專利名稱：環(huán)氧丁醇中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(2R，3R)-3-(卣代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2- 丁醇衍生物的制 造方法，所述衍生物可用于合成唑類抗真菌化合物，例如 (1議，211)-4-[2-[2-(2，4-二氟代苯基)-2-羥基-1-甲基-3-[1,2，41-三唑-1-基-丙基1-噻唑-4-基節(jié)腈，或者，特別地，(111，211)-4-[2-[2-(2，5-二氟代苯基)-2-羥基-1-曱基-3-[l，2，4]-三唑-l-基-丙基卜噻唑-4-基千腈(BAL4815)，以及涉及一 種采用前述制造方法制備所述唑類抗真菌化合物的方法。
背景技術(shù)：
用來制備(2R，3R)-3-(鹵代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇衍生物的方法是本 領(lǐng)域已知的。該已知的方法通常以相當(dāng)昂貴的R-乳酸或者D-(-)-乳酸作為 起始原料。例如，US 2003/0236419 Al公開了一種制造(2R，3R)-3-(2，，4，-二 氟代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇的方法，其中將D-乳酸甲酯轉(zhuǎn)化為(2R)-2，，4，-二氟-2-羥基-苯基乙基酮，其隨后與三甲基氧代溴化4ilt/氬化鈉反應(yīng)以得到 (2R，3R)-3-(2，，4，-二氟代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇與對應(yīng)的(2R，3S)-化合物的 12:1的混合物。類似的反應(yīng)在WO99/45008中被描述用于制造 (2R，3R)-3-(2 ， ，5 ， -二氟代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇。
WO9952840Al，另一方面，公開了使用比較便宜的S-乳酸(L-(+)-乳 酸)代替R-乳酸作為用于(2R，3R)-3-(2，，4，-二鹵代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇 衍生物的基本起始原料。然而，為了在所述碳原子處得到所需的R構(gòu)型， 在所述工藝過程中必須改變所述丁醇骨架上的碳原子2的構(gòu)型。根據(jù)WO 9952840 Al,這通過公知的Mitsunobu反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，其中將中間體 (2S，3R)-3-(2，，4，-二卣代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇衍生物在存在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)的情況下與對硝基苯甲酸反應(yīng)，以得到 (2R，3R)-3-(2，，4，-二鹵代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇對硝基苯甲酸酯，其隨后被 皂化成對應(yīng)的丁醇^f生物。
然而，所述Mitsunobu反應(yīng)步驟具有若干缺點(diǎn)，特別是如果以工業(yè)級 應(yīng)用。其只能提供所需(2R，3R)衍生物的不令人滿意的產(chǎn)率，產(chǎn)生不可接受 量的廢物，并且所述方法步驟難以提升規(guī)模，如果進(jìn)行的話，因?yàn)榕c產(chǎn)物 提純有關(guān)的實(shí)質(zhì)性問題會在較大規(guī)模時(shí)出現(xiàn)。
特別地，如果將在WO 9952840 Al中公開的關(guān)于制備(211，311)-3-(2，，4，-二氟代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇的經(jīng)典Mitsimobu條件應(yīng)用于相應(yīng)的2'，5，-二氟代類似物，可以得到僅僅約50。/。的不令人滿意的產(chǎn)率。此外，觀察到 的對映體過量只有約90%，因此沒有實(shí)現(xiàn)完全的轉(zhuǎn)化反轉(zhuǎn)。
然而，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在制造(2R，3R)-3-(鹵代苯基)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇 中使用Mitsunobo步驟的特定備選方案可以實(shí)現(xiàn)顯著更好的產(chǎn)率，并且不 具有與上述反應(yīng)步驟相關(guān)的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是一種制備下列式(I)化合物的方法<formula>formula see original document page 10</formula>其中，
Hal表示氟或者氯，和
W和I^彼此獨(dú)立地表示氫，或者具有Hal的含義之一； 在所述方法中，將下列式(II)化合物<formula>formula see original document page 11</formula>轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯，其之后在極性非親核溶劑中、于-10。C 50。C的溫度和于適當(dāng)?shù)墓诿汛嬖谙屡c堿金屬亞硝基鹽反應(yīng)，以得 到式(I)化合物。適合的烷基或芳基磺酸酯包括例如對甲笨璜酸酯、甲基磺酸酯和特別 地三氟甲基磺酸酯。式(II)化合物向?qū)?yīng)的烷基或芳基磺酸酯的轉(zhuǎn)化可 以通過本身公知的方式來實(shí)現(xiàn)，例如通過在堿(如吡啶)存在下、優(yōu)選地 于-10。C 50。C、更優(yōu)選-10。C 10。C的溫度(例如0°C )下、在非極性溶劑(如 二氯甲烷)中，將式(II)化合物與烷基或芳基磺酰閨(如磺酰氯)、或 優(yōu)選地所述酸酐反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。烷基或芳基磺酸衍生物、例如相應(yīng)的磺酰卣 或酸酐、特別是三氟甲磺酸酐與式(II)化合物的比率優(yōu)選為1:1 3:1，更 優(yōu)選在1.5:1-2.5:1之間。所逸喊(例如吡啶)的用量與所述烷基或芳基磺 酸衍生物的用量大致相同。適合的反應(yīng)時(shí)間為約15分鐘至數(shù)小時(shí)(例如 IO小時(shí))，優(yōu)選1 3小時(shí)。在任選提純所述反應(yīng)產(chǎn)物和/或除去所述溶劑之后，將式(II)化合物 的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯溶解在極性非親核溶劑例如二甲亞砜 (DMSO) 、 N，N-二曱基甲酰胺(DMF) 、 1，3畫二曱基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)、四氫呋喃(THF) 、 二氧雜環(huán)己烷或甲酰胺中，并在 適當(dāng)?shù)墓诿炎鳛榇呋瘎┐嬖谙屡c過量的堿金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉、 鐘或銫反應(yīng)。優(yōu)選使用二至十倍過量的所M金屬亞硝酸鹽、更優(yōu)選四至六倍過量。 主要取決于使用的堿金屬亞硝酸鹽，本領(lǐng)域的那些熟練技術(shù)人員可以容易 地選擇適合的冠醚，所述冠醚包括18-冠-6醚、15-冠-5醚、12-冠-4醚。特 別優(yōu)選18-冠-6醚，特別是當(dāng)使用亞硝酸鉀時(shí)。正如所提到的，其以催化量使用，例如以所il^金屬亞硝酸鹽的摩爾量的千分之一至十分之一的量。所述反應(yīng)優(yōu)選在約10。C 30。C下、更優(yōu)選約15。C 25。C、例如室溫下進(jìn)行。 在反應(yīng)完成之后，優(yōu)選用稀釋的氫氧化鈉水溶液處理該混合物，優(yōu)選 處理約一個(gè)小時(shí)的時(shí)間。隨后優(yōu)選用適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镙腿∷龌?合物。所用的溶劑包括例如乙酸乙酯、線形或支化的Cs-8烷烴、乙酸甲酯、 乙酸乙酯(其是特別優(yōu)選的)、乙酸丙酯、以及對稱或不對稱的二烷基醚， 其烷基基團(tuán)包含1 5個(gè)碳原子。在萃取和適當(dāng)?shù)南礈?鹽水)之后，化合 物(I)可以原樣直接使用，而不需要進(jìn)一步的提純。根據(jù)本發(fā)明的方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方式因此包括如上所述的方法， 其中將式(II)化合物轉(zhuǎn)化成所述三氟甲基磺酸酯，和然后再進(jìn)一步處理。 另外優(yōu)選的是本發(fā)明的方法，其中所ii^金屬亞硝酸鹽是亞硝酸鈉，或者 更優(yōu)選地，亞硝酸鉀，以及本發(fā)明的方法，其中當(dāng)使用亞硝酸鉀時(shí)，所述 冠醚是18-冠-6醚，當(dāng)使用亞硝酸鈉時(shí)，所述冠醚是15-冠-5醚。在上述方 法的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，使用二甲亞砜(DMSO) 、 N，N-二甲基曱酰胺 (DMF) 、 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)、四氫呋喃 (THF) 、 二氧雜環(huán)己烷或甲酰胺、特別是DMF作為所述極性非親核溶 劑、或者所述溶劑的合適混合物。另一優(yōu)選的實(shí)施方式是一種用于制備式(I)化合物的本發(fā)明的方法， 其中Hal表示氟，R，和I^之一表示氫而另一個(gè)表示氟，特別地，如果R1 表示氟，則R"表示氫。作為示范，如果制備(2R，3R)-3-(2，,S，-二氟代苯 基)-3,4-環(huán)氧基-2-丁醇，通過本發(fā)明的方法可以實(shí)現(xiàn)約80%和更大的產(chǎn)率， 并且未檢測到其它的非對映異構(gòu)體，而標(biāo)準(zhǔn)的Mitsunobu反應(yīng)如上所述其 產(chǎn)率只有約50%。通常，式(II)化合物可以根據(jù)下面的反應(yīng)方案l來得到<formula>formula see original document page 13</formula>式(VI)的化合物可以例如通過以下方式制備將式(V)化合物(其 中，Hal表示氟或氯，更優(yōu)選地氟，Ri和R"彼此獨(dú)立地表示氫或氟或氯， 更優(yōu)選地氟，和X為碘或更優(yōu)選地溴)在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如THF )中以 本身公知的方式，與M應(yīng)而形成式(V)化合物的溴化鎂，即其中X表 示MgBr的所述化合物。該化合物然后進(jìn)一步與式(III)化合物反應(yīng)，其 中PrG表示羥基保護(hù)集團(tuán)，如芐基、三苯甲基、甲氧基曱基、l-乙M-乙氧基、甲氧基乙氧基甲基、SiMe3、 SiEt3、 SiMe2tBu、 SiPh2Me、 COMe、 COEt、 COiPr、 COBu、 COsecBu、 COtBu、或者特別地、2-四氫吡喃基， W表示甲基或乙基，和W表示甲基、乙基或甲氧基(Weinreb酰胺)， 或者W和R"與它們連接的氮原子一^4示不具有或具有一個(gè)或兩個(gè)選自 氮或氧的另外雜原子的4-6元雜環(huán)基團(tuán)；例如，如吡咯烷、咪唑烷、吡唑 烷、派溱、或者特別地、嗎啉殘基。式(III)的優(yōu)選化合物為(2S)-l-嗎啉 畫4-基畫2-(四氫吡喃-2-基氧基)國丙-l-酮(其可以例如如Chem. Pharm. Bull. 41， 1035， 1993中所述的方式得到)。該反應(yīng)優(yōu)選在-10。C至室溫(即WC 25 °C )的溫度下進(jìn)4亍約1~10小時(shí)、優(yōu)選3 8小時(shí)。用于該反應(yīng)的一種優(yōu)選溶 劑為THF。式(VI)化合物可以例如通過以下方式,皮轉(zhuǎn)化成式(VII)化合物 將式(VI)化合物與甲基三苯基溴化磷鑰和雙(三甲基硅烷基)M鋰，在合適的溶劑(如THF、 二烷基醚、二氧雜環(huán)己烷、DMF或DMSO)中， 優(yōu)選地以每摩爾式(VI)化合物計(jì)1 2摩爾當(dāng)量的量進(jìn)行反應(yīng)。合適的反 應(yīng)溫度為約-70'C 50。C。反應(yīng)時(shí)間通常為1 24小時(shí)，優(yōu)選為1 15小時(shí)。 式(VII-a)化合物可以通過在0'C至60。C、優(yōu)選30。C的溫度下，將式 (VII)化合物與以每摩爾式(VII)化合物計(jì)約0.1~1摩爾的吡啶鐵對甲 笨璜酸酯在作為溶劑的醇類、優(yōu)選地曱醇、乙醇或丙醇中反應(yīng)約1 24小時(shí)， 優(yōu)選1 10小時(shí) 式(II)化合物可通過公知的沙爾普列斯環(huán)氧化路線(Sharpless Epoxidation route )由式(VII-a )化合物對映體選擇性地得到，即在以每 摩爾式(VII-a)化合物計(jì)約0.1 1、優(yōu)選約0.5摩爾的異丙氧基鈥(IV) (TIPO)和0.1 1、優(yōu)選0.3摩爾的L(+)-酒石酸二烷基酯、優(yōu)選L(+)畫酒 石酸二乙基酯存在下，式(VII-a)化合物與以每摩爾式(VII-a)化合物 計(jì)約1 ~ 5摩爾的叔丁基過氧化氫(TBHP )反應(yīng)。用于所述反應(yīng)的優(yōu)選溶 劑包括氯仿和特別地二氯曱烷，向其中加入分子篩粉末(約3 4埃)。合適的反應(yīng)溫度為-30'c至室溫(20。c 25。c)，優(yōu)選約-25x: 約iox:，合適的反應(yīng)時(shí)間為5 20小時(shí)，例如8 15小時(shí)。在另一方面中，本發(fā)明還涉及一種用于制備下列式(IV-a)化合物的 方法，(IV-a)其中，PrG表示羥基保護(hù)基團(tuán)，在上述方法中，在堿存在下將1,4-二氟代苯與下列式(IH-a)化合物 反應(yīng)，。\人
其中，PrG具有與式(IV-a)中相同的含義， R"表示甲基或乙基，和 W表示曱基、乙基或甲氧基，或者
R3和R4與它們連接的氮原子一起表示不具有或具有一個(gè)或兩個(gè)選自 氮或氧的另外雜原子的4~6元雜環(huán)基團(tuán)。
PrG、 113和114優(yōu)選具有與如上已經(jīng)所述的相同的含義，最優(yōu)選的PrG 表示四氬吡喃-2-基殘基，113和R"與它們連接的氮原子一起表示嗎^"4-基 基團(tuán)。
用于所述反應(yīng)中的合適的堿包括強(qiáng)堿，例如胺M，如六甲基二硅基 胺基鋰(LiHMDS)、六曱基二珪基胺基鈉(NaHMDS)或六甲基二硅基 胺基鉀(KHMDS) 、 二異丙基胺基鋰(LDA) 、 丁基鋰(BuLi)或者叔 丁醇鈉(KOtBu)等、以及它們的混合物，最優(yōu)選的堿為LDA。
合適的溶劑通常為疏質(zhì)子的惰性溶劑，如THF或二氧雜環(huán)己烷。
在所述方法中，優(yōu)選在相對低的溫度下添加式(III)化合物，并且所 述反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78。C 15。C。特別合適的反應(yīng)溫度為約10°C。
上述方法特別適合用于制備具有式(II-b,根據(jù)下面的反應(yīng)方案l-a) 的(2S，3R)-3-(2，，5，-二氟)-3，4-環(huán)氧基-2-丁醇，這允許以1，4-二氟代苯作為起 始原料，其不必如當(dāng)采用上文所述的格利雅路線那樣預(yù)先被轉(zhuǎn)化成1-溴 畫2，5國二氟代苯。<formula>formula see original document page 16</formula>
1，3-二氟代苯作為起始原料時(shí)不能采用該反應(yīng)，因?yàn)閷τ谠摶衔?，?基化反應(yīng)幾乎定量地發(fā)生在2-位置處，即在兩個(gè)氟取代基之間。
對于合成唑類抗真菌化合物，如(111，211)-4-[2-[2-(2，4-二氟代苯基)-2-羥基-l-甲基-3-[l,2，4三唑-l-基丙基-噻唑-4-基]-芐腈，或者，特別地， (lR，2R)-4-[2-[2-(2，5-二氟代苯基)-2-羥基-l-甲基-3-[l，2，4三唑-l-基丙基噻 唑-4-基-千腈來說，需要對式(I)中間體進(jìn)行進(jìn)一步處理。
在根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)特別的實(shí)施方式中，如在權(quán)利要求1所述方 法中得到的式(I)化合物因此在堿存在下與1，2，4-三唑反應(yīng)而得到下列式 (VIII)化合物，<formula>formula see original document page 16</formula>
其中，Hal、 W和W具有與式(I)中相同的含義，并且所述化合物 之后被轉(zhuǎn)化成下列式(IX)化合物<formula>formula see original document page 17</formula>
(ix)'
其中，Hal、 W和l^具有與式(I)中相同的含義。
例如在WO 99/45008中描述了該反應(yīng)。例如式(I)化合物在堿(如 氫化鈉)的存在下、在干燥的合適溶劑(如DMF或DMSO)中、于 50。C 100。C的溫度下，與2~5倍過量的1，2，4-三唑反應(yīng)約1~12小時(shí)，優(yōu) 選2 5小時(shí)。任選地，將得到的式(VIII)化合物進(jìn)行提純，和然后在適 當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷)中、在有機(jī)堿(如吡啶或三甲胺)存在下、于 -10。C 10。C的溫度(例如約0°C )下與甲基氯化4危(methylsulfonium chloride)反應(yīng)0.5 5小時(shí)。之后，力口入堿，如NaOH或NaOMe以形成環(huán) 氧環(huán)，并且優(yōu)選地提純所述環(huán)氧產(chǎn)物。
在本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(IX)化合物進(jìn)一步 被轉(zhuǎn)化成下列式(X)化合物，
<formula>formula see original document page 17</formula>(X),
其中，Hal、 W和I^具有與式(IX)中相同的含義，并且將所述式(X) 化合物隨后與二硫代磷酸-O，O-二乙基酯或硫化銨反應(yīng)，以得到下列式(XI) 化合物 .<formula>formula see original document page 17</formula>(Xl〉，其中，Hal、 Ri和I^具有與式(X)中相同的含義，其隨后與2-溴-4，-^ 苯乙酮反應(yīng)，以得到下列式(XII)化合物
其中，Hal、 R'和R"具有與式(XI)中相同的含義。 例如在WO 99/45008中更加詳細(xì)地描述了用于上述反應(yīng)步驟的合適參 數(shù)。將式(X)化合物與二硫代磷酸-O，O-二乙基酯和水或者二硫代磷酸 -O，O-二乙基酯、水和異丙醇，例如于90。C 150。C的溫度下反應(yīng)4 8小時(shí)， 以得到式(XI)化合物，之后將所述化合物在室溫至約80。C的溫度范圍內(nèi)、 在乙腈、乙醇或甲醇中與所述2-溴-4，-氰基苯乙酮反應(yīng)，例如約2 24小時(shí)， 以得到式(XII)化合物。如果需要，之后可以通過已知的過程成鹽。也可 以得到與藥學(xué)上可接受的溶劑(如乙醇)的溶劑合物或者水合物，例如在 結(jié)晶過程中。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的特定實(shí)施方式是根據(jù)本發(fā)明的方法在制備下列式 (XII-a)化合物或者其藥學(xué)上可以接受的鹽、其水合物或溶劑合物中的用 途。
實(shí)施方式 實(shí)施例1
(2S)-l-(2，5-二氟代-苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙-l-酮將1，4-二氟代苯(1.8 g; 15.8 mmol)和(2S)-l-嗎淋-4-基-2-(四氫吡喃-2-基-氧基)-丙陽l畫酮(3g; 10.5mmo1)溶解在干燥THF (15 ml)中。將該 混合物冷卻到0°C，隨后在20分鐘的時(shí)間內(nèi)逐滴加入二異丙胺基鋰(7.9 ml 在THF/庚烷中的2 M溶液；15.8 mmol)。 將該混合物在0。C下再挽掉2 小時(shí)。隨后用飽和氯化銨溶液將該反應(yīng)淬滅。用乙酸乙酯萃取所述反應(yīng)混 合物。用水和鹽水洗滌有才M目，隨后在硫酸鎂上干燥。過濾除去所述固體， 和在降低的壓力下除去所述溶劑。將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色層分離(洗提 液石油醚/乙酸乙酯50: 1~30: 1)。得到1.31 g HPLC純度為96.2 % 的黃色結(jié)晶物質(zhì)(產(chǎn)率44.8%)。
匪R: (CDC13; 400 MHz): 7.53-7.47 (m; 1H); 7.24 7.16 (m; 1H) ; 7.15-7.07 ( m; 1H) ; 5-10 ( qd; J=7.2 Hz; 2.0 Hz; 1/2 H) ; 4.85
(q; J=7.2Hz; 1/2H); 4.74 ( m; 1/2H); 4.64 ( m; 1/2H ) ; 3.89 ( m; 1/2H); 3.71 (m; 1/2H) ; 3.51 ( m; 1/2H); 3.34 ( m; 1/2H); 1.48
(m; 6H) ; 1.47 (d; J=7.2 Hz; 1.5H) ; 1.42 U; J=7.2 Hz; 1.5H)。
實(shí)施例2
1 (S)-[2-(2，5-二氟代-苯基)-l-甲基-烯丙氧基]-四氫吡喃
將甲基三苯基碘化磷鑰(11.1 g; 27.7 mmol )懸浮在干燥THF( 100 ml) 中。將所述反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻。以這樣的速率加入雙(三甲基硅烷 基)氨基鈉溶液(30 ml的1 M THF溶液)從而將溫度保持在低于20°C 。 將所述反應(yīng)混合物在15。C下攪拌3小時(shí)，然后在-78。C下冷卻。隨后以這樣 的速率向前面的混合物中加入(2S)-l-(2，5-二氟代-苯基)-2-(四氫吡喃-2-基 氧基)-丙畫l-酮(5.0g; 15.7 mmol，在TH F中的20 ml溶液)，從而將溫 度保持在低于-70。C。在該溫度下攪拌該混合物5分鐘，然后在l(TC下攪拌 17小時(shí)。
之后加入乙酸乙酯(5 ml)和己烷(350 ml)。將所述懸浮液攪拌15 分鐘(三苯基氧化膦的沉淀)。過濾除去所述固體。用己烷(60ml)洗滌 濾餅。用1:1的水和甲醇的混合物(2次100 ml)和鹽水(100 ml)兩者洗滌所述濾液。在石危酸鎂上干燥有4;i4目。過濾除去所述固體，和在降低的壓 力下除去所述溶劑。將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色層分離(洗提液石油醚/
乙酸乙酯20:1 10:1)。得到3.45 g HPLC純度為99.9 %、 ee為99.2%的 無色油狀物(產(chǎn)率69%)。
醒R:(CDC13; 400 MHz): 7.02-6.94 ( m; 3H) ; 5.58 ( s; 1H); 5.23 (s; 1H) ; 4.76 (m; 1H) ; 4.66 (q; J=7.2 Hz; 1H) ; 3.94 (m; 1H) ; 3.55 (m; 1H) ; 1.卯-1.48 ( m; 6H ) ; 1.27 ( d; J=7.2 Hz; 3H)。
實(shí)施例3
2(S)-3-(2，5-二氟代-苯基)-丁-3-烯-2-醇
將1(S)-[2-(2，5-二氟代-苯基)-l-甲基-烯丙氧基]-四氫吡喃(5.79g; 20.4 mmol )溶解在甲醇(40 ml)中。加入吡啶鑰曱笨璜酸鹽(Pyridinium toluene sulfonate) (2.61 g; 10.4 mmol)，并在35。C下攪拌該混合物12小時(shí)。在 降低的壓力下除去所述溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(40ml)中，并過 濾除去所述固體。將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色層分離(洗提液石油船乙酸 乙酯200: 1~50: 1)。得到3.45 g HPLC純度為99.9 %、 ee: 99.2%的 黃色油狀物(產(chǎn)率81.4%)。
匪R: (DMSOD6; 400 MHz) : 7.27-7.13 (m; 3H) ; 5.50 (sbr; 1H) ; 5.14 (sbr; 1H) ; 5.12 (d; J=4.8Hz; OH) ; 4.51 (m; 1H); 1.06 (d; J=6.8Hz; 3H)。
實(shí)施例4
1(R)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基]-乙醇
在-30。C下將L-(+)-酒石酸二乙基酯(7.9g; 38.2 mmol)溶解在干燥二 氯甲烷(250 ml)中，并添加分子篩4A(8g)。向該混合物中加入四異丙 氧基鈥(TIPO) (10.8g; 36.5mmo1)。在-30。C下攪拌該混合物1小時(shí)。 隨后緩慢地加入溶解在干燥二氯曱烷(50 ml)中的2(S)-3-(2，5-二氟代-苯 基)-丁-3-烯-2-醇(7 g; 33.2mmo1)。在-30。C下攪拌該混合物1小時(shí)。隨后在-25。C下逐滴加入叔丁基過氧化氫(TBHP ) (13.2 ml的在癸烷中的 5.5M溶液；73，lmmol)。在-25。C下攪拌該混合物。將該反應(yīng)混合物加熱 直到10。C ，并添加硫酸亞鐵(18 g )和酒石酸(18 g)在水(300ml)中的 溶液。在10。C下攪拌該混合物30分鐘。分離各相，用二氯甲烷萃取水相3 次(3次250 ml )。向合并的有機(jī)相中加入氫氧化鈉的1 M水溶液(100 ml )， 并攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相，并用二氯甲烷萃取7]C相2次(2次50 ml)。在硫酸鎂上千燥有機(jī)相。過濾除去所述固體，和在降低的壓力下除 去所述溶劑。將粗產(chǎn)物在珪膠上進(jìn)行色層分離(洗提液石油醚/乙酸乙酯 20: 1)。得到6.55gHPLC純度為82。/。的淺黃色油狀物(產(chǎn)率82%)。 NMR: ( CDC13; 400 MHz) : 7.12-7.10 ( m; 1H) ; 7.09-6.98 ( m; 2H) ; 4.12 (m (br) ; 1H) ; 3.28 (d; J=4.8 Hz; 1H) ; 2.91 ( d; J=4.8 Hz; 1H) ; 2.28 ( d ( br) ; OH) ; 1.23 ( d; J=6.5 Hz; 3H )。
實(shí)施例5
1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基]-乙醇
將l(R)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基-乙醇(500mg; 2.34 mmol; HPLC純度93。/。)溶解在干燥二氯甲烷(25 ml)中。加入干燥吡 咬(0.38 ml; 4.67 mmol)，并將所述反應(yīng)混合物冷卻到0°C。隨后逐滴加 入三氟甲磺酸酐(0.88 ml; 5.14 mmol)。將該反應(yīng)混合物在O'C下攪拌15 分鐘。隨后加入5滴5%的硫酸水溶液和水(5ml)，分離各相。用乙酸乙 酯萃取水層3次(3次20 ml)。合并的有機(jī)相首先用2M的鹽酸水溶液(20 ml)洗滌，用飽和碳酸氫溶液(20ml)洗滌，最后用鹽水(20ml)洗滌。 在硫酸鎂上干燥有樹目。過濾除去所述固體，和在降低的壓力下除去所述 溶劑。
得到的粗油狀物(0.766 g)用于下面的轉(zhuǎn)換。
將先前制備的三氟甲磺酸酯(766 mg; 2.31 mmol)溶解在DMF (20 ml,使用前4皮蒸鎦)中。加入亞硝酸鉀(981 mg; 11.5 mmol)和18-冠-6 (37 mg; 0.41 mmol)，并在18。C下攪拌該混合物半小時(shí)。用乙醇(5ml)稀釋所述反應(yīng)混合物。加入氫氧化鈉(138 mg; 3.46 mmol)和水(5 ml)。 在18。C下攪拌該混合物1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取所述反應(yīng)混合物3次(3 次20ml)。首先用鹽水(10 ml)洗滌合并的有機(jī)相。在硫酸鎂上干燥有 才幾相。過濾除去所述固體，和在降低的壓力下除去所述溶劑。將殘余物在 硅膠上進(jìn)行色層分離(洗提液石油醚/乙酸乙酯20:1)。得到305 mg 淺黃色油狀物(產(chǎn)率65%)。
NMR: (CDC13; 400 MHz) : 7.16-7.12 (m; 1H) ; 7.05-6.97 (m; 2H) ; 4.17 (m (br) ; 1H) ; 3.33 (d; J=4.8 Hz; 1H) ; 2.80 U; J=4.8 Hz; 1H) ; 1.87 (d (br) ; OH) ; 1,17 (d; J=6.5 Hz; 3H)。
實(shí)施例6
(2R，3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-l-[l，2，4]-三唑-l-基-丁烷-2，3-二醇
將l，2，4-三唑(274mg; 3.89 mmol)溶解在DMSO (3ml)中。加入 氫化鈉(124mg;在石蠟中的60°/。懸浮液；3.24 mmol)，并將所述反應(yīng) 混合物加熱至70。C達(dá)1小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在10分鐘 的時(shí)間內(nèi)緩慢加入溶解在DMSO( 2 ml)中的1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基-乙醇(275mg; 1.3 mmol )。隨后將所述反應(yīng)混合物加熱到 70。C達(dá)3個(gè)小時(shí)。蒸發(fā)所述溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(10ml)和水 (5ml)中。分離各相。用乙酸乙酯萃取水層3次(3次5ml)。用水洗 滌合并的有機(jī)相2次(2次5 ml)。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。過濾除去所 述固體，和在降低的壓力下除去所述溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(16 ml)中。加入草酸(164mg; 1.3 mmol)，并將該溶液攪拌30分鐘。將 所述混合物在0。C下方欠置過夜。過濾出結(jié)晶的(2R，3R)-2-(2,5-二氟代苯 基)-l-l，2，4三唑-l-基丁烷-2，3-二醇草酸酯鹽。用己烷洗滌該晶體，并在真 空下干燥。得到白色粉末狀的所需化合物(337 mg);產(chǎn)率66.7%，光學(xué) 純度高于95% (在NMR中看不見其它異構(gòu)體)。匪R: (DMSO D6; 400 MHz) : 8.32 ( s; 1H) ; 7.61 ( s; 1H); 7.13 (m; 1H); 7.07 ( m; 1H ) ; 6.93 ( m; 1H); 5.55(s(br); 2H OH， NH); 4.70"; 2H); 4.22(m(br); 1H); 0.81 (d; J=6,5 Hz; 3H)。
實(shí)施例7
(2(R)，3(S))-l-[2-(2，5-二氟代苯基)-3-甲基-環(huán)氧乙烷基甲基]-lH-[l，2，4]三唑
將(2R，3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-l-[l，2,4]-三唑-l-基-丁烷-2，3-二醇(324 mg; 1.20mmo1)溶解在二氯甲烷(13ml)中。向該反應(yīng)混合物中加入三 乙胺(0.59ml; 4.2mmo1)。將該反應(yīng)混合物冷卻到0°C,并加入溶解在二 氯甲烷(4mO中的甲磺酰氯(0.21ml; 2.72mmo1)。在0。C下攪拌該反 應(yīng)混合物4小時(shí)。隨后加入6 M的氬氧化鈉水溶液(0.98 ml)。在室溫下 將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。蒸發(fā)所述溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(15 ml)和水(8ml)中。分離各相。用乙酸乙酯萃取水層3次(3次10ml)。 用水洗滌合并的有機(jī)相2次(2次5ml)。在硫酸鎂上干燥有4M目。過濾 除去所述固體，和在降低的壓力下除去所述溶劑。將粗化合物進(jìn)行色層分 離(洗提液乙酸乙酯/石油醚1: 2)，得到作為白色晶體的所需化合物 (116mg)，產(chǎn)率38.5%。 HPLC純度99.5 % ee: 99.99%
NMR: ( CDCb; 400 MHz) : 7.98 ( s; 1H); 7.73 ( s; 1H); 7.00-6.88 (m; 2H); 6.77 (m; 1H); 4.97 (d; J=14.5Hz; 1H); 4.41 ( d; J=14.5Hz; 1H) ; 3.19 (q; J=5.6Hz; 1H) ; 1.64 (d; J=5.6 Hz; 3H)。
實(shí)施例8
1 (S)- [2(S)-(2,5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基卜乙醇
將DEAD (870 mg; 2 mmol)和對硝基苯甲酸(337 mg; 2mmo1)溶 解在干燥THF (3ml)中，并將該溶液冷卻到0°C。隨后以這樣的速率逐 滴加入溶解在干燥THF (10 ml)中的三苯基膦(524 mg; 2 mmol)和1(R)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基]-乙醇(100mg; 0.5 mmol )，以 將溫度保持在低于10°C。隨后將該混合物在20。C下反應(yīng)20小時(shí)至完全。 在降低的壓力下除去一半溶劑。用二乙醚(80ml)稀釋所述反應(yīng)混合物， 并用飽和氯化銨水溶液洗涂。在硫酸鎂上干燥有才M目。過濾除去所述固體， 和在降低的壓力下除去所述溶劑。將殘余物溶解在曱醇(25ml)中，并用 碳酸鉀(450mg)處理。將所述反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(30 ml) 稀釋。用乙酸乙酯萃取所述反應(yīng)混合物(2次20ml)。用水(2次30ml) 和鹽水(2次30 ml)洗滌合并的有才M目。在硫酸鎂上干燥有才M目。過濾除 去所述固體，和在降低的壓力下除去所述溶劑。將粗殘余物通過色層分離 法進(jìn)行提純(石油St/乙酸乙酯20: 1)。得到53mg (產(chǎn)率53% )所需 的無色油狀的1(S)-[2(S)-(2,5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基]-乙醇。HPLC純度 為76%。
為了確定所述反應(yīng)的對映體特征，將小部分轉(zhuǎn)化成所述三唑-二醇衍生物。
實(shí)施例9
(2R，3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-l-[l，2，4]三唑-l-基丁烷-2，3-二醇
將1，2，4-三哇(7 mg; 0.1 mmol)溶解在DMF ( 0.5 ml)中。加入氫 化鈉(4.4mg;在石蠟中的60。/。懸浮液；0.1 mmol)， 并將所述反應(yīng)混合 物加熱至70。C達(dá)1小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并緩慢加入溶解 在DMF (0.5 ml)中的1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-環(huán)氧乙烷基]-乙醇 (5mg; 0,025 mmol，來自實(shí)施例8)。隨后將該反應(yīng)混合物加熱至70。C 達(dá)3小時(shí)。蒸發(fā)所述溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(5 ml)和水(3 ml) 中。分離各相。用乙酸乙酯萃取水層3次(3次5 ml)。用水洗滌合并的 有機(jī)相2次(2次5 ml)。在硫酸鎂上干燥有糾目。過濾除去所述固體， 和在降低的壓力下除去所述溶劑。得到淺黃色油狀物的5 mg (2R,3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-l-[l,2，4-三唑-l-基-丁烷-2，3-二醇。
該化合物通過手性HPLC分析。非對映異構(gòu)體過量確定為94%。
權(quán)利要求
1.一種制備下列式(I)化合物的方法 id="icf0001" file="A2006800449740002C1.tif" wi="61" he="37" top= "35" left = "72" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中，Hal表示氟或者氯，和R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫或者Hal的含義之一；在所述方法中，將下列式(II)化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯，其之后在極性非親核溶劑中、于-10℃～50℃的溫度和于適當(dāng)?shù)墓诿汛嬖谙屡c堿金屬亞硝基鹽反應(yīng)，以得到式(I)化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基或芳基磺酸酯為所述三 氟甲基磺酸酯。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所M金屬亞硝酸鹽為亞硝 酸鈉或亞硝酸鉀。
4. 如權(quán)利要求1~3任一所述的方法，其中所述冠醚在使用亞硝酸鉀 時(shí)為18-冠-6醚，在j吏用亞硝酸鈉時(shí)為15-冠-3醚。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中所ii^金屬亞硝酸鹽為亞硝酸鉀。
6. 如權(quán)利要求1 5任一所述的方法，其中使用選自二曱亞砜(DMSO )、 N，N-二甲基曱酰胺(DMF) 、 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)、四氫呋喃(THF) 、 二氧雜環(huán)己烷、曱酰胺和它們的混合物 的溶劑作為所述極性非親核溶劑。
7. 如權(quán)利要求1 6任一所述的方法，其中在式(I)中Hal表示氟， R1和R2之一表示氫和另 一個(gè)表示氟。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中W表示氟和I^表示氫。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中式(II)化合物通過包括以下的方 法得到在堿的存在下，將1，4-二氟代苯與下列式(III)化合物反應(yīng)，其中，PrG表示羥基保護(hù)基團(tuán)， RS表示甲基或乙基，和 W表示甲基、乙基或甲氧基，或者113和R"與它們連接的氮原子一^示不具有或具有一個(gè)或兩個(gè)選自 氮或氧的另外雜原子的4 6元雜環(huán)基團(tuán)； 以得到下列式(IV)化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(IV)其中，PrG具有與式(III)中相同的含義。
10.如權(quán)利要求1 8任一所述的方法，其中下列式(V)化合物首先 與獄應(yīng)，<formula>formula see original document page 4</formula> 其中，Hal表示氟或氯， X表示碘或溴，和R'和RS彼此獨(dú)立地表示氫、氟或氯； 得到的產(chǎn)物與下列式(III)化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 4</formula>其中，PrG表示羥基保護(hù)基團(tuán)， R"表示曱基或乙基，和 R"表示甲基、乙基或甲氧基，或者R3和R4與它們連接的氮原子一M示不具有或具有一個(gè)或兩個(gè)選自 氮或氧的另外雜原子的4 6元雜環(huán)基團(tuán)； 以得到下列式(VI)化合物其中，PrG具有與式(III)中相同的含義，和 W和I^具有與式(V)中相同的含義。
11. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中W和R"與它們連接的氮原 子一起表示表示嗎啉-4-基殘基。
12. 如權(quán)利要求1 11任一所述的方法，其包括下列工藝步驟，其中下列式(VI)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Hal、 F^和I^具有如權(quán)利要求1中定義的含義之一，和 PrG表示羥基保護(hù)基團(tuán)， 被轉(zhuǎn)化成下列式(VII)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Hal、 R，和F^具有與式(IV)中相同的含義，和 R6表示PrG或氬。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中當(dāng)W表示羥基保護(hù)基團(tuán)PrG時(shí)， 將式(VII)化合物脫保護(hù)，和/或通過沙爾普列斯環(huán)氧化反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成 式(II)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Hal、 W和I^具有與式(VI)中相同的含義。
14.如權(quán)利要求1 13任一所述的方法，其中將如權(quán)利要求1所示的 式(I)化合物在堿存在下與1,2，4-三唑反應(yīng)，以得到下列式(VIII)化合物其中，Hal、 R和I^具有與式(I)中相同的含義， 所述化合物之后被轉(zhuǎn)化成式(IX)化合物(IX)，其中，Hal、 Ri和RZ具有與式(I)中相同的含義。 15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(X) 化合物(X)，其中，Hal、 R'和I^具有與式(IX)中相同的含義， 所述式(X)化合物與二硫代磷酸-O，O-二乙基酯或硫化銨反應(yīng)，以得 到下列式(XI)化合物(Xl)，其中，Hal、 ！^和rS具有與式(X)中相同的含義，以及所述式(XI) 化合物進(jìn)一步與2-溴-4，-M-苯乙酮反應(yīng)，以得到下列式(XII)化合物卿,其中，Hal、 RJ和I^具有與式(XI)中相同的含義。
15.<image>image see original document page 7</image>
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其用于制備下列式(XII-a)化合物
17.如權(quán)利要求1 - 16任一所述的方法在制備下列式(XII-a )化合物、 其藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或溶劑合物中的用途
18. —種用于制備下列式(IV-a)化合物的方法(iv-a)其中，PrG表示羥基保護(hù)基團(tuán)，在所述方法中，在堿存在下，將1，4-二氟代苯與下列式(III-a)化合 物反應(yīng)，其中，PrG具有與式(IV-a)中相同的含義， W表示甲基或乙基，和 W表示甲基、乙基或甲氧基，或者R3和R4與它們連接的氮原子一^示不具有或具有一個(gè)或兩個(gè)選自 氮或氧的另外雜原子的4~6元雜環(huán)基團(tuán)。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中RS和R"與它們連接的氮原子一 起表示嗎淋_4-基殘基。
20. 如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中PrG表示2-四氫吡喃基殘<formula>formula see original document page 8</formula>
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備式(I)化合物的方法，其中Hal表示氟或者氯，和R¹和R²彼此獨(dú)立地表示氫或者Hal；在所述方法中，將式(II)化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯，其之后在極性非親核溶劑中、于-10℃～50℃的溫度和于適當(dāng)?shù)墓诿汛嬖谙屡c堿金屬亞硝基鹽反應(yīng)，以得到式(I)化合物。
文檔編號C07D303/08GK101321522SQ200680044974
公開日2008年12月10日 申請日期2006年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月1日
發(fā)明者M·莫勒爾, 林 徐 申請人:巴斯利爾藥物股份公司