基、環(huán)丁-l,3-二烯-l-基等；等等。在一些實(shí)施方案中，所述烯基被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)包括但不限于以下的基團(tuán)取代氨基、烷氧基、羧基、硝基、羥基、和卣素。術(shù)語(yǔ)"炔基"是指不飽和的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的分支、直鏈或環(huán)狀烴基，其通過從母體炔的單個(gè)碳原子中除去一個(gè)氫原子得到。典型的炔基基團(tuán)包括，但不限于，乙炔基；丙炔基類例如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基類例如丁-l-炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等等。在一些實(shí)施方案中，所述炔基被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)包括但不限于以下的基團(tuán)取代氨基、烷氧基、羧基、硝基、羥基、和鹵素。術(shù)語(yǔ)"亞烷基"是指直鏈Cw烷基雙自由基。對(duì)于(32-3烷基雙自由基，所述的原子4介位于兩個(gè)末端。在一些實(shí)施方案中，所迷亞烷基可以任選被l或2個(gè)包括但不限于卣素的基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"，如用于本文的，是指穩(wěn)定的、飽和的或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其含有3至8個(gè)環(huán);友，并且優(yōu)選5至7個(gè)環(huán),友。這些環(huán)狀烷基環(huán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)烷基被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)包括但不限于以下的基團(tuán)取代氨基、羧基、硝基、羥基、和鹵素。術(shù)語(yǔ)"氧代"不論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，是指接到碳或硫原子的0=。例如，酞酰亞胺和糖精是具有氧代取代基的實(shí)例。術(shù)語(yǔ)"芳基"，如用于本文的，是指由碳原子組成的包括穩(wěn)定的6-元單環(huán)的、或10-元二環(huán)的或14-元三環(huán)的芳族環(huán)系統(tǒng)的芳族基團(tuán)。芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，苯基或萘基。在一些實(shí)施方案中，"芳基"31被取代。例如，"芳基"可以被，例如，任選取代的以下基團(tuán)取代6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、鹵素、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-S03H、匿C(O)OH、-CCOP-Cw烷基、-C(O)NR，R"、-SR，、-OR，、-C(O)R'、-N(R，)(R")、-S(0)2-R，、和-S(0)2-N(R，)(R"),其中R，和R"獨(dú)立地選自H、Cw-烷基、芳基、雜芳基、和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指一價(jià)雜芳族基團(tuán)，其通過從母體雜芳族環(huán)系統(tǒng)的單個(gè)原子除去一個(gè)氫原子得到。典型的雜芳基包括單環(huán)或二環(huán)的系統(tǒng)，其中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)為雜芳族的。雜芳族環(huán)可以含有1-4個(gè)選自、N和S的雜原子。實(shí)例包括但不限于，從以下得到的基團(tuán)咔唑、咪唑、丐l喳、。引咮、卩引。秦、異巧l咮、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、p惡哇、噤p令、p比口秦、p比p坐、p達(dá)。秦、p比口定、口密口定、口比口各、p比口各》克(pyrrolizine)、p奎哇淋、p奎，秦、p奎3惡啉、四哇、p塞二哇、p塞哇、^p屯等。在一些實(shí)施方案中，"雜芳基"被取代。例如，"雜芳基"可以被，例如，任選取代的以下基團(tuán)取代C"烷基、02-6烯基、02-6炔基、鹵素、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-S03H、-C(O)OH、-0(0)0(31-4烷基、-C(O)NR，R"-OR'、畫SR，-C(O)R'、-N(R')(R")、-S(O)廣R'、和-S(0)2-N(R')(R"),其中R，和R"獨(dú)立地選自H、C！—6-烷基、芳基、雜芳基、和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基，，或"雜環(huán)"是3-至8-元飽和的或部分飽和的單或稠合環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和1至6個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子組成。所述雜環(huán)基可以連接于任何雜原子或碳原子，致使形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，2-咪唑啉、咪唑烷；嗎啉、噪、唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、"比咯烷、p比咬酮、嘧咬酮、哌漆、哌啶、二氫吲哚、四氫呋喃、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、吲咮滿酮。"雜環(huán)基"可以是部分飽和的環(huán)，例如2-吡咯啉、3-吡口各褲木、2-。米哇啉、2』比峻褲木、。引咮滿酮。如式(I)所示通過雙鍵連接到環(huán)氮的環(huán)碳原子連接到N(l)的"雜環(huán)基"可包括，但不限于4,5-二氬口塞唑、3-準(zhǔn)吲咮酮、和嘧咬酮。在一些實(shí)施方案中，"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"獨(dú)立地被取代。例如，"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"可以被，例如，任選取代的以下基團(tuán)取代Cw烷基、02-6烯基、C2-6炔基、鹵素、硝基、羥基、乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-S03H、-C(O)OH、-C(0)0-C!—4烷基、C(O)NR，R"、—OR，、陽(yáng)SR，、—C(O)R，、一N(R，)(R")、—S(0)2-R，、和—S(O)廣N(R，)(R"),其中R'和R"獨(dú)立地選自H、Cw-烷基、芳基、雜芳基、和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)，，取代的"是指一個(gè)基團(tuán)，在其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同的取代基取代。提及取代基，術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"表示當(dāng)一個(gè)以上的這種取代基是可能的時(shí)，這些取代基可以相互相同或不同。術(shù)語(yǔ)"組合物"欲指包括一種產(chǎn)品，其中包含特定量的特定組分；以及任何產(chǎn)品，其直接或間接地從特定量的特定組分的組合得到。術(shù)語(yǔ)"受試者"如用于本文的，是指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，他是治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象。可以預(yù)期，在分子特定位置的任何取代基或變量的定義不依賴于此分子其它位置的定義。應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明化合物上的取代基和取代型式可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員選才奪，得到化學(xué)上穩(wěn)定并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員以及本文所迷方法容易合成的化合物。術(shù)語(yǔ)"變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"如用于本文的，是指一種分子，其通過結(jié)合到蛋白質(zhì)上遠(yuǎn)離催化位點(diǎn)的位置，使葡萄糖激酶蛋白的構(gòu)象或形式穩(wěn)定。這一作用可通過蛋白質(zhì)催化性質(zhì)的改變來證實(shí)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)，對(duì)于在所述調(diào)節(jié)劑存在下經(jīng)葡萄糖激酶的葡萄糖磷酸化，該作用可以通過測(cè)定活化的程度、或通過推算Km或V皿x觀測(cè)?；蛘撸儤?gòu)調(diào)節(jié)劑的作用可以通過葡萄糖激酶在細(xì)胞系統(tǒng)或動(dòng)物中對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)制的穩(wěn)定化來證實(shí)。糖尿病、月巴胖癥、以及相關(guān)綜合癥或并發(fā)病包括例如以下的病況IDDM、NIDDM、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。IGT和IFG還稱為"糖尿病前期"。對(duì)于所公開的藥物組合物或所公開的藥物聯(lián)合，不論是否配制在同一組合中，對(duì)于確定治療和預(yù)防目的的有效劑量而言，其方法是本領(lǐng)域已知的。對(duì)于治療性的目的，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"如用于本文的，表示各活性化合物或藥物單獨(dú)或組合的量，該量在由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)生研究的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答，該應(yīng)答包括所治療的疾病或障礙的癥狀的減輕。對(duì)于預(yù)防性的目的(即，抑制障礙的發(fā)病或發(fā)展)，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指各活性化合物或藥物單獨(dú)或組合的量，該量在受試者中治療或抑制由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)生所研究的障礙的發(fā)病或發(fā)展。這樣，本發(fā)明提供了兩種或多種藥物的組合，其中，例如，(a)各藥物是以獨(dú)立地治療或預(yù)防有效量施用；(b)在該組合中至少一種藥物是以這樣的量施用，即如果單獨(dú)施用則為亞-治療性或亞-預(yù)防性的，但在與本發(fā)明的第二種或另外的藥物組合施用時(shí)是治療性或預(yù)防性的；或者(c)兩種(或多種)藥物是以這樣的量施用，即如果單獨(dú)施用則為亞-治療性或亞-預(yù)防性的，但在一起施用時(shí)則是治療性或預(yù)防性的。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽，，是指非毒性的可藥用鹽(參見InternationalJ.Pharm.,1986,33，201-217;J.Pharm.Sci.,1997(Jan),66,1，1)。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。代表性的有機(jī)或無機(jī)酸包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯曱酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、對(duì)曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有機(jī)或無坤幾堿包括，但不限于，堿式或陽(yáng)離子的鹽，例如千星青霉素(benzathine),氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺(ethylenediamme)、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、4美、鉀、鈉和鋅。術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基團(tuán)"是指本領(lǐng)域已知的那些部分，其用于掩蔽官能基團(tuán)；保護(hù)基團(tuán)可以在后續(xù)的合成轉(zhuǎn)化期間被除去，或通過代謝性的或其它體內(nèi)處理?xiàng)l件而一皮除去。在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，可以必要的和/或需要的保護(hù)在任何關(guān)注的分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過常M^的例如以下所述的那些保護(hù)基團(tuán)的方式實(shí)現(xiàn)ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973;禾口T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWiley&Sons,1999。該保護(hù)基團(tuán)可以在方便的后續(xù)階段使用本領(lǐng)域已知的方法除去。B)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>本發(fā)明提供了根據(jù)傳統(tǒng)有機(jī)合成方法以及矩陣(matnx)或組合合成方法來制備所公開的化合物的方法。流程I至IV描述的建議的合成途徑。對(duì)于本發(fā)明給定的化合物，使用這些流程、下文的引導(dǎo)和實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以開發(fā)出類似的或相似的方法。這些方法是合成流程的典型，但是不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物范圍內(nèi)的前藥。通常，這些前藥是所述化合物的官能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰幕衔?。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)"施用"應(yīng)包括用具體公開的化合物或未具體/>述的障礙。對(duì)于適宜的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)操作描述于例如"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可以相應(yīng)地以對(duì)映體存在。當(dāng)本發(fā)明化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們可以另外地以非對(duì)映體存在。當(dāng)制備本發(fā)明化合物的操作產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法來分離。這些化合物可以以外消旋形式或以單一對(duì)映體或非對(duì)映體通過立體選4奪性合成或通過拆分法來制備。這些化合物可以，例如，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被拆分成其組分對(duì)映體或非對(duì)映體，該標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如通過與旋光堿形成鹽來形成立體異構(gòu)對(duì)，接著通過分步結(jié)晶和游離酸再生。這些化合物也可以通過開成立體異構(gòu)酯或酰胺、接著色譜分離并除去手性助劑來拆分?；蛘?，這些化合物可以使用手性HPLC柱來拆分。應(yīng)當(dāng)理解，其所有的立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體、對(duì)映體均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，對(duì)于這些化合物，一些結(jié)晶形式可以以多晶形存在，并且這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，一些化合物可以與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，并且這些溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所述的合成途徑的實(shí)例包括實(shí)施例1至51和流禾呈I-IV。類似于這些實(shí)施例目標(biāo)化合物的化合物可以根據(jù)類似途徑制備。所公開的化合物可用作下一部分所述的制藥劑。本文使用的縮寫或首字母縮略詞包括AIBN(2,2'-偶氮二異丁腈)Boc(氨基曱酸4又丁酯)BOP(苯并三唑-l-基氧基)三(二曱基氨基)磷錟六氟磷酸酯)BuLi(丁基鋰)DIBAL-H(氬化二異丁基鋁)DMAP(4-(二甲基氨基)p比啶)DME(乙二醇二甲醚)DMF(二曱基曱酰胺)DMPU(l,3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮)DMSO(二甲亞石風(fēng))EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺)EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)_3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)EtOAc(乙酸乙酯)HATU(0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲纟翁六氟磷酸HMPA(六甲基磷酸酰胺)HOBt(卜羥基苯并三唑一水合物)LCMS(高壓液相色語(yǔ)法質(zhì)普法)LDA(二異丙基酰胺鋰)LHMDS(六曱基二硅化鋰)MOM(甲氧基甲基)Na畫DS(六曱基二硅化鈉)NaOtBu(a又丁醇鈉)NBS(N-溴琥珀酰亞胺)NMP(N-甲基吡咯烷酮)SPE(固相萃取)TBTU(O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四曱基脲絲、六氟磷酸酯TEMPO(2,2,6,6-四甲基-l-哌啶基氧基，游離基)TFA(三氟乙酸)；THF(四氬呋喃)TLC(薄層色譜法)一般性指導(dǎo)流程ICH2C(0)N(H)R346式Ia、Ib和Ic的化合物，其中Rg表示并且A、B、R！和R2描述如上文，如以如流程I.所述制備。式iii的適當(dāng)取代的酞酰亞胺可以在溶劑例如二甲基甲酰胺或丙酮中，在環(huán)境溫度至80°C的溫度范圍內(nèi)，通過式ii的商購(gòu)酞酰亞胺與烷基化試劑例如取代的芐基溴化物和石咸例如碳酸鉀或碳酸鈉烷基化來獲得。式m的酞酰亞胺也可以使用乙酸作為溶劑或與共溶劑例如曱苯并在80。C-100。C的溫度范圍內(nèi)加熱，通過將取代的伯胺添加至商購(gòu)的式i的酞酐來制備。然后，在-30。C-0。C溫度下，在路易斯酸例如氯鈰(III)七水合物存在下，用在醇性溶劑中的硼氫化鈉或在THF中的硼氳化鋁可將取代的式iii的酞酰亞胺還原，得到式v化合物。或者，式v化合物可以通過位置選擇性鋰化(nBuLi)—式iv的苯曱酰胺類(benzamlmes)的親電取代(Me2N-CHO)來制備，所述的式iv可以通過將取代的伯胺偶合到容易得到的取代的苯甲酸或酰氯上來合成，如由Epstajn,J.(Tetrahedron1993,929)所述的。與乙氧基羰基次曱基三笨基正膦(ethoxycarbonylmethylidenetriphenylphosphorane)Wittig型縮合，接著堿水解，然后酸處理(如A.Chihab-EddmeandB.Daichet.al.(/2eterac少c/M2002,58，449-456)所述)，得到式vi的乙酸中間體。式vi化合物可以在含氯溶劑例如二氯曱烷中、用試劑例如例如亞石危酰氯或草酰氯轉(zhuǎn)化為酰基氯，然后用堿例如例如吡啶、2,6-二曱基吡啶或二異丙基乙胺處理，再在0。C至環(huán)境溫度下選擇性取代式R3NH2的胺，得到式Ia化合物。或者，式vi化合物可以用偶合試劑例如l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基^友二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或CK7-氮雜笨并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲翁f六氟磷酸酯(HATU)處理，接著添加式R3NH2的取代的胺和堿例如三乙胺或二異丙基乙胺，得到式Ia化合物。式vi化合物的同系化(Homologation)可以通過開始羧酸的二硼烷還原成式Vli的伯醇，接著用在含氯溶劑(例如二氯曱烷)的曱磺酰氯中、在堿例如三乙胺存在下處理以得到中間體甲石黃酸鹽來完成。此中間體可以接著在60-70。C下、在溶劑例如DMF或含水乙醇中，與氰化鉀或氰化鈉加熱，得到式viii化合物。在堿性性下使用在醇性溶劑中的6N氫氧化鈉或在酸性條件下使用6N鹽酸水溶液將式的viii腈水解得到式ix化合物。或者，使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件，式ix化合物可以通過開始的溴化(l,3-二氧戊環(huán)-2-基乙基)鎂的Grignard加成到式iii的取代的酞酰亞胺，得到式xi化合物來制備。然后此操作接著通過三乙基硅烷/三氟化硼二乙基醚合物還原，得到式xii化合物，然后使用Jones試劑或亞氯酸鈉/次氯酸鈉溶液(其中含有在溶劑例如乙腈中的催化量的TEMPO)可將該式xii化合物氧化，得到式ix化合物。式ix化合物也可從式v化合物通過纟妄照LuzzioF.A.Wa/(Tetra.Lett.1998,2285)建立的修飾的操作來制備。使用催化量的對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸，式v的羥基內(nèi)酰胺可以用在溶劑例如二氯甲烷或共溶劑系統(tǒng)例如例如二氯曱烷/二甲基甲酰胺中的硫代苯酚處理，得到苯基疏代內(nèi)酰胺，然后使用在中的二氯曱烷m-氯過氧苯甲酸，可以將該苯基硫代內(nèi)酰胺氧化成相應(yīng)的式x的千型的砜。式x的化合物可以用堿例如在THF/HMPA(4:l)中的NaH或LDA去質(zhì)子化。/人式x的化合物產(chǎn)生的陰離子與丙烯酸甲酯的Michael加成，接著使用在乙醇中的阮內(nèi)鎳去磺?；玫綍貂?，然后可將該曱酯水解，得到相應(yīng)的式ix的羧酸。使用上述條件將式NKbR3化合物加成為式ix化合物，得到式Ib化合物。此外，式xii化合物可以如上文所述同系化(homologated)，得到式xiii化合物，然后進(jìn)一步用式R3NH2的取代的胺處理，得到式Ic化合物。流程II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>Id式Id化合物(其中n是1-3,并且A、R2和R3如上文所述)可以如流程II所示制備。在0。C至環(huán)境溫度下，使用適宜的堿例如在四氫呋喃復(fù)合溶液中的硅烷，式XVI化合物還原可得到式XXll化合物。在溶劑例如曱苯中、在回流溫度下，式vii、xii或xxii化合物可直接用式R3NCO的異氰酸酯處理，得到式Id化合物。流程III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>le如流程III所示，式vii、xii或xxii化合物也可以轉(zhuǎn)化為式Ie化合物，其中n是l-3并且A、R、R2和R3描述如上文。使用前述方法，式vii、xii或xxii化合物可以用甲石黃酰氯處理，形成式XXlll的曱石黃酸酯。然后，通過使用本領(lǐng)域已知的試驗(yàn)操作形成中間體疊氮化物，接著使用鈀催化氫化的還原步驟，式XX111化合物可以轉(zhuǎn)化為式XXIV的伯胺。這些式xxiv的伯胺可以用式R3NCO的異腈酸酯如前所述處理，或者用式R3NH2的胺在羰二咪唑和堿例如DMAP的存在下、在60-10CTC的溫度下處理，得到式Ie化合物。流程IVOMsS02隨3式If化合物(其中A、Ri、R2和R3描述如上文)可以如流程IV所示制備。中間體式xxv的甲磺酸酯(其通過用甲磺酰氯處理式vii化合物來制備)可以在環(huán)境溫度至80。C下用在含水乙醇中的亞硫酸鈉處理，得到式xxvi的石黃酸。式xxvi化合物可以進(jìn)一步用草酰氯如前所述處理，然后與式R3NH2的取代的胺反應(yīng)，得到式If化合物。實(shí)施例實(shí)施例13-(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺A.〖2-,基-3-氧代-2，3-二氫-1//-異吲。來-1-基)-乙酸節(jié)酯:在N2和0。C下，將(3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基)-乙酸(100mg,0.52mmol)溶解于2mL干DMF中,攪拌。加入NaH(44mg，l.lmmol)，再連續(xù)攪拌0.5h。加入芐基溴(0.13mL，l.lmmol),將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h。將該混合物用EtOAc稀釋。將有機(jī)相用2X10mLLiCl水溶液和10mL鹽水洗滌，然后干燥(MgS04),過濾，再蒸發(fā)。將標(biāo)題4匕合物通過硅膠色i普純化(102mg,53%)。B.2-千基-3-(2-羥乙基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮將來自部分A的產(chǎn)物(800mg,2.2mmol)溶解于6mL甲醇。滴加在THF(6.5mL)中的2MLiBH4。將該混合物在室溫下攪拌0.5h，然后在70。C下攪拌16h。將該混合物冷卻至室溫，再用1NHCl稀釋至pH2。加入EtOAc，再將有機(jī)相用1NHC1、NaHC03水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，再蒸發(fā)。將標(biāo)題化合物通過硅膠色譜純化(510mg,87%)。C.曱磺酸2-(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-1//-異吲哚-1-基)-乙基酯:來自部分B的產(chǎn)物(218mg,0.82mmol)溶解于CH2C12,再冷卻至0。C。加入三乙胺(0.45mL,3.26mmol)和曱磺酰氯(0.063mL,0.82mmo1)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再連續(xù)攪拌0.5h。將該混合物用CH2Cl2稀釋，CH2C12，然后用1NHCl和NaHC03水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04)，過濾，再蒸發(fā)。分離標(biāo)題化合物為棕色油(288mg，定量產(chǎn)率)。D.3-(2-芐基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基)-丙腈將來自部分C的產(chǎn)物(288mg,0.83mmol)溶解于2mLDMF。加入KCN(81mg，1.25mmol)和K2C03,再將該混合物在50°C下攪拌16h。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，然后用水、10。/。LiCl水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04)，過濾，再蒸發(fā)。將標(biāo)題化合物通過硅膠色譜純化(158mg,69%)。E.3-(2-節(jié)基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基)-丙酸將來自部分D的產(chǎn)物(50mg,0.18mmol)溶解于乙二醇。加入6.6NNaOH水溶液(O.lmL,0.66mmo1),再將該混合物在100。C下攪拌7h。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀H然后用INHC1和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04),過濾，再蒸發(fā)。分離標(biāo)題化合物為棕色油(50mg，94%)。F.3-〖2-芐基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基VN-噻唑-2-基-丙酰胺:在室溫下將在1.5mLDMF中的來自部分E的產(chǎn)物(5Omg,0.17mmo1)與HOBt(52mg,0.34mmo1)、EDCI(48mg，0.25mmol)和2隱氨基噻唑(25mg,0.25mmol)攪拌16h。將該混合物用EtOAc稀釋，再用10%LiCl水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04),過濾，再蒸發(fā)。將標(biāo)題化合物通過硅膠色譜純化(40mg,620/。)。^NMR(300MHz,DMSO):S11.84(s,1H),7.75(d,J=9Hz,1H)，7.60(s,1H),7.50(m,1H),7.41(d,J=4Hz,1H),7.32(m,5H),7.17(d,J=4Hz,1H),5.11(d,J=15Hz,1H),4.58(m，1H),4.33(d,J=15Hz,1H),2.38(m,2H),2.10(m,1H),1.86(m,1H).MS:m/z(MH"378。6-『3-(2-爺基-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基V丙?；被鵯-煙酸甲酯將來自實(shí)施例1部分E的產(chǎn)物(200mg,0.68mmol)溶解于5mLDMF。加入HOBt(312mg，2.04mmol)和EDCI(340mg,2.04mmo1),再將該混合物在室溫下攪拌0.5h。加入6-氨基煙酸甲酯(156mg,1.02mmo1)，再將該混合物攪拌16h。將該混合物傾入到100mL飽和NaHC03中，再用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(10mg,3%)。^NMR(300MHz,丙酮-(16)59.64(brs,1H),8.78(s,1H),8.26(s，2H),7.78(d,J=7Hz,1H),7.62(m,2H),7.51(m,1H),7.34(m,5H),5.25(d，J=15Hz,1H),4.64(m,1H),4.39(d,J=15Hz,1H),3.89(s,3H),2.51(m,2H),2.21(m,1H)，2.01(m，1H).MS:m/z(MH+)430。實(shí)施例2實(shí)施例33-(2-爺基-3-氧代-2,3-二氫-m-異。引哚-l-基〗-N-吡啶-2-基-丙酰胺以實(shí)施例2所述方法類似的方式，將來自實(shí)施例1部分E的產(chǎn)物(200mg,0.68mmol)和2-氨基吡啶(95mg,1.02mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(10mg,4%)。tHNMR(300MHz,丙酮"6)59.13(brs,1H),8.02(m,2H),7.63(m，2H),7.48(m,3H),7.20(m,5H),6.91(m，1H),5.13(d，J=15Hz,1H),4.48(m,1H),4.24(d，J=15Hz,1H),2.35(m,2H),1.84(m,2H).MS:m/z(MH+)372。實(shí)施例41-「2-(2-芐基-3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基)-乙基1-3-噻唑-2-基-脲A.3-(2-疊氮基乙基)-2-芐基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮在5(TC下將來自實(shí)施例1部分B的產(chǎn)物(2.0g,7.5mmo1)、疊氮化鈉(731mg,11.25mmol)和K2C03(3.1g，225mmol)在20mLDMF中攪拌16h。將該混合物傾入到水中，再用EtOAc洗滌。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，再蒸發(fā)。將標(biāo)題化合物通過硅膠色譜純化(2.04g,93%)。B.3"2-氨乙基)-2-芐基-2,3-二氫-異吲哚-l-酮將在5mLMeOH中的來自部分A的產(chǎn)物(350mg,1.2mmo1)、甲酸銨(525mg)和10。/。Pd/C(616mg)回流4h。將該混合物過濾，再蒸發(fā)。將標(biāo)題化合物通過硅膠色譜純化(250mg，78%)。C.l-「2-(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基)-乙基l-3-噻唑-2-基-脲:將來自部分B的產(chǎn)物(125mg，0.47mmol)溶解于4mL二氯乙烷。加入羰基二咪唑(76mg,0.47mmol)和DMAP(5mg),再將該混合物加熱至80。C達(dá)2h。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入在2mL二氯乙烷中的2-氨基蓉唑(42mg，0.42mmol)溶液。將該混合物加熱至80。C達(dá)16h，然后冷卻，再蒸發(fā)。將標(biāo)題化合物通過硅膠色譜純化(44mg，24%)。]HNMR(300MHz，CDC13)S10.34(brs,1H),7.83(d,J=7Hz,1H),7.41(m,3H),7.26(m,6H),6.78(dd,J=3Hz,1Hz,1H),5.45(d,J=15Hz,1H),4.52(m,1H),4.24(d，J=15Hz,1H),3.16(m，2H),2.37(m,2H).MS:m/z(MH+)393。6-「3-(2-芐基-3-氧代-2、3-二氫-lH-異吲哚-l-基)-丙?；被鵯-煙酸將來自實(shí)施例1部分E的產(chǎn)物(300mg,1.02mmol)置于4mLCH2C12中，再冷卻至0°C。緩緩加入草酰氯(0.1mL,1.22mmol),再連續(xù)攪拌0.5h。緩緩加入6-氨基煙酸(211mg，1.53mmol)和二異丙基乙胺(0.27mL,1.53mmol)的漿液，再在室溫下連續(xù)攪拌16h。加入3滴濃HC1，再將有機(jī)相用鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(12mg,3%)。^NMR(400MHz,CDC13)510.69(s,1H),8.70(m,m),8.32(m,1H),7.87(m,1H),7.52(m,3H),7.34(m,6H),5.46(m,1H),4.60(brs,1H)，4.31(m,1H),2.54(m,2H),2.09(m,2H).MS:m/z(MH+)416。實(shí)施例5實(shí)施例66-(2-「2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙酰氨基V煙酸A.(3-氧代-2，3-二氬-l/Z-異吲哚-l-基V乙酸甲酯向(3-氧代-2,3-二氳-1//-異吲哚-1-基)-乙酸(2.0g，10.4mmol)在1OOmL曱醇中的溶液中經(jīng)5mm加入2mL濃H2S04。將該混合物在室溫下攪拌16h。蒸發(fā)溶劑，將粗制的油溶解于200mLEtOAc,然后用50mL飽和NaHC03和2X50mL水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)溶劑。分離標(biāo)題化合物為黃色油(2.1g,98%)。B.r2-(4-氟芐基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-乙酸甲酯在N2下將來自部分A的產(chǎn)物(1.09g,4.9mmol)溶解于40mL干DMF中，再冷卻至0°C。以一份加入NaH(146mg,6.1mmo1),再連續(xù)攪拌0.5h。加入4-氟千基溴(1.15g，6.1mmo1),再在室溫下連續(xù)攪拌16h。將反應(yīng)冷卻至0。C，用200mLEtOAc稀釋，再傾入到100ml冰水中。將有才幾相用3X100mL水萃取，干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)溶劑。分離標(biāo)題化合物為白色固體(1.77g，不純)。C.「2-(4-氟芐基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙酸:將來自部分B的產(chǎn)物(200mg,0.64mmol)溶解于10mLTHF。加入在5mL水中的LiOH(200mg,8.3mmo1)，再將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用1NHC1稀釋，再用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)溶劑。分離標(biāo)題化合物為油(160mg,84%)。D.6"2-f2-(4-氟芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙酰氨基V煙戀來自部分C的產(chǎn)物(140mg，0.47mmol)溶解于15mL干THF。加入HATU(267mg，0.7mmol)，接著加入三乙胺(0.26mL,1.9mmol)。將該混合物攪拌lh,變黃。加入6-氨基煙酸三甲基硅烷基酯(150mg,0Jmmo1)，接著加入三乙胺(0.26mL,1.9mmo1),再將該混合物在室溫下攪拌Wh。蒸發(fā)溶劑，將殘余物置于100mLEtOAc,再用2X15mL2NHC1和2X50mL水萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾，再蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(65mg,33%)。6-{2-[2-(4-氟芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1//-異p引哚-l-基]-乙酰氨基卜煙酸^NMR(400MHz,DMSO)S10.89(s,1H),8.79(s,1H),8.25(d,J=8Hz,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),7,75(d，J=7Hz:1H),7.57(m,3H),7.28(m,2H),7.07(t,J=9Hz，2H),4.93(m,2H),4.50(d,J=15Hz，IH)，3.09(dd,J=6Hz,16Hz,1H),2.91(dd,J=6Hz,16Hz:1H).MS:m/z(MH+)420。6J3-「2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被窡熕酇.2-(4-氟芐基V異吲哚-l,3-二酮將在10mLCH2C12中的4-氟千胺(20g,160mmol)加至在20mL水乙酸中的酞酐(5g,34mmol)。將反應(yīng)在100。C下攪拌4h，同時(shí)用Dean-Stark捕捉器收集水。蒸發(fā)溶劑，通過從乙醇中結(jié)晶獲得產(chǎn)物(7.5g,87%)。B.3-(3-『1,31二氧戊環(huán)-2-基乙基)-2-(4-氟芐基)-3-羥基-2,3-二氬異吲哚-1-酮在干燥燒瓶中，將在50mLTHF中的Mg金屬(800mg,0.(B3g,原子)和l-(2-溴乙基)-[l,3]二氧戊環(huán)(426mg,2.4mmol)加熱至70°C,直至消耗約一半的鎂。經(jīng)40mm滴加在THF中的來自部分A的產(chǎn)物(3.0g，11.8mmol)溶液。連續(xù)攪拌2h,然后通過添加氯化4妄水溶液將反應(yīng)中止。實(shí)施例7將產(chǎn)物通過硅膠色諳純化(3.1g,83%)。C.2-(4-氟爺基)-3-(3-羥基丙基)-2,3-二氫異吲哚-l-酮在N2下將來自部分B的產(chǎn)物(3.5g,10mmol)溶解于100mLCH2C12,再冷卻至(TC。滴加BF3*Et20(3.1mL，19mmol)，接著滴加三乙基甲硅烷(1.6mL,19mmol)。將反應(yīng)攪拌2.5h。將反應(yīng)傾入到水中，再用2X150mLCH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用洗滌，50mL碳酸氫鹽水溶液、150mL水和100mL鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)溶劑。粗制反應(yīng)產(chǎn)物(14g)未經(jīng)純化即用于下一步驟。D.3-「2-(4-氟芐基V3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基l-丙酸將來自部分C的粗產(chǎn)物(560mg,1.9mmol)溶解于5mL丙酮中，再冷卻至0。C。加入4mLJones試劑，再將該混合物在室溫下攪拌1.5h。蒸發(fā)溶劑，將殘余物置于15mL醚中，再傾入到水水中。將該混合物用50mLCH2Cl2萃取。合并有機(jī)物，用3X50mL水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)，得到棕色油(530mg,90%)。E.6-〖3-「2-(4-氟芐基V3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙煙遮來自部分D的產(chǎn)物(300mg,0.96mmol)溶液溶解于15mLTHF,并在N2下攪拌。加入HATU(728mg,1.9mmo1)，再連續(xù)攪，伴0.5h。加入6-氨基煙酸三甲基硅烷基酯(150mg,0.7mmol),接著加入三乙胺(0.53mL,3.8mmo1),再將該混合物在室溫下攪拌16h。蒸發(fā)溶劑，將殘余物置于150mLEtOAc中，再用35mL2NHC1和2X50mL水萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)'溶劑。終產(chǎn)物通過珪月交色"i普法分離，再?gòu)囊掖贾薪Y(jié)晶(100mg,24%)。]HNMR(300MHz,DMSO)510.65(s,1H),8.76(m,1H),8.09(d,J=9Hz，1H),7.72(m,1H),7.59(m,2H),7.49(m,2H),7.35(m,2H),7.14(m,2H)，5.05(d,J=15Hz，1H),4.57(s，1H),4.37(d，J=15Hz,1H),2.35(m,2H),2.10(m，1H),1.86(m,1H).MS:m/z(MH+)434。57實(shí)施例8643-r2-(4-曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨基V煙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>A.2-(4-甲氧基千基)-異吲哚-1,3-二酮將4-甲氧基千胺(4.9g,36mmol)加至在15mL水乙酸中的酞酐(4.5g,30mmol)中。將反應(yīng)在100°C下攪拌4h,同時(shí)用Dean-Stark捕捉器收集水。蒸發(fā)溶劑，通過從乙醇中結(jié)晶獲得產(chǎn)物(7g,87%)。B.3-(2-「1,31二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-3-羥基-2-(4-甲氧基芐基V2,3-二氫異吲咮-l-酮將來自部分A的產(chǎn)物(4.6g,17.2mmol)通過實(shí)施例7部分B所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(6.0g粗品)。C.3-(3-羥基丙基)-2-(4-甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-l-酮將來自部分B的產(chǎn)物(4g,10.8mmol)通過實(shí)施例7部分C所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(700mg，23%)。D.3-「2-(4-曱氣基芐基)-3-氧代-2，3-二氫-1//-異吲哚-1-基1-丙酸-.將來自部分C的產(chǎn)物(700mg,2.3mmol)通過實(shí)施例7部分D所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(600mg，82%)。E.6-{3-「2-(4-曱氧基芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基1-丙?；被鵙煙酸將來自部分D的產(chǎn)物(300mg,0.92mmol)通過實(shí)施例6部分D所述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(100mg，24%)。！HNMR(300MHz,DMSO)510.66(s,1H),8.76(m,1H)，8.50(d,J=9Hz,1H),8.20(m，1H),7.73-7.46(m,5H)，7.25(m,2H),6.89(m，2H),5.06(d,J=15Hz,1H),4.50(m,1H),4.26(d,J=15Hz,1H),3.68(s,3H),2.32(m,2H),1.81-1.39(m,2H).MS:m/z(MH+)446。實(shí)施例96J3-f2-(4-甲氧基-芐基V3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙煙酸甲酯A.N-(4-曱氧基爺基)酞酰亞胺將酞酐(10g,0.067mmol)和4-曱氧基節(jié)胺(9.7mL,0.0M)在冰乙酸(60mL)中的混合物在90。C油浴中攪拌2'/4hr，冷卻至室溫，再在減壓下除去過量的乙酸。將殘余的混合物用水(50mL)稀釋，再緩緩傾入到飽和NaHC〇3溶液(150mL)中。將該混合物在室溫下4覺拌過夜，通過過濾收集沉淀物，進(jìn)一步用水沖洗。然后在減壓下將沉淀物干燥，得到白色固體產(chǎn)物(15.7g)870/。。B.3-羥基-2-(4-曱氧基芐基V2,3-二氫-異吲哚-l-酮將部分A制備的酞酰亞胺(l1.7g，0.044mmol)和氯化鈰(m)七水合物在干燥四氫呋喃(THF)(1OOmL)中的混合物冷卻至-30°C(C02/乙腈浴)，再保持內(nèi)部反應(yīng)溫度在-30。C滴加硼氫化鋰(22mL,2M溶液，在THF中)。添加完畢后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?°C,再在0。C下攪拌4hr。將反應(yīng)混合物用水H2O(150mL)猝滅，在真空下除去大部分THF,再連續(xù)攪拌過夜。收集白色固體沉淀物，再在減壓下干燥，得到需要的產(chǎn)物(10g)85%。C.「2-(4-甲氧基-芐基V3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙酸:將部分B制備的羥基異吲哚酮(6.3g，0.023mmol)和(乙氧曱酰基亞甲基)-三苯基正膦(9.8g,28.1mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在回流下攪拌24hr,冷卻至室溫，再在真空下蒸發(fā)。將生成的油用EtOH/H2O(90/30mL)稀釋，再加入碳酸鉀(4.2g,30.4mmo1)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌16hr,在真空下蒸發(fā)，用水(150mL)稀釋，再用6NHC1酸化至pH3。將該含水混合物在RT下攪拌16hr,收集固體沉淀物，再在減壓下千燥，得到白色固體產(chǎn)物(5.95g)82。/。。D.3-(2-羥基-乙基)-2-(4-曱氧基-芐基V2,3-二氫-異吲哚-l-酮將甲硅烷四氫呋喃復(fù)合物溶液(9.5mL,1M溶液，在THF中)加至部分C制備的羧酸(1.98g,6.4mmol)在干燥四氫呋喃中的冷(0。C)溶液中。將生成的反應(yīng)混合物在0。C下攪拌2hr，再用水H2O(60mL)猝滅。連續(xù)攪拌30分鐘，再將該含水混合物用乙酸乙酯(lx60mL)萃取。將乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，再用MgS04干燥。過濾后除去溶劑得到需要的產(chǎn)物為淡黃色油(l,65g)870/0。E.甲磺酸2-「2-(4-甲氧基-芐基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙基瞾將甲磺酰氯緩緩加至部分D制備的羥基乙基異吲哚酮(1.36g,4.6mmol)和三乙胺(1.27mL,9.lmmol)在二氯曱烷(10mL)中的冷(0。C)溶液中。將產(chǎn)生的溶液在0。C下攪拌2Khr,再加入冰水(40mL)。加入二氯曱烷(40mL),分層。CH2Cl2層用H20、鹽水洗滌，用MgS04干燥，再在真空下蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物(1.69g)98yo。F.3-f2-〖4-曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙腈將部分E制備的曱磺酸酯(1.09g，2.9mmol)和氰化鈉(0.28g，5.8mmo1)在DMF(10mL)中的混合物在70。C油浴中攪拌4hr，傾入到冰水(80mL)中，再用乙酸乙酯(2x80mL)萃取出產(chǎn)物。將合并的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾。減壓除去溶，得到需要的產(chǎn)物為琥珀色油(0.828g)93。/0。G.3-「2-(4-甲氧基-芐基V3-氧代-2,3-二氫-m-異吲哚-l-基l-丙酸將6N氬氧化鈉溶液(1.3mL)加至在曱醇(1OmL)中的部分F制備的腈(0.203mg,0.66mmol)中，將產(chǎn)生的溶液在回流下攪4半過夜，冷卻至室溫，再在減壓下除去曱醇。加入水(60mL),再將該混合物用乙酸乙酯(lx60mL)萃取以除去雜質(zhì)。水層用6NHC1酸化，然后用EtOAc(lx60mL)萃取。將EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物(0.2g)93。/。。H.6-D-「2-(4-曱氧基-爺基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨基V煙酸曱酯通過將0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲鎮(zhèn)、六氟磷酸酯(HATU)(0.326g,0.86mmol)添加至部分G制備的羧酸(0.186g,0.57mmo1)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中制備標(biāo)題化合物。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，再加入6-氨基煙酸甲酯(0.087g,0.57mmol)和三乙胺(0.24mL，1.7mmo1)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌24hr,在真空下蒸發(fā)除去二氯甲烷。加入乙酸乙酯，再將該混合物用H2〇(3x25mL)萃取。將EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到粗制的半固體。通過色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到需要的產(chǎn)物(0.086g)32%。工HNMR(400MHz,CDCL3)58.82(s,1H);8.28(d,J=8Hz,1H);8.19(d，J=8Hz，1H),8.04(寬峰s,1H);7.87(d，J=7.6Hz,1H);7.54-7.38(m,3H);7.29(d,J=8.8Hz2H);6.84(d,J=8.4Hz,2H);5.20(d,J=14.8Hz,1H),4.59(m，1H);4.30(d,J=15.2Hz,1H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);2.54-2.48(m,1H),2.45-2.39(m，1H);1.99-1.92(m，1H),I.83-1.77(m,1H).MS:m/z(MH+)460。實(shí)施例102_「2_(4-曱氧基_芐基>3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙磺酸瘞唑-2-基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>A.2-「2-〖4-甲氧基-芐基V3-氧代-2,3-二氫-m-異吲哚-l-基l-乙磺酸將溶解于水(14mL)中的亞硫酸鈉(1.2g,9.6mmol)的溶液加至實(shí)施例9部分E制備的曱磺酸酯(0.8g,2.1mmol)在乙醇(6mL)中的混合物中。將產(chǎn)生的混合物在回流下攪拌2hr,冷卻至室溫，再在真空下蒸發(fā)除去EtOH。將該含水混合物酸化至pH3，再用THF/EtOAc(9:l)萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)萃取物用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物為灰白色固體(0.48g)62.5。/。。B.2-r2-〖4-甲氧基-芐基V3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-乙磺酸噻唑-2-基酰胺將草酰氯(0.3mL，0.6mmo1,2M溶液，在CH2C12中)緩緩加至部分A制備的磺酸(0.15g,0.42mmol)在含有2滴干燥DMF的二氯甲烷(6mL)中的冷溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)?，再在室溫下攪?hr。然后滴加2-氨基p塞哇(0.046g,0.45mmol)和三乙胺(0.17mL,1.2mmol)在二氯曱烷(2mL)中的混合物，再將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過夜。一旦用H2O(30mL)捽滅，即加入二氯甲烷(25mL),再分層。將二氯甲烷層用MgS04干燥，過濾，再在真空下蒸發(fā)，得到粗制的半固體。通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物為灰白色固體(0.068g)37。/c。！HNMR(400MHz,CDCL3)57.86(d,J=7.7Hz,1H);7.54-7.44(m,2H);7.35(d,J=7.6Hz,1H);7.22(d，J=8.6Hz,2H);6.94(d,J=4.8Hz,1H);6.84(d,J=8.5Hz，2H);6.46(d,J=4.9Hz,1H);5.26(d,J=14.5Hz,1H);4.56(m,1H),4.13(d,J=15.22Hz,1H);3.77(s,3H);2.65-2.55(m,2H);2.46-2.39(m，2H).MS:m/z(MH+)444。實(shí)施例116-〖3-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵯-煙酸A.4-氟-2-(4-氟-芐基)-異吲哚-l,3-二酮將3-氟酞酐(20g,120mmol)和4-氟千胺(20g,160mmol)的混合物在150mL甲苯中攪拌。滴加冰乙酸(4mL)，再將反應(yīng)在ll(TC下攪拌。用Dean-Stark捕捉器收集水達(dá)16h。將反應(yīng)冷卻至0。C。用己烷洗滌之后通過過濾分離產(chǎn)物為灰白色固體。獲得標(biāo)題化合物(34.3g,定量產(chǎn)率)。B.3-(2-『l,31二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-4-氟-2-(4-氟芐基V3-羥基-2,3-二氫異吲咮-l-酮將在50mLTHF中的Mg金屬(1.0g,0.041g,原子)在干燥燒瓶中加熱至回流達(dá)10min。加入l-(2-溴乙基)-[l,3]二氧戊環(huán)(lmL,5.5mmo1)，再將該混合物攪拌直至Grignard形成開始(溫溶液)。歷經(jīng)40min滴加另外的在50mLTHF中的l-(2-溴乙基)-[l,3]二氧戊環(huán)(9g,50mmo1),攪拌2h。滴加在25mLCH2C12中的來自部分A的產(chǎn)物溶液。連續(xù)攪拌2h，然后通過添加氯化銨水溶液將反應(yīng)中止。通過硅膠色譜法分離區(qū)域異構(gòu)體。獲得標(biāo)題化合物(3.1g,41%)和3-(2-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-氟-2-(4-氟千基)-3-羥基-2,3-二氳異吲哚-l-酮(500mg,6.5%)。C.4-氟-2-(4-氟爺基V3-(3-羥基丙基V2,3-二氫異吲哚-l-酮將來自部分B的產(chǎn)物(13.2g,35mmol)溶解于350mLCH2C12中，再冷卻至-78°C。滴加三乙基甲硅烷(11.9mL,140mmol),接著滴加BF3*Et20(5.65mL,35mmol)。將該混合物溫?zé)嶂?。C,再攪拌3h。將反應(yīng)傾入到水中，再用3X100mLCH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用200mL石灰酸氳鹽水溶液、2X200mL水和200mL鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)溶劑。粗制反應(yīng)產(chǎn)物(14g)未經(jīng)純化即用于下一步驟。D.3-「7-氟-2-(4-氟節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基1-丙酸在0。C下將來自部分C的粗產(chǎn)物(317mg,lmmol)溶解于5mL丙酮中，再加入2mLJones試劑。將該混合物在室溫下攪拌2.5h，冷卻至0°C,再滴加異丙醇直至持續(xù)呈藍(lán)/綠色。將該混合物用50mL水稀釋，再用2X60mLEtOAc萃取。合并有機(jī)物，用2X30mL水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)，得到黃色固體。通過從CH2Cl2和醚中結(jié)晶獲得產(chǎn)物為白色固體(180mg,54%)。E.6-(3-「7-氟-2-〖4-氟爺基V3-氧代-2,3-二氫-l/Z-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙煙酸將來自部分D的產(chǎn)物(130mg,0.4mmol)溶解于15mLCHzCl2和15mLTHF中。加入HOBt(60mg,0.4mmol)、HATU(224mg,0.6mmol)和三乙胺(0.22mL,1.6mmo1),再將該混合物攪拌1.5h。加入6-氨基煙酸三甲基硅烷基酯(200mg,0.95mmol),再連續(xù)攪拌16h。將該混合物用10mL1NHC1稀釋，再用150mLEtOAc萃取。將有機(jī)相用2X30mL水和2X30mL鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(40mg，22%)。NMR(400MHz,DMSO)S13.0(寬峰s，1H);10.58(s,1H),8.73(d，J=2Hz,1H),8.17(dd,J=9Hz,2Hz,1H)，8.0(d,J=9Hz,1H),7.55(m,2H),7.39(m,3H),7.15(t,J=9Hz,1H),5.00(d,J=15Hz，1H),4.81(s,1H),4.39(d,J=15Hz,1H),2.4(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H).MS:m/z(MH+)452。實(shí)施例123-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3-二氫-1!1-異吲哚-1-基1-N-口比咬-2-基-丙酰胺以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，-使用CH2Cl2在反應(yīng)中代替THF，并在處理中代替EtOAc,并且未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例ll部分D的產(chǎn)物(100mg,0.3mmol)和2-氨基吡啶(43mg,0.45mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(39mg,32%)。工HNMR(300MHz,CDC13)S8.11(m,3H),7.67(m,2H),7.44(m，1H),7.31(m,2H),7.19(t,J=8Hz,1H)，7.00(t,J=7Hz3H),5.28(d,J=15Hz，1H)，4.69(m,1H),4.22(d，J=15Hz,1H),2.54(m,2H),1.96(m,2H).MS:m/z(MH十)408。實(shí)施例133_[7_氟_2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氪-111-異吲哚-1-基1-N-p比漆-2-基-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，使用01202在反應(yīng)中代替THF,并在處理中代替EtOAc,并且未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例ll部分D的產(chǎn)物(100mg,0.3mmol)和吡漆-2-基胺(43mg,0.45mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(8mg,7%)。!HNMR(300MHz,CDC13)59.42(s,1H),8.31(d,J=3Hz,1H),8.15(m,IH)，7.83(s，IH),7.68(d,J=8Hz,1H),7.46(m,1H),7.32(m,2H),7.20(t,J=9,IH),7.02(t,J=7Hz,2H),5.25(d，J=15Hz,IH),4.71(m,IH),4.25(d,J=15Hz,IH),2.61(m,IH),2.52(m,IH),2.00(m，2H).MS:m/z(MH+)409。實(shí)施例143-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氳-111-異吲哚-1-基1-N-(5-氟-他啶-2-基)-丙酰胺以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，使用2:1THF/CH2Cl2在反應(yīng)中代替THF,并在處理中代替EtOAc，并且未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(100mg，0.3mmol)和2-氨基-5-氟吡啶(110mg,0.45mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(120mg，93%)。^NMR(400MHz,CDC13)58.43(s,IH),8.13(m,1H),7.92(d,J=3Hz,IH),7.65(d，J=8,IH)，7.43(m,2H)，7.30(m,2H)，7.17(t,J=9Hz,IH),7.00(t,J=9Hz,2H),5.25(d,J=15Hz,IH)，4.69(m,IH),4.23(d,J=15Hz,IH),2.57(m，2H),1.97(m2H).MS:m/z(MH+)426。實(shí)施例156-(3-「4-氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被窡熕酇.3-「4-氟-2-(4-氟芐基V3-氧代-2,3-二氫-l/Z-異吲哚-l-基l-丙酸以實(shí)施例11部分C和D所述方法類似的方式，該標(biāo)題化合物是,人3-(2-[l,3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-7-氟-2-(4-氟千基)-3-羥基-2,3-二氫異吲哚-l-S同(實(shí)施例11部分B)獲得的。B.6-{3-[7-氟-2-(4-氟芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基1-丙?；被鵯-煙酸:以實(shí)施例11部分E所述方法類似的方式，將來自部分A的產(chǎn)物(90mg,0.27mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(42mg，35%)。&NMR(400MHz,CD3OD)S8.85(s,IH),8.29(d,J=9Hz,IH)，8.16(d,J=9Hz，IH),7.56(m,2H),7.48(m,IH),7.34(m,2H),7.27(d，J=8Hz,IH),7.12(t,J=9Hz,IH),7.04(m,2H),5.27(d,J=15Hz,IH)，4.61(s,IH)，2.49(m,2H),2.12(m，IH),1.94(m，IH).MS:m/z(MH+)452。實(shí)施例16吡啶-2-基-氨基曱酸2-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙基酯A.4-氟-2-(4-氟-芐基V3-(2-羥基-乙基)-2，3-二氳-異吲哚-l-酮和7-氟-2-(4-氣_芐基)_3_(2_羥基-乙基)_2，3_二氳_異吲哚-1_酮將3-氟酞肝和4-氟千胺代替實(shí)施例9部分A的酞酐和4-甲氧基芐胺，然后進(jìn)行部分A至部分D所述反應(yīng)條件，得到需要的產(chǎn)物為區(qū)域異構(gòu)體的混合物。B.吡啶-2-羰基疊氮化物:將商得的鹽酸皮考啉酰氯(picolinoylchloridehydrochloride(lg,5.6mmol)加至疊氮化鈉(0.55g,8.4mmol)在H20(2mL)t的冷(0。C)溶液中。將該混合物在0。C下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌2hr。加入飽和的NaHCO3(20mL)，再將該混合物用乙酸乙酯(lx25mL)萃取。將乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到白色固體酰疊氮(0.26g)25。/。。C.吡啶-2-基-氨基曱酸2-「7-氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-乙基酯:將部分B制備的酰疊氮溶解于干燥THF(20mL)，再加熱至回流達(dá)lhr,然后冷卻至室溫。然后加入溶解在干燥THF(5mL)中的部分A制備的區(qū)域異構(gòu)體的混合物(0.120g,0.396mmo1)。加入甲苯(10mL),再將該混合物在回流下攪拌過夜。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再在真空下蒸發(fā)，得到粗制的區(qū)域異構(gòu)體的混合物。色譜層析(EtOAc/己烷)得到兩種區(qū)域異構(gòu)體，標(biāo)題4匕合物和實(shí)施例17的標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz，CDCL3)58.22(m1H);7.87(d,J=8.3Hz,1H);7.72-7.67(m,2H);7.49-7.44(m,1H);7.31-7.19(m,4H);7.04-6.99(m,3H);5.34(d,J=15.2Hz,1H);4.66(m,1H);4.21(d,J=15.4Hz,1H);4.00-3.96(m,1H);3.92-3.88(m，1H);2.58-2.56(m,1H);2.41-2.36(m,IH).MS:m/z(MH+)423。實(shí)施例17吡啶-2-基-氨基曱酸2-[4-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙基酯通過色譜法純化(EtOAc/己烷)實(shí)施例16制備的粗制混合物，得到標(biāo)題化合物和實(shí)施例16的標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,CDCL3)S8.22(m,1H);7.89(d，J=8.3Hz,1H);7.70(t,J=7.3Hz,1H),7.53-7.46(m,1H);7.44(s,1H),7.32-7.28(m,2H);7.21(d,J=7.6Hz,1H);7.09(t,J=8.5Hz,1H),7.03-6.97(m,3H),5.35(d,J=15.2Hz,1H);4.66(m，1H);4.25(d，J=15.2Hz,1H);4.00-396(m,1H);3.92-3.88(m,1H);2.58-2.56(m,1H);2.41-2.36(m,IH).MS:m/z(MH+)423。實(shí)施例183—「4,7-二氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-N-(5-三氟甲基-p比啶-2-基V丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>A.3-「4，7-二氟-2-(4-氟芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基1-丙酸以實(shí)施例11部分A-D所述方法類似的方式，該標(biāo)題化合物是從4,7-二氟酞酐合成的。B.344,7-二氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3-二氳-1//-異吲哚-1-基1-#-(5-三氟甲基-。比啶-2-基)-丙酰胺以實(shí)施例11部分E所述方法類似的方式，將來自部分A的產(chǎn)物(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(70mg,49%)。！HNMR(400MHz,CDC13)58.45(s,1H),8.28(d,J=9Hz,1H),7.91(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.33(m,3H),7.16(m,1H),7.02(m,3H),5.24(d，J=15Hz，1H),4.68(s,1H),4.22(d,J=15Hz,1H),2.51(m,2H),2.02(m,2H).MS:m/z(MH+)494。A.2-乙氧基羰基曱基-苯甲酸乙酸向高酞酸(5.07g,28.1mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸鉀(13.6g，98.5mmol)和乙基碘(4.5mL)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌過夜，再傾入到水水(100mL)中。攪拌15分鐘之后，將該含水混合物用乙醚(2x)萃取。將合并的醚萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，再在減壓下濃縮，得到需要的二乙基酯(3.7g)。B.2-(溴-乙氧基羰基-甲基)-苯甲酸乙酸將N-溴代琥珀酰亞胺(3.9g,22.2mmol)加至部分A制備的化合物在四氯化碳(20mL)中的溶液。加入催化量的AIBNwasadded,再將該反應(yīng)實(shí)施例19吡啶-2-基-氨基甲酸2-(4-曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基甲基酯混合物在室溫下攪拌lhr，然后在70。C下攪拌16hr。將該混合物冷卻至室溫，在真空下蒸發(fā)，色譜層析(CH2Cl2/己烷)，得到純化的產(chǎn)物(3.8g)。C.2-(4-曱氧基-節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-曱酸:將4-曱氧基千基胺(2.9mL,22.3mmol)緩緩加至部分B制備的化合物(3.5g,11.1mmol)在乙腈((40mL)中的冷((TC)溶液中。攪拌該混合物并經(jīng)16hr時(shí)間緩緩溫?zé)嶂潦覝?。通過過濾除去固體沉淀物，減壓下蒸發(fā)含有產(chǎn)物的母液。將殘余的半固體用EtOAc(60mL)稀釋，用lNHCl(lx)、飽和NaHC03(1x)、鹽水萃取，再用MgS04干燥。減壓除去溶劑，得到需要的酯。通過將NaOH水溶液(2當(dāng)量)添加至所述的酯在EtOH(50mL)中的溶液而進(jìn)一步水解。在室溫下攪拌3hr之后，減壓除去乙醇。將殘余的半固體用水稀釋，再用EtOAc萃取。將含有產(chǎn)物的含水萃取物用鹽酸酸化，再用EtOAc(2x)萃取。將合并的EtOAc萃取物用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物(2.76g)。D.3-羥曱基-2-〖4-甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-l-酮將甲珪烷四氫呋喃復(fù)合物溶液(18mL,1M溶液，在THF中)加至部分C制備的羧酸(2.7g,9.1mmol)在干燥四氳呋喃(40mL)中的冷(0。C)溶液。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在0。C下攪拌2hr，再用水H2O(60mL)猝滅。連續(xù)攪拌30分鐘，再將該含水混合物用乙酸乙酯(lx80mL)萃取。將乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，再用MgS04干燥。過濾后除去溶劑，再通過色i普法純化，得到需要的產(chǎn)物(1.75g)68%。E.吡啶-2-基-氨基甲酸2-(4-甲氧基-芐基V3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基曱基酯實(shí)施例16部分B制備的酰疊氮(263g,1.77mmol)溶解于干燥四氳呋喃中，加熱攪拌回流1^hr。一旦冷卻，再加入溶解于干燥THF(5mL)中的部分D制備的化合物(0.g，0.396mmol)溶液。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在回流下攪拌2hr,冷卻至室溫，在真空下蒸發(fā)，再色譜層析(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(90mg)66%。丄HNMR(400MHz,CDCl3)58.14(m，1H);7.91(m，2H);7.82(寬峰s,1H);7.69(t，7.1Hz,1H);7.57-7.45(m,3H);7.25(d，J=8.5Hz，2H);6.99-6.96(m，1H);6.82(d,J=8.7Hz,2H);5.30(d,J=15.3Hz,1H);4.64-4.59(m,2H);4.48-4.44(m,1H);4.39(d,J=15.1Hz,1H);3.73(s，3H).MS:m/z(固+)404。實(shí)施例206"3-「4,7-二氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氬-111-異吲哚-1-基l-丙酰基氨基V煙酸以實(shí)施例11部分E所述方法類似的方式，將來自實(shí)施例18部分A的產(chǎn)物(100mg,0.29mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(59mg,43%)。^NMR(300MHz,DMSO)S8.73(d,J=2Hz,1H),8.17(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.99(d,J=9Hz,1H),7.38(m，5H),7.15(t,J=9Hz,2H),4.95(d,J=15Hz,1H),4.82(m，1H),4.36(d,J=15Hz,1H),2.38(m,2H),1.91(m,2H).MS:m/z(MH+)470。2-(3-「4,7-二氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例18部分A的產(chǎn)物(100mg,0.29mmol)和2-氨基-l,3-噻唑-4-曱酸乙酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(80mg,55%)。H(300MHz,CDC13)510.31(s,1H),7.77(s,實(shí)施例21基v塞唑-4-甲酸乙酉;1H),7.28(m,2H),7.12(m,1H),6.99(m,3H),5.21(d,J=15Hz,1H),4.65(m，1H),4.32(q,J=7Hz,2H),4.12(d，J=15Hz,1H),2.57(m,2H),2.14(m,1H),2.08(m,1H),1.35(t,J=7Hz,3H).MS:m/z(MH+)504。G43-K7-二氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；鵄.(243-「4,7-二氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨基P塞唑-4-基V乙酸乙酸以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例18部分A的產(chǎn)物(100mg,0.29mmol)和(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(70mg,47%)。B.(2-(3-K7-二氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鶀-噻唑-4-基)-乙酸來自部分A的產(chǎn)物(30mg,0.058mmol)溶解于10mLTHF。加入在5mL水中的LiOH(7mg,0.18mmo1),再將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用1NHC1稀釋，再用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，再蒸發(fā)溶劑。分離標(biāo)題化合物為油(20mg,70%)。HNMR(300MHz,DMSO)512.27(s,1H),11.91(s,1H),7.38(m,4H),7.15(t,J=9Hz,2H),6.89(s,1H),4.94(d，J=15Hz,1H),4.82(m,1H),4.33(d,J=15Hz,1H),3.56(s,2H),2.40(m,2H),2.03(m,1H),1.91(m,1H).MS:m/z(MH+)490。實(shí)施例22氨基l-噻唑-4-基V乙酸72實(shí)施例232-(3-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3-二氪-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鶀-異煙酸乙酯以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(100mg，0.30mmol)和2-氨基異煙酸乙酯(75mg,0.45mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(120mg,83%)。&NMR(300MHz,CDC13)58.61(s，1H),8.31(d,J=5Hz,1H),7.81(s,1H)，7.70(d,J=8Hz，1H),7.58(dd,J=5Hz,1Hz,IH)，7.47(m,1H),7.32(m,2H),7.20(t,J=9Hz,1H),7.02(t,J=9Hz,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.41(q,J=7Hz,2H),4.24(d,J=15Hz,1H),2.55(m,2H),1.97(m,2H),1.41(t,J=7Hz，3H).MS:m/z(MH+)480。A.曱磺酸2-(4-甲氧基-芐基V3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基曱基酯將曱磺酰氯(0.52mL,6.7mmol)緩緩加至實(shí)施例19部分D制備的化合物(1.75g，6.2mmol)和三乙胺(1.7mL，12.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷(0。C)溶液中。將產(chǎn)生的溶液在0。C下4覺拌2y2hr,再加入水水(60mL)。加入二氯曱烷(60mL),分層。將CH2C12層用H2〇、鹽水洗滌，異煙酸乙酯實(shí)施例241-「2-(4-曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-111-異吲哚-1-基甲基l-3-吡啶-2-基-脲用MgS04干燥，再在真空下蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物(2.2g)99。/。。B.3-疊氮基曱基-2-(4-曱氧基-芐基)-2,3-二氫-異吲哚-l-酮將部分A制備的化合物(2.3g,6.3mmol)和疊氮化鈉(0.83g,12.7mmo1)在DMF(8mL)中的混合物在80。C油浴中攪拌2hr,傾入到冰水(50mL)中，再用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將合并的EtOAc萃取物用MgS04干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)，色譜層析(EtOAc/己烷)，得到需要的疊氮化物(0.98g)50%。C.3-氨基曱基-2-(4-甲氧基-芐基V2，3-二氫-異吲哚-l-酮將部分B制備的疊氮化物(0.102g，0.33mmol)用10%Pd/C在H-立方儀中氫化，得到需要的胺(0.060g)640/。。D.1-「2-(4-曱氧基-節(jié)基V3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基曱基l-3-吡啶-2-基-脲將實(shí)施例16部分B制備的酰疊氮溶解于干燥四氳呋喃中，加熱攪拌回流r/2hr。一旦冷卻，再加入溶解于干燥THF(5mL)中的部分C制備的化合物(0.060g,0.21mmol)溶液。將產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在回流下攪拌2hr，冷卻至室溫，在真空下蒸發(fā)，再色i普層析(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(9mg)100/。。iHNMR(400MHz,CDC13)59.37(s,1H);7.87(d,J=7.5Hz,1H);7.77-7.75(m,1H);7.56-7.47(m,4H);7.28(m，2H);6.84-6.77(m,3H);6.60(d,J=8.3Hz，1H);5.37(d,J=14.9Hz,1H);4.57(m,1H);4.31(d,J=15Hz,1H);4.03(m,1H);3.87(m,1H);3.79(s,3H).MS:m/z(MH+)403。實(shí)施例252J3-「4,7-二氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鶀_噻唑_4-甲酸以與實(shí)施例22部分B所述方法類似的方式，將來自實(shí)施例21的產(chǎn)物(30mg,0.059mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(15mg,53%)。&NMR(300MHzDMSO)512.21(brs,1H),7.92(s,1H)，7.40(m,4H),7.15(t,J=9Hz,2H)4.93(d,J=15Hz,1H)，4.83(brs,1H),4.35(d,J=15Hz，1H),2.44(m,2H),2.05(m，1H),1.97(m,1H).MS:m/z(MH+)476。實(shí)施例26643-「7-氟-2-(4-氟-芐基V3-氣代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨基V煙酸甲酯以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(331mg,lmmol)和2-氨基煙酸曱酯(316mg,2.1mmo1)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(269mg,58%)。&NMR(300MHz,CDC13)58.83(d，J=2Hz,1H),8.27(dd,J=8Hz,2Hz,IH)，8.16(d,J=9Hz,IH)，7.87(brs,1H),7.69(d,J=7Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.20(t，J=9Hz,1H),7.02(t,J=9Hz,2H),5.25(d,J=15Hz,IH),4.70(m,IH),4.25(d,J=15Hz,IH),3.92(s,3H),2.52(m,2H)，1.98(m,2H).MS:m/z(MH+)466。實(shí)施例27N-(5-溴-p塞唑-2-基V3-[7-氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-丙酰胺通過將2M草酰氯溶液緩緩添加至實(shí)施例11部分D制備的中間體象酸(0.1g,0.302mmol)在含有2滴DMF的干燥二氯曱烷(4mL)溶液的冷溶液中來制備標(biāo)題物。在on下連續(xù)攪拌r/止r。減壓除去溶劑，再加入四氫呋喃(3mL),同時(shí)保持反應(yīng)溫度為0°C。然后緩緩加入2-氨基-5-溴瘞唑(0.054g,0.302mmol)和吡啶(0.1mL)在干燥四氫呋喃(2mL)中的溶液，再使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。連續(xù)攪拌另外的3hr,再用冰水(20mL)猝滅。加入INHC1溶液(2mL)wasadded,再將該含水混合物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.123g)83%。i麗MR(400MHz,CDC13)57.70(d,J=7.74Hz,1H);7.49(m,2H);7.31-7.21(m,3H);7.02-6.97(m,2H);6.91(s:1H);5.24(d,J=14.9Hz,1H);4.71(m,1H);4.19(d,J=15.08,1H)，2.67-2.52(m,2H)，2.03-1.99(m,2H).MS:m/z(MH+)492。實(shí)施例283-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氣代-2,3-二氫-111-異吲哚-1-基1->^-喹啉-2-基-丙酰胺以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，4吏用CH2Cl2在反應(yīng)中代替THF并在處理中代替EtOAc，并且未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(200mg,0.6mmol)和喹啉-2-基胺(131mg,0.91mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(220mg,80%)。〗HNMR(400MHz,CDC13)58.87(s,1H),8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J=8Hz，1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.66(m,2H),7.48(t,J=7Hz,IH)，7.41(m,1H),7.32(m,2H),7.16(t,J=9Hz，1H),7.01(t,J=7Hz,2H),5.30(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.59(m,2H),1.98(m,2H).MS:m/z(MH+)458。實(shí)施例293-「7-氟-2-〖4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-111-異吲哚-1-基1-N-異喹啉-3-基-丙酰胺以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，使用CH2Cl2在反應(yīng)中代替THF并在處理中代替EtOAc,并且未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例ll部分D的產(chǎn)物(200mg，0.6mmol)和異喹啉-3-胺(131mg,0.91mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(95mg,35%)。i麗MR(300MHz,CDC13)S8.28(d，J=9Hz，1H)8.15(d,J=9Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(m,2H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.64(m,1H),7.45(m,2H),7.32(m,2H),7.20(t,J=9Hz,1H),7.02(m,2H),5.29(d,J=15Hz，1H),4.71(m,1H),4.26(d,J=15Hz,1H),2.55(m，2H),2.00(m,2H).MS:m/z(MH+)458。實(shí)施例30347-氟-2-(4-氣-芐基V3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-N-(5-甲氧基曱氧基甲基-口比啶-2-基V丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>A.(6-氨基-吡啶-3-基)-甲醇:向6-氨基煙酸甲酯(0.511g,3.36mmol)和氯化鈰(III)七水合物(1.25g,3.36)在干燥THF中的冷(0。C)混合物中經(jīng)30分鐘時(shí)間緩緩加入硼氳化鋰(8.4mL,1M,在THF中)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜，然后通過添加水水(20mL)緩緩猝滅。攪拌lhr之后，將該混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc(30mL)稀釋，分層。將水層進(jìn)一步用EtOAc(lx)萃取。將合并的EtOAc有機(jī)物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，在真空下蒸發(fā)，得到粗制的半固體。將白色固體產(chǎn)物與乙醚研磨，過濾，再在減壓下干燥。B.5-甲氧基曱氧基曱基-吡啶-2-基胺將溴甲基曱醚(0.25mL,3.06mmol)滴加至部分A制備的化合物(0.222g,1.79mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.47mL,2.68mmol)在CH2C12(1OmL)中的冷(O°C)溶液中。將產(chǎn)生的混合物在0°C下攪拌2Khr,加入水，分層。將CH2Cl2層用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到需要的MOM保護(hù)的氨基吡啶產(chǎn)物。C.3-「7-氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-N-(5-甲氧基甲氧基曱基-他啶-2-基V丙酰胺使用實(shí)施例28所述相同操作，從實(shí)施例11部分D制備的羧酸和部分B制備的MOM保護(hù)的氨基吡啶制備標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,CDC13)58.19(s,IH);8.11(d,J=8.4Hz,IH);7.75-7.67(m,2H);7.47(m,1H);7.34-7.29(m,2H);7.24-7.18(mIH);7.01(t,J=8.6Hz，2H);5.29(d,J=15Hz,IH);4.71(s,3H);4.54(s，2H);4.26(d,J=15Hz，IH);3.40(s,3H);2.54(m,2H);1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)482。實(shí)施例313-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1^異吲哚-1-基1-N-(5-苯基-口比啶-2-基V丙酰胺以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，使用1:1THF/CH3CN代替THF,并且未經(jīng)結(jié)晶，將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(331mg,lmmol)和5-苯基吡咬-2-基胺(230mg,0.6mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(108mg，74%)。&NMR(300MHz,DMSO)S10.37(s，1H)，8.58(s,1H),8.04(s,2H),7.70(m,2H),7.59(m,2H),7.47(m,6H)，7.15(t,J=9Hz,2H),5.03(d,J=15Hz,1H),4.83(m,1H),4.40(d,J=15Hz，1H)，2.41(m,2H),2.1(m,1H)，1.9(m,1H).MS:m/z(MH+)484。實(shí)施例32N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(150mg,0.45mmol)和5-溴吡啶-2-基胺(78mg,0.45mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(151mg,69%)。工HNMR(300MHz,DMSO)58.18(d,J=2Hz,1H),8.05(m,2H),7.76(dd,J=9Hz,3Hz,1H),7.66(d,J=7Hz,1H)，7.44(m,1H)，7.30(m,2H),7.18(t,J=9,1H),7.01(t,J=7Hz,2H),5.26(d,J=15Hz,H),4.69(m,1H),4.23(d,J=15Hz,1H),2.54(m，2H),1.95(m,2H).MS:m/z(MH+)486(MH+2)488。買施例333-『7-氟-2-〖4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氪-lH-異吲哚-l-基l-N-「5-(4-氟-苯基V吡啶-2-基l-丙酰胺將來自實(shí)施例50的產(chǎn)物(50mg,O.lOmmol)溶解于10mLDME中。力口入Pd(PPh3)4(12mg,O.Olmmol),接著加入4-氟苯基硼酸(29mg,0.2mmol)和2MNa2C03(lmL)。將該混合物加熱至50°C達(dá)4h。該標(biāo)題化合物是從硅膠色i普層析接著從醚中結(jié)晶獲得的(21mg,41%)。&NMR(400MHz,DMSO)58.37(d,J=2Hz，1H)，8.16(d，J=8Hz,1H),7.85(m,2H),7.68(d,J=7,1H),7.49(m,3H),7.33(m,2H),7.15(m,3H),7.02(t,J=7Hz，2H),5.28(d,J=15Hz,1H)，4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.56(m,2H),1.99(m,2H).MS:m/z(MH+)502。實(shí)施例343-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-l-基l-N-(5-氨磺?；?p比啶-2-基)-丙酰胺A.6-氨基吡啶-3-磺酸酰胺將6-氯吡啶-3-磺酸酰胺(200mg,lmmol)置于含有2mL28%NH4OH水溶液的密封管中，再加熱至110。C達(dá)4h。將該混合物用鹽水稀釋，收集標(biāo)題化合物為固體(120mg，67%)。B.3-「7-氟-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-N-(5-氨磺酰基-p比啶-2-基V丙酰胺以實(shí)施例7部分E所述方法類似的方式，使用1:1CH2C12/CH3CN代替THF,并且未經(jīng)結(jié)晶，將來自部分A的產(chǎn)物(110mg,0.636mmol)和將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(211mg，0.64mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(30mg,10%)。!HNMR(300MHz,CDC13)S8.47(d,J=2Hz,1H),7.99(ddJ-9Hz,2Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.42(m,1H),7.21(m,4H),6.97(t,J=9Hz,2H),6.50(d,J=9Hz,1H),5.33(brs，2H),5.210(d,J=15Hz,1H),4.63(m,1H),4.05(d,J=15Hz,IH)，2.49(m,1H),2.35(m,1H),1.84(m,2H).MS:m/z(MH+)487。A.4-氯-2-(4-氟-芐基)-異吲哚-1,3-二酮將4-氯-異吲咮-l,3-二酮(2.75g,15mmol)和4-氟千胺(1.88g，15mmol)在冰乙酸(10mL)中的混合物在微波中在150。C下加熱30mm。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物傾入到水水中，收集白色沉淀物。用EtOH重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.86g,89%)。實(shí)施例353-「4-氯-2-(4-氟-芐基)-3-氣代-2，3-二氫-1H-異吲咮-1-基1^』比啶-2-基-丙酰胺81B.曱磺酸2-r4-氯-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙基酯和甲磺酸2-「7—氯-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-乙基鹽以實(shí)施例9部分B-E所述方法相類似的方式，將來自部分A的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物為區(qū)域異構(gòu)體的混合物。C.3-『4-氯-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-丙腈將部分B制備的甲石黃酸酯(0.33g,0.83mmol)和氰化鈉(0.20g,4.15mmol)在含2滴15-冠-6醚的DMF(2mL)中的混合物在微波中在70。C下加熱30min,冷卻至室溫，再加入水/乙酸乙酯。將有才幾萃取物用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮，得到粗制油。通過色語(yǔ)法純化(己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(120mg),兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物(77mg)總產(chǎn)率為56%。D.3-r4-氯-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酸將來自部分C的產(chǎn)物(120mg)混懸于6NHCl(lmL)中，再在微波中在180。C下加熱30mm,冷卻至室溫，再用乙酸乙酯萃取。將有才幾物用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮，再用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(80mg)63%。E.3-『4-氯-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-N-吡啶-2-基-丙酰胺通過實(shí)施例2所述的方法，使用CH2。l2代替THF，將來自部分D的產(chǎn)物(60mg，0.17mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，再通過色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(60mg，82%)。^NMR(300MHz,d-DMSO)510.26(s,1H),8.26-8.24(m,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H)，7.60-7.56(m,2H),7.48-7.47(m,1H),7.39-7.35(m，2H),7.17-7.12(m,2H)，7.06-7.03(m,1H),5.02(d,J=15Hz,1H),4.58-4.55(m,1H),4.35(d,J=15Hz,1H),2.37-2.32(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.84-1.07(m，]H).MS:m/z(MH+)424。實(shí)施例363-r7-氯-2-(4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氫-m-異吲哚-l-基l-N-他咬-2-基-丙酰胺A.3-「4-氯-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氳-1H-異吲哚-l-基l-丙腈和3-「7-氯-2-〖4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙腈將實(shí)施例35部分B制備的甲磺酸酯(0.40g,l.Ommol)和氰化鉀(0.33g，5.0mmol)在EtOH(2mL)/H2O(0.5mL)中的混合物在微波中在100。C下加熱15min,冷卻至室溫，再在真空下蒸發(fā)。將粗制混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮，得到粗制油。通過色譜法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體3-[4-氯-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基]-丙腈(130mg)和3-[7-氯-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙腈(70mg),總產(chǎn)率61%。B.3-r7-氯-2-(4-氟-卡基)-3-氧代-2，3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-丙酸以實(shí)施例35部分D所述方法類似的方式，未經(jīng)色譜層析，來自部分A的產(chǎn)物(70mg,0.21mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(70mg,95%)。C.3-「7-氯-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-N-吡啶-2-基-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，使用CH2Cl2代替THF,將來自部分B的產(chǎn)物(50mg,0.14mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，再通過色語(yǔ)法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(27mg，44%)。&NMR(300MHz，d-DMSO)510.23(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.65(m,3H),7.53(t,J=7.79Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.17-7.12(m,2H),7.05-7.02(m,1H),5.05(d,J=15.6Hz,1H),4.71-4.69(m,1H)，4.39(d,J=15.6Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.33-2.47(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.72-1.64(m,1H).MS:m/z(MH+)424。實(shí)施例37^5-乙?；?口比啶-2-基)-3-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氣代-2,3-一與1TT3rr&1卄，工St>kFT屮^^、-in-:rr，l承-丄-印uaix"H3CA.1-(6-氨基吡啶-3-基)-乙酮;在密封管中將l-(6-氯吡啶-3-基)-乙酮(230mg,1.5mmol)、lmL28%NH4OH水溶液和催化的CuS04*5H20加熱至130。C達(dá)5h。將該混合物冷卻，用20mL水稀釋，再用2X25mLEtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，再蒸發(fā)。通過硅膠色譜層析得到標(biāo)題化合物(163mg,80%)。B.,(5-乙酰基吡啶-2-基)-3-「7-氟-2-(4-氟爺基)-3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲咮-l-基l-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將來自部分A的產(chǎn)物(70mg,0.5mmol)和來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(172mg,0.5mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(96mg，21%)。iHNMR(300MHz，CDC13)58.76(s,1H),8.21(m,2H),8.0(m,1H),7.68(d,J=7Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.19(t,J=8Hz,1H),7.01(t,J=9,2H)，5.25(d,J=15,1H),4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.58(s,3H),2.52(m,2H),1.98(m,2H).MS:m/z(MH+)450。實(shí)施例38]^-(5-溴-吡啶-2-基)-3-「4-氯-2-〖4-氟-芐基)-3-氣代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，使用CH2Cl2代替THF,將來自實(shí)施例,35部分D的產(chǎn)物(65mg,0.19mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，再通過色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(7mg，7%)。&NMR(300MHz,CDC13)58.25(d，J=2.18,1H),8.02(d,J=8.67,1H),7.82-7.74(m，2H),7.53-7.42(m,3H),7.33-7.26(m,2H),7.06-7.01(m,2H)，5.28(d,J=15Hz,1H),4.65-4.63(m,1H),4.22(d,J=15Hz,1H)，2.89-2.81(m,1H),2.57-2.50(m,1H),1.85-1.72(m,2H).MS:m/z(MH+)502。使用類似于實(shí)施例35部分八-￡所述的操作，從4,7-二氯-異吲哚-1,3-二酮和4-氟,胺制備該標(biāo)題化合物。〗HNMR(300MHz,CDC13)58.20(d,J=4.4Hz,1H);8.07(d,J=8.3Hz，1H);7.70-7.65(m,2H);7.39-7.313(m,4H);7.06-7.00(m,3H);5.30(d,J=14.9Hz,1H);4.59(t,J=3.5Hz,1H);4.21(d,J=15Hz,1H);2.92-2.81(m,1H);2.59-2.48(m,1H);1.96-1.86(m實(shí)施例393-「4,7-二氯-2-〖4-氟-芐基)-3-氧代-2>二氳-1H-異吲哚-1-基l-N-p比啶-2-基-丙酰胺IH);1.79-1.67(m,1H).MS:m/z(MH十)458。實(shí)施例403-『7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基l-N-(1-氧基-口比啶-2-基)-丙酰胺使用類似于實(shí)施例27所述的操作，從實(shí)施例ll部分D制備的羧酸和l-氧基-他啶-2-基胺制備該標(biāo)題化合物。iHNMR(400MHz,CDC13)59.77(s,1H),8.36(d,J=7.2Hz,IH);8.21(d,J=6.58Hz,IH);7.72(d,J=7.7Hz,IH),(tt,J=7.8Hz,1H)，7.33畫7.21(m,4H);(m,3H);5.26(d,J=15.0Hz,IH);4.70(m,IH);(d，J=15.1Hz,IH);2.56-251(m，2H);2.10-2.03(m，2H).MS:m/z(MH+)424實(shí)施例413-r7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氬-m-異吲哚-l-基l-N<5-曱基-口比啶-2-基V丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將來自實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(120mg,0.36mmol)和5-甲基吡咬-2-基胺(39mg,0.36mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(78mg,50%)。!HNMR(400MHz,CDC13)58.27(s,IH),7.99(d,J86=8Hz,1H),7.94(s,1H)，7.66(d,J=7Hz,1H),7.49(dd,J=8Hz,2Hz1H),7.43(m,1H),7.30(m,2H),7.17(t,J=9Hz,1H),7.00(t,J=7Hz2H)，5.26(d,J=15Hz,1H),4.68(m,1H),4.21(d,J=15Hz,1H),2.55(m2H),2.27(s,3H),1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)422。A.3-「7-氟-2<4-硝基節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基l-丙腈如實(shí)施例9部分A至F所述，該標(biāo)題化合物是從4-氟酞酐和4-硝基千基胺獲得的。B.3-「2-(4-氨基芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氳-1//-異吲哚-1-基1-丙腈將來自部分A的產(chǎn)物(510mg,1.7mmol)溶解于40mLEtOAc中，通過用Pd催化氬化還原成標(biāo)題化合物。該化合物未經(jīng)純化即,皮4吏用(510mg,定量產(chǎn)率)。C.3-「7-氟-3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-爺基)-2,3-二氫-1//-異吲哚-1-基1-丙腈將來自部分B的產(chǎn)物(300mg,0.97mmol)和2,5-二甲氧基四氫呋喃(0.13mL,0.97mmol)在3mL曱苯和3mL水乙酸中加熱至回流達(dá)2.5h。將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋，再用EtOAc洗滌。將有機(jī)相用水、NaHC03水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4),過濾，再蒸發(fā)。該化合物未經(jīng)純化即被使用(260mg，75%)。實(shí)施例423-「7-氟-3-氧代-2-〖4-吡咯-1-基-芐基)-2,3-二氳-1H-異吲哚-l-基l-N-(5-氟-口比啶-2-基)-丙酰胺D.3-「7-氟-3-氧代-2-(4-吡咯-1-基-節(jié)基)-2,3-二氳-1//-異吲哚-1-基1-丙酸:以實(shí)施例9部分G所述方法類似的方式，將來自部分C的產(chǎn)物(260mg，0.72mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(150mg,55%)。E.347-氟-3-氧代-2-〖4-吡咯-1-基-芐基)-2>二氬-1//-異吲哚-1-基1-^[-(5-氟吡啶-2-基)-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將來自部分D的產(chǎn)物(75mg,0.2mmol)和5-氟吡咬-2-基胺(22mg，0.2mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(14mg，15%)。！HNMR(400MHz,CDC13)58.08(m,1H),8.01(d,J=3Hz,1H),7.71(d，J=8Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(m,1H),7.40(m,3H),7.36(m,2H),7.22(t,J=9Hz,1H),7.03(m,2H),6.32(m,2H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.76(m,IH),4.35(d,J=15Hz,1H),2.59(m,2H),1.93(m,2H).MS:m/z(MH+)473。實(shí)施例43N-(6-氯-噠嗪-3-基V3-「7-氟-2-〖4-氟-芐基V3-氣代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基l-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(150mg,0.453mmol)和3陽(yáng)氨基-6-氯。達(dá)秦(57.3mg,0.453mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(112mg,18%)。^NMR(400MHz,CDC13)59.71(s,1H),8.45(dJ=9Hz,1H),7.61(d,J=8Hz,1H);7.49(d,J=9Hz,1H);7.39(m,1H);7.30(m,2H),7.17(t,J=9Hz,1H);7.01(t,J=8.5Hz,2H);5.29(d,J=15Hz,IH),4.69(m，1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.63-2.52(m,2H);2.29-2.17(m,2H).MS:m/z(MH+)443。實(shí)施例44N-(5-氯-p比啶-2-基)-3-r7-氟-2-r4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(120mg,0.45mmoi)牙口2-妄、基隱5-ll^比口定(58mg,0.45mmol)摔爭(zhēng)4b為才示題4b合物(85mg,49%)。！HNMR(400MHz,CDC13)S8.12(s，IH),8.09(d,J=8.7Hz,IH),7.81(s，IH);7.69-7.61(m,3H);7.48-7.43(m,IH);7.35(m，2H),7.26(t,J=8.8Hz,IH);7.17(t，J=8.5Hz,2H);5.28(d,J=15Hz,IH),4.69(s,IH),4.26(d,J=15Hz,IH),2.59-2.48(m,2H);1.98-1.90(m,2H).MS:m/z(MH+)443。實(shí)施例453-(643-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將實(shí)施例11部分D(137mg,0.41mmol)和3匿(6-氨基畫口比啶-3-基)-丙烯酸乙酯(80mg,0.41mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(90.8mg,43%)?！紿NMR(400MHz,CDC13)58.3(s,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),8.03(s,IH);7.89-7.86(d,J=8.6Hz,IH);7.71(d,J=7Hz,IH);7.62(d,J=16Hz,IH),7.49-7.44(m,IH);7.34(m,2H);7.23(t,J=8.75Hz,IH);7.04(t,J=8.8Hz,2H);6.44(d,J=16Hz,1H);5.28(d,J=15Hz,1H),4.70(m,1H),4.29-4.23(m,3H);2.57-2.50(m,2H);2.04陽(yáng)1.93(m,2H);1.36(t,J=7.4Hz,3H)MS:m/z(MH+)506。實(shí)施例466J3-r7-氟-2-(4-氟-爺基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙煙酸爺酯A.6-氨基-煙酸芐酯:將千基溴(0.86mL,7.9mmol)加至6-氨基煙酸(1.0g,7.2mmol)和碳酸鉀(1.5g,10.8mmol)在DMF(4mL)中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌16hr,再用水(50mL)稀釋。將該含水混合物用乙酸乙酯(lx)萃取。將EtOAc層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮，得到粗制固體產(chǎn)物。從乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(0.88g,53%)。B.6-(3-「7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨基V煙酸千酯以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(94mg，0.28mmol)和部分A的千酉旨(65mg,0.28mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(81mg，53%)。HNMR(400MHz,CDC13)58.87(寬峰s,1H);8.32(d,J=8.6Hz,IH),8.17(d,J=8.6Hz,IH)，7.79(寬峰s，1H),7.70(d,J=7.4Hz,1H);7.48-7.29(m,9H),7.23(t,J=8.8Hz,1H),7.04(t,J=8.5Hz,2H);5.27(d,J=15Hz,1H),4.72(m,1H),4.27(d，J=15Hz，IH)，2.61-2.45(m,2H);2.04-1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)542。實(shí)施例47^5-氰基-吡啶-2-基)-3-「7-氟-2-(4-氟-芐基>3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(113mg,0.34mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(41mg，0.34mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(61mg,41%)。&NMR(400MHz,CDC13)58.48(寬峰s,1H);8.24(d,J=8.6Hz,1H)，7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.82(寬峰s,1H),7.70(d,J=7.6Hz，1H);7.49-7.45(m,IH),7.33(m,2H),7.23(t,J=8.6Hz,1H);7.04(t,J=8.5Hz,2H);5.24(d,J=15Hz,IH),4.72(m,IH),4.28(d，J=15Hz,IH),2.61-2.56(m,IH);2.53-2.46(m,IH);2.00-1.95(m,2H).MS:m/z(MH+)433。實(shí)施例483-「7-氟-2-〖4-氟-芐基V3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-N-(5-曱磺?；?他啶-2-基)-丙酰胺以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將實(shí)施例11部分D的產(chǎn)物(0.175g,0.529mmol)和5-甲磺酰基-吡啶-2-基胺(91mg,0.529mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(159mg，62%)。！HNMR(400MHz,CDC13)d8.74(s,IH);8.30(d,J=8.8Hz,IH),8.18(d,J=8.8Hz，IH),8.09(寬峰s,IH),7.69(dJ=7Hz，1H);7.49-7.44(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.23(t,J=8.8Hz,1H);7.04(t,J=8.6Hz,2H);5.25(d,J=15Hz,1H),4.73(m,1H),4.28(d,J=15Hz,1H),3.18(s,3H);2.61-2.59(m,1H);2.53-2.50(m,1H);2.04-1.97(m,2H).MS:m/z(MH+)486。A.3-「2-(4-二甲基氨基芐基V7-氟-3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-丙腈將3M硫酸溶液(7mL)和370/。曱醛溶液(8.3mL)在THF(40mL)中的冷((TC)混合物劇烈攪拌。然后將實(shí)施例42部分B制備的化合物(1.9g,6.15mmol)和NaBH4(5g)在THF(40mL)中的漿液分批加入(當(dāng)加入一半的硼氫化鈉溶液時(shí)，加入另外的7mL的3MH2S〇4)。經(jīng)4hr時(shí)間以連續(xù)攪拌4吏該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍＜铀?50mL),再在減壓下除去THF。加入50%KOH溶液至堿性pH,再將該混合物用EtOAc(3x)萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。色譜層析(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.85g,89%)。B.3-「2-(4-二甲氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酸將6.6NNaOH溶液(10mL)緩緩加至部分A制備的化合物(1.85g,5.49mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中。將產(chǎn)生的混合物在65-70。C下攪拌16hr，冷卻至室溫，濃縮，用水稀釋，用1NHC1酸化，再用萃取二氯甲烷(3x)萃取。將合并的CH2Cl2萃取物用鹽水洗滌，用MgS〇4干燥，過濾，再在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.68g)。實(shí)施例49643-「2-(4-二甲氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙煙酸C.6-H-『2-(4-二甲氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨基V煙酸芐酯以實(shí)施例27所述方法類似的方式，將部分B的產(chǎn)物(0.66g，1.85mmo1)和實(shí)施例46部分A制備的千酯(0.42g,1.85mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.517g，49%)。D.6-0-「2-(4-二曱氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氪-lH-異吲哚-l-基l-丙酰基氨基V煙酸將在含有一滴乙酸的EtOAc/MeOH(25mL/25mL)中的部分C的產(chǎn)物(0.52g，0.919mmol)在有10%Pd/C藥筒的H-立方儀中氳化，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(358mg,82%)。！HNMR(400MHz,CD3OD)S8.80(寬峰s,1H);8.25(d，J=8.8Hz，1H),8.07(m,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H);7.54-7.51(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,1H);7.22(d,J=8.3Hz，2H);6.72(d,J=8.2Hz,2H);5.02(d,J=15Hz,1H),4.81(m，1H),4.43(d,J=15Hz,1H),2.83(s,6H);2.53(m,2H);2.03-1.99(m,1H);1.94-1.88(m，1H).MS:m/z(MH+)477。AD25cm柱和70/30CH3CN/EtOH流動(dòng)相在220nm處分離的，得到以下標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)58.84(d，J=2Hz，IH)，8.29(dd,J=8Hz,2Hz，1H),8.18(d,J=9Hz,1H),7.88(brs,IH)，7.71(d,J=7Hz,1H),實(shí)施例50-51譜法使用手性pak00-643-『7-氟-2"4-氟-芐基)-3-|1/^-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙煙酸甲酯7.49(m，1H),7.34(m,2H)，7.23(t,J=9Hz,1H),7.04(t,J=9Hz,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.27(d,J=15Hz,1H),3.92(s,3H)，2.60-2.54(m,1H);2.53-2.47(m,1H);2.09-1.91(m,2H).MS:m/z(MH+)466。rSV643-「7-氟-2"4-氟-芐基V3-氣代-2、3-二氫-lH-異吲哚-l-基l-丙?；被鵙煙酸甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>&NMR(400MHz,CDC13)58.84(d,J=2Hz,1H),8.467(寬峰s,1H);8.35(dd,J=8Hz,2Hz,1H),8.25(d,J=9Hz,1H),7.71(d,J=7Hz,IH),7.49(m,1H),7.34(m,2H),7.24(t,J=9Hz,IH)，7.04(t,J=9Hz,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.29(d,J=15Hz,1H),3.94(s,3H),2.60-2.49(m,2H);2.09-1.92(m，2H).MS:m/z(MH+)466。D)—^:施用、配方和劑量本化合物是葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑，并且因此可用于治療、預(yù)防或抑制葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況的發(fā)展，該病況例如包括糖尿病的代謝障礙、糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥。特別地，葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況可以選自，例如，糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖癥、IGT(葡萄糖耐量降低)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、和胰島素耐受。本發(fā)明特征為治療患有葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供了在受試者中治療或抑制糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的方法，其中所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的化合物?？伤幱名}包括治療活性的所公開化合物的無毒性鹽。后者可通過用適宜的酸處理堿型式而方便地獲得。適宜的酸包括，例如，無才幾酸例如氬卣互類，如鹽酸或氬溴酸「硫酸；硝酸；磷酸和類似的酸；或者有機(jī)酸例如，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、巴莫酸(palmoic)和類似的酸。術(shù)語(yǔ)"鹽"還包括所公開化合物的溶劑合物，并且也能形成其鹽。此類溶劑合物例如水合物、醇合物等。相反，該鹽形式可以通過用堿處理而轉(zhuǎn)化為游離石咸形式。立體異構(gòu)體形式定義為本發(fā)明化合物可具有的全部可能的異構(gòu)形式。除非另有提及或指明，化合物的化學(xué)命名是指全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有所述基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對(duì)映體和對(duì)映體。更特別地，立體中心可具有(R)-或(S)-構(gòu)象；在二價(jià)環(huán)狀飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)象。本發(fā)明包括所公開化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式(其包括非對(duì)映異構(gòu)體)，以及其以任意比例的混合物。所公開化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。此類形式盡管未明確地顯示于上文和下文的結(jié)構(gòu)中，但仍被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。E)用法本發(fā)明化合物為藥學(xué)活性物，例如，作為葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病的實(shí)例包括糖尿病(例如IDDM、NIDDM、IGT、IFG)、月巴胖癥和X綜合癥(或4氣i射綜合癥)，以及與此類疾病相關(guān)的病況例如高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。根據(jù)本發(fā)明的一方面，所公開化合物和組合物可用于改善與以下病況和疾病相關(guān)的癥一犬、治療以下病況和疾病、和予頁(yè)防以下病況和疾病糖尿病例如IDDM和NIDDM、肥胖癥、IGT(葡萄糖耐量降j氐)、IFG(禁食葡萄糖降低)、X綜合癥(或代謝綜合癥)、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。根據(jù)本發(fā)明的一方面，所公開化合物可用于治療或抑制葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況和任選另外的葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況的發(fā)展的方法，所述方法包括向需要治療的患者施用藥學(xué)有效量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明還具有的特征為藥物組合物，其包括，非限制性地，一種或多種所公開化合物，以及可藥用載體或賦形劑。1、劑量文提供的試驗(yàn)結(jié)果和其它信息容易確定有效日劑量。確切的施用劑量和頻率取決于發(fā)明所用的具體化合物、所治療的具體病況、所治療病況的嚴(yán)重度、年齡、體重和具體患者一般身體條件以及患者服用的其它醫(yī)藥，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，明顯的是，所述有效日劑量可以根據(jù)所治療患者的應(yīng)答和/或開具本發(fā)明化合物的醫(yī)生的評(píng)價(jià)來降低或增加。因此本文提及的有效的日用量范圍僅是實(shí)施本發(fā)明的指導(dǎo)。藥物組合物在此將包含單一劑量單元，例如，片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、匙劑(teaspoonful)等，活性成分的量需要投遞如上所述的有效劑量。藥物組合物在此將包含約0.01mg/kg至約300mg/kg(優(yōu)選約0.01mg/kg至約100mg/kg;以及更優(yōu)選地，約0.01mg/kg至約30mg/kg)的單一劑量單元，例如，片劑、膠嚢劑、散劑、注射劑、栓劑、匙劑(teaspoonful)等，并且可以以約O.Olmg/kg/天至約300mg/kg/天(優(yōu)選約O.Olmg/kg/天至約100mg/kg/天，更優(yōu)選約O.Olmg/kg/天至約30mg/kg/天，以及甚至更優(yōu)選約O.Olmg/kg/天至約10mg/kg/天)的劑量給予。優(yōu)選地，有可藥用載體，其中含有化合物約O.Olmg至約100mg;以及更優(yōu)選地，約5mg至約50mg,并且可以構(gòu)成適合所選施用方式的4壬4可形式。然而，劑量可以根據(jù)受試者的需要、所治療病況的嚴(yán)重度和所用化合物而變化?？梢圆捎妹咳帐┯没蚋粢欢ㄖ芷诤蠼o藥的用法。優(yōu)選地，這些組合物呈單位劑量形式例如片劑、丸劑、膠嚢劑、復(fù)溶用或吸入用干粉劑、顆粒劑、錠劑、無菌注射用溶液或混懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑以用于通過以下方式施用口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、胃腸外、直腸、陰道、干粉吸入或其它吸入或吹入?；蛘撸鼋M合物可以以每周一次或每月一次施用的形式呈現(xiàn)出；例如，活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽可以適合于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫(kù)型制劑。對(duì)于制備固體藥物組合物例如片劑，將基本活性組分與藥學(xué)載體混合，該藥學(xué)載體例如常規(guī)壓片組分，其例如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘劑和助流劑(gildants)。適合的稀釋劑包括，但不限于，淀粉(即玉米、小麥或土豆淀粉，其可以被水解)、乳糖(顆粒化的、96噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、蔗糖基稀釋劑(糖果用糖(confectioner，ssugar)、蔗糖加約7-10wt。/。轉(zhuǎn)化糖、蔗糖加約3wty。改性糊津青；蔗糖加約轉(zhuǎn)化糖，約4wt。/。轉(zhuǎn)化糖、約0.1-0.2wt。/。玉米淀粉和硬脂酸鎂)、右旋糖、纖維醇(肌醇)、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(即AVICELTM微晶纖維素，其得自FMCCorp.)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。適合的粘合劑和膠粘劑包括，但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維質(zhì)類物質(zhì)(即曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶或分散粘合劑(即海藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素[即TYLOSE,其得自HoechstCelanese]、聚乙二醇、多糖酸類、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯烷酮、聚曱基丙烯酸酯和預(yù)膠凝淀粉)等。適合的崩解劑包括，但不限于，淀粉(玉米、土豆等)、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠凝淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻朊酸鹽、預(yù)膠凝淀粉(即玉米淀粉等)、膠類(即瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠(locustbean)、梧桐膠、果膠和黃蓍膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。適合的潤(rùn)滑劑或抗粘劑包括，但不限于，硬脂酸鹽(4美、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂等。適合的助流劑(gildants)包括，但不限于，滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即CAB-O-SILTM二氧化硅，其得自Cabot;SYLOIDTM二氧化硅，其得自W.R.Grace/Davison;和AEROSIL二氧化硅，其得自Degussa)等。可將甜味劑和芳香劑加至咀嚼固體劑型中以改善固體劑型的適口性。此外，可將著色劑和包衣劑加至或應(yīng)用至固體劑型中以使辨認(rèn)藥物容易或用于美學(xué)目的。這些載體與藥學(xué)活性物配制以提供具有一定治療釋放模式的準(zhǔn)確的、適宜的活性物的劑量。通常，將這些載體與藥學(xué)活性物混合形成固體預(yù)配方組合物，其含有本發(fā)明藥學(xué)活性形式或其可藥用鹽的均質(zhì)混合物。通常，該預(yù)配方將通過以下三種方法之一形成(a)濕法制粒、(b)干法制粒和(c)干法混合。當(dāng)提及這些預(yù)配方組合物為均質(zhì)物時(shí)，其表示活性成分均勻地分散到整個(gè)組合物中，/人而該組合物可以容易地細(xì)分為相等的有效劑型例如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后將該固體預(yù)配方組合物細(xì)分成上文所述類型的單位劑量形式，其中含有約O.lmg至約500mg的本發(fā)明活性組分。含有該新型組合物的片劑或丸劑還可以配制成多層片劑或丸劑以提供緩釋的或提供雙釋放的產(chǎn)品。例如，雙釋放片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量組成，后者呈包裹前者的形式。兩組成可以通過腸溶層分隔開，該腸溶層可用于抵抗胃內(nèi)崩解并容許內(nèi)部組成完整地進(jìn)入十二指腸或者延緩釋放。多種物質(zhì)可用于此類腸溶層或包衣層，此類物質(zhì)包括許多聚合物質(zhì)例如蟲膠、乙酸纖維素(即乙酸纖維素酞酸酯、乙酸纖維素trimetllitate)、聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸和甲基甲基丙烯酸共聚物等。緩釋片劑也可以通過以下方法制備使用在溶液中微溶或不溶物質(zhì)的薄膜包衣或濕法制粒(對(duì)于濕法制粒，該溶液作為粘合劑)或低熔點(diǎn)固體熔融形式(在濕法制粒中可摻入活性成分)。這些物質(zhì)包括天然或合成的聚合物蠟類、氫化油、脂肪酸和醇類(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇等)、脂肪酸金屬皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶解以達(dá)到延長(zhǎng)或延緩釋放產(chǎn)品的其它可接受的物質(zhì)。液體劑型(在其中，本發(fā)明新型組合物可以#皮摻入以用于口服或通過注射施用)包括，但不限于水性溶液、適合的香味糖漿劑、水性或油性混懸液、和具有食用油的香口未乳劑(該食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油)，以及酏劑和類似的醫(yī)藥介質(zhì)。用于水性混懸液的適合的混懸劑包括合成和天然的膠類例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽(即藻酸羥丙酯、海藻酸鈉等)、瓜爾膠、梧桐膠、槐豆膠、果膠、西黃蓍膠和黃胞膠，纖維素類例如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基曱基纖維素及其組合物，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯(carboxypolymethylene))和聚乙二醇；粘土類例如膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、活性白土或海泡石；以及其它可藥用混懸劑例如磷脂、明膠等。適合的表面活性劑包括但不限于多庫(kù)酯鈉、月桂硫酸鈉、聚山梨酯、辛苯聚醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆235及其組合物。適合的反絮凝或分散劑包括藥用級(jí)磷脂。適合的絮凝劑包括但不限于單一的中性電解質(zhì)(即鈉化鈉、氯化鉀等)、高荷電不溶性聚合物和聚電解質(zhì)類、水性性二價(jià)或三價(jià)離子(即鈣鹽、鋁鹽類或硫酸鹽類、枸櫞酸類和磷酸鹽類)(其可共同用于配方中作為pH緩沖劑和絮凝劑)。適合的防腐劑包括但不限于尼泊金類(即甲基、乙基、正丙基和正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯曱醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯基乙醇等。有許多液體介質(zhì)可用于液體藥劑中，然而，用于特定劑型液體介質(zhì)必需與混懸劑相容。例如，非極性液體介質(zhì)例如脂肪酯和油類液體介質(zhì)是與混懸劑使用最佳的，該混懸劑例如例如低HLB(親水親油平衡值)表面活性劑、stearalkonmm鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、形成聚合物的水不溶性膜等。相反，極性液體例如水、醇類、多元醇類和乙二醇類是與混懸劑使用最佳的，該混懸劑例如高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、膠類、水溶性纖維素類、水溶性聚合物等。對(duì)于胃腸外施用，無菌混懸液和溶液是期望的。用于胃腸外施用的液體劑型包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。當(dāng)期望靜脈施用時(shí)使用等滲制劑(其通常含有適合的防腐劑)。此外，本發(fā)明化合物可以以鼻內(nèi)劑型通過局部《吏用適合的鼻內(nèi)介質(zhì)或通過經(jīng)皮貼片施用，該組合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。要以經(jīng)皮投遞系統(tǒng)的形式施用，治療劑量的施用在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然地為連續(xù)施用而不會(huì)間斷。本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體投遞系統(tǒng)的形式施用，例如小單層嚢泡、大多層嚢泡、多層嚢泡等。脂質(zhì)體可由各種磷脂類形成，該磷脂類例如膽固醇、硬脂酰胺、磷脂酰膽堿等。當(dāng)需要的受試者要求治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的障礙時(shí)，本發(fā)明化合物可以以任何前述組合物和劑量方案施用，或者通過本領(lǐng)域已確立的組合物和劑量方案的方式施用。本發(fā)明藥物組合物的日劑量可以在每一成年人每天約0.7mg至約500mg的寬泛范圍內(nèi)變化；優(yōu)選地，該劑量為每一成年人每天約0.7mg至約100mg;最優(yōu)選地，該劑量為每一成年人每天約0.7mg至約50mg。對(duì)于口服施用，該組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，該片劑含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，以根據(jù)所治療受試者癥狀調(diào)節(jié)劑量。有效量的藥物通常以約0.01mg/kg至約300mg/kg體重/天的劑量水平供應(yīng)。有益的是，本發(fā)明化合物可以以單次日劑量施用，或者將總的日劑量可以分為每天2、3或4次施用。施用的理想劑量可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并且可隨所用的具體化合物、施用方式、制劑濃度和疾病狀態(tài)的進(jìn)展而改變。此外，與所治療的具體受試者相關(guān)的因素(包括受試者年齡、體重、飲食和施用99時(shí)間)會(huì)導(dǎo)致調(diào)節(jié)劑量到適宜治療水平的需要。2.配方對(duì)于制備本發(fā)明藥物組合物，根據(jù)常規(guī)制藥配制技術(shù)，作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽被緊密地與藥用載體混合，該載體可采用廣泛變化的形式，這取決于需要施用(即口服或胃腸夕卜)的制劑型。適合的可藥用載體是本領(lǐng)域公知的。此類可藥用載體的一些說明可在TheHandbookofPharmaceuticalExcipients中找到，該書由美國(guó)藥學(xué)會(huì)和英國(guó)藥學(xué)會(huì)出版。本發(fā)明化合物可以針對(duì)施用目的而配制在多種劑型中。配制藥物組合物的方法描述于許多工作出X反物中，例如PharmaceuticalDosageForms:Tablets,SecondEdition,RevisedandExpanded,1-3巻，Lieberman等編著；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,1-2巻,Avis等編著；以及PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,1-2巻,Lieberman等編著；由MarcelDekker,Inc.出片反。3.聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可用于與一種或多種藥學(xué)活性藥物聯(lián)用。這些藥物包括其它葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、其它降脂藥、直接凝血酶抑制劑(DTI),以及降血壓藥例如他汀類藥物和氯貝特類。其它葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>Banyu/Merck葡萄糖激酶激活齊,AstraZeneca葡萄糖激酶激活劑抗糖尿病藥包4舌RXR調(diào)節(jié)劑例如(1)貝沙羅汀(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氪-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;也稱為L(zhǎng)GD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);(2)9-順式-維A酸；(3)AGN-4326(也稱為ALRT—4204、AGN—4204、ALRT—326、ALRT-324或LGD1324);(4)LGD1324(ALRT324);(5)LG100754;(6)LY-510929;(7)LGD1268(6-(l,l，4,4，6腸五甲基-l,2,3,4-四氫—萘-7陽(yáng)基環(huán)丙-l-基)煙酸，稱為ALRT268或LG100268);(8)LG100264;和(9)取代的雜環(huán)，如Maxia的^^開于PCT公開WO01/16122和WO01/16123中的。取代的雜環(huán)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是MX-6054,其為2,4-噻唑烷二酮，5-[[3-(5,6,7,8-四氳-3,5,5，8,8-五曱基-2-萘基)-4-(三氟曱氧基)苯基]亞曱基]-,(5Z)-,也稱為3-(3,5,5,8,8-五曱基-5，6，7,8-四氳-2-萘基)-4-三氟曱氧基千叉-2,4-瘞唑烷二酮，由以下化學(xué)式表示取代的雜環(huán)的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(l-乙基-1,2,3,4-四氪-4,4,6-三曱基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟曱氧基)苯基]亞曱基]-，(5Z)-,由以下化學(xué)式表示優(yōu)選的取代雜環(huán)選自3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-4-三氟曱氧基芐叉-2,4-噻哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千叉-2,4-漆唑烷二酮；4-[2-(5,5，8,8-四曱基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-2-丙基]千叉-2,4-噻唑烷二4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千叉-2-硫代-2,4-噻唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千叉-2-硫代-2,4-噻哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7，8-四氫-2-萘基)-l,3-二氧戊環(huán)]千叉-2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千叉-2-硫代-2,4-咪哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-l,3-二氧戊環(huán)]千叉-2,4畫，朱唑坑二酮；4-[2-(5,5,8,8_四甲基-5,6,7,8-四氫-2_萘基)-2-丙基]千叉-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6，7，8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千基_2,4-p塞唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2,4-噻唑烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6，7,8-四氳-2-萘基)-l，3-二氧戊環(huán)]千基-2-硫代-2,4-p塞唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-噻哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千基-2-硫代-2,4-咪唑烷二酮；4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]千基-2-硫代-2,4-咪哇烷二酮；4-[2-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫-2-萘基)-1,3-二氧戊環(huán)]千基-2,4-咪哇烷二酮；和4-[2_(5,5,8,8-四甲基_5，6,7,8-四氫-2-萘基)-2-丙基]節(jié)基-2,4-咪唑烷二酮?？固悄虿∷庍€包括p塞唑烷二酮和非-p塞唑烷二酮胰島素致壽丈劑，其通過增強(qiáng)胰島素在靶器官和組織的作用而降低外周胰島素耐受。已知以下藥物結(jié)合并活化細(xì)胞核受體過氧化物酶增殖子-激活的受體-Y(PPARy),其增加特定胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄。PPAR-y激動(dòng)劑的實(shí)例是噻唑烷二酮類例如(1)羅格列酮(2,4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(曱基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-,(Z)-2-丁烯二酸酯(l:l)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮，稱為AVANDIA;也稱為BRL49653、BRL49653C、BRL49653c、SB210232或馬來酸羅才各列酮)；(2)吡格列酮(2,4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)曱基)-，一鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮，稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN;也稱為AD4833、U72107、U72107A、U72107E、鹽酸吡格列酮(USAN));(3)曲格列酮(5-((4-((3,4-二氳-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-l-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY;也稱為CI991、CS045、GR92132、GR92132X);(4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)曱氧基)-2-萘基)甲基-2,4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟千氧基)萘-2-基曱基)噻唑烷_2,4-二酮,也稱為MCC-555或neoglitazone);和(5)5-BTZD。此外，作為胰島素致敏劑的非-噻唑烷二酮類包括，但不限于(1)JT-501(JTT501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或P而18"16:異嗯唑烷-3,5-二酮，4-((4-(2-苯基-5_甲基)-1,3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-);(2)KRP-297(5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟曱基)芐基)苯甲酰胺或5-((2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基_^((4_(三氟甲基)苯基)甲基)苯曱酰胺)；和(3)法格立他扎(Farglitazar，L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰苯基)-o-(2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰苯基)-0-(2-(S-甲基-2-苯基-4-嗯、唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。其它抗糖尿病藥也顯示具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性例如PPARy、SPPARY和/或PPARS/y激動(dòng)劑活性。實(shí)例列舉如下(1)AD5075;(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1^苯并咪唑-2-基曱氧基)千基)p塞唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽或CI1037或CSOil);(3)CLX-0940(過氧化物酶增殖子-激活的受體a激動(dòng)劑/過氧化物酶增殖子-激活的受體y激動(dòng)劑)；4)LR-卯(2,5,5-三(4-氯苯基)-1,3-二嗯烷-2-甲酸，PPARS"激動(dòng)劑)；5)Tularik(PPARy激動(dòng)劑)；6)clx-0921(PPARy激動(dòng)劑)；7)CGP-52608(PPAR激動(dòng)劑)；8)GW-409890(PPAR激動(dòng)劑)；9)GW-7845(PPAR激動(dòng)劑)；10)L-764406(PPAR激動(dòng)劑)；11)LG-101280(PPAR激動(dòng)劑)；12)LM-4156(PPAR激動(dòng)劑)；13)利沙司他(Risarestat,CT-112);14)YM440(PPAR激動(dòng)劑)；15)AR-H049020(PPAR激動(dòng)劑)；16)GW0072(4-(4-((2S,5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧乙基)國(guó)2-庚基_4-氧代-3-噻唑噻基)丁基)苯曱酸)；17)GW409544(GW-544或GW-409544);18)NN2344(DRF2593);19)NN622(DRF2725);20)AR-H039242(AZ-242);21)GW9820(氯貝特)；22)GW1929(N-(2-苯甲酰苯基)-0-(2-(曱基-2-p比啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，稱為GW2331、PPARa/y激動(dòng)劑)；23)SB219994((S)-4-(2-(2-苯并嗯唑基曱基氨基)乙氧基)-a-(2,2,2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4—(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸,4-(2-(2-苯并噁唑基曱基氨基)乙氧基)-a-(2,2,2-三氟乙氧基)-，(aS)陽(yáng),PPARa/y激動(dòng)劑)；24)L-796449(PPARa/y激動(dòng)劑)；25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-,1-曱基乙基酯，稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICROPPARa激動(dòng)劑)；(26)GW-9578(PPARa激動(dòng)劑)；(27)GW-2433(PPARa"激動(dòng)劑)；(28)GW-0207(PPAj激動(dòng)劑)；(29)LG-100641(PPARy激動(dòng)劑)；(30)LY-300512(PPARy激動(dòng)劑)；(31)NID525-209(NID-525);(32)VDO-52(VDO-52);(33)LG100754(過氧^f匕物酶增殖子-激活的受體激動(dòng)劑)；(34)LY-510929(過氧化物酶增殖子-激活的受體激動(dòng)劑)；(35)貝沙羅汀(4-(l-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氬-2-萘基)乙烯基)苯曱酸，稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN;也稱為L(zhǎng)GD1069、LG100069、LG1069、LDG1069、LG69、RO264455);和(36)GW-1536(PPARa/y激動(dòng)劑)。其它胰島素致敏劑包括，但不限于(1)INS-1(D-手肌醇或D-l,2,3,4,5，6-六羥基環(huán)己烷)；(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-IB)抑制劑；(3)糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；(4)卩3腎上腺素受體激動(dòng)劑例如ZD2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也稱為ICID2079)或AZ40140;(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖-l,6-二磷酸酶抑制劑；(7)鄰吡啶甲酸鉻(chromicpicolmate)、硫酸氧釩(石克酸氧釩)；(8)KP102(有機(jī)-4凡化合物)；(9)多煙酸4各(chromicpolymcotinate);(10)鉀通道激動(dòng)劑NN414;(11)YM268(5,5'-亞曱基-二(1,4-次苯基)二亞甲基二(噻唑烷-2,4-二酮)；(12)TS971;(13)T174((+-)-5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基曱基)-2-(2-萘基曱基)苯并噪、唑)；(14)SDZPGU693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)曱基)-7a-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯并(2,1七)噁唑_5(6印-酮)；(15)S15261((-)-4-(2-((9H-藥-9-基乙?；?氨基)乙基)苯曱酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；(16)AZM134(Alizyme);(17)ARIAD;(18)R102380;(19)PNU140975(l-(肼基亞胺基曱基)肼基)乙酸；(20)PNU106817(2-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸；(21)NC2100(5-((7-(苯基曱氧基)-3-喹啉基)曱基)-2,4-噻唑烷二酮；(22)MXC3255;(23)MBX102;(24)ALT4037;(25)AM454;(26)JTP20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-嗯唑基)乙氧基)千基)-丙二酸二甲基二酯)；(27)Dexlipotam(5(R)-(l,2-dithiolan-3-基)戊酸，也稱為(R)-a硫辛酸或(R)-thiocticacid);(28)BM170744(2,2-二氯-12-(p-氯苯基)十二烷酸)；(29)BM152054(5-(4-(2-(5-曱基-2-(2陽(yáng)蓉吩基)"惡唑畫4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基曱基)噻唑烷-2,4-二酮)；(30)BM131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩_7_基曱基y塞唑烷-2,4-二酮)；(31)CRE16336(EML16336);(32)HQL975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基嗯唑-4-基)乙氧基)苯基)畫2(S)-(丙氨基)丙酸)；(33)DRF2189(5-((4-(2-(l-吲哚基)乙氧基)苯基)曱基)噻唑烷-2,4-二酮)；(34)DRF554158;(35)DRF-NPCC;(36)CLX0100、CLX0101、CLX0900或CLX0901;(37)IkappaB激酶(IKKB)抑制劑(38)細(xì)胞分裂素-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK刺激劑(39)磷脂酰肌醇三磷酸酯(40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑(41)葡萄糖載體4調(diào)節(jié)劑(42)TNF-a拮抗劑(43)漿細(xì)胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑(44)脂細(xì)胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑(45)phosphoglycans(46)Galparan;(47)Receptron;(48)島細(xì)胞成熟因子；(49)胰島素強(qiáng)化因子(IPF或胰島素增強(qiáng)因子-1);。0)與結(jié)合蛋白偶合的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C(也稱為IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine);(51)DiabII(稱為V-411)或Glucamn,由BiotechHoldingsLtd.或VolquePharmaceutical制備；(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；(54)4唐皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和(55)谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑?？固悄虿∷幙蛇M(jìn)一步包括雙胍類，其降低肝臟葡萄糖生成并增加葡萄糖的吸收。雙胍類的實(shí)例包括二甲雙胍，例如(1)1,1-二曱雙胍(例如二甲雙胍-DepoMed,二甲雙胍-BiovailCorporation或二甲雙胍GR(二曱雙胍胃滯留聚合物))；和(2)鹽酸二甲雙胍(N，N-二曱基亞胺二碳亞胺二酰胺一鹽酸鹽，也稱為L(zhǎng)A6023、BMS207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。此外，抗糖尿病藥包括a-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑制a-葡萄糖苷酶。a-葡萄糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而延遲了碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸內(nèi)被分解，減少了餐后葡萄糖峰。a-葡萄糖普酶抑制劑的實(shí)例包括，但不限于(1)阿卡波糖(D-葡萄糖,0-4,6陽(yáng)二脫氧隱4-(((13-(101,4(1,5卩,600)隱4,5,6-三羥基-3-(羥曱基)-2-環(huán)己-1-基)氨基)-a-D-吡喃型葡萄糖基-(l-4)-0-a-D-吡喃型葡萄糖基-(l-4)-,也稱為AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE);(2)米格列醇(3,4,5-哌啶三醇，l-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-,(2R(2a,3(3，4ct,5卩))-或(2R,3R,4R,5S)-l-(2-鞋乙基)-2-(羥曱基-3,4,5-哌啶三醇，也稱為BAY1099、BAYM1099、BAY誦m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL);(3)CKD-711(0-4-脫氧-4-((2,3-表氧-3-羥甲基-4,5,6-三羥基環(huán)己烷-l-基)氨基)-a-b-吡喃型葡萄糖基-(l-4)-a-D-吡喃型葡萄糖基-(l-4)-D-吡喃型葡萄糖)；(4)乙格列酯(4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羥基-2-(羥甲基)-l-哌啶基)乙氧基)苯曱酸乙酯，也稱為BAYo1248或MKC542);(5)MOR14(3,4,5-口底咬三醇，2畫(羥甲基)-l陽(yáng)甲基畫，(2R-(2a,3p,4ct,5P))-,也稱為N-曱基脫氧野艽霉素或N-methylmoranoline);和(6)伏格列波糖(3,4-二脫氧-4-((2-羥基-l-(羥曱基)乙基)氨基)-2-C-(羥曱基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3,4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥曱基)-,也稱為A71100、AO128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT?？固悄虿∷庍€包括胰島素類例如正規(guī)胰島素或短效、中效和長(zhǎng)效胰島素，非注射或吸入胰島素，組織選#^生胰島素，glucophosphokmin(D-手肌醇)，胰島素類似物例如在胰島素的天然氨基酸序列和小分子^t擬物方面具有較小差異的胰島素分子(胰島素模擬物)，以及核內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實(shí)例包括，但不限于(1)Biota;(2)LP100;(3)(SP-5-21)-氧代二(l-吡咯烷carbodithioato-S,S')釩，(4)門冬胰島素(人胰島素MB-L-門冬氨酸)或BM-Asp-胰島素，也稱為胰島素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG);(5)地特胰島素(人29B-(N6-(l-氧代四癸基)-L-賴氨酸)-(lA-21A),(1B-29B)-胰島素或NN304);(6)賴脯胰島素("28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素或Lys(B28),Pro(B29)人胰島素類似物，也稱為lys-pro胰島素，LY275585,HUMALOG，HUMALOGMIX75/25或HUMALOGMIX50/50);(7)甘精胰島素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰島素HOE901,也稱為L(zhǎng)ANTUS、OPTISULIN);(8)胰島素鋅混懸液，延釋型(Ultralente),也稱為HUMULINU或ULTRALENTE;(9)胰島素鋅混懸液(Lente)，70%結(jié)晶和30%無定型胰島素混懸液，也稱為L(zhǎng)ENTEILETINII、HUMULINL或NOVOLINL;(10)HUMULIN50/50(50%低精蛋白胰島素和50%胰島素注射液)；(11)HUMULIN70/30(70%低精蛋白胰島素NPH和30%胰島素注射液)，也稱為NOVOLIN70/30、NOVOLIN70/30PenFill、NOVOLIN70/30Prefilled;(12)低精蛋白胰島素混懸液例如NPHILETINII、NOVOLINN、NOVOLINNPenFill、NOVOLINNPrefilled、HUMULINN;(13)正規(guī)胰島素注射液例如ILETINIIRegular,NOVOLINR、VELOSULINBR、NOVOLINRPenFill、NOVOLINRPrefilled、HUMULINR或RegularU-500(濃縮型)；(14)ARIAD;(15)LY197535;(16)L-783281;和(17)TE-17411?？固悄虿∷庍€包括胰島素分泌調(diào)節(jié)劑例如(1)高血糖素樣肽-1(GLP-l)及其模擬物；(2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)exendin及其才莫擬物；(4)dipeptyl蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑例如(4a)DPP-728或LAF237(2-吡咯烷腈，l-(((2-((5-氰基-2-他啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，稱為NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237);(4b)P3298或P32/98(二-(3N-((2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-l,3-p塞唑烷)富馬酸酯)；110(4c)TSL225(色氨酰-l,2,3，4-四氳異喹啉-3-甲酸)；(4d)Valinepyrrolidide(valpyr);(4e)l-氨基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯類及其類似物；(4f)SDZ272-070(l-(L-Valyl)吡咯烷)；(4g)TMC-2A,TMC-2B或TMC陽(yáng)2C;(4h)二肽腈類(2-cyanopyrrolodides);(41)CD26抑制劑；和(4j)SDZ274-444;(5)高血糖素拮抗劑例如AY-279955;和(6)amylm激動(dòng)劑其包括，但不限于，普蘭林肽(AC-137、Symlm、tnpro-amylin或乙酸普蘭一木肽)。公知的抗糖尿病藥包括胰島素、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、AGI，s(a-葡萄糖苷酶抑制劑；例如Glyset)、PPARot激動(dòng)劑和PPARy激動(dòng)劑，以及雙相PPARa/y激動(dòng)劑。降脂藥的實(shí)例包括膽汁酸多價(jià)螯合劑，纖維酸(fibricacid)衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實(shí)例包括他汀類例如LIPITOR⑧、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL⑧和MEVACOR⑧以及匹伐他汀(匹孑戈4也汀,nisvastatin)(Nissan,KowaKogyo,Sankyo,Novartis)以及它們的延釋劑型例如ADX-159(延釋洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid禾口Tricor。降血壓藥的實(shí)例包括抗高血壓藥，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Umvasc、Vasotec和Zestril),腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥(例如Cardura、Dibenzylme、Hylorel、Hytrin、Mmipress和Minizide),a/卩腎上腺素負(fù)&神經(jīng)阻斷藥(例如Coreg、Normodyne和Trandate),釣通道阻滯劑(例如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、ProcardiaXL、Sula、Tmzac、Vascor和Verelan),利尿劑，血管緊張素II受體拮抗劑(例如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan),卩腎上力泉素能神經(jīng)阻斷藥(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL禾口Zebeta),血管擴(kuò)虧長(zhǎng)劑(如H口Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、IsordilTitradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、NitrolingualSpray、Nitrostat和Sorbitrate),以及它1T]的ii合(例J(口Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。此外，如以上B)部分所述的，第二葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑也可用作第三抗糖尿病藥，只要它不同于所述的第一葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。F)生物學(xué)實(shí)施例葡萄糖激酶酶測(cè)定用純化的重組人肝/胰腺酶，使用酶的葡萄糖激酶(GK)測(cè)定來評(píng)價(jià)潛在的小分子調(diào)節(jié)劑的作用。在此測(cè)定中，在ATP存在下GK催化葡萄糖磷酸化。然后將此反應(yīng)的產(chǎn)物葡萄糖-6-磷酸酯通過過量的葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶氧化，產(chǎn)生葡萄糖酸-6-磷酸酯，同時(shí)還原煙酰胺腺噤呤二核苷酸(NAD)。還原的噤呤二核苷酸(NADH)的產(chǎn)生導(dǎo)致熒光增加，該熒光用于監(jiān)測(cè)GK活性。將人GK(肝/胰腺)表達(dá)到大腸埃希桿菌作為(His)6-標(biāo)記的融合蛋白，再通過金屬螯合親和色譜純化。該測(cè)定是在80fil最終培養(yǎng)體積中、在96-孔澄明的低UV吸收板中進(jìn)行的。該培養(yǎng)混合物由以下組分組成25mMHEPES、2mMMgS〇4、lmM二硫蘇糖醇(dithiothreotol,DTT)、lmg/mL牛血清白蛋白(BSA)、lmMATP、lmMNAD和12mM葡萄糖、10單位/mL葡萄糖-6-磷酸酯脫氪酶，以及+A300ng/mLGK。對(duì)于親和力(Km)和Vmax的測(cè)定，將0.5mM至40mM范圍內(nèi)的不同濃度的葡萄糖用于該測(cè)定；參見Grimsby,J.,Sarabu,R.;Grippo,J.F.;et.al.Science2003,301,370-373。在340nm處、在96-孔板讀數(shù)器(Envisionmodel#2101MultilabelPlatereader)中，隨吸收度的變化測(cè)定產(chǎn)生的還原的NAD(煙酰胺腺。票呤二核苷酸)。計(jì)算％激活@50^\1,作為50pM化合物的有效濃度超過介質(zhì)對(duì)照的GK活性的增加百分?jǐn)?shù)。計(jì)算EC5Q。/。(|iM),作為化合物產(chǎn)生超過介質(zhì)對(duì)照的50%激活的有效濃度，并ECk)o。/。OM),作為化合物產(chǎn)生超過介質(zhì)對(duì)照的100%激活的有效濃度。在以上測(cè)定中，測(cè)試了以下表II和III所列4匕合物112表II、肝GK數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>表in、胰腺GK數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>雖然以上說明書用提供用于說明目的的實(shí)施例教導(dǎo)了本發(fā)明的基本原理，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括全部的常規(guī)變化、改編和/或修飾，其落入所附權(quán)利要求及其同等物的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽其中R1是H或者C1-6烷基，其任選被任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、或任選取代的雜環(huán)基取代；R2是0-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的成員鹵素，-OR4，-SR4，-S(O)2-R4，羧基，硝基，羥基，酰氨基，任選取代的C1-6烷基，任選取代的C2-6烯基，任選取代的C2-6炔基，和氨基其任選被以下基團(tuán)取代任選取代的C1-6烷基、任選取代的芳基、任選取代的C5-6雜芳基、或任選取代的C5-8雜環(huán)基，其中R4選自H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；A是芳基或雜芳基；B是雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基通過鄰近于環(huán)氮的環(huán)碳原子連接到N(1)，所述雜環(huán)基通過雙鍵結(jié)合環(huán)氮的碳原子連接到N(1)，并且此外所述雜芳基和雜環(huán)基具有另外的0-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環(huán)基進(jìn)一步任選被1或2個(gè)選自以下的成員取代任選取代的C1-4烷基、任選取代的C2-4烯基、鹵素、-CN、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SO3H、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-OR4、-SR4、-C(O)R4、-N(R4)(R5)、-C(O)-N(R4)(R5)、-S(O)2-R4、和-S(O)2-N(R4)(R5)，其中R4和R5獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；X是任選取代的C1-3亞烷基；以及Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(O)2-，其中所述C(O)官能團(tuán)連接到N(1)。2.權(quán)利要求1所述的化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體、前藥或可藥用鹽，其中Ri是Cw烷基其任選被任選取代的C6芳基或C1Q芳基取代；R2是0-2個(gè)獨(dú)立地選自卣素的成員；A是C6芳基或Ck)芳基；B是雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基通過鄰近于環(huán)氮的環(huán)碳原子連接到N(l),所述雜環(huán)基通過雙鍵結(jié)合環(huán)氮的碳原子連接到N(l),并且此外所述雜芳基和雜環(huán)基具有另外的0-2個(gè)選自S和N的雜原子，其中在所述雜芳基或雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子可任選地呈N-氧化物形式，并且所述雜芳基或雜環(huán)基進(jìn)一步任選被1或2個(gè)選自以下的成員取代任選取代的d-4烷基、任逸取代的Cm辟基、卣素、-CN、任選取代的C6—或Co-芳基、—C(0)OH、—C(0)0—Cw烷基、—OR4、—SR4、—C(0)R4、—C(0)—N(R4)(R5)、-S(0)2—R4、和一S(0)2—N(R4)(R5),其中R4和R5獨(dú)立地選自H、Cw烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基；X是任選取代的Cw亞烷基；以及Y是-O-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-、或-S(O)r,其中所述C(O)官能團(tuán)連接到B。3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R4是被苯基取代的甲基，所述苯基任選地被卣素、甲氧基、二甲氧基、或吡咯基取代。4.^5l利要求1所述的化合物，其中R2是0-2個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的成員。5.權(quán)利要求l所述的化合物，其中A是苯基。6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是選自以下的任選取代的成貝7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中B被0-2個(gè)選自以下的成員取代:卣素、C"4烷基、取代的d-4烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)R4、-C(0)0-Cw烷基、和-S(0)2-N(R4)(R5)。8.權(quán)利要求6所述的化合物，其中B被0-2個(gè)選自以下的成員取代F、Br、—CH3、—CF3、—CH2—C(O)OH、—C(O)—CH3、—CH2—〇—CH2—O—CH3、未取代的苯基、卣素取代的芳基、-C(O)OH、-C(O)O-CH3、—C(O)O-CH2—CH3、和—S(0)2—NH2。9.權(quán)利要求l所述的化合物，其中X是未取代的C！—3亞烷基。10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是亞曱基或亞乙基。11.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y是-O-C(O)-。12.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y是-C(O)-。13.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y是-N(H)-C(O)-。14.權(quán)利要求l所述的化合物，其選自(S)-6-(3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸曱酯；(S)-6-(3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸；6-{3_[2_(4-二甲氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氳-111-異吲哚-1-基]-丙?；被鶀-煙酸；6-(3-[4,7-二氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鵫煙酸；6-(3-[4-氟-2-(4-氟-節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙酰基氨基h煙酸；3-[7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-(5-氟-口比啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-吡啶-2-基陽(yáng)丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-111-異吲哚-1-基]->^異喹啉-3-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-喹啉-2-基-丙酰胺；N-(5-乙?；?吡啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲咮-l-基]-丙酰胺；6-P-[2-(4-曱氧基-千基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸；6-{3-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-111-異吲哚-1-基]-丙?；被鶀-煙酸；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-1H-異吲哚-l-基]-N-(5-曱氧基甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氯-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-吡啶-2-基-丙酰胺；和3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3-二氳-111-異吲哚-1-基]^-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-丙酰胺。15.權(quán)利要求l所述的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>16.權(quán)利要求l所述的化合物，其中B是含N雜芳基，其中在環(huán)B中的環(huán)氮可任選呈N-氧化物形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>17.權(quán)利要求16所述的化合物，其為、o-。18.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Ri是被苯基取代的曱基，所述苯基任選地被卣素、甲氧基、二曱氧基、二曱氨基、或吡咯基取代；R2是0-2個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的成員；A是苯基；B是選自以下的任選取代的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>以及x是亞甲基或亞乙基。19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中B一皮0-2個(gè)選自以下的成員取代卣素、C"烷基、取代的Cw烷基、芳基、取代的芳基、-C(O)OH、—C(0)R4、-C(O)O-d—4烷基、和-S(0)2—N(R4)(R5)。20.權(quán)利要求19所述的化合物，B被0-2個(gè)選自以下的成員取代F、Br、-CH3、-CF3、-CH2-C(0)OH、-C(O)-CH3、-CH2-0-CH2-〇-CH3、未取代的苯基、卣素取代的芳基、-C(O)OH、-C(0)0-CH3、一C(O)O-CH2—CH3、和一S(0)2—NH2。21.—種藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用載體。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，進(jìn)一步包含至少一種另外的劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑以治療、改善或預(yù)防葡萄糖激酶介導(dǎo)的疾病。23.權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其包含至少一種選自以下的化合物(S)-6-(3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被?-煙酸甲酯；(S)-6-(3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-丙酰基氨基)-煙酸；6-{3-[2-(4-二甲氨基-芐基)-7-氟-3-氧代-2,3-二氫-11"1-異吲哚-1-基]-丙?；被?-煙酸；6-(3-[4,7-二氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被鶀-煙酸；6-(3-[4-氟-2-(4-氟-節(jié)基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚-l-基]-丙?；栈鵡煙酸；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-1-基]-;^-(5-氟-他啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氬-lH-異吲哚-l-基]-N-p比啶-2國(guó)基陽(yáng)丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3-二氬-lH-異吲哚-l-基]-N-吡嗪-2-基-丙酰胺；3-[7-氟-2-(4-氟-芐基)-3-氧代-2,3-二氫-111-異吲哚-1-基]^-異喹啉-3-基畫丙酖胺；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-喹啉-2-基-丙酰胺；1^-(5-乙酰基-敗啶-2-基)-3-[7-氟-2-(4誦氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-1!1-異吲哚-l-基]-丙酰胺；6-p-[2-(4-曱氧基-芐基)-3-氧代-2,3-二氳-lH-異吲哚小基]-丙酰基氨基}-煙酸；6-(3-[2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-丙?；被窡熕?；3-[7-氟-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-l-基]-N-(5-曱氧基曱氧基甲基-敗啶-2-基)-丙酰胺；3-[7-氯-2-(4-氟-千基)-3-氧代-2，3-二氬-lH-異吲哚-l-基]-N-吡啶-2-基-丙酖胺；和3陽(yáng)[7隱氟畫2-(4畫氟-千基)陽(yáng)3畫氧代-2,3隱二氫-lH畫異吲哚-l隱基]畫N-[5-(4畫氟畫苯基)-吡啶-2-基]-丙酰胺。24.4又利要求21所述的藥物組合物，其包含至少一種選自以下的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>25.在需要的受試者中治療或改善葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況選自糖尿病、月巴胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥。27.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況選自肥胖癥、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X綜合癥、高血糖癥、高血葡萄糖水平、和胰島素耐受。28.權(quán)利要求26或27所述的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自以下的另外的藥物葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、直接凝血酶抑制劑、和降血壓藥，所述的施用是以任何順序。29.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述另外的藥物是葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。30.在需要的受試者中預(yù)防或抑制所述葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況發(fā)病的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況選自糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥。32.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述葡萄糖激酶介導(dǎo)的病況選自月巴胖癥、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、X綜合癥、高血糖癥、高血葡糖水平、和胰島素耐受。33.權(quán)利要求31或32所述的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自以下的另外的藥物葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病藥、降脂藥、抗血栓藥、直接凝血酶抑制劑、和降血壓藥，所述的聯(lián)合施用是以任何順序，并且聯(lián)合的量提供了需要的預(yù)防效果。34.權(quán)利要求33所述的方法，其中所述另外的藥物是葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。35.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的任意化合物和可藥用載體混合。36.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/天至約10mg/kg/天。37.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是約O.OOlmg/kg/天至約10mg/kg/天。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，制備這些化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法，以及治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的障礙的方法。更特別地，本發(fā)明化合物是用于治療包括，但不限于，II型糖尿病障礙的葡萄糖激酶調(diào)節(jié)劑。文檔編號(hào)C07D403/12GK101316836SQ200680044667公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2006年10月30日優(yōu)先權(quán)日2005年11月1日發(fā)明者A·向,J·杜達(dá)什,M·烏爾班斯基,P·里布琴斯基,R·澤克,X·張,Y·張申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司