專利名稱：作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的3-氨基環(huán)戊烷甲酰胺的制作方法
相關(guān)專利和專利申請(qǐng)案的相互參照
本申請(qǐng)案要求2005年12月21日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案序號(hào)第60/752,320號(hào)，以及2005年12月21日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案序號(hào)第60/752,477號(hào)的權(quán)益，這些文獻(xiàn)以全文并入本文中以供參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明關(guān)于調(diào)控例如CCR2和CCR5的趨化因子受體的活性的化合物。在一些實(shí)施方案中，化合物調(diào)控CCR2和CCR5。所述化合物可用于例如治療與趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)的疾病。

背景技術(shù)：
白血球自血管到患病組織的移動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)，涉及引發(fā)正常的對(duì)抗疾病的炎性反應(yīng)。此過程，也稱為白血球聚集(leukocyte recruitment)，也與威脅生命的發(fā)炎的開始與發(fā)展和使人衰弱的自身免疫疾病有關(guān)。這些疾病所造成的病理源于身體免疫系統(tǒng)的防御，對(duì)正常組織的攻擊。因此，防止和阻斷發(fā)炎、自身免疫疾病和癌病中的白血球郁積于靶向組織，將為治療介入的高度有效措施。
涉及細(xì)胞免疫應(yīng)答的不同種類的白血球細(xì)胞包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞，以及嗜堿細(xì)胞。在絕大部分的例子中，淋巴細(xì)胞為引發(fā)、協(xié)調(diào)和維持慢性炎性反應(yīng)的白血球種類，且阻斷這些細(xì)胞進(jìn)入發(fā)炎部位是理想的。淋巴細(xì)胞吸引單核細(xì)胞至組織位點(diǎn)，其與淋巴細(xì)胞共同負(fù)責(zé)炎性疾病中發(fā)生的絕大部分的實(shí)際組織損害。已知淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的滲透導(dǎo)致大范圍的慢性、自身免疫疾病，且也導(dǎo)致器官移植排斥。這些疾病包括，但不限制于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性接觸性皮膚炎、炎性腸道疾病、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥狀硬化癥、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關(guān)疾病(例如尋常性天皰瘡(Pemphigus vulgaris)、落葉性天皰瘡(P.foliacious)、紅斑性天皰瘡(P.erythematosis))、腎小球腎炎、系統(tǒng)性血管炎、肝炎、糖尿病、同種異體移植排斥，以及移植物抗宿主疾病。
人們認(rèn)為白血球離開血流，聚集在發(fā)炎部位，以及引發(fā)疾病的過程，至少具有三步驟，其已被描述為(1)滾轉(zhuǎn)(rolling)，(2)活化/固定黏附，以及(3)跨內(nèi)皮遷移[Springer，T.A.，Nature 346425-433(1990)；Lawrence和Springer，Cell 65859-873(1991)；Butcher，E.C.，Cell 671033-1036(1991)]。第二步驟在分子水平通過化學(xué)引誘劑受體來調(diào)節(jié)。然后在白血球表面上的化學(xué)引誘劑受體結(jié)合在受損或受感染部位的細(xì)胞所分泌的化學(xué)引誘劑趨化因子。受體結(jié)合使白血球活化，增加調(diào)節(jié)跨內(nèi)皮遷移的黏附分子的黏附性，以及促進(jìn)細(xì)胞朝向化學(xué)引誘劑趨化因子源的定向遷移。
趨化性趨化因子(白血球化學(xué)引誘劑/活化因子)也稱為趨化因子，也稱為趨化因子(intercrines)和SIS趨化因子，為一組分子量6-15kDa的炎癥/免疫調(diào)控多肽因子，其由廣泛不同的細(xì)胞所釋出，這些細(xì)胞例如發(fā)炎位點(diǎn)的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，和肥大細(xì)胞(參見Luster，New Eng.J Med.，338，436-445(1998)和Rollins，Blood，90，909-928(1997))。再者，趨化因子已由Oppenheim，J.J.等人描述于Annu.Rev.Immunol.，9617-648(1991)；由Schall和Bacon描述于Curr.Opin.Immunol.，6865-873(1994)；以及由Baggiolini，M.等人描述于Adv.Immunol.，5597-179(1994)。趨化因子具有刺激定向細(xì)胞遷移的能力，已知為趨化性的過程。每一趨化因子含有四個(gè)半胱胺酸殘基(C)以及二個(gè)內(nèi)部雙硫鍵。以二個(gè)氨基末端的半胱胺酸殘基是否緊密相鄰(CC家族)或被一個(gè)氨基酸所分隔(CXC家族)為基礎(chǔ)，趨化因子可分為二個(gè)亞家族。這些差異與二個(gè)亞家族構(gòu)成為各個(gè)基因簇有關(guān)。在每一基因簇中，趨化因子一般顯示出25至60％的序列相似性。CXC趨化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒細(xì)胞-活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA)主要是對(duì)于嗜中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有趨化性，相反CC趨化因子，例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細(xì)胞趨化性蛋白質(zhì)(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4和MCP-5)和嗜酸性粒細(xì)趨化胞蛋白(eotaxins)(-1和-2)，在其它細(xì)胞形式中，對(duì)于巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、樹突細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞具有趨化性。也存在有趨化因子淋巴細(xì)胞趨化因子-1、淋巴細(xì)胞趨化因子-2(皆為C趨化因子)以及不規(guī)則趨化蛋白(fractalkine)(CXXXC趨化因子)，這些不屬于任一主要的趨化因子亞家族。
MCP-1(也稱為MCAF(巨噬細(xì)胞趨化和活化因子的縮寫)或JE)為由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的CC趨化因子，且造成單核細(xì)胞(例如，參見Valente，A.J.等人，Biochemistry，1988，27，4162；Matsushima，K.等人，J.Exp.Med.，1989，169，1485；Yoshimura，T.等人，J.Immunol.，1989，142，1956；Rollins，B.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，85，3738；Rollins，B.J.等人，Blood，1991，78，1112；Jiang，Y.等人，J.Immunol.，1992，148，2423；Vaddi，K.等人，J.Immunol.，1994，153，4721)、記憶性T淋巴細(xì)胞(例如，參見Carr，M.W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3652)、T淋巴細(xì)胞(例如，參見Loetscher，P.等人，F(xiàn)ASEB J.，1994，8，1055)和自然殺傷細(xì)胞(例如，參見Loetscher，P.等人，J.Immunol.，1996，156，322；Allavena，P.等人，Eur.J.Immunol.，1994，24，3233)的細(xì)胞遷移和細(xì)胞黏附，以及調(diào)節(jié)嗜堿細(xì)胞所釋出的組胺(例如，參見Alam，R.等人，J.Clin.Invest.，1992，89，723；Bischoff，S.C.等人，J.Exp.Med.，1992，175，1271；Kuna，P.等人，J.Exp.Med.，1992，175，489)。此外，已有報(bào)導(dǎo)指出，在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和/或T細(xì)胞聚積的疾病中，MCP-1的高表達(dá)被視為疾病的引發(fā)或發(fā)展的重要因素，這些疾病例如動(dòng)脈粥狀硬化癥(例如，參見Hayes，I.M.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，397；Takeya，M.等人，Hum.Pathol.，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，5252；Nelken，N.A.，J.Clin.Invest.，1991，88，1121)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如，參見Koch，A.E.等人，J.Clin.Invest.，1992，90，772；Akahoshi，T.等人，Arthritis Rheum.，1993，36，762；Robinson，E.等人，Clin.Exp.Immunol.，101，398)、腎炎(例如，參見Noris，M.等人，Lab.Invest.，1995，73，804；Wada，T.等人，Kidney Int.，1996，49，761；Gesualdo，L.等人，Kidney Int.，1997，51，155)、腎病(例如，參見Saitoh，A.等人，J.Clin.Lab.Anal.，1998，12，1；Yokoyama，H.等人，J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纖維化、肺結(jié)節(jié)病(例如，參見Sugiyama，Y.等人，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(例如，參見Karina，M.等人，J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.，1997，7，254；Stephene，T.H.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，1377；Sousa，A.R.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1994，10，142)、多發(fā)性硬化癥(例如，參見McManus，C.等人，J.Neuroimmunol.，1998，86，20)、牛皮癬(例如，參見Gillitzer，R.等人，J.Invest.Dermatol.，1993，101，127)、炎性腸道疾病(例如，參見Grimm，M.C.等人，J.Leukoc.Biol.，1996，59，804；Reinecker，H.C.等人，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(例如，參見Seino，Y.等人，Chemokine，1995，7，301)、子宮內(nèi)膜異位(例如，參見Jolicoeur，C.等人，Am.J.Pathol.，1998，152，125)、腹膜內(nèi)黏連(例如，參見Zeyneloglu，H.B.等人，Human Reproduction，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(例如，參見Aurust，P.等人，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝病(例如，參見Marra，F(xiàn).等人，Am.J.Pathol.，1998，152，423)、病毒性腦膜炎(例如，參見Lahrtz，F(xiàn).等人，Eur.J.Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(Kawasaki disease)(例如，參見Wong，M.等人，J.Rheumatol.，1997，24，1179)和敗血癥(例如，參見Salkowski，C.A.等人，Infect.Immun.，1998，66，3569)。而且，已有報(bào)導(dǎo)指出抗-MCP-1抗體在下述疾病的動(dòng)物模型中顯現(xiàn)抑制效果或治療效果，所述疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如，參見Schimmer，R.C.等人，J.Immunol.，1998，160，1466；Schrier，D.J.，J.Leukoc.Biol.，1998，63，359；Ogata，H.等人，J.Pathol.，1997，182，106)、多發(fā)性硬化癥(例如，參見Karpus，W.J.等人，J.Leukoc.Biol.，1997，62，681)、腎炎(例如，參見Lloyd，C.M.等人，J.Exp.Med.，1997，185，1371；Wada，T.等人，F(xiàn)ASEB J.，1996，10，1418)、哮喘(例如，參見Gonzalo，J.-A.等人，J.Exp.Med.，1998，188，157；Lukacs，N.W.，J.Immunol.，1997，158，4398)、動(dòng)脈粥狀硬化癥(例如，參見Guzman，L.A.等人，Circulation，1993，88(suppl.)，I-371)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)(例如，參見Rand，M.L.等人，A m.J.Pathol.，1996，148，855)、肺動(dòng)脈高壓癥(例如，參見Kimura，H.等人，Lab.Invest.，1998，78，571)，以及腹膜內(nèi)黏連(例如，參見Zeyneloglu，H.B.等人，Am.J.Obstet.Gynecol.，1998，179，438)。也已有報(bào)導(dǎo)指出MCP-1，MCP-1(9-76)的肽拮抗劑在小鼠模型中能抑制關(guān)節(jié)炎(參見Gong，J.-H.，J.Exp.，4ed.，1997，186，131)，以及在MCP-1-缺乏的小鼠研究中已顯示出MCP-1為活體內(nèi)單核細(xì)胞聚積的重要因素(參見Lu，B.等人，J.Exp.Med.，1998，187，601；Gu，L.等人，Moll.Cell，1998，2，275)。
在西方社會(huì)中，慢性阻塞性肺病(COPD)是最常見的死因之一。其定義為肺功能進(jìn)行性的衰竭，僅可通過支氣管擴(kuò)張藥物部分地逆轉(zhuǎn)。不同于哮喘，COPD的特征在于氣道或肺泡的慢性發(fā)炎作用，涉及呼吸道壁、肺泡室和血管平滑肌中的嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞的數(shù)目增加。人們認(rèn)為與COPD相關(guān)的細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和MCP-1。CCR2已知為MCP-1的受體，以及最近的數(shù)據(jù)支持MCP-1和CCR2在直接或通過巨噬細(xì)胞造成呼吸道改造(remodeling)和發(fā)炎上的作用。因此，CCR2的拮抗劑吸引人的治療COPD的方法(De Boer，W.I.，Chest，2002，121，209S-218S)。
文獻(xiàn)指出，例如MCP-1和MIP-1α的趨化因子吸引單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞至疾病位點(diǎn)且調(diào)節(jié)其它們的活化，以及因而被視為與緊密涉及單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的疾病的引發(fā)、發(fā)展和維持密切相關(guān)，所述疾病例如動(dòng)脈粥狀硬化癥、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化癥、肺纖維化、心肌炎、肝炎、胰臟炎、結(jié)節(jié)病、克羅恩癥(Crohn′sdisease)、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗塞、神經(jīng)病變、川崎病(Kawasaki disease)，和敗血癥(例如，參見Rovin，B.H.等人，Am.J.Kidney.Dis.，1998，31，1065；Lloyd，C.等人，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.，1998，7，281；Conti，P.等人，Allergy and Asthma Proc.，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等人，Trends Neurosci.，1998，21，154；MacDermott，R.P.等人，Inflammatory bowel Diseases，1998，4，54)。
趨化因子結(jié)合至屬于G-蛋白偶聯(lián)的七次跨膜區(qū)域的蛋白質(zhì)家族的特定細(xì)胞表面受體(參見Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))，其被稱為“趨化因子受體”。在結(jié)合其同源配體時(shí)，趨化因子受體通過相關(guān)的三聚物G蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致在其它響應(yīng)中，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度快速增加，細(xì)胞形狀改變，細(xì)胞黏附分子的表達(dá)增加，脫粒作用，以及促進(jìn)細(xì)胞移動(dòng)。
已克隆出編碼特定趨化因子受體的基因，且已知這些受體為G-蛋白偶聯(lián)的七次跨膜受體，其出現(xiàn)在不同的白血球群。目前為止，已鑒定出至少五種CXC趨化因子受體(CXCR1-CXCR5)和八種CC趨化因子受體(CCR1-CCR10)。例如，IL-8為CXCR1和CXCR2的配體，MIP-1α為CCR1和CCR5的配體，以及MCP-1為CCR2A和CCR2B的配體(參考，例如參見Holmes，W.E.等人，Science 1991，253，1278-1280；Murphy P.M.等人，Science，253，1280-1283；Neote，K.等人，Cell，1993，72，415-425；Charo，I.F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等人，The Journal of Biological Chemistry，1995，270，16491-16494，Power，C.A.等人，J.Biol.Chem.，1995，270，19495-19500；Samson，M.等人，Biochemistry，1996，35，3362-3367；Murphy，P.M.，Annual Review ofImmunology，1994，12，592-633)。已有報(bào)導(dǎo)指出，CCR1-缺乏的小鼠中，肺炎癥和肉芽腫的形成受抑制(參見Gao，J.-L.等人，J.Exp.Med.，1997，185，1959；Gerard，C.等人，J.Clin.Invest.，1997，100，2022)，且在CCR2-缺乏的小鼠中，巨噬細(xì)胞的聚積和動(dòng)脈粥狀硬化病變的形成降低(參見Boring，L.等人，Nature，1998，394，894；Kuziel，W.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1997，94，12053；Kurihara，T.等人，J.Exp.Med.，1997，186，1757；Boring，L.等人，J.Clin.Invest.，1997，100，2552)。
趨化因子受體也已知為導(dǎo)致病毒感染(例如HIV感染)的病毒侵入的共受體。逆轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工為以抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療劑阻斷病毒生命周期的經(jīng)典步驟。雖然許多認(rèn)為能阻斷病毒入侵新藥固守承諾，但目前仍沒有能使HIV-1無法獲得抗藥性的藥物。要求多次病毒復(fù)制循環(huán)以產(chǎn)生形成抗藥性基礎(chǔ)的遺傳多樣性。與入侵抑制劑的最大地抑制復(fù)制的組合治療，如同與其它試劑的組合一樣，仍為治療的基石。據(jù)信以病毒入侵過程的多步驟為靶標(biāo)，具有協(xié)同作用的潛力(Starr-Spires等人，Clin.Lab.Med.，2002，22(3)，681)。
HIV-1入侵CD4(+)細(xì)胞要求病毒包膜糖蛋白與CD4和例如CCR5和CXCR4的共受體的連續(xù)相互作用。阻斷此過程的似乎合理的方法為使用具有共受體功能的小分子拮抗劑。TAK-779分子為一種此類的CCR5拮抗劑，其起防止HIV-1感染的作用。TAK-779通過阻斷病毒表面糖蛋白gp120與CCR5的相互作用，在膜融合階段抑制HIV-1復(fù)制。在CCR5上的TAK-779的結(jié)合位點(diǎn)位于接近受體的細(xì)胞外表面，在跨膜螺旋1、2、3和7間形成的空穴內(nèi)(Dragic等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，97(10)，5639)。
趨化因子受體CXCR4和CCR5據(jù)信用作共受體，分別通過親T細(xì)胞(X4)和親巨噬細(xì)胞(R5)的HIV-1病毒株進(jìn)入它們的宿主細(xì)胞。在CD4淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的HIV-1的R5病毒株的繁殖要求細(xì)胞表面CCR5共受體的表達(dá)。缺乏CCR5的個(gè)體(CCR5δ32同質(zhì)基因型)表型正常且對(duì)HIV-1感染有抗性。病毒入侵能通過CXCR4的天然配體(CXC趨化因子SDF-1)和CCR5(CC趨化因子RANTES，MIP-1α和MIP-1β)來抑制。與CCR5相互作用且不與CXCR4相互作用的第一非肽化合物，為季銨衍生物，稱為TAK-779，其也具有有效但可變的抗HIV活性(De Clercq等人，Antivir.Chem.Chemother.2001，12 Suppl.1，19)。
SCH-C(SCH 351125)為另一種通過CCR5共受體的HIV-1入侵的小分子抑制劑。SCH-C，為肟-哌啶化合物，為在多受體結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)分析中測(cè)定的特異性CCR5拮抗劑。此化合物特異地抑制U-87星形神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中CCR5介導(dǎo)的HIV-1感染，但對(duì)于表達(dá)CXCR4的細(xì)胞的感染無作用(Strizki等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001，98(22)，12718或Tremblay等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2002，46(5)，1336)。
AD101(化學(xué)上與SCH-C相關(guān))也抑制人類免疫缺乏病毒型1(HIV-1)通過人類CCR5的入侵。已發(fā)現(xiàn)到，AD101抑制HIV-1通過獼猴CCR5的入侵，但SCH-C無抑制。人類和獼猴的共受體間不同的八個(gè)殘基中，僅有一個(gè)，甲硫氨酸-198，說明獼猴CCR5對(duì)SCH-C的抑制不敏感。位置198在CCR5跨膜(TM)螺旋5中，且沒有位于先前定義的AD101和SCH-C的結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)，該結(jié)合部位涉及TM螺旋1、2、3和7中的殘基。基于CCR5中氨基酸取代基的研究，已說明接近殘基198的CCR5區(qū)域可影響此受體的構(gòu)象狀態(tài)(Billick等人，2004，J.Virol.，78(8)，4134)。
調(diào)控趨化因子受體活性的化合物的鑒定，代表用于治療與趨化因子受體活性相關(guān)的疾病的藥理學(xué)試劑所需發(fā)展的理想藥物設(shè)計(jì)方法。本發(fā)明的化合物有助于滿足這些和其它需求。
發(fā)明概要 本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥
其中構(gòu)成部分在本文中提供。
本發(fā)明進(jìn)一步提供組合物，其包含式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供調(diào)控趨化因子受體的活性的方法，所述方法包含使趨化因子受體與式I化合物接觸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患者中與趨化因子受體的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病的方法，包含對(duì)患者給藥治療上有效量的式I化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患者中HIV感染的方法，所述方法包含向患者給藥治療上有效量的式I化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療用的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備治療用藥物的本發(fā)明的化合物。
詳細(xì)說明 化合物 本發(fā)明首先提供式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中 虛線指任選的鍵； W為
V為N、NO或CR5； X為N、NO或CR2； Y為N、NO或CR3； Z為N、NO或CR4；其中V、X、Y和Z中最多有一個(gè)為NO； L為C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2，或S(O)2NR9； RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10，或SO2-NR10R12； R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳環(huán)基、雜環(huán)基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10； R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10或SO2-NR10R12； R7為H或C1-8烷基，所述C1-8烷基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基所取代鹵素、C1-10鹵代烷基、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd； 或R7為H、C1-8烷基和-SO2C1-6烷基，所述C1-8烷基未被取代或被1-6個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代羥基、鹵素、-O-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和雜環(huán)，其中烷基、苯基和雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基，所述-SO2C1-6烷基未被取代或被1-6個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代羥基、鹵素、-O-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和雜環(huán)，其中所述烷基、苯基和雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基； 或R7為H、C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基； R8為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代氧代基團(tuán)、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、-C(O)-Ra、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’、和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’； 或R8選自C1-10烷基、-SO2C1-10烷基、吡啶基或苯基，這些基團(tuán)未被取代或被1至5個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代羥基、鹵素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、-SO2R14a、雜環(huán)、＝O(其中氧通過雙鍵連接)、苯氧基和苯基，其中所述烷基、苯基、苯氧基和雜環(huán)未被取代或被1至3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-COR11a、-CN、-NR12aR12a、-SO2R14a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、以及-CONR12aR12a，其中所述烷基和烷氧基任選被1-5個(gè)氟原子所取代；或R8為下式的基團(tuán)
Y和Z獨(dú)立地選自-O-、-NR12b、-S-、-SO-、SO2-、-CR12bR12b-、-NSO2R14b-、-NCOR13b-、-CR12bCOR11b-、-CR12bOCOR13b-、-C-和-CO-； R8a和R8a’獨(dú)立地選自氫、未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的基團(tuán)所取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-3個(gè)氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、羥基、-COR11b、-OCOR13b；或 R7和R8a一起為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元環(huán)； R9a和R9a’獨(dú)立地選自氫、未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-6烷氧基、羥基和-COR11b所取代的C1-6烷基、COR11b、羥基、和 未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b所取代的-O-C1-6烷基；或 R8a和R9a一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元環(huán)； R10a選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟原子所取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環(huán)烷基和未被取代或被1-6個(gè)氟原子所取代的-O-C1-3烷基；或 R8a和R10a一起為C2-3烷基，形成5-6元環(huán)，其中該烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或 R8a和R10a一起為O-C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元環(huán)，其中所述烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或 R8a和R10a一起為-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元環(huán)，其中所述烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基； R11a和R11b獨(dú)立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基； R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12a和R12b也可選自未被取代或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的取代基所取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-6個(gè)氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、羥基、未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的取代基所取代的-O-C1-6烷基； R13a和R13b獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基； R14a和R14b獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基； Cy和Cy’獨(dú)立地為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd”； R9為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基，或C2-6炔基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； R10為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)； R11為H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基氧基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3； R12為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)； Ra、Ra’和Ra”獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； Rb、Rb’和Rb”獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； Rc和Rd獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或 Rc和Rd與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； Rc’和Rd’獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或 Rc’和Rd’與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； Rc”和Rd”獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或 Rc”和Rd”與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；以及 q為0、1、2或3。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)n為0時(shí)，R8不是下式的化合物
其中Y為-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-；R8a、R8a’、R9a’和R9a獨(dú)立地選自氫、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、羥基、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、CO2R10、OCOR10，其中所述C1-6烷基任選被1個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10；其中無論是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未與其相連的碳原子形成3-7元螺環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)n為0時(shí)，R8為
m為1，Y為-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-，Z為-CR12bR12b-，R12b為氫，R8a、R8a’、R9a’和R9a不是氫、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、羥基、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、CO2R10、OCOR10，其中所述C1-6烷基任選被1個(gè)或多個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10；其中無論是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未與其相連的碳原子形成3-7元螺環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)n為0時(shí)，R8為
Y為-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-，其中R8a、R8a’、R9a’和R9a不是氫、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、羥基、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、CO2R10、OCOR10，其中所述C1-6烷基任選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10，其中無論是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未與其相連的碳原子形成3-7元螺環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，R8為
Y為-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-，其中R8a和R9a不是氫、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、羥基、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、CO2R10、OCOR10，其中所述C1-6烷基任選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10。此外，R8a和R9a不與其相連的碳原子形成3-7元螺環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)n為0時(shí)，R8不是下式的四氫吡喃-4-基
其中R8a、R8a’、R9a和R9a’獨(dú)立地選自氫、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、羥基、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、CO2R10、OCOR10，其中所述C1-6烷基任選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10；其中無論是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未與其相連的碳原子形成3-7元螺環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)n為0時(shí)，R8不是下式的四氫吡喃-4-基
其中R8a和R9a獨(dú)立地選自氫、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、羥基、C1-6烷基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、CO2R10、OCOR10，其中所述C1-6烷基任選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10。此外，R8a和R9a不與其相連的碳原子形成3-7元螺環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)n為0時(shí)，R8不是被取代或未被取代的四氫吡喃-4-基。
在一些實(shí)施方案中，R8不是被取代或未被取代的四氫噻喃-4-基。
在一些實(shí)施方案中，R8不是被取代或未被取代的4-哌啶基。
在一些實(shí)施方案中，R8不是被取代或未被取代的4-環(huán)己基。
在一些實(shí)施方案中，R8為
在一些實(shí)施方案中，R8為
在一些實(shí)施方案中，m為0。
在一些實(shí)施方案中，m為1。
在一些實(shí)施方案中，m為2。
在一些實(shí)施方案中，R12為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)。
在一些實(shí)施方案中，W為
在一些實(shí)施方案中，W為
在一些實(shí)施方案中，V為CR5。
在一些實(shí)施方案中，X為CR2。
在一些實(shí)施方案中，Y為CR3。
在一些實(shí)施方案中，Z為CR4。
在一些實(shí)施方案中，X為CR2；Y為CR3；以及Z為CR4。
在一些實(shí)施方案中，V為CR5，X為CR2；Y為CR3；以及Z為CR4。
在一些實(shí)施方案中，RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基。
在一些實(shí)施方案中，RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH或C1-6烷氧基。
在一些實(shí)施方案中，RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H或OH。
在一些實(shí)施方案中，R1為C1-6烷基、C1-6羥烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)或雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，R1為C1-6烷基。
在一些實(shí)施方案中，R1為丙-2-基。
在一些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個(gè)不是H。
在一些實(shí)施方案中，R5和R6中的一個(gè)是C1-4鹵代烷基。
在一些實(shí)施方案中，R6為C1-4鹵代烷基。
在一些實(shí)施方案中，Rb為CF3。
在一些實(shí)施方案中，R7為H。
在一些實(shí)施方案中，R7為C1-8烷基。
在一些實(shí)施方案中，R8為C1-10烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其各自任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些實(shí)施方案中，R8為C1-10烷基，任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些實(shí)施方案中，R8為芳基或雜芳基，其各自任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些實(shí)施方案中，R8為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其各自任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些實(shí)施方案中，R8為苯基，任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些實(shí)施方案中，R8選自任選被羥基所取代的C1-8烷基、被1-6個(gè)氟原子所取代的C1-6烷基、被-COR11所取代的C1-6烷基、未被取代或被1至3個(gè)選自羥基、甲氧基、氯、氟、-COR11、甲基和三氟甲基的取代基所取代的芐基、未被取代或被1至3個(gè)選自羥基、甲氧基、氯、氟、甲基和三氟甲基的取代基所取代的-CH2-吡啶基。
在一些實(shí)施方案中，R8a選自氫、未被取代或被1-6個(gè)氟原子所取代的C1-3烷基、-O-C1-3烷基、氟和羥基。
在一些實(shí)施方案中，R8a為鹵素。
在一些實(shí)施方案中，R8a為F。
在一些實(shí)施方案中，R8a為H。
在一些實(shí)施方案中，R9a為H。
在一些實(shí)施方案中，R10a為H。
在一些實(shí)施方案中，Y為O。
在一些實(shí)施方案中，n為0和R8為C1-8烷基，其被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、鹵素和-(CH2)q-C(O)Rb’。
在一些實(shí)施方案中，n為1，L為C1-4亞烷基，和R8為芳基或雜芳基，各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、ORa’和-(CH2)q-C(O)Rb’。
在一些實(shí)施方案中，L為C1-4亞烷基。
在一些實(shí)施方案中，L為亞甲基。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)或S(O)2。
在一些實(shí)施方案中，n為0。
在一些實(shí)施方案中，n為1。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式Ia的結(jié)構(gòu)
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式Ib、Ic或Id的結(jié)構(gòu)
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式Ie或If的結(jié)構(gòu)
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式Ig的結(jié)構(gòu)
Ig。
在本說明書的不同地方，本發(fā)明的化合物的取代基以基團(tuán)或以范圍來描述。特別指使本發(fā)明包括這些基團(tuán)和范圍的成員的每個(gè)成員或各個(gè)成員的亞組合(subcombination)。例如，術(shù)語“C1-6烷基”指包括甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基的個(gè)體。
對(duì)于其中變量出現(xiàn)超過一次以上的本發(fā)明的化合物，每一變量可為選自定義變量的馬庫西式組群(Markush group)的不同部分。例如，當(dāng)所描述的結(jié)構(gòu)有2個(gè)R基同時(shí)存在于相同的化合物上時(shí)，此二R基可表示選自定義R的馬庫西式組群的不同部分。
為了清楚起見，描述于分開的實(shí)施方案內(nèi)容中的本發(fā)明的某些特征，也可組合成單一實(shí)施方案。相反地，為了簡(jiǎn)化起見，描述于單一實(shí)施方案內(nèi)容中的本發(fā)明的不同特征，也可分開或?yàn)槿魏芜m當(dāng)?shù)膩喗M合。
本文中所使用的術(shù)語“烷基”指直鏈或分支的飽和烴基。烷基的實(shí)例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含有1至約20個(gè)碳原子、2至約20個(gè)碳原子、1至約10個(gè)碳原子、1至約8個(gè)碳原子、1至約6個(gè)碳原子、1至約4個(gè)碳原子，或1至約3個(gè)碳原子。術(shù)語“亞烷基”指二價(jià)烷基連接基團(tuán)。
本文中所使用的“烯基”指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語“亞烯基”指二價(jià)連接烯基。
本文中所使用的“炔基”指具有一個(gè)或多個(gè)的碳-碳叁鍵的烷基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等。術(shù)語“亞炔基”指二價(jià)連接炔基。
本文中所使用的“鹵代烷基”指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本文中所使用的“碳環(huán)基”為飽和(即不含雙鍵或叁鍵)或不飽和(即含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或叁鍵)的環(huán)烴部分。碳環(huán)基可為單環(huán)-、多環(huán)-(例如2、3或4個(gè)稠合環(huán))。碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、降冰片烯基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烯基(norcarnyl)、金剛烷基、苯基等。碳環(huán)基可為芳族的(例如“芳基”)或非芳族的(例如“環(huán)烷基”)。在一些實(shí)施方案中，碳環(huán)基可具有約3至約30個(gè)碳原子，約3至約20個(gè)成環(huán)碳原子，約3至約10個(gè)成環(huán)碳原子，或約3至約7個(gè)成環(huán)碳原子。
本文中所使用的“芳基”指單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))的芳族烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在一些實(shí)施方案中，芳基具有6至約20個(gè)碳原子。
本文中所使用的“環(huán)烷基”指非芳族碳環(huán)，包括環(huán)化烷基、烯基和炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))的環(huán)系統(tǒng)以及螺環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片烯基、降蒎烷基、降蒈烯基、金剛烷基等。也包括在環(huán)烷基的定義中的具有一個(gè)或多個(gè)稠合(即具有共同的鍵)至環(huán)烷基環(huán)的芳族環(huán)的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。在一些實(shí)施例中，環(huán)烷基可具有約3至約10個(gè)成環(huán)碳原子，約3至約10個(gè)成環(huán)碳原子，或約3至約7個(gè)成環(huán)碳原子。在一些實(shí)施例中，環(huán)烷基可具有0、1、2、3、4或5個(gè)雙鍵或叁鍵。在另一實(shí)施例中，環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子可被氧代基團(tuán)或硫代基團(tuán)(sulfido)所取代。
本文中所使用的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指飽和或不飽和環(huán)狀烴，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)原子為雜原子，例如O、S或N。雜環(huán)基可為芳族(例如“雜芳基”)或非芳族(例如雜環(huán)烷基“)。雜環(huán)基也可對(duì)應(yīng)為氫化或部分氫化雜芳基。雜環(huán)基可包括單環(huán)-或多環(huán)-(例如具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))的環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基的特征在于具有3-14個(gè)或3-7個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，除了至少一個(gè)雜原子的外，雜環(huán)基可含有約1至約13個(gè)碳原子，約2至約10個(gè)碳原子，或約2至約7個(gè)碳原子，且可通過碳原子或雜原子連接。在另外的實(shí)施方案中，任何成環(huán)碳原子或雜原子可被氧化(例如具有氧代基團(tuán)或硫代基團(tuán))，或氮原子可被季銨化。雜環(huán)基的例子包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等，以及任何下文中列示的“雜芳基”和“雜環(huán)烷基”。其它雜環(huán)的例子包括嘧啶基、菲啶基、鄰菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、3，6-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2，5，6-四氫吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基、八氫-異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色原烯基、肉啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基和異噁唑基。雜環(huán)的其它例子包括氮雜環(huán)丁-1-基、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、哌啶-1基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、異喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6-二氫吡啶-1-基、2，3-二氫吲哚-1-基、1，3，4，9-四氫咔啉-2-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基、3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基、1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪并[1，2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1，2-a]喹啉-3-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1，4，5，6-四氫-2H-苯并[f]異喹啉-3-基、1，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-苯并[f]異喹啉-3-基、3，3a，8，8a-四氫-1H-2-氮雜-環(huán)戊烷并[a]茚-2-基，以及2，3，4，7-四氫-1H-氮雜

-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基。
本文中所使用的“雜芳基”指具有至少一個(gè)例如硫、氧或氮的雜原子環(huán)成員的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))系統(tǒng)。雜芳基的例子包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約20個(gè)碳原子，以及在其它實(shí)施方案中，具有約3至約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基含有3至約14個(gè)成環(huán)原子，3至約7個(gè)成環(huán)原子，或5至6個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約4個(gè)雜原子，1至約3個(gè)雜原子，或1至2個(gè)雜原子。
本文中所使用的“雜環(huán)烷基”指非芳族雜環(huán)，包括環(huán)化烷基、烯基和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子是被例如O、N或S原子的雜原子所取代?！半s環(huán)烷基”的實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。再者，在雜環(huán)烷基的定義中也包括具有一個(gè)或多個(gè)稠合(即具有共同的鍵)至非芳香雜環(huán)的芳族環(huán)的部分，例如，苯鄰二甲酰亞氨基、萘二甲酰亞氨基和雜環(huán)的苯并衍生物，例如吲哚烯和異吲哚烯基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有1至約20個(gè)碳原子，以及在其它實(shí)施方案中，具有約3至約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有3至約14個(gè)成環(huán)原子，3至約7個(gè)成環(huán)原子，或5至6個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有1至約4個(gè)雜原子，1至約3個(gè)雜原子，或1至2個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0至3個(gè)雙鍵。在一些實(shí)施例中，雜環(huán)烷基含有0至2個(gè)雙鍵或叁鍵。
本文中所使用的“螺環(huán)基”指3-14元環(huán)烷基，或3-14元雜環(huán)烷基與其所連接的另一環(huán)烷基或雜環(huán)烷基共享一個(gè)原子。
本文中所使用的“鹵素”(halo或halogen)包括氟、氯、溴和碘。
本文中所使用的“烷氧基”指-O-烷基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。
本文中所使用的“硫代烷氧基”指-S-烷基。
本文中所使用的“鹵代烷氧基”指-O-鹵代烷基。鹵代烷氧基的實(shí)例為OCF3。
本文中所使用的“碳環(huán)氧基”指-O-碳環(huán)基。
本文中所使用的“雜環(huán)氧基”指-O-雜環(huán)基。
本文中所使用的“環(huán)烷基氧基”指-O-環(huán)烷基。
本文中所使用的“碳環(huán)基烷基”指被碳環(huán)基所取代的烷基。
本文中所使用的“芳烷基”或“芳基烷基”指被芳基所取代基的烷基。
本文中所使用的“環(huán)烷基烷基”指被環(huán)烷基所取代的烷基。
本文中所使用的“雜環(huán)基烷基”指被雜碳環(huán)基所取代的烷基部分。雜環(huán)基烷基的實(shí)例包括“雜芳基烷基”(被雜芳基所取代的烷基)和“雜環(huán)烷基烷基”(被雜環(huán)烷基取代的烷基)。在一些實(shí)施方案中，除了至少一個(gè)成環(huán)雜原子外，雜環(huán)基烷基具有3至24個(gè)碳原子。
本文中所使用的“羥烷基”指由羥基所取代的烷基。
本文中所使用的“氰烷基”指由氰基所取代的烷基。
本文中所使用的“氨基”指NH2。
本文中所使用的“氧代基團(tuán)”指＝O。
在本文中所描述的化合物可為非對(duì)稱性的(例如具有一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)中心)。除非另外指明，否則是指所有立體異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。含有不對(duì)稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物可分離成光學(xué)活性或外消旋的形式。如何自光學(xué)活性起始材料制備光學(xué)活性形式的方法為本領(lǐng)域已知的，例如通過外消旋混合物的拆分或通過立體選擇性合成。許多烯烴、C＝N雙鍵等的幾何異構(gòu)體也可存在于本文所描述的化合物中，且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體被描述并可分離為異構(gòu)體的混合物或單個(gè)的異構(gòu)體形式。
化合物的外消旋混合物的拆分可通過許多本領(lǐng)域已知的方法中任一種來進(jìn)行。例示性的方法包括使用“手性拆分酸”來分級(jí)重結(jié)晶(fractionalrecrystallization)，該拆分酸為具有光學(xué)活性的成鹽有機(jī)酸。用于分級(jí)重結(jié)晶方法的適當(dāng)拆分試劑為例如光學(xué)活性酸，例如下述物質(zhì)D和L形式酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性樟腦磺酸，例如β-樟腦磺酸。適用于分級(jí)結(jié)晶方法的其它拆分試劑包括下述立體異構(gòu)純形式的物質(zhì)α-甲基芐基胺(例如S和R形式，或非對(duì)映異構(gòu)體純質(zhì)形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙胺、1，2-二氨基環(huán)己烷等。
外消旋混合物的拆分也可通過在充填有光學(xué)活性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?的柱上洗脫來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)南疵撊軇┙M合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
本發(fā)明的化合物也包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物也包括在中間體或最終化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
在本文中所用的詞語“藥學(xué)上可接受”指這些化合物、材料、組合物和/或劑量形式，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍中，適用于與人類或動(dòng)物的組織接觸，而無過量毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比。
本發(fā)明也包括描述于本文中的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文中所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過將現(xiàn)有的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但不限于堿性殘基(例如胺)的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽；等。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。一般而言，這些鹽可通過在水或有機(jī)溶劑中，或在二者的混合物中，將這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿或酸反應(yīng)；一般而言，優(yōu)選為非水性介質(zhì)，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當(dāng)鹽的列表可見于Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，其各自以全文并入本文中以供參考。
本發(fā)明也包括本文所描述的化合物的前藥。本文中所使用的“前藥”指任何共價(jià)鍵連接的載體，其當(dāng)給藥至哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，釋出活性母體藥物。前藥可通過修飾存在于化合物中的官能團(tuán)來制備，以致使在常規(guī)處理或活體內(nèi)時(shí)，裂解成母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基、巰基或羧基鍵合至任何基團(tuán)的化合物，當(dāng)給藥至哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，所述基團(tuán)分別裂解形成游離羥基、氨基、巰基或羧基。前藥的例子包括，但不限于本發(fā)明的化合物中的醇和胺官能基的乙酸鹽(酯)、甲酸鹽(酯)和苯甲酸鹽(酯)衍生物。前藥的制備和使用于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987，中討論，其以全文并入本文中以供參考。
合成 本發(fā)明的化合物，包括其鹽、水合物和溶劑化物可使用已知的有機(jī)合成技術(shù)來制備，且可根據(jù)任何許多可能的合成途徑來合成。
制備本發(fā)明的化合物的反應(yīng)可在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，該溶劑可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。適當(dāng)?shù)娜軇┰诜磻?yīng)進(jìn)行的溫度下，可基本上不與起始材料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)，該溫度的范圍可為例如溶劑的凝固溫度至溶劑的沸騰溫度。給定反應(yīng)可在一種溶劑或一種以上的溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)特定的反應(yīng)步驟，可選擇用于特定反應(yīng)步驟的適當(dāng)溶劑。
本發(fā)明的化合物的制備可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。對(duì)于保護(hù)和脫保護(hù)的需要，以及適當(dāng)保護(hù)基的選擇可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員來選擇?；瘜W(xué)保護(hù)基可見于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，Wiley & Sons，Inc.，紐約(1999)，其以全文并入本文中以供參考。
反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何方法來監(jiān)測(cè)。例如，產(chǎn)物形成可通過光譜方法來監(jiān)測(cè)，例如核磁共振光譜(例如1H或13C)、紅外線光譜、分光光度法(例如UV-可見光)或質(zhì)譜，或通過色譜法，例如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法。
本發(fā)明的化合物的例示性合成途徑在下文的反應(yīng)方案1-13中提供，其中所描述的化學(xué)式的構(gòu)成成員是定義于本文中。
式1-5的3-氨基戊烷羧酸可利用描述于反應(yīng)方案1的方案來制備。市售的羧酸1-1可通過利用DMF中的碘甲烷/碳酸鉀處理，轉(zhuǎn)化為酯例如甲酯?？衫名u化物例如碘化物(R1I)，使用堿例如六甲基二硅疊氮化鋰(LHMDS)，使所得的酯1-2進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物1-3，為順式和反式非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(4∶1的比例)。少量的反式非對(duì)映異構(gòu)體可在酯水解成酸后，通過結(jié)晶而去除?？衫美鏟d-C的催化劑，使所得的對(duì)映體純的酸1-4進(jìn)行氫化，得到飽和羧酸1-5。
反應(yīng)方案1
式2-5的環(huán)戊烷羧酸可利用反應(yīng)方案2歸納的方法來制備。市售的3-氧代環(huán)戊烷羧酸2-1可轉(zhuǎn)成酯，例如甲酯。所得的酯2-2的酮可通過在例如對(duì)甲苯磺酸的酸催化劑存在下，利用原甲酸三甲基酯處理來保護(hù)。所得縮酮2-3與烷基碘(R1I)的烷基化反應(yīng)可使用堿例如LHMDS來進(jìn)行。使用堿例如LiOH、NaOH或KOH進(jìn)行烷基化酯2-4的水解反應(yīng)，得到式2-5的羧酸。
反應(yīng)方案2
哌嗪衍生物可使用描述于反應(yīng)方案3的方法來制備。利用碘化亞銅(I)和磷酸鉀進(jìn)行式3-2的哌嗪衍生物與式3-1的碘苯衍生物的偶連，產(chǎn)生中間體3-3。使用酸例如二噁烷中的HCl或TFA去除Boc基團(tuán)，得到式3-4的哌嗪衍生物。
反應(yīng)方案3
或者，哌嗪衍生物(式4-3)可通過利用式4-2的哌嗪衍生物置換式4-1的2-氯吡啶或2-氯嘧啶衍生物來制備。
反應(yīng)方案4
或者，哌嗪衍生物可使用如反應(yīng)方案5所描述的順序來制備。通過利用溴化異丙基鎂和碘處理，可將市售的3，5-二溴吡啶5-1轉(zhuǎn)化為3-溴-5-碘吡啶5-2。使用碘化亞銅(I)和磷酸鉀，進(jìn)行所得的碘化物與式3-2的哌嗪衍生物的偶連。利用溴化異丙基鎂和碘，將所得的中間體5-3的溴化物轉(zhuǎn)化為碘化物后，可通過利用Me3SiCF3/CuI/KF/DMF處理，利用三氟甲基置換碘化物，得到式5-5的三氟甲基吡啶衍生物。使用酸例如二噁烷中的HCl或TFA去除Boc基團(tuán)，得到式5-6的哌嗪衍生物。
反應(yīng)方案5
哌啶或四氫吡啶衍生物可如反應(yīng)方案6所示合成。利用例如正丁基鋰或叔丁基鋰的烷基鋰進(jìn)行式6-1的溴苯或碘苯衍生物的鋰化，接著利用式6-2的酮衍生物淬滅，得到式6-3的叔醇。利用例如亞硫酰氯/吡啶的脫水劑脫水的后，所得的烯烴6-4可使用例如鈀碳的催化劑，通過氫化作用還原。利用酸例如二噁烷中的HCl或TFA，進(jìn)行6-3、6-4和6-5的處理，得到式6-6、6-7和6-8的化合物。
反應(yīng)方案6
或者，哌啶或四氫吡啶衍生物可如反應(yīng)方案7所示合成。通過利用BrSiMe3處理，市售的2-氯吡啶或式4-1的2-氯吡啶(chloropyrilidine)衍生物可轉(zhuǎn)化成式7-1的2-溴吡啶衍生物。使用類似于反應(yīng)方案6所述的方法，式7-5和7-6的哌啶和四氫吡啶衍生物可由7-1獲得。
反應(yīng)方案7
或者，哌啶或四氫吡啶衍生物可如反應(yīng)方案8合成。3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-醇可通過硝化市售的5-三氟甲基吡啶-2-醇(8-1)而獲得。將8-2中的羥基轉(zhuǎn)化為氯后，使用例如鈀碳的催化劑，使所得的氯化合物8-3進(jìn)行氫化反應(yīng)，獲得3-氨基-5-三氟甲基吡啶8-4。在Cu(I)Br存在下，利用NaNO2/HBr進(jìn)行8-4的重氮化作用，提供3-溴-5-三氟甲基吡啶8-5。反應(yīng)方案6所述的方法后，8-5可轉(zhuǎn)化為式8-9和8-10的哌啶或四氫吡啶衍生物。
反應(yīng)方案8
式9-3的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案9來制備。使用正丁基鋰進(jìn)行芳基鹵或雜芳基鹵(ArX，X＝Br、I)的鋰化反應(yīng)，接著添加環(huán)己二酮單亞乙基縮酮(9-1)，產(chǎn)生醇中間體9-2。利用酸水溶液處理縮酮9-2，產(chǎn)生酮產(chǎn)物9-3。
反應(yīng)方案9
最終的式I化合物可使用反應(yīng)方案10所述方法制備。使用例如BOP或PyBrop(偶連劑)的標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成劑，式1-5的羧酸可與式10-1的胺縮合。利用酸例如HCl或TFA去除Boc后，所得的胺10-3可進(jìn)行烷基化、還原性氨化或酰化等，得到最終式10-4的化合物。
反應(yīng)方案10
或者，本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案11制備。使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成方法，式2-5的羧酸與式10-1的胺偶連可產(chǎn)生式11-1的酰胺。利用酸水溶液，將縮酮轉(zhuǎn)化為酮的后，使用例如三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑，利用胺進(jìn)行所得酮11-2的還原性氨化，得到式11-3的化合物。
反應(yīng)方案11
方法 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可調(diào)控一種或多種趨化因子受體的活性。術(shù)語“調(diào)控”指增加或降低受體的活性的能力。因此，本發(fā)明的化合物可用于調(diào)控趨化因子受體的方法，其是通過使受體與本文所描述的任何一種或多種化合物或組合物接觸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可作為趨化因子受體的抑制劑。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可通過給藥調(diào)控量的式I化合物，在有需要調(diào)控受體的個(gè)體上，用于調(diào)控趨化因子受體的活性。
本發(fā)明結(jié)合和/或調(diào)控的趨化因子受體包括任何趨化因子受體。在一些實(shí)施方案中，趨化因子受體屬于CC家族的趨化因子受體，包括例如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CCR10。在一些實(shí)施方案中，趨化因子受體為CCR2。在一些實(shí)施方案中，趨化因子受體為CCR5。在一些實(shí)施方案中，趨化因子受體結(jié)合和/或調(diào)控CCR2和CCR5。
本發(fā)明的化合物具有選擇性?！斑x擇性”指與至少一種其它趨化因子受體相比較，化合物對(duì)結(jié)合或抑制該趨化因子受體具有較大的親合力或效力。
本發(fā)明的化合物可作為CCR2和CCR5C的雙重抑制劑或結(jié)合劑，指相對(duì)于其它趨化因子受體，例如CCR1、CCR3、CCR4、CCR6、CCR7、CCR8和CCR10，本發(fā)明的化合物能夠以較大的親合力或效力，分別結(jié)合或抑制CCR2和CCR5。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于任何其它趨化因子受體，對(duì)于CCR2和CCR5具有結(jié)合或抑制選擇性。選擇性可至少約10倍，至少約20倍，至少約50倍，至少約100倍，至少約200倍，至少約500倍或至少約1000倍。結(jié)合親合力和抑制劑效力可根據(jù)本領(lǐng)域中常規(guī)的方法來測(cè)定，例如根據(jù)本文中提供的實(shí)驗(yàn)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療個(gè)體(例如患者)的與趨化因子受體有關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法通過對(duì)需要此治療的個(gè)體給藥治療上有效量或劑量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)組合物。與趨化因子受體有關(guān)的疾病可包括與趨化因子受體的表達(dá)或活性直接或間接相關(guān)的任何疾病、病癥或病征。與趨化因子受體有關(guān)的疾病也可包括可通過調(diào)控趨化因子受體活性來預(yù)防、減輕或治療的任何疾病、病癥或病征。與趨化因子受體有關(guān)的疾病可進(jìn)一步包括特征在于傳染物例如病毒或病毒蛋白質(zhì)與結(jié)合的任何疾病、病癥或病征。在一些實(shí)施方案中，與趨化因子受體有關(guān)的疾病為與CCR5相關(guān)的疾病，例如HIV感染。
例示性的與趨化因子受體有關(guān)的疾病、病癥或病征包括發(fā)炎和炎性疾病、疼痛、伴隨骨性關(guān)節(jié)炎的疼痛、伴隨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛、神經(jīng)性疼痛、心血管疾病、肥胖癥、免疫疾病、癌癥、肝纖維化和病毒感染。例示性的炎性疾病包括具有炎性成分的疾病，例如哮喘、季節(jié)性和長(zhǎng)期過敏性鼻炎、鼻竇炎、結(jié)膜炎、與年齡相關(guān)的黃斑病變、食物過敏、鯖魚中毒、牛皮癬、蕁麻疹、搔癢癥、濕疹、炎性腸道疾病、血栓形成疾病、中耳炎、肝硬化、心臟病、阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease)、敗血癥、再狹窄、動(dòng)脈粥狀硬化、多發(fā)性硬化癥、克羅恩癥(Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、超敏性肺病、藥物引發(fā)的肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、異位性皮膚炎、中風(fēng)、急性神經(jīng)損傷、結(jié)節(jié)病、肝炎、子宮內(nèi)膜異位、神經(jīng)性疼痛、超敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、遲發(fā)性過敏、間質(zhì)性肺病(ILD)(例如原發(fā)性肺纖維化，或伴隨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的ILD、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、全身性硬皮癥、舍格倫病(Sjogren’ssyndrome)、多發(fā)性肌炎或皮肌炎)、眼部疾病(例如視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變、脈絡(luò)膜血管新生等)等。例示性的免疫疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、重癥肌無力、幼年型糖尿病、腎絲球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune throiditis)、包括同種異體移植排斥，以及移植物抗宿主疾病的器官移殖物排斥。例示性的癌癥包括例如乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等的癌癥，所述癌癥的特征在于巨噬細(xì)胞(例如與巨噬細(xì)胞有關(guān)的腫瘤，TAMs)進(jìn)入腫瘤或患病組織。例示性的病毒感染包括皰疹病毒感染、流行性感冒、HIV感染或AIDS。
可通過給藥本發(fā)明的化合物來治療的其它疾病包括例如自身免疫性腎炎、狼瘡腎炎、古德帕斯徹綜合征(Goodpasture’s syndrome)腎炎和韋格納肉芽腫(Wegeners granulomatosis)腎炎、紅斑狼瘡、古德帕斯徹綜合征和韋格納肉芽腫。
本文中所使用的術(shù)語“接觸”指在體外系統(tǒng)或在體內(nèi)系統(tǒng)使所指的部分在一起。例如，使趨化因子受體與本發(fā)明的化合物“接觸”包括將本發(fā)明的化合物給藥至具有趨化因子受體的個(gè)體或患者，例如人類，以及例如將本發(fā)明的化合物引入含有具有趨化因子受體的細(xì)胞性或純化制品的樣品。
本文中所使用的術(shù)語“個(gè)體”或“患者”可互相交換使用，指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為小鼠、大鼠、其它嚙齒類動(dòng)物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類動(dòng)物，以及最優(yōu)選為人。
本文中所使用的詞語“治療上有效量”指活性化合物或藥物的量，使研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人上欲尋求的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)表現(xiàn)出來，所述反應(yīng)包括下述的一種或多種 (1)預(yù)防疾??；例如，預(yù)防個(gè)體的疾病、病征或病癥，該個(gè)體易患有該疾病、病征或病癥但尚未經(jīng)歷或顯現(xiàn)出該疾病的病理或病征(非限制性的例子為預(yù)防超敏性肺病、藥物引發(fā)的肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、移殖后的移植物抗宿主疾病和/或同種異體移殖物排斥，或預(yù)防過敏性反應(yīng)，例如異位性皮膚炎或季節(jié)性或長(zhǎng)期過敏性鼻炎)； (2)抑制疾病；例如，抑制個(gè)體的疾病、病征或病癥，該個(gè)體正經(jīng)歷或顯現(xiàn)出該疾病的病理或病征(即阻止該病理和/或病征的進(jìn)一步發(fā)展)，例如抑制超敏性肺病、藥物引發(fā)的肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡或牛皮癬的自身免疫應(yīng)答，或抑制腫瘤生長(zhǎng)，或在病毒感染時(shí)穩(wěn)定病毒載量；以及 (3)減輕疾??；例如，減輕個(gè)體的疾病、病征或病癥，該個(gè)體正經(jīng)歷或顯現(xiàn)出該疾病的病理或病征(即逆轉(zhuǎn)該病理和/或病征)，例如降低過敏性肺病、藥物引發(fā)的肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡或牛皮癬的自身免疫應(yīng)答，或縮小與癌癥有關(guān)的腫瘤，或在病毒感染時(shí)降低病毒載量。
一種或多種其它藥物的例子例如抗體、抗炎藥、免疫抑制劑和化療劑，可與治療與趨化因子受體有關(guān)的疾病、病癥或病征的本發(fā)明的化合物組合使用。這些藥物可與本發(fā)明的化合物組合成單一劑型，或這些藥物可以分開的劑型，與本發(fā)明的化合物同時(shí)或順序給藥。
一種或多種其它藥物的例子例如抗病毒劑、抗體、抗炎藥、胰島素分泌促進(jìn)劑和增敏劑、血清脂質(zhì)和脂質(zhì)載體調(diào)控劑，和/或免疫抑制劑，可與治療與趨化因子受體有關(guān)的疾病、病癥或病征的本發(fā)明的化合物組合使用。這些藥物可與本發(fā)明的化合物組合成單一或連續(xù)劑型，或這些藥物可以分開的劑型，與本發(fā)明的化合物同時(shí)或順序給藥。
考慮用于本發(fā)明化合物的組合中的適當(dāng)抗病毒劑可包含核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑和其它抗病毒藥物。
考慮用于本發(fā)明化合物的組合中的適當(dāng)抗病毒劑可包含核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑、入侵抑制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑和其它抗病毒藥物。
例示性的適當(dāng)NRTIs包括齊多夫定(zidovudine)(AZT)、地達(dá)諾新(didanosine)(ddl)、扎西他濱(zalcitabine)(ddC)、司他夫定(stavudine)(d4T)、拉米夫定(lamivudine)(3TC)、阿巴卡韋(abacavir)(1592U89)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]、洛布卡韋(BMS-180194)、BCH-10652、艾米催西他濱(emitricitabine)[(-)-FTC]、β-L-FD4(也稱為β-L-D4C和稱為β-L-2′，3′-雙去氧(dicleoxy)-5-氟-胞苷(cytidene))、DAPD，((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二噁烷)和羅地諾辛(lodenosine)(FddA)。
典型適當(dāng)?shù)腘NRTIs包括奈韋拉平(nevirapine)(BI-RG-587)、地拉夫定(delaviradine)(BHAP，U-90152)、依法韋侖(efavirenz)(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)和(+)-紅厚殼屬植物提取物(calanolide)A(NSC-675451)和B。
典型適當(dāng)?shù)牡鞍酌敢种苿┌ㄉ晨琼f(saquinavir)(Ro 31-8959)、利托那韋(ritonavir)(ABT-538)、茚地那韋(indinavir)(MK-639)、奈弗那韋(nelfnavir)(AG-1343)、安潑那韋(amprenavir)(141W94)、拉西那韋(lasinavir)(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378和AG-1549。
其它抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)、恩福偉地(enfuvirtide)、C-34、環(huán)三氮雜二磺酰胺CADA、PA-457和Yissum Project編號(hào)11607。
在一些實(shí)施方案中，考慮與本發(fā)明的化合物組合使用的抗炎藥或止痛劑可包含例如鴉片激動(dòng)劑、脂氧合酶抑制劑，例如5-脂氧合酶的抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑，例如環(huán)氧合酶-2抑制劑、白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑、TNF抑制劑，例如英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿達(dá)木單抗(adalimumab)、NNMA拮抗劑、一氧化氮的抑制劑或一氧化氮合成的抑制劑、非甾抗炎藥，或抑制細(xì)胞因子抗炎藥，例如撲熱息痛、阿司匹林、可待因、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、凱托雷克(ketodolac)、嗎啡、萘普生(naproxen)、非那西汀(phenacetin)、吡羅昔康(piroxicam)、甾體類止痛劑、舒芬太尼(sufentanyl)、蘇林酸(sunlindac)、替尼達(dá)普(tenidap)等。相似地，本發(fā)明的化合物可與下述藥物一起給藥鎮(zhèn)痛劑；增效劑，例如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油(simethicone)、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血?jiǎng)?，例如去甲腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素(ephinephrine)、萘甲唑啉、賽洛唑啉(xylometazoline)、丙基亥西凡(propylhexedfine)或左-脫氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥(antfitussive)例如可待因、氫可酮(hydrocodone)、卡拉米芬(caramiphen)、托可拉斯(carbetapentane)或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿劑；和鎮(zhèn)定或非鎮(zhèn)定抗組胺劑。
在一些實(shí)施方案中，考慮與本發(fā)明化合物組合使用的藥物可包含但不限于(a)VLA-4拮抗劑，例如描述于US 5,510,332、W095/15973、W096/01644、W096/06108、W096/20216、W096/229661、W096/31206、W096/4078、W097/030941、W097/022897、WO 98/426567、W098/53814、W098/53817、W098/538185、W098/54207和W098/58902；(b)甾體類，例如貝克洛乃松(beclornethasone)、甲基派伊異隆(methylpi-ednisolone)、β奈沙松(betarnethasone)、潑尼松(prednisone)、地沙美松(dexamethasone)和氫皮質(zhì)酮(hydrocortisone)；(c)免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、拉帕尼辛(raparnycin)和其它FK506型免疫抑制劑；(d)抗組胺劑(HI-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、二苯胺明(diphenhydramine)、二苯拉明(diphenylpyraline)、去敏靈(tripelennamine)、羥嗪(hydorxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、異丙嗪(promethazine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、阿扎他啶(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、苯丙烯啶(pheniramine)、吡利拉寧(pyrilarnine)、阿司咪唑(asternizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索那定(fexofenadine)、地希爾伯乙氧氯雷他定(desearboethoxyloratadine)等；(e)非甾抗哮喘劑，例如特布他林(terbutaline)、喘樂克(metaproterenol)、菲諾特洛(fenoterol)、異乙塞因(isoethaiine)、沙丁胺醇(albuterol)、雙甲苯喘定(bitolterol)、吡布特羅(pirbuterol)、茶堿(theophylline)、色甘酸鈉(cromolynsodium)、阿托品(atropine)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、白三烯素拮抗劑(例如扎魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、默昔普利(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-106，203)、白三烯素生物合成抑制劑(例如齊留酮(zileuton)、BAY-1005)；(f)非甾抗炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)和硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如吲哚美沙辛(indomethacin)、阿塞爾他辛(acernetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環(huán)氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯芬酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁苯乙酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、偶平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、透明質(zhì)酸(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、芬那尼酸(fenarnic acid)衍生物(氟芬那尼酸(flufenarnicacid)、甲氯芬那尼酸(meclofenamic acid)、阿那芬那尼酸(rnefenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)和托芬那尼酸(tolfenarnic acid))、聯(lián)苯基易耳波酸(biphenylearboxylic acid)衍生物(diflunisal and flufenisal)、氧西康(oxicarns)(異西康(isoxicarn)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙?；畻钏?、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))和吡唑啉酮類(pyrazolones)(阿扎丙宗(apazone)、比哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、氧苯保泰松(oxyphenbutazone)、苯基保泰松(phenylbutazone))；(g)環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體的其它拮抗劑，尤其是CXCR-4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5；(j)降膽固醇劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀(lovastatin)、西里代他汀(sirrivastatin)和普代他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和其它他汀(statins))、多價(jià)螯合劑(消膽胺(cholestyramine)和降膽寧(colestipol))、煙酸、非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrat)、非諾貝特(fenofibrate)和苯扎貝特(benzafibrate))，以及普羅布考(probucol)；(k)抗炎生物劑，例如抗TNF治療、抗IL-1受體、CTLA-4Ig、抗CD20和抗VLA4抗體；(l)抗糖尿病劑，例如胰島素、磺酰脲、雙胍(二甲雙胍(metformin))、U-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖(acarbose))和奧利他隆(orlitazones)(曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；(m)干擾素β的制劑(干擾素β-lo、干擾素β-1P)；(n)其它化合物，例如氨基水楊酸、抗代謝物，例如硫唑嘌呤(azathioprine)和6-巰嘌呤(mercaptopurine)，和細(xì)胞毒性癌癥化療劑。本發(fā)明的化合物相對(duì)于第二活性成分的重量比例可改變且根據(jù)每一成分的有效劑量而定。
例如，在治療炎癥、代謝疾病、自身免疫疾病、癌癥或病毒感染時(shí)，CCR2和/或CCR5拮抗劑可用于與抗炎藥物組合，與單獨(dú)使用治療劑相比，可在未惡化毒性效果的下，改善治療反應(yīng)。附加或協(xié)同效果為組合本發(fā)明的CCR2和/或CCR5拮抗劑與其它藥物的理想結(jié)果。而且，在利用本發(fā)明的CCR2和/或CCR5拮抗劑治療時(shí)，癌細(xì)胞對(duì)例如地沙美松(dexamethasone)的藥物的抗藥性是可逆的。
藥學(xué)制劑和劑型 當(dāng)用作藥物時(shí)，式I的化合物可以藥學(xué)組合物的形式給藥。這些組合物可以藥學(xué)領(lǐng)域中已知的方法來制備，且可以各種不同途徑給藥，其根據(jù)是需要局部還是全身治療且根據(jù)待治療的區(qū)域而定。給藥可為局部的(包括眼部和包括鼻內(nèi)、陰道和直腸的黏膜給藥)、經(jīng)肺部的(例如粉末或氣溶膠的吸入或吹入，包括通過霧化器；氣管、鼻部、表皮和透皮)、口服或胃腸外。胃腸外給藥包括靜脈、動(dòng)脈、皮下、腹腔、肌肉的注射或輸液，或顱內(nèi)，例如鞘膜內(nèi)或心室內(nèi)給藥。胃腸外給藥可為單次注射劑量或可為例如通過連續(xù)灌注泵。供局部給藥的藥學(xué)組合物和制劑可包括透皮貼片、軟膏、洗液、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體和粉末。常規(guī)的藥物載體、水溶液、粉末或油性基質(zhì)、增稠劑等可為所需的或理想的。也可以使用經(jīng)涂覆的保險(xiǎn)套、手套等。
本發(fā)明也包括藥學(xué)組合物，其含有作為活性成分的一種或多種上述式I化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的組合。在制造本發(fā)明的組合物時(shí)，活性成分一般與賦形劑混合，通過賦形劑稀釋，或包埋在下述形式的載體而成例如膠囊、藥囊、紙或其它容器。當(dāng)賦形劑作為稀釋劑時(shí)，其可為固體、半固體或液體材料，其可作為活性成分的溶媒、載體或介質(zhì)。因此，組合物可為片劑、丸劑、粉末、錠劑、藥囊、扁囊、酏劑、混懸劑，乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如高達(dá)10重量％的活性化合物的軟膏、軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液，以及無菌包裝粉末。
在制備制劑時(shí)，在與其它成分組合前，活性化合物可經(jīng)研磨以提供適當(dāng)?shù)牧?。若活性化合物基本上是不溶性的，可研磨至小?00目篩的粒徑。若活性化合物基本上是水溶性的，可通過研磨調(diào)整粒徑，以提供在制劑中基本均一的分布，例如約40目篩。
適當(dāng)?shù)馁x形劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑還可包括潤(rùn)滑劑，例如滑石粉；硬脂酸鎂和礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化和助懸劑；防腐劑例如甲基-和丙基羥基-苯甲酸鹽；甜味劑和調(diào)味劑。本發(fā)明的組合物可配制為在通過應(yīng)用本領(lǐng)域中已知的方法給藥至患者后，提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
組合物可配制成單位劑型，每一劑量含有約5至約1000mg(1g)的活性成分，更一般地為約100至約500mg的活性成分。術(shù)語“單位劑型”指物理分離的單位，適于作為人類受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量，每一單位含有經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性物質(zhì)，與適當(dāng)藥學(xué)賦形劑組合。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物含有約5至約50mg的活性成分。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解此實(shí)施方案表現(xiàn)為化合物或組合物含有約5至約10mg、約10至約15mg、約15至約20mg、約20至約25mg、約25至約30mg、約30至約35mg、約35至約40mg、約40至約45mg或約45至約50mg的活性成分。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物含有約50至約500mg的活性成分。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解此實(shí)施方案表現(xiàn)為化合物或組合物含有約50至約75mg、約75至約100mg、約100至約125mg、約125至約150mg、約150至約175mg、約175至約200mg、約200至約225mg、約225至約250mg、約250至約275mg、約275至約300mg、約300至約325mg、約325至約350mg、約350至約375mg、約375至約400mg、約400至約425mg、約425至約450mg、約450至約475mg、或約475至約500mg的活性成分。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物含有約500至約1000mg的活性成分。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解此實(shí)施表現(xiàn)為化合物或組合物含有約500至約550mg、約550至約600mg、約600至約650mg、約650至約700mg、約700至約750mg、約750至約800mg、約800至約850mg、約850至約900mg、約900至約950或約950至約1000mg的活性成分。
活性化合物在廣劑量范圍內(nèi)具有效性且一般是以藥學(xué)上有效量來給藥。然而，應(yīng)了解到，化合物實(shí)際給藥量一般將由醫(yī)生，根據(jù)相關(guān)狀況來決定，該狀況包括所治療的病況、所選擇的給藥途徑、給藥的實(shí)際化合物、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重度等。
對(duì)于制備例如片劑的固體組合物而言，主要的活性成分與藥學(xué)賦形劑混合，以形成固體預(yù)制劑組合物，其含有本發(fā)明的化合物的均質(zhì)混合物。當(dāng)這些預(yù)制劑組合物為均質(zhì)時(shí)，活性成分一般是均一地分散于整個(gè)組合物中，以致使組合物能容易地再細(xì)分為等效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。此固體預(yù)制劑接著再細(xì)分為上述形式的單位劑型，含有例如0.1至約1000mg的本發(fā)明的活性成分。
本發(fā)明的片劑或丸劑可經(jīng)涂覆或化合，以提供具有延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量成分，后者形成前者的外套。二成分可通過腸衣層分隔，該腸衣層提供在胃中抗崩解以及容許內(nèi)部成分完整進(jìn)入十二指腸或延遲釋出。各種不同的材料可用于作為腸衣層或包衣，此類材料包括許多聚合物酸和聚合物酸與例如蟲膠、鯨蠟醇和乙酰纖維素等其它物質(zhì)的混合物。
其中摻入本發(fā)明化合物或組合物的用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液，適當(dāng)?shù)恼{(diào)味糖漿、水性或油性混懸液，以及含食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味乳化液，以及賦形劑和類似的藥學(xué)溶媒。
用于吸入或吹入的組合物包括藥學(xué)上可接受的溶液和混懸液、水性或有機(jī)溶劑，或其混合物，以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文中所述的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，組合物是通過口服或鼻呼吸途徑給藥，以達(dá)局部或全身的效果。組合物可通過使用惰性氣體來霧化。霧化的溶液可自霧化裝置直接吸入，或霧化裝置可連接至面罩托或間歇正壓呼吸機(jī)。溶液、混懸液或粉末組合物可從以適當(dāng)方式輸送制劑的裝置來口服或經(jīng)鼻給藥。
給藥至患者的化合物或組合物的量，將根據(jù)所給藥的物質(zhì)、給藥的目的，例如預(yù)防或治療、患者的狀態(tài)、給藥方式等而改變。在治療應(yīng)用中，組合物可以足以治療或至少部分防止疾病的癥狀和其并發(fā)癥的量，給藥至已患病的患者。有效劑量將根據(jù)待治療的疾病狀況，以及主治臨床醫(yī)師根據(jù)例如疾病的嚴(yán)重度、患者的年齡、體重和一般狀況等因素而定的判斷來決定。
給藥至患者的組合物可為上述的藥學(xué)組合物的形成。這些組合物可通過常規(guī)滅菌技術(shù)來滅菌，或可經(jīng)無菌過濾。水溶液可經(jīng)包裝以供原狀使用，或經(jīng)凍干，凍干制劑在使用前與無菌水性載體組合。化合物制劑的pH一般為介于3至11的間，更優(yōu)選為5至9，以及最優(yōu)選為7至8。將可了解到，使用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將造成藥物鹽的形成。
本發(fā)明的化合物的治療劑量可根據(jù)例如所進(jìn)行的治療的特殊用途、化合物的給藥方式、患者的健康和狀況，以及醫(yī)生的判斷而改變。本發(fā)明的化合物在藥學(xué)組合物中的比例和濃度可依據(jù)許多因素而定，包括劑量、化學(xué)性質(zhì)(例如疏水性)以及給藥途徑。例如，本發(fā)明的化合物可置于生理緩沖液水溶液中，含有約0.1至約10％w/v的化合物以供胃腸外給藥。一些通常的劑量范圍為每天約1μg/(kg體重)至約1g/(kg體重)。在一些實(shí)施方案中，劑量范圍為每天約0.01mg/(kg體重)至約100mg/(kg體重)。劑量可能根據(jù)疾病或病癥的類型和進(jìn)展程度、特定患者的整體健康狀態(tài)、所選擇的化合物的相對(duì)生物效率、賦形劑的配方，和其給藥路徑等變量而定。有效劑量可由源自體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量-反應(yīng)曲線，通過外推法獲得。
本發(fā)明的化合物也可與一種或多種其它的活性成分組合來配制，該其它的活性成分可包括任何藥物，例如抗體、免疫抑制劑、抗炎藥、化療劑、降脂劑、HDL提升劑、胰島素分泌促進(jìn)劑或增敏劑，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物等。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)治療方案 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者，利用疾病改善劑積極治療(甲胺蝶呤(methotrexate)、抗瘧藥(antimalarials)、金(gold)、青霉胺(penicillamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、氨苯砜(dapsone)、來氟米特(leflunamide)或生物制劑)，可達(dá)到不同程度的疾病控制，包括完全減退。這些臨床反應(yīng)與疾病活性的標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)的改良有關(guān)，尤其是ACR標(biāo)準(zhǔn)，其包括疼痛、功能、觸痛關(guān)節(jié)的數(shù)目、腫脹關(guān)節(jié)的數(shù)目、患者整體評(píng)估、醫(yī)生整體評(píng)估、發(fā)炎的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量(CRP和ESR)和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷的放射鑒定。目前的疾病改善藥物(DMARDs)要求持續(xù)給藥以維持最佳的功效。這些藥物的慢性給藥與顯著毒性和宿主防御妥協(xié)(defence compromise)。此外，患者通常變得對(duì)特定治療有抵抗力以及要求其它治療方案?；谶@些理由，容許撤銷標(biāo)準(zhǔn)DMARDs的新穎的、有效的治療將為臨床重要的突破。
對(duì)抗TNF治療(因福利美(infliximab)、衣那西普(etanercept)、阿達(dá)木單抗(adalimumab))、抗IL-1治療(凱那瑞(kinaret))或其它疾病改善抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)有顯著反應(yīng)的患者(其已實(shí)現(xiàn)臨床疾病減輕)可利用抑制CCR2的表達(dá)和/或活性的物質(zhì)來治療，該抗風(fēng)濕藥物包括但不限制于甲胺蝶呤(methotrexate)、環(huán)孢素、金鹽(gold salts)、抗瘧藥(antimalarials)、青霉胺(penicillamine)或來氟米特(leflunamide)，該抑制CCR2的表達(dá)和/或活性的物質(zhì)包括例如核酸(例如反訊息或siRNA分子)、蛋白質(zhì)(例如抗CCR2抗體)、小分子抑制劑(例如本文中公開的化合物或其它本領(lǐng)域中已知的趨化因子受體抑制劑)。
在一些實(shí)施例中，抑制CCR2的表達(dá)和/或活性的物質(zhì)為小分子CCR2抑制劑(或拮抗劑)。CCR2拮抗劑可為口服配藥量每日一次或每日二次，劑量一天不超過約500mg。病人可撤銷其等目前的治療或降低目前治療的劑量，以及將維持利用CCR2拮抗劑治療。在間斷或降低DMARD劑量和持續(xù)CCR2拮抗劑時(shí)，利用CCR2拮抗劑與其目前治療的組合來治療患者，可進(jìn)行例如約一至約二天。
利用CCR2拮抗劑取代傳統(tǒng)DMARDS的優(yōu)點(diǎn)很多。傳統(tǒng)DMARDs具有嚴(yán)重的累積劑量限制副作用，最常見的是對(duì)肝的損傷以及免疫抑制作用。CCR2拮抗作用預(yù)期具有改良的長(zhǎng)期安全性作用，以及將不具有與傳統(tǒng)DMARDs相關(guān)的類似的免疫抑制力。此外，生物制劑的半衰期一般為數(shù)天或數(shù)周，其為解決不利反應(yīng)的爭(zhēng)議所在。口服生物可用的CCR2拮抗劑的半衰期預(yù)期為數(shù)小時(shí)，所以相對(duì)于生物試劑，出現(xiàn)不良反應(yīng)后，藥物持續(xù)暴露的風(fēng)險(xiǎn)極小。而且，目前的生物制劑(因福利美(infliximab)、衣那西普(etanercept)、阿達(dá)木單抗(adalimumab))、凱那瑞(kinaret))一般是靜脈注射或皮下注射，要求醫(yī)生給藥或患者自行注射。此導(dǎo)致輸入反應(yīng)或注射部位反應(yīng)的可能性。這些狀況可使用口服CCR2拮抗劑來避免。
糖尿病和胰島素抗性的治療方案 2型糖尿病為導(dǎo)致西方人發(fā)病和死亡的主要原因之一。在絕大部分的患者中，此疾病的特征為胰臟β細(xì)胞功能失常伴隨肝臟和周邊組織的胰島素抗性。根據(jù)與疾病相關(guān)的主要機(jī)制，2型糖尿病一般有二種口服治療方法胰島素分泌促進(jìn)劑(磺酰脲，例如格列苯脲(glyburide))以及胰島素增敏劑(甲福明(metformin)和噻唑二酮，例如羅格列酮(rosiglitazone))。二種機(jī)制的組合治療用于解決此疾病的代謝缺陷，且在許多例子中可顯示出減輕對(duì)外源性胰島素給藥的需求。然而，胰島素抗性通常會(huì)隨時(shí)間發(fā)展，導(dǎo)致需要進(jìn)一步胰島素補(bǔ)充。此外，糖尿病前期狀態(tài)，涉及代謝癥狀，已證實(shí)其特征在于葡萄糖耐受性受損，尤其是伴隨肥胖癥。當(dāng)患者不再能夠維持防止葡萄糖平衡所需的高血胰島素時(shí)，大部分發(fā)展至2型糖尿病的患者皆由胰島素抗性開始發(fā)展，伴隨高血糖癥。胰島素抗性成分的開始是疾病開始的高相關(guān)性指標(biāo)，以及與發(fā)展2型糖尿病、高血壓和冠狀動(dòng)脈心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
葡萄糖耐受性受損和由胰島素抗性發(fā)展至2型糖尿病的最強(qiáng)的相關(guān)性之一為出現(xiàn)腹部肥胖癥。絕大部分具有2型糖尿病的患者是肥胖的，且肥胖癥本身是與胰島素抗性有關(guān)。向心性肥胖是胰島素抗性狀態(tài)發(fā)展至2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素是清楚的，說明來自內(nèi)臟脂肪的信號(hào)促進(jìn)胰島素抗性的發(fā)展和發(fā)展至疾病。除了分泌的蛋白質(zhì)因子的外，肥胖癥引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其中骨髓產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞累積在脂肪組織，變成脂肪組織巨噬細(xì)胞。累積在脂肪組織的脂肪組織巨噬細(xì)胞與脂肪過多癥的測(cè)量成比例。進(jìn)入組織的巨噬細(xì)胞為許多炎癥細(xì)胞激素的來源，該細(xì)胞激素已證實(shí)會(huì)引發(fā)脂肪細(xì)胞的胰島素抗性。
脂肪組織產(chǎn)生MCP-1是與肥胖癥成比例，說明其通過CCR2傳導(dǎo)信號(hào)的活性也可在巨噬細(xì)胞在脂肪組織中累積上扮演重要的角色。MCP-1/CCR2相互作用是否直接負(fù)責(zé)脂肪組織中單核細(xì)胞聚積，巨噬細(xì)胞在人類脂肪組織中的聚積是否直接導(dǎo)致促炎癥分子產(chǎn)生減少，以及促炎癥分子產(chǎn)生是否與胰島素抗性有直接關(guān)聯(lián)，仍屬未知。
證實(shí)具有胰島素抗性的患者，無論是糖尿病前期(血糖量正常的)或糖尿病(高血糖的)，可用抑制CCR2的表達(dá)和/或活性的物質(zhì)來治療，該物質(zhì)包括核酸(例如反義或siRNA分子)、蛋白質(zhì)(例如抗CCR2抗體)、小分子抑制劑(例如本文中公開的化合物或其它本領(lǐng)域中已知的趨化因子受體抑制劑)。在一些實(shí)施方案中，抑制CCR2的表達(dá)和/或活性的物質(zhì)為小分子CCR2抑制劑(或拮抗劑)。CCR2拮抗劑可為口服給藥每日一次或每日二次，劑量一天不超過約500mg。病人可撤銷他們目前的治療或降低目前治療的劑量，且將維持利用CCR2拮抗劑治療?；蛘撸珻CR2拮抗劑治療可用于補(bǔ)充其目前的治療，以增加療效或防止進(jìn)一步發(fā)展至胰島素依賴性。
利用CCR2拮抗劑取代或補(bǔ)充傳統(tǒng)藥物的優(yōu)點(diǎn)很多。此類藥物可用于例如妨礙從糖尿病前期、胰島素抗性狀態(tài)發(fā)展至糖尿病狀態(tài)。這些藥物可降低或取代使用伴有毒性的胰島素敏感度增強(qiáng)劑。此類藥物也可降低對(duì)外源性胰島素的需要或延長(zhǎng)周期，直至需要外源性胰島素補(bǔ)充。
動(dòng)脈粥狀硬化治療方案 動(dòng)脈粥狀硬化的病征特征在于脂肪物質(zhì)沉積在動(dòng)脈血管壁。硬化斑包含此種脂肪物質(zhì)的沉積、膽固醇、細(xì)胞廢物、鈣和其它建構(gòu)動(dòng)脈內(nèi)部襯墊(lining)的物質(zhì)。硬化斑可長(zhǎng)大至足以顯著降低經(jīng)過動(dòng)脈的血流。然而，更顯著的傷害發(fā)生在當(dāng)硬化斑變得不穩(wěn)定和破裂時(shí)。硬化斑破裂造成血栓，其可阻斷血流，或斷裂并運(yùn)行至身體的其它部分。若血栓阻斷供應(yīng)心臟的血管，其造成心臟病。若血栓阻斷供應(yīng)腦部的血管，其造成中風(fēng)。動(dòng)脈粥狀硬化為緩慢、復(fù)雜的疾病，其一般自孩童時(shí)開始且一般隨著人類年齡增長(zhǎng)而發(fā)展。
血液中高濃度的膽固醇為冠狀動(dòng)脈心臟病的主要危險(xiǎn)因素。以膽固醇為主作為硬化斑的主要組成，硬化斑形成的增進(jìn)已通過循環(huán)膽固醇減少或通過升高攜帶膽固醇的高密度脂蛋白(HDL)控制。循環(huán)膽固醇的減少可通過例如抑制其在肝中的合成或降低食物吸收。通過這些機(jī)制的藥物包括用于降低高膽固醇濃度的藥物膽酸吸收劑、脂蛋白合成抑制劑、膽固醇合成抑制劑和纖維酸衍生物。循環(huán)HDL還可通過給藥例如普羅布考(probuchol)或高劑量的煙堿酸來升高。多機(jī)制的治療已顯示出減緩疾病進(jìn)展和發(fā)展至硬化斑破裂。
動(dòng)脈粥狀硬化一般伴隨細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其中骨髓產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞延著血管壁累積在脂肪斑紋(fatty streaks)，形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞為已證實(shí)為許多引發(fā)硬化斑發(fā)展的炎癥細(xì)胞激素和能促進(jìn)硬化斑不穩(wěn)定的酶的來源。血管粥狀硬化組織也產(chǎn)生MCP-1，說明其通過CCR2信號(hào)傳導(dǎo)的活性也可能在巨噬細(xì)胞在硬化斑中累積為泡沫細(xì)胞上起重要作用。CCR2-/-小鼠已證實(shí)巨噬細(xì)胞在脂肪斑紋中已顯著降低，該脂肪斑紋為高脂肪膳食或脂肪代謝中基因改變的結(jié)果。
通過成像或任何其它動(dòng)脈粥狀硬化存在的證據(jù)，證實(shí)具有高循環(huán)性膽固醇、低HDL或升高的循環(huán)CRP或存在血管壁硬化的患者，可利用抑制CCR2的表達(dá)和/或活性的物質(zhì)來治療，該物質(zhì)包括例如核酸(例如反義或siRNA分子)、蛋白質(zhì)(例如抗CCR2抗體)、小分子抑制劑(例如本文中公開的化合物或其它本領(lǐng)域中已知的趨化因子受體抑制劑)。在一些實(shí)施方案中，抑制CCR2的表達(dá)和/或活性的物質(zhì)為小分子CCR2抑制劑(或拮抗劑)，例如本發(fā)明的化合物。CCR2拮抗劑可為口服劑量每日一次或每日二次，劑量一天不超過約500mg。病人可撤銷他們目前的治療或降低目前治療的劑量，以及將維持利用CCR2拮抗劑治療。或者，CCR2拮抗劑治療可用于補(bǔ)充他們目前的治療以增加其在例如防止硬化斑發(fā)展、穩(wěn)定已形成的硬化斑或引發(fā)硬化斑的退化中的作用。
以CCR2拮抗劑取代或補(bǔ)充傳統(tǒng)藥物的的優(yōu)點(diǎn)很多。此藥物可用于例如妨礙硬化斑發(fā)展至具有硬化斑破裂的風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定階段。此類藥物可降低或取代使用膽固醇改善藥物或HDL升高藥物的需要，所述膽固醇改善藥物或HDL升高藥物附帶包括但不限制于下述毒性潮紅、肝損傷和肌肉損傷，例如肌病。這些藥物也可降低需要手術(shù)打開血管壁的需要，或延長(zhǎng)周期直至需要手術(shù)打開血管壁或直至需要使用抗凝血?jiǎng)┮韵拗埔驗(yàn)闈撛谟不咂屏训奈ｋU(xiǎn)。
標(biāo)記化合物和分析方法 本發(fā)明的另一方面涉及熒光染料、自旋標(biāo)記、重金屬或放射性標(biāo)記式I的化合物，其在體外和體內(nèi)，不僅可用于成像，也可用于分析，以供在包括人的組織樣品中定位和定量趨化因子受體，以及通過標(biāo)記化合物的抑制結(jié)合，鑒別趨化因子受體配體。因此，本發(fā)明包括含有此類標(biāo)記化合物的趨化因子受體。
本發(fā)明進(jìn)一步包括同位素標(biāo)記的式I化合物?！巴凰貥?biāo)記”或“放射性標(biāo)記”的化合物為本發(fā)明的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被置換或取代為具有不同于一般自然界發(fā)現(xiàn)(即天然產(chǎn)生)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子。可并入本發(fā)明的化合物的適當(dāng)放射性核素包括，但不限制于2H(也寫成為氘，D)、3H(也寫成為氚，T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物的放射性核素將依賴于放射性標(biāo)記化合物的特殊應(yīng)用。例如，對(duì)于體外趨化因子受體標(biāo)記和競(jìng)爭(zhēng)性分析而言，并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物一般將是最有用的。對(duì)于放射性-成像應(yīng)用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將是最有用的。
可了解到，“放射性-標(biāo)記”或“標(biāo)記化合物”為已并入至少一種放射性核素的化合物。在一些實(shí)施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
將放射性-同位素并入有機(jī)化合物的合成方法可應(yīng)用于本發(fā)明的化合物且為本領(lǐng)域中已知的。本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物可用于鑒別/評(píng)估化合物的篩選分析。一般而言，可評(píng)估新合成或鑒別的化合物(即，測(cè)試化合物)的降低本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物結(jié)合趨化因子受體的能力。因此，測(cè)試化合物與放射性標(biāo)記化合物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合趨化因子受體的能力，與其結(jié)合親合力直接相關(guān)。
試劑盒 本發(fā)明也包括可用于例如治療或預(yù)防與趨化因子相關(guān)疾病的藥學(xué)試劑盒，其包括一個(gè)或多個(gè)容器，含有包含治療上有效量的式I化合物的藥學(xué)組合物。若有需要的話，這些套組可進(jìn)一步包括一種或多種不同的常規(guī)藥學(xué)試劑盒成分，例如具有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器，額外的容器等，且對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是易明白的。試劑盒中也可包括說明書，作為插入物或標(biāo)簽，指明給藥成分的含量，給藥指導(dǎo)，和/或混合成分的指導(dǎo)。
本發(fā)明將通過特定實(shí)施例更詳細(xì)地描述。下述實(shí)施例僅供例示說明的目的，且不是為了以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易地識(shí)別各種不同的非關(guān)鍵參數(shù)，其可被改變或調(diào)整以產(chǎn)生基本相同的結(jié)果。
制備和實(shí)施例 制備和實(shí)施例的化合物可根據(jù)本文中描述的方法和/或根據(jù)常規(guī)的合成方法來制備。例示性的方法可見于例如美國(guó)專利申請(qǐng)案序號(hào)第11/167,329和11/167,816號(hào)，二案皆在2005年6月27日提出申請(qǐng)，以及WO2005/067502，每個(gè)以全文并入本文中以供參考。而且，實(shí)施例的化合物可根據(jù)本文中所描述或本領(lǐng)域中已知的任何一種或多種分析，測(cè)試其對(duì)于CCR2或其它趨化因子的抑制活性。
制備1(3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊酮
步驟A
將(1S，4S)-4-異丙基-4-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊-2-烯-1-胺(3.5g，9.2mmol)和3，5-環(huán)己二烯-1，2-二酮、3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-(2.20g，9.99mmol)于甲醇(85mL)中的溶液，在室溫下攪拌30分鐘。添加四氫呋喃(85mL)和1N的HCl(10mL)且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用水稀釋混合物且蒸發(fā)有機(jī)物。用1N的NaOH使殘余的水層呈堿性并利用EtOAc萃取三次。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物、過濾并真空下濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物(EtOAc/己烷1∶1)，產(chǎn)生(3.16g，90％)的標(biāo)題化合物。C19H22F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)382；實(shí)測(cè)值382.1。
步驟B
將來自步驟A的產(chǎn)物(3.15g，8.26mmol)、鈀碳(10％，632mg)、三乙胺(1.2ml，8.26mmol)和甲醇(32ml)的混合物，在40psi下氫化90分鐘。使混合物通過硅藻土過濾，利用DCM沖洗。在真空下濃縮濾液，得到3.0g(96％)的標(biāo)題化合物，為棕褐色固體。C19H24F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)384；實(shí)測(cè)值384.1。
制備1A(3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊酮
標(biāo)題化合物是以類似制備1的方式，由(1S，4S)-4-異丙基-4-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊-2-烯-1-胺制備。C18H23F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)385；實(shí)測(cè)值385.1。
實(shí)施例14-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}-1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己醇
向((1S，3R)-3-氨基-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(50mg，0.13mmol)于DCM(2mL)的溶液中，添加4-羥基-4-(5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)環(huán)己酮(1.5當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)。攪拌混合物直至完全，分份并用乙酸乙酯萃取水相。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。色譜法獲得標(biāo)題化合物，凍干后為白色粉末。C32H42F3N7O2的MS計(jì)算值(M+H)638；實(shí)測(cè)值638.3。
實(shí)施例24-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯
A.3-羥基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備
通過取4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(2g，0.01mol)于甲醇(19mL，0.47mol)中，并在0℃下添加氫氧化鉀(1.3g，0.024mol)來制備標(biāo)題化合物。在30分鐘內(nèi)，向混合物中逐滴添加碘(2.8g，0.011mol)于甲醇(21mL，0.52mol)中的溶液，保持內(nèi)部溫度接近0℃。接著使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝鼐S持2小時(shí)。接著在真空下濃縮反應(yīng)物，并將殘余物溶解于甲苯(20mL)并過濾。通過快速色譜法純化濾液，得到油狀物(1.8g，70％)，其具有與Zacuto，Michael J.；Cai，Dongwei.，Tetrahedron Letters，2005，46(3)，447-450中描述相同的NMR。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 4.06-4.00(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.29(s，3H)，3.28(s，3H)，3.22-3.10(br m，1H)，2.95-2.80(br m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.50(s，9H)。
B.3，4，4-三甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備
取3-羥基-4，4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(702mg，0.00269mol)的四氫呋喃(10mL，0.1mol)溶液，在0℃下添加叔丁醇鉀(15ML，0.015mol)以制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)物攪拌20分鐘，接著添加硫酸二甲酯(0.56mL，0.006mol)，并將溫度升高至室溫。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物倒入水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，在真空下干燥和濃縮，得到油狀物，以此狀態(tài)供使用(424mg，99％)。C13H25NO5(M+H)的MS計(jì)算值276；實(shí)測(cè)值276.1。
C.3，4，4-三甲氧基哌啶的制備
取3，4，4-三甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(424mg，0.00154mol)的二氯甲烷(10mL，0.2mol)溶液，并添加三氟乙酸(1mL，0.02mol)，以制備標(biāo)題化合物。攪拌反應(yīng)物3小時(shí)。在真空下去除溶劑，并將粗產(chǎn)物用于下一步驟(270mg，99％)。C8H17NO3的MS計(jì)算值(M+H)176；實(shí)測(cè)值176.1。
D.3，4，4-三甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯的制備
取3，4，4-三甲氧基哌啶(150mg，0.00086mol)的二氯甲烷(10mL，0.2mol)溶液，并添加氯甲酸乙酯(0.098mL，0.0010mol)和三乙胺(0.24mL，0.0017mol)，以制備標(biāo)題化合物。攪拌反應(yīng)物過夜，接著用NaHCO3淬滅。通過蒸發(fā)有機(jī)層獲得粗產(chǎn)物，并取用于下一步驟(210mg，99％)。C11H21NO5的MS計(jì)算值(M+H)248；實(shí)測(cè)值248.1。
E.3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯的制備
取3，4，4-三甲氧基哌啶-1-羧酸酯(210mg，0.00085mol)的甲醇(5mL，0.1mol)溶液，并添加4M的氯化氫于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液，以制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)。通過在真空下去除溶劑獲得殘余物，其以此狀態(tài)用于下一步驟(170mg，99％)。C9H15NO4的MS計(jì)算值(M+H)202；實(shí)測(cè)值202.1。
F.4-{[(1S，4S)-4-異丙基-4-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊-2-烯-1-基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯的制備
取3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(148mg，0.000737mol)的二氯甲烷(3mL，0.04mol)溶液，并添加(1S，4S)-4-異丙基-4-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊-2-烯-1-胺(0.31g，0.00081mol)、三乙胺(0.8mL，0.006mol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.312g，0.00147mol)，以制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)物攪拌過夜。反應(yīng)用NaOH(20mL)淬滅，并用CH2Cl2萃取3次(3x10mL)。收集有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物以此狀態(tài)使用于下一步驟中(410mg，98％)。C28H40F3N5O4的MS計(jì)算值(M+H)568；實(shí)測(cè)值568.1。
G.4-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}-1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己醇的制備
取4-{[(1S，4S)-4-異丙基-4-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊-2-烯-1-基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(410mg，0.00072mol)的甲醇(10mL，0.3mol)溶液，并添加氫氧化鈀(1∶4，氫氧化鈀∶四碳(Tetracarbon)，150mg)，以制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物加壓至52 PSI，并振蕩4小時(shí)。去除溶劑，且產(chǎn)物通過制備型LCMS純化，得到所需的非對(duì)映異構(gòu)體，凍干后為白色粉末(120mg，29％)。C28H42F3N5O4的MS計(jì)算值(M+H)570；實(shí)測(cè)值570.1。
實(shí)施例34-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，從3，4，4-三甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯(150mg，0.00086mol)開始制備，得到所需的化合物，凍干后為白色粉末(100mg，20％)。C27H40F3N5O4的MS計(jì)算值(M+H)556；實(shí)測(cè)值556.1。
實(shí)施例4((1S，3R)-3-(3-氧雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例1的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，使用3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬-5-烯-9-酮，接著用于乙酸乙酯中的Pd/C(5％)氫化來制備。C28H34F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)509.3025；實(shí)測(cè)值509.2。
實(shí)施例5(1R，3S)-N-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺的制備
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例1的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用5-氯噻吩-2-甲醛制備。C24H30ClF3N4OS的MS計(jì)算值(M+H)515.1781；實(shí)測(cè)值515.185。
實(shí)施例6(1R，3S)-3-異丙基-N-[(1-吡啶-3-基-1H-吡咯-2-基)甲基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲醛制備。C29H35F3N6O的MS計(jì)算值(M+H)541.2824。
實(shí)施例7(1R，3S)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛來制備。C25H35F3N6O的MS計(jì)算值(M+H)493.2824；實(shí)測(cè)值493.2997。
實(shí)施例8(1R，3S)-3-異丙基-N-(喹啉-6-基甲基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用喹啉-7-甲醛來制備。C29H34F3N5O的MS計(jì)算值(M+H)526.2715；實(shí)測(cè)值526.2792。
實(shí)施例97-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用2-氧代-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-甲醛制備。C27H33F3N6O3的MS計(jì)算值(M+H)547.2566；實(shí)測(cè)值547.2681。
實(shí)施例10(1R，3S)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用2，4-二甲氧基苯甲醛來制備。C28H37F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)535.2818；實(shí)測(cè)值535.2701。
實(shí)施例11N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-1-嘧啶-2-基哌啶-3-胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用1-(嘧啶-2-基)哌啶-3-酮來制備。C28H38F3N7O的MS計(jì)算值(M+H)546.309；實(shí)測(cè)值546.3195。
實(shí)施例121-丁-2-炔-1-基-5-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}氮雜環(huán)庚-2-酮
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用1-(丁-2-炔基)氮雜環(huán)庚-2，5-二酮來制備。C29H40F3N5O2的MS計(jì)算值(M+H)548.3134；實(shí)測(cè)值548.3223。
實(shí)施例13N-異丙基-3-(2-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}環(huán)戊基)丙酰胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用N-異丙基-3-(2-氧代環(huán)戊基)丙酰胺來制備。C30H46F3N5O2的MS計(jì)算值(M+H)566.3604；實(shí)測(cè)值566.3769。
實(shí)施例14N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]茚滿-2-胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用1H-茚-2(3H)-酮來制備。C28H35F3N4O的MS計(jì)算值(M+H)501.2763；實(shí)測(cè)值501.2851。
實(shí)施例15N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-噻喃-4-胺11-二氧化物
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用四氫-4H-噻喃-4-酮1，1-二氧化物來制備。C24H35F3N4O3S的MS計(jì)算值(M+H)517.2382；實(shí)測(cè)值517.2496。
實(shí)施例16(1R，3S)-N-環(huán)戊基-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用環(huán)戊酮來制備。C24H35F3N4O的MS計(jì)算值(M+H)453.2763；實(shí)測(cè)值453.2859。
實(shí)施例173-(2-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}環(huán)戊基)-N-丙基丙酰胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用3-(2-氧代環(huán)戊基)-N-丙基丙酰胺來制備。C30H46F3N5O2的MS計(jì)算值(M+H)566.3604；實(shí)測(cè)值566.3762。
實(shí)施例186，8-二氟-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-1，2，3，4-四氫萘-2-胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用6，8-二氟-3，4-二氫萘-2(1H)-酮來制備。C29H35F5N4O的MS計(jì)算值(M+H)551.2731；實(shí)測(cè)值551.2922。
實(shí)施例19N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-1，2，3，4-四氫萘-2-胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用3，4-二氫萘-2(1H)-酮來制備。C29H37F3N4O的MS計(jì)算值(M+H)515.2919；實(shí)測(cè)值515.2982。
實(shí)施例202，5-脫水-1，3，4-三脫氧-3-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}戊糖醇
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用2-甲基-二氫呋喃-3(2H)-酮來制備。C24H35F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)469.2712；實(shí)測(cè)值469.2931。
實(shí)施例21N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3，5-二甲基四氫-2H-吡喃-4-胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用3，5-二甲基-四氫吡喃-4-酮來制備。C26H39F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)497.3025；實(shí)測(cè)值497.3311。
實(shí)施例22(1R，3S)-3-異丙基-N-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用4-(1H-吡唑-1-基)丁-2-酮來制備。C26H37F3N6O的MS計(jì)算值(M+H)507.2981；實(shí)測(cè)值507.2992。
實(shí)施例23N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫呋喃-3-胺
標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用二氫呋喃-3(2H)-酮。C23H33F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)455.2556；實(shí)測(cè)值455.2064。
實(shí)施例24N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-N-甲基四氫呋喃-3-胺
向N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫呋喃-3-胺(160mg)于5mL甲醇的溶液中，添加甲醛(10當(dāng)量)溶液，接著添加NaCNBH3(3當(dāng)量)。當(dāng)反應(yīng)完成后，去除揮發(fā)物，殘余物溶于乙酸乙酯中。用NaOH水溶液(2.5N)洗滌乙酸乙酯層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾和蒸發(fā)。通過色譜法純化殘余物，獲得標(biāo)題化合物(126mg)。C24H35F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)469.2712；實(shí)測(cè)值469.2817。
實(shí)施例25(1R，3S)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用3，4-二甲氧基苯甲醛來制備。C28H37F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)535.2818；實(shí)測(cè)值535.2940。
實(shí)施例26(1R，3S)-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用1H-吲哚-5-甲醛來制備。C28H34F3N5O的MS計(jì)算值(M+H)514.2715；實(shí)測(cè)值514.2752。
實(shí)施例274-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)苯酚
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用4-羥基苯甲醛來制備。C26H33F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)491.2556；實(shí)測(cè)值491.2601。
實(shí)施例28(1R，3S)-N-(4-氟芐基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用4-氟苯甲醛來制備。C26H32F4N4O的MS計(jì)算值(M+H)493.2512；實(shí)測(cè)值493.2605。
實(shí)施例295-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)-2-甲氧基苯酚
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用3-羥基-4-甲氧基苯甲醛。C27H35F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)521.2661；實(shí)測(cè)值521.2747。
實(shí)施例306-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)-2H-14-苯并噁嗪-3(4H)-酮
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-甲醛來制備。C28H34F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)546.2614；實(shí)測(cè)值546.2679。
實(shí)施例31(1R，3S)-3-異丙基-N-(3-甲氧基-4-甲基芐基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺
標(biāo)題化合物是以類似實(shí)施例2的方式，在還原性烷基化反應(yīng)中，應(yīng)用3-甲氧基-4-甲基苯甲醛來制備。C28H34F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)519.2869；實(shí)測(cè)值519.2986。
實(shí)施例32((1S，3R)-3-(芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例33((1S，3R)-3-(4-氯芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例34((1S，3R)-3-(4-甲氧基芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例35((1S，3R)-3-(4-羥基-3-甲基丁-2-基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例36((1S，3R)-3-(4-羥基-4-甲基戊-2-基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮
實(shí)施例37((1S，3R)-3-(2-(氯甲基)-3-羥基-2-甲基丙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮
實(shí)施例38((1S，3R)-1-異丙基-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮
實(shí)施例39((1S，3R)-1-異丙基-3-(甲基(新戊基)氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例40N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)苯磺酰胺
實(shí)施例41((1S，3R)-1-異丙基-3-(1-苯基乙基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例42((1S，3R)-1-異丙基-3-(1-苯基丙基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例43((1S，3R)-3-(二乙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮
實(shí)施例44((1S，3R)-1-異丙基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例45((1S，3R)-1-異丙基-3-((3-甲氧基-四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例46((1S，3R)-3-(1，2-二苯基乙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例47((1S，3R)-1-異丙基-3-(苯乙基氨基)環(huán)戊基)(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例483-氟-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)苯磺酰胺
實(shí)施例493-((1R，3S)-3-(2-羥基丙-2-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基氨基)-2，2-二甲基丙酸
實(shí)施例50((1S，3R)-1-異丙基-3-(吡啶-3-基甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例51((1S，3R)-3-(3-羥基丙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例52((1S，3R)-3-(芐基(異丙基)氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例53N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)苯甲酰胺
實(shí)施例54N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)環(huán)己烷甲酰胺
實(shí)施例55N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
實(shí)施例56((1S，3R)-1-異丙基-3-(萘-2-基甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例57((1S，3R)-3-(4-羥基-4-(噻唑-2-基)環(huán)己基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例58((1S，3R)-3-(4-苯氧基芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例59((1S，3R)-3-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例60((1S，3R)-3-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例61N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)甲磺酰胺
實(shí)施例62N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
實(shí)施例63((1S，3R)-1-異丙基-3-(新戊基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
實(shí)施例A CCR2的體外實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明的新穎化合物對(duì)拮抗趨化因子受體功能(例如CCR2)的能力可利用適當(dāng)?shù)暮Y選(例如高通量篩選實(shí)驗(yàn))來測(cè)定。例如，試劑可于細(xì)胞外酸化實(shí)驗(yàn)、鈣離子流量實(shí)驗(yàn)、配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)或趨化實(shí)驗(yàn)中測(cè)試(例如，參見Hesselgesser等人，J Biol.Chem.273(25)15687-15692(1998)；WO 00/05265和WO 98/02151)。
在適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)中，使用可被分離或重組產(chǎn)生的CCR2蛋白質(zhì)，其具有哺乳動(dòng)物CCR2蛋白質(zhì)的至少一種特性、活性或功能特性。特殊的特性可為結(jié)合特性(例如對(duì)配體或抑制劑)、信號(hào)傳導(dǎo)活性(例如哺乳動(dòng)物G蛋白的活化、細(xì)胞漿游離鈣離子的濃度[Ca++]i的快速和瞬時(shí)增加的引發(fā)、細(xì)胞反應(yīng)功能(例如通過趨化作用或白血球釋放的炎癥介質(zhì)刺激)等。
在一例示的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，含有CCR2蛋白質(zhì)或其變異體的組合物維持在適合結(jié)合的條件下。使CCR2受體與待測(cè)試的化合物接觸，并檢測(cè)或測(cè)量結(jié)合。
在一例示性的基于細(xì)胞的分析中，所使用的細(xì)胞穩(wěn)定或瞬時(shí)轉(zhuǎn)染載體或表達(dá)元件(cassette)，該表達(dá)元件具有編碼CCR2受體的核酸序列。細(xì)胞維持在適于受體表達(dá)的條件下，并在適于發(fā)生結(jié)合的條件下與試劑接觸。結(jié)合可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)檢測(cè)。例如，結(jié)合的程度可相對(duì)于適當(dāng)?shù)膶?duì)照組來測(cè)定。而且，可使用含有受體的細(xì)胞部分，例如膜部分，替代整個(gè)細(xì)胞。
在實(shí)驗(yàn)中，結(jié)合或復(fù)合物形成的檢測(cè)可直接或間接檢測(cè)。例如，試劑可利用適當(dāng)?shù)臉?biāo)記物(例如熒光標(biāo)記、標(biāo)記、同位素標(biāo)記、酶標(biāo)記等)標(biāo)記，且結(jié)合可通過標(biāo)記的檢測(cè)來測(cè)定。專一性和/或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可通過競(jìng)爭(zhēng)或置換研究，使用未標(biāo)記的試劑或配體作為競(jìng)爭(zhēng)物來評(píng)估。
本發(fā)明化合物的CCR2拮抗劑活性，可在使用125I-標(biāo)記的MCP-1作為配體，和由正常人的全血通過密度梯度離心制備的外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PBMCs)的受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，以特異性結(jié)合的50％抑制(IC50值)所需的抑制劑濃度來報(bào)導(dǎo)。特異性結(jié)合優(yōu)選地定義為總結(jié)合(例如濾紙上的總cpm)減去非特異性的結(jié)合。非特異性的結(jié)合是定義為在過量未標(biāo)記的競(jìng)爭(zhēng)物(例如MCP-1)存在下，仍檢測(cè)到的cpm量。
實(shí)施例B 結(jié)合實(shí)驗(yàn) 在結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，使用人PBMCs來測(cè)試本發(fā)明的化合物。例如，將200,000至500,000個(gè)細(xì)胞與0.1至0.2nM的125I-標(biāo)記的MCP-1，與或不與未標(biāo)記的競(jìng)爭(zhēng)物(10nM的MCP-1)或各種不同濃度的待測(cè)試化合物一起培養(yǎng)。125I-標(biāo)記的MCP-1通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽浠蜃允忻嫔腺彽?Perkin Elmer，BostonMA)。結(jié)合反應(yīng)是在室溫下，在50至250μL的結(jié)合緩沖液中進(jìn)行30分鐘，該緩沖液由1M HEPES(pH7.2)和0.1％BSA(胎牛血清白蛋白)組成。通過玻璃纖維濾紙(Perkin Elmer)快速過濾收集膜來終止結(jié)合反應(yīng)，該濾紙預(yù)先浸漬在0.3％聚乙烯亞胺或磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中。用約600μL的含有0.5M的NaCl或PBS的結(jié)合緩沖液沖洗濾紙，之后干燥，并通過在γ計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)上計(jì)數(shù)，測(cè)定結(jié)合的放射性活性的量。
本發(fā)明的活性化合物具有小于約3000nM的IC50值。
實(shí)施例C 趨化實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明的化合物拮抗CCR2功能的能力可在白血球趨化實(shí)驗(yàn)中，用人類外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞，在改良的Boyden Chamber(Neuro Probe)中測(cè)定。在無血清DMEM培養(yǎng)基(In Vitrogen)中的500,000細(xì)胞與或不與抑制劑一起培養(yǎng)，且溫?zé)嶂?7℃。也預(yù)熱趨化室(Neuro Probe)。接著將經(jīng)加熱的400μL的10nM的MCP-1添加至所有孔中的底室，除了已添加有DMEM的陰性對(duì)照組外。將8微米膜過濾器(Neuro Probe)放置在頂部并關(guān)閉室蓋。接著將細(xì)胞添加至室蓋的孔中，其與濾膜下的室孔相通。將整個(gè)小室在37℃和5％CO2下培養(yǎng)30分鐘。接著吸出細(xì)胞，打開室蓋，并小心地移除濾膜。用PBS沖洗濾膜的頂部3次并且底部保持未接觸。風(fēng)干濾膜，并利用Wright Geimsa染料(Sigma)染色。濾膜通過顯微鏡計(jì)數(shù)。陰性對(duì)照孔作為背景，且從所有值中扣掉背景值。拮抗劑效力是通過將遷移至含有拮抗劑的孔的底室的細(xì)胞數(shù)，與遷移至MCP-1對(duì)照孔的底室的細(xì)胞數(shù)做比較而測(cè)定。
本發(fā)明的活性化合物的IC50值小于約3000nM。
實(shí)施例D CCR5表達(dá) 從正常、未服用藥物的捐贈(zèng)者獲得白血球(Biological Specialty，Colmar，PA)，且通過密度梯度離心分離外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PBMCs)。通過離心沖洗分離單核細(xì)胞。沖洗后，將單核細(xì)胞以106細(xì)胞/毫升的濃度，再懸浮于補(bǔ)充有10％FBS(Hyclone，Logan，UT)和10-20ng/mL的重組人IL-10(R&Dsystems，Minneapolis，MN)的RPMI(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，且在相同培養(yǎng)基中，在37℃和5％CO2下培養(yǎng)24-48小時(shí)。接著利用PE-共軛的抗人CCR5抗體(PharMingen，San Diego，CA)染色細(xì)胞，接著使用FACSCalibur(BDBiosciences，Bedford，MA)進(jìn)行FACS分析，確定經(jīng)IL-10處理的單核細(xì)胞上的CCR5表達(dá)。
實(shí)施例E CCR5結(jié)合實(shí)驗(yàn) 在96孔MultiScreenTM過濾板(Millipore Systems，Billerica，MA)中，將3x105經(jīng)IL-10處理的于150μL的RPMI(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的單核細(xì)胞，與20mM的HEPES(Invitrogen，Carlsbad，CA)和0.3％BSA(Sigma，St Louis，MO)，與0.2nM的125I-MIP-1β(Perkin Elmer，Boston，MA)和一系列濃度的本發(fā)明化合物，在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。通過將細(xì)胞與0.3μM的MIP-1β(R&D Systems，Minneapolis，MN)培養(yǎng)，測(cè)定非特異性結(jié)合。結(jié)合反應(yīng)是通過收集真空裝置(Millipore Systems，Billerica，MA)上板中的濾膜上的細(xì)胞來終止。接著在真空裝置上，利用補(bǔ)充有20mM的HEPES(Invitrogen，Carlsbad，CA)、0.3％的BSA(Sigma，St Louis，MO)和0.4M的NaCl的RPMI(Invitrogen，Carlsbad，CA)沖洗濾膜5次，風(fēng)干并從板中撕下。利用Millipore Punch System(Millipore Systems，Billerica，MA)，刺穿對(duì)應(yīng)過濾板中樣品孔的濾膜板。通過在γ計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)，測(cè)定每一濾膜板上的結(jié)合放射性活性的量。特異性結(jié)合的定義為總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。利用Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)評(píng)估結(jié)合數(shù)據(jù)。根據(jù)此實(shí)驗(yàn)，活性化合物的結(jié)合親合力約1M或更低。
實(shí)施例F HIV-1入侵實(shí)驗(yàn) 通過編碼HIV-1的NL4-3病毒株(其已通過囊膜基因的突變和熒光素酶報(bào)告基因質(zhì)粒的引入來改性)的質(zhì)粒與編碼數(shù)種HIV-1囊膜基因(其描述于例如Connor等人，Virology，206(1995)，935-944)中的一個(gè)的質(zhì)粒的共轉(zhuǎn)染，產(chǎn)生復(fù)制缺陷的HIV-1報(bào)告基因病毒體。二質(zhì)粒轉(zhuǎn)染后，通過磷酸鈣沉淀，在第3天收集病毒上清液，并測(cè)定功能性病毒滴度。這些庫存(stocks)接著用于感染已與或未與測(cè)試化合物預(yù)培養(yǎng)的穩(wěn)定地表達(dá)CD4和趨化因子受體CCR5的U87細(xì)胞。感染在37℃下進(jìn)行2小時(shí)，沖洗細(xì)胞且用含有化合物的新鮮培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基。將細(xì)胞培養(yǎng)3天，溶解并進(jìn)行熒光素酶活性測(cè)定。結(jié)果以抑制對(duì)照組培養(yǎng)物中50％熒光素酶活性所需的化合物濃度來報(bào)導(dǎo)。
實(shí)施例G MT-4細(xì)胞中HIV-1復(fù)制實(shí)驗(yàn) HIV-1的NL4.3(或IIIB)復(fù)制的抑制實(shí)驗(yàn)可如前述進(jìn)行(Bridger等人，J.Med.Chem.423971-3981(1999)；De Clercq等人，Proc.Natl.Acad.Sci.895286-5290(1992)；De Clercq等人，Antimicrob.Agents Chemother.38668-674(1994)；Bridger等人，J.Med.Chem.38366-378(1995))。簡(jiǎn)言之，抗HIV活性和細(xì)胞毒性測(cè)量是平行進(jìn)行，且以在各種濃度測(cè)試化合物存在下，受HIV感染的MT-4細(xì)胞的存活率為基礎(chǔ)。使MT-4細(xì)胞繁殖5天后，在96孔微量滴盤中，通過基于四唑的量熱的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)方法，定量存活細(xì)胞的數(shù)目。結(jié)果可定量產(chǎn)生EC50值，其代表保護(hù)50％病毒感染細(xì)胞對(duì)抗病毒細(xì)胞病變所需的濃度。
除了已描述于本文中的內(nèi)容外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將由前述說明明白本發(fā)明的各種不同改變。這些改變也落于附帶的權(quán)利要求書的范圍中。本專利申請(qǐng)中引用的每一參考文獻(xiàn)，包括專利、專利申請(qǐng)和出版物，是以全文并入本文中以供參考。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述式I化合物為
其中
虛線指任選的鍵；
W為
V為N、NO或CR5；
X為N、NO或CR2；
Y為N、NO或CR3；
Z為N、NO或CR4；其中V、X、Y和Z中最多一個(gè)為NO；
L為C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2、或S(O)2NR9；
RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、或SO2-NR10R12；
R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳環(huán)基、雜環(huán)基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10；
R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10或SO2-NR10R12；
R7為H或C1-8烷基，
所述C1-8烷基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述取代基所取代鹵素、C1-10鹵代烷基、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
或R7為H、C1-8烷基和-SO2C1-6烷基，
所述C1-8烷基未被取代或被1-6個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代羥基、-O-C1-6烷基、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和雜環(huán)，其中所述烷基、苯基和雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基，
所述-SO2C1-6烷基未被取代或被1-6個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代羥基、鹵素、-O-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和雜環(huán)，其中所述烷基、苯基和雜環(huán)未被取代或被1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
或R7為H、C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；
R8為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代氧代基團(tuán)、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、-C(O)-Ra、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’、和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’；或R8選自未被取代或被1至5個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代的C1-10烷基、-SO2C1-10烷基、吡啶基或苯基羥基、鹵素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、-SO2R14a、雜環(huán)、＝O(其中氧通過雙鍵連接)、苯氧基和苯基，其中所述烷基、苯基、苯氧基和雜環(huán)未被取代或被1至3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-COR11a、-CN、-NR12aR12a、-SO2R14a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a，以及-CONR12aR12a，其中所述烷基和烷氧基任選被1-5個(gè)氟原子所取代；或R8為下式的基團(tuán)
Y和Z獨(dú)立地選自-O-、-NR12b、-S-、-SO-、SO2-、-CR12bR12b-、-NSO2R14b-、-NCOR13b-、-CR12bCOR11b-、-CR12bOCOR13b-、-C-和-CO-；
R8a選自氫、未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的取代基取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-3個(gè)氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、羥基、-COR11b、-OCOR13b；或
R7和R8a一起成為C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元環(huán)；
R9a選自氫、未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的取代基取代的C1-6烷基、COR11b、羥基，以及未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的取代基取代的-O-C1-6烷基；或
R8a和R9a一起為C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元環(huán)；
R10a選自氫、羥基、未被取代或被1-6個(gè)氟原子所取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6環(huán)烷基和未被取代或被1-6個(gè)氟原子所取代的-O-C1-3烷基；或
R8a和R10a一起為C2-3烷基，形成5-6元環(huán)，其中該烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或
R8a和R10a一起為O-C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元環(huán)，其中該烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或
R8a和R10a一起為-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元環(huán)，其中該烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R11a和R11b獨(dú)立地選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R12a和R12b獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；或R12a和R12b可選自未被取代或被1-6個(gè)獨(dú)立地選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的取代基所取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-6個(gè)氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、-O-C3-6環(huán)烷基、羥基、未被取代或被1-6個(gè)選自氟、C1-3烷氧基、羥基和-COR11b的取代基所取代的-O-C1-6烷基；
R13a和R13b獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或由1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R14a和R14b獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未被取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
Cy和Cy’獨(dú)立地為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代氧代基團(tuán)、羥基、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd”；
R9為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
R10為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)；
R11為H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基氧基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3；
R12為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)；
Ra、Ra’和Ra”獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rb、Rb’和Rb”獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rc和Rd獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或
Rc和Rd與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rc’和Rd’獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或
Rc’和Rd’與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rc”和Rd”獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或
Rc”和Rd”與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
m為0、1或2；
n為0或1；
p為0或1；以及
q為0、1、2或3。
2.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述式I化合物為
其中
虛線指任選的鍵；
W為
V為N、NO或CR5；
X為N、NO或CR2；
Y為N、NO或CR3；
Z為N、NO或CR4；其中V、X、Y和Z中最多一個(gè)為NO；
L為C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2、或S(O)2NR9；
RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10，或SO2-NR10R12；
R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳環(huán)基、雜環(huán)基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10；
R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10或SO2-NR10R12；
R7為H或C1-8烷基，所述烷基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-10鹵代烷基、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
R8為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’，和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’；
Cy和Cy’獨(dú)立地為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd”；
R9為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
R10為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)；
R11為H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基氧基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3；
R12為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)；
Ra、Ra’和Ra”獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rb、Rb’和Rb”獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rc和Rd獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或
Rc和Rd與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rc’和Rd’獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或
Rc’和Rd’與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
Rc”和Rd”獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或
Rc”和Rd”與其相連的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；
n為0或1；
p為0或1；以及
q為0、1、2或3。
其中當(dāng)n為0時(shí)，R8不是被取代的四氫吡喃-4-基也不是未被取代的四氫吡喃-4-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中V為CR5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為CR2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CR3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CR4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為CR2；Y為CR3；以及Z為CR4。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中V為CR5，X為CR2；Y為CR3；以及Z為CR4。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH或C1-6烷氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H或OH。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-6烷基、C1-6羥烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)或雜環(huán)基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-6烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為丙-2-基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6中的一個(gè)不是H。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6中的一個(gè)是C1-4鹵代烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6為C1-4鹵代烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6為CF3。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7為H。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7為C1-8烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R8為C1-10烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，這些基團(tuán)各自任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R8為C1-10烷基，所述烷基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R8為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R8為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R8為苯基，所述苯基任選被1、2、3、4、5或6個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為0和R8為C1-8烷基，所述烷基被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基所取代OH、鹵素和-(CH2)q-C(O)Rb’。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為1，L為C1-4亞烷基，和R8為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基所取代鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、ORa’和-(CH2)q-C(O)Rb’。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為C1-4亞烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為亞甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為C(O)或S(O)2。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為0。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ia的結(jié)構(gòu)
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ib、Ic或Id的結(jié)構(gòu)
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ie或If的結(jié)構(gòu)
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ig的結(jié)構(gòu)
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下述的化合物
4-{[(1R3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}-1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己醇；
4-{[(1R3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯；
4-{[(1R3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯；
((1S，3R)-3-(3-氧雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(1R，3S)-N-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
(1R，3S)-3-異丙基-N-[(1-吡啶-3-基-1H-吡咯-2-基)甲基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
(1R，3S)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
(1R，3S)-3-異丙基-N-(喹啉-6-基甲基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
7-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮；
(1R，3S)-N-(2，4-二甲氧基芐基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-1-嘧啶-2-基哌啶-3-胺；
1-丁-2-炔-1-基-5-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}氮雜環(huán)庚-2-酮；
N-異丙基-3-(2-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}環(huán)戊基)丙酰胺；
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]茚滿-2-胺；
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-噻喃-4-胺11-二氧化物；
(1R，3S)-N-環(huán)戊基-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
3-(2-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}環(huán)戊基)-N-丙基丙酰胺；
6，8-二氟-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-1，2，3，4-四氫萘-2-胺；
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-1，2，3，4-四氫萘-2-胺；
2，5-脫水-1，3，4-三脫氧-3-{[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}戊糖醇；
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3，5-二甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；
(1R，3S)-3-異丙基-N-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫呋喃-3-胺；
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-N-甲基四氫呋喃-3-胺；
(1R，3S)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
(1R，3S)-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
4-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)苯酚；
(1R，3S)-N-(4-氟芐基)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
5-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)-2-甲氧基苯酚；
6-({[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基}甲基)-2H-14-苯并噁嗪-3(4H)-酮；
(1R，3S)-3-異丙基-N-(3-甲氧基-4-甲基芐基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺；
((1S，3R)-3-(芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(4-氯芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(4-甲氧基芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(4-羥基-3-甲基丁-2-基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(4-羥基-4-甲基戊-2-基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(2-(氯甲基)-3-羥基-2-甲基丙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮；
((1S，3R)-1-異丙基-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮；
((1S，3R)-1-異丙基-3-(甲基(新戊基)氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)苯磺酰胺；
((1S，3R)-1-異丙基-3-(1-苯基乙基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-1-異丙基-3-(1-苯基丙基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(二乙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮；
((1S，3R)-1-異丙基-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-1-異丙基-3-((3-甲氧基-四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(1，2-二苯基乙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-1-異丙基-3-(苯乙基氨基)環(huán)戊基)(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮；
3-氟-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)苯磺酰胺；
3-((1R，3S)-3-(2-羥基丙-2-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基氨基)-2，2-二甲基丙酸；
((1S，3R)-1-異丙基-3-(吡啶-3-基甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(3-羥基丙基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(芐基(異丙基)氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)苯甲酰胺；
N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)環(huán)己烷甲酰胺；
N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
((1S，3R)-1-異丙基-3-(萘-2-基甲基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(4-羥基-4-(噻唑-2-基)環(huán)己基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(4-苯氧基芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(3，4-二甲氧基芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
((1S，3R)-3-(3，5-雙(三氟甲基)芐基氨基)-1-異丙基環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)甲磺酰胺；
N-((1R，3S)-3-異丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)環(huán)戊基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；或
((1S，3R)-1-異丙基-3-(新戊基氨基)環(huán)戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。
40.組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
41.調(diào)控趨化因子受體的活性的方法，包括使所述趨化因子受體與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述趨化因子受體為CCR2或CCR5。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述調(diào)控為抑制。
44.治療患者中與趨化因子受體的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病的方法，包含對(duì)所述患者給藥治療上有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述趨化因子受體為CCR2或CCR5。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病為炎性疾病。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其還包括給藥抗炎劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述抗炎劑為抗體。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病為免疫失調(diào)。
50.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥狀硬化癥、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、疼痛、神經(jīng)性疼痛、移殖排斥、糖尿病或肥胖癥。
51.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病為癌癥。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述癌癥為與巨噬細(xì)胞相關(guān)的腫瘤。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌或多發(fā)性骨髓瘤。
54.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病或病癥為病毒感染。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中該病毒感染為HIV感染。
56.治療患者的HIV感染的方法，包括對(duì)該患者給藥治療上有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，進(jìn)一步包括同時(shí)或順序給藥至少一種抗病毒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物，其為趨化因子受體的調(diào)控劑。本發(fā)明的化合物和其組合物可用于治療與趨化因子受體的表達(dá)和/或活性相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07D498/00GK101341123SQ200680048234
公開日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2006年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者薛禇彪 申請(qǐng)人:因塞特公司