專(zhuān)利名稱(chēng)：作為gaba-b受體調(diào)節(jié)劑的咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABAB受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的化合物，制備所述化合物的方法，以及它們?cè)谝种茣簳r(shí)性食管下端括約肌松弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜合征(IBS)中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
食管下端括約肌(LES)易于間歇性松弛。因而，由于在那時(shí)機(jī)械屏障暫時(shí)性消失，使得胃中的流體能夠進(jìn)入食管，從而發(fā)生下文中稱(chēng)為“反流”的現(xiàn)象。
胃食管反流疾病(GERD)是最為普遍的上胃腸道疾病。目前的藥物療法目的在于減少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.現(xiàn)已認(rèn)為反流的主要機(jī)理取決于低滲的食管下端括約肌.然而，最近的研究(例如，Holloway&Dent(1990) Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，PP.517-535)已經(jīng)表明大多數(shù)的反流事件發(fā)生于暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESR)期間，即該松弛不是由吞咽引發(fā)的。還已發(fā)現(xiàn)經(jīng)常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是正常的。
因此，需要一種治療方法以降低TLESR的發(fā)病率，并由此預(yù)防反流。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)GABAB-受體激動(dòng)劑能夠抑制TLESR，這點(diǎn)在WO98/11885 A1中已經(jīng)得到了公開(kāi)。
GABAB-受體激動(dòng)劑 GABA(4-氨基丁酸)是一種中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)。通常將GABA受體分為GABAA和GABAB受體亞型.GABAB受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)超家族。
研究最多的GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬(4-氨基-3-(對(duì)氯苯基)丁酸；公開(kāi)于CH 449046中)用作解痙藥。EP 356128 A2描述了GABAB受體激動(dòng)劑(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治療中的應(yīng)用，特別是在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中的應(yīng)用。
EP 463969 A1和FR 2722192 A1公開(kāi)了在丁基鏈的3-碳上具有不同雜環(huán)取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公開(kāi)了與GABAB受體位點(diǎn)有高度親和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 A1公開(kāi)了(3-氨基丙基)甲基次膦酸的衍生物，它們被描述為有效的GABAB受體激動(dòng)劑。在WO 01/41743 A1和WO 01/42252 A1中還分別公開(kāi)了其他的(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中討論了幾種次膦酸類(lèi)似物關(guān)于它們與GABAB受體親和力的構(gòu)效關(guān)系。在Bioorg.&Med.Chem.Lett.(1998)，8，3059-3064中討論了亞磺酸類(lèi)似物及其GABAB受體活性.關(guān)于GABAB配體更為綜合性的描述可參見(jiàn)Curr.Med.Chem.-Central Nervous SystemAgents(2001)，1，27-42。
GABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié) 已公開(kāi)了2，6-二叔丁基-4-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)苯酚(CGP7930)和3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，2-二甲基丙醛(公開(kāi)于US 5,304,685中)能夠?qū)μ烊缓椭亟M的GABAB受體活性產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(Society forNeuroscience，30th Annual Meeting，New Orleans，La.，Nov，4-9，2000Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB ReceptorActivity，S.Urwyler等；Molecular Pharmacol.(2001)，60，963-971)。
已描述了N，N-二環(huán)戊基-2-甲基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺能夠?qū)ABAB受體產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，307(2003)，322-330)。
最近有關(guān)GPCR變構(gòu)調(diào)節(jié)的綜述可參見(jiàn)ExpertOpin.Ther.Patents(2001)，11，1889-1904。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了通式(I)的化合物
其中 R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基，C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或 R1表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R5、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代； R2表示C2-C6烷基、芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代； R3表示C1-C10烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、 酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或 R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、酮基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或 R3表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基，硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或 R3表示氨基，任選被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10環(huán)烷基單或雙取代； R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、COR8、腈、SO2R9、NR6SO2R7、NR6C＝ONR7、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或 R4表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、CO2R8、SO3R5、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的所述芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代； R5各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基； R6各自獨(dú)立地表示鹵素、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代； R7各自獨(dú)立地表示鹵素、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代； R8各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代； R9各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代 其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)可替換為O、N或S的碳原子；其中沒(méi)有一個(gè)O、N或S位于與任何其他O、N或S鄰近的位置； 其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)被氟代替的碳原子； 以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體及其鹽； 以下除外 1H-咪唑-5-羧酸，4-(乙酰氨基)-1，2-二甲基，乙酯； 1H-咪唑-5-羧酸，4-(苯甲酰氨基)-1，2-二甲基，乙酯； 1H-咪唑-5-羧酸，1，2-二甲基-4-[(甲基氨基)羰基]氨基]-，乙酯； 乙酰胺，N-(5-苯甲?；?1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-溴；乙酰胺，N-[5-苯甲?；?2-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-咪唑-4基]； 1H-咪唑-5-乙酸，4-[(3-乙氧基-1，3-二氧代丙基)氨基]-1-乙基-2-甲基-α-氧代，乙酯； 1H-咪唑-5-乙酸，4-[(氯乙?；?氨基]-1-乙基-2-甲基-α-氧代，乙酯； 和1H-咪唑-5-乙酸，1-乙基-2-甲基-α-氧代-4-[(苯基乙?；?氨基]-，乙酯。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示C1-C4烷基，其任選被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示C4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，R1表示被一個(gè)芳基取代的甲基。
在本發(fā)明又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述芳基是苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示未取代的苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2表示C1-C4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，R3表示C1-C4烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，R3表示C1-C10烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明又一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案，R4表示C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或C3-C7環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、酰胺、磺酰胺、脲或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4表示C1-C4烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。在本發(fā)明又一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4表示C1-C4烷基，被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，R4表示芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案，R4表示苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸取代。根據(jù)本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案，R4表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。根據(jù)本發(fā)明另外的實(shí)施方案，所述雜芳基選自2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑(benzodioxin)、吡啶、噻吩、吡唑和噻唑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示C1-C6烷基。
在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中， R1表示C1-C10烷基；任選被一個(gè)芳基取代； R2表示C1-C6烷基； R3表示C1-C10烷氧基； R4表示C1-C10烷基；任選被一個(gè)芳基取代；或 R4表示芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
在本發(fā)明又一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中， R1表示C1-C4烷基；任選被一個(gè)芳基取代； R2表示C1-C6烷基； R3表示C1-C4烷氧基； R4表示C1-C6烷基；任選被一個(gè)芳基取代；和 R4表示芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及選自以下的化合物 乙基1-苯甲基-2-乙基-4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1H-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基1-苯甲基-4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 乙基4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-1-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基1-苯甲基-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 甲基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-乙基-1-甲基1H-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基1-異丁基-4-[(2-苯基丁?；?氨基]-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 叔丁基1-苯甲基-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 乙基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯； 乙基4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；和 乙基1-異丁基-4-[(2-苯基丁?；?氨基]-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯。
以上式(I)化合物可用作正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑以及激動(dòng)劑。
以上式(I)化合物的分子量通常在300g/mol至700g/mol的范圍內(nèi)。
應(yīng)該理解本發(fā)明還涉及式(I)化合物的任何和全部互變異構(gòu)形式。
式(I)的定義使用的常用術(shù)語(yǔ)具有以下含義 C1-C10烷基是具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或庚基。烷基可以包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類(lèi)雜原子取代.此類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
C1-C7烷基是具有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或庚基。烷基可以包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類(lèi)雜原子取代.此類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
C1-C6烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或己基。烷基可以包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類(lèi)雜原子取代.此類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
C1-C4烷基是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。烷基可以包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類(lèi)雜原子取代.此類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
C2-C10烯基是具有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、異丙烯基和1-丁烯基。烯基可包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原予，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類(lèi)雜原子取代。烯基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
C3-C10炔基是具有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基可包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類(lèi)雜原子取代。炔基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
C2-C10環(huán)烷基是具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基也可以是未飽和的。環(huán)烷基可以具有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類(lèi)雜原子取代。環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
C1-C10烷氧基是具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是環(huán)狀的，部分未飽和的或未飽和的，例如丙烯氧基或環(huán)戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如苯甲氧基或苯氧基。
C1-C4烷氧基是具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
C1-C10硫代烷氧基是具有1-10個(gè)碳原子的硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代異丙氧基、硫代異丁氧基，仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未飽和的，例如硫代丙烯氧基或者是芳族的，例如硫代苯甲氧基或硫代苯氧基。
本文中的術(shù)語(yǔ)“酮基”被定義為與碳原子雙鍵結(jié)合的二價(jià)氧原子。碳原子位于鄰近于與二價(jià)氧鍵合的碳原子處。
本文中的術(shù)語(yǔ)“芳基”被定義為具有6-14個(gè)碳原予的芳環(huán)，其包含單環(huán)或多環(huán)化合物，例如苯基、苯甲基或萘基。多環(huán)是飽和的，部分未飽和或飽和的。
本文中的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”被定義為具有3-14個(gè)碳原子的包含單環(huán)和多環(huán)化合物兩者的芳族環(huán)，其中一個(gè)或幾個(gè)環(huán)原子是氧、氮或硫，例如呋喃基、噻吩基或咪唑并吡啶。多環(huán)是飽和的，部分未飽和或飽和的。
本文中使用的鹵素選自氯、氟、溴或碘。
當(dāng)式(I)化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，它們能夠存在幾種立體化學(xué)形式。本發(fā)明包括了異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的立體異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一步包括幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和非對(duì)映體。
在應(yīng)用時(shí)，式(I)化合物可以是中性形式，例如羧酸，或者是鹽的形式，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。例如所述化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽或鎂鹽。
式(I)化合物可用作正變構(gòu)GBR(GABAB受體)調(diào)節(jié)劑。正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑被定義為一種通過(guò)與GABAB受體蛋白在不同于內(nèi)源性配體所使用的位點(diǎn)上相結(jié)合，從而能夠使GABAB受體對(duì)GABA和GABAB受體激動(dòng)劑更為敏感的化合物。正變構(gòu)GBR調(diào)節(jié)劑與激動(dòng)劑產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增加了GABAB受體激動(dòng)劑的效能和/或內(nèi)在效力。還顯示正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑能夠產(chǎn)生激動(dòng)作用。因此，式(I)化合物能夠有效用作完全激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是用于治療的式(I)的化合物。
由于施用了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而使得GABAB受體對(duì)GABAB受體激動(dòng)劑更為敏感，因此觀察到GABAB激動(dòng)劑對(duì)暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESR)的抑制作用增強(qiáng)。因而本發(fā)明涉及式(I)的正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESRs)的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于預(yù)防反流的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的應(yīng)用。
對(duì)嬰兒中的回流進(jìn)行有效治療將是預(yù)防以及治療由反流的胃內(nèi)容物的吸入引起的肺部疾病，以及治療發(fā)育停滯，尤其是攝入的營(yíng)養(yǎng)物的過(guò)量損失引起的發(fā)育停滯的一個(gè)重要途徑。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療肺部疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療發(fā)育停滯的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防哮喘，例如與反流有關(guān)的哮喘的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防喉炎或慢性喉炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESRs)的方法，由此給需要這種抑制的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是預(yù)防反流的方法，由此給需要這種預(yù)防的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療或預(yù)防回流的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的又一個(gè)方面是治療或預(yù)防嬰兒中回流的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療、預(yù)防或抑制肺部疾病的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。所治療的肺部疾病尤其是由反流的胃內(nèi)容物的吸入引起的。
本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療發(fā)育停滯的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防哮喘，例如與反流有關(guān)的哮喘的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面治療或預(yù)防喉炎或慢性喉炎的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療功能性胃腸道障礙(FGD)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給患有所述病癥的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療功能性消化不良的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療功能性消化不良的方法，由此給患有所述病癥的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不適。不適的特征在于上腹部發(fā)脹、早期過(guò)飽、胃氣脹或惡心，或者不適可以與這些癥狀相組合?；加泄δ苄韵涣嫉幕颊邚牟≡瓕W(xué)上可分為兩類(lèi) 1-那些具有可確認(rèn)的病理生理學(xué)或微生物學(xué)異常的患者，這些異常為不確定的臨床關(guān)聯(lián)性(例如幽門(mén)螺旋桿菌胃炎、組織十二指腸炎、膽結(jié)石、內(nèi)臟過(guò)敏癥、胃十二指腸蠕動(dòng)障礙(dysmotility))。
2-癥狀無(wú)法解釋的患者。
功能性消化不良能通過(guò)以下所述進(jìn)行診斷 前12個(gè)月中的至少十二周出現(xiàn)如下情況，這些情況不必是連續(xù)的， 1-持續(xù)性或再發(fā)性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不適)，以及 2-沒(méi)有可能用于解釋癥狀的器質(zhì)性疾病跡象(包括上部?jī)?nèi)窺鏡檢查中出現(xiàn)的)，以及 3-沒(méi)有跡象表明消化不良只能通過(guò)排便得到緩解，或伴隨著發(fā)生排便頻率或形式的變化. 功能性消化不良可根據(jù)特征性的癥狀模式分成幾個(gè)亞型，例如潰瘍樣消化不良、蠕動(dòng)障礙樣消化不良以及未指定(非特異性)的消化不良。
當(dāng)前，治療功能性消化不良大多是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并且直接緩解顯著癥狀。最常使用的治療方法還包括抗抑郁藥。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的藥物中的應(yīng)用，這些腸易激綜合征例如便秘為主的IBS，腹瀉為主的IBS或交替腸運(yùn)動(dòng)為主的IBS。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
在本文IBS被定義為具有特定癥狀的慢性功能性障礙，它包括伴隨有腸功能改變的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性腹部疼痛和不適，其通常具有腹部氣脹和腹脹.一般根據(jù)主要的腸表現(xiàn)將IBS分成三個(gè)亞類(lèi) 1-腹瀉為主的 2-便秘為主的 3-交替腸運(yùn)動(dòng)為主的。
腹部疼痛或不適是IBS的標(biāo)志，其存在于三種亞類(lèi)中。IBS癥狀現(xiàn)已根據(jù)Rome標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分類(lèi)，隨后又按Rome II標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改。IBS癥狀表述中的這種一致性有助于在設(shè)計(jì)和評(píng)估IBS臨床研究中實(shí)現(xiàn)意見(jiàn)一致。
Rome II診斷標(biāo)準(zhǔn)是 1-在上年以?xún)?nèi)的至少12周中出現(xiàn)腹部疼痛或不適(不必是連續(xù)性的) 2-兩種或兩種以上的下列癥狀 a)排便可以緩解 b)排便頻率開(kāi)始發(fā)生變化 c)糞便硬度開(kāi)始發(fā)生變化 本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防CNS障礙，例如焦慮癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防CNS疾病，例如焦慮癥的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防抑郁癥的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防依賴(lài)性，例如酒精或尼古丁依賴(lài)性的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防依賴(lài)性，例如酒精或尼古丁依賴(lài)性的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”應(yīng)當(dāng)理解為包括完全激動(dòng)劑以及部分激動(dòng)劑，由此“部分激動(dòng)劑”應(yīng)當(dāng)理解為能夠部分激活而非完全激活GABAB受體的化合物。
在本文中，詞語(yǔ)“TLESR”，暫時(shí)性食管下端括約肌松弛可根據(jù)Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.160-610。進(jìn)行定義。
詞語(yǔ)“反流’被定義為從胃中能夠進(jìn)入食管的流體，其能夠進(jìn)入食管是由于那時(shí)機(jī)械屏障出現(xiàn)了暫時(shí)性消失。
詞語(yǔ)“GERD”(胃食管反流疾病)可根據(jù)van Heerwarden，M.A.，SmoutA.J.P.M，2000；Diagnosis of reflus disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774進(jìn)行定義。
功能性胃腸障礙，例如功能性消化不良可根據(jù)Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain.InDrossman DA，Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，編輯.Rome IIFunctional Gastrointestinal DisordersDiagnosis，Pathophysiology and Treatment.第2版.McLean，VADegnon Associates，Inc.；2000351-432 and Drossman DA，Corazziari E，5 Talley NJ，Thompson WG and Whitehead WE.Rome IIA multinational consensusdocument on Functional Gastrointestinal Disorders.Gut 45(Suppl.2)，III-II81.9-1-1999進(jìn)行定義。
腸易激綜合征(IBS)可根據(jù)Thompson WG，Longstreth GF，DrossmanDA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C Functional BowelDisorders and Functional Abdominal Pain.InDrossman DA，Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，編輯Rome IIFunctionalGastrointestinal DisordersDiagnosis，Pathophysiology and Treatment.第2版.McLean，VADegnon Associates，Inc.；2000351-432 and DrossmanDA，Corazziari E，5 Talley NJ，Thompson WG and Whitehead WE.Rome IIA multinational consensus document on Functional GastrointestinalDisorders.Gut 45(Suppl.2)，III-II81.9-1-1999進(jìn)行定義。
根據(jù)本發(fā)明的“組合”指的是“固定組合”或“多部件試劑盒的組合”。
“固定組合”被定義為一種組合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑在一個(gè)單元中存在?！肮潭ńM合”的一個(gè)實(shí)例是藥物組合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑以混合物的形式存在。“固定組合”的另一個(gè)實(shí)例是藥物組合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑在一個(gè)單元中存在，而并非以混合物的形式存在。
“多部件試劑盒的組合”被定義為一種組合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑在一個(gè)以上的單元中存在?！岸嗖考噭┖械慕M合”的一個(gè)實(shí)例是一種組合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑分開(kāi)存在?！岸嗖考噭┖械慕M合”的組分可以同時(shí)施用、順序給藥或分開(kāi)施用，即分開(kāi)施用或共同施用。
術(shù)語(yǔ)“正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”被定義為一種通過(guò)與受體蛋白在不同于內(nèi)源性配體所使用的位點(diǎn)上相結(jié)合，從而能夠使受體對(duì)受體激動(dòng)劑更為敏感的化合物。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“治療方法”和“治療”還包括“預(yù)防”和/或預(yù)防方法.術(shù)語(yǔ)“治療的”和“在治療上”應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。
藥物制劑 式(I)的化合物能夠單獨(dú)進(jìn)行配制，或者與GABAB受體激動(dòng)劑組合進(jìn)行配制。
對(duì)臨床應(yīng)用而言，按照本發(fā)明，式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，適合于配制成口服施用的藥物制劑。制劑領(lǐng)域的普通技術(shù)人員還可以考慮直腸、腸胃外或任何其他的施用途徑。因此，式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，可使用藥學(xué)和藥理學(xué)上可接受的載體或輔料進(jìn)行配制。載體可以呈固體、半固體或液體稀釋劑的形式。
根據(jù)本發(fā)明，制備口服藥物制劑時(shí)，待配制的式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，可以和固體、粉狀成分，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物，明膠或另外適合的成分，以及與崩解劑和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醇富馬酸鈉和聚乙二醇蠟混合。然后將所得到的混合物加工成顆粒劑或壓制成片劑。
軟明膠膠囊可用含有式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，以及植物油、脂肪或其它適合于軟明膠膠囊的載體的混合物的膠囊來(lái)制備。硬明膠膠囊可包含式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，與固體粉狀成分如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠組合。
用于直腸施用的劑量單元可以制備成(i)栓劑形式，包含了與中性脂肪堿混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠囊形式，包含式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，以與植物油、石蠟油或其它適合于明膠直腸膠囊的載體的混合物的形式；(iii)預(yù)制微灌腸劑形式；或(iv)干燥的微灌腸劑制劑形式，施用前用適當(dāng)溶劑進(jìn)行重構(gòu)。
用于口服施用的液體制劑可以制備成糖漿劑或懸浮劑形式，例如溶液或懸浮液，其含有式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，并且制劑的剩余部分由蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物組成。如果需要，該液體制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。用于口服施用的液體制劑也可制成干粉形式，使用前用適當(dāng)溶劑重構(gòu)。
用于腸胃外施用的溶液可制備成式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶液形式。這些溶液也可含有穩(wěn)定成分和/或緩沖成分，并且可分配成安瓿或小瓶形式的單位劑量。用于腸胃外施用的溶液也可制成干粉制劑，使用前臨時(shí)用適當(dāng)溶劑重構(gòu)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，可每日一次或兩次進(jìn)行施用，取決于患者病癥的嚴(yán)重程度。式(I)化合物的典型日劑量為所治療患者的每公斤體重0.1至100mg，但是這取決于各種因素，例如施用途徑、患者的年齡和體重以及患者病癥的嚴(yán)重程度。
制備方法 本發(fā)明的式(I)化合物可根據(jù)以下通常的方法進(jìn)行制備，其中R1、R2、R3和R4如上文所定義(流程

圖1；相關(guān)文獻(xiàn)Tetrahedron(1982)，381435-1441，公開(kāi)了lH-咪唑-5-羧酸，4-(乙酰氨基)-l-甲基-2-(甲硫基)-，乙酯，也稱(chēng)為1H-咪唑-5-羧酸，4-(乙酰氨基)-1，2-二甲基-，乙酯，和1H-咪唑-5-羧酸，4-(乙酰氨基)-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯，也稱(chēng)為lH-咪唑-5-羧酸，4-(苯甲酰氨基)-l，2-二甲基-，乙酯)，
流程圖1 其中在有機(jī)溶劑，例如THF等中使用酰氯(典型地為1.0-2.0當(dāng)量)，可以將式(II)的氨基咪唑有效地酰化為式(I)化合物。該反應(yīng)是在存在堿，例如三乙胺和溫度為25-50℃的情況下，或是在存在聚合物承載的二異丙基乙基胺(PS-DIPEA；1.5-3當(dāng)量)的情況下，于環(huán)境溫度至50℃時(shí)攪拌4-18小時(shí)而進(jìn)行的。通過(guò)親核陰離子交換樹(shù)脂Isolute-NH2過(guò)濾反應(yīng)混合物，使用THF洗脫并在真空下蒸發(fā)，從而得到油狀形式或無(wú)定形固體形式的預(yù)期產(chǎn)物。
式(II)的氨基咪唑是通過(guò)在堿性條件加熱試劑由中間體(III)以及α鹵代羰基化合物而制備(流程圖2；相關(guān)文獻(xiàn)Tetrahedron Lett.(1966)，1885-1889和Monatshefie für Chemie(1976)，1071413-1421)。

流程圖2 根據(jù)流程圖3，中間體(III)是通過(guò)在乙醇中加熱N-氰基亞氨酸丙酯(cyanopropanimidoate)和脂肪胺2小時(shí)來(lái)制備。

流程圖3 中間體(IV)是在磷酸鹽緩沖液存在的情況下通過(guò)用氰基酰胺(cyanoamide)處理亞氨酸烷基酯(alkylimidoate)鹽酸化物而制備。亞氨酸烷基酯可使用常規(guī)條件來(lái)制備，如流程圖4所突出顯示(Lit.European Journal of Organic Chemistry 2005，2，452-456；Journal ofOrganic Chemistry 1953，18，653-656和ibid 1989，54，1256-1264；Synthesis 1971，5，263；European Journal of Medicinal Chemistry 1981，16，175-179)。

流程圖4 實(shí)施例 實(shí)施例1 合成乙基1-苯甲基-2-乙基-4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1H-咪唑-5-羧酸酯
將乙基4-氨基-1-苯甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(0.73mmol)溶于DCM中并加入三乙胺(1.46mmol)。逐滴加入4-氯苯甲酰氯(1.46mmol)。在加入水0.5小時(shí)后停止反應(yīng)并通過(guò)分相器進(jìn)行過(guò)濾。除去溶劑并將所得粗制材料進(jìn)一步通過(guò)高效色譜法使用MeCN∶NH4OAc-緩沖液梯度5∶95-95∶5％作為洗脫液進(jìn)行純化，得到預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率為38％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，IH)，7.88(d，2H)，7.42(d，2H)，7.32-7.19(m，3H)6.94(d，2H)，5.44(s，2H)，4.21(q，2H)，2.14 q，2H)，1.27(t，3H)，1.14(t，3H).MS m/z 412.15(M+H)+ 實(shí)施例2 合成乙基4-氨基-1-苯甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
將N-苯甲基N’-氰基亞氨酸丙酯(1.44mmol)和碳酸鉀(1.73mmol)溶于無(wú)水DMF(2.5mL)并在室溫逐滴加入乙酸溴乙酯(1.73mmol)。將反應(yīng)加熱至90℃，持續(xù)8-12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-5-10℃，并加入部分叔丁醇鉀(2.89mmol)。在-5℃，10分鐘后通過(guò)加入水(5mL)使反應(yīng)淬滅。向反應(yīng)混合物中加入EtOAc(7mL)，分離水層并用EtOAc萃取幾次。將有幾層合并，用鹽水洗滌，在NaSO4干燥。在過(guò)濾后除去溶劑得到96mg粗制材料。MS m/z 2174.19(M+H)+。
實(shí)施例3 合成(1E)-N-苯甲基-N’-氰基亞氨酸丙酯(用作中間體)
將乙基(1E)-N-氰基亞氨酸丙酯(4.36mmol)溶于EtOH(5mL)中，并逐滴加入苯甲胺(4.36mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。然后，將混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。將粗制材料溶解于EtOAc(5mL)中，并通過(guò)硅膠塞(silica plug)使用EtOAc作為洗脫劑進(jìn)行過(guò)濾。通過(guò)蒸發(fā)濃縮濾液，得到固體產(chǎn)物(產(chǎn)率68.2％)。1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.36-7.21(m，5H)，4.81(s，2H)，2.57(q，2H)，1.26(s，3H).MS m/z 188.13(M+H)+ 實(shí)施例4 合成乙基(1E)-N-氰基亞氨酸丙酯(用作中間體)
在0℃，1分鐘內(nèi)向冷卻在冰浴中的乙基氰(108.9mmol)和EtOH(130.7mmol)的混合物中加入鹽酸蒸汽。將反應(yīng)混合物攪拌15-20分鐘，而將混合物的溫度保持在4℃。蒸發(fā)溶劑獲得為白色固體的乙基亞氨酸丙酯(propanimidoate)鹽酸化物(67％)。隨后，將乙基亞氨酸丙酯(50mmol)和氰基酰胺(43mmol)溶于蒸餾水中并在冰浴中冷卻，隨后磷酸鹽緩沖液(部分；立即形成堅(jiān)硬固體)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，分離有幾層，在NaSO4干燥后，獲得預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)率75.5％。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.43(q，2H)，2.68(q，2H)，1.45(t，3H)，1.24(s，3H)。
以下化合物通過(guò)與以上所述實(shí)施例類(lèi)似的方式/方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例5 乙基(1E)-N-氰基亞氨酸丁酯(cyanobutanimidoate)(用作中間體)
產(chǎn)率93.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(q，2H)，2.63(t，2H)，1.71(dt，2H)，1.31(t，3H)，0.96(t，3H)。
實(shí)施例6 乙基(1E)-N-氰基-2-亞氨酸甲基丙酯(用作中間體)
產(chǎn)率78.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(q，2H)，3.19(m，1H)，1.29(t，3H)，1.19(d，6H)。
實(shí)施例7 (1E)-N’-氰基-N-亞氨酸異丁基丙酯(用作中間體)
產(chǎn)率79％。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ3.06(d，2H)，2.54(q，2H)，1.91-1.79(m，IH)，1.27(t，3H)，0.90(d，6H)。
實(shí)施例8 (1E)-N-苯甲基-N’-氰基-2-亞氨酸甲基丙酯(用作中間體)
產(chǎn)率89.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(bs，IH)，7.34-7.28(m，2H)，7.26-7.17(m，3H)，4.36(d，2H)，3.03-2.91(m，IH)，1.21(d，6H)。
實(shí)施例9 (1E)-N’-氰基-N-亞氨酸異丁基丁酯(用作中間體)
產(chǎn)率79.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(bs，IH)，3.08(t，2H)，2.53(t，2H)，1.92-1.80(m，IH)，1.79-1.67(m，2H)，0.97(t，3H)，0.88(d，6H)。
實(shí)施例10 乙基4-氨基-2-乙基-1-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
MS m/z 240.20(M+H)+ 實(shí)施例11 甲基4-氨基-1-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(bs，2H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，2.50(t，2H)，1.66(dt，2H)，0.93(t，3H)。
實(shí)施例12 叔丁基4-氨基-1-苯甲基-2-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
MS m/z 316.3(M+H)+ 實(shí)施例13 叔丁基4-氨基-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
MS m/z 282.2(M+H)+ 實(shí)施例14 乙基4-氨基-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
MS m/z 254.1(M+H)+ 實(shí)施例15 叔丁基4-氨基-1-苯甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
MS m/z 302.24(M+H)+ 實(shí)施例16 甲基4-氨基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中間體)
產(chǎn)率26.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.80(s(寬)，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，3H)，2.60(q，2H)，1.27(t，3H).MS m/z 184.20(M+H)+ 實(shí)施例17 叔丁基1-苯甲基-4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率30.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，IH)，7.92(d，2H)，7.44(d，2H)，7.33-7.20(m，4H)6.92(d，2H)，5.44(s，2H)，2.74(q，2H)，1.35(s，9H)，1.26(t，3H).MS m/z 440.19(M+H)+ 實(shí)施例18 乙基4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-1-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率6.7％。1H NMR 400MHz，CDCl3)δ10.25(s，IH)，7.92(d，2H)，7.54(d，2H)，4.10-4.00(m，4H)2.68(q，2H)，1.96-1.83(m，IH)，1.21(t，3H)，0.97(t，3H)，0.8(d，6H).MS m/z 378.00(M+H)+ 實(shí)施例19 叔丁基1-苯甲基-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率38.2％。1H NMR 400MHz，CDCl3)δ10.71(s，IH)，7.32-7.18(m，3H)，7.05-6.99(m，1H)，6.94-6.83(m，5H)，5.43(s，2H)，4.84-4.76(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.29-20(m，1H)，2.68(q，2H)，1.39(s，9H)，1.21(t，3H).MS m/z 464.25(M+H)+ 實(shí)施例20 甲基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率34.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，IH)，7.24(s，IH)，7.03-6.97(m，IH)，6.92-6.85(m，2H)，4.32-4.76(m，IH)，4.62-4.58(m，IH)，4.28-4.21(m，IH)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)，2.75(q，2H)，1.29(t，3H).MSm/z 346.23(M+H)+ 實(shí)施例21 叔丁基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率13.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(bs，IH)，7.04-6.96(m)，6.93-6.82(m)，4.82-4.72(m)，4.64(dd，1H)，4.30-4.16(m)，3.96(d，2H)，2.69(t，2H)，2.59(s，3H)，2.08-1.91(m)，1.85-1.71(m)，1.57(s，8H)，0.98(t，3H)，0.86(d，6H).MS m/z 444.2(M+H)+ 實(shí)施例22 叔丁基4-[(4-氯苯甲酰)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率21.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.19(bs，IH)，7.93(d，2H)，7.43(d，2H)，4.01(d，2H)，2.76(t，3H)，2.59(bs)，2.10-1.97(m)，1.91-1.78(m)，1.53(s，9H)，1.02(t，3H)，0.9(d，6H).MS m/z 420.2(M+H)+. 實(shí)施例23 叔丁基1-異丁基4-[(2-苯基丁酰基)氨基]-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率28.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(bs，IH)，7.42-7.34(m)，7.32-7.17(m)，3.90(d，2H)，2.66(t，2H)，2.59(s，IH)，2.28-2.14(m)，2.01-1.71(m)，1.49(s，9H)5 0.97(t 3H)，0.9(t，3H)，0.86-0.80(m).MS m/z 428.3(M+H)+. 實(shí)施例24 叔丁基1-苯甲基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率7.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(bs，IH)，7.31-7.17(m，3H)，7.05-6.98(m，1H)，6.93-6.81(m，4H)，5.47(bs，2H)，4.79(bs，1H)，4.65(dd，1H)，4.32-4.18(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.58(s，4H)，1.37(s，7H)，1.29-1.21(m，4H).MS m/z 478.2(M+H)+. 實(shí)施例25 乙基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率8.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(bs，1H)，7.04-6.97(m)，6.94-6,79(m)，4.80(d，1H)，4.62(dd，1H)，4.43-4.28(m，2H)，4.27-4.19(m)，4.0(d，2H)，2.72(t，2H)，2.59(s，2H)，2.09-1.94(m)，1.86-1.67(m)，1.37(t，3H)，0.99(t，3H)，0.87(d，6H).MS m/z 416.2(M+H)+ 實(shí)施例26 乙基4-[(4-苯基丁?；?氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率7.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(bs，1H)，7.91(d，2H)，7.43(d，2H)，4.34s(q，2H)，4.01(d，1H)，2.75(t，2H)，2.59(s，1H)，2.12-1.98(m)，1.91-1.78(m)，1.34(t，3H)，1.01(t，3H)，0.9(d，5H).MS m/z392.2(M+H)+. 實(shí)施例27 乙基1-異丁基4-[(2-苯基丁酰基)氨基]-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
產(chǎn)率8.4％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(bs，IH)，7.40-7.18(m)，4.25-4,08(m)，3.91(d，2H)，2.64(t，2H)，2,58(s，IH)，2.31-2.17(m)，2.02-1.68(m)，1.22(t，3H)，0.96(t，3H)，0.92-0.78(m).MS m/z 400.3(M+H)+. 分析 使用Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+系統(tǒng)進(jìn)行LC-MS分析，通過(guò)單一波長(zhǎng)(254nm)UV檢測(cè)法測(cè)量純度.通過(guò)Xterra TM MS C8 3.5μm，4.6×30mm柱，8并聯(lián)，進(jìn)行色譜分析。通過(guò)8柱將流速15ml/min分流為1.9ml/min流速。10分鐘的色譜梯度如下 流動(dòng)相A95％ACN+5％0,010 M NH40Ac 流動(dòng)相B5％ACN+95％0,010 M NH40Ac 10分鐘 0,0分鐘0％A 8,0分鐘 100％A 9,0分鐘 100％A 9,1分鐘 0％A 在400MHz進(jìn)行NMR分析。
生物學(xué)評(píng)價(jià) 正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑在體外功能測(cè)定中的影響 在存在或不存在正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的條件下，研究GABA和巴氯芬對(duì)CHO細(xì)胞中胞內(nèi)鈣釋放的影響，其中CHO細(xì)胞表達(dá)GABAB(1A，2)受體異源二聚體。本發(fā)明的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增加GABA的效力和功效。
化合物的效力，即化合物降低GABA的EC50的能力，可通過(guò)將GABA的EC50降低50％所需的濃度來(lái)反映。這些效力類(lèi)似于Urwyler等報(bào)道的CGP7930(可從Tocris，Northpoint，F(xiàn)ourth Way，Avonmouth，Bristol，BS11 8TA，UK購(gòu)得)的效力。CGP7930能夠?qū)ABA的效力由EC50約170-180nM增加至EC50約35-50nM。
實(shí)驗(yàn)程序 材料 從Life technologies(Paisley，Scotland)購(gòu)得Nut mix F-12(Ham)細(xì)胞培養(yǎng)基、OPTI-MEM I還原型血清培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)、青霉素/鏈霉素溶液(PEST)、遺傳霉素、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖液)，1M溶液)、漢克平衡鹽液(HBSS)和zeocin；從Sigma(St Louis，USA)購(gòu)得聚乙烯亞胺、丙磺舒、巴氯芬和γ-氨基丁酸(GABA)；從MolecularProbes(Oregon，USA)購(gòu)得Fluo-3 AM。從Amersham PharmaciaBiotech(Uppsala，Sweden)購(gòu)得4-氨基-正[2，3-3H]丁酸([3H]GABA)。
產(chǎn)生表達(dá)GABAB受體的細(xì)胞系 從人腦cDNA克隆GABABRla和GABABR2，然后分別亞克隆入pCl-Neo(Promega)和pALTER-1(Promega)。使用pCI-Neo-GABABRlacDNA質(zhì)粒和pLEC1-Gαqi5(Mole -cular Devices，CA)構(gòu)建GABABRla-Gαqi5融合蛋白表達(dá)載體。為了使Gαqi5百日咳毒素變得不敏感，使用標(biāo)準(zhǔn)的PCR方法，通過(guò)引物5′-GGATCCATGGCATGCTGCCTGA GCGA-3′(正向)和5′-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3′(反向)將Cys356突變成Gly。將Gαqi5nutcDNA連接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和NotI位點(diǎn)。使用引物5′-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3′(正向)和5′-GGATCCCTTATAAAGCAAA TGCACTCGA-3′(反向)，通過(guò)PCR從pCI-Neo-GABABRla中擴(kuò)增GABABRla編碼序列，并且將其亞克隆入pcDNA3.0-Gαqi5nut的BamHI位點(diǎn)。
為優(yōu)化GABABR2的Kozak共有序列，使用Altered Sites Mutagenesis試劑盒根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)(Promega)進(jìn)行原位誘變，所用引物為5′-GAATTCGCACCA TGGCTTCCC-3′。然后使用Xho I+Kpn I從pALTER-1限制性酶切優(yōu)化后的GABABR2，并將其亞克隆入哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3.1(-)/Zeo(Invitrogen)，從而得到最終的構(gòu)建體，pcDNA3.1(-)/Zeo-GABABR2。
為產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞系，37℃下在Nut mix F.12(Ham)培養(yǎng)基中培養(yǎng)CHO-K1細(xì)胞，該培養(yǎng)基置于增濕的CO2培養(yǎng)箱中并補(bǔ)充了10％FBS、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素。用1mM EDTA的PBS溶液分離細(xì)胞，并在100mm培養(yǎng)皿中接種1百萬(wàn)細(xì)胞。24小時(shí)后用OptiMEM取代培養(yǎng)基，在CO2培養(yǎng)箱中孵化1小時(shí)。
為產(chǎn)生表達(dá)GABABRla/GABABR2異源二聚體的細(xì)胞系，在5mlOptiMEM中混合GABABRla質(zhì)粒DNA(4μg)、GABABR2質(zhì)粒DNA(4μg)和lipofectamine(24μl)，并在室溫下孵化45分鐘。將細(xì)胞暴露于轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基5小時(shí)，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基。再培養(yǎng)細(xì)胞10天，然后加入選擇性試劑(300μg/ml潮霉素和400μg/ml遺傳霉素)。轉(zhuǎn)染24天后，使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson，Palo Alto，CA)通過(guò)流式細(xì)胞計(jì)量法將單細(xì)胞分選入96孔板。擴(kuò)增后使用下述的FLIPR分析法測(cè)試GABAB受體的功能應(yīng)答。選擇功能應(yīng)答最高的克隆，進(jìn)行擴(kuò)增，然后通過(guò)單細(xì)胞分選進(jìn)行亞克隆。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰響應(yīng)的克隆細(xì)胞系。
為產(chǎn)生表達(dá)GABABRla-Gαqi5融合蛋白和GABABR2的穩(wěn)定細(xì)胞系，在5ml Opti- MEM中混合GABABRla-Gαqi5mut質(zhì)粒DNA(8μg)、GABABR2質(zhì)粒DNA(8μg)和 lipofectamine(24μl)，并在室溫下孵化45分鐘。將細(xì)胞暴露于轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基5小時(shí)，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基。48小時(shí)后，分離細(xì)胞并在6孔板中接種(2000細(xì)胞/孔)，然后在補(bǔ)充了遺傳霉素(400μg/ml)和zeocin(250μg/ml)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。4天后，收集單集落細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)移至24孔板。10天后，在T-25燒瓶中接種細(xì)胞克隆，接著培養(yǎng)另外16天，然后將其用于GABAB受體介導(dǎo)的功能應(yīng)答的測(cè)試。收集具有最高峰響應(yīng)的克隆，并通過(guò)在6孔平板(1000細(xì)胞/孔)中接種進(jìn)行亞克隆，接著重復(fù)上述的步驟。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰響應(yīng)的克隆細(xì)胞系。
在FLIPR中GABAB受體依賴(lài)性胞內(nèi)鈣釋放的測(cè)量 根據(jù)Coward等，Anal.Biochem.(1999)270，242-248中所述的內(nèi)容及對(duì)其一些修改，在熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR)中進(jìn)行GABAB受體依賴(lài)性胞內(nèi)鈣釋放的測(cè)量。在配有Giutamax-I的Nut Mix F-12(HAM)中培養(yǎng)轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞，其中Nut Mix F-12中補(bǔ)充了10％的100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、250μg/ml zeocin和400μg/ml遺傳霉素。實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)，在避光的聚D-賴(lài)氨酸涂層的96孔板(Becton Dickinson，Bedford，UK)中接種細(xì)胞(35,000細(xì)胞/孔)，其中培養(yǎng)基沒(méi)有選擇性試劑。吸出細(xì)胞培養(yǎng)基，然后加入100μl載有Fluo.3的溶液(在Nut MixF-12(Ham)中的4μM Fluo-3，2.5mM丙磺舒和20mM Hepes)。37℃下在5％CO2培養(yǎng)箱中孵育1小時(shí)，接著吸出染色溶液，使用150μl洗液(在HBSS中的2.5mM丙磺舒和20mM Hepes)洗滌細(xì)胞兩次，然后加入150μl洗液。使用熒光成像板讀數(shù)器(Molecular Devices Corp.，CA，USA)分析細(xì)胞。在包含20mM Hepes和5％DMSO的HBSS中將試驗(yàn)化合物稀釋成50μM濃度，然后加在50μl體積中。在加入GABA(50μl 7.6nM-150μM)之前，熒光取樣為每秒一次，持續(xù)60秒(加入試驗(yàn)化合物之前的10秒和之后的50秒)，此后每6秒取樣一次，持續(xù)120秒。
GTPgS 30℃下在含0.025μg/μl膜蛋白質(zhì)(由上述的細(xì)胞系制備)的膜緩沖液(100mM NaCl，5mM，1mM EDTA，50mM HEPES，pH 7.4)中，使用總體積為200μl的0.01％牛血清白蛋白(無(wú)脂肪酸)、10μM GDP、100μMDTT和0.53nM[35S]- GTPγS(Amersham.Pharmacia Biotech)進(jìn)行GTPγS結(jié)合實(shí)驗(yàn)。在20μM GTPγS存在的條件下測(cè)定非特異性結(jié)合.在有或沒(méi)有所需濃度的PAM的條件下，通過(guò)加入濃度為1mM-0.1nM的GABA啟動(dòng)反應(yīng)。通過(guò)加入用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，50mM NaCl，pH 7.4)終止反應(yīng)，接著在真空下通過(guò)Printed Filtermat A玻璃纖維過(guò)濾器(Wallac)(0.05％PEI處理的)，使用Micro 96 Harvester(SkatronInstruments)快速過(guò)濾。50℃下干燥過(guò)濾器30分鐘，然后將石蠟閃爍體片熔融在該過(guò)濾器上，使用1450 Microbeta Trilux(Wallac)閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合放射性。
計(jì)算 使用4-參數(shù)邏輯方程建立在有或沒(méi)有試驗(yàn)化合物的情況下的GABA劑量-應(yīng)答曲線，y＝y(tǒng)max+((ymin-ymax)/1+(x/C)D)，其中C＝EC50，D＝斜率因子。
通過(guò)對(duì)GABA的EC50對(duì)數(shù)和進(jìn)行測(cè)量時(shí)存在的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的濃度對(duì)數(shù)進(jìn)行繪圖，從而測(cè)定GTPγS分析中PAM的效力。
總而言之，式(I)化合物的效力為EC50 20μM-0.001μM。個(gè)別EC50值的實(shí)例如下 化合物 EC50(μM) 叔丁基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異 3.68 丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(實(shí)施例21) 乙基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異丁 5.54 基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯 (實(shí)施例25) IBS模型中化合物的作用(結(jié)腸直腸膨脹) 結(jié)腸直腸膨脹(CRD) 對(duì)CRD而言，在輕度異氟烷麻醉法(

.AbbottScandinavia.AB，Sweden)期間，將具有連接導(dǎo)管的3cm聚乙烯球(室內(nèi)制作)插入遠(yuǎn)端結(jié)腸，其中球的基體距肛門(mén)2cm。將導(dǎo)管用膠帶固定至尾底部。同時(shí)，將靜脈導(dǎo)管(

Becton Dickinson AB，Sweden)插入尾部靜脈以施用化合物。此后，將大鼠置于Bollman籠中，在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前使它們從鎮(zhèn)靜狀態(tài)中恢復(fù)至少15分鐘。
在CRD操作期間，這些球與壓力換能器(P-602，CFM-k33，100mmHg；Bronk horst Hi-Tec，Veenendal，The Netherlands)相連接。使用定制的恒壓器(Astr aZeneca，Molndal，Sweden)控制空氣膨脹和球內(nèi)壓力。使用在標(biāo)準(zhǔn)PC上運(yùn)行的定制計(jì)算機(jī)軟件控制恒壓器，并進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和儲(chǔ)存。通過(guò)模擬榆出方式產(chǎn)生脈沖波形，從而得到由恒壓器產(chǎn)生的膨脹示例。所用的CRD示例建立在重復(fù)的時(shí)相性(phasic)膨脹上，在80mmHg下出現(xiàn)12次，時(shí)間間隔5分鐘，脈沖持續(xù)時(shí)間為30秒。
通過(guò)記錄和定量膨脹脈沖期間的球內(nèi)壓力的時(shí)相性變化，從而評(píng)價(jià)CRD應(yīng)答。在結(jié)腸內(nèi)部球的等壓膨脹期間的壓力振蕩反應(yīng)了與膨脹過(guò)程相關(guān)聯(lián)的腹部肌肉收縮，因此，它被認(rèn)為是與內(nèi)臟源疼痛的存在相關(guān)聯(lián)的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)應(yīng)答(VMR)的有效評(píng)估手段。
數(shù)據(jù)收集和分析 在50Hz對(duì)球壓力信號(hào)進(jìn)行抽樣，之后將其進(jìn)行數(shù)字濾波。使用1Hz下的高通濾波器把收縮誘導(dǎo)的壓力變化和恒壓器產(chǎn)生的緩慢變化的壓力分開(kāi)。在壓力發(fā)生器和壓力換能器之間的氣流阻力進(jìn)一步增強(qiáng)了由動(dòng)物腹部收縮誘導(dǎo)的壓力變化。此外，使用49-51Hz的帶阻濾波器移除線性頻率干擾。使用定制的計(jì)算機(jī)軟件(PharmLab off-line 4.0.1)定量球壓力信號(hào)的時(shí)相性變化。計(jì)算脈沖前30秒內(nèi)(基線作用)以及脈沖期間(作為對(duì)膨脹的VMR的度量)的球壓力信號(hào)的平均校正值(ARV)。當(dāng)進(jìn)行脈沖分析時(shí)，應(yīng)當(dāng)排除每次脈沖的第一秒和最后一秒，這是由于它們顯示了由恒壓器在球膨脹和排氣期間產(chǎn)生的假象信號(hào)，這些信號(hào)不是來(lái)自動(dòng)物。
結(jié)果 在大鼠內(nèi)等壓CRD的VMR中研究了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的作用。使用的示例包括80mmHg下12次膨脹。化合物的施用劑量為1-50μmol/kg，將CRD的VMR應(yīng)答與載體對(duì)照進(jìn)行比較。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物
其中
R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基，C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R1表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R5、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R2表示C2-C6烷基、芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、
酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、酮基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R3表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-CX環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基，硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R3表示氨基，任選被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10環(huán)烷基單或雙取代；
R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、COR8、腈、SO2R9、NR6SO2R7、NR6C＝ONR7、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R4表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、CO2R8、SO3R5、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的所述芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R5各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基；
R6各自獨(dú)立地表示鹵素、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R7各自獨(dú)立地表示鹵素、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R8各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R9表示C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)代替碳原子的O、N或S；其中沒(méi)有一個(gè)O、N或S位于與任何其他O、N或S鄰近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)被氟代替的碳原子；
以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體及其鹽；
以下除外
1H-咪唑-5-羧酸，4-(乙酰氨基)-1，2-二甲基，乙酯；
1H-咪唑-5-羧酸，4-(苯甲酰氨基)-1，2-二甲基，乙酯；
1H-咪唑-5-羧酸，1，2-二甲基-4-[(甲基氨基)羰基]氨基]-，乙酯；
乙酰胺，N-(5-苯甲?；?1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-溴；乙酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-咪唑-4基]-；
1H-咪唑-5-乙酸，4-[(3-乙氧基-1，3-二氧代丙基)氨基]-1-乙基-2-甲基-α-氧代，乙酯；
1H-咪唑-5-乙酸，4-[(氯乙?；?氨基]-1-乙基-2-甲基-α-氧代，乙酯；
和1H-咪唑-5-乙酸，1-乙基-2-甲基-α-氧代-4-[(苯基乙?；?氨基]-，乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示C1-C4烷基，其任選被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1表示C4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1表示甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1表示被一個(gè)芳基取代的甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述芳基是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1表示未取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示C1-C4烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示C1-C4烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示C1-C10烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或C3-C7環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、酰胺、磺酰胺、脲或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的任何芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R4表示C1-C4烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R4表示C1-C4烷基，被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R4表示苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R4表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中所述雜芳基選自2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑、吡啶、噻吩、吡唑和噻唑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示C1-C6烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1表示C1-C10烷基；任選被一個(gè)芳基取代；
R2表示C1-C6烷基；
R3表示C1-C10烷氧基；
R4表示C1-C10烷基；任選被一個(gè)芳基取代；或
R4表示芳基或雜芳基，各自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1表示C1-C4烷基；任選被一個(gè)芳基取代；
R2表示C1-C6烷基；
R3表示C1-C4烷氧基；
R4表示C1-C6烷基；任選被一個(gè)芳基取代；和
R4表示芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自
乙基1-苯甲基-2-乙基-4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基1-苯甲基-4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
乙基4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-2-乙基-1-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基1-苯甲基-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
甲基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-乙基-1-甲基1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基1-異丁基-4-[(2-苯基丁?；?氨基]-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基1-苯甲基-4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
乙基4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
乙基4-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯；和
乙基1-異丁基-4-[(2-苯基丁?；?氨基]-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯。
23.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑。
24.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物。
25.通式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的應(yīng)用，
其中
R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基，C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R1表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R5、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R2表示C2-C6烷基、芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、
酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、酮基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R3表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基，硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R3表示氨基，任選被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10環(huán)烷基單或雙取代；
R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、COR8、腈、SO2R9、NR6SO2R7、NR6C＝ONR7、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
R4表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、CO2R8、SO3R5、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的所述芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R5各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基；
R6各自獨(dú)立地表示鹵素、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R7各自獨(dú)立地表示鹵素、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R8各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R9表示C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
其中烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)代替碳原子的O、N或S；其中沒(méi)有一個(gè)O、N或S位于與任何其他O、N或S鄰近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)被氟代替的碳原子；
以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體及其鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合在制備用于預(yù)防反流的藥物中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1-22或25任一項(xiàng)所定義的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合在制備用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESRs)的藥物中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求1-22或25任一項(xiàng)所定義的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合在制備用于治療功能性胃腸道障礙的藥物中的應(yīng)用。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述功能性胃腸障礙是功能性消化不良。
30.權(quán)利要求1-22或23任一項(xiàng)所定義的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合在用于治療腸易激綜合征(IBS)的藥物中的應(yīng)用。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述IBS是便秘為主的IBS。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述IBS是腹瀉為主的IBS。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中所述IBS是交替腸運(yùn)動(dòng)為主的IBS。
34.治療胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1-22或23任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
35.治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1-22和23任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
36.治療腸易激綜合征(IBS)的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1-22或23任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
37.乙基4-氨基-1-苯甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
38.(1E)-N-苯甲基-N’-氰基亞氨酸丙酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
39.乙基(1E)-N-氰基-2-亞氨酸甲基丙酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
40.(1E)-N-苯甲基-N’-氰基-2-亞氨酸甲基丙酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
41.(1E)-N’-氰基-N-亞氨酸異丁基丁酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
42.乙基4-氨基-2-乙基-1-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
43.甲基4-氨基-1-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
44.叔丁基4-氨基-1-苯甲基-2-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
45.叔丁基4-氨基-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
46.乙基4-氨基-1-異丁基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
47.叔丁基4-氨基-1-苯甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
48.甲基4-氨基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯，在GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑合成中用作中間體。
49.根據(jù)權(quán)利要求37-48任一項(xiàng)的化合物在制備如權(quán)利要求1-22或25任一項(xiàng)定義的化合物的過(guò)程中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABAB受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的化合物，制備所述化合物的方法，以及它們?nèi)芜x與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜合征(IBS)中的應(yīng)用。該化合物由通式(I)表示，其中R2、R2和R4如說(shuō)明書(shū)所定義。例如，R1可以是烷基或芳烷基，R2可以是烷基，R3可以是烷氧基，和R4可以是含有芳基的取代基。
文檔編號(hào)C07D233/88GK101341131SQ200680048462
公開(kāi)日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者U·鮑爾, L·古斯塔夫森, M·薩克辛 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司