專利名稱：：光學(xué)活性的二氫吡啶衍生物的酸加成鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及顯示優(yōu)異的鈣拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護(hù)作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生的作用的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽。本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽作為有效成分，優(yōu)選用于治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害，更優(yōu)選用于治療或預(yù)防高血壓癥或心臟疾??；最優(yōu)選用于治療或預(yù)防高血壓癥。本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防疾病的方法、該方法通過對溫血動物(優(yōu)選人類)給藥藥理學(xué)上有效量的(R)-2-氨基-l,4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽而進(jìn)行，所述疾病優(yōu)選高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害、更優(yōu)選高血壓癥或心臟疾病、最優(yōu)選高血壓癥。本發(fā)明還涉及(R)_2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽的制造方法。
背景技術(shù)：
：5已知作為二氬吡啶系鈣拮抗劑的(±)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯[以下也稱作化合物(Ia)]以及作為化合物(Ia)的光學(xué)異構(gòu)體的具有R構(gòu)型的(R)-2-氨基-1,4一二氬一6-曱基一4一(3-》肖基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯[以下也稱作化合物(I)]具有釣拮抗作用和血壓降低作用等藥理活性，作為用于治療高血壓癥等的藥物是有效的(參照專利文獻(xiàn)1~4)。另外，還已知具有鈣拮抗作用的化合物作為心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害的治療藥是有效的[例如(i)Goodman&Gilman，sThepharmacologicalbasisoftherapeutics，第32章，p.767_774;(ii)AnnualReportofSankyoResearchLaboratories,2002年，第54巻，p.l-64;(iii)TheAmericanJournalofMedicine,1989年，第86巻(suppl4A)，p.27-32;(iv)TheAmericanJournalofHypertention，1993年,第6巻,p.251S-259S]。利用高效液相色譜(以下也稱作HPLC)法將化合物(la)進(jìn)行旋光拆分，由此獲得非晶狀固體狀的作為游離體的化合物(1)。另外，目前為止還不知道可以獲得晶體狀固體狀的化合物(I)的酸加成鹽。發(fā)現(xiàn)在溶解性、經(jīng)口吸收性、血藥濃度、生物利用度(bioavailability;BA)等方面比作為游離體的化合物(I)具有更為優(yōu)異性質(zhì)的化合物，這是有用的。另外，從在工業(yè)規(guī)模上供給具有一定品質(zhì)的藥物化合物的觀點出發(fā)，發(fā)現(xiàn)可以獲得晶體狀固體狀的化合物(I)的酸加成鹽是有用的。專利文獻(xiàn)1:日本特公平3-31715號公報專利文獻(xiàn)2:美國專利第4772596號說明書專利文獻(xiàn)3:曰本斗寺開2004—217635號乂>才艮專利文獻(xiàn)4:美國專利申請公開第2005/0272715號說明書
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題本發(fā)明人等對化合物(I)的酸加成鹽進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)化合物(I)的特定的酸加成鹽顯示優(yōu)異的鉤拮抗作用和血壓降低作用等，另外在生物利用度、結(jié)晶性、熱穩(wěn)定性等方面具有作為藥物化合物優(yōu)異的性質(zhì)，因此作為藥物、特別是作為治療或預(yù)防高血壓癥等的藥物是有用的，進(jìn)而完成本發(fā)明。用于解決課題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供顯示優(yōu)異鈣拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護(hù)作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生的作用的(R)_2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽。本發(fā)明提供藥物組合物，其含有(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽作為有效成分，優(yōu)選用于治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害(以下包括高血壓癥引起的心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害)，更優(yōu)選用于治療或預(yù)防高血壓癥或心臟疾病；最優(yōu)選用于治療或預(yù)防高血壓癥。本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防疾病的方法，該方法通過對溫血動物(優(yōu)選人類)給藥藥理學(xué)上有效量的(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽來進(jìn)4于，所述疾病優(yōu)選高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害、更優(yōu)選高血壓癥或心臟疾病、最優(yōu)選高血壓癥。本發(fā)明還提供(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽的制造方法。本發(fā)明的一個觀點基于以下發(fā)現(xiàn)。(i)化合物(I)的特定的酸加成鹽與作為游離體的化合物(I)或化合物(I)的其它酸加成鹽相比，具有優(yōu)異的藥代動力學(xué)性質(zhì)(特別是生物利用度和血藥濃度)。另外，本發(fā)明的其它觀點基于以下發(fā)現(xiàn)。(ii)化合物(I)與特定的酸形成酸加成鹽，但與其它酸不形成酸加成鹽。即，化合物(I)相對于特定的酸具有優(yōu)異的成鹽性。(iii)在可以獲得的化合物(I)的酸加成鹽中，化合物(I)的特定的酸加成鹽可以以晶體狀的固體形式獲得，但其它的酸加成鹽僅可以以非晶態(tài)的固體形式獲得。即，化合物(I)的特定的酸加成鹽與其它酸加成鹽相比具有優(yōu)異的結(jié)晶性。(iv)在可以獲得的化合物(I)的酸加成鹽中，熱穩(wěn)定性隨酸加成鹽的種類而不同。即，化合物(I)的特定的酸加成鹽與其它酸加成鹽相比，具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。本發(fā)明的其它觀點基于以下發(fā)現(xiàn)。(v)化合物(I)由于具有2個酯基，因此通常認(rèn)為在強酸和水的存在下會發(fā)生水解所導(dǎo)致的酯殘基的脫離。另外，酸加成鹽由于一般易溶解于水，因此通常認(rèn)為在水的存在下難以獲得酸加成鹽。但是，與這些預(yù)想相反，在存在強酸和水的反應(yīng)條件下，可以以高收率、以晶體狀的固體形式獲得化合物(I)的特定的酸加成上述(i)~(v)的發(fā)現(xiàn)從以往的現(xiàn)有技術(shù)均難以預(yù)測。本發(fā)明的一個觀點提供(l)(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的鹽酸鹽或氬溴酸鹽、(2)根4罟(1)的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)—3，5--吡啶二羧酸3—(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的鹽酸鹽、(3)根據(jù)(2)的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)—3,5--P比n定二叛酸3-(1-.二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽、(4)根據(jù)(3)的(R)-2-氨基-1,4_二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5--吡啶二羧酸3-(1--二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的水合物、(5)根據(jù)(4)的(R)-2-氨基_1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)—3,5--吡啶二羧酸3—(1-.二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的二水合物、(6)根據(jù)(3)的(R)-2_氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5--吡啶二羧酸3—(1--二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的晶體、(7)根據(jù)(4)的(R)-2-氨基-1，4_二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5--吡啶二羧酸3—(1--二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的水合物的晶體、(8)根據(jù)(5)的(R)-2_氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的二水合物的晶體、(9)根據(jù)(6)~(8)任一項的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為17、7.1、4.9、4.3、3.9和3.5埃處顯示主要的峰、(10)才艮據(jù)(1)的(R)-2-氨基一1,4一二氬一6-甲基一4一r^—j苗it哭Jt、一2《_口卜卜口々一《6醋2-ri-—甘j^田基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氫溴酸鹽、(11)根據(jù)(10)的(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽、(12)根據(jù)(11)的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽的水合物、(13)根據(jù)(12)的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)S旨5-異丙酯的二氫溴酸鹽的二水合物、(14)才艮據(jù)(11)的(R)-2-氨基-1，4一二氫-6—曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的二氫溴酸鹽的晶體、(15)根據(jù)(12)的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4_(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)S旨5-異丙酯的二氫溴酸鹽的水合物的晶體、(16)才艮據(jù)(13)的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽的二水合物的晶體、或者(17)根據(jù)(14)~(16)任意一個中的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為17、4.0、3.9、3.5和3.2埃處顯示主要的峰。本發(fā)明中，(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯為具有下述結(jié)構(gòu)式(I-1)的化合物。(M)本發(fā)明中，化合物(I)的酸加成鹽的酸部分只要是能夠與化合物(I)形成酸加成鹽的酸則無特別限定，例如可以是鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、酒石酸或甲磺酸，優(yōu)選為鹽酸、氬溴酸或曱磺酸，更優(yōu)選為鹽酸或氫溴酸，最優(yōu)選為氫溴酸。本發(fā)明中，化合物(I)具有3個堿性基團(氨基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和二氫吡啶基)。由化合物(I)和一元、二元或三元酸形成的酸加成鹽中，化合物(I)和酸的摩爾比[化合物(I)/酸]在一元酸時可以是1/1、1/2或1/3，二元酸時可以是例如2/1、1/1或2/3，三元酸時可以是例如3/1、3/2或1/1。各個酸加成鹽或它們的混合物也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明中，化合物(I)的鹽酸鹽包括一鹽酸鹽、二鹽酸鹽和三鹽酸鹽，優(yōu)選為二鹽酸鹽?；衔?I)的氫溴酸鹽包括一氫溴酸鹽、二氫溴酸鹽和三氫溴酸鹽，優(yōu)選為二氫溴酸鹽?；衔?I)的曱磺酸鹽包括一甲磺酸鹽、二曱磺酸鹽和三曱磺酸鹽，優(yōu)選為二曱磺酸鹽。本發(fā)明中，三酸鹽包括(i)由3個堿性基團被質(zhì)子化的化合物(I)(1摩爾)和1個質(zhì)子解離的酸(3摩爾)形成的鹽；Ui)由2個堿性基團被質(zhì)子化的化合物(I)(1摩爾)和1個質(zhì)子解離的酸(2摩爾)形成的鹽與質(zhì)子未解離的酸(1摩爾)形成的加成物；(iii)由1個堿性基團被質(zhì)子化的化合物(I)(1摩爾)和1個質(zhì)子解離的酸(1摩爾)形成的鹽與質(zhì)子未解離的酸(2摩爾)形成的加成物；優(yōu)選為上述(i)所示的鹽或者上述(ii)所示的加成物，最優(yōu)選為上述(ii)所示的加成物。本發(fā)明中，化合物(I)的酸加成鹽可以以水合物或溶劑化物形式存在，這些或它們的混合物包括在本發(fā)明中。本發(fā)明中，水合物包括含有任意量的水的水合物(例如一/二水合物、一水合物、二水合物等)，溶劑化物包括含有任意量溶劑的溶劑化物(例如一/二溶劑化物、一溶劑化物、二溶劑化物等)。本發(fā)明中，化合物(I)的鹽酸鹽包括其脫水物和水合物，優(yōu)選為水合物，更優(yōu)選為二水合物(特別是二鹽酸鹽的二水合物)?；衔?I)的氫溴酸鹽包括其脫水物和水合物，優(yōu)選水合物，更優(yōu)選二水合物(特別是二氫溴酸鹽的二水合物)。本發(fā)明中，化合物(I)的酸加成鹽或它們水合物或溶劑化物根據(jù)反應(yīng)條件和結(jié)晶化條件可以產(chǎn)生多種具有不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的晶體(同質(zhì)多晶)，各種晶體或任意比例的它們的混合物包括在本發(fā)明中。另夕卜，晶體狀的固體和非晶態(tài)(無定形)的固體混合存在的情況下，任意比例的它們的混合物也包括在本發(fā)明中。即，本發(fā)明具有特定晶型的晶體可以包含具有其它晶型的晶體或非晶態(tài)的固體，該特定晶型的含有率優(yōu)選為50%以上、更優(yōu)選為80%以上、進(jìn)一步優(yōu)選為90%以上、更進(jìn)一步優(yōu)選為93%以上、特別優(yōu)選為95%以上、最優(yōu)選為97%以上。本發(fā)明中，晶體是指其內(nèi)部結(jié)構(gòu)由構(gòu)成原子(或其聚集體)的三維有規(guī)則的重復(fù)而形成的固體，與不具有這種有規(guī)則的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體相區(qū)別。某個固體是否為晶體可以利用晶體學(xué)上公知的方法(例如粉末X射線結(jié)晶解析、示差掃描量熱分析等)研究。例如，對于某個固體進(jìn)行通過利用銅的Ka射線照射而獲得的X射線的粉末X射線結(jié)晶解析，在該X射線衍射圖中觀測到明確的峰時判斷該固體為晶體，未觀測到明顯的峰時判斷該固體為非晶態(tài)。當(dāng)可以讀取該峰但峰不明確(例如寬峰)時，判斷該固體為結(jié)晶化度低的晶體，這種結(jié)晶化度低的晶體也包括在本發(fā)明的晶體中。使用銅的Ka射線的粉末X射線結(jié)晶解析中，通常將銅的Ka射線(Kal射線和Ka2射線未被分離)照射于試樣。X射線衍射圖可以對來自Ka射線的衍射進(jìn)行解析而得到，另外，還可以僅對從來自Ka射線的衍射中分離出來的來自Kal射線的衍射進(jìn)行解析而得到。本發(fā)明中，通過照射Ka射線獲得的粉末X射線衍射圖包括解析來自Ka射線的衍射所得的X射線衍射圖以及解析來自Ka1射線的衍射所得的X射線衍射圖，優(yōu)選為解析來自Ka1射線的衍射所得的X射線衍射圖。在以下的圖1~圖6的粉末X射線衍射圖中，縱軸表示衍射強度[計數(shù)/秒(cps)]、橫軸表示衍射角度2e(度)。另外，晶13面間距d(埃)可以在式2dsine-n人中取i^l進(jìn)行計算。上述式中，Ka射線的波長X為1.54埃、Kal射線的波長人為1.541埃。晶面間距d根據(jù)測定條件等其位置和相對強度會稍微變化，因此即便晶面間距d稍有不同時，也可以適當(dāng)參照光"i普整體的圖案，確認(rèn)晶型的相同性。本發(fā)明的化合物(I)的二鹽酸鹽的晶體可以是例如圖l所示的、利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距d為17、7.1、4.9、4.3、3.9和3.5埃處顯示主要的峰的晶體。這里，主要的峰是將晶面間距d顯示7.1埃的峰的強度設(shè)為100時的相對強度為78以上的峰。本發(fā)明的化合物(I)的二氫溴酸鹽的晶體可以是例如在圖2所示的、利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距d為17、4.0、3.9、3.5和3.2埃處顯示主要的峰的晶體。這里，主要的峰是將晶面間距d顯示17埃的峰的強度設(shè)為100時的相對強度為25以上的峰。本發(fā)明中，心臟疾病包括心絞痛。另夕卜，心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害中分別包括由高血壓癥引起的心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害，高血壓癥包括由心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害所引起的高血壓癥。發(fā)明效果本發(fā)明的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基_4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽顯示優(yōu)異的鈣拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護(hù)作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生的作用，另外在物理化學(xué)性質(zhì)、熱穩(wěn)定性、保存和處理穩(wěn)定性、殘留溶劑比例、吸濕性、潮解性、溶解性、藥理學(xué)性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)、經(jīng)口吸收性、血藥濃度、生物利用度、體內(nèi)處置、安全性和毒性方面具有作為藥物化合物優(yōu)異的性質(zhì)，因此作為藥物、優(yōu)選作為用于治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動力永石更化癥或腎損害的藥物，更優(yōu)選作為用于治療或預(yù)防高血壓癥或心臟疾病的藥物，最優(yōu)選作為用于治療或預(yù)防高血壓癥的藥物是有用的。另外，本發(fā)明的化合物(I)的特定的酸加成鹽可能具有胃內(nèi)pH變化導(dǎo)致的血藥濃度的變動小、不易受到飲食影響的優(yōu)異性質(zhì)，作為溫血動物用的藥物優(yōu)選人類用藥物是有用的。圖1為實施例1獲得的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二鹽酸鹽二水合物的粉末X射線衍射圖。圖2為實施例2A獲得的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二氫溴酸鹽二水合物的粉末X射線衍射圖。圖3為比較例1獲得的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二硫酸鹽二水合物的粉末X射線衍射圖。圖4為比較例2獲得的(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯一硫酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖5為比較例3獲得的(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二甲磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖6為比較例4獲得的(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的粉末X射線衍射圖。具體實施例方式本發(fā)明中，化合物(I)的酸加成鹽可以通過以下的方法制造。(工序1)將化合物(I)溶解于惰性溶劑或含水惰性溶劑中，將酸或酸的水溶液或惰性溶劑溶液滴加于該溶液中；(工序2)在一定溫度條件下(優(yōu)選室溫條件下)攪拌一定時間；以及(工序3)濾取所產(chǎn)生的固體，進(jìn)行干燥。另外，根據(jù)需要，可以在工序2之前或之后進(jìn)行選自下述工序所組成的組中的1個以上工序(工序4-1)加入晶種；(工序4-2)蒸餾除去部分溶劑；(工序4-3)加入不良溶劑(不溶解酸加成鹽的惰性溶劑)；以及(工序4-4)通過賦予超聲波刺激或通過擦拭反應(yīng)容器表面等機械刺激，引發(fā)或促進(jìn)晶體析出。工序1和2中，優(yōu)選存在水或者使用酸的水合物。另外，工序1中，優(yōu)選向化合物(I)的惰性溶劑溶液中滴加酸的水溶液。上述制造方法中使用的化合物(I)可以根據(jù)日本特開2004-217635號公報(美國專利申請公開第2005/0272715號說明書)的實施例l所記載的方法來制造。化合物(I)可以使用分離精一種。所用惰性溶劑只要是不阻礙反應(yīng)、某種程度地溶解起始物質(zhì)則無特別限定，例如可以舉出己烷、戊烷、石油醚、環(huán)己烷這樣的脂肪烴類；苯、曱苯、二曱苯這樣的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯這樣的卣化烴類；二乙醚、二異丙醚、二丁基醚、丁基曱基醚、仲丁基曱基醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二噁烷、二曱氧基乙烷、二乙二醇二曱醚這樣的醚類；丙酮、甲乙酮、曱基異丁基酮、環(huán)己酮這樣的酮類；醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯這樣的酯類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈這樣的腈類；曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-曱基-l-丙醇、2-曱基-2-丙醇這樣的醇類；甲酰胺、二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮、六曱基磷酰三胺這樣的酰胺類；水；或者它們的混合物，優(yōu)選醚類、酮類、酯類、醇類、水或它們的混合物，更優(yōu)選叔丁基曱基醚、丙酮、乙酸乙酯、2-丙醇或這些溶劑與水的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為乙酸乙酯與水的混合物、丙酮與水的混合物或2-丙醇與水的混合物，更進(jìn)一步優(yōu)選為丙酮與水的混合物或者2-丙醇與水的混合物，最優(yōu)選為丙酮與水的混合物。另外，優(yōu)選反應(yīng)溶液中存在適當(dāng)?shù)乃?。所用酸為一元酸時，酸的用量例如可以是相對于l摩爾(mol)化合物(I)為0.4~IO摩爾、優(yōu)選為0.66摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。所用酸為二元酸時，酸的用量例如可以是相對于l摩爾化合物(I)為0.2~IO摩爾、優(yōu)選為0.36摩爾、更優(yōu)選為0.44摩爾。所用酸為三元酸時，酸的用量例如可以是相對于l摩爾化合物(I)為0.1~IO摩爾、優(yōu)選為0.26摩爾、更優(yōu)選為0.34摩爾。所用酸的水溶液或惰性溶劑溶液的濃度例如可以為0.1摩爾/升(mo1/1)~飽和溶液，優(yōu)選為1~20摩爾/升、更優(yōu)選為3~15摩爾/升。反應(yīng)溫度通常為-20°C~150°C、優(yōu)選為0。C~IO(TC、更優(yōu)選為10°C~60°C。反應(yīng)時間隨所用酸、溶劑或反應(yīng)溫度等而不同，通常為5分鐘24小時、優(yōu)選為IO分鐘~12小時、更優(yōu)選為20分鐘6小時。所產(chǎn)生的固體可以通過例如過濾、離心分離或傾析法而分離。所分離的固體可以根據(jù)需要用惰性溶劑(優(yōu)選反應(yīng)中使用的惰性溶劑)洗滌。所分離的固體通?？梢栽?0~80°C、優(yōu)選3060。C、減壓下干燥。干燥時間通常為重量基本不變化的時間，優(yōu)選為30分鐘12小時、更優(yōu)選為16小時。固體的干燥根據(jù)需要在二氧化硅凝膠和/或氯化铞等干燥劑的存在下進(jìn)行。上述反應(yīng)條件優(yōu)選為化合物(I)的2個酯基不發(fā)生水解反應(yīng)的條件。使用本發(fā)明的化合物(I)的酸加成鹽作為藥物時，可以以其本身(粉末的狀態(tài))的狀態(tài)給藥，或者可以與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)上允許的賦形劑、稀釋劑等混合制造成片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等制劑形式經(jīng)口地給藥，或者作為同樣制造的注射劑或栓劑等制劑非經(jīng)口地(優(yōu)選經(jīng)口)給藥。這些制劑使用賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、除味除臭劑和/或稀釋劑等添加劑、通過公知的方法制造。賦形劑例如可以是有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦形劑例如可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇這樣的糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、a-淀粉、環(huán)糊精這樣的淀粉衍生物；晶體纖維素這樣的纖維素衍生物；阿拉伯橡膠；葡聚糖或支鏈淀粉。無機系賦形劑例如可以是輕質(zhì)無水硅酸或；克酸釣這樣的》克酸鹽。潤滑劑例如可以是硬脂酸；硬脂酸4丐、硬脂酸鎂這樣的硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體二氧化硅、蜂蠟、鯨蠟這樣的蠟類；硼酸；己二酸；碌^酸鈉這樣的碌u酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯曱酸鈉；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂這樣的月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物這樣的硅酸類；或上述賦形劑中的淀粉衍生物。粘合劑例如可以是羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或上述賦形劑中所示的化合物。崩解劑例如可以是低取代度羥丙基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧曱基纖維素鈉這樣的纖維素衍生物；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；或者羧曱基淀粉、羧曱基淀粉鈉這樣的化學(xué)修飾的淀粉《纖維素類。乳化劑例如可以是膨潤土、鋰鎂皂土(veegum)這樣的膠體性粘土；月桂基疏酸鈉、硬脂酸4丐這樣的陰離子表面活性劑；苯扎氯銨這樣的陽離子表面活性劑或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯這樣的非離子表面活性劑。穩(wěn)定劑例如可以是對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯曱酸丙酯這樣的對羥基苯曱酸酯類；氯丁醇、節(jié)醇、苯基乙基醚這樣的醇類；苯扎氯銨；苯酚、曱酚這樣的酚類；硫柳汞；脫氫醋酸；或山梨酸。除味除臭劑例如可以是糖精鈉、阿斯巴甜這樣的甜味劑；檸檬酸、蘋果酸、酒石酸這樣的酸化劑；或者薄荷醇、檸檬提取物、橙提取物這樣的香料。稀釋劑可以是通常作為稀釋劑使用的化合物，例如可以是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、羥丙基纖維素、微晶纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物。本發(fā)明的化合物(I)的酸加成鹽的給藥量可以隨患者的癥狀、年齡、體重等條件而改變，根據(jù)癥狀對成人每日1~6次進(jìn)行給藥，經(jīng)口給藥時每次的下限為0.002mg/kg(優(yōu)選0.01mg/kg)、上限為10mg/kg(優(yōu)選5mg/kg);非經(jīng)口給藥時每次的下限為0.0002mg/kg(優(yōu)選0.001mg/kg)、上限為10mg/kg(優(yōu)選5mg/kg)。實施例以下示出實施例、比4交例、試馬全例和制劑例，更加詳細(xì)；也說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并非局限于這些例子。以下實施例中，(R)-2—氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3—硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)S旨5-異丙酯可以根據(jù)日本特開2004-217635號公報(美國專利申請公開第2005/0272715號說明書)的實施例l所記載的方法制造。(實施例1)(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二鹽酸鹽二水合物在(R)-2-氨基-1,4-二氫-6—曱基-4-(3_硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酉旨8.74g(15.0mmo1)的240ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴加36wt。/o鹽酸2.57ml(30.0mmo1)。滴加結(jié)束后，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液30分鐘。濾取所產(chǎn)生的粗結(jié)晶后，用15ml乙酸乙酯洗滌，在50。C下減壓2小時進(jìn)行干燥，獲得白色粉末狀的目標(biāo)化合物9.20g(89%)。iH國NMRi普(DMSO-d,Sppm):0.99(d;J=6Hz，3H),L19(dd;J=6Hz,3Hz,3H)，2,29(s，3H),4,03—4,27(m，4H),4.73—4J0(m,2H),4.93—5.31(m,lH),5,68-6.00(rn'lH),6.94(brs,2H)，7.33-7.74(m，12H),7.92-8.03(m,2H)，9.18-9.30(m,lH),12.53-12.81(ra,lH)。本發(fā)明的粉末X射線衍射圖示于圖1中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。本化合物還可以使用叔丁基曱基醚作為溶劑進(jìn)行制造。(實施例2)(R)-2-氨基一1,4一二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3_(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二氫溴酸鹽二水合物(2A)[反應(yīng)溶劑丙酮]在(R)-2-氨基-1,4-二氫—6—曱基—4—(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯2.91g(5.00mmo1)的7ml丙酮溶液中，在25。C下用30分鐘滴力口47wt。/o氫溴酸1.16ml(10.0mmo1)。滴加結(jié)束后，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液30分鐘。濾取所產(chǎn)生的粗結(jié)晶后，用7ml丙酮洗滌，在60。C下減壓2小時進(jìn)行干燥，獲得白色粉末狀的目標(biāo)化合物2.68g(69%)。'H-NMR"i普(DMSO-氣，Sppm):0.99(d;J=6Hz,3H),L19(d'J-6他,3H)'2.29(s,3H)，4.01—4.38(m，4H),4.75-4.89(m，2H),496—5.23(ni,lH),5.78—6力8(m,lH),6.85(brs，2H)，7.36-7,70(m,12H),7,93-8.M(m,2H),8.99(brs,lH)，11.16-U.61(m，lH)本發(fā)明的粉末X射線衍射圖示于圖2中。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(2B)[反應(yīng)溶劑2-丙醇]在(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酉旨2.91g(5.00mmo1)的30ml2-丙醇溶液中，在25。C下用30分鐘滴加47wt。/。氬溴酸1.16ml(lO.Ommol)。滴加結(jié)束后，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液30分鐘。濾取所產(chǎn)生的粗結(jié)晶后，用10ml的2-丙醇洗滌，在60。C下減壓2小時進(jìn)行千燥，獲得白色粉末狀的目標(biāo)化合物2.68g(69%)。本化合物的111-NMR光語和粉末X射線衍射圖與實施例(2A)的化合物的衍射圖相同。(2C)[反應(yīng)溶劑乙酸乙酯]在(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-他咬二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酉旨5.83g(lO.Ommol)的160ml乙酸乙酯溶液中，在30。C下用30分鐘滴加47wt。/。氬溴酸2.31ml(20.0mmol)。滴加結(jié)束后，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液30分鐘。濾取所產(chǎn)生的粗結(jié)晶后，用30ml的乙酸乙酯洗滌，在5(TC下減壓2小時進(jìn)行干燥，獲得白色粉末狀的目標(biāo)化合物6.98g(89%)。本化合物的-NMR光"i普和4分末X射線書于射圖與實施例(2A)的化合物的衍射圖相同。(比較例1)(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-曱基_4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二硫酸鹽二水合物在(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯874mg(1.50mmo1)的6ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴加石危酸水溶液[濃碌u酸0.176ml(3.30mmo1)/水0.178ml(9.90mmo1)]。滴加結(jié)束后，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液30分鐘。濾取所產(chǎn)生的粗結(jié)晶后，用2ml乙酸乙酯洗滌，在50。C下減壓2小時進(jìn)行干燥，獲得白色粉末狀的目標(biāo)化合物861mg(70%)。^畫NMRi普(DMSO-d,S卯m):1.加(d;戶6Hz,3H),l,19(cl;J=6Hz,3H),2.28(s,3H),4,03—4.43(ro，4H),4.73—489(m,2H),4.96—5.18(ra,lH),5.74—6.(KXm,lH)，6.83(brs,2H),7.36—7.66(m,12H),7.93-8,04(m,2H)，8.93(brs,lH),10,96微lL40(m，lH)本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖3。在水存在的條件下獲得的本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(比4交例2)(R)-2-氨基-1，4—二氫—6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯一硫酸鹽在(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯3.96g(6.80mmo1)的12ml叔丁基曱基醚溶液中，在25。C下用30分鐘滴加濃硫酸0.50ml(9.38mmo1)。滴加結(jié)束后，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液2小時。濾取所產(chǎn)生的粗結(jié)晶后，用2ml叔丁基甲基醚洗滌，在45。C下減壓2小時進(jìn)行干燥，獲得白色粉末狀的目標(biāo)化合物3.06g(66%)。ifi-NMR譜(DMSO-d，S卯m):1.00(d;J=6Hz，3H),L18(d;J=6Hz,3H)，2.28(s,3H),4,01-4,41(m,4H),4.75—4.卯(m,2H),4,95—5,18(m,lH)，5,66—5,將(m，lH),6,82(brs,2H),7,36-7.66(m,12H),7,92-8,04(m,2H),8,89(brs,lH),10,93-U.35(ra，lH)本化合物的粉末x射線衍射圖示于圖4。在不存在水的條件下獲得的本化合物在X射線衍射圖中沒有明確的峰，為非晶態(tài)的固體。由比較例1和2的結(jié)果可知，為了獲得晶體狀的化合物(I)的酸加成鹽，水存在下的反應(yīng)是有用的。(比4交例3)(R)-2-氨基一1，4-二氫-6-曱基—4—(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯二曱磺酸鹽在(R)-2-氨基一1,4-二氫-6-曱基一4-(3-硝'基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酉旨4.66g(8.00mmo1)的64ml乙酸乙酯溶液中，在25。C下用30分鐘滴加曱磺酸1.04ml(16.0mmo1)。滴加結(jié)束后，進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液75分鐘。濾取所產(chǎn)生的粗結(jié)晶后，用25ml乙酸乙酯洗滌，在60。C下減壓4小時進(jìn)行干燥，獲得白色粉末狀的目標(biāo)化合物6.03g(97%)。iH畫NMR"i瞽(DMSO-氣，Sppra》1,加(d;J4Hz，3H),1.18(d;J=6Hz,3H)，2,28(s,3H),2.37(s，6H),4.03-4.41(m,4H),4.75-4.89(m,2H)，4.97麗5.16(m,lH〉，5.73-5.99(m,lH),6.83(brs,2H),7.37-7.66(m，12H)，7,94-8.03(m,2H),8,94(brs,lH),10.96-11li"0e本化合物的粉末X射線衍射圖示于圖5。本化合物在X射線衍射圖中具有明確的峰，為晶體狀的固體。(比4交例4)(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯[化合物(I)]根據(jù)日本特開2004-217635號公報(美國專利申請公開第2005/0272715號說明書)的實施例1所記載的方法獲得目標(biāo)化合物。所得化合物的粉末X射線衍射圖示于圖6。本化合物在X射線衍射圖中沒有明確的峰，為非晶態(tài)的固體。(試驗例l)熱穩(wěn)定性試驗將試驗化合物放入玻璃瓶，在下述(1)和(2)的條件下靜置，經(jīng)過一定時間后，用高效液相色譜儀測定試驗化合物中的有效成分[化合物(I)]的殘留率。(1):密封狀態(tài)、60°C;(2):非密封狀態(tài)、40°C、濕度75%;高效液相色譜儀的測定條件如下所述。柱L-columnODS[4.6mmx250mm、化學(xué)物質(zhì)評價研究機仏a'ii嚇"JJ流動相乙腈/22mM磷酸二氫鉀緩沖液/曱醇=455/350/195(V/V/V)(用磷酸調(diào)整至pH5.5)流量lml/min柱溫40°C才全觀'W皮長220nm殘留率(％)用下式計算。殘留率(％)=[1-(雜質(zhì)和分解物的峰面積百分率的總和)]x100上述(1)和(2)的條件下的結(jié)果分別示于表1和表2。表l[條件(1)〗<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>由表2的結(jié)果可知，為非晶態(tài)固體的比較例2的化合物穩(wěn)定性非常低，比較例3的化合物雖然是晶體狀的固體，但穩(wěn)定性也非常低。另外，比較例1的化合物雖然是晶體狀的固體，但穩(wěn)定性也不高。與這些相比，本發(fā)明的實施例1和2(2A和2C)的化合物為晶體狀的固體、且顯示優(yōu)異的穩(wěn)定性。由表1和2的結(jié)果可知，比較例1~3的化合物中，在(l)和(2)的條件下均未顯示優(yōu)異的穩(wěn)定性，但本發(fā)明的實施例1和2(2A和2C)的化合物在(1)和(2)的條件下均顯示優(yōu)異的穩(wěn)定性。表1和2的結(jié)果表明獲得的晶體狀固體狀的化合物(I)的酸加成鹽不是全部都具有優(yōu)異的熱穩(wěn)性，本發(fā)明的化合物(I)的特定的酸加成鹽與其它的酸加成鹽相比，具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。(試驗例2)犬體內(nèi)的吸收性試驗(1)方法在給藥試驗化合物30分鐘前、即將給藥前和給藥30分鐘后向禁食的雄性比格犬(體重約10kg,n=6)的后腿大腿部肌肉注射雷尼替丁(2.5mg/kg),將胃內(nèi)的pH值調(diào)整至中性。試驗化合物懸濁于0.5%曱基纖維素溶液中，以10mg/kg的用量經(jīng)口給藥。給藥0.5、1、2、3、4、6、8和24小時后，使用經(jīng)過肝素處理的注射筒從前腿正中皮靜脈采血約3ml。將所釆集的血液離心分離獲得血漿，在測定試驗化合物的濃度之前，一直在-20。C下冷凍保存于-20°C,在lOOpl融化的血漿中加入內(nèi)標(biāo)液[化合物(Ia)的d3體的曱醇溶液，5ng/ml]300nl，混合、離心分離。用濾膜過濾上清后用LC/MS/MS分析流出液。使用制備成各濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線用試樣[化合物(Ia)的曱醇溶液，0.5-400ng/ml]100^il代替狗血漿100(11,與上述同樣地梯:作，從而進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作。以下顯示LC/MS/MS的分析條件。系統(tǒng)API3000LC/MS/MS系統(tǒng)(AppliedBiosystems)離子源TurboIonSpray過力口熱氣體(turboheatergas):Air、425°C、71/min霧化氣體(nebulizergas):Air、40psi、0.921/min氣簾(curtaingas):N2、0.951/min錐孔電壓(orificevoltage):4匕合物(la)101V化合物(la)的&體96V離子噴霧電壓5000V石並撞氣體N2碰撞能量化合物(la)33V化合物(la)的(13體37V測定沖莫式positive/MRM監(jiān)測離子化合物(la)m/z583—167化合物(la)的(13體m/z586—167系統(tǒng)LC-10Avp(島津制作所制)柱L-columnODS1.5mml.D.x150mm(化學(xué)物質(zhì)評價研究機構(gòu)制)流動相乙腈/水/lM醋酸銨水溶液/曱酸(60/40/0.1/0.05)流速0.2ml/min柱溫40°C上樣量2^1(2)結(jié)果通過使用實施例1、實施例2(2C)和比較例4的化合物作為試驗化合物、根據(jù)上述方法獲得的結(jié)果，計算成為藥物吸收性指標(biāo)的藥物速度理論參數(shù)的血漿中濃度-時間曲線下面積(AUCo-24h)和最高血漿中濃度(Cmax)。結(jié)果示于表3。表3試驗化合物序號AUCo—24h[ng*h/ml]Cmax[ng/ml]實施例11660168實施例2C1929230比較例41497161本發(fā)明的化合物[特別是實施例2的化合物]與游離體的比較例4的化合物[化合物(I)]相比，顯示優(yōu)異的生物利用度和血藥濃度(AUCo-24h和Cmax)。(試驗例3)使用大鼠大腦皮質(zhì)膜部分的鈣通道受體結(jié)合試驗使用大鼠大腦皮質(zhì)膜部分作為L型4丐通道的來源、使用311-(+)-伊拉地平作為L型釣通道的配體。在三(羥曱基)氨基曱烷鹽酸鹽(Tris-HC1:50mM、pH7.4)緩沖液中，在室溫下使膜部分(5.0mg蛋白/ml)、3H-(+)-伊拉地平(0.5nM)和試驗化合物反應(yīng)60分鐘，利用液體閃爍計數(shù)器測定結(jié)合在膜部分的311-(+)-伊拉地平。用所測定的計數(shù)除以非標(biāo)記的尼群地平存在下的讀數(shù)(非特異性結(jié)合量)，計算特異性結(jié)合量。對各試驗化合物，將特異性結(jié)合的濃度和結(jié)合阻礙率的關(guān)系對應(yīng)logit-log模型，計算IC5Q值(特異性結(jié)合的50%阻礙濃度，nM)和Ki值(解離常數(shù)，nM)。實施例1或2的化合物顯示1.4~2.0nM的Ki值。本發(fā)明的化合物(I)的特定的酸加成鹽顯示優(yōu)異的鈣通道受體拮抗作用，作為用于治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害的藥物是有用的。試驗例3還可以使用豬心肌微粒體作為L型鈣通道來源而進(jìn)行。(試驗例4)高血壓大鼠的血壓降低作用試驗使用雄性高血壓自然發(fā)病大鼠在無麻醉下經(jīng)口給藥試驗化合物，每5分鐘用遙測法測定血壓，測定至24小時。試驗化合物懸濁于0.5%曱基纖維素溶液中給藥給大鼠。通過各測定時刻的血壓降低率，利用梯形法計算給藥時至給藥24小時后的面積，求得血壓降低率面積值(％*hr)。實施例l~7的化合物顯示127~132(%'hr)的血樣降低率面積值。本發(fā)明的化合物(I)的特定的酸加成鹽顯示優(yōu)異的血壓降低作用，作為用于治療或預(yù)防高血壓癥等的藥物是有用的。(制劑例l)膠嚢劑混合實施例化合物(10.0mg)、乳糖(168.7mg)、玉米淀粉(70.0mg)和硬脂酸4美(1.3mg)(共計250mg)的粉末，通過60目的篩子后，將該粉末放入2號明膠膠嚢中作為膠嚢劑。(制劑例2)片劑混合實施例化合物(10.0mg)、乳糖(149.0mg)、玉米淀粉(40.0mg)和硬脂酸鎂(l.Omg)(共計200mg)的粉末，通過壓片機壓片，制成每片200mg的片劑。產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽顯示優(yōu)異的鉤拮抗作用、血壓降低作用、血管擴張作用、心臟保護(hù)作用、抗動脈硬化作用、利尿作用、腎損害抑制作用和阻礙過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生的作用，另外在物理化學(xué)性質(zhì)、熱穩(wěn)定性、保存和處理穩(wěn)定性、殘留溶劑比例、吸濕性、潮解性、溶解性、藥理性質(zhì)、藥代動力學(xué)性質(zhì)、經(jīng)口吸收性、血藥濃度、生物利用度、體內(nèi)處置、安全性和毒性方面具有作為藥物化合物優(yōu)異的性質(zhì)，因此作為藥物、優(yōu)選作為用于治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬_化癥或腎損害的藥物，更優(yōu)選作為用于治療或預(yù)防高血壓癥或心臟疾病的藥物，最優(yōu)選作為用于治療或預(yù)防高血壓癥的藥物是有用的。另外，本發(fā)明的化合物(I)的特定的酸加成鹽可能具有胃內(nèi)pH變化導(dǎo)致的血藥濃度的變動小、不易受到飲食影響的優(yōu)異性質(zhì)，作為溫血動物用的藥物、優(yōu)選人類用藥物是有用的。30權(quán)利要求1.(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的鹽酸鹽或氫溴酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的鹽酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的水合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷_3-基)S旨5-異丙酯的二鹽酸鹽的二水合物。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酉旨5-異丙酯的二鹽酸鹽的晶體。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-p比咬二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的水合物的晶體。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的(R)-2-氨基_1,4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-處。定二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二鹽酸鹽的二水合物的晶體。9.根據(jù)權(quán)利要求6~8任一項所述的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中在晶面間距為17、7.1、4.9、4.3、3.9和3.5埃處顯示主要的峰。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-2-氨基-1，4-二氬-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-他咬二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的氫溴酸鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5—比咬二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氬溴酸鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5—比咬二羧酸3-(l-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽的水合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的(R)-2-氨基-1，4-二氳-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-外匕咬二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽的二水合物。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的(R)-2-氨基-1,4-二氳-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-他咬二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽的晶體。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的(R)-2-氨基-1,4-二氬-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3,5-p比吱二羧酸3-(l-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)S旨5-異丙酯的二氬溴酸鹽的水合物的晶體。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的(R)-2-氨基-1,4-二氫-6-曱基-4-(3-硝基苯基)-3，5-他咬二羧酸3-(1-二苯基曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的二氫溴酸鹽的二水合物的晶體。17.根據(jù)權(quán)利要求14~16任一項所述的晶體，其在利用銅的Ka射線照射獲得的粉末X射線衍射圖中，在晶面間距為17、4.0、3.9、3.5和3.2埃處顯示主要的峰。18.用于治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動脈硬化癥或腎損害的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1~17任一項所述的鹽化合物作為有效成分。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防高血壓癥。20.權(quán)利要求1~17任一項所述鹽化合物的用途，其用于制造用來治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動脈石更化癥或腎損害的藥物組合物。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其用于制造用來治療或預(yù)防高血壓癥的藥物組合物。22.用于治療或預(yù)防高血壓癥、心臟疾病、動力永石更化癥或腎損害的方法，其通過對溫血動物給藥藥理有效量的權(quán)利要求1~17任一項所述的鹽化合物來進(jìn)行。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其用于治療或預(yù)防高血壓癥。24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中溫血動物為人全文摘要本發(fā)明提供優(yōu)異的用于治療或預(yù)防高血壓癥等的藥物。(R)-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酯5-異丙酯的特定的酸加成鹽作為用于治療或預(yù)防高血壓癥等的藥物是有用的。文檔編號C07D403/12GK101316842SQ20068004469公開日2008年12月3日申請日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2005年11月29日發(fā)明者吉江泰志,小林克弘,清水基久,萩原昌彥申請人:第一三共株式會社;宇部興產(chǎn)株式會社