專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于治療。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療mGluR1和mGluR5受體介導的病癥。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療神經(jīng)障礙。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療精神病障礙。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療慢性和急性疼痛病癥。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療下泌尿道的神經(jīng)肌肉功能障礙和胃腸道病癥。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療與偏頭痛有關(guān)的疼痛，炎性疼痛，神經(jīng)性疼痛病癥例如糖尿病性神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎和類風濕性疾病，腰痛，術(shù)后痛和與多種不同病癥(包括心絞痛，在腎或膽絞痛，月經(jīng)，偏頭痛和痛風中)有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療阿爾茨海默氏病，老年性癡呆，AIDS-誘導的癡呆，帕金森病，肌萎縮側(cè)索硬化，亨廷頓舞蹈癥，偏頭痛，癲癇，精神分裂癥，抑郁，焦慮，急性焦慮，肥胖，強制性障礙，眼科病癥例如視網(wǎng)膜病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，青光眼，聽覺神經(jīng)病癥例如耳鳴，化療誘發(fā)的神經(jīng)病，皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛，耐受性，依賴性，脆性X，孤獨癥，精神發(fā)育遲緩，精神分裂癥和唐氏綜合征。
本發(fā)明涉及前文定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療中風，頭部創(chuàng)傷，缺氧和缺血性損傷，低血糖癥，心血管疾病和癲癇。
所述化合物也非常適用于治療下泌尿道的神經(jīng)肌肉功能障礙，例如尿急，膀胱活動過強，尿頻，降低的泌尿順應性，膀胱炎，失禁，遺尿和排尿困難。
此外，所述化合物也非常適用于治療胃腸道病癥，例如暫時的食管下端括約肌松馳(TLESR)，胃腸返流病和腸易激綜合征。
本發(fā)明也涉及前文定義的式(I)的化合物在生產(chǎn)藥物中的應用，所述藥物用于預防和/或治療mGluR1和mGluR5受體介導的病癥和上面列出的任意病癥。
本發(fā)明也提供了治療和/或預防患有mGluR1和mGluR5受體介導的病癥和上面列出的任意病癥或者處于其危險中的患者的所述病癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的前文定義的式(I)的化合物。
在本說明書的上下文中，術(shù)語″治療″包括治療以及預防，除非存在相反的具體指示。應當相應地理解術(shù)語″治療的″和″治療地″。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語″拮抗劑″是指通過任意方式部分地或完全地阻斷導致配體產(chǎn)生響應的轉(zhuǎn)導途徑的化合物。
除非另有說明，術(shù)語″病癥″是指與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任意病癥和疾病。
制備方法 縮寫 本文使用的縮寫具有下面列出的含義。下面沒有列出的縮寫具有它們通常使用的含義，除非另有具體說明。
DMFN，N-二甲基甲酰胺 TEA三乙胺 THF四氫呋喃 DMSO 二甲基亞砜 根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(Ia)化合物的方法
其中 X代表選自下述的基團SO，SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是H或被下述基團單取代烷基或硝基， R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是可選地被烷基或鹵素取代的苯基； 其中在作為溶劑的二甲基甲酰胺中在甲醇鈉存在下，使式(III)化合物與式(VII)化合物反應
其中A是在式(Ia)中為R2定義的取代基，Z是H或被烷基或硝基單取代 HlgCH2SOYR1 (VII) 其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ia)所述，或 與式(VIII)化合物反應 HlgCH2SO2YR1 (VIII) 其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ia)所述， 以得到式(Ia)化合物，可選地此后形成式(Ia)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物(方案1)。
方案1

a.SOCl2，Ph-A(式(VI)化合物，其中A是在式(Ia)中為R2定義的取代基)，催化量的DMF，80-130℃，2-3小時； b.AlCl3，80-130℃，5-8小時； c.硫脲，水/乙醇，回流，20-24小時； d.HlgCH2SOYR1或HlgCH2SO2YR1(分別是式(VII)和式(VIII)的化合物，其中Hlg是氯或溴)NaOCH3，DMF，70-150℃，2-6小時。
在有AlCl3存在下，通過亞硫酰氯與適宜的4-單取代的苯衍生物的反應，從適宜的2-氯-煙酸或5-硝基-2-氯煙酸制備?；取？墒褂眠m宜的苯衍生物作為溶劑，通過適用于弗瑞德-克萊福特二氏反應的眾所周知的方法，進行該反應。
通過結(jié)晶純化產(chǎn)物(II)，并根據(jù)J.Katritzky的方法(參見J.Chem.Soc.，1958，3610)，在回流下，在水和乙醇的混合物中與硫脲反應。得到的式(III)化合物是晶體形式。
通過F.Guerrera的方法(Farmaco Ed.Sci.，1976，31，21)，進行S-烷基化和環(huán)閉合。
在有堿(例如NaOMe，Cs2CO3或KOH)存在下，使式(III)化合物與不同的鹵代甲基亞砜，鹵代甲基砜或鹵代甲基磺酰胺衍生物反應。
通過G.Letts等人的方法(J.Med.Chem.，2003，465)，可以用間氯-過苯甲酸從適宜的鹵代甲基硫化物制備鹵代甲基亞砜衍生物。
鹵代甲基砜衍生物可以商業(yè)上獲得，或可以通過已知方法合成，例如Y.Yinfa等人(Synth.Commun.，2004，34，13，2443)。
通過例如K.Wojciechowski等人的方法(Tetrahedron，2001，57，5009)，可以制備鹵代甲基磺酰胺衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(Ib)化合物的方法
其中 X代表SO，SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是H或烷基； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是苯基或芳族雜環(huán)基，可選地被一個或多個選自下述的取代基取代烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被?，氰基，氟，氯，溴，羥基，甲基磺?；? 其中在作為溶劑的二甲基甲酰胺中在甲醇鈉存在下，使式(XI)化合物與式(VII)化合物反應
HlgCH2SOYR1 (VII) 其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ib)所述，或 與式(VIII)化合物反應 HlgCH2SO2YR1 (VIII) 其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ib)所述，和 使得到的式(IV)化合物與乙腈中的溴化銅(II)和亞硝酸叔丁酯反應
其中R1如上面為式(Ib)所述；和 于溶劑中在有堿和催化劑存在下，使得到的式(V)化合物與式(IX)化合物反應
其中R1如上面為式(Ib)所述 R2-B(OH)2 (IX) 其中R2如上面為式(Ib)所述，以得到式(Ib)化合物，可選地此后形成式(Ib)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物(方案2)。
方案2
a.HlgCH2SOYR1或HlgCH2SO2YR1(分別是式(VII)和式(VIII)的化合物，其中Hlg是氯或溴)，DMF或丁醇，70-150℃，1-3小時； b.CuBr2，亞硝酸叔丁酯，CH3CN，60-80℃，1-3小時； c.R2-B(OH)2(式(IX)化合物，其中R2如上面為式(Ib)所定義，Na2CO3，乙醇-甲苯，或二甲氧基乙烷，Pd(PPh3)4，1-5小時，20-110℃； 通過F.Guerrera的方法(Farmaco Ed.Sci.，1976，31，21)，從2-巰基-煙腈和相應的式(VIII)的鹵代甲基-砜化合物制備式(IV)化合物。
通過文獻H.C.Wals(例如Tetrahedron，1988，44，5921)所述的類似方法，將得到的式(IV)的氨基-噻吩并吡啶衍生物轉(zhuǎn)化成適宜的式(V)溴衍生物。使用亞硝酸叔丁酯或亞硝酸異戊酯和Cu(II)鹽(例如CuBr2)，在60-80℃的溫度，在乙腈中進行反應。
使用例如A.Suzuki & H.C.BrownOrganic Syntheses viaBoranes Vol.1-3所述的適宜的硼酸或硼酸酯、堿和鈀催化劑，通過眾所周知的Suzuki偶合反應方法，合成式(Ib)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(Ic)化合物的方法
其中 X代表SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是H或烷基； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是NR3R4，其中R3和R4獨立地選自氫、可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子， 其中使式(V)化合物與式(XVI)化合物反應
其中R1如上面為式(Ic)所述， HNR3R4 (XVI) 其中R3和R4如上面為式(Ic)所述， 以得到式(Ic)化合物，可選地此后形成式(Ic)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物(方案3)。
方案3
a.HNR3R4，70-200℃，1-5小時，乙腈或DMF或微波輔助反應。
通過Kirsch.G.的簡單方法(Tetrahedron 55，21，1999，6511)，進行上述反應。在適宜的溶劑(乙腈，DMF或水)中，有利地在70-200℃溫度，與適宜的胺(HNR3R4)一起加熱對應的溴化合物(V)。在特殊情況下，為制備使用密閉試管或微波輔助反應和高溫。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(Id)化合物的方法
其中 X代表SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是H或烷基； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是NH-CO-NR3R4基團，其中R5和R6獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子， 其中在有光氣或三光氣和堿存在下，使式(IV)化合物與式(XIII)化合物反應
其中R1如上面為式(Id)所述 HNR3R4 (XIII) 其中R3和R4如上面為式(Id)所述， 以得到式(Id)化合物，可選地此后形成式(Id)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物(方案4)。
方案4
b.光氣或三光氣，NHR3R4(式(XIII)的化合物)，堿，(-)5℃-室溫 制備式(Id)化合物的方法是將式(IV)胺原位轉(zhuǎn)化成它的異氰酸酯衍生物，并使后者與式(XIII)胺反應。上述反應可以通過已知方法進行。在有堿(例如三乙胺)存在下，有利地在-5℃至室溫，使用適宜的碳酸衍生物(例如光氣或三光氣)，在非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃，氯化烴)中原位進行胺(IV)向它的異氰酸酯衍生物的轉(zhuǎn)化。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(Ie)化合物的方法
其中 X代表選自下述的基團SO，SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是氨基，烷基磺酰基氨基，鹵素； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是可選地被烷基或鹵素取代的苯基； 其中使式(Ia)化合物與適宜的還原劑反應
其中 X代表選自下述的基團SO，SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是硝基； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是可選地被烷基或鹵素取代的苯基， 以得到式(Ie)化合物
其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，并可選地此后形成所得到的氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 a.在有鹽酸和碘化銅(I)或氯化銅(I)或溴化銅(I)或四氟硼酸鈉存在下，可選地使所得到的式(Ie)氨基衍生物與亞硝酸鈉反應，其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，以得到式(Ie)化合物，其中Z是鹵素；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，可選地此后形成所得到的式Ie鹵素衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 b.可選地使所得到的式(Ie)氨基衍生物與烷基磺酰氯衍生物反應，其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，以得到式(Ie)化合物，其中Z是烷基磺?；被?；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，可選地此后形成所得到的式(Ie)烷基磺酰基氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物(方案5)。
方案5
a.SnCl2或鐵粉/HCl b.NaNO2，cc.HCl，Cu(I)I或Cu(I)Cl或Cu(I)Br或NaBF4； c.烷基SO2Cl，堿，0-80℃； 式(Ia)化合物(其中Z是硝基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述)用作原料，制備對應的式(Ie)5-取代的噻吩并吡啶。
選擇性地還原方案5所示的適宜的硝基化合物，例如使用F.D.Bellamy的方法(Tetrahedron Lett.，25，83，1984)，在加熱下，用在乙酸乙酯中的氯化亞錫，或通過Org.Synth Coll，5，346，1973的方法，用與HCl組合使用的鐵。該反應產(chǎn)生式(Ie)化合物(其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述)，它可選地通過Ito，S.等人(Bull.Chem.Soc.Jpn.，49，1920，1976)的眾所周知的Sandmeyer化學技術(shù)來重氮化。在有碘化銅(I)或氯化銅(I)或溴化銅(I)存在下，有利地在(-)5-(+5)℃溫度，用在濃鹽酸中的亞硝酸鈉進行反應。在制備對應的氟化合物的情況下，我們使用在相同溫度的四氟硼酸鈉，以得到芳基重氮鹽，該鹽在被加熱至160-200℃時分解。
通過該制備方法，得到了式(Ie)的鹵素衍生物(其中Z是鹵素；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述)。
或者，將式(Ie)化合物(其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述)轉(zhuǎn)化成磺酰胺衍生物。在有適宜的堿(例如吡啶或三乙胺)存在下，在0-80℃溫度，使用對應的磺酰氯進行反應。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(If)化合物的方法
其中 X代表SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是氨基，烷基磺酰基氨基，鹵素； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子， 其中使式(V)化合物與適宜的氧化劑反應
其中R1和Y如上面為式(If)所述，和 使得到的式(X)N-氧化物衍生物與含水硝酸在醋酸中反應
其中R1和Y如上面為式(If)所述， 此后使得到的式(XI)硝基衍生物與適宜的還原劑反應
其中R1和Y如上面為式(If)所述，和 使得到的式(XII)氨基衍生物
其中R1和Y如上面為式(If)所述， a.于溶劑中在有堿和催化劑存在下，與式(IX)化合物反應 R2-B(OH)2 (IX) 其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基， 以得到式(If)化合物，其中Z是氨基；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，并可選地此后形成所得到的式(If)氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，和 (i)在有鹽酸和碘化銅(I)或氯化銅(I)或溴化銅(I)或四氟硼酸鈉存在下，可選地使得到的式(If)氨基衍生物與亞硝酸鈉反應，其中Z是氨基；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，以得到式(If)化合物，其中Z是鹵素；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，可選地此后形成所得到的式(If)鹵素衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 (ii)可選地使得到的式(If)氨基與烷基磺酰氯衍生物反應，其中Z是氨基；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，以得到式(If)化合物，并可選地此后形成所得到的式(If)烷基磺酰基氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 b.在70-200℃，與式(XIII)化合物反應 NHR3R4 (XIII) 其中R3和R4如上面為式(If)所述， 以得到式(If)化合物，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，并可選地此后形成所得到的式(If)氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 (i)在有鹽酸和碘化銅(I)或氯化銅(I)或溴化銅(I)或四氟硼酸鈉存在下，可選地使得到的式(If)氨基衍生物與亞硝酸鈉反應，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，以得到式(If)化合物，其中Z是鹵素Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，并可選地此后形成所得到的式(If)鹵素衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 (ii)可選地使得到的氨基衍生物，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，與烷基磺?；妊苌锓磻?，以得到式(If)化合物，其中Z是烷基磺?；被?；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，可選地此后形成所得到的式(If)烷基磺?；被苌锏柠}和/或水合物和/或溶劑化物(方案6)。
方案6
a.3-氯-過氧苯甲酸，0℃-室溫，CHCl3，1-3天， baq.HNO3-醋酸，100-130℃，2-10小時， cSnCl2或鐵粉，乙酸乙酯或cc.HCl， dR2-B(OH)2(式(IX)化合物，其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基)；Na2CO3，乙醇，甲苯或二甲氧基乙烷，Pd(PPh3)4， 1-5小時，20-110℃， e.NHR3R4(式(XIII)化合物，其中R3和R4如上面為式(If)所述)，70-200℃，1-5小時，乙腈或DMF， fNaNO2，cc.HCl，Cu(I)I或Cu(I)Cl或Cu(I)Br或NaBF4， g烷基SO2Cl，堿，0-80℃ 從式(V)化合物開始，通過專利P0501166所述的方法，合成式(X)的分子。在非質(zhì)子溶劑(例如氯化烴)中，有利地在低溫，在0℃至室溫，用間氯過氧苯甲酸，將對應的溴衍生物轉(zhuǎn)化成式(X)的N-氧化物。
使用含水硝酸，通過選擇性硝化反應，從式(X)的對應N-氧化物制備式(XI)化合物。通過Klemm，L.H.的方法(J.Heterocycl.Chem.，7，1970，81)，在100-130℃溫度范圍內(nèi)，在醋酸中進行反應。轉(zhuǎn)化率是約20％，可以回收沒有變化的原料。
如上所述(參見方案2，3和5)，進行后續(xù)反應步驟(c，d，e，f和g)的過程。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(Ig)化合物的方法
其中 X代表SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是氨基，溴，氯，碘，甲氧基，單或二烷基氨基； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或 NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子， 其中使式(X)化合物
其中R1和Y如上面為式(Ig)所述 于溶劑中在有堿和催化劑存在下，與式(IX)化合物反應 R2-B(OH)2 (IX) 其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基， 以得到式(XIV)化合物
其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，R1和Y如上面為式(Ig)化合物所述，或 與式(XIII)化合物反應 NHR3R4 (XIII) 其中R3和R4如上面為式(Ig)所述， 以得到式(XIV)化合物，其中R2是NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子；和 使式(XIV)化合物，其中R1，R2和Y如上面為式(Ig)所述，與三氟乙酸酐在溶劑中反應，以得到式(XV)化合物
其中R1，R2和Y如上面為式(Ig)所述；和 使式(XV)化合物(其中R1，R2和Y如上面為式(Ig)所述)， a.與三溴氧化磷(III)反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是溴，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)溴衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或 (i)使式(Ig)溴衍生物，其中Z是溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述)，與氟化鉀在DMSO中反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)氟衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或 b.與三氯氧化磷(III)反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)氯衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或 (i)使式(Ig)氯衍生物，其中Z是氯；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述)，與氟化鉀在DMSO中反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)氟衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或 c.于溶劑中在有碳酸銀存在下，與碘甲烷反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是甲氧基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或 d.在溶劑中與三氟甲磺酸酐反應，然后與氨或單-和二烷基胺反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z分別是氨基或單烷基氨基或二烷基氨基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物(方案7)。
方案7
a.R2-B(OH)2(式(IX)化合物，其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基)；Na2CO3，乙醇，甲苯或二甲氧基乙烷，Pd(PPh3)4，1-5小時，20-110℃； b.NHR3R4(式(XIII)的化合物，其中R3和R4如上面為式(If)所述)，70-200℃，1-5小時，乙腈或DMF； c.Polonovsky型反應(CF3CO)2O，DMF，0℃-室溫； d.POBr3，DMF，80-130℃和然后可選地KF，DMSO，100-150℃； e.POCl3，DMF，80-130℃和然后可選地KF，DMSO，100-150℃； f.碘甲烷，AgCO3，二氯甲烷-DMF，0℃-室溫； g.i.(CF3SO2)2O，二氯甲烷，吡啶；0-5℃， ii.NH3或單-或二烷基胺，0℃-室溫。
通常通過轉(zhuǎn)化式(XV)的環(huán)酰胺基團，合成含有Z取代基(氨基，二烷基氨基，甲氧基和鹵素)的式(Ig)化合物。式(XIV)和(XV)的化合物的合成，描述在匈牙利專利申請?zhí)朒U/P0501166。
使用Hartling，R.的方法(J.Het.Chem.，13，1976，1197)，通過Polonovsky型反應，從式(X)的N-氧化物(它通過先前所示的方法合成)開始，通過在0-25℃溫度在二甲基甲酰胺中用乙酸酐或三氟乙酸酐處理式(XIV)化合物，得到式(Ig)化合物。
乙酸酐處理式(XIV)化合物，得到式(Ig)化合物。
從式(XV)的對應吡啶酮，可以制備式(Ig)化合物，其中Z是氯或溴。本領域可以得到幾種方法，包含該反應的轉(zhuǎn)化。我們使用DennisW.的方法(J.Org.Chem，；60，12，1995，3750)，使用80-130℃溫度的在合適溶劑(有利地DMF)中的磷酰氯或磷酰溴的反應。
使用Dolle F.(Bioorg.& Med.，Chem.；11，2003，5333)的簡化方法，可以從式(Ig)的對應氯或溴化合物合成式(Ig)化合物，其中Z是氟。在100-150℃溫度，用在DMSO中的氟化鉀進行反應。
在其中Z是式(Ig)的甲氧基的情況下，使用Ned A.的方法(J.Org.Chem.26，2004，9215)，在有碳酸銀存在下，在室溫，使對應的式(XV)化合物與在鹵代溶劑如二氯甲烷或氯仿(有時10-20％DMF用于提高溶解度)中的碘甲烷反應。
使用Hisayo I.等人的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，5，2003，913)，通過2步方法，從式(XV)化合物制備式(Ig)的6-氨基或6-取代氨基化合物，其中Z是氨基，或單-或二烷基氨基。首先，在有吡啶存在下，在0-5℃溫度，使用在無水鹵代溶劑如二氯甲烷或氯仿中的三氟甲磺酸酐，將酰胺官能團轉(zhuǎn)化成三氟甲基磺酸酯。在0-25℃溫度，使粗產(chǎn)物與在甲醇或DMSO中的氨反應，或與在DMSO中的單-或二烷基胺反應。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式(Ih)化合物的方法
其中 X代表SO2； Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2； n是0-1的整數(shù)； Z是氨基，羥基，溴，氯，氟，甲氧基，單或二烷基氨基； R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基； R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或 NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子， 其中使式(XIV)化合物
其中R1，R2和Y如上面為式(Ih)所述， a.與三氯氧化磷(III)或五氯化磷反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，或 b.與三溴氧化磷(III)反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)氯或溴衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述)；或 (i)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，與在DMSO中的氟化鉀反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)氟衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或 (ii)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，與在甲醇中的甲醇鈉反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是甲氧基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 (iii)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述)，與在醋酸中的醋酸鈉反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是羥基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)羥基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或 (iv)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，與在溶劑中的三氟甲磺酸酐反應，然后與氨或單-和二烷基胺反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z分別是氨基或單烷基氨基或二烷基氨基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，其中Z分別是氨基或單烷基氨基或二烷基氨基；或 (v)使式(Ih)的氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述)，與在DMF和水中的疊氮化鈉反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是疊氮基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，然后使得到的疊氮基衍生物與在溶劑中的硼氫化鈉反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氨基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物(方案8)。
方案8
a.POCl3，POBr3，PCl5，50-150℃，純的或在DMF中； b.KF，DMSO或DMF，100-150℃ c.NaOCH3，甲醇，0-60℃ d.CH3COONa，CH3COOH，80-100℃ e.NH3或單-或二烷基胺或DMF，100-150℃，密閉試管或微波輔助反應 f.i.NaN3，DMF-水，80-100℃， ii.NaBH4，甲醇0-30℃ 通過Sakamoto等人的方法(Chem.Pharm.Bull.36；1988；2244)，從式(XIV)的N-氧化物衍生物制備式(Ih)的化合物，其中Z是氯或溴。用純的或在合適溶劑例如DMF中的適宜的含有鹵素的磷試劑，在50-150℃溫度，進行反應。該操作在噻吩并吡啶環(huán)的4和6位產(chǎn)生2種鹵素異構(gòu)體，它們可以通過結(jié)晶或色譜來分離。
使用Fujimoto等人的方法(Pharm Bull.；2，1954，131)，使用醋酸和醋酸鈉，在80-100℃溫度，可以將式(Ih)的4-鹵素(氯或溴)取代的化合物轉(zhuǎn)化成4-羥基衍生物。
通過2步方法，制備式(Ih)的具有4-氨基官能團的化合物首先，使式(Ih)化合物，其中Z是氯或溴，與疊氮化鈉反應，生產(chǎn)式(Ih)化合物的疊氮基衍生物，其中Z是疊氮化物基團，用適宜的硼氫化物例如硼氫化鈉在甲醇或乙醇中將它還原成對應的氨基衍生物。
制備式(Ih)化合物(其中Z是氨基或單烷基或二烷基取代的氨基)的一種替代方法是，使用Gawley R.E.等人(Tetrahedron Lett.，45，4，2004，757)和Prem.M.S.(Synth.Comm.34，16，2004，2925)的方法，用氨、單或二取代的胺或二甲基甲酰胺處理式(Ih)化合物的對應的4-鹵素衍生物。在少數(shù)情況下，在密閉試管中，或通過微波輔助反應，在100-150℃溫度，進行該操作。
通過Neumann K.所述的眾所周知的方法(Chem.Ber.；48，1915，961)，可以制備式(Ih)化合物，其中Z是甲氧基。在0-60℃溫度，使式(Ih)化合物，其中Z是氯或溴，與在甲醇中的甲醇鈉反應。
使用Hochberg R.B.；(J.Med.Chem.；45，2002，5397)的簡化方法，在100-150℃溫度，使用在合適溶劑例如DMF或DMSO中的氟化鉀，可以進行從式(Ih)的對應的氯或溴化合物開始的氟化反應，產(chǎn)生式(Ih)的4-氟化合物。
通過合成化學工藝眾所周知的不同方法，可以進行反應混合物的所有后處理。產(chǎn)物可以通過結(jié)晶或通過柱色譜或快速色譜進行純化。
生物學測試方法 MGluR1受體結(jié)合實驗 根據(jù)Lavreysen等人(Mol.Pharm.，2003，63，1082)的改進的方法，進行MGluR1受體結(jié)合實驗。基于人和大鼠mGluR1受體之間的高度同源性，使用大鼠小腦膜制品來測定參照化合物和新化合物與大鼠mGluR1的結(jié)合特征。[3H]R214127(3nM)用作放射性配體，在有1μMR214127存在下測定非特異性結(jié)合。
通過非線性回歸分析，從置換曲線測定IC-50值，并通過Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099)的方程方法轉(zhuǎn)化成Ki值。
MGluR5受體結(jié)合實驗 根據(jù)Gasparini等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，12407-409)，經(jīng)過修改，測定MGluR5受體結(jié)合。使用大鼠大腦皮質(zhì)膜制品來測定參照化合物和新化合物與大鼠mGluR5的結(jié)合特征。使用表達hmGluR5a的A18細胞系(購自Euroscreen)來測定化學化合物與人mGluR5a受體的結(jié)合特征。[3H]-M-MPEP(2nM)用作放射性配體。在有10μM M-MPEP存在下測定非特異性結(jié)合。
功能活性的評價 天然大鼠mGluR5和mGluR1受體的細胞培養(yǎng)物 分別使用源自17天齡Charles River大鼠胚胎的原代新皮質(zhì)細胞培養(yǎng)物和源自4天齡Wistar大鼠的原代小腦細胞培養(yǎng)物(關(guān)于神經(jīng)細胞培養(yǎng)物制備的細節(jié)，參見Johnson，M.I.；Bunge，R.P.(1992)Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia.InProtocols for Neural Cell Culture，edsFedoroff，S.；Richardson A.，The Humana Press Inc.，51-77)，評估在天然大鼠mGluR5和mGluR1受體的功能效力。分離后，將細胞平板接種到標準的96-孔微量培養(yǎng)板上，將培養(yǎng)物維持在95％空氣-5％CO2氣氛、37℃。新皮質(zhì)和小腦培養(yǎng)物分別用于在5-7和3-4天后的體外鈣測量。
重組人mGluR5a受體的細胞培養(yǎng)物 在含有10％FCS、1％抗生素抗真菌溶液、400μg/ml G418、250μg/ml zeocin、5μg/ml嘌呤霉素的F12培養(yǎng)基中，培養(yǎng)穩(wěn)定表達重組人mGluR5a受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(CHO-mGluR5a，購自Euroscreen)。將細胞保持在37℃、增濕培養(yǎng)箱中，在5％CO2/95％空氣氣氛下，每周傳代3次。以2.5-3.5×104細胞/孔，將細胞接種在標準的96-孔微量培養(yǎng)板上，通過在次日加入600ng/ml多西環(huán)素，誘導受體表達。加入誘導劑后16-24小時，進行鈣測量。
胞質(zhì)鈣濃度的熒光測量 在原代新皮質(zhì)和小腦培養(yǎng)物上，和在穩(wěn)定表達人mGluR5a受體的CHO-mGluR5a細胞上，測量胞質(zhì)鈣濃度([Ca2+]i)。在標準的96-孔微量培養(yǎng)板中培養(yǎng)細胞，在測量前，對細胞裝載Ca2+-敏感的熒光染料fluo-4/AM(2μM)神經(jīng)培養(yǎng)物于它們的生長培養(yǎng)基中裝載，CHO-mGluR5a細胞于添加了2mM丙酮酸鈉和30μg/ml谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(在CHO-mGluR5a細胞的情況下，這些添加劑也存在于[Ca2+]i測量過程中)的試驗緩沖液(145mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mMCaCl2，10mM HEPES，20mM D-葡萄糖，2mM丙磺舒，pH＝7.4)中裝載。通過與100μl/孔染料溶液在37℃、在增濕培養(yǎng)箱中、在5％CO2/95％空氣的氣氛下溫育細胞40-120min，完成裝載。為了終止染料裝載，用試驗緩沖液洗滌細胞2次。洗滌后，取決于實驗設置，向每個孔中加入不同濃度的實驗化合物(由DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)儲備溶液在試驗緩沖液中稀釋，終DMSO/DMF濃度＜0.1％)或緩沖液。在新皮質(zhì)培養(yǎng)物的情況下，試驗緩沖液還含有TTX(0.5μM，以抑制[Ca2+]i的自發(fā)振蕩，在小腦培養(yǎng)物的情況下，用磺吡酮(0.25mM)替代丙磺舒。
在37℃溫育10-20min后，用平板讀數(shù)熒光計(FlexStation II，Molecular Devices)逐列測量基線和激動劑誘發(fā)的[Ca2+]i變化。從平板的底部，進行激發(fā)和發(fā)射的檢測。在37℃進行整個測量過程，用定制的軟件控制。通過測量在有不同濃度的化合物存在下激動劑誘發(fā)的[Ca2+]i升高的降低，評價實驗化合物的抑制效力。DHPG用作所有3種培養(yǎng)物的激動劑，對新皮質(zhì)和小腦培養(yǎng)物的濃度分別是20和100μM。在CHO-mGluR5a細胞的情況下，使用EC80濃度的DHPG，所述EC80-值源自每天測定的劑量-響應曲線。將熒光數(shù)據(jù)表達為ΔF/F(將熒光變化相對于基線標準化)。
在多個孔中測量對單個平板的所有處理。將同一處理的所有孔的數(shù)據(jù)平均化，將平均值用于分析。將在單一濃度點的化合物的抑制效力表達為對對照激動劑響應的抑制百分比。用S形濃度-抑制曲線擬合數(shù)據(jù)(源自至少3個獨立實驗)，將IC50-值確定為產(chǎn)生化合物導致的最大抑制的一半的濃度。使用Soft Max Pro(Molecular Devices)分析原始熒光數(shù)據(jù)，用GraphPad Prism進行曲線擬合。
結(jié)果 本發(fā)明的式(I)化合物表現(xiàn)出對大鼠和人mGluR1和mGluR5受體的親和力，且證實是功能拮抗劑，它們抑制mGluR5受體刺激引起的功能響應。
表























*Ki＜500nM **500nM＜Ki＜1500nM ***Ki＞1500nM 在Varian Unity Inova 300，Varian Unity Inova 500或VarianV-400光譜儀上，得到1H NMR光譜。將化學位移記錄為相對于作為內(nèi)標的TMS的百萬分率。
下面的非限制性實例進一步解釋了本發(fā)明。
實施例 實施例1 (4-氯-苯基)-(2-氯-吡啶-3-基)-甲酮 中間體(II) 將亞硫酰氯(15ml，0.2mol)和DMF(0.5ml)逐滴加入2-氯-煙酸(31.5g，0,2mol)于氯苯(100ml)中的懸浮液中，在120℃攪拌反應混合物4小時。
將氯化鋁(33g，0.25mol)在0℃加入反應混合物，煮沸6小時。將反應混合物倒在冰(100ml)上，加入乙酸乙酯(100ml)。將混合物在室溫攪拌半小時。用氫氧化鈉水溶液(40％)調(diào)節(jié)pH至8。過濾乳狀液，分離濾液，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用水(100ml)洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。從異丙醇(20ml)結(jié)晶粗產(chǎn)物，產(chǎn)生19.5g(34％)標題化合物。
當從2-氯-5-硝基-煙酸開始時，反應是相同的(Klunder，J.M.等人J.Med.Chem.1992，35，1887.) 實施例2 (4-氯-苯基)-(2-巰基-吡啶-3-基)-甲酮鹽酸鹽 將硫脲(15.6g，0,200mmol)于水(50ml)和乙醇(25ml)中的溶液逐滴加入(4-氯-苯基)-(2-氯-吡啶-3-基)-甲酮(7.65g，30mmol)于乙醇(20ml)中的懸浮液中。加熱反應混合物24小時，然后冷卻，在0℃攪拌2-3小時。濾出沉淀，用水洗滌，通過與NaOH溶液(2.5gNaOH于60ml水中)在室溫攪拌1小時，進行純化。過濾混合物，用6N含水鹽酸將濾液調(diào)節(jié)至pH1。濾出產(chǎn)物，用水洗滌，產(chǎn)生6.48g(76％)標題化合物。
實施例3 2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶 制備式(Ia)化合物的一般方法 向(4-氯-苯基)-(2-巰基-吡啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽(0.7g，2.4mmol)于DMF(15ml)中的溶液中，加入(4-氯-苯基)-氯甲基砜(0.7g，3.0mmol)和NaOMe(0.28g，5.0mmol)。將反應混合物保持在120-130℃溫度2小時，隨后真空蒸發(fā)。將水(15ml)加入殘余物，用氯仿(3x20ml)萃取。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。通過從含有10％二氯甲烷的醚結(jié)晶，純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生0.71g標題化合物。
通過相同的反應，制備化合物No.1-14，16，17，18，19，22，23，24，26-31，33-35，37，39-41，44，45，48，54-56，59，61-63，68，70，72，78，80，82，87，88和91。不同的氯甲基砜試劑可商業(yè)上得到，或通過Y.Yinfa等人的方法(Synth.Communication.，2004，34，13，2443)得到。
實施例4 3-(4-氯苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺 (化合物15) 將N-(4-氯-苯基)氯甲烷磺酰胺(0.265g，1.1mmol)(中間體A)、(4-氯-苯基)-(2-巰基-吡啶-3-基)-甲酮鹽酸鹽(0.29g，1mmol)(實施例2)和NaOCH3(0.12g，2.2mmol)于DMF(5ml)中的混合物在130℃攪拌2小時。然后真空去除溶劑，將水(15ml)加入殘余物，用氯仿(15-15ml)萃取混合物3次。干燥有機相，并濃縮。用正己烷(10ml)研磨殘余物，傾析正己烷后，通過柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑氯仿∶甲醇＝98∶2)純化油狀產(chǎn)物，產(chǎn)生0.225g(52％)標題化合物。
N-(4-氯-苯基)-氯甲烷磺酰胺 (中間體A) 向攪拌的4-氯苯胺(0.65g；5.0mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入TEA(1.4ml，10mmol)。將溶液冷卻至5℃，逐滴加入氯甲烷磺酰氯(0.9ml，10mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液，保持溫度在5℃。加入后，將反應混合物在10℃攪拌30min，然后在環(huán)境溫度攪拌20小時。將反應混合物蒸發(fā)至干燥，加入2N含水NaOH(25ml；50mmol)，將混合物攪拌2小時。然后用含水HCl將溶液中和至pH＝7，用乙酸乙酯(30-30ml)萃取3次。干燥有機相，并濃縮。通過柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生0.7g(58％)標題化合物晶體物質(zhì)。熔點102-104℃。
實施例5 3-(4-氯苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸4-氯-芐基酰胺 (化合物21) 根據(jù)實施例4所述的方法，從N-(4-氯-芐基)-氯甲烷-磺酰胺(中間體A)和(4-氯-苯基)-(2-巰基-吡啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽(實施例2)制備標題化合物。通過柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生0.2g(45％)標題化合物。
N-(4-氯-芐基-)氯甲烷磺酰胺 (中間體A) 根據(jù)實施例4關(guān)于中間體A所述的方法，從4-氯芐基胺和氯甲烷磺酰氯制備標題化合物。通過柱色譜純化化合物，產(chǎn)生(54％)晶體產(chǎn)物。
熔點91-92℃。
實施例6 3-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-哌啶-1-磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物20) 根據(jù)實施例3所述的方法，從1-氯甲烷磺?；?4-甲基哌啶(中間體A)和(4-氯-苯基)-(2-巰基-吡啶-1-基)-甲酮鹽酸鹽(實施例2)制備標題化合物。通過柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生0.23g(56％)標題化合物。
1-氯甲烷磺?；?4-甲基哌啶 (中間體A) 向攪拌的4-甲基哌啶(0.6ml；10mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入TEA(1.4ml，10mmol)。將溶液冷卻至5℃，逐滴加入氯甲烷磺酰氯(0.4ml，4.4mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液，保持溫度在5℃。加入后，將反應混合物在10℃攪拌30min，然后在環(huán)境溫度攪拌4小時。用二氯甲烷(10ml)稀釋反應混合物，用0.5N含水鹽酸(10-10ml)洗滌2次，然后用水洗滌。干燥有機相，并濃縮。用正己烷(5ml)固化粗產(chǎn)物，然后從正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)混合物(4ml)結(jié)晶，產(chǎn)生0.45g(48％)標題化合物晶體物質(zhì)。
熔點90-92℃。
實施例7 2-(4-氯-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺 制備中間體(IV)的一般方法 將3-氰基吡啶-2-硫醇(6.8g，50mmol)、氯甲基-(4-氯-苯基)-砜(12.3g，55mmol)和甲醇鈉(3.0g，55mmol)于無水N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液，在120℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，向其中滴入水(150ml)。過濾固體，洗滌(H2O)，干燥，產(chǎn)生13.7g(84％)標題化合物。
實施例8 3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶 制備中間體(V)的一般方法 在氬氣下，向無水溴化銅(II)(11.2g，50mmol)和叔丁基亞硝酸酯(9.0ml，75mmol)于無水乙腈(100ml)中的混合物中，逐份加入2-(4-氯-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺(10.7g，34mmol)中間體(IV)，同時保持溫度在70℃以下。將反應混合物在65℃保持1.5小時，然后將它冷卻至室溫。過濾晶體產(chǎn)物，用乙腈洗滌，產(chǎn)生純產(chǎn)物(7.7g，58.3％)。
實施例9 2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，(化合物110) 制備式(Ib)化合物的一般方法 在氬氣下，將3-溴-2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶(實施例8)(0.2g，0.5mmol)溶于甲苯(4ml)和乙醇(4.5ml)中。向該溶液中，加入Pd(PPh3)4(28mg，0.025mmol)，3-氟苯基硼酸(85mg，0.6mmol)和2M Na2CO3溶液(2.3ml)。將反應混合物回流1.5-2小時，然后真空蒸發(fā)有機溶劑。將水(10ml)加入殘余物，用氯仿(3x10ml)萃取所得到的懸浮液3次。用水(5.0ml)洗滌有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。通過柱色譜(Kieselgel 60，氯仿∶甲醇＝5∶0.05)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生0.1g(25％)標題化合物。
根據(jù)上述操作，制備化合物38，42，52，53，60，66，67，69，71，73，83，84，108-110，113，114，126-128，130，132，136和137。
實施例10 2-(3-氰基-苯磺?；?-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶， (化合物36) 合成某些式(Ic)化合物的一般方法(方案3a) 在氬氣下將3-溴-2-(3-氰基-苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(根據(jù)實施例8制備)(2.18g，5.75mmol)和4-甲基-哌啶(2.0ml，17mmol)溶于DMF(9ml)并加熱至100℃溫度1小時。冷卻反應混合物，加入水(60ml)，用氯仿(3x20ml)萃取。用水(2x20ml)洗滌有機層，干燥，真空蒸發(fā)。通過色譜(Kieselgel 60，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生1.64g(72.4％)。
類似制備的化合物是32，36，46，92-96，98-100，106，116-118，129，133，134，140和141。
實施例11 N-[2-(4-甲氧基-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酰胺(化合物120) 合成某些式(Ic)化合物的一般方法(方案3b) 將2-(4-甲氧基-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基-胺(IV)(制備參見實施例7)(0.48g，1.5mmol)懸浮于無水四氫呋喃中，加入三乙胺(0.3ml，2mmol)，滴加溶于四氫呋喃中的三光氣(0.18g0.6mmol)。在室溫攪拌1小時后，加入4-甲基-哌啶(0.36ml，3mmol)，繼續(xù)攪拌20小時。真空蒸發(fā)混合物，將殘余物溶于氯仿，用水洗滌，干燥，真空蒸發(fā)。通過快速色譜純化，產(chǎn)生標題化合物(0.43g，65％)。
使用上述方法，制備下述化合物111，112，120-122。
實施例12 2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺 (化合物79) 向2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-5-硝基-噻吩并[2，3-b]吡啶(實施例3，化合物72)(0.90g，1.93mmol)于乙酸乙酯(12ml)中的溶液中，以一份加入SnCl2 2H2O(2.19g，9.71mmol)。將反應混合物在70℃攪拌1小時。將混合物倒入裝有冰的燒瓶中，用NaHCO3溶液(10％)中和，然后加入二氯甲烷(60ml)，分離有機層。用二氯甲烷(2x30ml)萃取水相。收集有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。對殘余物進行柱色譜(SiO2，環(huán)己烷∶丙酮＝7∶3)，產(chǎn)生2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.46g，產(chǎn)率55％)。
實施例13 N-[2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-甲烷磺酰胺(化合物85) 向2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.095g，0.22mmol)(實施例12)的吡啶溶液(2ml)中，以一份加入甲烷磺酰氯(0.025g，0.22mmol)。將反應混合物回流3小時。然后真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮于甲醇(5ml)中，濾出。向濾液中加入水(10ml)，用二氯甲烷(2x10ml)萃取形成的混合物。收集有機相，干燥，過濾，并真空濃縮。收集晶體，用冷甲醇洗滌，濾出，產(chǎn)生(73mg，產(chǎn)率65％)標題化合物。
實施例14 5-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物97) 將2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(實施例12)(0.69g，1.58mmol)、濃HCl(6ml)和水(4ml)的懸浮液冷卻至0℃，加入冰冷的NaNO2(3ml，0.11g，1.58mmol)水溶液。將混合物在0℃攪拌半小時。然后以一份加入冷卻的Cu(I)Cl(0.188g，1.9mmol)的濃HCl(4ml)溶液。使混合物溫熱至室溫，然后浸入60℃油浴1小時。將冷卻的混合物倒入冰(10g)中，用NaHCO3溶液(10％)中和，用二氯甲烷(3x50ml)萃取。收集有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。通過柱色譜(SiO2，環(huán)己烷∶丙酮＝7∶3)純化殘余物，產(chǎn)生標題化合物(0.27g，38％)。
實施例15 2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-5-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物123) 將2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基胺(0.50g，1.14mmol)(實施例12)、濃HCl(8ml)和水(4ml)的懸浮液冷卻至0℃，加入冰冷的NaNO2(5ml，0.084g，1.21mmol)水溶液。將混合物在0℃攪拌半小時。然后以一份加入冷卻的NaBF4(0.176g，1.59mmol)的水溶液。將混合物在0℃攪拌半小時，過濾。用冷水、甲醇洗滌得到的固體，干燥過夜。化合物在179-182℃熔化，攪拌10分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，進行柱色譜(SiO2，環(huán)己烷∶丙酮＝9∶1)，產(chǎn)生5-氟化合物(0.126g，25％)。
實施例16 3-溴-2-(3-氰基-5-氟苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物 制備中間體X的一般方法 向3-溴-2-(3-氰基-5-氟苯磺酰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(3.51g，8.8mmol)于氯仿(130ml)中的溶液中，加入間氯過氧苯甲酸(6.08g，35mmol，77％)，將反應混合物在室溫攪拌過夜。用NaHCO3(10％，3x50ml)洗滌溶液，然后用水(25ml)洗滌2次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。通過用醚處理，純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生3.06g(84％)標題化合物。
實施例17 3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物 制備中間體XI的一般方法 在120℃，與在醋酸中的70％硝酸(0.75ml，12mmol)一起煮沸3-溴-2-(4-氯-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(制備如實施例16所述)(4.95g，12.2mmol)4小時。蒸發(fā)反應混合物，通過色譜(Kieselgel 60，氯仿∶甲醇＝5∶0.1)純化殘余物，產(chǎn)生黃色固體化合物(0.8g，15％)和原料(2.4g，49％)。
實施例18 5-氨基-3-溴-2-(4-氯-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶 制備中間體XII的一般方法 將3-溴-2-(4-氯-苯磺酰基)-5-硝基-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(實施例17)(0.8g，1,78mmol)溶于醋酸(12ml)中，加入鐵粉(0,61g，10mmol)。將反應混合物在70℃攪拌30分鐘，然后真空蒸發(fā)，通過色譜(Kieselgel 60，氯仿∶甲醇＝5∶0.1)純化殘余物，產(chǎn)生標題化合物(0.51g，71％)。
實施例19 5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物115) 如實施例9所述，使5-氨基-3-溴-2-(4-氯-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶與3-氟苯基硼酸反應。產(chǎn)率是20％。
根據(jù)相同的方法，制備化合物131。
實施例20 5-氨基-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-甲基-哌啶)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物104) 如實施例10所述，使5-氨基-3-溴-2-(4-氯-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶與4-甲基-哌啶反應。
實施例21 2-(4-氯-苯磺?；?-3-(3-氟-苯基)-5-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物137) 如實施例15所述，處理5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(實施例19)，產(chǎn)生5-氟化合物。
實施例22 2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物 制備中間體XIV(R2是苯基或芳族雜環(huán))的一般方法 使用與實施例9所述相同的方法，使3-溴-2-(3-氰基-5-氟苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(實施例16)與4-氯苯基硼酸反應，產(chǎn)生標題化合物(產(chǎn)率63％)。
實施例23 2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物 制備中間體XIV(R2是取代的氨基)的一般方法 根據(jù)實施例10的方法，使3-溴-2-(4-氯-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(制備見實施例16)在80℃溫度與4-甲基-哌啶反應，產(chǎn)生標題化合物。
實施例24 2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮 制備中間體XV的一般方法 在DMF懸浮液(11ml)中用三氟醋酸酐(8.6ml，61mmol)在室溫處理2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(1.35g，3.0mmol)1.5小時。到反應結(jié)束時，它變成溶液，將它真空濃縮至整個體積的一半。加入水(8,6ml)，濾出晶體產(chǎn)物，用水洗滌。反應產(chǎn)生0.93g(68.9％)標題化合物。
實施例25 2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-5-羥基-噻吩并[2，3-b]吡啶 從2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(實施例23)開始，使用與實施例24所述相同的方法準備反應，分離標題化合物(產(chǎn)率10％)作為副產(chǎn)物。對應的2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-甲基哌啶基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮的產(chǎn)率是60％(中間體XV) 實施例26 2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物86) 制備式(I)的6-氯化合物例如化合物43，5，51，74，76，81，119和138的一般方法。
將2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.92g，2.1mmol)溶于DMF(14ml)中，加入磷酰氯(2.0ml，21mmol)，將反應混合物在90-100℃加熱2.5小時。然后冷卻，用冰(10g)淬滅，用氫氧化銨(25％，2.5ml)堿化。過濾固體產(chǎn)物，用水和甲醇洗滌。從熱的二噁烷重結(jié)晶，產(chǎn)生0.73g(75％)標題化合物。
實施例27 2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-6-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物90) 制備式(I)的6-氟化合物例如化合物58，65，75，77，89和139的一般方法。
將2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶(0.83g，1.8mmol)溶于DMSO(10ml)中，加入氟化鉀(0.3g，5.0mmol)。將反應混合物加熱至140℃1.5小時。冷卻后，加入水(10ml)，過濾晶體產(chǎn)物，用水洗滌。從熱的甲醇重結(jié)晶，產(chǎn)生0.65g(62.5％)化合物90。
實施例28 2-(3-氰基-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物64) 將2-(3-氰基-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.11g，0.25mmol)(實施例24)、碳酸銀(I)(95mg，0.35mmol)和碘甲烷(0.15ml，2.4mmol)懸浮于二氯甲烷(5ml)和DMF(0.5ml)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。過濾，用二氯甲烷(2x10ml)洗滌，用Na2CO3溶液(10％，10ml)和水(10ml)洗滌濾液。干燥有機溶劑，真空蒸發(fā)，通過色譜純化殘余物(Kiselgehl 60，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，產(chǎn)生標題產(chǎn)物(47mg，43％)。
實施例29 6-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(化合物49) 將2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.30g，0.69mmol)(實施例24)溶于無水DMF(10ml)，冷卻至0℃，加入無水吡啶(0.06ml，0.74mmol)和三氟甲磺酸酐(0.026ml，0.77mmol)。將反應混合物在0℃保持1小時，然后加入二甲基氯(10ml)和1N NaHCO3(10ml)。分離后，用水(10ml)洗滌有機相，干燥，真空蒸發(fā)。用以NH3飽和的甲醇(3ml)在0-5℃處理粗三氟甲基磺酸酯2小時。真空蒸發(fā)反應混合物，通過色譜(Kiselgehl-60，氯仿∶甲醇＝5∶0.2)純化殘余物，產(chǎn)生標題化合物(120mg，40％)。
實施例30 2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-二甲氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物47) 在有TEA(0.49mmol)存在下，在室溫，使用與實施例29相同的方法，但是使用二甲基胺氫氯化物作為胺源(0.49mmol)，在DMSO(2.0ml)中反應2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮(0.19mmol)(實施例24)2小時。產(chǎn)率是73.7％。
實施例31 4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物57) 4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物43) 攪拌2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶N-氧化物(根據(jù)實施例16所述的方法制備)(6.4g，14.7mmol)和三氯氧化磷(III)(10.2ml，109.4mmol)的混合物，在60℃加熱3小時。將得到的溶液倒到冰上，用5M氫氧化鈉溶液堿化。冷卻后，過濾沉淀，用水洗滌。通過硅膠柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物，以得到4-氯化合物(3.31g)和6-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(3.03g)(化合物43)。
實施例32 2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-4-二甲氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物135) 用300W微波，在210℃，在反應器中輻照于DMF(5ml)中的4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(100mg，0.22mmol)10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑氯仿∶甲醇＝98∶2)純化粗產(chǎn)物，以得到標題化合物(36mg)。
實施例33 4-氟-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物102) 攪拌4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(454mg，1mmol)和氟化鉀(174mg，3mmol)于DMF(5ml)中的混合物，在140℃加熱48小時。真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化粗產(chǎn)物，以得到標題化合物(101mg)。
實施例34 2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物101) 攪拌4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(150mg，0.33mmol)和甲醇鈉(1.5g，(27.8mmol)于甲醇(150ml)中的混合物，回流加熱4小時。真空蒸發(fā)溶劑。加入水(100ml)，用氯仿(3x20ml)萃取得到的混合物。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)。通過從二乙醚結(jié)晶，純化粗殘余物，以得到標題化合物(105mg)。
實施例35 2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物103) 攪拌4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(150mg，0.33mmol)和醋酸鈉(280mg，3.4mmol)于醋酸(7ml)和水(0.1ml)中的混合物，在100℃加熱48小時。用水(25ml)稀釋溶液。過濾沉淀，用水(3x10ml)洗滌，并干燥。通過從氯仿結(jié)晶，純化粗產(chǎn)物，以得到標題化合物(58mg)。
實施例36 4-氨基-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物125) 攪拌4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(400mg，0.88mmol)和疊氮化鈉(360mg，5.54mmol)于DMF(11ml)和水(4ml)中的混合物，在105℃加熱5小時。用水(15ml)稀釋溶液。過濾沉淀，用水(5x10ml)洗滌，并干燥。將得到的粗4-疊氮基-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(400mg，0.87mmol)溶于甲醇(20ml)中。向該溶液中，加入硼氫化鈉(400mg，10.6mmol)，在環(huán)境溫度攪拌混合物24小時。加入水(30ml)，用氯仿(3x60ml)萃取得到的混合物。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)。通過從二乙醚結(jié)晶，純化粗殘余物，以得到標題化合物(193mg)。
實施例37 3-(4-氯-苯基)-4-二甲氨基-2-(4-二甲氨基-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶 (化合物124) 用300W微波，在250℃，在反應器中輻照于DMF(5ml)中的4-氯-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶(100mg，0.22mmol)10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜(Kieselgel 60，洗脫劑氯仿∶甲醇＝98∶2)純化粗產(chǎn)物，以得到標題化合物(26mg)。
通過HPLC-MS或MS和1H-NMR分析所有化合物。通過HPLC方法測量式(I)化合物的純度，所有化合物具有＞95％純度。
實施例38 藥物組合物的制備 a)片劑 將0.01-50％的式(I)的活性成分，15-50％的乳糖，15-50％的馬鈴薯淀粉，5-15％的聚乙烯吡咯烷酮，1-5％的滑石粉，0.01-3％的硬脂酸鎂，1-3％的膠體二氧化硅和2-7％的過支鏈淀粉混合，然后通過濕法制粒并壓制成片劑。
b)糖衣片，薄膜包衣片 將按照上述方法制備的片劑用由腸或胃溶薄膜組成的，或由糖或滑石粉組成的層包衣。糖衣片用蜂蠟和carnuba臘的混合物拋光。
c)膠囊 將0.01-50％的式(I)活性成分，1-5％的十二烷基硫酸鈉，15-50％的淀粉，15-50％的乳糖，1-3％的膠體二氧化硅和0.01-3％的硬脂酸鎂充分混合，將混合物過篩并填充至硬明膠膠囊中。
d)混懸液 成分0.01-15％的式(I)活性成分，0.1-2％的氫氧化鈉，0.1-3％的檸檬酸，0.05-0.2％的尼泊金(4-羥基苯甲酸甲酯鈉)，0.005-0.02％的對羥基苯甲酸丙酯，0.01-0.5％的聚羧乙烯(聚丙烯酸)，0.1-5％的96％乙醇，0.1-1％的矯味劑，20-70％的山梨醇(70％水溶液)和30-50％的蒸餾水。
在劇烈攪拌下，按小份將聚羧乙烯加至在20ml蒸餾水中的尼泊金和檸檬酸溶液中，并將溶液放置10-12h。然后在攪拌下加入在1ml蒸餾水中的氫氧化鈉，山梨醇水溶液，并最終加入乙醇覆盆子香精。往載體中按小份加入活性成分并使用浸漬勻漿機懸浮。最后用蒸餾水將該懸浮劑加至所需最終體積，且將該懸浮糖漿過膠體研磨設備。
e)栓劑 對每一栓劑，將0.01-15％的式(I)活性成分和1-20％的乳糖充分混合，然后將50-95％的栓劑前動物脂肪(adeps pro suppository)(例如Witepsol 4)熔化并冷卻至35℃，用勻化器將活性成分和乳糖的混合物在其中混合。將所得混合物冷卻塑模。
f)凍干粉安瓿組合物 以注射用雙蒸水制成5％的甘露醇或乳糖溶液，將該溶液過濾以獲得無菌溶液。0.01-5％式(I)活性成分的溶液也以注射用雙蒸水制成，并將此溶液過濾以獲得無菌溶液。在無菌條件下將這兩種溶液混合，以1ml部分裝入安瓿中，將安瓿內(nèi)容物凍干，且將安瓿在氮氣下密封。在施用前，將安瓿內(nèi)容物溶解在無菌水或0.9％(生理的)無菌氯化鈉水溶液中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或被下述基團單取代烷基，硝基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羥基，烷基磺?；被?br> R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或
NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，或
NH-CO-NR5R6基團，其中R5和R6獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R5和R6與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子；
和/或其水合物和/或溶劑化物和/或與酸或堿形成的藥學可接受的鹽。
2.式(I)化合物
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或被下述基團單取代烷基，硝基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羥基，烷基磺酰基氨基；
R1是可選地被一個或多個選自下述的取代基取代的烷基或C3-10環(huán)烷基烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被?，氰基，鹵素，或
可選地被一個或多個選自下述的取代基取代的苯基或聯(lián)苯基烷基，甲氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被?，烷基磺?；?，烷基磺?；被?，氰基，鹵素，或
飽和的或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，它含有1-4個選自O、N或S的雜原子，例如吡啶基，喹啉基，噻唑基，哌啶基，嗎啉基，四氫喹啉基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噻吩，三唑基，吡咯烷基環(huán)，可選地被一個或多個下述基團取代羥基，烷基羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被?，氰基，鹵素或氧基團；
R2是可選地被一個或多個選自下述的取代基取代的苯基烷基，甲氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被榛酋；?，烷基磺酰基氨基，氰基，鹵素，或
飽和的或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)C5-7雜環(huán)基，它含有1-4個選自O、N或S的雜原子，例如吡啶基，喹啉基，噻唑基，哌啶基，嗎啉基，四氫喹啉基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噻吩，三唑基，吡咯烷基環(huán)，可選地被一個或多個下述基團取代羥基，烷基羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被杌?，鹵素或氧基團，或
NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫和可選地被一個或多個選自下述的取代基取代的烷基烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被?，氰基，鹵素，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個選自O、N或S的雜原子，可選地被一個或多個下述基團取代羥基，烷基羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被杌?，鹵素或氧基團，或
NH-CO-NR5R6基團，其中R5和R6獨立地選自氫和可選地被一個或多個選自下述的取代基取代的烷基烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，鹵素，或R5和R6與它們結(jié)合的N原子一起形成C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個選自O、N或S的雜原子，可選地被一個或多個下述基團取代羥基，烷基羥基，烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，?；被?，氰基，鹵素或氧基團，
和/或其水合物和/或溶劑化物和/或與酸或堿形成的藥學可接受的鹽。
3.選自下述的化合物
2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯亞磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(甲苯-4-磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶，
4-[3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺?；鵠-芐腈，
2-苯磺?；?3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-[3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺?；鵠-芐腈，
3-(4-氯-苯基)-2-(吡啶-3-磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(丁烷-1-磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-2-(噻吩-2-磺?；?-噻吩并[2，3-b]吡啶，
3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺，
3-(4-氯-苯基)-2-苯基甲磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-6-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氰基-苯磺?；?-3-(3-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺?；?-3-(3-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺?；?-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺?；?-3-(4-甲苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-甲氧基-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲基-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3，4-二甲基-苯磺?；?-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺?；?-3-(4-氟-苯基)-6-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-溴-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
5-氨基-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3，4-二氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲氧基-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-5-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-氯-苯基)-5-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-氯-苯基)-4-氟-噻吩并[2，3-b]吡啶，
5-氨基-2-(4-氯-苯磺酰基)-3-(4-甲基-哌啶基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
5-氨基-2-(4-氯-苯磺?；?-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(4-氯-苯磺?；?-3-(4-甲基-哌啶基)-6-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲氧基-苯磺?；?-3-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氟-4-甲氧基-苯磺?；?-3-(3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(2-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶，
2-(3-氰基-5-氟-苯磺?；?-3-(3-氯-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶。
4.制備式(Ia)化合物的方法
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或被下述基團單取代烷基或硝基，
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選地被烷基或鹵素取代的苯基；
其中在作為溶劑的二甲基甲酰胺中在甲醇鈉存在下，使式(III)化合物與式(VII)化合物反應
其中A是在式(Ia)中為R2定義的取代基，Z是H或被烷基單取代，或被硝基單取代，
HlgCH2SOYR1
(VII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ia)所述，或
與式(VIII)化合物反應
HlgCH2SO2YR1
(VIII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ia)所述，
以得到式(Ia)化合物，可選地此后形成式(Ia)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
5.制備式(Ib)化合物的方法
其中
X代表SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或烷基；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選地被一個或多個選自下述的取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基烷基，烷氧基，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，酰基氨基，氰基，氟，氯，溴，羥基，甲基磺?；?，
其中在作為溶劑的二甲基甲酰胺中在甲醇鈉存在下，使式(XI)化合物與式(VII)化合物反應
HlgCH2SOYR1
(VII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ib)所述，或
與式(VIII)化合物反應
HlgCH2SO2YR1
(VIII)
其中Hlg是氯或溴，Y和R1如上面為式(Ib)所述，和
使得到的式(IV)化合物在乙腈中與溴化銅(II)和亞硝酸叔丁酯反應
其中R1如上面為式(Ib)所述；和
于溶劑中在有堿和催化劑存在下，使得到的式(V)化合物與式(IX)化合物反應
其中R1如上面為式(Ib)所述
R2-B(OH)2
(IX)
其中R2如上面為式(Ib)所述，
以得到式(Ib)化合物，可選地此后形成式(Ib)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
6.制備式(I)化合物的方法
其中
X代表SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或烷基；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是NR3R4其中R3和R4獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，
其中使式(V)化合物與式(XVI)化合物反應
其中R1如上面為式(Ic)所述，
HNR3R4
(XVI)
其中R3和R4如上面為式(Ic)所述，
以得到式(Ic)化合物，可選地此后形成式(Ic)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
7.制備式(Id)化合物的方法
其中
X代表SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或烷基；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是NH-CO-NR3R4基團，其中R5和R6獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，
其中在有光氣或三光氣和堿存在下，使式(IV)化合物與式(XIII)化合物反應
其中R1如上面為式(Id)所述
HNR3R4
(XIII)
其中R3和R4如上面為式(Id)所述，
以得到式(Id)化合物，可選地此后形成式(Id)化合物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
8.制備式(Ie)化合物的方法
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是氨基，烷基磺?；被?，鹵素；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選地被烷基或鹵素取代的苯基；
其中使式(Ia)化合物與適宜的還原劑反應
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是硝基；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選地被烷基或鹵素取代的苯基，
以得到式(Ie)化合物
其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，并可選地此后形成所得到的氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或
a.在有鹽酸和碘化銅(I)或氯化銅(I)或溴化銅(I)或四氟硼酸鈉存在下，可選地使得到的式(Ie)氨基衍生物與亞硝酸鈉反應，其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，以得到式(Ie)化合物，其中Z是鹵素；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，可選地此后形成得到的式Ie鹵素衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或
b.可選地使得到的式(Ie)氨基衍生物與烷基磺?；妊苌锓磻?，其中Z是氨基；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，以得到式(Ie)化合物，其中Z是烷基磺?；被籜，Y，n，R1和R2如上面為式(Ie)所述，可選地此后形成所得到的式(Ie)烷基磺?；被苌锏柠}和/或水合物和/或溶劑化物。
9.制備式(If)化合物的方法
其中
X代表SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是氨基，烷基磺酰基氨基，鹵素；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，
其中使式(V)化合物與適宜的氧化劑反應
其中R1和Y如上面為式(If)所述，和
使得到的式(X)N-氧化物衍生物與含水硝酸在醋酸中反應
其中R1和Y如上面為式(If)所述，
此后使得到的式(XI)硝基衍生物與適宜的還原劑反應
其中R1和Y如上面為式(If)所述，和
使得到的式(XII)氨基衍生物
其中R1和Y如上面為式(If)所述，
a.于溶劑中在有堿和催化劑存在下，與式(IX)化合物反應
R2-B(OH)2
(IX)
其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，以得到式(If)化合物，其中Z是氨基；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，并可選地此后形成所得到的式(If)氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，和
(i)在有鹽酸和碘化銅(I)或氯化銅(I)或溴化銅(I)或四氟硼酸鈉存在下，可選地使得到的式(If)氨基衍生物與亞硝酸鈉反應，其中Z是氨基；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，以得到式(If)化合物，其中Z是鹵素；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，可選地此后形成所得到的式(If)鹵素衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或
(ii)可選地使得到的式(If)氨基與烷基磺酰基氯衍生物反應，其中Z是氨基；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，Y和R1如上面為式(If)所述，以得到式(If)化合物，并可選地此后形成所得到的式(If)烷基磺?；被苌锏柠}和/或水合物和/或溶劑化物，或
b.在70-200℃，與式(XIII)化合物反應
NHR3R4
(XIII)
其中R3和R4如上面為式(If)所述，
以得到式(If)化合物，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，并可選地此后形成所得到的式(If)氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或
(i)在有鹽酸和碘化銅(I)或氯化銅(I)或溴化銅(I)或四氟硼酸鈉存在下，可選地使得到的式(If)氨基衍生物與亞硝酸鈉反應，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，以得到式(If)化合物，其中Z是鹵素Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，并可選地此后形成所得到的式(If)鹵素衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或
(ii)可選地使得到的氨基衍生物，其中Z是氨基；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，與烷基磺?；妊苌锓磻缘玫绞?If)化合物，其中Z是烷基磺?；被?；Y，R1和R2(R2是NR3R4基團)如上面為式(If)所述，可選地此后形成所得到的式(If)烷基磺?；被苌锏柠}和/或水合物和/或溶劑化物。
10.制備式(Ig)化合物的方法
其中
X代表SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是氨基，溴，氯，碘，甲氧基，單或二烷基氨基；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或
NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，
其中使式(X)化合物
其中R1和Y如上面為式(Ig)所述，
于溶劑中在有堿和催化劑存在下，與式(IX)化合物反應
R2-B(OH)2
(IX)
其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，
以得到式(XIV)化合物
其中R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，R1和Y如上面為式(Ig)化合物所述，或
與式(XIII)化合物反應
NHR3R4
(XIII)
其中R3和R4如上面為式(Ig)所述，以得到式(XIV)化合物，其中R2是NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子；和
使式(XIV)化合物，其中R1，R2和Y如上面為式(Ig)所述，與三氟乙酸酐在溶劑中反應，以得到式(XV)化合物
其中R1，R2和Y如上面為式(Ig)所述；和
使式(XV)化合物(其中R1，R2和Y如上面為式(Ig)所述)，
a.與三溴氧化磷(III)反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是溴，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)溴衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或
(i)使式(Ig)溴衍生物，其中Z是溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述)，與在DMSO中的氟化鉀反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)氟衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或
b.與三氯氧化磷(III)反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)氯衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或
(i)使式(Ig)氯衍生物，其中Z是氯；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述)，與在DMSO中的氟化鉀反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)氟衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或
c.于溶劑中在有碳酸銀存在下，與碘甲烷反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z是甲氧基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或
d.與在溶劑中的三氟甲磺酸酐反應，然后與氨或單-和二烷基胺反應，以得到式(Ig)化合物，其中Z分別是氨基或單烷基氨基或二烷基氨基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ig)所述，可選地此后形成所得到的式(Ig)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
11.制備式(Ih)化合物的方法
其中
X代表SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是氨基，羥基，溴，氯，氟，甲氧基，單或二烷基氨基；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或
NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫或可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，
其中使式(XIV)化合物
其中R1，R2和Y如上面為式(Ih)所述，
a.與三氯氧化磷(III)或五氯化磷反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，或
b.與三溴氧化磷(III)反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氯，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)氯或溴衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述)；或
(i)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，與在DMSO中的氟化鉀反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氟，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)氟衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物；或
(ii)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，與在甲醇中的甲醇鈉反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是甲氧基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或
(iii)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述)，與在醋酸中的醋酸鈉反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是羥基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)羥基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，或
(iv)使式(Ih)氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，與在溶劑中的三氟甲磺酸酐反應，然后與氨或單-和二烷基胺反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z分別是氨基或單烷基氨基或二烷基氨基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)甲氧基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物，其中Z分別是氨基或單烷基氨基或二烷基氨基；或
(v)使式(Ih)的氯或溴衍生物，其中Z是氯或溴；X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述)，與在DMF和水中的疊氮化鈉反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是疊氮基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，然后使得到的疊氮基衍生物與硼氫化鈉在溶劑中反應，以得到式(Ih)化合物，其中Z是氨基，X，Y，n，R1和R2如上面為式(Ih)所述，可選地此后形成所得到的式(Ih)氨基衍生物的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
12.藥物制劑，其包含治療有效量的式(I)化合物
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或被下述基團單取代烷基，硝基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羥基，烷基磺?；被?br> R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或
NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，或
NH-CO-NR5R6基團，其中R5和R6獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R5和R6與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子；和/或
其水合物和/或溶劑化物和/或與酸或堿形成的藥學可接受的鹽，以及一種或多種生理上可接受的稀釋劑，賦形劑和/或惰性載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，用于預防和/或治療mGluR1和mGluR5受體介導的病癥。
14.式(I)化合物和/或其水合物和/或溶劑化物和/或與酸或堿形成的藥學可接受的鹽在生產(chǎn)藥物中的用途
(I)
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或被下述基團單取代烷基，硝基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羥基，烷基磺?；被?；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或
NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，或
NH-CO-NR5R6基團，其中R5和R6獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R5和R6與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子；
所述藥物用于治療和/或預防m(xù)GluR1和mGluR5受體介導的病癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物的用途，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是精神病障礙。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物的用途，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是神經(jīng)障礙。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物的用途，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是慢性和急性疼痛。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物的用途，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是下泌尿道的神經(jīng)肌肉功能障礙和胃腸道病癥。
19.預防和/或治療mGluR1和mGluR5受體介導的病癥的方法，其包括給需要這樣的預防和/或治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物
其中
X代表選自下述的基團SO，SO2；
Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；
n是0-1的整數(shù)；
Z是H或被下述基團單取代烷基，硝基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羥基，烷基磺酰基氨基；
R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；
R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或
NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，或
NH-CO-NR5R6基團，其中R5和R6獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R5和R6與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子；
和/或其水合物和/或溶劑化物和/或與酸或堿形成的藥學可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述哺乳動物是人。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是精神病障礙。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是神經(jīng)障礙。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是慢性和急性疼痛病癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述mGluR1和mGluR5受體介導的病癥是下泌尿道的神經(jīng)肌肉功能障礙和胃腸道病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的mGluR1和mGluR5受體亞型偏好性配體其中X代表選自下述的基團SO，SO2；Y代表選自下述的基團(CH2)n，NH，NHCH2；n是0-1的整數(shù)；Z是H或被下述基團單取代烷基，硝基，鹵素，烷氧基，三氟甲基，氰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲基，烷基氨基甲基，二烷基氨基甲基，羥基，烷基磺?；被?；R1是可選被取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，雜環(huán)基；R2是可選被取代的苯基，雜環(huán)基，或NR3R4基團，其中R3和R4獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R3和R4與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子，或NH-CO-NR5R6基團，其中R5和R6獨立地選自氫和可選被取代的烷基，或R5和R6與它們結(jié)合的N原子一起形成可選被取代的C5-7雜環(huán)基，它含有一個或多個雜原子；和/或其水合物和/或溶劑化物和/或與酸或堿形成的藥學可接受的鹽，涉及它們的制備方法，涉及含有它們的藥物組合物，以及涉及它們在治療和/或預防需要調(diào)控mGluR1和mGluR5受體的病理狀況中的應用，所述病理狀況例如神經(jīng)障礙，精神病障礙，急性和慢性疼痛，下泌尿道的神經(jīng)肌肉功能障礙和胃腸道病癥。
文檔編號C07D495/00GK101341152SQ200680048184
公開日2009年1月7日 申請日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者K·諾格拉迪, G·瓦格納, G·凱謝呂, A·別利克, T·加蒂, V·哈卡, J·科蒂, K·加爾, M·瓦什塔格, A·A·博博克 申請人:吉瑞工廠