專利名稱：制備n-[3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-{n-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基 ...的制作方法
制備N-3-氨基-l-(環(huán)丁基甲基)-2，3-二氧代丙基卜3-(N-[(叔丁基JtiO 羰基I-3-甲基-L-纈氨?；?，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)3.1.0]己烷-2-甲酰 胺及相關(guān)化合物的氧化方法
雄繼
本發(fā)明涉及一種新的氧化方法，用于制備具有下式A結(jié)構(gòu)
的N-[3-氨基-l-(環(huán)丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔丁基氨基)羰 基]-3-甲基-L-纈氨?；?-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-甲酰胺
化合物及其它相關(guān)化合物，包括所有立體異構(gòu)體。
背景技術(shù)：
(lR，2S,5S)-N-[3-氨基-l-(環(huán)丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔 丁基 0羰基]-3-甲基丄-纈氨?；鶀-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己 烷-2-甲酰胺，描述于美國專利公開號No. 2003/0126324 Al，以及于 2002年1月18日遞交的共同未決的美國專利申請No. 10/052,386， 于2004年6月15日遞交的美國專利申請No. 10/867,600、 10/867,601 和0/867,602，所有這些都通過引用而并入本文。
式A化合物是丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑，用于治療丙 型肝炎及相關(guān)疾病。特別地，式A化合物是HCV NS3/NS4a絲氨酸 蛋白酶的抑制劑。
仍然需要用于治療或預(yù)防或改善一種或多種丙型肝炎癥狀的4匕 合物。
由于丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑的重要性，所以制備這 些拮抗劑的新的、新穎方法一直都是關(guān)注的焦點(diǎn)。
友法概逸
在一方面，本發(fā)明涉及式I化合物(包括所有的立體異構(gòu)體、旋 光異構(gòu)體(rotomer)、對映異構(gòu)體和非對映體)的制備方法
其中
W為烷基； R2為烷基；和
R3是任選取代的環(huán)烷基烷基， 所述方法通過氧化式II化合物
本發(fā)明制備式I化合物的氧化方法具備幾個優(yōu)點(diǎn)，包括提供簡單 的一步氧化步驟來形成高產(chǎn)率的式I化合物。 發(fā)明詳述 除非另有說明，上文及說明書全文中所用的下列術(shù)語具有如下意
義
"烷基"是指直鏈或支鏈的脂肪烴基，鏈中含有約1至約20個碳 原子。優(yōu)選的烷基鏈中含有約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈 中含有約1至約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵冈谥辨溚榛线B有一個或多個 低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。"低級烷基"是指直鏈或支鏈的鏈 中具有約1至約6個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"取代烷基"是指烷基可以被 一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨(dú)立選自卣基、 烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷 基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基;h、羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非 限制例子包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正 戊基、庚基、壬基、癸基、氟曱基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
"烯基"是指包含至少 一個碳碳雙鍵的且可以是直鏈或支鏈的脂 肪烴基，鏈中含有約2至約15個碳原子。優(yōu)選的烯基鏈中含有約2 至約12個碳原子；更優(yōu)選地，鏈中含有約2至約6個碳原子。支鏈 是指在直鏈烯基上連有一個或多個低級烷基，例如曱基、乙基或丙基。 "低級烯基"是指直鏈或支鏈的鏈中具有約2至約6個碳原子的基團(tuán)。 術(shù)語"取代烯基，，是指烯基可以被一個或多個相同或不同的取代基取 代，每個取代基獨(dú)立選自卣基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基和烷氧 基。適當(dāng)烯基的非限制例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
"芳基"是指含有約6至約14個碳原子、優(yōu)選約6至約10個碳原 子的芳香單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。芳基可以任選被一個或多個如本文所規(guī)定 的相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適當(dāng)芳基的非限制例子包括苯 基和萘基。
"雜芳基"是指含有約5至約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個環(huán) 原子的芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中 一個或多個環(huán)原子是除碳之外 的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同時(shí)含有幾種。優(yōu)選的雜 芳基包含約5至約6個環(huán)原子。所述"雜芳基，，可以任選被一個或多個
如本文所規(guī)定的相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基，，取代。雜芳基根名之前 的前綴氮雜、氧雜、硫雜是指分別至少有作為環(huán)原子存在的氮原子、
氧原子或硫原子。雜芳基的氮原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化 物。適當(dāng)雜芳基的非限制例子包括吡咬基、吡溱基、吹喃基、p塞吩 基、嘧咬基、異嗯唑基、異嚷唑基、嗯唑基、噻唑基、吡唑基、吹咱 基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4』塞二哇基、p比"秦基、 噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、咪唑并[2,l-b]p塞 唑基、苯并呋咱基、吲咮基、氮雜吲哚基、苯并咪哇基、苯并蓉p分基、 *啉基、咪唑基、p塞吩并吡咬基、查唑啉基、p塞-分并嘧p先基、吡咯并 吡咬基、咪唑并吡咬基、異喹啉基、苯并氮雜吲咪基、1,2,4-三漆基、 苯并噻唑基等。
"芳烷基"是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳 烷基包括低級烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制例子包括苯甲基、2-苯乙 基和萘?xí)趸?。?jīng)由烷基與母體部分相連。
"烷芳基"是指烷基-芳基，其中烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷 基芳基包括低級烷基。適當(dāng)烷芳基的非限制例子包括鄰曱苯基、對 甲苯基和二曱苯基。經(jīng)由芳基與母體部分相連。
"環(huán)烷基"是指含有約3至約10個碳原子、優(yōu)選約5至約10個碳 原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7 個環(huán)原子。所述環(huán)烷基可以任選被一個或多個如上所規(guī)定的相同或不 同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限制例子包括環(huán)丙 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限制例子包括 1_萘烷、降水片基、金剛烷基等。
"由基"是指氟基、氯基、溴基或碘基。優(yōu)選氟基、氯基或溴基， 更優(yōu)選氟基和氯基。
"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
"環(huán)系統(tǒng)取代基"是指連在芳香或非芳香環(huán)系統(tǒng)上的取代基，例如 取代環(huán)系統(tǒng)的有效氫。環(huán)系統(tǒng)耳又代基可以相同或不同，每個可獨(dú)立選 自芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳
基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?芳?；?、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基R^、芳氧基羰基、芳烷 氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、 芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳硫基、芳烷
基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基(heterocyclyl)、雜 環(huán)烯基、Y)Y2N-、 Y!Y2N-烷基-、YY2NC(0)-和YJzNSCV,其中 Y!和Y2可以相同或不同，且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基和芳烷基。
"環(huán)烯基"是指含有約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳 原子的、包含至少一個碳碳雙鍵的非芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選 的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。所述環(huán)烯基可以任選被一個或 多個如上所規(guī)定的相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)環(huán) 烯基的非限制例子包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適當(dāng)多 環(huán)環(huán)烯基的非限制例子是降水片烯基。
"環(huán)烷基烷基"是指環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和烷基如前所述。 所述環(huán)烷基部分可以任選被一個或多個"環(huán)系統(tǒng)取代基，，取代。所述烷 基部分可以被一個或多個如上所述的烷基取代基取代。
"雜環(huán)烯基"是指含有約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個 環(huán)原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中 一個或多個原子 是除碳之外的元素，如氮、氧或硫原子，可含有其中之一或同時(shí)含有 幾種，而且其包含至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。環(huán)系統(tǒng)中沒有相鄰 的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含約5至約6個環(huán)原子。雜 環(huán)烯基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有作為環(huán)原子 存在的氮、氧或硫原子。所述雜環(huán)烯基可以任選^^一個或多個環(huán)系統(tǒng) 取代基取代，其中"環(huán)系統(tǒng)取代基"如上所述。雜環(huán)烯基的氮或硫原子 可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當(dāng) 的單環(huán)氮雜環(huán)烯基的非限制例子包括1,2,3,4-四氫吡啶、1,2-二氫吡 咬基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4,5,6-四氬嘧，定、2-吡略 啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。適當(dāng)氧雜環(huán)烯基的 非限制例子包括3,4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基
等。適當(dāng)多環(huán)氧雜環(huán)烯基的非限制例子是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。 適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制例子包括二氫p塞吩基、二氪硫代吡 喃基等。
"雜環(huán)基"是指含有約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán) 原子的非芳香飽和的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中 一個或多個 原子是除碳之外的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同時(shí)含有 幾種。環(huán)系統(tǒng)中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5 至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別 至少有作為環(huán)原子存在的氮、氧或硫原子。所述雜環(huán)基可以任選^皮一 個或多個如前所述的相同或不同的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。雜環(huán)基的氮 或^5危原子可以任選纟皮氧化成相應(yīng)的N-氧^物、S-氧化物或S,S-二氧化 物。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制例子包括哌咬基、吡咯烷基、哌 溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、 1,4-二嚼烷基(dioxanyl)、四氫吹喃基、四氫p塞"分基、四氫石克代吡喃基等。
"芳烯基"是指芳基-烯基，其中芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的芳 烯基包含低級烯基。適當(dāng)芳烯基的非限制例子包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。經(jīng)由烯基與母體部分相連。
"雜芳烷基"是指雜芳基-烷基，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu) 選的雜芳烷基包含低級烷基。適當(dāng)雜芳烷基的非限制例子包括吡啶 基曱基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基曱基。經(jīng)由烷基與母體部分相 連。
"雜芳烯基"是指雜芳基-烯基，其中雜芳基和烯基如前所述。優(yōu) 選的雜芳烯基包含低級烯基。適當(dāng)雜芳烯基的非限制例子包括2-(吡 啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。經(jīng)由烯基與母體部分相連。
"輕基烷基"是指HO-烷基，其中烷基如前所述。優(yōu)選的羥基烷基 包含低級烷基。適當(dāng)羥基烷基的非限制例子包括羥甲基和2-羥乙基。
"酰基"是指R-C(O)-基，其中R為，例如氫或上列定義中所述的 任一基團(tuán)。這些基團(tuán)的例子包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、環(huán)烯基-c(o)-或環(huán)炔基-c(o)-基。經(jīng)由羰 基與母體部分相連。優(yōu)選的?；图壨榛?。適當(dāng)酰基的非限制例
子包括曱?；⒁阴；⒈；?、2-曱基丙酰基、丁?；铜h(huán)己酰基。
"芳酰基"是指芳基-C(O)-基，其中芳基如前所述。經(jīng)由羰基與母 體部分相連。適當(dāng)基團(tuán)的非限制例子包括苯曱酰基及1-和2-萘?xí)??；?。
"烷氧基"是指烷基-O-基，其中烷基如前所述。適當(dāng)烷氧基的非 限制例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基和 庚氧基。經(jīng)由醚氧與母體部分相連。
"芳氧基"是指芳基-O-基，其中芳基如前所述。適當(dāng)芳氧基的非 限制例子包括苯氧基和萘氧基。經(jīng)由醚氧與母體部分相連。
"芳烷氧基"是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如前所述。適當(dāng)芳烷 氧基的非限制例子包括苯曱氧基和1-或2-萘?xí)跹趸?。?jīng)由醚氧與 母體部分相連。
"烷氨基"是指-NH2或-NH/基，其中氮上一個或多個氫原子被如 上所述的烷基取代。
"芳氨基"是指-NH2或-NH3+基，其中氮上一個或多個氫原子被如 上所述的芳基取代。
"烷硫基"是指烷基-S-基，其中烷基如前所述。適當(dāng)烷硫基的非限 制例子包括曱硫基、乙硫基、異-丙硫基和庚硫基。經(jīng)由硫與母體 部分相連。
"芳硫基"是指芳基-S-基，其中芳基如前所述。適當(dāng)芳硫基的非限 制例子包括苯硫基和萘硫基。經(jīng)由硫與母體部分相連。
"芳烷基硫基"是指芳烷基-S-基，其中芳烷基如前所述。適當(dāng)芳烷 基硫基的非限制例子是苯曱基硫基。經(jīng)由硫與母體部分相連。
"烷氧基羰基"是指烷基-O-CO-基。適當(dāng)?shù)耐檠趸驶姆窍拗评?子包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。經(jīng)由羰基與母體部分相連。
"芳氧基羰基"是指芳基-o-c(o)-基。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制例
子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。經(jīng)由羰基與母體部分相連。
"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-O-C(O)-基。適當(dāng)?shù)姆纪檠趸驶?br> 非限制例子是苯甲氧基羰基。經(jīng)由羰基與母體部分相連。
"烷基磺?；?是指烷基-S(0。-基。優(yōu)選基團(tuán)是其中烷基為低級烷
基的那些。經(jīng)由磺?；c母體部分相連。
"烷基亞磺酖基"是指烷基-S(O)-基。優(yōu)選基團(tuán)是其中烷基為低級
烷基的那些。經(jīng)由亞磺?；c母體部分相連。
"芳基磺?；?是指芳基-S(02)-基。經(jīng)由磺酰基與母體部分相連。 "芳基亞磺酰基"是指芳基-S(O)-基。經(jīng)由亞磺酰基與母體部分相連。
術(shù)語"任選被取代"是指任選被規(guī)定的基團(tuán)、自由基或部分取代。 本發(fā)明提供了式I化合物(包括各種異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽)
的制備方法。應(yīng)理解的是，可以對本發(fā)明說明書進(jìn)行修改，以提供各
種所需的異構(gòu)體和鹽，其涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的 一個實(shí)施方式涉及式IA化合物的制備方法，
其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IIA化合物
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
以得到式IA化合物。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方式是式IB化合物的制備方法
<formula>formula see original document page 16</formula>其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IIB化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>以得到式IB化合物。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方式是式IC化合物的制備方法 R1H W
O
H N《、、。
IC
其中R1、 112和113如上所述，
所述方法包括氧化式nc化合物
l，C
以得 到式IC化合物。
本發(fā)明的另 一個實(shí)施方式是式ID化合物的制備方法
<formula>formula see original document page 17</formula>
其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IID化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>以得到式ID化合物。
式II化合物可以依照現(xiàn)有技術(shù)中的方法來制備，例如美國專利 公布號No. US 2003/0216325 Al和US 2004/0254117 A9,兩者都通過 引用而并入本文。應(yīng)理解的是，無需過多實(shí)驗(yàn)可對本文所述方法進(jìn)行 修改，以制備具體所需的起始物料。
將式II化合物氧化為式I化合物的氧化劑的非限制例子包括 Na(ClO), Ca(OCl)2和NaBr03。相對于式II化合物，氧化劑的常用量 約0至4個當(dāng)量，例如約1至約2個當(dāng)量。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述方法優(yōu)選包括使用催化劑和任 選使用助催化劑。可用于本發(fā)明方法的催化劑的非限制例子包括四 甲基哌啶氧化物(TEMPO)、 2-甲氧基TEMPO,和4-氨基TEMPO。 相對于式II化合物，催化劑的常用量約0.1至約3個當(dāng)量，例如約1 至約2個當(dāng)量。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，反應(yīng)混合物中優(yōu)選含有至少一種助 催化劑。適當(dāng)助催化劑的非限制例子包括金屬醋酸鹽，例如醋酸鈉、 醋酸鋰或醋酸鉀，金屬卣化物，例如溴化鈉、溴化鉀或碘化鈉。助催 化劑的使用量為0至飽和，更優(yōu)選為0至約2個當(dāng)量或者約0.5至約 1.5個當(dāng)量，最優(yōu)選約0.9個當(dāng)量，全都是相對于式II化合物而言。 如果存在的話，方法中優(yōu)選存在1或2種助催化劑。
本發(fā)明方法的另 一個實(shí)施方式包括酸的存在。酸的非限制例子包 括醋酸或卣代醋酸，例如C1CH2C00H、 Cl2CHCOOH, Cl3CCOOH 和CF3COOH。相對于式n化合物，所述酸的常用量可以約0.1至約 3個當(dāng)量，例如約1至約2個當(dāng)量。
溶劑的非限制例子包括酉旨、醚、水或其混合物?？梢允褂脙上?溶劑系統(tǒng)，例如含有叔丁基甲醚和水的系統(tǒng)。優(yōu)選的溶劑是曱基叔丁 基醚(MTBE)。
進(jìn)行氧化的溫度約0。C至約80°C,例如約l(TC至約50°C，另一 個實(shí)施例是約15。C至約30°C。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，優(yōu)選通過使選自式IIA、 IIB、 IIC 和IID的化合物與氧化劑、催化劑、 一種或兩種助催化劑和酸在溶劑 或溶劑混合物中相接觸而進(jìn)行氧化。
在本發(fā)明方法的一些使用催化劑的實(shí)施方式中，在氧化步驟之 后，優(yōu)選還包括通過向反應(yīng)混合物中加入催化劑去除劑來去除催化劑 的步驟。催化劑去除劑的例子包括但不限于，抗壞血酸及一種或多種 礦物酸，例如HCl和HBr，及兩種或多種酸的混合物。所述催化劑去 除劑的常用量為0至約4個當(dāng)量，更優(yōu)選約0.1至約3個當(dāng)量或者約 1至約3個當(dāng)量。
在一些使用礦物酸作為催化劑去除劑的實(shí)施方式中，優(yōu)選使用濃 度約1N至約5N的礦物酸。在一些使用HC1作為催化劑去除劑的實(shí) 施方式中，優(yōu)選使用濃度約3.5N的HC1。在一些使用礦物酸作為催 化劑去除劑的實(shí)施方式中，優(yōu)選礦物酸的使用量是所用催化劑量的約 1至約10倍。
W和W的優(yōu)選基團(tuán)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、仲丁基、異丁基或叔丁基。特別優(yōu)選的化合物中W和I^都為叔 丁基。
R"的優(yōu)選基團(tuán)包括式-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中R"選自環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，n為1至10的整數(shù)，更優(yōu)選1至5。特別 優(yōu)選的化合物是n為1且W為環(huán)丁基的那些。
代表性的例證方法描述于以下反應(yīng)流程圖中。應(yīng)當(dāng)理解的是，盡 管以下例證流程圖描述了幾個代表性發(fā)明化合物的制備，但是適當(dāng)?shù)?取代可以導(dǎo)致基于這種取代的所需化合物的形成。這些變更預(yù)期涵蓋 于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
提供以下非限制實(shí)施例來進(jìn)一 步說明本發(fā)明。對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員來說顯而易見的是，可以對本發(fā)明公開內(nèi)容(原料、方法和反應(yīng)條 件)進(jìn)行許多修改、變更和改動。所有這些修改、變更和改動預(yù)期都 涵蓋于本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
(lR,2S,5S)-N-[3-氨基-l-(環(huán)丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔 丁基氨基)羰基]-3-甲基丄-纈氨?；鶀-6,6-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3丄0〗己 烷-2-甲酰胺(下面流程A中結(jié)構(gòu)2的化合物)的制備
流程A
2
除非另有說明，以下縮寫在下列實(shí)施例中具有所述意義
g=克
m卜毫升
eq =當(dāng)量
mmol-毫摩爾
DMF-二曱基曱酰胺
NaOAc =醋酸鈉
TEMPO = 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧化物自由基(來自Aldrich,直 接使用)
MTBE=曱基叔丁醚 NaOCl =次氯酸鈉 Equiv=當(dāng)量
除非另有說明，所有溶劑都是商業(yè)品，且所有試劑都直接使用。 實(shí)施例l:在反應(yīng)混合物中使用醋酸水溶液來制備化合物2
向1升的三頸瓶中，加入KBr(10克，84毫摩爾)、NaOAc(lO克， 122毫摩爾)、化合物1。0克，96毫摩爾)和TEMP0(1S克，96毫摩 爾)，再加入500毫升MTBE。以350至400轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)攪拌反應(yīng)混 合物，溫度維持在1(TC至20。C。向反應(yīng)混合物中加入醋酸(50毫升， 874毫摩爾)和水(5毫升)，將兩相混合物攪拌15分鐘。連續(xù)地，用兩 小時(shí)時(shí)間，向反應(yīng)混合物中加入158毫升的0.82M的NaOCl溶液(130 毫摩爾)。當(dāng)全部NaOCl溶液已加入時(shí)，保持溫度下再攪拌反應(yīng)混合 物3小時(shí)。加入水(50毫升)。分層，有機(jī)層用水洗兩次(2x250毫升)。 將抗壞血酸溶液(由50克抗壞血酸鈉，200毫升水和50毫升的4N HC1 制得)加入到有機(jī)層中，攪拌混合物約1小時(shí)。分層之后，有機(jī)層用 水洗滌兩次(2x250毫升)。通過低溫(0至5'C)蒸餾溶劑來濃縮有機(jī)層， 直至總體積約350毫升。于約0'C用30分鐘將濃縮后的有機(jī)層逐滴 加入到含有2升正庚烷的3升燒瓶中，產(chǎn)生白色沉淀。過濾收集白色 沉淀，用正庚烷(400毫升)洗滌，在真空干燥箱中干燥(25。C2小時(shí)， 35°C8小時(shí)，45°C8小時(shí))。獲得白色粉末的產(chǎn)物(通常產(chǎn)率94至96 % )。H NMR, S 0.84 (d， J = 2.3 Hz, 3H), 0.90-1.02 (m, 9H), 0.99 (d， J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.40-1.86 (m, 7H), 1.90-2.10 (m， 3H)， 2.25-2.40 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 5.3和10.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8和 10.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J = 3.0和5.3 Hz, 2H)， 5.17 (dddd, J = 4.6, 8.1 , 8.1 和10.4 Hz, 1H), 5.3 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.3和19.0 Hz, 1H),以及7.34 (dd, J = 7.1和20.2 Hz, 1H)。 實(shí)施例2:在反應(yīng)混合物中使用冰醋酸來制備化合物2 向2升的三頸瓶中，加入KBr(20克，168毫摩爾)、NaOAc(20 克，243毫摩爾)、化合物1(100克，192毫摩爾)和TEMPO(30克， 192毫摩爾)，再加入800毫升MTBE。以350至400轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)攪 拌反應(yīng)混合物，溫度維持在l(TC至20°C。加入醋酸(70毫升，1223 毫摩爾，直接使用)，再攪拌混合物15分鐘。連續(xù)地，用兩小時(shí)時(shí)間， 向反應(yīng)混合物中加入315毫升的0.73M的NaOCl溶液(230毫摩爾)。 當(dāng)全部NaOCl溶液已加入時(shí)，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。3小時(shí)后向反應(yīng)混
合物中加入水(100毫升)。分層，有機(jī)層用水洗滌一次(500毫升)。將 抗壞血酸溶液(由100克抗壞血酸鈉、456毫升水和44毫升的36%HC1 制得)加入到有機(jī)層中，攪拌混合物約2小時(shí)。分層之后，加入3.5N 的HC1溶液，并攪拌約30分鐘。分層后，有機(jī)層用水洗滌三次(3x500 毫升)。然后，于約-10至約O"C用30分鐘將該有機(jī)層逐滴加入到含 有3升正庚烷的5升燒瓶中。過濾白色沉淀，用正庚烷(600毫升)洗 滌，在真空干燥箱中干燥(25。C2小時(shí)，35。C8小時(shí)，45。C8小時(shí))。獲 得白色粉末的產(chǎn)物(產(chǎn)率93 %)。 & NMR, 5 0.84 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 0.90-1.02 (m, 9H), 0.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.40-1.86 (m, 7H), 1.90- 2.10 (m, 3H), 2.25-2,40 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 5.3和10.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8和10.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J = 3.0和5.3 Hz, 2H), 5.17 (dddd, J = 4.6, 8.1 , 8.1和10.4 Hz, 1H)， 5.3 (br S, 2H), 6.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 2,3和19.0 Hz, 1H),以及7.34 (dd, J = 7.1和 20.2 Hz, IH)。
應(yīng)當(dāng)明白的是，可以對本文所公開的實(shí)施方式和實(shí)施例進(jìn)行各種 修改。因此，上面的說明書不應(yīng)解釋為具有限制性，而僅僅是優(yōu)選實(shí) 施方式的例證。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以做出各種修改的預(yù)想，其涵蓋于 這里權(quán)利要求書的范圍和精神之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法其中R1為烷基；R2為烷基；和R3是任選取代的環(huán)烷基烷基，所述方法包括對式II化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，其中R1、R2和R3如上所述，得到式I化合物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)行所述氧化反應(yīng)所用的氧化劑選 自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中氧化劑的使用量約1至約2個當(dāng)量。
4. 權(quán)利要求2的方法，其中所述氧化反應(yīng)還使用催化劑。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中反應(yīng)中催化劑的存在量基于式II化 合物，約O.l至約3個當(dāng)量。
6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述催化劑選自TEMPO、 4-甲氧基 TEMPO和4-氨基TEMPO 。
7. 權(quán)利要求4的方法，其中所述氧化反應(yīng)還使用助催化劑。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述助催化劑為溴化鉀或溴化鈉。
9. 權(quán)利要求7的方法，其包括第二種助催化劑。
10. 權(quán)利要求7的方法，其中所述助催化劑為醋酸鉀或醋酸鈉。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中助催化劑的量約0.1至約3個當(dāng)量。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中所述氧化反應(yīng)還使用酸。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中酸的量約0.1至約3個當(dāng)量。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述酸選自醋酸、ClCH2COOH、 Cl2CHCOOH、 Cl3CCOOH和CF3COOH。
15. 權(quán)利要求l的方法，其中所述氧化反應(yīng)溫度約0。C至約80。C。
16. 權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)溫度約10。C至約50°C。
17. 權(quán)利要求8的方法，其中所述氧化劑為NaOCl,催化劑為 TEMPO,助催化劑為KBr。
18. 權(quán)利要求1的方法，其中所述氧化反應(yīng)溫度約15。C至約 30°C。
19. 權(quán)利要求17的方法，其中Ri和I^為叔丁基，W為環(huán)丁基曱基。
20. 權(quán)利要求4的方法，其還包括在氧化反應(yīng)步驟之后加入催 化劑去除劑的步驟。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述催化劑去除劑選自抗壞血 酸、礦物酸及其混合物。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述催化劑去除劑為抗壞血酸， 加入量約O.l至約3個當(dāng)量。
23. 權(quán)利要求20的方法，其中所述催化劑去除劑為濃度約3N至 約5N的HC1,加入量約1至約10倍體積，基于式II化合物的重量 計(jì)。
24. —種制備式IA化合物的方法<formula>formula see original document page 4</formula>其中R'為烷基； 112為烷基；和R3是任選取代的環(huán)烷基烷基，所述方法包括對式IIA化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、 112和113如上所述， 得到式IA化合物。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中進(jìn)行所述氧化反應(yīng)所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中R和I^為叔丁基，且W為環(huán)丁基坑基o
27. —種制備式IB化合物的方法W為烷基；W為烷基；和r3是任選取代的環(huán)烷基烷基， 所述方法包括對式IIB化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，l舊其中r1、 rS和rS如上所述， 得到式iib化合物。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中進(jìn)行所述氧化反應(yīng)所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中R^和P^為叔丁基，且113為環(huán)丁
30. —種制備式IC化合物的方法<formula>formula see original document page 6</formula>其中R!為烷基； R2為烷基；和R3是任選取代的環(huán)烷基烷基，所述方法包括對式IIC化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，其中R、112和113如上所述， 得到式IC化合物。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中進(jìn)行所述氧化反應(yīng)所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中R和RS為叔丁基，且W為環(huán)丁基坑基。
33. —種制備式ID化合物的方法 <formula>formula see original document page 7</formula>其中r為烷基； 112為烷基；和r3是任選取代的環(huán)烷基烷基，所述方法包括對式IID化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，<formula>formula see original document page 7</formula>其中r1、 r2和R"如上所述， 得到式ID化合物。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中進(jìn)行所述氧化反應(yīng)所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中r^和rs為叔丁基，且w為環(huán)丁基烷基。
36. 權(quán)利要求14的方法，其中選擇的酸為醋酸。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中把水加到醋酸中。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法其中R¹為烷基；R²為烷基；且R³是任選取代的環(huán)烷基烷基，所述方法包括氧化式II化合物，其中R¹、R²和R³如上所述，得到式I化合物。
文檔編號C07D209/52GK101356187SQ200680050711
公開日2009年1月28日 申請日期2006年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者F·X·陳, G·G·吳, J·謝, M·普瓦里耶, P·拉沙塔薩克洪, V·M·斯普拉格 申請人:先靈公司