專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎的截短側(cè)耳素衍生物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及反式-4-氨基環(huán)丁基(7&2 U&必，6尺7尺S尺Wi )-4-乙烯基-3-羥基-2,4,7,14-四曱基-9-氧代三環(huán)[5.4.3.01,8]十四烷-6-基亞氨基二羧酸酯的 L-酒石酸鹽(在本文中用化合物IA表示)和其在治療呼吸道以及皮膚和皮膚 組織(skin structure)感染中的用途。
背景技術(shù)：
國(guó)際申請(qǐng)PCT/EPO1/11603(作為國(guó)際申請(qǐng)WO 02/30929公開(kāi))公開(kāi)了 一 些用作抗菌劑的截短側(cè)耳素(pleuromutilin)衍生物。具體地，WO 02/30929公 開(kāi)了本文式IA或式IB的C-14氧基羰基氨基曱酸酯截短側(cè)耳素衍生物。
包括在WO 02/30929的式IA中的一個(gè)這樣的C-14氧基羰基氨基曱酸 酯截短側(cè)耳素衍生物為反式-3-氨基環(huán)丁基(AS，2iUS,必,尺7尺SiU4i )-4-乙 烯基-3-羥基-2，4,7,14-四曱基-9-氧代三環(huán)[5.4.3.01,8]十四烷-6-基亞氨基二羧 酸酯("化合物r，)。而化合物I包括在WO 02/30929的式IA中，其說(shuō)明書(shū)和 權(quán)利要求書(shū)中沒(méi)有具體公開(kāi)化合物L(fēng)化合物I用下式表示
化合物I
以為游離堿或酸加成鹽的形式"。優(yōu)選的鹽是藥學(xué)可接受鹽，如Berge等人 所述(J.PharmSci., 1977, 66， 1-19)。具體提及鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽和曱磺酸鹽。 近來(lái)，認(rèn)為化合物I是有特別有用的化合物，因?yàn)樵摶衔锉憩F(xiàn)出良好 的抵抗典型的伴隨呼吸道以及皮膚和皮膚組織感染的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏
陰性病原體(包括對(duì)現(xiàn)有類(lèi)型抗菌劑抵抗的隔離群(isolates))的體外和體內(nèi)活性。
考慮到化合物I表現(xiàn)出的抵抗典型的伴隨呼吸道以及皮膚和皮膚組織感 染的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原體的良好體外和體內(nèi)活性，因此需要以適 合藥物開(kāi)發(fā)形式的化合物I。
發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明涉及反式-3-氨基環(huán)丁基"S2尺M(jìn),必,<5尺7i ,Si , 7^ )-4-乙烯基-3-羥基-2，4，7,14-四曱基-9-氧代三環(huán)[5.4.3.01,8]十四烷-6-基亞氨基二羧酸酯的 L-酒石酸鹽，本文中用化合物IA表示?；衔颕A用于治療多種疾病和病癥， 例如呼吸道以及皮膚和皮膚組織感染。因此，本發(fā)明還涉及含有化合物IA 的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用化合物IA或含有化合物IA的藥物組合物 治療呼吸道以及皮膚和皮膚組織感染的方法。


圖1為化合物IA的X-射線粉末衍射圖。 發(fā)明詳述
在本發(fā)明描述中，化學(xué)元素與元素周期表一致。本文所用的縮寫(xiě)和符號(hào) 與化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員常用的縮寫(xiě)和符號(hào)一致。例如，本文使用下述 縮寫(xiě)
"g"為克的縮寫(xiě)
"mL"為毫升的縮寫(xiě)
"。C"為攝氏度的縮寫(xiě)
"DMF"為溶劑N,N-二曱基曱酰胺的縮寫(xiě)
"DSC"為差示掃描量熱法的縮寫(xiě)
"vol"或"vols"為體積的縮寫(xiě)，且指相對(duì)于起始原料的重量所用溶劑的 量。1體積的溶劑定義為相對(duì)于每1 g起始原料溶劑為1 mL。 "eq"為摩爾當(dāng)量的縮寫(xiě) "THF"為溶劑四氬呋喃的縮寫(xiě) "L"為升的縮寫(xiě)
"N"為當(dāng)量濃度(Normal)的縮寫(xiě)，且指每升溶液中試劑的當(dāng)量數(shù)。
"mmol"為毫摩爾的縮寫(xiě)
"mol"為摩爾的縮寫(xiě)
"LOD"為干燥失重的縮寫(xiě)
"HPLC"為高壓液相色譜法的縮寫(xiě)
"NMR"為核磁共振的縮寫(xiě)
"TLC"為薄層層析的縮寫(xiě)
"LCMS"為液相色譜/質(zhì)語(yǔ)的縮寫(xiě)
"KF，為卡爾費(fèi)歇爾水份測(cè)定的縮寫(xiě)
"JLR"為夾套式實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器的縮寫(xiě)
"TG"和"TGA"為熱重量分析的縮寫(xiě)
"IPA"為異丙醇(也稱(chēng)為2-丙醇)的縮寫(xiě)
"NMP"為N-曱基吡咯烷酮的縮寫(xiě)
"ppm"為百萬(wàn)分之幾的縮寫(xiě)
化合物IA
本發(fā)明涉及如下式化合物IA反式-3-氨基環(huán)丁基 (/&2尺35:必,尺7尺<§尺/4/0-4-乙烯基-3-羥基-2,4,7,14-四曱基-9-氧代三環(huán) [5.4.3.01,8]十四烷-6-基亞氨基二羧酸酯的L-酒石酸鹽。
<formula>formula see original document page 6</formula>化合物IA
令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)化合物IA具有有利的物理性質(zhì)，這使該化合物尤 其適合用于藥物開(kāi)發(fā)。
固態(tài)下，化合物IA可以以晶形、半晶形和無(wú)定形結(jié)構(gòu)，以及它們的混 合物存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以形成化合物IA的藥學(xué)可接受溶劑合
物，其中溶劑分子在制備過(guò)程中并入到固態(tài)結(jié)構(gòu)中。溶劑合物可以包括非水
溶劑，如乙醇、異丙醇(也稱(chēng)為2-丙醇)、正丙醇(也稱(chēng)為l-丙醇)、DMSO、 乙酸、乙醇胺、乙腈和乙酸乙酯，或它們可包括水作為溶劑并入到固態(tài)結(jié)構(gòu) 中。而且，化合物IA的溶劑成分可以根據(jù)環(huán)境和儲(chǔ)藏而改變，例如根據(jù)相 對(duì)濕度和溫度經(jīng)一段時(shí)間水可以替代其它溶劑。
其中并入固態(tài)結(jié)構(gòu)的溶劑為水的溶劑合物一般稱(chēng)為"水合物"。其中并 入固態(tài)結(jié)構(gòu)的為多于一種溶劑的溶劑合物一般稱(chēng)為"混合溶劑合物"。溶劑 合物包括"化學(xué)計(jì)量的溶劑合物"以及含有不同含量溶劑的組合物(指"非化 學(xué)計(jì)量的溶劑合物")。其中并入固體結(jié)構(gòu)的溶劑為水的化學(xué)計(jì)量的溶劑合物 一般指"化學(xué)計(jì)量的水合物"，且其中并入固體結(jié)構(gòu)的溶劑為水的非化學(xué)計(jì) 量的溶劑合物一般稱(chēng)為"非化學(xué)計(jì)量的水合物"。本發(fā)明包括化學(xué)計(jì)量和非 化學(xué)計(jì)量的溶劑合物。
而且，化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)(包括其溶劑合物)可以含有未并入固態(tài)結(jié) 構(gòu)的溶劑分子。例如，分離后溶劑分子可以陷入較大顆粒中。而且，溶劑分 子可以保持在晶體的表面。本發(fā)明包括這些固態(tài)結(jié)構(gòu)的化合物IA。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解化合物IA(包括其溶劑合物)可以出現(xiàn)多晶型現(xiàn) 象(即，出現(xiàn)不同晶體堆積排列的能力)。不同的晶型一般稱(chēng)為"多晶型"。本 發(fā)明包括所有這些多晶型。多晶型物具有相同的化學(xué)組成但堆積方式、幾何 排列和其它描述晶形固體的性質(zhì)不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性
質(zhì)，如形狀、密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶出性質(zhì)。多晶型物一般表 現(xiàn)出不同的IR光譜、固態(tài)NMR光譜和X-射線粉末衍射圖i普，這些圖譜用 于鑒別。多晶型物也可表現(xiàn)出不同的熔點(diǎn)，其可以用于鑒別。本領(lǐng)域技術(shù)人 員將理解可以制備不同多晶型物，例如通過(guò)改變或調(diào)整用于制備化合物的反 應(yīng)條件或反應(yīng)試劑制備。例如，改變溫度、壓力或溶劑可以產(chǎn)生不同的多晶 型物。而且， 一種多晶型可能在一定條件下自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌嗑汀?br> 代表性的實(shí)施方案
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA。在一個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明涉及晶形的化合物IA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及半晶態(tài)的 化合物IA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及無(wú)定形的化合物IA。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及基本上純的化合物IA。當(dāng)用于化合物
IA時(shí)，本文所用的術(shù)語(yǔ)"基本上純"指純度大于約90%的產(chǎn)物。優(yōu)選地，"基 本上純"指產(chǎn)物的純度大于約95%，且更優(yōu)選純度大于約97%。這說(shuō)明產(chǎn)物 分別不含有多于約10%、 5%或3%的任何其它化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IA的非化學(xué)計(jì)量的水合物， 其含有約2%至約7%的水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IA的 非化學(xué)計(jì)量的7jc合物，其含有約2%至約6%的水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本 發(fā)明涉及化合物IA的非化學(xué)計(jì)量的水合物，其含有約4%至約6%的水。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)通過(guò)x-射線粉末衍射(XRPD) 圖譜表征，具有下述位置的特征峰6.7士0.2(。2e)、 10.0 ± 0.2 (0 26)、 11.7± 0.2 (020)、 13.2 ± 0.2 (0 20)、 13.7 ± 0.2 (。 20)、 14.2 ± 0.2 (0 26)、 20.4 ± 0.2 (0 29) 和23.5 ± 0.2 (。20)。除了這些XRPD峰外，圖譜中存在的一些其它的峰可根 據(jù)溶劑和水的含量不同而改變。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固 態(tài)的化合物IA,其中化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)用過(guò)XRPD圖譜表征，其具有至 少一個(gè)選自下述位置的特征峰6.7土0.2(。2e)、 10.0 ± 0.2 (0 26)、 11.7 ±0.2 (020)、 13.2 ±0.2 (。20)、 13.7 ± 0.2 (° 20)、 14.2 ± 0.2 (0 29)、 20.4 ± 0.2 (0 29) 和23.5 ± 0.2 (。2e)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA，其 中化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD圖譜表征，其具有至少2個(gè)選自下述位 置的特征峰6.7 ± 0.2 (o 26)、 10.0 ± 0.2 (0 20)、 11.7 ± 0.2 (0 26)、 13.2 士 0.2 (020)、 13.7 ± 0.2 (。2e)、 14.2 ±0.2(0 29)、 20.4 ± 0.2 (0 29)和23.5 ± 0.2 (0 20)。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA,其中化合物IA的固態(tài) 結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD圖鐠表征，其具有至少3個(gè)選自下述位置的特征峰:6.7士0.2 (020)、 10.0 ± 0.2 (0 26)、 11.7 ±0.2 (0 29)、 13.2 ± 0.2 (0 20)、 13.7 ± 0.2 (0 20)、 14.2 ±0.2(0 29)、 20.4 ± 0.2 (029)和23.5 ± 0.2 (02e)。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA，其中化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD圖鐠表 征，其具有至少4個(gè)下述位置的特征峰6.7 ±0.2 (。20)、 10.0 ± 0.2 (。 26)、 11.7 ±0.2(0 26)、 13.2 ±0.2(0 20)、 13.7 ± 0.2 (0 20)、 14.2 ±0.2 (o20)、 20.4 ± 0.2 (。29)和23.5 ± 0.2 (。29)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固態(tài)化合物IA, 其中化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD圖鐠表征，其具有至少5個(gè)選自下述 位置的特征峰6.7 ±0.2(0 20)、 10.0 ± 0.2 (0 20)、 11.7 ± 0.2 (0 26)、 13.2 ±0.2 (026)、 13.7 ±0.2(0 20)、 14.2 ± 0,2 (。2e)、 20.4 ± 0.2 (0 2e)和23.5 ± 0.2 (0 29)。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA，其中化合物IA的固態(tài)
結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD圖譜表征，其具有至少6個(gè)下述位置的特征峰6.7 ± 0.2 (020)、 10.0 ±0.2(o 26)、 11.7土0.2 (020)、 13.2 ± 0.2 (0 29)、 13.7 ± 0.2 (0 20)、 14.2 土 0.2(0 20)、 20.4 ± 0.2 (029)和23.5 土 0.2(0 20)。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA，其中化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD圖譜表 征，其具有至少7個(gè)選自下述位置的特征峰6.7 士 0.2 (。 29)、 10.0 ± 0.2 (。 20)、 11.7士0.2 (020)、 13.2 ± 0.2 (° 20)、 13.7 ± 0.2 (0 29)、 14.2 ±0.2 (029)、 20.4 ± 0.2 (。29)和23.5 ± 0.2 (。 2e)。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA, 其中化合物IA的固態(tài)結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD圖譜表征，其具有下述位置的特征峰 6.7 ±0.2(0 29)、 10.0 ±0.2(0 20)、 11.7 ± 0.2 (0 26)、 13.2 ± 0.2 (0 20)、 13.7 ±0.2 (029)、 14.2 ± 0.2 (026)、 20.4 ± 0.2 (0 2e)牙口 23.5 ± 0.2 (° 26)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固態(tài)的化合物IA,其中化合物IA的 固態(tài)結(jié)構(gòu)通過(guò)XRPD表征基本上與圖1中所示的XRPD圖鐠相同。
將樣品悵慢平鋪在無(wú)反射硅樣品架上。連續(xù)2e掃描，范圍為2。至40。，使用 CuKa輻射源，發(fā)生器功率為40kV和40mA。 20步長(zhǎng)為0.0167度/步,每步 時(shí)間為10.16秒。以25rpm旋轉(zhuǎn)樣品，且所有實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。以角度位置 (2e)為單位記錄特征XRPD峰位置，精密度為+/-0.1°,這是由于儀器不同和 校正引起的。
從XRPD圖譜得到這些峰的位置(。2e值)通過(guò)29角度表示，且使用 Cu-Ka輻射的衍射儀得到。本文提供的XRPD圖語(yǔ)通過(guò)20角度表示，且使 用Cu-Ka輻射的衍射儀得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解如果XRPD圖譜的峰 位置差異不超過(guò)± 0.2 (。29)可以認(rèn)為XRPD圖譜與給出的XRPD圖譜基本 上相同。
當(dāng)以晶形形式存在時(shí)，為了保持化合物IA的結(jié)晶度，化合物不應(yīng)暴露 在高于約95。C的溫度。
化合物制備 ，
一般從截短側(cè)耳素或從姆替林(mutilin)制備化合物IA。可以通過(guò)發(fā)酵孩史 生物，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備截短側(cè)耳素，所述微生物如斜頂 菌(Clitopilus)類(lèi)、Octojuga類(lèi)和小脆柄菌(Psathyrella)類(lèi)。然后，用有機(jī)溶劑 從發(fā)酵肉湯中分離截短側(cè)耳素。可以通過(guò)堿水解將截短側(cè)耳素轉(zhuǎn)化為姆替
林。這些方法是本領(lǐng)域中公知的。
例如，可以從"中間體r (如下文所述)制備化合物ia。中間體i的制
備見(jiàn)下述實(shí)施例1、 2和3。其它起始原料和反應(yīng)試劑是市售的或使用已知方 法從市售起始原料制備。
實(shí)施例
下述制備實(shí)施例不是為了限制本發(fā)明的范圍，而是為了向本領(lǐng)域技術(shù)人 員提供制備本發(fā)明化合物的指導(dǎo)。
實(shí)施例1 制備中間體l
在氮?dú)夥障?，向反?yīng)容器中加入截短側(cè)耳素(59.2克)、曱醇(240 mL)和 原曱酸三曱酯(95 mL)。將混合物冷卻至0。C。緩慢加入濃硫酸(18 mL)以保 持反應(yīng)溫度低于10。C。加入后，將反應(yīng)混合物加熱至30。C。在30。C下保持 3小時(shí)，并在18。C下保持14小時(shí)后，通過(guò)HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完成。反應(yīng) 混合物中的粗產(chǎn)物直接用于下 一 步反應(yīng)。
將反應(yīng)混合物中的la冷卻至-10。C。緩慢加入水(70 mL)以保持內(nèi)部溫度 低于15°C。緩慢加入氫氧化鈉水溶液(135 mL, 50% w/w)以保持內(nèi)部溫度低 于15°C。然后將反應(yīng)加熱至65。C。在65。C下保持30分鐘后，根據(jù)HPLC 分析反應(yīng)完成。將反應(yīng)冷卻至 40。C。減壓下蒸餾出曱醇。將水(300 mL)和
曱苯(350 mL)加至混合物中。將混合物加熱至 65。C并攪拌10分鐘。靜置 30分鐘后，分離水層。水層用曱苯(200 ml)萃取。合并有機(jī)層并在減壓下蒸 餾至終體積為 300mL。在曱苯中的粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
在環(huán)境溫度下，向上述曱苯中的產(chǎn)物中加入更多的曱苯(350mL)。邊攪 拌邊加入氰酸鈉(27.4克)。經(jīng)0.5小時(shí)緩慢加入三氟乙酸(29mL)。將混合物 在環(huán)境溫度下攪拌14小時(shí)。通過(guò)HPLC分析在反應(yīng)混合物中沒(méi)有檢測(cè)到起 始原料。將水(360mL)加入到反應(yīng)中并攪拌。分離各層，并棄去水層。減壓 下蒸餾曱苯直到終體積為 100mL。加入庚烷(300mL)。在65°C下攪拌混合 物30分鐘，然后冷卻至0。C，并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾所得漿液，并用冷的庚烷 (80 mL)洗滌兩次。粗產(chǎn)物在65-70°C和真空下干燥，得到42.1克的中間體1。 產(chǎn)率71%。
實(shí)施例2
中間體1<formula>formula see original document page 11</formula>
在氮?dú)夥障?，向反?yīng)容器中加入截短側(cè)耳素(20.0克)、曱醇(80mL)和原 曱酸三曱酯(32mL)。將混合物冷卻至0。C。緩慢加入濃硫酸(6mL)以保持反 應(yīng)溫度低于10°C。加入后，將反應(yīng)混合物加熱至30。C。在30。C下保持5小 時(shí)，并在18。C下保持14小時(shí)后，通過(guò)HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完全。將反應(yīng)混 合物冷卻至 10。C。緩慢加入三乙胺(32mL)以保持內(nèi)部溫度低于30。C。將水
(110 mL)力n入到反應(yīng)中同時(shí)劇烈攪拌。在 20。C下攪拌混合物4小時(shí)。過(guò)濾 粗產(chǎn)物，并用水(60mL)洗滌兩次。在50。C和真空下干燥濕的固體，得到16.0 克產(chǎn)物。產(chǎn)率77%。
向燒瓶中加入曱醇(80 mL)和水(lO mL)。加入氫氧化鉀(5.7 g)。攪拌混 合物~5分鐘以形成溶液。將2a (20.0 g)加至該混合物中。將反應(yīng)混合物加熱 至65。C并攪拌1小時(shí)。通過(guò)HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完成，并將混合物冷卻至 ~25°C，然后緩慢轉(zhuǎn)移至較大的含有水(100mL)和2b中(50mg)燒瓶中，同時(shí) 劇烈攪拌。將所得漿液冷卻至 5。C,并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾粗制的2b并用水 (50mL)洗滌兩次。在 65。C下干燥濕的產(chǎn)物24小時(shí)，得到15.3克固體。產(chǎn) 率90%。
向燒瓶中加入曱苯(180 mL)， 2b (20.0 g)和氰酸鈉，同時(shí)攪拌。經(jīng)l小 時(shí)緩慢加入三氟乙酸(10mL)。在環(huán)境溫度下，將混合物攪拌16小時(shí)，之后 通過(guò)HPLC分析檢測(cè)沒(méi)有2b。將水(100mL)加入到反應(yīng)中同時(shí)攪拌，并分離 各層。棄去水層，并在減壓下濃縮曱苯層使終體積為 30mL。加入庚烷(IOO mL)，并在65°C下攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻至0°C并攪拌1小時(shí)。 過(guò)濾所得漿液并用冷的庚烷(20 mL, 0。C)洗滌兩次。在65。C和減壓下干燥 粗產(chǎn)物，得到19.1克的中間體l。產(chǎn)率85%。
實(shí)施例3 制備中間體l
<formula>formula see original document page 12</formula>
向燒瓶中加入N-曱基吡咯烷酮(24 mL),2a固體(來(lái)自實(shí)施例2) (12.0克) 和水(10mL)。加入氬氧化鈉水溶液(20 mL, 50%w/w)。將反應(yīng)混合物加熱至 70。C并攪拌l小時(shí)。將曱苯(120 mL)加入到混合物中，攪拌30分鐘，然后 分離各層。用水(30mL)洗滌甲苯層，然后在減壓下濃縮至 100mL的終體積。
在曱苯中的粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
向在曱苯中的3a中加入氰酸鈉。經(jīng)1小時(shí)緩慢加入三氟乙酸(5 mL)。 在環(huán)境溫度下，將混合物攪拌 15小時(shí)，直到通過(guò)HPLC分析檢測(cè)不到3a。 將水(30 mL)加入到反應(yīng)中，同時(shí)攪拌，分離各層，且棄去水層。減壓下蒸 餾曱苯直到剩余 10 mL。加入庚烷(50 mL)，并在65°C下攪拌混合物30分 鐘。將混合物冷卻至0°C并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾所得漿液并用冷的庚烷(每次 15mL, 0。C)洗滌兩次。在65。C和真空下干燥粗產(chǎn)物，得到9.5克的中間體 1。產(chǎn)率82%。
實(shí)施例4 制^ft合物IA
步驟1<formula>formula see original document page 13</formula>
在100。C或回流下，經(jīng)40分鐘向氯化汞(5.3 g)于溴千(2.31 kg)中的溶液中 加入3-氯-l,2-環(huán)氧丙烷(epichlorohydrin)(1.25 kg)。然后將反應(yīng)混合物加熱至 內(nèi)部溫度約為 135。C,維持 3小時(shí)，冷卻至室溫過(guò)夜，并在~135 - 150。C下 再加熱 12小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，靜置過(guò)夜。然后通過(guò)減壓蒸餾 純化混合物。得到l-溴-2-0-千基-3-氯丙烷(4a,2.51kg)，產(chǎn)率70%。
通過(guò)加樣漏斗，向4a (80 g)和丙二酸二乙酯(121.7 g, 2.5當(dāng)量)的EtOH (160 mL)溶液中緩慢加入NaOEt (21重量％的EtOH溶液)(284 mL， 2.5當(dāng)量)。 將混合物加熱至回流( 80。C內(nèi)部溫度)，然后再攪拌 3小時(shí)，之后取樣并才艮 據(jù)HPLC結(jié)果說(shuō)明4a已消耗完。將混合物冷卻至 35。C,并通過(guò)濾紙過(guò)濾。 通過(guò)蒸餾濃縮濾液，直到收集到的蒸發(fā)溶劑為 420 mL。將混合物加熱至 ~125°C，并攪拌 2小時(shí)，之后取樣并根據(jù)HPLC結(jié)果說(shuō)明4b已消耗完。將 混合物冷卻至室溫。加入水(160 mL)和乙酸乙酯(320 mL)。攪拌混合物并寸吏 兩相分離。用水(SO mL)洗滌有機(jī)層。減壓下濃縮有機(jī)層至干。真空下干燥 產(chǎn)物，得到粗產(chǎn)物4c， 125.1g。
歩驟3
<formula>formula see original document page 14</formula>回流
2.濃HCI (水溶液)
4d
通過(guò)將KOH(2.02kg, 5當(dāng)量)加至水(2.55 L)中來(lái)制備KOH溶液。向20L 的夾套式實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器中加入粗制4c (1.7 kg)和EtOH (6.8 L)。分2份加入 KOH溶液，使內(nèi)部溫度升至56°C。經(jīng)~40分鐘加熱混合物直到達(dá)到回流 (~79°C內(nèi)部溫度)，然后再攪拌30分鐘，之后取樣并根據(jù)HPLC結(jié)果說(shuō)明4c 已消耗完。稍冷卻混合物，然后在減壓下濃縮直到反應(yīng)器中殘留 5.2L的溶 液。繼續(xù)冷卻反應(yīng)器的同時(shí)用水(5.1 L)稀釋。當(dāng)溶液溫度達(dá)到 16。C時(shí)，分 批緩慢加入濃HC1(水溶液)，直到將水層pH調(diào)節(jié)至2.5-3 (共使用2.2L的濃 HC1)。加入曱基叔丁基醚(8.5 L)。攪拌混合物并分離各層。用水(1.7L)洗滌 有機(jī)層。有機(jī)層在 20。C下靜置過(guò)夜，然后減壓下濃縮直到反應(yīng)器中殘留 ~2.8L。加入曱苯(8.5 L),并在減壓下濃縮混合物直到收集到的蒸餾溶劑為 ~6.8L。加入曱苯(6.8L),且經(jīng)50分鐘將混合物加熱至 90。C,然后經(jīng)50分 鐘冷卻至16。C。過(guò)濾固體并用環(huán)己烷(1.7 L)洗滌。在50。C和真空下干燥固 體~2天，得到1.04 kg的干燥產(chǎn)物4d。
步驟4
將4d (783.35g)加至3 L圓底燒瓶中。加入吡咬(783mL)。將溶液加熱至 U7。C，保持8-12小時(shí)。當(dāng)HPLC監(jiān)測(cè)表明殘留的4cK2。/。時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完全。 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空下濃縮溶液，直到觀察不到餾出物。靜置殘留物過(guò)夜后， 加入曱苯(4.7L)，然后緩慢加入HC1溶液(1.0N,3.13L),其加入的速度為在加 入過(guò)程中保持溫度〈30。C的速度。將混合物攪拌10分鐘。分離兩層，且水層 用2.35L曱苯萃取。用783mL鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并再次分離各層。濃縮 有機(jī)層至殘留溶液為 2.35L。真空下進(jìn)一步濃縮得到油狀物(619g)。使用 HPLC基于重量/重量測(cè)定估算產(chǎn)率為 77重量。/。。
歩驟5<formula>formula see original document page 15</formula>甲苯,加熱 工
ii. EtOH重結(jié)晶 4e 4f
制備4e (假定3.6 kg, 17.5 mol),三乙胺(3.5 kg， 34.9 mol)和千醇(1.9 kg, 17,5 mol)在曱苯中的溶液，曱苯總量(36 L),然后加熱至內(nèi)部溫度為70至 80。C。經(jīng)35分鐘緩慢加入二苯基磷?；B氮化物(4.9kg, 18.0mol),同時(shí)保持 溫度在70至80。C。用1L曱苯洗滌含有二苯基磷?；B氮化物的容器，并加 入到反應(yīng)器中。加入完成后，在 80。C下靜置 15分鐘，然后將反應(yīng)混合物加 熱至內(nèi)部溫度為 100。C，并攪拌約11.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至 20。C，然 后靜置過(guò)夜。通過(guò)真空蒸餾部分濃縮反應(yīng)混合物至 15L。加入乙酸乙酯 (EtOAc, 40 L)和0.25N的氪氧化鈉水溶液(18 kg)。分離各層。用0.25 N的NaOH (22.4 kg)洗滌有機(jī)層。通過(guò)真空蒸餾移除EtOAc至最小可攪拌的體積( 18L)。 加入乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度，18 L),通過(guò)真空蒸餾移除殘留EtOAc至 18L。將 混合物加熱至75。C以溶解全部固體( 15分鐘)，然后冷卻到30至40。C。將混 合物用0.1重量％的4f(3.6g)接種結(jié)晶(seed),然后以每小時(shí)10。C的速度緩慢 冷卻至0。C。將乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度，5L)加入到保持?jǐn)嚢璧幕旌衔镏小Ｔ?。C 下勻漿混合物 13.5小時(shí)。過(guò)濾固體，并用乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度，7.2L)洗滌濾
餅，然后在50。C下真空干燥，得到4f(l.lkg,產(chǎn)率20.2%，化學(xué)純度98.1%,異 構(gòu)體純度97.9%)。
步驟6
<formula>formula see original document page 16</formula>在~50 psi和20。C下，將4f (27 g)和Pd/C (3.9 g, 10% w/w)在乙酸(163 mL) 中的混懸液搖動(dòng)l小時(shí)，并在50。C下加熱 3-5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室 溫，過(guò)濾，用乙醇洗滌，且濃縮濾液至剩余 l體積。將殘余油狀物溶解于乙 醇(55 mL)和三乙胺(55 mL)中。加入二叔丁氧基焦碳酸S旨(Di-t-butoxy dicarbonate)(14.5g),然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)周末。將溶液濃縮至最 小體積。加入水(110 mL)和二氯曱烷(68 mL)，然后加入飽和碳酸氫鈉(34 mL)。分離兩層。再次用二氯曱烷(2 X 68 mL)萃取水層。用鹽水(33mL)洗 滌合并的有機(jī)層。然后濃縮溶液。加入環(huán)己烷(108mL)，然后濃縮至3.0體積。 過(guò)濾固體，用環(huán)己烷(27ml)洗滌，然后在50。C下真空干燥濕濾餅，得到15.5g 的產(chǎn)物，4g,產(chǎn)率95%。
步驟7
<formula>formula see original document page 16</formula>向4g (17.9 g)于N，N-二曱基曱酰胺(DMF) (72 mL)的澄清溶液中加入 1,1，-羰二咪唑(CDI)(20.2g, 1.3當(dāng)量)，其使內(nèi)部溫度升至 30。C。在室溫?cái)嚢?混合物~30分鐘，然后取樣基于HPLC結(jié)果證明4g已消耗完。用冰浴冷卻 混合物，同時(shí)加入水( 160mL),且在 0。C下攪拌混合物45分鐘。過(guò)濾固體 并用水(~80 mL)洗滌。與 55。C下真空干燥固體過(guò)夜，得到24g的4h產(chǎn)物。 步驟8
化合物IA <formula>formula see original document page 17</formula>
將中間體i (1.89 g, 5 mmol)于THF (19 mL)中的溶液冷卻至 17。C。 一次 性加入叔戊醇鈉(1.38g, 12.5mmol, 2.5叫.)。攪拌溶液30分鐘，然后在 18。C 下一次性加入4h (1.54 g, 5.5 mmol, 1.1 eq.)。攪拌溶液1-2小時(shí)。緩慢加入水 (9.5 mL)以猝滅反應(yīng)，然后加入飽和氯化銨溶液(9.5 mL)。加入乙酸乙酯(17 mL)，然后將混合物攪拌5分鐘。分離所得的兩層，且水層用乙酸乙酯(3.8 mL) 萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化銨溶液(1.9mL)洗滌，然后濃縮至 15mL。
在室溫下，緩慢加入鹽酸(濃鹽酸8.0 mL)，并在50°C下攪拌所得溶液 ~4小時(shí)。然后將溶液冷卻至 15。C，并加入水(4 mL)。緩慢加入氫氧化鈉溶 液(25%, 14mL)以使pH為 13。加入乙酸乙酯(19 mL)，并分離兩層。水層用 乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(4mL)洗涂，用硫酸鈉干燥， 然后濃縮至最小體積。加入丙酮(24mL)并攪拌直到得到澄清溶液。攪拌下， 加入L-(+)-酒石酸(0.75 g, 5.0 mmol, 1.0叫)的水(2.0 mL)溶液。然后在室溫?cái)?拌混懸液l小時(shí)，之后分離。用丙酮(2mL)洗滌固體，然后在50。C下真空干 燥。得到白色固體的化合物IA(2.4g)。
實(shí)施例5
從實(shí)施例4制備中間體4f
<formula>formula see original document page 17</formula>
ii. 異丙醇重結(jié)晶<formula>formula see original document page 17</formula>
制備4e (22.3 g)在曱笨(220 mL)和N,N-二異丙基乙基胺(41 mL)中的溶 液，然后加熱使內(nèi)部溫度為95至105。C。經(jīng)40分鐘以保持放熱和放出氣體的
可控水平的速度緩慢加入疊氮化磷酸二苯酯(Diphenyl-phosphorylazide) (26 mL)。將混合物攪拌10分鐘，然后加入卡醇(12.5 mL)，并在約95。C下攪拌反 應(yīng)約10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。用乙酸乙酯(EtOAc, 250 mL) 稀釋?zhuān)缓笥?.25N氬氧化鈉(NaOH)水溶液(125 mL)洗滌。分離各層。有機(jī) 層用0.25 N的NaOH (150 mL)洗滌。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除EtOAc。加入異丙醇 (100 mL)，并將混合物加熱至80。C以溶解全部固體，然后冷卻至30至40。C。 在內(nèi)部溫度為35。C，在混合物用0.1重量。/。的4f接種結(jié)晶，并緩慢冷卻至0。C 至5。C。在 0。C下攪拌混合物1小時(shí)，然后過(guò)濾并視需要用異丙醇(0-10。C) ( 15ml)洗滌。在50。C下真空干燥產(chǎn)物，得到4f(13.3g，產(chǎn)率39%,異構(gòu)體純 度90.6%,化學(xué)純度90.2%)。
實(shí)施例6 制備化合物IA
中間體l O OH
化合物IA
將中 間體1 (807 g)于THF (4.0 L)中的溶液在20 L夾套式實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器 中冷卻至 0。C。經(jīng)~7分鐘分批加入叔戊醇鈉(587 g)以保持反應(yīng)溫度低于 10°C。經(jīng) 15分鐘將溶液溫?zé)嶂?15。C,然后在此溫度撹拌 70分鐘，然后冷 卻溶液至約-5至0。C。經(jīng) 25分鐘，以足以保持反應(yīng)溫度低于5°C的速度緩 慢加入中間體4h (600 g)在THF (4.0 L)中的溶液。撹拌溶液 2小時(shí)。緩慢加 入水(3.2 L)以猝滅反應(yīng)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為 18。C。真空下濃縮溶液直到 殘余溶液為 6.5L。加入二氯曱烷(6.0L)，并分離兩層，且水層用二氯曱烷(每 次3.0L)萃取兩次。合并的有機(jī)層用水(1.7 L)洗滌，然后濃縮有機(jī)層直到殘 余溶液為~2 L。加入THF (2.8 L),并在環(huán)境條件下靜置溶液 2.5天。
將溶液冷卻至 5。C,并緩慢加入濃鹽酸(3.4 L)，同時(shí)保持溶液溫度為 <25°C。經(jīng)20分鐘將所得混合物溫?zé)嶂?4。C,在 35。C下攪拌 2.5小時(shí)，這 時(shí)通過(guò)HPLC檢測(cè)認(rèn)為反應(yīng)完全。然后經(jīng) 20分鐘將溶液冷卻至 5。C，并加 入水(1.6 L)。緩慢加入氫氧化鈉溶液(25。/。)使pH為 9.0。在 15。C下真空濃
縮混合物。加入二氯曱烷(6.0L)，并分離兩層。水層用二氯曱烷(3.0L，然后 2.0L)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(2.0L)洗滌，然后用水(2.0L)洗滌，然后濃 縮至終體積為 2.2L，然后靜置過(guò)夜。加入乙腈(9.6L)，并在真空下濃縮溶液 直到剩余 12L。加入水(580mL)，并將混合物加熱至 50-55。C，然后攪拌下 分份加入L-(+)-酒石酸(319 g)的水(0.58 L)溶液。然后在55°C下攪拌溶液1 小時(shí)，形成稠漿液，然后經(jīng)55分鐘冷卻至 15。C,然后過(guò)濾分離。固體用乙 腈(1.6L)洗滌，然后于50。C下真空干燥。得到白色固體的化合物IA(966g), 產(chǎn)率70%。
實(shí)施例7
重結(jié)晶化合物IA
在1000 mL夾套反應(yīng)器中加入50g的粗制化合物IA。加入乙腈(150 mL) 和水(62.5 mL)。攪拌漿液并加熱至 70。C得到澄清溶液。經(jīng)約15分鐘將溶 解的溶液冷卻至65°C，并保持約1小時(shí)。加入磨碎的晶種(O.l w/w%) (50 mg， 在5mL乙腈中)。在65。C下攪拌所得混懸液30分鐘，然后經(jīng)約20分鐘冷 卻至50。C。保持溫度為48-50°C,每15分鐘加入55 mL的乙腈，持續(xù)2小 時(shí)。經(jīng)1.5小時(shí)將漿液冷卻至0。C。攪拌冷漿液15小時(shí)，然后通過(guò)減壓過(guò)濾 分離固體。用乙腈(200mL)洗滌反應(yīng)器和濾餅。在氮?dú)夥障潞?jiǎn)單的干燥濾餅， 然后真空下加熱至50-55。C保持3小時(shí)。得到46.2g白色固體的產(chǎn)物，化合 物IA， 92重量％。
實(shí)施例8
制備床護(hù)的4匕合物IA<formula>formula see original document page 19</formula>
將中間體l(10.0g)混入曱苯(35mL)中，并在冰浴中冷卻。向混合物中 加入25重量。/。的叔戊醇鈉(29.2g溶液)的曱苯溶液，溫度達(dá)到12°C,攪拌混
合物1至2小時(shí)。制備4h (10.0 g)在20 mL的NMP和40 mL曱苯中的溶液， 然后經(jīng)5分鐘加入到反應(yīng)中。溫度達(dá)到9。C。攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后用2M檸 檬酸溶液(50mL)猝滅，攪拌1/2小時(shí)，得到pH為4-5。分離各相，且有機(jī)層 用水(50mL)洗滌。分離各相，且儲(chǔ)存含有產(chǎn)物的有機(jī)相待用。
實(shí)施例9 制備化合物I
8A
將8a(8.2g粗產(chǎn)物)于曱苯(55ml)中的溶液冷卻至15°C，并加入濃HC1 (12.3 mL)。將混合物攪拌3小時(shí)，然后在0。C下儲(chǔ)存過(guò)周末。分離各層得到 兩相，經(jīng)~5小時(shí)將下層水層緩慢加入到第二個(gè)容器中，該容器中含有冷卻至 ~15。C的30%氫氧化銨(16.4 mL)、 t)c(8.2 mL)、 IPA(8.2 mL)和乙酸乙酯(32.8 mL)的混合物。在 25。C下攪拌混合物 0.5小時(shí)，分離下層水層并棄去，用 水(24.6mL)洗滌上層有機(jī)層。濃縮上層，得到7.5g的油狀粗產(chǎn)物。
實(shí)施例10 重結(jié)晶化合物IA
將206 mg的化合物IA溶解于11體積的乙腈/水(10/1, vol/vol)中。冷卻 澄清溶液，并用化合物IA接種結(jié)晶。在室溫分離白色固體，產(chǎn)率80°/。。通 過(guò)HPLC(92.4% PAR)、 DSC和顯微術(shù)分析固體。
實(shí)施例11 重結(jié)晶化合物IA
在回流下，將173 mg的化合物IA溶解于15體積的含有3體積°/。水的 正丙醇中。將溶液冷卻至0。C以促進(jìn)結(jié)晶。分離白色固體，產(chǎn)率55%。通過(guò)
HPLC (94% PAR)、 DSC和顯^鼓術(shù)分析固體。
實(shí)施例12 重結(jié)晶化合物IA
在回流下，將258 mg的化合物IA溶解于15體積的含5體積％水的正 丙醇中。將溶液冷卻至0°C以促進(jìn)結(jié)晶。分離白色固體，產(chǎn)率76%。通過(guò) HPLC (96.9% PAR)和顯微術(shù)分析固體。
實(shí)施例13 重結(jié)晶化合物IA
在回流下，將151 mg的化合物IA溶解于15體積的含有7體積％水的 2-丁酮中。將溶液接種結(jié)晶，然后冷卻至0。C以促進(jìn)結(jié)晶。分離白色固體， 產(chǎn)率67%。通過(guò)HPLC(88.6。/。PAR)、 DSC和顯微術(shù)分析固體。
實(shí)施例14 重結(jié)晶化合物IA
在1.87 g的化合物IA中加入5體積的丙酮和0.25體積的水，并加熱至 溶解。將澄清溶液緩慢冷卻至室溫。攪拌過(guò)夜后，出現(xiàn)固體。將混懸液冷卻 至0。C并分離。進(jìn)行顯微術(shù)分析。
實(shí)施例15 重結(jié)晶化合物IA
在75°C下，將3 g的化合物IA溶解于5體積的乙腈/水(3/1, vol/vol)中。 將澄清溶液冷卻至65°C并用化合物IA接種結(jié)晶。經(jīng)10分鐘用8體積的乙 腈稀釋混懸液。將混懸液冷卻至0°C并保持過(guò)夜。分離白色固體，并在55。C 和真空下干燥過(guò)夜，得到產(chǎn)率92%。通過(guò)XRPD、 NMR、 HPLC (93.9% PAR)、 DSC、 TG、 LOD(4.25。/o)和顯微術(shù)分析固體。
實(shí)施例16 制^ft合物IA
將410 mg的化合物I溶解于15體積的2-丙醇中。加入酒石酸的澄清水
溶液(142 mg, 1.1 eq,在0.31 mL水中)。在回流下加熱混濁的混懸液至溶解。 將澄清溶液冷卻至50°C,并用化合物IA接種結(jié)晶。再加入5體積的2-丙醇 同時(shí)攪拌。在0°C下分離白色固體得到產(chǎn)率78.3%。通過(guò)HPLC (95.6% PAR)、 DSC、 TG和顯微術(shù)分析固體。
實(shí)施例17 制^f"t合物IA
將525 mg的化合物I溶解于8體積的乙腈中。加入酒石酸的澄清水溶 液(165 mg, 1.1叫，在0.42mL水中)。在加熱混濁的混懸液至溶解。在回流下 再加入2體積乙腈和1體積水使溶解。將澄清溶液冷卻至50°C并用化合物 IA接種結(jié)晶。再加入5體積的乙腈同時(shí)攪拌。在0。C下分離白色固體得到產(chǎn) 率79.5%。通過(guò)HPLC (96.2% PAR)、 DSC、 TG和顯微術(shù)分析固體。
實(shí)施例18 制備化合物IA
在浴溫為78°C下，將1 g的化合物I溶解于10體積的乙腈。加入酒石 酸的澄清水溶液(346mg, l.l叫，在lmL水中)。內(nèi)含物變?yōu)槌吻?，然后開(kāi)始 自發(fā)結(jié)晶。在回流下，再加入1.5體積的水以溶解全部固體。將澄清溶液冷 卻至70。C,并用1重量°/。的化合物IA接種結(jié)晶。再加入5體積乙腈同時(shí)攪 拌。在0。C下分離白色固體(針狀)得到產(chǎn)率68.4。/。。通過(guò)DSC、 TG和顯微術(shù) 分析固體。
使用方法
化合物I表現(xiàn)出良好的體外抗菌活性，抵抗主要的呼吸道病原體，包括 肺炎鏈球菌OS.; wewwo"Zae)、流感嗜血桿菌(H /"y7we"zae)、粘膜炎莫拉菌 (M cato^r/w/z; )、金黃色葡萄球菌OS. aweM力和化膿鏈球菌G9.; 7oge"as)，化合 物I還表現(xiàn)出良好的抵抗對(duì)于其它抗生素具有抗藥性的隔離群(青霉素-,大 環(huán)內(nèi)酯-，曱氧西林-或左氧氟沙星-抵抗的表型)的活性?；衔颕也表現(xiàn)出良 好的抵抗非典型性病原體(包括肺炎衣原體(C. ; "ewmom'ae)、侵肺軍團(tuán)菌 (丄./ "ewmop/zz7a)和月申炎支原體(M ; "ewmo"/ae))的體夕卜活'l"生。而且，4匕合物I 表現(xiàn)出良好的抵抗生物威脅性(biothreat)有機(jī)體土拉熱弗朗西絲氏菌
(F fw/awra/",厭氧有機(jī)體和奈瑟氏菌的所有種類(lèi)(A^^em'a w.)(包括腦膜 炎奈瑟氏球菌(TV. mem'wg7'ritfo))以及環(huán)丙沙星易感和抵抗的淋病奈瑟氏球菌 (TV. gonwr/zoeae)的體外活性。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及治療呼吸道感 染的方法，所述方法包括向所需病人給藥安全且有效量的化合物IA。
化合物I表現(xiàn)出良好的體外抗菌活性，抵抗金黃色葡萄球菌OS. m^ew力 和化膿鏈球菌GS. ;^oge"ay),伴隨皮膚和皮膚組織感染的主要病原體?；?物I的活性也保持抵抗對(duì)其它抗生素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌(5". 和化膿鏈球菌(S. ;^oge"es)隔離群(青霉素-，大環(huán)內(nèi)酯-,曱氧西林-或左氧氟 沙星-抵抗的表型)。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及治療皮膚和皮膚組織感 染的方法，所述方法包括向所需病人給藥安全且有效量的化合物IA。
檢測(cè)化合物IA抗菌活性的測(cè)試是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本文所用的"病人"是指人或其它動(dòng)物。
本文所用的涉及對(duì)疾病的"治療"是指(1)改善或預(yù)防疾病或疾病的 一種或多種生物學(xué)表象，(2)干擾(a)導(dǎo)致或引發(fā)疾病的生物學(xué)級(jí)聯(lián)的一個(gè)或 多個(gè)點(diǎn)，或(b) —種或多種疾病的生物學(xué)表象，(3)減輕一種或多種伴隨疾 病的癥狀或影響，或(4)減緩疾病或疾病的一種或多種生物學(xué)表象的發(fā)展。
如上所述，疾病的"治療"包括疾病的預(yù)防。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解"預(yù) 防"不是絕對(duì)的術(shù)語(yǔ)。在醫(yī)學(xué)中，"預(yù)防"理解為是指預(yù)防性給藥以基本上 減少疾病或其生物學(xué)表象的可能性或減輕嚴(yán)重程度，或延遲這些疾病或其生 物學(xué)表象的發(fā)作。
本文所用的涉及化合物IA或其它藥學(xué)活性試劑的"安全且有效量"指 足以治療病人疾病但低到能夠避免合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)嚴(yán)重副作用(合理的 有益/危險(xiǎn)比)的化合物的量。化合物的安全且有效量將根據(jù)下述因素改變， 如所選擇的具體化合物(如考慮化合物的效能、有效性和半衰期)；所選擇的 給藥途徑；所治療的疾?。凰委熂膊〉膰?yán)重程度；所治療病人的年齡、體 形、體重和身體狀況；所治療病人的疾病史；治療持續(xù)時(shí)間；并發(fā)治療的性 質(zhì)；所期望的治療效果等，但是盡管如此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以常規(guī)地確定 該安全且有效量。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)任何合適的給藥途徑給藥，包括全身給藥和局 部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、經(jīng)皮給藥、直腸給藥、和吸 入給藥。胃腸外給藥是指腸內(nèi)、經(jīng)皮或吸入以外的給藥途徑，且一般通過(guò)注
射或輸注。胃腸外給藥包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注。吸入是指通過(guò) 嘴或通過(guò)鼻道吸入到病人的肺的給藥。局部給藥包括施用到皮膚，以及眼內(nèi)、 耳、陰道內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。
本發(fā)明的化合物可以一次或根據(jù)下述給藥方案給藥，所述方案為其中在
給定的時(shí)間內(nèi)以不同時(shí)間間隔多次給藥。例如，每天可以給藥1、 2、 3或4
次?？梢砸恢苯o藥，直到實(shí)現(xiàn)所期望的治療效果，或不定期地給藥以保持所
期望的治療效果。對(duì)于化合物IA合適的給藥方案依賴于化合物的藥物代謝 動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如吸收、分布和半衰期，這些可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。而 且，對(duì)于化合物IA的適合的給藥方案(包括該方案的持續(xù)給藥時(shí)間)依賴于所 治療的疾病、所治療疾病的嚴(yán)重程度、所治療病人的年齡和身體狀況、所治 療病人的疾病史、并發(fā)治療的性質(zhì)、所期望的治療效果等本領(lǐng)域技術(shù)人員知 識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解適合的給藥方案可以根據(jù) 個(gè)體病人對(duì)給藥方案的響應(yīng)調(diào)整，或隨時(shí)間當(dāng)個(gè)體病人需要改變時(shí)調(diào)整。
一般日劑量可以根據(jù)所選擇的具體給藥途徑改變。 一般口服給藥的曰劑 量范圍為每天約100 mg至約3000 mg。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每天 給予病人約250 mg至約2000 mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每天給予病人約 1000 mg至約2000 mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每天給予病人約1000 mg。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，每天給予病人約2000mg。
本發(fā)明也提供了化合物IA,其用于醫(yī)藥治療，且尤其用于呼吸道以及 皮膚和皮膚組織感染。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及化合物IA在制備用 于治療呼吸道以及皮膚和皮膚組織感染的藥物中的用途。
組合物
本發(fā)明的化合物通常，但不必須配制成藥物組合物，然后向病人給藥。 因此，在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含化合物IA和一種或多 種可藥用賦形劑。
可以批量形式制備和包裝本發(fā)明的藥物組合物，其中可以提取出安全且 有效量的化合物IA然后向病人給藥，例如粉末或糖漿劑。或者，可以以單 位劑量形式制備和包裝本發(fā)明的藥物組合物，其中每個(gè)完全分離的單位含有 安全和有效量的化合物IA。當(dāng)制備為單位劑量形式時(shí)， 一般本發(fā)明的藥物 組合物含有約100mg至約1000 mg。
本文所用的"可藥用賦形劑"指包括在給定形式的藥物組合物中或與藥 物組合物相容的可藥用材料、組分或載體。當(dāng)混合時(shí)，每種賦形劑必須與藥 物組合物中的其它成分相容，使得當(dāng)向病人給藥時(shí)可以避免大大降低化合物 IA效果的相互作用和避免產(chǎn)生不是可藥用藥物組合物的相互作用。而且， 每種賦形劑必須有足夠高的純度使其為可藥用的。
一般將化合物IA和可藥用賦形劑配置成適合通過(guò)所需給藥途徑向病人 給藥的劑型。例如，包括適合下述方式給藥的劑型(1) 口服給藥，如片劑、 膠嚢、嚢片、丸劑、錠劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、 小膠嚢和扁嚢劑；(2)非胃腸給藥，例如無(wú)菌溶液、混懸劑和重構(gòu) (reconstitution)4分劑；和(3)局部給藥，例如乳劑、軟膏劑、洗劑、溶液劑、 糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。
合適的可藥用賦形劑將根據(jù)所選擇的具體劑型改變。而且，可以選擇在 組合物中提供特定功能的合適的可藥用賦形劑。例如，可以選擇一些由于其 穩(wěn)定性而促進(jìn)產(chǎn)生均勻劑型的可藥用賦形劑?？梢赃x擇一些由于其穩(wěn)定性而 產(chǎn)生穩(wěn)定劑型的可藥用賦形劑?？梢赃x擇一些由于其穩(wěn)定性而當(dāng)給藥后能夠 將化合物IA從身體的一個(gè)器官或部分帶到或轉(zhuǎn)移到身體的其它器官或部分 的可藥用賦形劑?？梢赃x擇能夠增加病人順應(yīng)性的可藥用賦形劑。
合適的可藥用賦形劑包括下述類(lèi)型的賦形劑稀釋劑、填充劑、粘合劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、制粒劑、包衣劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、共溶劑、助懸 劑、乳化劑、甜味劑、香味劑、味道掩蔽劑、著色劑、消結(jié)塊劑、保濕劑 (hemectants)、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面 活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解一些可藥用賦形劑可以提供多于一 種的功能且根據(jù)在制劑中存在的賦形劑的多少和在該制劑中存在的其它成 分可以提供不同的功能。
對(duì)于本發(fā)明的使用，本領(lǐng)域技術(shù)人員具有的知識(shí)和技能使他們能夠以合 適的量選擇合適的可藥用賦形劑。而且，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)有許多描 述可藥用賦形劑的來(lái)源，其可用于選擇適合可藥用賦形劑。實(shí)例包括 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) , The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 和The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法制備本發(fā)明的藥物組合物。 一些
本4頁(yè)i或常用的方法描述于 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)。
一方面，本發(fā)明涉及固體口服劑型，例如片劑或膠嚢劑，所述劑型包含 安全且有效量的化合物IA以及稀釋劑或填充劑。適合的稀釋劑和填充劑包 括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀 粉和預(yù)膠化淀粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鍋和磷酸氫鈣。 口服固體劑型還可以包含粘合劑。適合的粘合劑包括淀粉(例如玉米淀粉、 土豆淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、西黃蓍膠、瓜 爾膠、聚維酮、和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型還可 以包括崩解劑。適合的崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基 纖維素、藻酸和羧曱基纖維素鈉?？诜腆w劑型還可以包含潤(rùn)滑劑。適合的 潤(rùn)滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石粉。
權(quán)利要求
1.反式-3-氨基環(huán)丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羥基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三環(huán)[5.4.3.01，8]十四烷-6-基亞氨基二羧酸酯的L-酒石酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的鹽，其中所述鹽用下列結(jié)構(gòu)表示
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的鹽，所述鹽為固態(tài)。
4. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的鹽，其中所述鹽為溶劑合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的鹽，其中所述鹽為非化學(xué)計(jì)量的水合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的非化學(xué)計(jì)量的水合物，其中所述鹽含有約2%至約 7%的水。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的非化學(xué)計(jì)量的水合物，其中所述鹽含有約2%至約 6%的水。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的非化學(xué)計(jì)量的水合物，其中所述鹽含有約4%至約 6%的水。
9. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的鹽，其中所述鹽為晶形。 根據(jù)權(quán)利要求l的鹽，其中所述鹽以XRPD圖譜表征，所述圖譜具有在下述位置的特征峰6.7±0.1 (020)、 10.0 ± 0.1 (02e)、 11.7 ± 0.1 (0 29)、 13.2 ± 0.1 (。2e)、 13.7 ± 0.1 (020)、 14.2 ± 0.1 (020)、 20.4 ± 0.1 (0 20)和23.5 ± 0.1 (o 20)。
10. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的鹽，其中所述鹽用XRPD圖譜表征， 所述圖語(yǔ)基本上與圖1中所示的XRPD圖譜相同。
11. 藥物組合物，其含有上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的鹽和一種或多種可藥 用賦形劑。
12. 治療呼吸道感染的方法，所述方法包括向所需患者給藥安全且有效 量的上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的鹽。
13.治療皮膚和皮膚組織感染的方法，所述方法包括向所需患者給藥安 全且有效量的上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及反式-3-氨基環(huán)丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羥基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三環(huán)[5.4.3.01，8]十四烷-6-基亞氨基二羧酸酯的L-酒石酸鹽(化合物IA)?；衔颕A用于治療多種疾病和病癥，如呼吸道以及皮膚和皮膚組織感染。因此，本發(fā)明還涉及包含化合物IA的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用化合物IA或包含化合物IA的藥物組合物治療呼吸道以及皮膚和皮膚組織感染的方法。
文檔編號(hào)C07D211/80GK101360712SQ200680051393
公開(kāi)日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2006年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者戴維·H·艾戈, 貝絲·A·諾頓 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司