專利名稱：1,5-取代的吲哚-2-基酰胺衍生物的制作方法
專利說(shuō)明1，5-取代的吲哚-2-基酰胺衍生物 本發(fā)明涉及新型的1，5-取代的吲哚-2-基酰胺衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖病和其它病癥。
具體地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物，
其中 R1選自 低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基， 環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基， 低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)烷氧基烷基， 低級(jí)烷硫基烷基， 低級(jí)二烷基氨基烷基， 低級(jí)二烷基氨基甲?；榛? 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，和 低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的； R2選自氫， 低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基， 環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基， 低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基， 低級(jí)烷硫基烷基， 低級(jí)二烷基氨基烷基， 低級(jí)二烷基氨基甲酰基烷基， 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，和 低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的；或 R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，所述飽和或部分不飽和的雜環(huán) 是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或 是與苯環(huán)稠合的，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素； R3選自低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)氰基烷基，低級(jí)烷氧基羰基， 苯基磺?；?，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；和 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基，嗎啉代和氰基； R4是氫或鹵素； G 是選自下列基團(tuán)中的基團(tuán)
其中 m是0，1或2； R5選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基； n 是0，1或2； R6是低級(jí)烷基； p 是0，1或2； q 是0，1或2； A選自CR12R12’，O和S； R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或 R8和R12一起形成雙鍵； R10是低級(jí)烷基； R11是C3-C6-烷基； 及其藥用鹽。
式I的化合物是組胺3受體(H3受體)的拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑。
組胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其廣泛分布在整個(gè)身體內(nèi)，例如胃腸道(Burks 1994，Johnson L.R.編輯，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242頁(yè))。組胺調(diào)節(jié)各種各樣的消化病理生理事件，如胃酸分泌，腸運(yùn)動(dòng)性(Leurs等，BrJ.Pharmacol.1991，102，第179-185頁(yè))，血管舒縮反應(yīng)，腸炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳動(dòng)物的腦中，組胺是在被組胺激活的細(xì)胞體中合成的，所述被組胺激活的細(xì)胞體是在后底下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭狀核的中央發(fā)現(xiàn)的。從那，被組胺激活的細(xì)胞體投射到不同腦區(qū)域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根據(jù)當(dāng)前知識(shí)，組胺通過(guò)四種不同的組胺受體(組胺H1、H2、H3和H4受體)介導(dǎo)它在CNS和周?chē)械乃凶饔谩?br> H3受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。作為自身受體，H3受體組成型地抑制組胺從被組胺激活的神經(jīng)元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作為異源受體(heteroreceptor)，H3受體還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官如肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H編輯，1998，第27-40頁(yè)，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受體是組成型活性的，意思是甚至在沒(méi)有外源組胺的情況下受體也被增強(qiáng)性(tonically)激活。在抑制性受體如H3受體的情形中，這種內(nèi)在活性導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強(qiáng)抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗劑也將具有反向激動(dòng)劑活性而阻斷外源組胺作用和將受體從其組成型活性(抑制性)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橹行誀顟B(tài)。
H3受體在哺乳動(dòng)物CNS中的廣泛分布指示該受體的生理作用。因此，已經(jīng)提出作為各種適應(yīng)癥的新藥開(kāi)發(fā)目標(biāo)的治療潛力。
H3R配體-作為拮抗劑、反向激動(dòng)劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑-的施用可能影響腦和周?chē)械慕M胺水平或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，并因此可以用于治療數(shù)種病癥。這些病癥包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病癥如急性心肌梗死、癡呆和認(rèn)知障礙如注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)和早老性癡呆，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、抑郁、癲癇、帕金森病和癲癇發(fā)作或抽搐、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠癥、疼痛，胃腸病癥，前庭功能障礙如美尼爾氏癥，藥物濫用和暈動(dòng)癥(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供選擇性的、直接作用的H3受體拮抗劑或者反向激動(dòng)劑。這些拮抗劑/反向激動(dòng)劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)″烷基″，單獨(dú)或者與其它基團(tuán)組合，表示1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″或″C1-C8-烷基″，單獨(dú)或組合，表示1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8-烷基的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構(gòu)的戊基、同分異構(gòu)的己基、同分異構(gòu)的庚基和同分異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”或“C2-8-鏈烯基”，單獨(dú)或組合，表示直鏈或支鏈烴基，其包含烯屬鍵和最多8個(gè)，優(yōu)選最多6個(gè)，特別優(yōu)選最多4個(gè)碳原子。鏈烯基的實(shí)例有乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實(shí)例是2-丙烯基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”或“C2-8-炔基”，單獨(dú)或組合，表示直鏈或支鏈烴基，其包含三鍵和最多8個(gè)，優(yōu)選最多6個(gè)，特別優(yōu)選最多4個(gè)碳原子。炔基的實(shí)例有乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。優(yōu)選的實(shí)例是2-丙炔基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”表示含有3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。特別優(yōu)選的有環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基烷基”或“C3-7-環(huán)烷基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被環(huán)烷基代替。優(yōu)選的實(shí)例是環(huán)丙基甲基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基，并且術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有上面給出的含義。低級(jí)烷氧基的實(shí)例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基烷基”或“C1-8-烷氧基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被烷氧基代替，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。它們中，優(yōu)選的低級(jí)烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”或“C1-8-烷硫基”是指基團(tuán)R’-S-，其中R’是低級(jí)烷基和術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有上面給出的含義。烷硫基的實(shí)例是例如甲硫基或乙硫基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基烷基”或“C1-8-烷硫基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被烷硫基代替，優(yōu)選被甲硫基代替。優(yōu)選的低級(jí)烷硫基烷基的實(shí)例是2-甲硫基乙基。
術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；被颉暗图?jí)烷基磺酰基”是指基團(tuán)R’-S(O)2-，其中R’是低級(jí)烷基和術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有上面給出的含義。烷基磺酰基的實(shí)例是例如甲基磺?；蛞一酋；?。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)鹵代烷基″或″鹵素-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子代替，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。其中，優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鹵代烷氧基”或“鹵素-C1-8-烷氧基”是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中所述低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子代替，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。其中，優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)羥基烷基”或“羥基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被羥基代替。低級(jí)羥基烷基的實(shí)例有羥基甲基或羥基乙基。
術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”是指基團(tuán)-NR’R”，其中R’和R”是低級(jí)烷基，并且術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有上面給出的含義。優(yōu)選的二烷基氨基是二甲基氨基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)二烷基氨基烷基”或“C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被二烷基氨基代替，優(yōu)選被二甲基氨基代替。優(yōu)選的低級(jí)二烷基氨基烷基是3-二甲基氨基丙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷酰基”是指基團(tuán)-CO-R’，其中R’是低級(jí)烷基和術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”具有上面給出的含義。優(yōu)選的是基團(tuán)-CO-R’，其中R’是甲基，從而表示乙?；?br> 術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基羰基”或“C1-8-烷氧基羰基”是指基團(tuán)-COOR’，其中R’是低級(jí)烷基，并且術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”具有上面給出的含義。優(yōu)選的是基團(tuán)-COOR’，其中R’是甲基。
術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-CO-NH2。
術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基甲?；被颉癈1-8-二烷基氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-CO-NR’R”其中R’和R”是低級(jí)烷基和術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有上面給出的含義。優(yōu)選的二烷基氨基甲?；嵌谆被柞；?。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)二烷基氨基甲酰基烷基”或“C1-8-二烷基氨基甲?；?C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的二烷基氨基甲?；妗?yōu)選的低級(jí)二烷基氨基甲?；榛嵌谆被柞；谆?。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)苯基烷基”或“苯基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被苯基代替。優(yōu)選低級(jí)苯基烷基是芐基或苯乙基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳族5-或6-元環(huán)，其可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和/或硫中的原子。雜芳基的實(shí)例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻吩基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。特別優(yōu)選的是呋喃基，噻吩基，嘧啶基和吡啶基。最優(yōu)選的是呋喃基和吡啶基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)雜芳基烷基”或“雜芳基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜芳基代替。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指飽和或部分不飽和的5-或6-元環(huán)，其可以含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和/或硫中的原子。雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括哌啶基，哌嗪基，氮雜

基，吡咯烷基，吡唑烷基，唑唑啉基，唑唑烷基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，噻二唑烷基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，和硫代嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)基是哌啶基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)基-C1-8-烷基”是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜環(huán)基代替。
術(shù)語(yǔ)“形成4-，5-，6-或7-元飽和雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子”是指飽和的N-雜環(huán)，其可以任選含有另外的氮、氧或硫原子，如氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，或氮雜環(huán)庚烷基。“4-，5-，6-或7-元部分不飽和的雜環(huán)”是指含有雙鍵的如上定義的雜環(huán)，例如2，5-二氫吡咯基或3，6-二氫-2H-吡啶基。雜環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和氧代。雜環(huán)還可以與苯環(huán)稠合，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。這樣的稠合雜環(huán)的實(shí)例是3，4-二氫-1H-異喹啉。
術(shù)語(yǔ)“氧代”是指雜環(huán)的C-原子可以被＝O取代，從而表示雜環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)羰基(-CO-)。
術(shù)語(yǔ)″藥用鹽″是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，從生物學(xué)或其它觀點(diǎn)看來(lái)它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，馬來(lái)酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對(duì)甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過(guò)將無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿加入游離酸來(lái)制備。來(lái)源于無(wú)機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來(lái)源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下各項(xiàng)的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹(shù)脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的，例如水合的。可以在制備過(guò)程中進(jìn)行溶劑化，或例如可以因最初無(wú)水的式I化合物的吸濕特性而進(jìn)行(水合)。術(shù)語(yǔ)藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
″異構(gòu)體″是具有相同分子式但是它們?cè)拥逆I合的性質(zhì)或順序不同或它們?cè)拥目臻g排列不同的化合物。其原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為″立體異構(gòu)體″。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為″非對(duì)映異構(gòu)體″，而不可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為″對(duì)映體″，或者有時(shí)稱為光學(xué)異構(gòu)體。與四個(gè)不全同的取代基結(jié)合的碳原子被稱為″手性中心″。
具體地，本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中 R1選自 低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基， 環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基， 低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)烷氧基烷基， 低級(jí)烷硫基烷基， 低級(jí)二烷基氨基烷基， 低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?， 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，和 低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的； R2選自氫， 低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基， 環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基， 低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基， 低級(jí)烷硫基烷基， 低級(jí)二烷基氨基烷基， 低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?， 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，和 低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的；或 R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，所述飽和或部分不飽和的雜環(huán) 是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或 是與苯環(huán)稠合的，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素； R3選自低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)氰基烷基，低級(jí)烷氧基羰基， 苯基磺?；?，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；和 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基，嗎啉代和氰基； R4是氫或鹵素； G 是選自下列基團(tuán)中的基團(tuán)
其中 m是0，1或2； R5選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基； n 是0，1或2； R6是低級(jí)烷基； p 是0，1或2； q 是0，1或2； A 選自CR12R12’，O和S； R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或 R8和R12一起形成雙鍵； R10是低級(jí)烷基； R11是C3-C6-烷基； 及其藥用鹽。
優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲酰基，或是與苯環(huán)稠合的，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
更優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自嗎啉，哌啶，2，5-二氫吡咯，吡咯烷，氮雜環(huán)庚烷，哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，硫代嗎啉和3，6-二氫-2H-吡啶，所述雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲酰基，或是與苯環(huán)稠合的，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
再更優(yōu)選R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自嗎啉，哌啶，4-羥基-4-甲基哌啶，4，4-二氟哌啶和吡咯烷。
最優(yōu)選R1和R2與它們連接的氮原子一起形成嗎啉或4，4-二氟哌啶環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物還是這樣的式I化合物，其中 R1選自 低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基， 環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基， 低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基， 低級(jí)烷硫基烷基， 低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲酰基烷基， 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥基烷基， 低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥基烷基，和 低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的，和 R2是氫或低級(jí)烷基。
更優(yōu)選的是式I化合物，其中 R1選自 低級(jí)烷基， 環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基， 低級(jí)烷氧基烷基，和 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥基烷基和 R2是氫或低級(jí)烷基。
特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R1是低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥基烷基和R2是氫或低級(jí)烷基。
還優(yōu)選的是其中R1和R2是低級(jí)烷基的式I化合物。
本發(fā)明的化合物還是這樣的式I化合物，其中R3選自低級(jí)羥基烷基，低級(jí)氰基烷基， 低級(jí)烷氧基羰基， 苯基磺?；渲斜江h(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；和 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R3選自 低級(jí)氰基烷基，低級(jí)烷氧基羰基， 苯基磺酰基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基； 低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；和 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基。
特別優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R3是低級(jí)氰基烷基或低級(jí)烷氧基羰基。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R3是苯基磺?；?，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R3是低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基。
還優(yōu)選式I化合物，其中R3是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基，其中特別優(yōu)選其中苯基被鹵素，低級(jí)烷氧基或氰基取代的那些化合物。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R3是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基，其中特別優(yōu)選其中雜芳基選自吡啶基，嘧啶基，呋喃基和噻吩基的那些式I化合物。
R4是氫或鹵素。優(yōu)選其中R4選自氫，氯和溴的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的式I化合物是其中R4是氫的那些化合物。
此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G表示
其中m是0，1或2，并且R5選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基。
在此組中，優(yōu)選其中R5是低級(jí)烷基的那些式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中G表示
其中p是0，1或2，q是0，1或2，A選自CR12R12’，O和S，并且R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或R8和R12一起形成雙鍵。
在此組中，特別優(yōu)選那些式I化合物，其中A是CR12R12’，p是0，q是1，并且R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中G表示
其中n是0，1或2，并且R6是低級(jí)烷基。
還優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G表示

并且 其中q是0，1或2，R10是低級(jí)烷基，并且R11是低級(jí)烷基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的式I化合物是下列化合物 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯磺酰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-芐基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-芐基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-羧酸甲酯， [2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙腈， [1-(3，5-二氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(3-氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(3-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(4-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 [1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， 5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 3-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-芐腈， 4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-芐腈， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， [1-(4-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， [1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， 4-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吲哚-1-基]-芐腈， 5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐腈， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， [6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮， [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮， [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， [5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮， (4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮， 及其藥用鹽。
另外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯單獨(dú)地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
式I化合物可以與酸如常規(guī)藥用酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，酒石酸鹽，和甲磺酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。式I化合物的溶劑化物以及水合物和它們的鹽也形成本發(fā)明的一部分。
式I化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且可以以光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過(guò)不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明中的通式I的化合物可以在官能團(tuán)上衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理學(xué)上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)在無(wú)水條件下，在適宜的溶劑中，用適宜的堿處理式II化合物
其中R1，R2和R4如上定義，并且使中間體陰離子與式III的烷基化或?；瘎┓磻?yīng) R3-XIII， 其中X表示離去基團(tuán)，并且R3選自低級(jí)羥基烷基，低級(jí)氰基烷基，任選取代的低級(jí)苯基烷基，低級(jí)烷氧基羰基和任選取代的苯基磺?；?，
其中R3選自低級(jí)羥基烷基，低級(jí)氰基烷基，任選取代的低級(jí)苯基烷基，低級(jí)烷氧基羰基和任選取代的苯基磺?；?， 并且如果需要， 將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或備選地， b)在催化劑存在下和堿性條件下，使式II化合物
其中R1，R2和R4如上定義，與式IV的任選取代的苯基-或雜芳基硼酸反應(yīng)
其中R3表示任選取代的芳基或雜芳基，得到式Ib化合物
其中R3表示任選取代的芳基或任選取代的雜芳基， 并且如果需要， 將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
在無(wú)水條件下，在適宜的溶劑中，將式II化合物用適宜的堿處理是指例如，在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中，將該化合物用氫化鈉處理，得到中間體陰離子，然后其與烷基化或酰化劑R3-X反應(yīng)，其中X表示離去基團(tuán)如碘離子，溴離子，甲磺酸根或氯離子，得到式Ia化合物，其中R3選自低級(jí)羥基烷基，低級(jí)氰基烷基，任選取代的低級(jí)苯基烷基，低級(jí)烷氧基羰基和任選取代的苯基磺?；Ｔ谶m宜的溶劑如二氯甲烷中，使用適宜的催化劑(例如，乙酸銅(II))和堿(例如，吡啶)，通過(guò)式II化合物與任選取代的苯基硼酸反應(yīng)，得到式Ib化合物，其中R3表示任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
更具體地，式I化合物可以通過(guò)以下提供的方法、通過(guò)實(shí)施例提供的方法或通過(guò)類似方法制備。對(duì)于單個(gè)反應(yīng)步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。原材料或者可商購(gòu)，或者可以通過(guò)類似于以下提供的方法的方法、通過(guò)本文引用的參考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒?、或通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。
可以在順序或會(huì)聚的合成路線中進(jìn)行本發(fā)明式I化合物的制備。在下面的方案中示出了本發(fā)明的合成。進(jìn)行反應(yīng)和得到產(chǎn)物的純化所需要的技能對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符號(hào)具有上面給出的含義，除非另外相反指示。
方案1
通式I的化合物可以根據(jù)方案1如下制備 a)如何合成式VII的酯的方法廣泛描述于文獻(xiàn)中，并且程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域的人員是已知的(對(duì)于在文獻(xiàn)中描述進(jìn)行這種反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。該轉(zhuǎn)化可以通過(guò)采用在所謂的“Mitsunobu反應(yīng)”中通常利用的反應(yīng)條件來(lái)進(jìn)行，所謂的“Mitsunobu反應(yīng)”對(duì)于本領(lǐng)域人員是已知并且得到了廣泛描述(Hughes，David L.The Mitsunobu reaction.Organic Reactions，New York，1992 42 335-656)。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是在這樣的轉(zhuǎn)變中通常使用的溶劑如四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷等中，在采用膦如三丁膦，三苯膦等和重氮基化合物如二乙基-偶氮二羧酸酯，二異丙基-偶氮二羧酸酯(任選聚合物結(jié)合的)，偶氮二羧酸二叔丁酯，四甲基偶氮二甲酰胺等的條件下，將羥基吲哚V與醇VI(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)偶合。對(duì)所采用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒(méi)有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。而0.5h至幾天的時(shí)間通常將足以得到式VII的化合物。
b)在堿性條件下，例如通過(guò)使用一水合氫氧化鋰作為堿，將式VII化合物轉(zhuǎn)變成游離酸VIII。
c)羧酸與胺的偶合廣泛描述于文獻(xiàn)中，并且程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域的人員是已知的(對(duì)于在文獻(xiàn)中描述進(jìn)行這種反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。通過(guò)采用偶合劑的使用，可以合適宜地將羧酸VIII通過(guò)與胺IX(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)偶合而轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺II。例如，可以很平等將偶合劑如N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽，1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，1-羥基-1，2，3-苯并三唑，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓苯四氟硼酸鹽等用來(lái)進(jìn)行這種轉(zhuǎn)變。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是在溶劑中并且在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)所采用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒(méi)有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。適宜的溶劑的實(shí)例包括N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二噁烷，四氫呋喃等。對(duì)此階段所用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，并且本文可以平等地采用在這種類型的反應(yīng)中通常使用的任何堿。這種堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。
我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。0.5h至幾天的時(shí)間通常將足以得到酰胺衍生物II。
d)可以將化合物II進(jìn)行反應(yīng)，其中通過(guò)與烷基化或酰化劑III(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)的反應(yīng)，吲哚NH將被低級(jí)烷基取代基，芐基取代基，烷基和芳基磺?；〈〈?。在這些類型的轉(zhuǎn)變通常使用的條件廣泛描述于文獻(xiàn)中并且對(duì)于本領(lǐng)域人員是已知的。離去基團(tuán)X可以是任何鹵素基團(tuán)(氯，溴，碘)或擬鹵素基團(tuán)(例如，三氟甲基甲磺酰基，對(duì)甲苯磺酰基，甲磺?；?。在溶劑存在或不存在下，并且優(yōu)選在堿存在下，可以進(jìn)行反應(yīng)。合宜地使用溶劑如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二乙醚，二噁烷，乙腈，丁酮等。對(duì)所采用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒(méi)有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。通常，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。適宜的堿包括氫化鈉，二異丙基乙胺，碳酸鈉，碳酸銫等。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。而0.5h至幾天的時(shí)間通常將足以得到所要的式I化合物。
備選地，可以由式IV的硼酸或硼酸酯(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)芳基化式II化合物。在這些類型的轉(zhuǎn)變中通常使用的條件描述于文獻(xiàn)中并且對(duì)于本領(lǐng)域人員是已知的(例如，Mederski，W.W.K.R.；Lefort，M.；Germann，M.Kux，D.Tetrahedron 1999 55 12757)。R3可以是任何芳基或雜芳基化合物。
備選地，可以由化合物III(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)芳基化式VII化合物。通過(guò)采用本領(lǐng)域人員已知并且廣泛描述的反應(yīng)條件(例如，Watanabe，M；Nishiyama，M.；Yamamoto，T.；Koie，Y，Tetrahedron Letters 2000，41，481；Old，D.W.；Harris，M.C.；Buchwald，S.L 2000 2 10 1403；Klapars，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2001 123 7727)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)變。離去基團(tuán)X可以是任何鹵素基團(tuán)(氯，溴，碘)或擬鹵素基團(tuán)(例如，三氟甲基甲磺酰基，對(duì)甲苯磺酰基，甲磺?；?，并且R3可以是任何芳基或雜芳基化合物。
還可以根據(jù)如方案2中所述的方法制備式I化合物，其中G表示G4。
e)可以將化合物X進(jìn)行反應(yīng)，其中通過(guò)與烷基化或?；瘎㊣II(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)的反應(yīng)，吲哚NH將被低級(jí)烷基取代基，芐基取代基，烷基和芳基磺酰基取代基取代。在這些類型的轉(zhuǎn)變中通常使用的條件廣泛描述于文獻(xiàn)中并且對(duì)于本領(lǐng)域人員是已知的。離去基團(tuán)X可以是任何鹵素基團(tuán)(氯，溴，碘)或擬鹵素基團(tuán)(例如，三氟甲基甲磺?；?，對(duì)甲苯磺?；?，甲磺?；?。在溶劑存在或不存在下，并且優(yōu)選在堿存在下，可以進(jìn)行反應(yīng)。合宜地使用溶劑如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二乙醚，二噁烷，乙腈，丁酮等。對(duì)所采用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒(méi)有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。通常，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。適宜的堿包括氫化鈉，二異丙基乙胺，碳酸鈉，碳酸銫等。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。而0.5h至幾天的時(shí)間通常將足以得到式XI化合物。
備選地，可以由式IV的硼酸或硼酸酯(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)烷基化或芳基化化合物X。在這些類型的轉(zhuǎn)變中通常使用的條件描述于文獻(xiàn)中并且對(duì)于本領(lǐng)域人員是已知的(例如，Mederski，W.W.K.R.；Lefort，M.；Germann，M.Kux，D.Tetrahedron 1999 55 12757)。R3可以是任何芳基、環(huán)烷基或雜芳基化合物。
備選地，可以由其中R3可以是任何任選取代的芳基或雜芳基的化合物III(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)芳基化化合物X。通過(guò)采用本領(lǐng)域人員已知并且廣泛描述的反應(yīng)條件(例如，Watanabe，M；Nishiyama，M.；Yamamoto，T.；Koie，Y，Tetrahedron Letters 2000，41，481；Old，D.W.；Harris，M.C.；Buchwald，S.L 2000 2 10 1403；Klapars，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2001 123 7727)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)變。離去基團(tuán)X可以是任何鹵素基團(tuán)(氯，溴，碘)或擬鹵素基團(tuán)(例如，三氟甲基甲磺?；瑢?duì)甲苯磺?；谆酋；?。
f)在堿性條件下，例如通過(guò)使用一水合氫氧化鋰作為堿，將式XI化合物轉(zhuǎn)變成游離酸XII。
g)羧酸與胺的偶合廣泛描述于文獻(xiàn)中，并且程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域的人員是已知的(對(duì)于在文獻(xiàn)中描述進(jìn)行這種反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。通過(guò)采用偶合劑的使用，可以合適宜地將羧酸XII通過(guò)與胺XI(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)偶合而轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺XIII。例如，可以很平等將偶合劑如N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，1-羥基-1，2，3-苯并三唑，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽等用來(lái)進(jìn)行這種轉(zhuǎn)變。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中并且在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)所采用的溶劑的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，條件是它對(duì)反應(yīng)或參加反應(yīng)的試劑沒(méi)有不利的影響，并且它可以溶解試劑至少到一定程度。適宜的溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二噁烷，四氫呋喃等。對(duì)此階段所用的堿的性質(zhì)沒(méi)有特別限制，并且本文可以平等地采用在這種類型的反應(yīng)中通常使用的任何堿。這種堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺。反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。
方案2
我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在從環(huán)境溫度加熱至回流的情況下，進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，值得注意的是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。而0.5h至幾天的時(shí)間通常將足以得到酰胺衍生物XIII。
h)芐基保護(hù)基的去除是使用在這些類型的轉(zhuǎn)變中通常使用并且廣泛描述于文獻(xiàn)中及對(duì)于本領(lǐng)域人員已知的條件下進(jìn)行的(對(duì)于在文獻(xiàn)中描述進(jìn)行這種反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見(jiàn)例如Protective groups in organic synthesis，第3版，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Wiley Interscience 1999)。我們發(fā)現(xiàn)合宜的是，在適宜的溶劑如單獨(dú)地或以混合物的形式的乙酸乙酯四氫呋喃，甲醇等中，使用吸附在活性木炭上的鈀。氫氣在1atm至100atm的分壓下存在，從而得到式XIV化合物。
i)在如要點(diǎn)e)下所述的條件下，由5-羥基-吲哚XIV和適宜的雙鹵代(氯，溴，碘)或擬鹵代鏈烷烴(例如，三氟甲基甲磺?；?，對(duì)甲苯磺?；?，甲磺?；?XV，制備式XVI的醚。
j)使用環(huán)狀或非環(huán)狀仲胺XVII(根據(jù)需要，可商購(gòu)或可以由文獻(xiàn)中描述的方法或由本領(lǐng)域已知的方法得到)，在如要點(diǎn)e)下所述的條件下，制備所要的化合物Ib。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可作為藥物，所述的藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。
在上下文中，表述“與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病”是指通過(guò)H3受體的調(diào)節(jié)可以治療和/或預(yù)防的疾病。這類疾病包括但不限于肥胖病，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，與年齡相關(guān)的記憶功能障礙、輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動(dòng)障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，卒中，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動(dòng)癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。
在優(yōu)選的方面，表述“與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病”是指肥胖病，代謝綜合征(綜合征X)和其它攝食障礙，其中特別優(yōu)選肥胖病。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物。優(yōu)選治療和/或預(yù)防肥胖病的方法。
本發(fā)明另外涉及如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。如上定義的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖病的藥物中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明涉及式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用脂酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防肥胖病和肥胖病相關(guān)病癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的用于治療肥胖病或攝食障礙的其它藥物組合或聯(lián)合施用，使得它們一起得到有效的減輕。適宜的其它藥物包括但不限于，食欲抑制劑，脂酶抑制劑，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)和刺激身體脂肪代謝的藥劑。上面藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開(kāi)的、順序的或同時(shí)的施用。
術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”是指能夠抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美國(guó)專利4,598,089中描述的奧利司他和里卜斯他丁為脂酶的有效抑制劑。里卜斯他丁是微生物源的天然產(chǎn)物，而奧利司他為里卜斯他丁的氫化產(chǎn)物。其它的脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”也指例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，結(jié)合脂酶抑制劑的聚合物。這些聚合物的特征在于，它們已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)抑制脂酶的基團(tuán)所取代。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”也包括這些化合物的藥用鹽。術(shù)語(yǔ)“脂酶抑制劑”優(yōu)選是指四氫里卜斯他丁。特別優(yōu)選將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的四氫里卜斯他丁組合或聯(lián)合施用。
四氫里卜斯他丁(奧利司他)為可以用于控制或預(yù)防肥胖病和高脂血癥的已知化合物。參見(jiàn)，于1986年7月1日授權(quán)的美國(guó)專利4,598,089，該專利還公開(kāi)了制備奧利司他的方法，并且參見(jiàn)美國(guó)專利6,004,996，該專利公開(kāi)了適宜的藥物組合物。另外的適宜的藥物組合物例如描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/09122和WO 00/09123中。制備奧利司他的其它方法公開(kāi)于歐洲專利申請(qǐng)公布0 185 359、0 189 577、0 443 449和0 524 495中。
與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜食欲抑制劑包括但不限于APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，芐非他明，安非他酮，對(duì)氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，環(huán)己異丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，美曲普汀，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其藥用鹽。
最優(yōu)選的食欲抑制劑為西布曲明，利莫那班和芬特明。
與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和其藥用鹽。
適宜的刺激身體脂肪代謝的藥劑包括但不限于生長(zhǎng)激素激動(dòng)劑(如AOD-9604)。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用選自脂酶抑制劑、食欲抑制劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和刺激身體脂肪代謝的藥劑中的化合物的治療。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用脂酶抑制劑，優(yōu)選四氫里卜斯他丁的治療。
再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的脂酶抑制劑組合或聯(lián)合施用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑為四氫里卜斯他丁。同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與脂酶抑制劑，特別是四氫里卜斯他丁同時(shí)、分開(kāi)或順序施用。
再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥組合或聯(lián)合施用。
術(shù)語(yǔ)“抗糖尿病藥”是指選自以下的化合物1)PPARγ激動(dòng)劑如吡格列酮(actos)或羅格列酮(文迪雅)，等；2)雙胍例如二甲雙胍(格華止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亞莫利阿瑪爾)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(達(dá)亞貝他)，等；4)非磺酰脲類例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激動(dòng)劑，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制劑如LAF-237(維格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活劑如在例如WO00/58293A1中所公開(kāi)的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(阿卡波糖片劑)或米格列醇(glyset)，等。
同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥同時(shí)、分開(kāi)或順序施用。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗糖尿病藥的治療。
再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人異常脂肪血癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑組合或聯(lián)合施用。
術(shù)語(yǔ)“降脂劑”是指選自以下的化合物1)膽汁酸螯合劑如考來(lái)烯胺(消膽胺)，考來(lái)替泊(降脂樹(shù)脂2號(hào))，等；2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(來(lái)適可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝，等；4)CETP抑制劑如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激動(dòng)劑如芐氯貝特(beclofibrate)，吉非貝齊(諾蘅)，非諾貝特(lipidil)，苯扎貝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制劑如煙酸等；以及7)煙酸受體激動(dòng)劑例如煙酸等。
同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑同時(shí)、分開(kāi)或順序施用。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者異常脂肪血癥的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用降脂劑的治療。
再一個(gè)優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人高血壓的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥組合或聯(lián)合施用。
術(shù)語(yǔ)“抗高血壓藥”或“血壓降低藥”是指選自以下的化合物1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，包括貝那普利(洛汀新)，卡托普利(開(kāi)博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙諾)，賴諾普利(賴諾普利片劑，捷賜瑞)，莫昔普利(鹽酸莫昔普利片劑)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管緊張素II受體拮抗藥，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普羅沙坦(teveten)，厄貝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亞)，替米沙坦(micadisc)，纈沙坦(代文)，等；3)腎上腺素阻斷劑(外周或中樞的)如β-腎上腺素阻斷劑，包括醋丁洛爾(sectrol)，阿替洛爾(天諾敏)，倍他洛爾(卡爾侖)，比索洛爾(富馬酸比索洛爾)，卡替洛爾(cartrol)，美托洛爾(諾普色；琥珀酸美托洛爾控釋片劑)，納多洛爾(納多洛爾片劑)，噴布洛爾(噴布洛爾片劑)，吲哚洛爾(心得靜片劑)，普奈洛爾(鹽酸普奈洛爾)，噻嗎洛爾(blockadren)等；α/β腎上腺素阻斷劑，包括卡維地洛(coreg)，拉貝洛爾(鹽酸拉貝洛爾)，等；α-1腎上腺素阻斷劑，包括哌唑嗪(鹽酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特靈)，酚芐明(鹽酸酚芐明)，等；外周腎上腺素-神經(jīng)元阻斷劑，包括胍那決爾(海羅雷爾)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2腎上腺素阻斷劑，包括a-甲基多巴(愛(ài)多美)，可樂(lè)定(鹽酸可樂(lè)定片劑)，胍那芐(醋酸胍那芐)，胍法辛(鹽酸胍法辛片劑)，等；4)血管擴(kuò)張劑(血管擴(kuò)張藥)，包括肼屈嗪(鹽酸肼屈嗪)，米諾地爾(lonitren)，可樂(lè)定(鹽酸可樂(lè)定片劑)，等；5)鈣通道阻斷劑，包括氨氯地平(活絡(luò)喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海蔥次苷甲，艾達(dá)立特)，尼索地平(尼索地平緩釋片劑)，地爾硫

(鹽酸地爾硫

)，維拉帕米(isoptil)，等；6)利尿藥例如噻嗪和噻嗪類藥，包括氫氯噻嗪(雙氫克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代優(yōu)利爾)，氯噻酮(海靈東)，哚達(dá)帕胺(樂(lè)諾言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿藥，如布美他尼(普麥西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制劑)，等；留鉀利尿劑，包括阿米洛利(阿米洛利片劑)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺內(nèi)酯(螺內(nèi)酯制劑)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羥化酶抑制藥，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸膠囊)，等；8)中性肽鏈內(nèi)切酶抑制藥，包括BMS-186716(奧馬曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲爾(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)內(nèi)皮素拮抗劑，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥同時(shí)、分開(kāi)或順序施用。
式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者高血壓的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗高血壓藥的治療。
如上所述，式I化合物和它們的藥用鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是良好的組胺3受體(H3R)拮抗劑和/或反向激動(dòng)劑。
進(jìn)行下列試驗(yàn)以測(cè)定式(I)化合物的活性。
與3H-(R)α-甲基組胺的結(jié)合測(cè)定 使用HR3-CHO膜進(jìn)行飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制備所述HR3-CHO膜。
將適當(dāng)量的膜(60至80μg蛋白/孔)用遞增濃度的3H(R)α-甲基組胺二鹽酸鹽(0.10至10nM)溫育。使用200倍過(guò)量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽(500nM終濃度)來(lái)測(cè)定非特異性結(jié)合。在室溫下進(jìn)行溫育(在深-孔平板中振蕩3小時(shí))。每孔中的終體積為250μl。溫育后接著在GF/B濾器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI預(yù)先浸透，在200rpm振蕩2小時(shí))上快速過(guò)濾。使用細(xì)胞收獲器進(jìn)行過(guò)濾，然后將濾板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗滌緩沖液洗滌5次。在收獲后，將該板在55℃干燥60分鐘，然后我們加入閃爍液(Microscint 40，每孔40μl)，在室溫下在200rpm振蕩平板2小時(shí)后，用Packard top-counter測(cè)定濾器上的放射量。
結(jié)合緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O pH 7.4。洗滌緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激動(dòng)劑的親和力的間接測(cè)量12個(gè)遞增濃度(范圍從10μM至0.3nM)的所選化合物始終在使用人HR3-CHO細(xì)胞系的膜的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中測(cè)試。適量的蛋白，例如約500cpm在Kd結(jié)合的RAMH，以250μl的終體積在96-孔板中在3H(R)α-甲基組胺(1nM終濃度＝Kd)的存在下室溫溫育1小時(shí)。使用200倍過(guò)量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽來(lái)測(cè)定非特異性結(jié)合。
所有化合物在單一濃度下一式兩份進(jìn)行測(cè)試。顯示[3H]-RAMH的抑制超過(guò)50％的化合物再次進(jìn)行試驗(yàn)以在系列稀釋實(shí)驗(yàn)中測(cè)定IC50。Ki′s由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50計(jì)算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)。
本發(fā)明的化合物顯示的Ki值的范圍為約0.1nM至約1000nM，優(yōu)選約0.1nM至約100nM，更優(yōu)選約0.1nM至約30nM。下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的測(cè)量值。
可以通過(guò)本領(lǐng)域中周知的體外、活體外和體內(nèi)測(cè)定，完成本發(fā)明化合物的其它生物活性的證實(shí)。例如，為了證實(shí)藥劑對(duì)于治療肥胖相關(guān)病癥如糖尿病、綜合征X或動(dòng)脈粥樣硬化病及相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測(cè)定。
測(cè)量血糖濃度的方法 將db/db小鼠(獲自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通過(guò)眼睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血糖濃度進(jìn)行分組。將它們用試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過(guò)管飼)7至14天。此外，將動(dòng)物再次通過(guò)眼睛或尾靜脈放血，并且測(cè)定血糖濃度。
測(cè)量甘油三酯濃度的方法 將hApoAl小鼠(獲自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通過(guò)眼睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血清甘油三酯濃度進(jìn)行分組。將它們用試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過(guò)管飼)7至14天。然后，將動(dòng)物再次通過(guò)眼睛或尾靜脈放血，并且測(cè)定血清甘油三酯濃度。
測(cè)量HDL-膽固醇濃度的方法 為了測(cè)定血漿HDL-膽固醇濃度，將hApoAl小鼠放血，并且根據(jù)相等的平均血漿HDL-膽固醇濃度分組。將小鼠用賦形劑或試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥7至14天，然后在下一天放血。分析血漿的HDL-膽固醇。
式(I)的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(I)化合物及其可藥用的及合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無(wú)機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可以不需要載體)。制備溶液和糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量以數(shù)個(gè)劑量單位施用是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。
如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。然而，它們不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 中間體 中間體1 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 a)步驟11-異丙基-哌啶-4-醇 向1-異丙基哌啶酮(購(gòu)于Chemie Brunschwig AG，100g，1.0eq.)在乙醇(500mL)中的冷溶液中，以小份地加入硼氫化鈉(19.3g，0.7eq.)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢柽^(guò)夜。在將混合物真空濃縮之后，加入冰水(1kg)，氫氧化鈉水溶液(28質(zhì)量％，0.5L)和二氯甲烷(1L)。將混合物強(qiáng)力攪拌4h，并且將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并且通過(guò)分級(jí)的真空蒸餾(20mbar)純化。分離一種餾分(在20mBar的沸點(diǎn)為95℃)，得到61.3g(60％)的所要產(chǎn)物，為無(wú)色油。MS(m/e)144.5(MH+，100％)。
b)步驟25-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 向5-羥基吲哚-2-羧酸乙酯(購(gòu)于Biosynth，ref H-6350，20g，1.0eq.)，1-異丙基哌啶-4-醇(中間體1，步驟1，16.75g，1.2eq.)和三苯膦(30.68g，1.2eq.)在四氫呋喃(500mL)中的冷(0℃)溶液中，慢慢地加入偶氮二羧酸二叔丁酯(26.93g，1.2eq.)在四氫呋喃(100mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8h，然后真空中蒸發(fā)至干燥，并且用二氧化硅純化，用從二氯甲烷/乙酸乙酯19∶1至二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95∶5∶0.25的溶劑梯度洗脫。將一種餾分分離并且真空干燥，得到21.53g(66％)的所要產(chǎn)物，為白色固體。MS(m/e)331.1(MH+，100％)。
c)步驟35-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽與1當(dāng)量的氯化鋰 將5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體1，步驟2，21g，1.0eq.)，一水合氫氧化鋰(3.23g，1.21eq.)，水(80mL)，甲醇(50mL)和四氫呋喃(150mL)中的混合物加熱回流4h，然后濃縮至50mL的體積。使用鹽酸溶液(2N)，將pH調(diào)節(jié)至1-2。將揮發(fā)物真空中除去，并且將粗制固體溶解于乙醇/甲醇1∶1中。將固體過(guò)濾出，并且將母液真空濃縮。加入叔丁基甲基醚(100mL)，并且將得到的固體過(guò)濾和真空干燥，得到16.69g(69％)的所要產(chǎn)物，為白色固體。MS(m/e)303.0(MH+，100％)。
d)步驟4(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 將5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽與1當(dāng)量的氯化鋰(中間體1，步驟3，5.0g，1.0eq.)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(5.26g，1.2eq.)，4，4’-二氟哌啶鹽酸鹽(2.48g，1.2eq.)和N-乙基二異丙胺(11.46mL，5eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?7h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。加入叔丁基甲基醚(40mL)。將沉淀物過(guò)濾，用叔丁基甲基醚洗滌并且真空干燥，得到4.96g(93％)的所要產(chǎn)物，為白色固體。MS(m/e)406.3(MH+，100％)。
中間體2 [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成中間體1所述的程序，由5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽與1當(dāng)量的氯化鋰(中間體1，步驟3)和嗎啉合成標(biāo)題化合物。以60％收率獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(m/e)372.5(MH+，100％)。
實(shí)施例1 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯磺?；?-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 將氫化鈉(60％分散液，在油中，24mg，1.1eq.)加入到(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1，200mg，1.0eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中，并且于70℃攪拌30min。加入4-氟苯磺酰氯(115mg，1.2eq.)，并且將反應(yīng)混合物于70℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥，用硅膠純化，用二氯甲烷/甲醇49∶1洗脫，得到167mg(60％)的所要產(chǎn)物，為黃色泡沫。MS(m/e)564.4(MH+，100％)。
實(shí)施例2 [1-芐基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例1所述的程序，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(中間體2)和芐基溴合成標(biāo)題化合物。以4％收率獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e)462.2(MH+，100％)。
實(shí)施例3 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-芐基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例1所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-氟芐基溴合成標(biāo)題化合物。以5％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS(m/e)514.3(MH+，100％)。
實(shí)施例4 2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-羧酸甲酯 將(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1，100mg，1.0eq.)，雙-(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(1M在四氫呋喃中的溶液，271ul，1.1eq.)和氯甲酸甲酯(26mg，1.1eq.)在四氫呋喃(2mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?8h，然后傾倒入鹽水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥，并且用硅膠純化，用98∶2至97∶3梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到18mg(15％)的所要產(chǎn)物，為黃色油。MS(m/e)464.2(MH+，100％)。
實(shí)施例5 [2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙腈 類似于用于合成實(shí)施例1所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和溴乙腈合成標(biāo)題化合物。以38％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡綠色泡沫。MS(m/e)445.2(MH+，100％)。
實(shí)施例6 [1-(3，5-二氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 將(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1，100mg，1.0eq.)，無(wú)水乙酸銅(II)(90mg，2.0eq.)，3，5-二氟苯基硼酸(123mg，3eq.)和吡啶(80uL，4eq.)在二氯甲烷(2.5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?天，蒸發(fā)至干燥，并且用硅膠純化，用98∶2至95∶5梯度的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到79mg(61％)的所要產(chǎn)物，為淡黃色泡沫。MS(m/e)518.4(MH+，100％)。
實(shí)施例7 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-三氟甲氧基苯硼酸合成標(biāo)題化合物。以73％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡綠色泡沫。MS(m/e)566.4(MH+，100％)。
實(shí)施例8 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-三氟甲氧基苯硼酸合成標(biāo)題化合物。以84％收率獲得標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS(m/e)566.4(MH+，100％)。
實(shí)施例9 [1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-氯吡啶-4-硼酸合成標(biāo)題化合物。以10％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。MS(m/e)517.2(MH+，100％)。
實(shí)施例10 [1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-氯吡啶-5-硼酸合成標(biāo)題化合物。以36％收率獲得標(biāo)題化合物，為橙色泡沫。MS(m/e)517.3(MH+，100％)。
實(shí)施例11 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-甲氧基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以7％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS(m/e)512.3(MH+，100％)。
實(shí)施例12 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-氟苯硼酸合成標(biāo)題化合物。以93％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)500.2(MH+，100％)。
實(shí)施例13 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(3-氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-氟苯硼酸合成標(biāo)題化合物。以97％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)500.1(MH+，100％)。
實(shí)施例14 [1-(3-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-氯苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以71％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)516.2(MH+，100％)。
實(shí)施例15 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-甲氧基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以90％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)516.2(MH+，100％)。
實(shí)施例16 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-(三氟甲基)苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以52％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)550.2(MH+，100％)。
實(shí)施例17 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以48％收率獲得標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS(m/e)482.3(MH+，100％)。
實(shí)施例18 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-甲基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以59％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。MS(m/e)496.1(MH+，100％)。
實(shí)施例19 [1-(4-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-氯苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以93％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。MS(m/e)516.2(MH+，100％)。
實(shí)施例20 [1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3，4-二氯苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以81％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)550.2(MH+，100％)。
實(shí)施例21 5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-氰基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯合成標(biāo)題化合物。以51％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)508.4(MH+，100％)。
實(shí)施例22 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-甲氧基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以38％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)512.2(MH+，100％)。
實(shí)施例23 3-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-芐腈 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-氰基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以46％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)507.3(MH+，100％)。
實(shí)施例24 4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-芐腈 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和4-氰基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以45％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)507.4(MH+，100％)。
實(shí)施例25 [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(中間體2)和苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以77％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)448.2(MH+，100％)。
實(shí)施例26 [1-(4-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(中間體2)和4-氯苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以90％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)482.3(MH+，100％)。
實(shí)施例27 [1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(中間體2)和3，4-二氯苯硼酸合成標(biāo)題化合物。以90％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)516.2(MH+，100％)。
實(shí)施例28 [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(中間體2)和4-甲基苯硼酸合成標(biāo)題化合物。以57％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)462.2(MH+，100％)。
實(shí)施例29 [5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(中間體2)和4-甲氧基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以56％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)478.2(MH+，100％)。
實(shí)施例30 4-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吲哚-1-基]-芐腈 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(中間體2)和4-氰基苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以31％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)473.2(MH+，100％)。
實(shí)施例31 5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐腈 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-氰基-4-氟苯基硼酸合成標(biāo)題化合物。以22％收率獲得標(biāo)題化合物，為橙色油。MS(m/e)525.2(MH+，100％)。
實(shí)施例32 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸合成標(biāo)題化合物。以9％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS(m/e)514.3(MH+，100％)。
實(shí)施例33 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-噻吩硼酸合成標(biāo)題化合物。以5％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS(m/e)488.5(MH+，100％)。
實(shí)施例34 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 將(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1，100mg，1.0eq.)，5-溴嘧啶(44mg，1.1eq.)，反式-1，2-二氨基環(huán)己烷(18mg，0.65eq.)，碘化亞銅(I)(6mg，0.12eq.)和磷酸三鉀(110mg，2.1eq.)在二噁烷(2.0mL)中的混合物在回流下攪拌3d。加入碳酸鉀(72mg，2.1eq.)，并且將混合物回流1d，蒸發(fā)至干燥，并且用硅膠純化，用49∶1∶0至95∶5∶0.25梯度的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到121mg(100％)的所要產(chǎn)物，為橙色油。MS(m/e)484.4(MH+，100％)。
實(shí)施例35 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例34所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-碘吡啶合成標(biāo)題化合物。以88％收率獲得標(biāo)題化合物，為橙色油。MS(m/e)483.3(MH+，100％)。
實(shí)施例36 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例34所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-碘噻吩合成標(biāo)題化合物。以51％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色泡沫。MS(m/e)488.4(MH+，100％)。
實(shí)施例37 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和2-嗎啉代-5-吡啶硼酸合成標(biāo)題化合物。以7％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/e)568.4(MH+，100％)。
實(shí)施例38 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例34所述的程序，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(中間體1)和3-碘吡啶合成標(biāo)題化合物。以82％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色泡沫。MS(m/e)483.3(MH+，100％)。
實(shí)施例39 [6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 a)步驟16-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 溶液A將亞硝酸鈉(4.756g，1.12eq)加入到3-氯-對(duì)甲氧基苯胺(10g，1.0eq)在濃鹽酸(15.4mL，3.0eq)，水(20mL)和冰(10g)中的冷(0℃)混合物中。加入乙酸鈉(5.554g，1.1eq)，以調(diào)節(jié)pH至3。
溶液B將氫氧化鉀(4.417g，1.1eq)溶解于水(5mL)，并且加入到乙基-2-甲基乙酰乙酸酯(9.6mL，1.1eq)在乙醇(45mL)中的溶液中。
于0℃，將溶液A加入到溶液B中，并且將混合物在冰浴中攪拌2h，用乙酸乙酯萃取，用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且真空濃縮，得到15.073g紅色油。
將此紅色油溶解于在乙醇(223mL，14.0eq)中的鹽酸3N中，并且在回流下攪拌3h。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，并且將合并的有機(jī)部分用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，提供12.1g暗褐色液體。
在氮?dú)夥障?，將此褐色液體溶解于氯仿(100mL)，并且加入三氟化硼乙醚配合物(5.61mL，1.0eq)。將混合物回流20h，然后在二氯甲烷和10％碳酸氫鈉溶液之間分配。將水層用二氯甲烷萃取兩次，并且將合并的有機(jī)部分用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥和用硅膠純化，用2∶1至1∶2梯度的環(huán)己烷/二氯甲烷洗脫，得到990mg(6％)的所要產(chǎn)物，為橙色固體。MS(m/e)253.1(M+，70％)。
b)步驟26-氯-5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 向6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例39，步驟1，930mg，1.0eq.)在二氯甲烷(20mL)中的冷(-78℃)溶液中，慢慢地加入三溴化硼1M在二氯甲烷(7.33mL，2.0eq.)中的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?h，在乙酸乙酯和冰水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)部分用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥和用硅膠純化，用4∶1至3∶1梯度的環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，得到655mg(74％)的所要產(chǎn)物，為淡褐色固體。MS(m/e)239.2(M+，35％)。
c)步驟36-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合成中間體1，步驟2所述的程序，由6-氯-5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例39，步驟2)合成標(biāo)題化合物。以66％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。MS(m/e)365.0(MH+，100％)。
d)步驟4具有1當(dāng)量氯化鋰的6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽 類似于用于合成中間體1，步驟3所述的程序，由6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例39，步驟3)合成標(biāo)題化合物。以定量收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/e)337.0(MH+，100％)。
e)步驟5[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成中間體1，步驟4所述的程序，由具有1當(dāng)量氯化鋰的6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例39，步驟4)合成標(biāo)題化合物。以70％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)440.3(MH+，100％)。
f)步驟6[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例34所述的程序，由[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(實(shí)施例39，步驟5)合成標(biāo)題化合物。以53％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)518.2(MH+，100％)。
實(shí)施例40 [6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 a)步驟1[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成中間體1，步驟4所述的程序，由具有1當(dāng)量氯化鋰的6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例39，步驟4)和4-甲基-哌啶-4-醇(CAS Nr.3970-68-1)合成標(biāo)題化合物。以72％收率獲得標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)434.3(MH+，100％)。
b)步驟2[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例34所述的程序，由[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(實(shí)施例40，步驟1)合成標(biāo)題化合物。以47％收率獲得標(biāo)題化合物，為橙色泡沫。MS(m/e)512.3(MH+，100％)。
實(shí)施例41 [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 a)步驟13-溴-4-甲氧基-苯胺 將氯化亞錫(96.839g，5.0eq.)加入到2-溴-4-硝基苯甲醚(23.7g，1.0eq.)在乙醇(250mL)中的溶液中，并且將混合物于70℃攪拌2h，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液10％之間分配。用1N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至9，并且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥和用硅膠純化，用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，得到13.82g(67％)的所要產(chǎn)物，為淡褐色固體。MS(m/e)204.1(MH+，100％)。
b)步驟26-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合成實(shí)施例39，步驟1所述的程序，由3-溴-4-甲氧基-苯胺(實(shí)施例41，步驟1)合成標(biāo)題化合物。以12％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)299.0(MH+，95％)。
c)步驟36-溴-5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合成實(shí)施例39，步驟2所述的程序，由6-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例41，步驟2)合成標(biāo)題化合物。以79％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)282.2(M-H，100％)。
d)步驟46-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合成中間體1，步驟2所述的程序，由6-溴-5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例41，步驟3)合成標(biāo)題化合物。以56％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)409.0(MH+，100％)。
e)步驟5具有1當(dāng)量氯化鋰的6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽 類似于用于合成中間體1，步驟3所述的程序，由6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例41，步驟4)合成標(biāo)題化合物。以定量收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)381.0(MH+，100％)。
f)步驟6[6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成中間體1，步驟4所述的程序，由具有1當(dāng)量氯化鋰的6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例41，步驟5)和嗎啉合成標(biāo)題化合物。以75％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)450.1(MH+，100％)。
g)步驟7[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例41，步驟6)和2-氯吡啶-4-硼酸合成標(biāo)題化合物。以12％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS(m/e)561.4(MH+，100％)。
實(shí)施例42 [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 a)步驟1[6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成中間體1，步驟4所述的程序，由具有1當(dāng)量氯化鋰的6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例41，步驟5)合成標(biāo)題化合物。以77％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)486.2(MH+，100％)。
b)步驟2[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例6所述的程序，由[6-溴-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(實(shí)施例42，步驟1)和2-氯吡啶-4-硼酸合成標(biāo)題化合物。以20％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS(m/e)595.1(MH+，100％)。
實(shí)施例43 [5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 a)步驟14-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將偶氮二羧酸二異丙酯(10.56mL，1.6eq.)加入到3-甲基-4-硝基苯酚(5g，1.0eq.)，1-叔丁氧羰基-4-羥基-哌啶(9.96g，1.6eq.)和三苯膦(13.85g，1.6eq.)在四氫呋喃(205mL)中的冷(0℃)混合物中。在攪拌1h之后，將混合物蒸發(fā)至干燥，并且溶解于叔丁基甲基醚中。將有機(jī)相用0.5M氫氧化鈉溶液和5％氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)至干燥。將產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶，得到9.498g(88％)，為白色晶體。MS(m/e)336.2(M，10％)。
b)步驟24-[3-(2-乙氧羰基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將4-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例43，步驟1，41.9g，1.0eq.)和草酸二乙酯(18.77mL，1.1eq.)在四氫呋喃(241.7mL)中的溶液滴加到叔丁醇鉀(28.54g，2.0eq.)和乙醇(43.64mL，6.0eq.)在四氫呋喃(1.022L)中的冷(0-5℃)溶液中。將混合物于0-5℃攪拌3h，并且于室溫?cái)嚢?8.5，傾倒入1M鹽酸溶液中。將水相用叔丁基甲基醚萃取3次，并且將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空中蒸發(fā)至干燥，并且從乙醇中結(jié)晶，得到44.09g(81％)，為白色晶體。MS(m/e)436.2(M，5％)。
c)步驟35-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 將4-[3-(2-乙氧羰基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例43，步驟2，42.25g，1.0eq.)，活性炭載鈀(10％，2.111g，0.02eq.)在乙醇(950mL)中的混合物于30℃氫化9h。將混合物過(guò)濾，用乙醇洗滌，并且蒸發(fā)至干燥。將產(chǎn)物從乙酸乙酯和庚烷中重結(jié)晶，得到25.998g(69％)，為白色晶體。MS(m/e)388.2(M，45％)。
d)步驟4具有1當(dāng)量氯化鋰的5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽 類似于用于合成中間體1，步驟3所述的程序，由5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例43，步驟3)合成標(biāo)題化合物。以100％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色固體。MS(m/e)359.2(M-H，100％)。
e)步驟54-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 類似于用于合成中間體1，步驟4所述的程序，由具有1當(dāng)量氯化鋰的5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例43，步驟4)合成標(biāo)題化合物。以59％收率獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e)464.3(MH+，75％)。
f)步驟6(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 將三氟乙酸(4.13mL，10.0eq.)加入到4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例43，步驟5，2.5g，1.0eq.)在二氯甲烷(20mL)中的冷(0℃)溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢?h，蒸發(fā)至干燥和用硅膠純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95∶5∶0.25洗脫，得到1.7g(86％)的所要產(chǎn)物，為白色固體。MS(m/e)364.4(MH+，100％)。
g)步驟7[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 將(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例43，步驟6，350mg，1.0eq.)，乙酸(0.17mL，3.0eq.)和環(huán)丁酮(138mg，2.0eq.)在四氫呋喃(6mL)中的混合物于55℃攪拌1h。于室溫，加入乙酰氧基硼氫化鈉(421mg，2.0eq.)，并且將混合物于65℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，并且將合并的有機(jī)部分用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干燥和用硅膠純化，用49∶1∶0至95∶5∶0.25梯度的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到265mg(65％)的所要產(chǎn)物，為灰白色固體。MS(m/e)418.1(MH+，100％)。
h)步驟8[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成實(shí)施例34所述的程序，由[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(實(shí)施例43，步驟7)合成標(biāo)題化合物。以73％收率獲得標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS(m/e)496.4(MH+，100％)。
實(shí)施例44 (4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 a)步驟15-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合成實(shí)施例34所述的程序，由5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例43，步驟3)合成標(biāo)題化合物。以63％收率獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(m/e)467.3(MH+，45％)。
b)步驟25-(哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合成實(shí)施例43，步驟6所述的程序，由5-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例44，步驟1)合成標(biāo)題化合物。以定量收率獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(m/e)367.0(MH+，100％)。
c)步驟35-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合成實(shí)施例43，步驟7所述的程序，由5-(哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例44，步驟2)和丙酮合成標(biāo)題化合物。以46％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色泡沫。MS(m/e)409.4(MH+，100％)。
d)步驟4具有1當(dāng)量氯化鋰的5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽 類似于用于合成中間體1，步驟3所述的程序，由5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例44，步驟3)合成標(biāo)題化合物。以100％收率獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e)381.1(MH+，100％)。
e)步驟5(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 類似于用于合成中間體1，步驟4所述的程序，由具有1當(dāng)量氯化鋰的5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例44，步驟4)和4-甲基-哌啶-4-醇(CAS Nr.3970-68-1)合成標(biāo)題化合物。以66％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡褐色泡沫。MS(m/e)478.2(MH+，100％)。
實(shí)施例45 [5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 a)步驟15-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 類似于用于合實(shí)施例43，步驟7所述的程序，由5-(哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例44，步驟2)和環(huán)丁酮合成標(biāo)題化合物。以58％收率獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)421.1(MH+，100％)。
b)步驟2具有1當(dāng)量氯化鋰的5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽 類似于用于合成中間體1，步驟3所述的程序，由5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實(shí)施例45，步驟1)合成標(biāo)題化合物。以定量收率獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e)391.2(M-H，100％)。
c)步驟3[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 類似于用于合成中間體1，步驟4所述的程序，由具有1當(dāng)量氯化鋰的5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例45，步驟2)和4-甲基-哌啶-4-醇(CAS Nr.3970-68-1)合成標(biāo)題化合物。以53％收率獲得標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫。MS(m/e)490.3(MH+，100％)。
實(shí)施例A 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式(I)化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纖維素23.5mg 43.5mg 含水乳糖 60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg4.5mg (核重)120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg 滑石 1.3mg2.6mg 氧化鐵(Iron oxyde)(黃色) 0.8mg1.6mg 二氧化鈦 0.8mg1.6mg 篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實(shí)施例B 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊 成分每膠囊 式(I)化合物 25.0mg 乳糖150.0mg 玉米淀粉20.0mg 滑石5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實(shí)施例C 注射液可以具有下列組成 式(I)化合物 3.0mg 明膠 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸鈉 至獲得最終pH為7 注射液用水 加至1.0ml 實(shí)施例D 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內(nèi)容物 式(I)化合物 5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油8.0mg 部分氫化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 膠囊內(nèi)容物重量165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物質(zhì)) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵(黃)1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用方法處理填充的軟明膠膠囊。
實(shí)施例E 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊 式(I)化合物 50.0mg 乳糖，細(xì)粉 1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102)1400.0mg 羧甲基纖維素鈉 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 調(diào)味添加劑 1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
其中
R1選自
低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，
環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，
低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)烷氧基烷基，
低級(jí)烷硫基烷基，
低級(jí)二烷基氨基烷基，
低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?，
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自
低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，和
低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的；
R2選自氫，
低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，
環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，
低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，
低級(jí)烷硫基烷基，
低級(jí)二烷基氨基烷基，
低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?，
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自
低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基和低級(jí)羥基烷基，和
低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的；或
R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，
所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)
是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或
是與苯環(huán)稠合的，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素；
R3選自低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)氰基烷基，低級(jí)烷氧基羰基，
苯基磺?；?，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，
所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，
低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自
低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；
低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；和
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基，嗎啉代和氰基；
R4是氫或鹵素；
G 是選自下列基團(tuán)中的基團(tuán)
其中
m是0，1或2；
R5選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，環(huán)烷基，鹵代環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基；
n 是0，1或2；
R6是低級(jí)烷基；
p 是0，1或2；
q 是0，1或2；
A 選自CR12R12’，O和S；
R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或
R8和R12一起形成雙鍵；
R10是低級(jí)烷基；
R11是C3-C6-烷基；
及其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或是與苯環(huán)稠合的，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
3.權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自嗎啉，哌啶，2，5-二氫吡咯，吡咯烷，氮雜環(huán)庚烷，哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，硫代嗎啉和3，6-二氫-2H-吡啶，所述雜環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；蚴桥c苯環(huán)稠合的，所述的苯環(huán)是未取代的，或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
4.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述的雜環(huán)選自嗎啉，哌啶，4，4-二氟哌啶和吡咯烷。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1選自
低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，
環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，
低級(jí)羥基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，
低級(jí)烷硫基烷基，
低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?br> 未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自
低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥基烷基，
低級(jí)雜芳基烷基，其中雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥基烷基，和
低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的，和
R2是氫或低級(jí)烷基。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3選自
低級(jí)氰基烷基，低級(jí)烷氧基羰基，
苯基磺?；?，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，
所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，
低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自
低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；
低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基；和
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基，嗎啉代和氰基。
7.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是低級(jí)氰基烷基或低級(jí)烷氧基羰基。
8.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是苯基磺?；?，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，氰基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基。
9.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是低級(jí)苯基烷基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基。
10.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)羥基烷基。
11.權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的雜芳基，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)鹵代烷氧基和氰基。
12.權(quán)利要求11的式I化合物，其中R3是是雜芳基，其選自吡啶基，嘧啶基，呋喃基和噻吩基。
13.權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4是氫。
14.權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G表示
其中m是0，1或2，并且R5選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基。
15.權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R5是低級(jí)烷基。
16.權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中G表示
其中p是0，1或2，q是0，1或2，A選自CR12R12’，O和S，并且R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或R8和R12一起形成雙鍵。
17.權(quán)利要求16的式I化合物，其中A是CR12R12’，p是0，q是1，并且R7，R7’，R8，R8’，R9，R9’，R12和R12’相互獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基。
18.權(quán)利要求1的式I化合物，選自
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯磺?；?-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-芐基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-芐基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-羧酸甲酯，[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙腈，[1-(3，5-二氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(4-氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(3-氟-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(3-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
3-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-芐腈，
4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-芐腈，
[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
[1-(4-氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
[1-(3，4-二氯-苯基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
4-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吲哚-1-基]-芐腈，
5-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-2-氟-芐腈，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-氯-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-環(huán)丁基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，及其藥用鹽。
19.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括
a)在無(wú)水條件下，在適宜的溶劑中，用適宜的堿處理式II化合物
其中R1，R2和R4如權(quán)利要求1中定義，并且使中間體陰離子與式III的烷基化或?；瘎┓磻?yīng)
R3-X III，
其中X表示離去基團(tuán)，并且R3選自低級(jí)羥基烷基，低級(jí)氰基烷基，任選取代的低級(jí)苯基烷基，低級(jí)烷氧基羰基和任選取代的苯基磺酰基，得到
其中R3選自低級(jí)羥基烷基，低級(jí)氰基烷基，任選取代的低級(jí)苯基烷基，低級(jí)烷氧基羰基和任選取代的苯基磺?；?，并且如果需要，將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或備選地，
b)在催化劑存在下和堿性條件下，使式II化合物
其中R1，R2和R4如權(quán)利要求1中定義，與式IV的任選取代的苯基-或雜芳基硼酸反應(yīng)
其中R3表示任選取代的芳基或雜芳基，得到式Ib化合物
其中R3表示任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，并且如果需要，將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
20.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求19的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物。
21.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
25.一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向需要它的人或動(dòng)物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物的步驟。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防肥胖病。
28.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物肥胖病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物與治療有效量的選自脂酶抑制劑，食欲抑制劑，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和刺激身體脂肪代謝的藥劑中的化合物組合或聯(lián)合施用。
29.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物II型糖尿病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物與治療有效量的抗糖尿病藥組合或聯(lián)合施用。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用脂酶抑制劑的治療。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用抗糖尿病藥的治療。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者異常脂肪血癥的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用降脂劑的治療。
33.基本上如上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中R1至R4和G如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中定義。所述化合物可用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101316840SQ200680044839
公開(kāi)日2008年12月3日 申請(qǐng)日期2006年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日
發(fā)明者馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 讓-馬克·普朗謝, 漢斯·理查德, 奧利維耶·羅什, 瓦萊麗·倫茨-施米特, 斯文·泰勒 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司