專利名稱：：用作抗癌劑的作為p53和MDM2蛋白之間相互作用的抑制劑的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物的制作方法用作抗癌劑的作為p53和MDM2蛋白之間相互作用的抑制劑的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物p53蛋白是在防止癌癥發(fā)生中起關(guān)鍵作用的腫瘤抑制蛋白。它保護細胞的完整性并通過誘導(dǎo)生長抑制或編程性細胞死亡預(yù)防細胞永久性損害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一組涉及調(diào)節(jié)細胞周期和編程性細胞死亡的基因的轉(zhuǎn)錄因子。p53是在細胞水平上受MDM2緊密調(diào)節(jié)的有效細胞周期抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環(huán)。MDM2可以結(jié)合p53并抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)基因的能力。此外，MDM2介導(dǎo)依賴遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表達，由此增加MDM2蛋白的細胞水平。這種反饋控制環(huán)確保了MDM2與p53在正常增殖細胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的輔因子，它在細胞周期調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。MDM2與p53(E2F)之比在許多癌癥中受到異常調(diào)節(jié)。例如，己經(jīng)證實pl6INK4/pl9ARF基因座上通常發(fā)生分子缺損影響了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在腫瘤細胞中與野生型p53的相互作用應(yīng)導(dǎo)致p53累積、細胞周期抑制和/或編程性細胞死亡。因此，MDM2拮抗劑作為單一活性劑可以為癌癥療法提供新手段或與廣泛的其它抗腫瘤療法聯(lián)用。已經(jīng)通過使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類)證實了這種策略的可行性。MDM2還通過作為p53的保守結(jié)合區(qū)結(jié)合E2F并激活細胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，由此提示MDM2拮抗劑可能在p53突變體細胞中具有作用。Wells等在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.),1972,37，2158-2161中報導(dǎo)了咪唑啉類的合成。Hunter等在《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.),1972,Vol.50,669-77中報導(dǎo)了預(yù)先用于研究化學(xué)發(fā)光的苦杏精和異苦杏精化合物(McCapra等《光化學(xué)與光生物學(xué)》(Photochem.andPhotobioL)1965,4，llll-1121)。Zupanc等在《化學(xué)與技術(shù)協(xié)會簡報》(Bu11.Soc.Chem.&Tech.)(Yugoslavia)1980-81,27/28,71-80中報導(dǎo)了三芳基咪唑啉類作為原料在制備EDTA衍生物中的應(yīng)用。Matsumoto的EP363061中報導(dǎo)了用作免疫調(diào)節(jié)劑的咪唑啉衍生物。經(jīng)證實這些化合物具有低毒性。認為它們可以治療和/或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑和風(fēng)濕熱。Choueiry等的WO00/78725中報導(dǎo)了取代的脒化合物的制備方法且指出咪唑啉類化合物可以用于治療糖尿病或涉及受損的葡萄糖處理能力(impairedglucosedisposal)的相關(guān)疾病。US6,617,346Bl(2003年9月9日授權(quán))，US6,734,302B2(2004年5月11日授權(quán))，US20040259884A1(2004年12月23日公布)，US20040259867A1(2004年12月23日公布)，US20050282803A1(2005年12月22日公布)和US20050288287A1(2005年12月29日公布)公開了相關(guān)的順式-咪唑啉類。本發(fā)明提供了是MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑的手性順式-咪唑啉類。在無細胞和基于細胞的試驗中，本發(fā)明的化合物顯示出抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用，其功效約為p53-衍生的肽的100倍。在基于細胞的試驗中，這些化合物證明了機制活性(mechanisticactivity)。將癌細胞與野生型p53—起保溫導(dǎo)致p53蛋白累積，誘導(dǎo)p53-調(diào)節(jié)的p21基因，和細胞周期停滯在G1和G2期，導(dǎo)致了在體外對野生型p53細胞的有效的抗增殖活性。相反，在相當(dāng)?shù)幕衔餄舛认?，在帶有突變體p53的癌細胞中沒有觀察到這些活性。因此，MDM2拮抗劑的活性很可能與其作用機制有關(guān)。這些化合物可以是有效和選擇性的抗癌劑。本發(fā)明提供至少一種式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中X,和X2是卣素，乙炔基(acetylene)，氰基，三氟甲基或硝基;Ri和R2選自:-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH和-0120013，條件是R1和!12不都為氫；R3是-H或《(=0)-117;并且在R6為氫時，那么'R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2;R5為-H-鹵素，-CH3,-CF3，-OCH3,-C(CH3)2,-環(huán)丙基，-氰基，-C(CH3)3,-(:(0)2011(其中11是-11，-CH3或-CH2CH3),-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2OH^-CH2CH2OCH3),-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，-0^013或-(:^1(0^)2),-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb=-^[或-<:13),-SR(其中R是-CH3或-CH2CH3)，或—S02R(其中R是-CH3，-CH2CH3，l-吡咯垸，->^-叔丁基或-風(fēng)013)2);并且在W不為氫時，那么R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2;R5是氫，-Cl，-OCH3，叔丁基或-N(CH3)2;R6是-C1，環(huán)丙基，-S02R(其中R是-CH3，-CH2CH3，l-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2);并且R7選自i)-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2Ph，2-呋喃基，苯基，或被氯，-0(:13或氰基取代的苯基，ii)4-嗎啉基，l-哌啶基，4-硫代嗎啉基，或4-硫代嗎啉基-l,l-二氧化物，iii)-NRC2(其中RC是氫，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，或-CH2CH(OH)CH2。H)，iv)下式的取代哌嗪其中R選自a)氫，b)低級垸基，c)-CH(CH3)2,d)-CH(CH2CH3)2,e)環(huán)戊基，f)-CH2CH(OH)CH:g)-CH2CF3,h)-CH2CH(OH)CF3,i)-CH2C(CH3)2OH,j)—CHH4-N-甲基哌啶基],k)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-S02CH3，-S02NH2，-S02N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHS02CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，l-吡咯垸基，1-哌啶基，4-嗎啉基，2-異噻唑烷基-l,l-二氧化物，或2-四氫呋喃基)，1)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-S02CH3，-S02CH2CH3，-S02N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，l-咪唑基，l-吡咯烷基，l-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，《0-1^(其中1^是-(:113，-CH2CH3,環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基)，-<:0012-1^(其中1^是^-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，l-哌啶基，l-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基，或-N(CH3)-(3-(l-甲基吡咯烷基))，m)-CH2-CO-Rh(其中Rh是—OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-環(huán)丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2,-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，l-吡咯烷基，l-哌啶基，l-(哌啶基-4-甲醇)，l-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-l,l-二氧化物，l-哌嗪基，l-(4-乙?；哙夯?，l-(3-氧代哌嗪基)，n)-S02RJ(其中Ri是—CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，l-吡咯烷基，l-哌啶基，4-嗎啉基，l-piperazyl-4-乙醇，l-(4-乙?；哙夯?，l-(3-氧代哌嗪基))，0)-CORJ(其中RJ是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，l-吡咯烷基，l-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基_4-乙醇，l-(4-乙?；哙夯?，或l-(3-氧代哌嗪基))，p)4-四氫-2H-噻喃基-l,l-二氧化物，q)4-哌啶基-l-乙?；瑀)4-哌啶基-l-二甲基甲酰胺，禾Bs)3-四氫-噻吩基-l,l-二氧化物；v)下式的取代的氧代哌嗪其中R是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2OH，或-CH2CH20CH:其中R是隱H，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH,-CH2-N(CH2CH3)2,-CHHl-哌嗪基)，-<3112-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，Vi)下式的取代哌啶:-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(l-(4-乙?；哙夯?)，-NHCOCH2-(l-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-(l-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N,N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基))，-NHCOCH2-(l-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2，l-吡咯烷基，l-哌啶基，l-(4-甲基哌嗪基)，或4_嗎啉基；及其藥用鹽和酯。更優(yōu)選的化合物是其中X,和X2是-Cl的那些化合物。更優(yōu)選的化合物是其中R3是-C(O)-R7的那些化合物。更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中116是氫；W是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2;并且R5是-(3(013)3，-C(CH3)20R(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CHs)，-S02R(其中R是-CH3，l-卩比咯烷，-NH畫叔丁基或N(CH3)2)。還優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中W是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2;R5是-C1;并且R6是-S02R(其中R是-CH3，l-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2)。/、。更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R"是^N、R，其中R是-CH2CORh:再更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中Rh是4-嗎啉基，l-吡咯烷基，l-哌啶基，-NH2，或-N(CH3)2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R"是^w、其中R是-CH2CH2CH2Re。再更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中Re是-S02CEb或-S02CH2CH3。更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R"是^N、R其中R是-CH2CH2Rd。再更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中Rd是-S02CH3.-NHS02CH3，-NHCOCH3，或-CF3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R"是^N、R，其中R是4-四氫-2H-噻喃基-l,l-二氧化物。作為本發(fā)明的另外的實施方案，提供式I化合物，其中Xj和X2是-C1;r^和R2選自-h，-ch3，-ch2ch3，-CH2OH和-CH2OCH3，條件是R1和R2不都為氫；R3是-C(0)-R7;R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2;R5是-C(CH3)3，-(^(013)2011(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是誦H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-S02R(其中R是-CH3，l-吡咯烷，-NH-叔丁基或-即恥)；R6是氫；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>R7是是^N、R(其中R是-CHCORh);Rh是4-嗎啉基，l-吡咯垸基，l-哌啶基，-NH2，或-N(CH3)2;并且其藥用鹽和酯。作為本發(fā)明的其它實施方案，提供式I化合物，其中X,和X2是-Cl;r'和R2選自-h，-ch3，-ch2ch3，-ch2oh和-CH20CH3，條件是R1和R2不都為氫；R3是-C(0)-R7;R4是-OCH3，-OCH2CH3，或陽OCH(CH3)2;R5是-C(CH3)3，《((:^13)2011(其中R是陽H或-CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-S02R(其中R是-CH3，l-口比咯烷，-NH-叔丁基或)2);R6是氫；,人OR7是是^N、R(其中R是一CH2CH2CH2Re.);Re是-S02CH3或-S02CH2CH3;和其藥用鹽和酯。作為本發(fā)明的其它實施方案，提供式I化合物，其中X，和X2是-Cl;r'和R2選自-h，-ch3，-ch2ch3，-CH2OH和-CH20CH3，條件是R1和R2不都為氫；R3是-C(0)-R7;R4是-OCH3，-OCH2CH3，或?qū)覱CH(CH3)2;r5是-c(ch3)3，-c(ch3)20r(其中r是-h或-CH3)，-c(ch3)2CH-OR(其中R是-H或-CH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-80211(其中R是-CH3，l-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2);R0是氫；R'是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>R(其中R是—CH2CH2Rd);Rd是-S02CH3，-NHS02CH3，-NHCOCH3，或-CFs;其藥用鹽和酯。和作為本發(fā)明的其它實施方案，提供式i化合物，其中X,和X2是-CI;r'和R2選自-h，-ch3，-ch2ch3，-CH2OH和-CH20CH3，條件是R1和R2不都為氫；R3是-C(0)-R7;R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2;R5是-C1;R6是-80211(其中R是-CH3，l-吡咯垸，-NH-叔丁基，-NH:或-乖恥)；,、N,N、R7是是R(其中R是-CHCORh);Rh是4-嗎啉基，l-吡咯烷基，l-哌啶基，-NH2，或-N(CH3)2;其藥用鹽和酯。并且作為本發(fā)明的其它實施方案，提供式i化合物，其中X,和X2是-C1;r'和R2選自:-h，-ch3，-ch2ch3,-CH2OH和-CH20CH3，條件是R1和R2不都為氫；R3是-C(0)-R7;R4是-OCH3，-OCH2CH3，或國OCH(CH3)2;R5是-C1;R6是-80211(其中R是-CH3，l-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2:或-N(CFb)2);R7是是^w、R(其中R是一CH2CH2CH2Re.);Re是-802013或-5020^013;禾卩其藥用鹽和酯。作為本發(fā)明的再其它實施方案，提供式I化合物，其中X和X2是一C1;R'和R2選自:-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH和-CH20CH3，條件是R1和R2不都為氫；R3是-C(0)-R7;R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2;R5是-C1;R6是-S02R(其中R是-CH3，l-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2,或國N(CH3)2);R7是^N、R(其中R是-CH2CH2Rd);Rd是-S02CH3，-NHS02CH3，-NHCOCH3,或-CF3;禾口其藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的化合物來自外消旋-(4S、5R"-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，(4S，5R)-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-碳酰氯，(4S，5R)-4-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-1&咪唑-1-基]羰基]-1-哌嗪基]乙?；鵠-嗎啉，(4S，5R)-4-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑-1-基]羰基]-1-哌啶，'(4S，5R)-l-[[4-[[4，5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基_4,5-二氫-舊-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪，(4S，5R)-l-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-111-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3，3，3-三氟丙基]-哌嗪，2-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，2-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯垸-1-基-乙酮，N-(2-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺，N—(2-(4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺，[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(S)-4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯，5-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-羰基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-2-叔丁基-4-乙氧基-N,N-二甲基-苯磺酰胺，外消旋-2-(4-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈，2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基卜3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，N-[2-(4-K4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺，N-[2-0H(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-O(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺，2-(4-K4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，2-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(l，l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-2-.甲基-丙腈，2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，2-[4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-[2-(l,l-二氧代-異噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-l-羰基卜4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基]-2-甲基-丙腈，2-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-l-[4-(2-氧代-2-吡咯垸-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，2-{4-[(4S,5R)_1陽[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基》-2-甲基-丙腈，4-(4-{(4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸異丙基酰胺，外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，外消旋-(48*,511*)-4-[(4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1:-咪唑-2-基]-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺，((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基H4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，2-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，2-(4-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮，N-[2-(4-((4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺，N—[2-(4-((4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基卜哌嗪-l-基)-乙基]-乙酰胺，((4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺，2-{4-[(48,511)-2-(4-叔丁基氨磺?；?2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋-(48*,511*)-5-[4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑-2-基]-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，5-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基H-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基卜N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基-苯磺酰胺，5-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯苯基H-[4-(2-甲磺?；被一?哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，N-((4S,5R)-(2-(4-[2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}乙基)乙酰胺，5-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯苯基)-l-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基卜N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，5-((4S，5R)-4，5-雙-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-l-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺，2-(4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯基)-4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，(S)-4-[(4S,5R)-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-雙-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫咪唑-l-羰基]-l-甲基哌嗪-2-羧酸甲酯，外消旋-(4S、5R，2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯垸-l-磺酰基)苯基〗-4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，5-{(4S，5R)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺?；?苯基]-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫咪唑-l-基]-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-l-基]甲酮，外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯垸-l-磺?；?苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-l-基]甲酮，外消旋-(48*,511*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺?；交?4,5-雙-(4-氯苯基)4,5-二甲基—4，5-二氫-lH-咪唑，-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-基]甲酮，外消旋-(4S"5R"-4，5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯院-l-磺酰基)苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯垸-l-磺酰基)苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-基H4-(3-甲磺?；?-哌嗪-l-基]甲酮，外消旋-4-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-11^咪唑-2-基]-3-乙氧基-芐腈，4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基H-乙氧基芐腈，_哌嗪_1_基_甲酮，l-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，N-叔丁基-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋-(4S、5R，2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，外消旋-(4S,5R"-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，外消旋-2-(4-[(4S5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-丙-2-醇，-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-{4-[(48，511)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，((4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-(4-{(48，511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-l-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，{(48,5尺)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-(4-K4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮，N-[2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺，^[2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺，{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(1，1-二氧代-四氫-2&噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，外消旋-(4S"5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-2-{4-[(43*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋-2-(4-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，外消旋-4-[(48*，511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，外消旋-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，(外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪匿1-基]-甲酮，((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基H4-(U-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-l-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-乙酮，l-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-2-甲基-丙-l-酮，_環(huán)丙基_甲酮，_環(huán)丁基-甲酮，1-[(48,511)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-3-甲基-丁-l-酮，1-[(48，5尺)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唑_1_基]_3-苯基-丙小酮，4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-節(jié)腈，[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫_咪唑小基]_呋喃_2_基-甲酮，-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，外消旋-[(4S^5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-氯-苯基)-甲酮，外消旋-(48*,511*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑，-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋-(2-H-[4S5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，外消旋-[(4S*,5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-l-基)-甲酮，外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-甲酮，外消旋-[l,4']聯(lián)哌啶-l'-基-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-甲酮，外消旋-(l-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯，外消旋-(4S、5R，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，外消旋-4-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，外消旋-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗉-1-基}-乙酮，[(48,5尺)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唑_1-基]_[4_(3_甲磺?；?丙基)-哌嗪-1_基]-甲酮，外消旋-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，外消旋-(4S,5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-l-基)-甲酮，外消旋-(4S"R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺，外消旋-[(43*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪挫-l-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-哌啶-l-基]-甲酮，外消旋-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-甲酮，外消旋-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-羥基-哌啶-l-基)-甲酮，外消旋-[(43*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-羥基甲基-哌啶-l-基)-甲酮，外消旋-[(45*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-l-基]-甲酮，外消旋-l-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，外消旋-(4S,5R，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羧酸雙-(2-羥基-乙基)-酰胺，外消旋-(4S5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸(2，3-二羥基-丙基)-酰胺，3-(4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-3-甲基-丁-2-酮，3-(4-{4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，3-(4-K4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(1,1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺，外消旋-(4S5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑，外消旋-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，外消旋-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5畫二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮，外消旋-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈，外消旋-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-[(48*，511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-[(48*，511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮，外消旋-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(八氫-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-羧酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，外消旋-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-[4_(3_甲磺?；鵢丙基)-哌嗪_1_基]-甲酮，_[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，_[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，_[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，_[4_(3_甲磺?；鵢丙基)_哌嗪_1_基]_甲酮，_[4_(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1_基]-甲酮，_[4—(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-[4-(1,1-二氧代-四氫-211-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫—咪唑_1_基]_[4-(1,1-二氧代-四氫-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，-[4-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基卜3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑，_哌嗪_1—基_甲酮，-哌嗪-l-基-甲酮，l-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，1-{4-[(48，511)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氧_咪唑_1_羰基]-哌嗪_1_基}—乙酮，外消旋-(4S,5R，2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，外消旋-4-[(4S"5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，外消旋-2-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，外消旋-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，外消旋-2-{4-[(48*，511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯垸-1-基-乙酮，外消旋-[(4S氣5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，外消旋-4-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺，外消旋-2-{4-[(48*，511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑小羰基]-哌嗪小基H—吡咯垸小基-乙酮，外消旋-4-[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)_4_甲基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，外消旋-[(4S"R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-l-基)-甲酮，外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)陽2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜乙酮，外消旋-[(45*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)—4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，外消旋-4-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺，外消旋-[(4S,5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-哌嗪-l-基-甲酮，外消旋-(4S、5R，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，外消旋-1-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，外消旋-4-[(4S氣5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮，外消旋-l-[(4S氣5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，外消旋-[(4S"R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-l-基]-甲酮，外消旋-2-(4-[(4S5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，禾口外消旋-4-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺。術(shù)語"烷基"是指具有1至約20個碳原子，優(yōu)選1至12個，更優(yōu)選1至約7個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。在一些實施方案中，烷基取代基可以是低級垸基取代基。術(shù)語"低級垸基"是指具有1至6個碳原子的烷基，并且在一些實施方案中，是指具有1至4個碳原子的烷基。垸基的實例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。如本文所用的，"環(huán)烷基"意欲表示任何穩(wěn)定的、只由碳原子組成的單環(huán)或多環(huán)體系，它的任何一個是飽和的。優(yōu)選這樣的環(huán)烷基是3至14-元，更優(yōu)選3至10-元的單或雙環(huán)體系。環(huán)垸基的實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，環(huán)辛基，雙環(huán)垸基，包括雙環(huán)辛烷如[2.2.2]雙環(huán)辛垸或[3.3.0]雙環(huán)辛垸，雙環(huán)壬垸如[4.3.0]雙環(huán)壬垸和雙環(huán)癸烷如[4.4.0]雙環(huán)癸垸(萘烷)，或螺環(huán)化合物。如在定義中所用的術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。"垸氧，垸氧基或低級烷氧基"是指連接到氧原子上的任何上述低級烷基。典型的低級烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在垸氧基的含義內(nèi)進一步包括的是多個垸氧基側(cè)鏈，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基側(cè)鏈，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷?；籽趸?。具有至少一個不對稱碳原子的式I化合物及它們的鹽可以作為外消旋混合物或不同的立體異構(gòu)體存在。可以由已知的分離方法如色譜分離各種異構(gòu)體。本文公開且由式I所涵蓋的化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象或結(jié)構(gòu)異構(gòu)現(xiàn)象。認為本發(fā)明包括這些化合物的任何互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式，這些形式的混合物，并且不限于上面的式I中描述的任一互變異構(gòu)或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式。本發(fā)明的化合物用于治療或控制細胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合物和含有這些化合物的制劑可以用于治療或控制實體瘤，諸如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量指的是有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長所治療受試者存活的用量。治療有效量的測定屬于本領(lǐng)域技術(shù)的范圍。本發(fā)明化合物的治療有效量或劑量可以在寬限內(nèi)改變可以按照本領(lǐng)域公知的方式測定?？梢栽诿糠N特定情況中根據(jù)個體需要調(diào)整這類劑量，包括所給予的具體化合物、給藥途徑、所治療的疾病和所治療的患者。一般來說，就對體重約為70Kg的成年人的口服或非腸道給藥而言，約10mg至約10，000mg，優(yōu)選約200mg至約1,000mg的每日劑量應(yīng)是合適的，不過，當(dāng)指示時，可以超過上限?？梢詫⒚咳談┝孔鳛閱蝿┝炕蚍謩┝拷o藥，或就非腸道給藥而言，可以作為連續(xù)輸注給藥。本發(fā)明的制劑包括適宜于以下的那些口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥。該制劑可以方便地單位劑量形式存在，并且可以由制藥學(xué)領(lǐng)域中周知的方法制備?？梢耘c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量將根據(jù)將治療的主體以及給藥的特殊方式而變化。可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分的量通常將是產(chǎn)生治療效果的式I化合物的量。通常，在100百分比中，該量的范圍為約1百分比至約99百分比活性成分，優(yōu)選約5百分比至約70百分比，最優(yōu)選約10百分比至約30百分比。制備這些制劑或組合物的方法包括以下步驟將本發(fā)明的化合物與載體，以及任選的一種或多種輔助成分組合。通常，通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或細碎的固體載體，或它們兩者，均勻并且密切地組合，然后，如果需要，成型為產(chǎn)品。本發(fā)明適宜于口服給藥的制劑可以是以下形式膠囊劑、扁囊劑、小藥囊、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味的基質(zhì)(flavoredbasis),通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑或作為在水性或非水性液體中的溶液劑或懸浮劑，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿劑，或作為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)(inertbase)，如明交和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。還可以將本發(fā)明的化合物作為大丸劑(bolus)、藥糖劑或糊劑給藥。"藥用酯"是指常規(guī)酯化的帶有羧基的通式I化合物，該酯類保留了通式I化合物的生物有效性和特性且在體內(nèi)(在生物體內(nèi))被裂解成相應(yīng)的活性羧酸。有關(guān)酯類和酯類在轉(zhuǎn)運藥物化合物中的應(yīng)用的信息可以在BimdgaardH等(Elsevier,1985)的《前體藥物設(shè)計》(DesignofProdrugs)中獲得。另外參見H.Ansel等《藥物劑型和藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)》(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版1995)108-109頁；Kmgsgaard-Larsen等《藥物設(shè)計和研發(fā)教科書(TextbookofDrugDesignandDevelopment)(第2版1996)152-191頁。"藥用鹽"是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和特性且由適宜的無毒性有機酸或無機酸或有機堿或無機堿形成的常規(guī)酸加成的鹽或堿加成的鹽。酸加成的鹽的實例包括那些來源于無機酸、諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的鹽以及那些來源于有機酸、諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、擰檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等的鹽。堿加成的鹽的實例包括那些來源于銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽、諸如氫氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物師眾所周知的獲得化合物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解性的技術(shù)。例如，參見H.Ansel等《藥物劑型和藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)》(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(第6版1995)196和1456-1457頁。"藥用的"如藥用載體、賦形劑等是指對給予特定化合物的受試者而言是藥理上可接受的且基本上無毒性的。"取代的"是指這種取代可以在一個或多個位置上發(fā)生，且除非另有說明，它是指在每一個取代位置上的取代基獨立地選自具體的選擇項。"治療有效量"指的是顯著抑制人腫瘤細胞、包括人腫瘤細胞系的增殖和/或預(yù)防其分化的至少一種指定的化合物的用量。作為舉例，本發(fā)明的各個化合物有利地表現(xiàn)出約1nM至約1000nM的IC50s。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含至少一種式I化合物或其藥用鹽或酯，以及藥用載體或賦形劑。制備式(I)化合物的一般方法給于方案1，2，3和4，其中，除非另外明確指出，所有取代基(X,，X2，R1，R2，R3，R4，RS和R"具有上面給出的含義。簡言之，該方法包括通過下面的方法中的任何一種生成咪唑啉(V):四取代的1,2-二胺(n)與芳族斷in)縮合，生成單酰胺衍生物(IV)，接著環(huán)化脫水(方法l，方案l);或者在三烷基鋁存在下，四取代的1，2-二胺(II)與芳族酯(VI)反應(yīng)(方法2，方案2)。咪唑啉(V)與光氣反應(yīng)，生成氨基甲酰氯(VII)，然后其與通式RaRbNH的胺反應(yīng)，生成形應(yīng)的式(I)的脲衍生物，由此生成那些衍生物，其中R3是基團-C(O)-R7，并且W具有根據(jù)如上定義的第ii)至vi)段的含義(方案3的路線A)。咪唑啉(v)還可以在堿如三乙胺存在下與式(vin)的酰氯反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(I)的酰胺衍生物，由此生成那些衍生物，其中RS是基團-C(0)-R7，并且R7具有根據(jù)如上定義的第i)段的含義(方案3的路線B)。(I)的活性對映體的絕對立體化學(xué)是基于其與人類MDM2的復(fù)合物(complex)的晶體結(jié)構(gòu)確定的(參見Vassilev，L.等，Science2004，303，844-848)。咪唑啉類的制備方法1:二胺與酸方案1方法2:二胺與酯方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>咪唑啉類的衍生化(V)OR"乂CI方案3(A)RaRbNH方案3中的基團RaRbNH分別是指根據(jù)第ii)至vi)段，R7的定義的伯或仲(同樣，環(huán)狀的)胺。方案3的式(VIII)中的基團R"是根據(jù)如上定義的W的第i)項的基團。二胺中間體的制備可以根據(jù)下列方法中的任何一種制備二胺中間體經(jīng)由Volckaerts[B.Bmcke，E.Volckaerts,A.T.H.Lenstra，H.JLGeise，H.J.，BulletindesSocietesChimiquesBeiges，1990，99，797-801.]所述的方法，還原性偶合亞胺類(方法3);或經(jīng)由Pansare[S.V.Pansare，A.N.Rai，S.N.Kate，Synlett，1998，623-624]所述的方法，使1,2,5-噻二唑l,l-二氧化物與格利雅試劑反應(yīng)(方法4)。方法3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>方法4:方案5提供下列實施例和參考例以幫助理解本發(fā)明，本發(fā)明的真實范圍如后附權(quán)利要求所述。一般描述在實施例中，溫度是指攝氏度。對于質(zhì)譜數(shù)據(jù)，值是作為MH+/Z離子給出的，它是以在MicromassPlatformII質(zhì)譜儀上測量的正模式、電霧化形式得到。實施例l內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺在氬氣氣氛下，將15.0g(97.3mmol)的三氯化鈦和480mL的四氫呋喃的混合物冷卻至-15。C，然后滴加氫化鋁鋰在四氫呋喃中的48.64mL1M溶液。將混合物攪拌10min，然后加熱至回流lh。將混合物冷卻至室溫，并且將50mL的氨在192mL的四氫呋喃中的溶液和15.04g(97.3mmol)的4-氯苯乙酮在240mL的四氫呋喃中的溶液同時加入，歷時40min。將混合物室溫攪拌過夜，然后冷卻至0。C，并且通過加入2M鹽酸而酸化。將水相用二氯甲烷萃取，然后通過加入2M氫氧化鈉溶液而使其為堿性，并且用二氯甲烷萃取。將后一二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到4.64g的2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺，為內(nèi)消旋和和dl-異構(gòu)體的混合物。該物質(zhì)在沒有進一步純化的情況下用于后面的反應(yīng)。實施例2外消旋-(4S5R"-4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>方法1:于室溫，將內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(70mg，0.226mmol，實施例l)和三乙胺(62uL，0.226mmol)在2mL的二氯甲烷中的混合物與0.225mmol的4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酰氯(由0.225mmol的4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酸和0.34mmol的草酰氯反應(yīng)制備)反應(yīng)30min。將混合物在10%碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間分配。將二氯甲烷萃取物用水，用無水硫酸鈉干燥洗滌，過濾，并且在減壓下濃縮，得到粗制的酰胺混合物。由用己烷-乙酸乙酯(3:1)洗脫的硅膠色譜純化，提供20mg的N-[2-氨基-l,2-雙-(4-氯-苯基)-l-甲基-丙基]-4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酰胺。在氬氣下，將該中間體與0.5mg的一水合甲苯磺酸和7mL的甲苯一起回流3.5h，然后冷卻，放入在乙酸乙酯中，并且相繼用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾,，并且在減壓下濃縮。由用乙酸乙酯洗脫，接著用乙酸乙酯-甲醇(95:5)洗脫的硅膠色譜純化，提供9.5mg的外消旋-(4S,5R"-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。LR-MS:495.0[(M+H)+]方法2:于0。C，將內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(2.5g，8.08mmol，實施例l)在lOOmL的甲苯中的溶液加入到三甲基鋁(4mL，2M在甲苯中的溶液，Aldrich)在24mL的甲苯中的溶液中。將混合物于0。C攪拌10min，于室溫攪拌20min，然后加入在10mL的甲苯中的4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(2.1g，8.9mmol)。將混合物加熱回流2.5h，然后冷卻至0。C，并且通過滴加飽和酒石酸鉀鈉溶液而猝滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，并且將乙酸乙酯層相繼用10%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。通過用己垸-乙酸乙酯(l:l)洗脫的硅膠色譜純化，提供710mg的外消旋-(4S、5R"-4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。LR-MS:495.0[(M+H)+]實施例3外消旋-(4S5R"-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-碳酰氯于0。C，向外消旋-(4S"5R"-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑(710mg，1.43mmol，實施例2)和三乙胺(400uL，2.86mmol)在12mL的二氯甲烷中的溶液中，力口入1.13mL的1.9M光氣在甲苯中的溶液(Fluka)。在攪拌30min之后，將混合物放入二氯甲烷中，并且用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。通過用己烷-乙酸乙酯(4:1)洗脫的硅膠色譜純化，提供689mg的外消旋-(4S、5R，4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-舊-咪唑-1-碳酰氯，為白色固體。實施例4(4S，5R)-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-碳酰氯由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的15%乙腈洗脫)手性分離外消旋-(4S*，5R*)-4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)，得到標題化合物。實施例5(4S，5R)-4-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑-1-萄羰基]-1-哌嗪基]乙?；鵠-嗎啉于0。C，向外消旋-(4S、5R"-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-卍-咪唑-1-碳酰氯(50mg，0.09mmol，實施例4)在5mL的二氯甲烷中的溶液中，加入三乙胺(165uL，1.186mmol)和4-(l-哌嗪基乙?；?』馬啉(20mg(0.097mmol，OakwoodProducts)。將混合物反應(yīng)20h，然后放入二氯甲垸中，并且相繼用10%碳酸氫鈉和水洗滌。將二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。通過用乙酸乙酯-甲醇(95:5)洗脫的硅膠色譜純化，提供55.4mg的外消旋-(48*,511*)-4-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基]羰基]-l-哌嗪基]乙?；鵠-嗎啉。手性HPLC分離對映異構(gòu)體，得到24mg的(4S，5R)-4-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基]羰基]-l-哌嗪基]乙?；鵠陽嗎啉。HR-MS(ES，m/z):計算值C40H50N5O4Cl2[(M+H)+]734.3235，實測值734.3237。實施例6(4S，5R)-4-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基]羰基]-l-哌啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S,5R"-4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-碳酰氯(50mg，0.09mmol)與哌啶(Aldrich)反應(yīng)，手性分離后得到24mg的標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H42N302C12[(M+H)+]606.2649，實測值606.2650。實施例7(4S，5R)-l-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-1&咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-碳酰氯(50mg，0.09mmol)與4-[3-(甲基磺酰基)丙基]-哌嗪(0.09mmol，如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，手性分離后得到24mg的標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H49N404SC12[(M+H)+]727.2846，實測值727.2846。實施例8(4S，5R)-l-[[4-[[4,5-雙(4-氯苯基)-2-[4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3,3,3-三氟丙基]-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4，5-雙(4-氯苯基)-2-(4-(叔丁基)-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-碳酰氯(50mg，0.09mmol)與4-[3-(甲基磺?；?-丙基]-哌嗪(0.09mmol，如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，手性分離后得到38mg的標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H44N402F3C12[(M+H)+]727.2846，實測值727.2846。實施例92-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES,m/z):計算值C36H44N503C12[(M+H)+]664.2816，實測值664.2810。實施例102-《4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)與2-哌嗪-l-基-l-吡咯垸-l-基-乙酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C40H50N5O3Cl2[(M+H)+]718.3285，實測值718.3286。實施例11N-(2-(4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5_二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基卜乙基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-乙酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H48N503C12[(M+H)+]692.3129，實測值692.3125。實施例12N-(2-(4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基卜乙基)-甲磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例4)與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-甲磺酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)，得到標題化合物反應(yīng)。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H48N504SC12[(M+H)+]782.2799，實測值782.2787。實施例13-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例4)與2-哌嗪-l-基-乙醇(ChemicalDynamics)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H4sN403Cl2[(M+H)+]651.2863，實測值651.2863。實施例14(S)-4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)與(S)-l-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C"H45N404Cl2[(M+H)+]679.2813，實測值679.2805。實施例155-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基卜2-叔丁基-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(實施例1)與4-叔丁基-5-二甲基氨磺?；?2-乙氧基-苯甲酸甲酯(類似于實施例43中所述的方式制備)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到外消旋-5-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-N,N-二甲基-苯磺酰胺。以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-5-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-舊-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基->^^-二甲基-苯磺酰胺與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-二甲基氨磺?；?2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基M,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯。然后，該氨基甲酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD畫H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C4。H53N506S2C12[(M+H)+]834.2887，實測值834.2878。實施例16外消旋-2-H-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與4-(氰基二甲基-甲基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。LR-MS:506.0[(M+H)+〗實施例17外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，2-{4-[外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基卜2-甲基-丙腈(實施例17)與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例182-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。LR-MS:738.0[(M+H)+]實施例19N-[2-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與N-(2-呃嗪-l-基-乙基)-甲磺酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。LR-MS:739.3[(M+H)+]實施例20N-[2-(4-K4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-乙酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。LR-MS:703.3[(M+H)+]實施例212-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基卜3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(45*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙醇(ChemicalDynamics)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35°C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。LR-MS:662.2[(M+H)+]實施例222-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-羰基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向四氫噻喃-4-酮(5.30g，43.1mmol，Aldrich)在50mL的乙酸乙酯中的攪拌溶液中，以避免回流的速率滴加入32。/。過乙酸(24g，llOmmol)。加入之后，將混合物冷卻至室溫，并且過濾固體，得到1,1-二氧代-四氫-噻喃-4-酮，為白色固體(5.69g，89%)。在一些加熱的幫助下，將四氫-4H-噻喃-4-酮(6g，40.5mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(250mL)中。在溫度返回到室溫時，加入l-Boc-哌嗪(7.62g，41mmol)，三乙酰氧基氫硼化鈉(17.01g，56.7mmo1)，接著加入冰醋酸(2.4g，41mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。將其用水猝滅，并且進行層分離。將水層用1,2-二氯乙烷(3x20mL)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮，得到白色固體。將白色固體由快速色譜(ISCO機，硅膠，用2-7%甲醇-乙酸乙酯在30min的時間內(nèi)洗脫)純化，得到4-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為白色固體(9.3g，69%)。LR-MS:334[(M+H)+]向4-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(8.02g，25mmol)在45。C的甲醇(150mL)中的攪拌溶液中，加入在1.4-二噁烷中的4N鹽酸(lOOmmol，25mL，Aldrich)。將混合物于45。C攪拌7h，直到薄層色譜(乙酸乙酯中的5%甲醇)表明反應(yīng)完全。將溶劑在減壓下除去，得到l-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氫氯化物，為白色固體(7.24g，99.5%)。LR-MS:218[(M+H)+]以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(l，l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氫氯化物反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35。/。甲醇洗脫)分離。LR-MS:749.63[(M+H)+]實施例232-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基、4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific),得到標題化合物反應(yīng)，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。LR-MS:675.2[(M+H)+]實施例242-[4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-(4-[2-(l,l-二氧代-異噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪小羰基H,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基]-2-甲基-丙腈向l-Boc-4-(2-氨基乙基)-哌嗪(1.26g，6.8mmol,Aldrich)和三乙胺(1mL)在四氫呋喃(lOmL)中的攪拌溶液中，于室溫慢慢地加入3-氯-丙基磺酰氯(0.68mL，6.94mmol，Aldrich)。將混合物于室溫攪拌30min，并且將反應(yīng)用水猝滅。將其用乙酸乙酯萃取，并且將萃取物合并，用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液真空中濃縮，得到4-[2-(3-氯-丙烷-l-磺?；被?-乙基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯。將其放入四氫呋喃(20mL)中，并且加入碳酸銫(500mg)、碘化鈉(80mg)，將混合物攪拌回流過夜。將混合物冷卻至室溫，并且傾倒入水中。將其用乙酸乙酯(3xl5mL)萃取，并且將萃取物合并，用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液真空中濃縮，得到2.01g的4-[2-(U-二氧代-異噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為固體。LR-MS:334[(M+H)+]將4-[2-(U-二氧代-異噻唑烷-2-基)-乙基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(2.01g)用在二氯甲烷(10mL)中的30。/。三氟乙酸處理，并且將混合物于室溫攪拌30min。將混合物真空中濃縮，得到2.46g的l-[2-(l,l-二氧代-異噻唑垸-2-基)-乙基]-哌嗪三氟乙酸酯，為固體。LR-MS:234[(M+H)+]以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-[2-(l,l-二氧代-異噻唑垸-2-基)-乙基]-哌嗪三氟乙酸酯反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。LR-MS:765.0[(M+H)+]實施例252-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-l-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基H-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-l-吡咯烷-l-基-乙酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的20%甲醇洗脫)分離。LR-MS:729.4[(M+H)+]實施例262-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈將N-叔丁氧羰基-哌嗪(1,86g，lOmmol，Lancaster),N-Fmoc-4-氧代』應(yīng)啶(3.21g，lOmmol，Aldrich)和異丙醇鈦(IV)(3.72mL，Aldrich)合并，并且將混合物于室溫攪拌1h。然后加入乙醇(10mL)，接著加入氰基氫硼化鈉(0.47g，7.48mmol，Aldrich)，并且將混合物攪拌過夜。加入水(2mL)，并且將混合物過濾。將固體用乙醇洗滌，并且將濾液合并。將溶劑在減壓下除去，并且剩余物由快速色譜(ISCO機，硅膠，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫30min的時間)，得到4-(l-Fmoc-哌啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酉旨asawhitefoam(1.02g)。將4-(l-Fmoc-哌啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(0.3g，0.61mmol)與在二氯甲烷中的20%哌啶一起攪拌40min。將混合物濃縮至干燥，得到4-哌啶-4-基-哌嗪-l-羧酸叔丁酯。然后，將其溶解于四氫呋喃(5mL)中，并且分別加入三乙胺(308mg，3.05mmol)和乙酸酐(86mg，0.9mmo1)。在將反應(yīng)混合物攪拌2h之后，加入水和乙酸乙酯。進行層分離，并且將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液濃縮，得到4-(l-乙?；?哌啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯。將其溶解于二氯甲烷(7mL)中，用冰浴冷卻，用冰浴冷卻，并且加入三氟乙酸。將反應(yīng)混合物攪拌30min，并且除去溶劑。將剩余物與二乙醚一起研磨，并且除去溶劑，得到l-(4-哌嗪-l-基-哌啶-l-基)-乙酮三氟乙酸酯，為淡黃色泡沫(151mg，76%)。LR-MS:212[(M+H)十]以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(4-哌嗪-l-基-哌啶-l-基)-乙酮三氟乙酸酯反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。LR-MS:743.4[(M+H)+]實施例274-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸異丙基酰胺向4-哌啶-4-基-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(108mg，0.4mmol，實施例27)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入異氰酸異丙酯。將混合物攪拌lh，并且用水猝滅。在用水和二氯甲烷進行含水后處理后，將有機層用無水硫酸鎂干燥。將固體濾出，并且將濾液濃縮，得到4-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯，為粘性油狀物。以與實施例27中所述的方法類似的方式，將4-(1-異丙基氨基甲?；?哌啶-4-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁酯用三氟乙酸處理，得到4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸異丙基酰胺三氟乙酸酯，為黃色固體。LR-MS:255[(M+H)+]以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與4-哌嗪-l-基-哌啶-l-羧酸異丙基酰胺三氟乙酸酯反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離。LR-MS:786.0[(M+H)+]實施例282-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯甲酸甲酯MeO,C將2-乙氧基-4-硫醇-苯甲酸(1.6g，8.08mmol，根據(jù)Robertson,D.等，J.Med.Chem,1985，28，717-727制備)放入甲醇(80mL)中，并且冷卻至0。C。慢慢地加入亞硫酰二氯(1.2mL，16.2mmo1)。將反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑提供硫醚和二硫醚甲酯的混合物(1.9g，100%)，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下使用。將此粗制的硫醚/二硫醚酯放入乙酸中，并且冷卻至0。C。將少量甲苯加入到反應(yīng)混合物中，以防止反應(yīng)混合物凍住。將氯氣(Cl2)鼓泡入反應(yīng)混合物中，直到薄層色譜(在己烷中的50%乙酸乙酯)顯示原料消耗掉。將氬氣(Ar)鼓泡入反應(yīng)混合物中，以除去過量的氯。將反應(yīng)混合物真空中濃縮至干燥，得到定量收率的4-氯磺?；?2-乙氧基-苯甲酸甲酯。將春放入無水二氯甲烷(50mL)中，并且冷卻至0。C。加入三乙胺(8.5mL，62mmol)和吡咯垸(2.7mL，32.3mmol)。將反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，并且于室溫攪?6h。將反應(yīng)混合物用水洗滌，用硫酸鎂干燥并且濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(40g的硅膠，用在己垸中的15-30%乙酸乙酯洗脫)純化，得至l卜乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯甲酸甲酯。HR-MS(ES，m/z):計算值C14H20NO5[(M+H)+]314.1057，實測值314.1056。實施例294-叔丁基氨磺?；?2-乙氧基-苯甲酸甲酯以與實施例29中所述的方法類似的方式，4-氯磺?；?2-乙氧基-苯甲酸甲酯與叔丁基胺反應(yīng)，得到4-叔丁基氨磺?；?2-乙氧基-苯甲酸甲酯。實施例30外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯基]_4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與2-乙氧基-4-(吡咯垸-l-磺?；?-苯甲酸甲酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C29H32N303SC12[(M+H)+]572.1536，實測值572.1534。實施例31HNIo=s=o外消旋-(48*，511*)-4-[(4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-111-咪唑-2-基]-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺與4-叔丁基氨磺?；?2-乙氧基-苯甲酸甲酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m7z):計算值C29H34N303SC12[(M+H)+]574.1693，實測值574.1589。實施例32外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基4-(吡咯垸-l-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑(實施例31)與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例33外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基氨磺?；?2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4-[(4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1&咪唑-2-基]-^叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺(實施例32)與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例34((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯垸-1-磺酰基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicdChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H47N605S2C12[(M+H)十]804.2418，實測值804.2413。實施例352-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯垸-l-磺酰基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C,于100巴，用在二氧化碳中的25%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H42N605SC12[(M+H)+]741.2387，實測值741.2379。實施例362-(4-((4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯垸-l-磺?；?-苯基]_4,5_二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(45*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-l-吡咯烷-l-基-乙酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD陽H3x25cm,35°C，于100巴，用在二氧化碳中的30%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C40H48N6O5SCl2[(M+H)+]795.2857，實測值795.2851。實施例37N-[2-(4-K4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯垸-l-磺酰基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-甲磺酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD陽H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H46N606S2CI2[(M+H)+]805,2370，實測值805.2372。實施例38N-[2-(4-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基]_4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2_[2_乙氧基_4-(吡咯烷_1-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-乙酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H46N605SC12[(M+H)+]769.2700，實測值769.2697。實施例39((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-l-磺?；?-苯基〗-4甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮HO以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(吡咯垸-l-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪-1-基-乙醇(ChemicalDynamics)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35°C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H43N505SC12[(M+H)+]728.2435，實測值728.2431。實施例404-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N-叔丁基-3-乙氧基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基氨磺?；?2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelCWralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H49N506S2C12[(M+H)+]80,6.2574，實測值806.2579。實施例412-(4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基氨磺?；?2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基氨磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑小碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixSdentific)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H44N60sSCl2[(M+H)+]743.2544，實測值743,2538。實施例425-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯將4-氯水楊酸(15g，Aldrich，87.5mmol)和乙基碘(35.7g，230mmol)溶解于二甲基甲酰胺(400mL)中，并且在良好的葉片攪拌(paddlestirring)下，將溶液冷卻至0。C(丙酮-冰浴)。將氫化鈉(IO.5g，Aldrich，油中的50%，220mmol)分兩份加入。10min之后，移開冷卻，并且將反應(yīng)物慢慢地溫?zé)嶂?0。C，此時，將加熱提高至50-60。C，歷時2h。將反應(yīng)物冷卻，并且傾倒入冰水中，萃取到二氯甲烷(3x500mL)中。將有機層用水(2x500mL)洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)至干燥得到4-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯。將4-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯(18g)懸浮于乙醇(500mL)中。將此用氫氧化鈉(200mL，2M溶液)處理，并且回流1h。將反應(yīng)物冷卻，并且傾倒入冷鹽酸水溶液(300mL，3M溶液)中，并且萃取入二氯甲烷(3x500mL)中。將二氯甲烷用水(500mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)至干燥，得到4-氯-2-乙氧基-苯甲酸，為固體。將4-氯-2-乙氧基苯甲酸(9.4g，47mmol)分幾份加入到在0-10。C攪拌的冷氯磺酸(55mL，Aldrich)，并且將得到的溶液于60。C加熱2h。瘵得到的暗溶液傾倒在冰(800g)中，然后加入500mL的二氯甲烷。在攪拌15min后，進行層分離，并且將水層用200mL的二氯甲垸萃取。反過來將有機層用鹽水洗滌，合并，用硫酸鎂干燥，過濾，并且于室溫濃縮。從乙醚/己垸中結(jié)晶，得到3.4g的4-氯-5-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸。將4-氯-6-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸(1.0g，3.34mmol)和叔丁胺(2.0mL)在20mL的四氫呋喃中的溶液回流4h，并且濃縮。將在水中的剩余物酸化，并且用乙醚萃取，將萃取物用水，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并且蒸發(fā)。從乙醚/己烷中沉淀提供0.8§的粗制5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯甲酸。于室溫，將在10mL的四氫呋喃中的5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯甲酸(0.8g，24mmol)用重氮甲烷(15mL，乙醚中的2-3M，由N-甲基-N-亞硝基-對甲苯磺酰胺，Aldrich)處理，并且攪拌0.5h。將混合物濃縮，并且將剩余物由快速色譜(硅膠，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫)純化，得到0.45g的5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯，為固體。實施例43外消旋-(48*，5尺*)-5-[4，5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1^咪唑-2-基]^-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺以與實施例2中所述的方法類似的方式，將內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(實施例1)5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯(實施例43)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C29H33N303SC13[(M+H)+]608,1303，實測值608.1300。實施例44外消旋-(4S、5R"-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯基)-4，5-雙-(4-氯苯基)_4,5_二甲基—4,5-二氫咪唑-1-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-5-[4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-冚-咪唑-2-基]-^叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯-磺酰胺(實施例44)與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例455-((4S，5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-羰基〗-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基-苯磺酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，將在二氯甲烷(10mL)中的外消旋-(4S*，5R*)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(260mg，0.39mmol，實施例45)和三乙胺(350mg，3.34mmol)用l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(110mg，0.39mmo1，如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)處理，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD畫H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H49N506S2Cl3[(M+H)十]840.2185，實測值840.2179實施例465-{(48，511)-4,5-雙-(4-氯苯基)-1-[4-(2-甲磺酰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例45)與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-甲磺酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII,DaicelChiralPakOD層H3x25cm,35。C,于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H48N606S2C13[(M+H)+]841.2137，實測值841.2129。實施例47N-((4S,5RM2-(4-[2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯基)-4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}乙基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例45)與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-乙酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChimlPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H48N605SC13[(M+H)+]805.2460，實測值805.2467。實施例485-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯苯基)-l-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-舊-咪唑-2-基}->1-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例45)與2-哌嗪-l-基-乙醇(ChemicalDynamics)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD陽H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H45N50sSCl3[(M+H)+]764.2202，實測值764.2198。實施例495-((4S,5R)-4，5-雙-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-l-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌嗪小羰基]-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基〉-N-叔丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例45)與2-哌嗪-l-基-l-吡咯烷-l-基-乙酮(Aldrich)，得到標題化合物反應(yīng)，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的15%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C4oH5oN605SCl3[(M+H)+]831.2624，實測值831.2625。實施例502-(4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基苯基)-4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R嚇2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例45)與2-哌嗪-1-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientifk)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25%的1:1乙腈/乙醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H44N605SCI3[(M+H)+]777.2154，實測值777.2146。實施例51(S)-4-[(4S，5R)-2-(5-叔丁基氨磺酰基-4-氯-2-乙氧基苯基)-4,5-雙-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫咪唑-l-羰基]-l-甲基哌嗪-2-羧酸甲酯以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S,5R"-2-(5-叔丁基氨磺?；?4-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l—碳酰氯(實施例45)與(S)-l-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H45N506SC13[(M+H)+]792,2151，實測值792.2148。實施例52外消旋-(4S、5R"-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺?；?苯基]-4，5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(實施例1)與4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯垸-1-磺?；?苯甲酸甲酯(以與實施例43中所述類似的方式制備)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C29H33N303SC13[(M+H)+]608.1303，實測值608.1300。實施例53外消旋-(48*,511*)-[-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]-4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-l-碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺?；?苯基]-4,5-雙-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑(實施例53)與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例545-{(4S，5R)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺酰基)苯基]-4,5-雙-(4-氯-苯基)_4，5-二甲基-4,5-二氫咪唑小基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯垸-l-磺?；?-苯基]-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫一咪唑小碳酰氯(實施例54)與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H47N506S2C13[(M+H)+]838.2028，實測值838.2025。實施例552-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺?；?苯甲酸甲酯將4-甲氧基水楊酸(10g，59mmo1，Aldrich)和乙基碘(23.2g，150mmol，Aldrich)溶解于二甲基甲酰胺(300mL)中，并且在良好的葉片攪拌下，將溶液冷卻至0。C(冰浴)。將氫化鈉(6.2g，130mmo1，礦物油中的50%，Aldrich)分兩份加入。10min后，移走冰浴，并且將反應(yīng)物慢慢地溫?zé)嶂?0。C，此時，采用加熱，以將溫度升高至50-60°C。2h后，將反應(yīng)物冷卻，并且傾倒入冰水中，萃取入二氯甲烷(2x500mL)中。將有機層用水(2x500mL)，鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將固體濾出，并且將濾液蒸發(fā)至干燥，得到2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯。將2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(13g，58mmol)懸浮于乙醇(150mL)中。將其用氫氧化鈉(40mL，4M)處理，并且回流1h。將反應(yīng)物冷卻，并且傾倒入冷鹽酸(300mL，2M)水溶液中，萃取入二氯甲垸(3x200mL)中。將有機層用鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。將固體濾出，并且將濾液蒸發(fā)至干燥，得到2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(9.5g，白色固體)。在15min內(nèi)，在將2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(9.5g，48.5mmol)分份加入至在-3至0。C(冰-丙酮浴)攪拌的冷氯磺酸(60mL，Aldrich)中，并且慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，加熱?0-65。C，歷時40min。將得到的暗溶液在攪拌下小心地傾倒入大量過量的冰中，然后加入500mL的二氯甲垸。在攪拌15min之后，進行層分離，并且將水層用二氯甲垸(3x250mL)萃取。將有機層和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。將固體濾出，和將濾液蒸發(fā)至低體積。將其乙醚/己烷一起研磨，并且過濾，得到5-氯磺?；?2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸，為無色固體(13.4g，94%)。將5-氯磺?；?2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(13g，44mmol)在四氫呋喃中的溶液冷卻至5。C，并且用在乙醚溶液中的過量重氮甲烷(由N-甲基-N-亞硝基-對甲苯磺酰胺制備，Aldrich)處理。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑和過量的重氮甲烷。將得到的剩余物溶解于二氯甲烷，并且過濾通過硅膠墊，蒸發(fā)。將固體與乙醚/己垸一起研磨，得到13g的5-氯磺酰基-2-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，為無色固體。以與實施例33中所述的方法類似的方式，5-氯磺?；?2-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯與吡咯烷反應(yīng)，得到標題化合物。實施例56外消旋—(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-l-磺?；?苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-l-磺酰基)苯甲酸甲酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。LR-MS:602(M+H)+。實施例57外消旋—(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺?；?苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例58K4S,5R)-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]_4,5_二甲基_4,5-二氫咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-基]甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-4，5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-4，5-二甲基-4，5-二氫咪唑_1_碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD誦H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H5。N507S2C12[(M+H)+]834.2523,實測值834.2524。實施例594-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯于70-75。C，向碳酸氫鈉(5.0g，60mmol)和亞硫酸鈉(2.4g，19mmol)在水(25mL)中的溶液中，根據(jù)Imamura，S.等，(Bioorg.Med.Chem.2005，13，397-416)所述的程序，分份地用4-氯-5-氯磺酰基-2-乙氧基-苯甲酸(6.2g，21mmo1，實施例43)處理。于75。Clh之后，將氯乙酸(3.0g，32mmol)分三份小心地加入，接著加入氫氧化鈉水溶液(1.28g，32mmol/4mL水)，并且于100。C攪拌16h。將其冷卻并且傾倒入2N鹽酸(100mL)中，用乙酸乙酯(2x)萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并且于室溫濃縮至低體積。將其與乙醚一起研磨，并且過濾，得到4-氯-2-乙氧基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯，為無色固體(5.2g，89%)。將4-氯-2-乙氧基-5-甲磺?；郊姿?2.5g，9.0mmol)在四氫呋卩南中的溶液冷卻至5。C，并且用在乙醚溶液中的過量重氮甲烷(由N-甲基-N-亞硝基-對甲苯磺酰胺制備，Aldrich)處理，且攪拌10min。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑和過量的重氮甲烷。將得到的剩余物溶解于二氯甲垸，并且過濾通過硅膠墊，蒸發(fā)。將固體與乙醚/己烷一起研磨，得到4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(2.lg，無色固體)。實施例60外消旋-(4S、5R"-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)4,5-雙-(4-氯苯基)4二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與4-氯-2-乙氧基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C26H26N203SC13[(M+H)+]551.0724，實測值551.0721。實施例61外消旋-(4S、5R"-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺?；?苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R，2-(4-氯-2-乙氧基—5-甲磺?；?苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例62-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-基]甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺酰基苯基)-4,5-雙-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H42N406S2C13[(M+H)+]783.1606，實測值783.1596實施例632-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺?；?苯甲酸乙酯將5-氯磺?；?2-羥基苯甲酸(0.52g，2.0mmol，MatrixScientific)在四氫呋喃(10mL)中的溶液用吡咯烷(1.5g，21mmol)處理，并且回流2h。將其冷卻，并且傾倒入稀鹽酸水溶液中，萃取入二氯甲烷(2x50mL)中。將合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾,并且濃縮，得到固體。將其與乙醚一起研磨，得到2-羥基-5-(吡咯垸-l-磺?；?苯甲酸，為固體。以與實施例33中所述的方法類似的方式，然后將其轉(zhuǎn)化成2-乙氧基-5-(吡咯烷-1-磺?；?苯甲酸乙酯。實施例64外消旋-(4S5W)-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺酰基)苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺與2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺酰基)苯甲酸乙酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例65外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺?；?苯基]_4，5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(43*，511*)-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷-l-磺?；?苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例66((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯苯基)-2-[2-乙氧基-5-(吡咯垸-l-磺酰基)苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-基]甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-5陽(吡咯垸-l-磺?；?-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小碳酰氯與1_(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H48N506S2C12[(M+H)+]804.2418，實測值804.2413實施例674-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯將2-乙氧基-4-石肖基苯甲酸(20g,94mmol，Aldrich)懸浮于乙醇(170mL)中，并且與氯化銨飽和水溶液(100mL)合并。在快速將其攪袢時，分份加入鐵粉(13.3g，239mmo1)。將溫度升高至80。C，歷時1h。將冷卻的懸浮液過濾通過硅藻土，并且將濾餅用二氯甲烷(150mL)洗滌。將濾液用二氯甲烷稀釋，并且用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。將褐色固體與二氯甲烷一起研磨，并且過濾，得到15g的4-氨基-2-乙氧基苯甲酸(88%)。在冰浴攪拌的情況下，將4-氨基-2-乙氧基苯甲酸(20g，llOmmol)在2N鹽酸(200mL)中的懸浮液良好攪拌。向其中，加入在22mL的水中的亞硫酸鈉(7.68g，lllmmol)。在攪拌5min之后，加入固體碳酸鈉，以調(diào)節(jié)pH至9-10。分開地，于0-5。C，將在200mL水中的氯化銅(14.2g，143mmol)慢慢地加入到氰化鈉((18.28g，371mmol)在200mL水中的溶液中，并且攪拌2h。將冷的亞硝酸鹽溶液慢慢地加入到氰化物溶液中，并且于0-5。C攪拌15min，接著于25。C攪拌2h。將其過濾，并且用濃鹽酸將該水溶液調(diào)節(jié)至pH2。將其用乙酸乙酯(4L)萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，且用無水硫酸鎂干燥。將固體濾出，和將濾液濃縮，得到19g的粗制4-氰基-2-乙氧基苯甲酸。將粗制4-氰基-2-乙氧基苯甲酸(19g)溶解于苯(446mL)和甲醇(lllmL)的混合物中。于0。C，慢慢地加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲垸(76mL，乙醚中的2.0M，Aldrich)，然后于室溫。除去溶劑，并且將剩余物由快速色譜(硅膠，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脫)純化，得到4-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯，為固體(15.5g，74%)。實施例68外消旋-4-[(48*,5尺*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-舊-咪唑-2-基]-3-乙氧基-芐腈在無水甲苯(6mL)中，加入三甲基鋁(0,7mL，0.14mmol，在甲苯中的2,0M，Aldrich)。于0。C，在10min內(nèi)，加入在甲苯(7mL)中的內(nèi)消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-丁烷-2,3-二胺(0.28g，0.091mmol)。將其溫?zé)嶂潦覝豯h。加入懸浮在甲苯(6mL)中的4-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(0.34g，0.166mmo1)，并且將混合物升高回流16h。將反應(yīng)物冷卻，并且加入3mL的羅謝爾鹽，攪拌2h。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并且攪拌10min。將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。剩余物由快速色譜(硅膠，用20-50%乙酸乙酯/己垸洗脫)純化，得到250mg的標題化合物。實施例694-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯苯基)-l-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基芐腈將外消旋-4-[(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-芐腈(190mg，0.31mmol)在二氯甲烷中的溶液冷卻至0°C，并且用光氣(2.5mL，0.47mmol，甲苯中的1.9M)和三乙胺(0,66g，0.65mmol)處理。lh后，向反應(yīng)物中，加入相同量的光氣和三乙胺。于0。C另外h之后，將反應(yīng)物在冰水和二氯甲烷中后處理。將有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)，得到油狀物。將其由硅膠短墊(用0%乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-氰基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯。于0。C，將外消旋-(48*，5*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-氰基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(~175mg，0.26mmol)在二氯甲垸(10mL)和三乙胺(0.35g，3Wmmol)中的溶液用l-(3-甲磺?；?哌嗪(0,11g，0.39mmo'如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)處理0.5h。將反應(yīng)物用冷水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到固體。與乙醚一起研磨并且過濾，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H40N5O4SCl2[(M+H)+]696.2173，實測值696.2167。實施例70<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)與哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C34H41N402C12[(M+H)+]607.2601，實測值607.2603。實施例71l-(4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)與1-乙?；?哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LR-MS:649.2[(M+H)+]實施例72N-叔丁基-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基M,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例4)與N-叔丁基-2-哌嗉-l-基-乙酰胺(Enamine-BB)反應(yīng)，得到標題化合物。實施例734-溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯將鈉(1.815g，78.9mmol，Aldrich)切成小片，并且加入到乙醇(100mL)中。在所有片溶解后，將清澈溶液加入到冷卻至0°C的4-溴-2-氟-苯甲酸乙酯(13g，52.6mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。然后，移走冰浴，并且將混合物于室溫攪拌12h。將反應(yīng)混合物真空中濃縮，并且將剩余物放入水和20%乙酸乙酯-己烷中。將有機層用碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，且用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液真空中濃縮。粗制剩余物由快速色譜(120g的硅膠，用己烷中的10-15%乙酸乙酯洗脫)純化，得到4-溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯，為白色固體(11.020g，77%)。實施例74外消旋-(4S、5R"-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑向冷卻至0。C的內(nèi)消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(3g，實施例1)在甲苯中的溶液中，滴加三甲基鋁在甲苯中的2M溶液(5.33mL，10.66mmol)。在加入后，將混合物于0°C攪拌15min，然后移走冰浴。在30min后，將混合物溫?zé)嶂?0-100。C約30min，之后慢慢地冷卻后室溫。于室溫，加入4-溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯(3.18g，11.64mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，并且將黃色反應(yīng)混合物加熱回流48h。在冷卻至室溫后，加入1M羅謝爾溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。將雙相混合物于室溫強力攪拌3h。進行層分離，并且將水層用乙酸乙酯(lxlOOmL)萃取。將合并的有機層用碳酸氫鈉飽和溶液(lx20mL)，鹽水(lx20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液濃縮至干燥。粗制剩余物由快速色譜(120g的硅膠，用在己垸中的5-10%，20%，40%,然后80%乙酸乙酯洗脫)純化，得到標題化合物，為淡黃色泡沫(3.25g，65%)。HR-MS(ES，m/z):計算值C25H24N20Cl2Br[(M+H)+]517.0444，實測值517.0443。實施例75外消旋-(4S、5R"-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例76外消旋-(4S、5R"-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H41N504Cl2Br[(M+H)+]756.1714，實測值756.1720。實施例77外消旋-2-(4-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-丙-2-醇于-78。C，向正丁基鋰(11.6mL，28.95mmol，己烷中的2.5M溶液，Aldrich)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中，滴加入外消旋-(4S、5R"-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑(1.5g，2.894mmol，實施例74)在四氫呋喃(50mL)中的溶液。將褐色反應(yīng)混合物于-78。C攪拌15min，然后滴加丙酮(2.12mL，28.94mmol)。在加入結(jié)束時顏色變?yōu)辄S色。將反應(yīng)混合物于-78。C攪拌30min，然后用水猝滅。移走冰浴，以使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)物用水和乙酸乙酯后處理。將有機層用鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液濃縮，得到黃色剩余物。粗制剩余物由快速色譜(120g的硅膠，用100%乙酸乙酯，在乙酸乙酯中的2-5%甲醇洗脫)純化，得到標題化合物(702mg，49%)。HR-MS(ES，m/z):計算值C28H31N202C12[(M+H)+]497.1757，實測值497.1758.還得到少量的副產(chǎn)物，外消旋-(4S、5W)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基誦苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑(187mg，15%)。HR-MS(ES，m/z):計算值C25H25N2OCl2[(M+H)+]439.1339，實測值439.1339。實施例78外消旋-(48*,5!1*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-2-(4-[(4S,5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-出-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-丙-2-醇與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例79外消旋-(4S、5W)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例80-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮116<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C34H41N404SC12[(M+H)+]671.2220，實測值671.2218.實施例812-{4-[(48，511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientifk)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C32H36N503C12[(M+H)+]608.2190，實測值608,21卯。實施例82{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑小碳酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H47N405SC12[(M+H)+]729.2639，實測值729.2634。實施例832-(4-((4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,5&*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑小碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII,DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的45%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H42N504C12[(M+H)+]666.2609，實測值666.2606。實施例84{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙醇(ChemicalDynamics)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H"N404Cl2[(M+H)+]653.2656，實測值653.2657.實施例852-(4-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯基]_4,5_二甲基_4，5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯垸-1-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-l-吡咯垸-l-基-乙酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H48N504C12[(M+H)+]720.3078，實測值720.3072。實施例86>^[2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯_苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與N-(2-哌嗪小基-乙基)-乙酰胺二氫氯化物(如在FotouW，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z》計算值C37H46N504C12[(M+H)+]694.2922，實測值694.2918。實施例87^[2-(4-{(48,5尺)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙基]-甲磺酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S^5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與N-(2-哌嗪-l-基-乙基)-甲磺酰胺二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H45N505SC12[(M+H)+]730.2591，實測值730.2585。實施例88{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(1,1-二氧代-四氫-211-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(U-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氫氯化物(實施例22)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的35%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H47N405SC12[(M+H)+]741.2639，實測值741.2637。實施例89外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與2-異丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(以與實施例56中所述的方法類似的方式制備)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C29H34N303SCl2[(M+H)+]574,1693，實測值574.1589。實施例90外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例91外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1_(3_甲磺?；鵢丙基)_哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H45N405SC12[(M+H)+]715.2482，實測值715.2485。實施例92外消旋-2-(4-[(4S,5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,5尺*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2_哌嗪-1-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C34H40N5O4Cl2[(M+H)+]652.2452，實測值652.2451。實施例93外消旋_2-{4-[(48*，511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)_4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-嗎啉_4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H46N505C12[(M+H)+]722.2871，實測值722.2874。實施例94外消旋-4-[(48*,5尺*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪酮(AvocadoOrganics)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C32H35N404C12[(M+H)+]609.2030，實測值609.2025。實施例95外消旋-[(4S、5R，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮I以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H43N405SC12[(M+H)+]701.2326，實測值701.2325。實施例96外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑向冷卻至-78。C的l-溴-3-乙氧基-苯(20g，99.473mmol)在無水四氫呋喃(300mL)中的溶液中，滴加入在己烷中的2.5M正丁基鋰(39.8mL，99.473mmol，Aldrich)。將反應(yīng)混合物于-78°C攪拌5min，然后加入丙酮(43.8mL，596.838mmol)。于-78。C30min后，移走冰浴，并且將氯化銨飽和溶液加入，以猝滅反應(yīng)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2xl50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(lx50mL)洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液真空中濃縮。粗制剩余物由快速色譜(硅膠，用在己垸中的15-25%乙酸乙酯洗脫)純化，得到2-(3-乙氧基-苯基)-丙-2-醇，為清澈油狀物(10.930g，61%)。將氫化鈉(3.261g，81.54mmol，礦物油中的60%，Aldrich)用己烷洗洗滌次，并且加入四氫呋喃(60mL)。將此懸浮液中，加入2-(3-乙氧基-苯基)-丙-2-醇(4.9g，27.18mmo1)。將混合物于5。C攪拌1.5h，直到鼓泡平息。將其冷卻至0。C，并且加入碘代甲烷(5.08mL，81.54mmol，Aldrich)。A于室溫攪拌4h后，加入另一份碘代甲烷(5.08mL，81.54mmol)。將混合物于室溫攪拌4d，然后于0。C用氯化銨的冷20。/。溶液猝滅。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2xlL)萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液真空中濃縮，得到l-乙氧基-3-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯(5.15g，97%)。向l-乙氧基-3-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯(5.15g，26.51mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中，加入N-碘琥珀酰亞胺(8.349g，37.11mmol)和三氟乙酸(1.02mL，13.26mmol)。將混合物于室溫攪拌過夜。然后，將其真空中濃縮，并且將剩余物放入乙酸乙酯中。在用碳酸氫鈉飽和溶液，水和鹽水洗漆后，將有機層用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液真空中濃縮，得到9.39g的2-乙氧基-l-碘-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯，為淡褐色油狀物。將二異丙基乙胺(10.15mL，58.10mmol)加入到2-乙氧基-1-碘-4-(1-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯(9.3g，29.05mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中。使氬氣鼓泡通過混合物30min，并且加入乙酸鈀(II)(653mg，2.91mmol)。將反應(yīng)混合物(flash)用一氧化碳吹洗數(shù)次，然后在一氧化碳壓力(40psi)下于60。C攪拌18h。將反應(yīng)混合物濃縮，并且將剩余物放入乙酸乙酯中。將其用水，鹽水洗滌，并且用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。粗制剩余物由快速色譜(硅膠，用在己烷中的10-30%乙酸乙酯在30min內(nèi)洗脫)純化，得到2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯甲酸甲酯(2.81g)。以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯甲酸甲酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例97外消旋-(4S5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>以與實施例3中所述的方法類似的方式，夕卜消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例982-(4-K4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基_4_(1_甲氧基_1_甲基_乙基)_苯基]_4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixSdentific)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H44N504C12[(M+H)+]680.2765，實測值680.2767。實施例99(外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(t氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基_4_(1_甲氧基小甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離。HR畫MS(ES，m/z):計算值C38H49N405SC12[(M+H)+]743.2795，實測值743.2795。實施例100((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基H4-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基_4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與l-(l,l二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氫氯化物(實施例22)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的35。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H49N405SC12[(M+H)+]755.2795，實測值755.2792。實施例101外消旋小[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>.向外消旋-(4S5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑(70mg，0.13mmol，實施例2)和三乙胺(92uL，0.65mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入乙酰氯(59uL，Aldrich)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后濃縮。粗制剩余物由快速色譜(12g的硅膠，用在己烷中的5-30%乙酸乙酯洗脫)純化，得到標題化合物(56.1mg，80%)。HR-MS(ES，m/z):計算值C31H34N202C12[(M+H)+]537.2070，實測值537.2068。實施例1021-[(48,511)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-2-甲基-丙-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S^5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與異丁酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C33H37N202C12[(M+H)+]565.2383，實測值565.2384。實施例103[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唑_1_基]_環(huán)丙基_甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S^5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與環(huán)丙垸碳酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C33H37N202C12[(M+H)+]563.2227，實測值563.2224。實施例104[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫_咪唑_1_基]_環(huán)丁基_甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與環(huán)丁碳酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C34H39N202C12[(M+H)+]577.2383，實測值577.2382。實施例1051-[(48,511)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-3-甲基-丁-l-酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與3-甲基-丁酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C34H41N202C12[(M+H)+]579.2540，實測值579.2543。實施例1061-[(48，511)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-3-苯基-丙-l-酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與3-苯基-丙酰氯(AWrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H41N202C12[(M+H)+]627.2540，實測值627.2541。實施例1074-[(48,511)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫_味唑-1_羰基]-節(jié)腈以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與4-氰基-苯甲酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H36N302C12[(M+H)+]624.2179，實測值624.2177。實施例108[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唑_1_基]_呋喃_2-基-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S氣5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與呋喃-2-碳酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C34H35N203C12[(M+H)+]589.2019，實測值589.2017。實施例109[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-:氫—咪唑_1_基]_苯基_甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與苯甲酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H37N202C12[(M+H)+]599.2227，實測值599.2223。實施例108外消旋-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與4-甲氧基苯甲酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H39N203C12[(M+H)+]629.2332，實測值629.2337。實施例111外消旋-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-氯-苯基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與4-氯苯甲酰氯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H36N203C13[(M+H)+]633.1837，實測值633.1838。實施例112外消旋-(48*，511*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例113外消旋-(4S承，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[2-乙氧基-4-(l-甲氧基-l-甲基-乙基)-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例114-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到外消旋的外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4_(3_甲磺?；鵢丙基)-哌嗪_1_基]_甲酮。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)手性分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H48N404SC13[(M+H)+]761.2457，實測值761.2460。實施例1152-(4-[(4S，5R)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到外消旋的2-外消旋-(4-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5_二甲基_4,5_二氫_咪唑_1_羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)手性分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H43N503C13[(M+H)+]698.2426，實測值698.2431。實施例116外消旋-(2-(4-[4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與1_嗎啉_4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C40H49N5O4Cl3[(M+H)+]768.2845，實測值768.2845。實施例117外消旋_[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯陽苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與二甲基-哌啶-4-基-胺(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H46N402C13[(M+H)+]683.2681，實測值683.2681。實施例118外消旋-[(4S*，5R*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-吡咯垸-l-基-哌啶-l-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與4-吡咯烷-l-基-哌啶(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H48N402C13[(M+H)+]709.2838，實測值709.2836。實施例119外消旋-[1,4']聯(lián)哌啶-1'-基-[(45*,511*)-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與[1,4']聯(lián)哌啶(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C40H50N4O2Cl3[(M+H)+]723.2994，實測值723.2997。實施例120外消旋-(l-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-2-(4-叔丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C4oH5oN404Cl3[(M+H)+]755.2892，實測值755.2895。實施例121外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑向2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(5g，24.258mmol，MatrixScientific)在乙醇(50mL)中的溶液中，加入碳酸鉀(8.38g，60.645mmol)和乙基碘(7.68mL，97.032mmol)。將反應(yīng)混合物加熱溫和回流4h，然后真空中濃縮。將剩余物放入石油醚和水中，并且進行層分離。將產(chǎn)物用石油醚(lx)萃取。將有機層用鹽水(lx)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。粗制剩余物由快速色譜(40g的硅膠，用在己烷中的10%乙酸乙酯洗脫)純化，得到2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯，為無色油狀物(4.68g，74%)。以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸乙酯在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C26H24N2OF3Cl2[(M+H)+]507.1213，實測值507.1207。實施例122外消旋-(4S5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例123外消旋-4-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪酮(AvocadoOrganics)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C3,H3oN403F3Cl2[(M+H)+]633.1642，實測值633.1638。實施例124外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)_4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-乙?；?哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C33H34N403F3C12[(M+H)+]661.1955，實測值661.1947。實施例125[(48，511)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1_(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到外消旋的外消旋-(4S5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)手性分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H40N4O4SF3Cl2[(M+H)+]739.2094，實測值739.2094。實施例126外消旋-2-(4-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1』馬啉-4-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S*，5R*)-4,5^-(4-氯_苯基)_2_(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1_嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H41N504F3C12[(M+H)+]746.2482，實測值746.2483。實施例127外消旋-(43*，511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺?；?哌嗪-l-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-乙磺酰基-哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C33H36N404SF3C12[(M+H)+]711.1781，實測值711.1786。實施例128外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-甲磺酰基-哌啶-4-基胺(如由Bartkovitz,D.J.等，WO2004069139所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C33H36N404SF3C12[(M+H)+]711.1781，實測值711.1778。實施例129外消旋-[(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-哌啶-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與l-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(OakwoodProducts)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H43N502F3C12[(M+H)+]716.2741，實測值716.2746。實施例130外消旋-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與4-哌啶-4-基-嗎啉(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H4。N403F3C12[(M+H)+]703.2424，實測值703.2419。實施例131外消旋-[(4S5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-(4-羥基-哌啶-l-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與4-羥基-哌啶(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C32H33N303F3C12[(M+H)+]634.1846，實測值634.1846。實施例132外消旋-[(48*，511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-羥基甲基-哌啶-l-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與哌啶-4-基-甲醇(Lancaster)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C33H35N4303F3C12[(M+H)+]648.2002，實測值648.2006。實施例133外消旋-[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氣_苯基)_2_(2_乙氧基_4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌啶-4-基-乙醇(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C34H37N303F3C12[(M+H)+]662.2159，實測值662.2158。實施例134外消旋-l-[(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌啶_4-羧酸酰胺(4-哌啶甲酰胺(isonipecotamide)，Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C33H34N403F3C12[(M+H)+]661.1955，實測值662.1955。實施例135外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羧酸雙-(2-羥基-乙基)-酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與雙-(2-羥基乙基)-胺(Sigma)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C31H33N304F3CI2[(M+H)+〗638.1795，實測值638.1797。實施例136外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧斷2，3-二羥基-丙基)-酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與3-氨基-丙烷-l，2-二ol(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物，為非對映異構(gòu)體的混合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C3。H31N304F3C12[(M+H)+]624.1638，實測值624.1641。實施例1373-(4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-3-甲基-丁-2-酮將氫化鈉(3.65g，91.347mmol，礦物油中的60%，Aldrich)加入到圓底燒瓶中，并且用己烷洗滌。然后加入四氫呋喃(80mL)。向冷卻至0。C的氫化鈉在四氫呋喃中的溶液中，加入l-(3-甲氧基-苯基)-丙-2-酮(6g，36.539mmol，Lancaster)在1mL的四氫呋喃中的溶液。移走冰浴，并且將混合物于室溫攪拌30min。于0。C加入甲基碘(6.82mL，109.6mmo1，Aldrich)，并且將混合物于室溫攪拌48h。將反應(yīng)物用氯化銨飽和溶液猝滅，然后放入水和乙酸乙酯中。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(lx)萃取。將有機層用鹽水(lx)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。剩余物由快速柱色譜(40g的硅膠，用在己垸中的3-5%乙酸乙酯洗脫)純化，得到3-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，為清澈油狀物(6.603g，94%)。向冷卻至-78。C的3-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(6.570g'34.172mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入三溴化硼(102mL，二氯甲烷中的1M溶液，Aldrich)。將混合物于-78。C攪拌1h，溫?zé)嶂?。Clh，然后放入冷凍機(-20。C)中72h。于0。C，加入水，以猝滅過量的三溴化硼(小心劇烈反應(yīng))。將產(chǎn)物用石油醚萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉千燥并且濃縮。將粗制剩余物由快速色譜(40g的硅膠，用在己烷中的5-20%乙酸乙酯洗脫)純化，得到3-(3-羥基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，為黃色油狀物(5g，82%)。將3-(3-羥基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(3.4g，19.08mmol)，二異丙胺(16.7mL，95.4mmoL)和乙基碘(6.2mL，76.32mmol)在60mL的乙醇中的混合物加熱回流過夜。薄層色譜仍然顯示原料。加入碳酸鉀(9g)，并且將混合物加熱回流12h。將其真空中濃縮，并且將剩余物放入乙酸乙酯中。在用水和鹽水洗滌后，將有機層用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液濃縮，得到3.727g的3-(3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，為淡褐色油狀物。將其在沒有進一步純化的情況下使用。向3-(3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(3.720g，18.03mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中，在氬氣下，在攪拌的情況下，加入N-碘琥珀酰亞胺(5.679g，25.24mmol)和三氟乙酸(0.7mL，9.02mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌10min，然后于50。C攪拌1h。在冷卻至室溫后，將其用在己烷中的10%乙酸乙酯稀釋，并且過濾通過硅藻土和硅膠的床。將濾液用水(lx)，碳酸氫鈉飽和溶液(lx)，硫代硫酸鈉的5y。溶液(lx)，鹽水(lx)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且真空中濃縮。粗制剩余物由快速色譜(330g的硅膠，用在己垸中的30%乙酸乙酯在30min內(nèi)洗脫)純化，得到4.83g的3-(3-乙氧基-4-碘-苯基)-3-甲基-丁-2-酮，為灰-白色固體。向無水壓力管中，在攪拌的情況下，分別加入無水乙腈(10mL)，3-(3-乙氧基-4-碘-苯基)-3-甲基-丁-2-酮(450mg，1.35mmol)，二苯基丙基膦(77mg，0.34mmol)和三乙胺(470uL，3.37mmo1)。使氬氣鼓泡通過溶液10min，然后加入乙酸鈀(76mg，0.34mmo1)。在體系在高真空下抽吸，并且重新充滿一氧化碳(40psi)。10min后，加入三己基硅垸(960uL，2.7mmol)。將體系重新充入一氧化碳(60psi)，并且于60。C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空中濃縮，并且將剩余物放入乙酸乙酯中。將其過濾通過短硅膠墊。將濾液用水(2x)，鹽水(lx)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將固體濾出，并且將濾液真空中濃縮。將粗制剩余物由快速色譜(80g的硅膠，用在己烷中的10-30%乙酸乙酯在35min的時間內(nèi))純化，得到150mg的4-(1,1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯甲醛。向冷卻至0。C的4-(l,l-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯甲醛(145mg，0.62mmol)在無水1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中，加入內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(191mg，0.62mmo1)。將混合物于室溫攪拌4d。于0。C加入N-溴琥珀酰亞胺(xmg，xmmol)，并且將混合物于室溫攪拌1.5h。加入碳酸鈉飽和溶液，使其為堿性，并且將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，并且真空中濃縮。將粗制剩余物由快速色譜(45g的硅膠，用在己烷中的0-30%乙酸乙酯在25min的時間內(nèi))純化，得到217mg的標題產(chǎn)物，為淡黃色固體。實施例138外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(l，l-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，3-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例1393-(4_{4,5_雙_(4_氯_苯基)_1_[4-(3-甲磺?；鵢丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基_4,5_二氫_111-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(l,l-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑—l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題產(chǎn)物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H49N405SC12[(M+H)+]775.2795，實測值775.2795。實施例1403-(4-K4S,5R)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-l-[4-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪-l-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-基卜3-乙氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2-[4-(1,1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑^-碳酰氯與l-(l，l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氫氯化物(實施例22)反應(yīng)，得到標題產(chǎn)物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C4oH49N405SCl2[(M+H)+]767.2795，實測值767.2790。實施例1412-(4"(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(1,1-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]_4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(U-二甲基-2-氧代-丙基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到標題產(chǎn)物，為外消旋混合物。然后，該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD國H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的30。/。甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H44Ns04Cl2[(M+H)+]692.2765，實測值692.2762。實施例142外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺與4-叔丁基-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯(由3-叔丁基-苯酚和異丙基碘如Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C3QH35N20C12[(M+H)+]509.2121，實測值509.2121。實施例143外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例144外消旋-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-乙?；?哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H55N403C12[(M+H)+]663.2863，實測值663.2857。實施例145外消旋-[(48*，511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基—2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-異丙基-哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H49N402C12[(M+H)+]663.3227，實測值663.3228。實施例146外消旋_4曙{4-[(4S*,5R*)-2_(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5畫雙陽(4-氯-苯基)_4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與4-哌嗪-l-基-丁腈(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H48N502C12[(M+H)+]688.3180,實測值688.3186。實施例147外消旋_[(48*，511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基_4,5_二氫_咪唑_1-基]_[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氣-苯基)陽4,5-二甲基-4，5誦二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H5,N403Cl2[(M+H)+]693.3333，實測值693.3334。實施例148外消旋-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與4_(2-哌嗪-1-基-乙基)-嗎啉(Aldrich)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C4H54Ns03Cl2[(M+H)+]734.3598，實測值734.3600。實施例149外消旋-[(48*，511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物，為非對映異構(gòu)體的混合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C4qH51N403C12[(M+H)+〗705.3333，實測值705.3332。實施例150外消旋-[(43*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(六氫-妣咯并[l，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S,5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與八氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H47N403C12[(M+H)+]661.3071，實測值661.3073。實施例151外消旋_[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(八氫-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與八氫-吡啶并[l,2-a]吡嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物，為非對映異構(gòu)體的混合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H49N402C12[(M+H)+]675.3227，實測值675.3224。實施例152外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基_2_異丙氧基_苯基)_4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與雙-(2-甲氧基乙基)-胺(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H49N405SCl2[(M+H)+]668.3017，實測值668.3010。實施例153外消旋-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H49N403Cl2[(M+H)+]679.3176，實測值679.3180。實施例154_[4_(3_甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-異丙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1_(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramH，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25%異丙醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H51N404SC12[(M+H)+]741,3003，實測值741.2998。實施例155_[4_(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮與實施例2(方法l)中所述類似的方式，由2-乙氧基-4-異丙基-苯甲酰氯(由2-羥基-4-異丙基-苯甲酸在3個步驟中制備)和內(nèi)消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(實施例1)，制備外消旋-(45*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-異丙基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-異丙基-苯基)-4,5-二甲基-4，5—二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2-(2-乙氧基-4-異丙基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C，于100巴，用在二氧化碳中的15%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H47N404SC12[(M+H)+]713.2690，實測值713.2692。實施例156—[4_(3_甲磺?；鵢丙基)_哌嗪_1_基]_甲酮由5-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酰氯(由5-叔丁基-2-羥基-苯甲酸制備)和內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(實施例l)，以如在實施例2(方法1)中所述的類似方式，制備外消旋-(4S、5R"-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基》4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(48*，511*)-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫—lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(5-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的20%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離，標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H49N404SC12[(M+H)+]727.2846，實測值727.2847。實施例157_[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮由2-乙氧基-5-甲磺?；?苯甲酰氯(由2-乙氧基-苯甲酸，如在實施例59中所述類似制備)和內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(實施例1)，以如在實施例2(方法l)中所述的類似方式，制備外消旋-(4S*,5R*)-4,5-M-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲磺?；?苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲磺酰基-苯基)—4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2_(2-乙氧基-5-甲磺?；?苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%的1:1乙醇/乙腈洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H43N406S2C12[(M+H)+〗749.1996，實測值749.1991。實施例158-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮由2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯甲酰氯(由2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯和硫代甲醇鈉以4個步驟制備)和內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(實施例1)，以與實施例2(方法1)中所述的類似方式，制備外消旋-(4S5R，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲磺?；?苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪外消旋-(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯_苯基)_2—(2-乙氧基-4-甲磺酰基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C35H43N406S2C12[(M+H)+]749.1996,實測值749.1995。實施例159-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪小基]—甲酮由4-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯甲酰氯(由4-溴-2-羥基-苯甲酸，通過用碘代乙烷烷基化，用環(huán)丙基硼酸偶合，然后皂化并且轉(zhuǎn)化為氯化物而制備)和內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(實施例l)，以如實施例2(方法1)中所述的類似方式，制備外消旋-(43*，5^)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,5尺*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-氨基甲酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H44N404SC12[(M+H)+]711.2533，實測值711.2533。實施例160-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮由5-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯甲酰氯(由5-溴-2-羥基-苯甲酸，通過用碘代乙烷垸基化，用環(huán)丙基硼酸偶合，然后皂化并且轉(zhuǎn)化為氯化物而制備)和內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(實施例1)，以如實施例2(方法1)中所述的類似方式，制備外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(5-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋_(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(5-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫—lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(5-環(huán)丙基-2-乙氧基-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑1-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicdChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%異丙醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H44N404SC12[(M+H)+]711.2533，實測值711.2536。實施例161-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮由4-乙磺?；?2-乙氧基-苯甲酰氯(由2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯和乙硫醇鈉制備)和內(nèi)消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(實施例1)，以如實施例2(方法l)中所述的類似方式，制備外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺?；?2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺酰基-2-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙磺?；?-乙氧基-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm,35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H53N404SC12[(M+H)+]763.2152，實測值763.2150。實施例162-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮將l-(4-氯苯基)丙-l-酮(8.4g，50mmol)與羥胺基鹽酸鹽(4.0g，58mmol)，吡啶(4,6g，58mmol)和乙醇(75mL)合并。將混合物回流3h。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物用水稀釋，并且萃取入二乙醚/己烷(l:l)中。將有機萃取物用水，鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。從冷己烷中結(jié)晶，得到5.0g的l-(4-氯苯基)丙-l-酮肟。將l-(4-氯苯基)丙-l-酮肟(5.0g，27.3mmol)溶解于乙腈(200mL)中，并且加入鋅粉(8.8g.136mmo1)。在-15。C機械攪拌下，在0.5hr內(nèi)加入甲磺酸(13g，136mmd)。將攪拌于室溫繼續(xù)16h。在攪拌的情況下，加入水(100mL)，并且將混合物過濾通過硅藻土。蒸發(fā)揮發(fā)物，并且將水性部分用3N氫氧化鈉(100mL)稀釋。將混合物用二乙醚(2x)萃取。將有機萃取物用水，鹽水洗漆，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮。將粗制剩余物由快快速色譜部分純化，得到2g的蘇型和赤型異構(gòu)體的混合物(8:l比率)。從二乙醚/己垸中結(jié)晶，得到純的蘇型異構(gòu)體(1.4g)，并且母液結(jié)晶得到赤型-3，4-雙-(4-氯苯基)己烷-3，4-二胺(310mg，90%純度)。由4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酰氯和內(nèi)消旋-3,4-雙-(4-氯-苯基)-己烷-3,4-二胺，以如實施例2(方法l)中所述的類似方式，制備外消旋-(48*，5^)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二乙基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二乙基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，該氨基甲酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的25%異丙醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C40H53N4O4SCl2[(M+H)+]755.3159，實測值755.3157。實施例163_[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮由2-乙氧基-4-乙硫基-苯甲酰氯(由乙基2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯和乙硫醇鈉制備)和內(nèi)消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-2,3-丁二胺(實施例l)，以如實施例2(方法l)中所述的類似方式，制備外消旋-(48*，5尺*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙硫基-苯基)-4,5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N,等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35。/。甲醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H45N404S2C12[(M+H)+]731.2254，實測值731.2259。實施例164_[4_(3_甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮由4-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酰氯(由4-叔丁基-2-羥基-苯甲酸制備)禾口內(nèi)消旋-2,3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(實施例l)，以如實施例2(方法1)中所述的類似方式，制備外消旋-(48*,5&*)-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下，得到相應(yīng)的氨基甲酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R勺-2-(4-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的35%甲醇腈洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H47N404SC12[(M+H)+]713.2690，實測值713.2690。實施例165-[4-(1,1-二氧代-四氫-211-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲磺?；?苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例61)與l-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-哌嗪二氫氯化物(實施例22)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的40%甲醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C36H42N406S2C13[(M+H)+]795.1606，實測值795.1605。實施例166_[4-(1,1-二氧代-四氫-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S^5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與l-(l,l-二氧代-四氫-噻吩-3-基)-哌嗪(Enamine-BB)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的20%異丙醇洗脫)分離，得到標題化合物，為非對映異構(gòu)體的混合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H46N404SC12[(M+H)+]725.2690，實測值725.2692。實施例167_[4-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑(實施例4)與l-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(由3-乙硫基-丙-l-醇，以如對于1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物所述的方法類似的方式制備)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C39H51N404SC12[(M+H)+]741.3003，實測值741.2998。實施例1682-(4-{(48，511)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-丙腈外消旋-(4S、5R，4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例17)的對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiralPakOD-H3x25cm，35°C，于100巴，用在二氧化碳中的18%乙腈洗脫)分離。以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S，5R)-4,5-雙-(4誦氯-苯基)-2-[4-(氰基-二甲基-甲基)-2-乙氧基-苯基]-4，5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與l-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(實施例167)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H48N504SC12[(M+H)+]752,2799，實測值752.2799。實施例1693,4-雙(4-氯苯基)-1，2，5-噻二唑-1,1-二氧化物向4-氯苯甲酵(240g，1.707mol)在144mL的甲醇中的溶液中，在6min內(nèi)加入在4.8mL水中的2.40g的氰化鉀。將混合物回流另外50min(混合物變?yōu)樯罴t色)，冷卻，然后在減壓下濃縮。將紅色剩余物放入1500mL的己烷-乙酸乙酯(l:l)中，并且相繼用水(1x150mL)，20%亞硫酸氫鈉(6xl50mL)，鹽水(lxl50mL)洗滌，且用無水硫酸鈉干燥。在過濾并且在減壓下濃縮后，將產(chǎn)物在400mL的己烷中沸騰，以除去少量的4-氯苯甲醛。將混合物冷卻，并且將白色固體通過抽濾而收集，得到183.94g的4,4'-二氯苯偶姻(76。/。)。此程序改寫自Lutz等，J.Am.Chem.Soc.1949，71，478。向4,4'-二氯苯偶姻(183.94g，0.645mol)在1400mL的乙酸乙酯中的溶液中，在2min內(nèi)加入109.785g(0.687摩爾)的溴。將混合物攪拌1.5h，在此期間，暗色的溴變明，并且晶體從溶液中出來(推薦使用機械攪拌器)。將混合物在冰浴中冷卻10min，并且將固體通過抽濾收集，用800mL的二乙醚洗滌，得到149.01g的4，4'-二氯偶苯酰，為黃色晶體(81%)。將4，4'-二氯偶苯酰(55.824g，0.20mol)，磺酰胺(24.028g，0.25mol)，三乙胺(8.36mL，0.06mol)和無水乙醇(1200mL)的混合物在氬氣下回流18h，然后蒸餾出600mL，并且將余量的揮發(fā)物在減壓下除去。LC-MS指示不完全的反應(yīng)，因此加入另外量的磺酰胺(4.806g，0.05mol)，三乙胺(8.36mL，0.06mol)和無水乙醇(1200mL)。將混合物在氮氣下回流22h。蒸餾出約600mL的揮發(fā)物，并且余量在減壓下除去。加入另外的乙腈，并且將混合物再次在減壓下濃縮。將剩余物放入1000mL的乙酸乙酯中，相繼用飽和碳酸氫鈉(lx250mL)，水(3x250mL)，鹽水(1x250mL)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物再次與乙腈一起蒸發(fā)，然后放入450mL的二乙醚中，并且攪拌30min。將固體通過抽濾收集，得到56.14g的3，4-雙-(4-氯苯基)-1，2,5-噻二唑-1，1-二氧化物，為褐色固體(82%)。實施例170外消旋-(1R*，2S*)-1，2-雙-(4-氯-苯基)-丙垸-1,2-二胺在氬氣下，將5.0g(14.7mmol)的3,4-雙-(4-氯苯基)-1,2,5-噻二唑-1,1-—二氧化物在55mL的無水四氫呋喃中的溶液冷卻至0。C，然后在5min內(nèi)，滴加12.9mL的甲基鎂化溴的1.4M溶液(1:3四氫呋喃-甲苯)。將混合物攪拌35min，然后傾倒到100g的冰加上55mL的1M鹽酸上。將混合物放放1000mL的乙酸乙酯中，并且將有機層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在過濾和減壓下濃縮后，獲得5.38§的2，3-二氫-3-甲基-3,4-雙(4-氯苯基-l,2,5-噻二唑-l,l-二氧化物。此物質(zhì)在沒有進一步純化的情況下直接用于下一步驟。向冷卻至0。C的3,4-雙-(4-氯-苯基)-3-甲基-2,3-二氫-[1,2,5]-噻二唑l，l-二氧化物(5.38g，15.1mmol)在91mL的乙醇中的溶液中，在7min內(nèi)分份地加入氫硼化鈉(0.30g，61mmo1)。于0。C攪拌另外45min后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?.5h。然后，將反應(yīng)物冷卻至0。C，并且通過滴加1M鹽酸(38mL)而猝滅。將反應(yīng)混合物放入500mL的乙酸乙酯中，然后用水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。將粗制剩余物由快速柱色譜(硅膠，用3:1庚垸-乙酸乙酯洗脫)純化，得到外消旋-(3RMS"-3，4-雙(4-氯苯基)-3-甲基-l,2,5-噻二唑垸-U-二氧化物(4.3g)。將外消旋-(3R、4S"-3,4-雙(4-氯苯基)-3-甲基-l，2,5-噻二唑烷-l,l-二氧化物(3.71g，10.4mmol)和苯酚(4.86g，52mmol)在48%氫溴酸(13.56mL)和乙酸(46.44mL)中的懸浮液于130。C攪40min(由TLC監(jiān)測反應(yīng)進行)，然后使其冷卻至室溫。將粗制的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，并且用乙酸乙酯洗滌兩次。然后，通過慢慢地加入固體氫氧化鈉(60g;小心！放熱的)而使水相成為堿性，并且用二乙醚(3x500mL)萃取。將合并的醚萃取物用2M氫氧化鈉(lOOmL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥(用幾粒固體氫氧化鈉)并且蒸發(fā)，得到標題化合物(1.56g)。將此物質(zhì)在沒有任何進一步純化的情況下前進帶到下一步驟。實施例171(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑以與實施例2中所述的方法類似的方式，外消旋-(111*，28*)-1,2-雙-(4-氯-苯基)-丙烷-l,2-二胺與4-叔丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)在三甲基鋁存在下反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicdChiralPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的25%甲醇和0.2%異丙胺洗脫)分離，，得到(4S，5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。HR-MS(ES，m/z):計算值C28H31N20C12[(M+H)+]481.1808，實測值481.1801。實施例172外消旋-(化,5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基M,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula>以與實施例3中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R，2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例173(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula>以與實施例3中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到標題化合物。實施例174-哌嗪-l-基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage182</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C37H47N404SC12[(M+H)+]713.2690，實測值713.2687。實施例175-哌嗪-l-基-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:593.2[(M+H)+]實施例176l-[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-哌啶-4-基-乙酮(Adrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:635.2[(M+H)+]實施例1771-{4-[(48,511)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-乙?；?哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:635.2[(M+H)+]實施例178外消旋-(4S氣5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑--碳酰氯與N,N-二甲基-l,2-乙二胺(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:595.2[(M+H)十]實施例179外消旋-4-[(4S、5R，2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2陽哌嗪酮(AvocadoOrganics)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:607.2[(M+H)+]實施例180外消旋-2-{4-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-嗎啉_4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:720.3[(M+H)+]實施例181外消旋-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基_2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-甲基磺酰基-哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:671.2[(M+H)+]實施例182外消旋-2-{4-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-l-吡咯烷-l-基-乙酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:704.3[(M+H)+]實施例183外消旋-[(4S氣5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與哌嗪-l-基-(四氫-呋喃-2-基)-甲酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:691.3[(M+H)+]實施例184外消旋-4-[(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基卜哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R，2《4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:664.3[(M+H)+]實施例185外消旋-2-{4-[(48*,511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，夕卜消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到標題化合物。LC陽MS:650.3[(M+H)+]實施例186外消旋—2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)_4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮在三甲基鋁存在下，由外消旋-(111*,28*)-1,2-雙-(4-氯-苯基)-丙垸-1，2-二胺和2-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，使用如在實施例2中所述的程序，制備外消旋-2-(4-[(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)—4-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。然后，將其與光氣此同時三乙胺存在下反應(yīng)，得到外消旋-(4S氣5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基—苯基)_4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例3)。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4，5-雙-(4-氣_苯基)_2_(2_異丙氧基_4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-l-吡咯垸-l-基-乙酮(AWrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:692.3[(M+H)+]實施例187外消旋-4-[(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>在三甲基鋁存在下，由外消旋-(111*,28*)-1,2-雙-(4-氯-苯基)-丙烷-1,2-二胺和2-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，使用如在實施例2中所述的程序，制備外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。然后，將其與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯(實施例3)。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪酮(AvocadoOrganics)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:595.2[(M+H)+]實施例188外消旋-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基》4—甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-基卜l-嗎啉-4-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1_嗎啉_4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:708.3[(M+H)+]實施例189外消旋-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,5仗*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-甲基磺酰基-哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:659.2[(M+H)+]實施例190外消旋-1-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基—4,5二氫一咪唑小羰基]-哌嗪小基L乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-乙?；?哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:623.2[(M+H)+]實施例191外消旋-[(4S"R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與哌嗪-l-基-(四氫-呋喃-2-基)-甲酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:679.2[(M+H)+]實施例192外消旋-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)_4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(45*，511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪-l-基-乙酰胺二氫氯化物(MatrixScientific)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:638.2[(M+H)+]實施例193外消旋-4-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氣_苯基)_2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:652.2[(M+H)+]實施例194外消旋-[(4S、5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-P-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*，511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:701.2[(M+H)+]實施例195外消旋-[(4S、5R，4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-哌嗪-l-基-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與哌嗪(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:581.2[(M+H)+]實施例196外消旋-(4S,5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)—2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與N,N-二甲基-l，2-乙二胺(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:583.2[(M+H)+]實施例197外消旋-1-[(48*,511*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-哌啶-4-基-乙酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:623.3[(M+H)+]實施例198外消旋-4-[(4S氣5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-2-酮在三甲基鋁存在下，由外消旋-(111*,28*)-1,2-雙-(4-氯-苯基)-丁烷-1,2-二胺(由3,4-雙-芳基-l,2,5-噻二唑-l，l-二氧化物和乙基鎂化溴，如實施例170中所述制備)和2-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，使用如實施例2中所述的程序，制備外消旋-(45*,511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-lH-咪唑。然后，將其與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)_4-乙基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S,5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與2-哌嗪酮(AvocadoOrganics)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:621.2[(M+H)+]實施例199外消旋-l-[(4S5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S,5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與1-哌啶-4-基-乙酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:649.3[(M+H)+]實施例200外消旋-[(4S"R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-l-基]-甲酮以與實施例5中所述的方法類似的萬式，外消旋-(43*,511*)-4,5-雙-(4-氛_苯基)-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌嗪-l-基-(四氫-呋喃-2-基)-甲酮(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:693.3[(M+H)+]實施例201外消旋-2-(4-[(4S、5R"-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(48*,511*)-4,5-雙-(4-氯_苯基)_4_乙基_2_(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1_嗎啉_4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮(OakwoodProducts)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:722.3[(M+H)+]實施例202外消旋-4-[(4S、5R^)-4,5-雙-(4-氯-苯基)-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-羰基]-哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S,5R"-4,5-雙-(4-氯-苯基)—4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺(Aldrich)反應(yīng)，得到標題化合物。LC-MS:666.3[(M+H)+]實施例203_[4_(3_甲磺?；鵢丙基)_哌嗪_1_基]_甲酮由4,4'-二氟偶苯酰，以如實施例169和170中所述的類似方式，制備內(nèi)消旋_2,3-雙-(4-氟苯基)-2，3-丁二胺。然后，使用如實施例2(方法l)中所述的程序，將其與2-乙氧基-苯甲酰氯反應(yīng)，得到外消旋-(4S、5R*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-lH-咪唑。然后，外消旋-(4S、511*)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氟-苯基)-4，5-二甲基—4，5-二氫-lH-咪唑與光氣在三乙胺存在下反應(yīng)，得到外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-碳酰氯。以與實施例5中所述的方法類似的方式，外消旋-(4S、5R"-2-(4-叔丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙-(4-氟-苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-碳酰氯與l-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪二氫氯化物(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應(yīng)，得到標題化合物，為外消旋混合物。該對映異構(gòu)體由超臨界流體色譜(BergerInstrumentMulti-GramII，DaicelChiraPakOD-H3x25cm，35。C，于100巴，用在二氧化碳中的30%甲醇洗脫)分離，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z):計算值C38H49N404SF2[(M+H)+]695.3437，實測值695.3433。實施例204體外活性試驗由HTRF(均相時間分辨熒光)試驗，測量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間相互作用的能力，在HTRF(均相時間分辨熒光)試驗中，重組GST-標記的MDM2結(jié)合到肽上，所述的肽類似于p53的MDM2-相互作用區(qū)(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素?；?的結(jié)合是由在銪(Eu)-標記的抗-GST抗體和鏈酶抗生物素-結(jié)合的別藻藍蛋白(APC)之間的FRET(熒光共振能量傳遞)記錄的。在總?cè)莘e為40uL，容納有90nM生物素酰化肽，160ng/mLGST-MDM2，20nM鏈酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nMEu-標記的抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac),0.2%牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫蘇糖醇(DTT)和20mMTris-硼酸鹽鹽水(TBS)緩沖液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下進行測試將10uL在反應(yīng)緩沖液中的GST-MDM2(640ng/mL工作溶液)加入到每個孔中。將10uL稀釋的化合物(在反應(yīng)緩沖液中以1:5稀釋)加入到每個孔中，通過振動混合。將20uL在反應(yīng)緩沖液中的生物素?；痯53肽(180nM工作溶液)加入到每個孔中，并且在振動器上混合。于37°C溫育1h。加入20uL在含有0.2%BSA的TBS緩沖液中的鏈酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物(6nMEu-抗-GST和60nM鏈酶抗生物素-APC工作溶液)，于室溫振動30分鐘，并且使用能夠TRF的板讀數(shù)器于665禾P615nm(Victor5，PerkinElmerWallac)讀數(shù)。如果沒有指定，試劑購自SigmaChemicalCo.。顯示本發(fā)明的各個主題化合物的生物活性的各個ICs。在約1nM至約1000nM范圍內(nèi)。對于一些實施例的具體數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物其中X1和X2是鹵素，乙炔基，氰基，三氟甲基或硝基；R1和R2選自-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2OH和-CH2OCH3，條件是R1和R2不都為氫；R3是-H或-C(＝O)-R7；并且在R6為氫時，那么R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；R5為-H-鹵素，-CH3，-CF3，-OCH3，-C(CH3)2，-環(huán)丙基，-氰基，-C(CH3)3，-C(CH3)2OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)，-C(CH3)2CN，-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2)，-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb＝-H或-CH3)，-SR(其中R是-CH3或-CH2CH3)，或-SO2R(其中R是-CH3，-CH2CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基或-N(CH3)2)；并且在R6不為氫時，那么R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；R5是氫，-Cl，-OCH3，叔丁基或-N(CH3)2；R6是-Cl，環(huán)丙基，-SO2R(其中R是-CH3，-CH2CH3，1-吡咯烷，-NH-叔丁基，-NH2，或-N(CH3)2)；并且R7選自i)-CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，環(huán)丙基，環(huán)丁基，-CH2CH2Ph，2-呋喃基，苯基，或被氯，-OCH3或氰基取代的苯基，ii)4-嗎啉基，1-哌啶基，4-硫代嗎啉基，或4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物，iii)-NRc2(其中Rc是氫，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，或-CH2CH(OH)CH2OH)，iv)下式的取代哌嗪其中R選自a)氫，b)低級烷基，c)-CH(CH3)2，d)-CH(CH2CH3)2，e)環(huán)戊基，f)-CH2CH(OH)CH3，g)-CH2CF3，h)-CH2CH(OH)CF3，i)-CH2C(CH3)2OH，j)-CH2-[4-N-甲基哌啶基]，k)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，2-異噻唑烷基-1，1-二氧化物，或2-四氫呋喃基)，l)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，1-咪唑基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基，或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))，m)-CH2-CO-Rh(其中Rh是-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-環(huán)丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙?；哙夯?，1-(3-氧代哌嗪基)，n)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-piperazyl-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?，1-(3-氧代哌嗪基))，o)-CORj(其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)，或1-(3-氧代哌嗪基))，p)4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，q)4-哌啶基-1-乙?；?，r)4-哌啶基-1-二甲基甲酰胺，和s)3-四氫-噻吩基-1，1-二氧化物；v)下式的取代的氧代哌嗪其中R是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2CH2OH，或-CH2CH2OCH3；和vi)下式的取代哌啶其中R是-H，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，-CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙酰基哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，或4-嗎啉基；及其藥用鹽和酯。全文摘要本發(fā)明提供通式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中X₁，X₂，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶如本文中定義。該化合物顯示作為抗癌劑的活性。文檔編號C07D233/26GK101316823SQ200680044810公開日2008年12月3日申請日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月1日發(fā)明者丁清杰,劉進軍,賓哈·坦·烏,布拉德?！ふ材肥俊じ窭?彼得·米夏埃爾·沃庫利希,約翰·勞森·羅勃茨,艾倫·約翰·勒韋伊,蘇松塞,諾爾曼·孔,賈科莫·皮佐拉托申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司