專利名稱：：作為趨化因子受體ccr4調(diào)節(jié)劑的新n-(氟-吡嗪基)-苯磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及N-(氟-吡。秦基)-苯磺酰胺，在其制備中所用的方法和中間體，含有它們的藥物組合物及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
：趨化因子(Chemokines)在各種疾病和病癥的免疫和炎性反應(yīng)中起著重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘(asthma)和變應(yīng)性疾病(allergicdiseases),及自身免疫病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些被分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半胱氨酸基序。目前，趨化因子超家族包括顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的三類家族，Cys-X-Cys(C-X-C)、Cys-Cys(C-C)和Cys-X3-Cys(C-X3-C)。C-X-C和C-C家族具有序列相似性并根據(jù)半胱氨酸殘基NH-近端對之間的單個氨基酸插入?yún)^(qū)分的。C-X3-C家族是根據(jù)半胱氨酸殘基NH-近端對之間的三個氨基酸插入來與其他兩個家族區(qū)分的。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效的化學(xué)引誘物和活化劑，例如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學(xué)引誘物。實例包括人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)活性、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)和巨噬細胞炎性蛋白la和l卩(MIP-la和MIP-ip)、胸腺和活化調(diào)節(jié)的趨化因子(TARC，CCL17)和巨噬細胞衍生的趨化因子(MDC，CCL22)。C-X3-C(亦已知為CXXXC趨化分子)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞(microglia)及單核細胞、T細胞、NK細胞和肥大細胞的強效化學(xué)引誘物和活化劑。研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞家族介導(dǎo)的，其中這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX3CR1(C-X3-C家族)。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療例如上述提及的那些疾病和病癥，因此這些受體體現(xiàn)了良好的藥物開發(fā)目標(biāo)。在CCRR4受體調(diào)節(jié)方面有效的藥物對炎性疾病治療用途而言是特別相關(guān)的。WO03/051870和WO03/059893公開了一系列氨石黃酰類化合物，該化合物被認(rèn)為對治療多種疾病有效的。現(xiàn)在，意料不到地發(fā)現(xiàn)，WO03/059893一般性公開的化合物中一些窄類化合物顯示出有益的藥學(xué)性質(zhì)。例如，本發(fā)明化合物除高效之外也顯示了與人血漿的低血漿蛋白結(jié)合，這增加了體內(nèi)有效性。本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥用鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1選自甲基，氯和氟；氯和氟；其中R2選自甲基、R2選自曱基、W為曱氧基；114和115之一為氟，114和115中的另一個選自氫和羥曱基。式(I)的合適藥用鹽包括金屬鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)或堿土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)，或有機胺鹽例如氨、三乙胺、哌啶、哌嗪或二千胺。應(yīng)該理解，某些本發(fā)明化合物或其藥用鹽可以以溶劑化，例如水合形式存在，以及非溶劑化形式存在。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑化形式。本發(fā)明也包括式(I)化合物的任何互變異構(gòu)體，或其混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1選自氯和氟，R2選自氯和氟。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1為氯，且R2為氯。在本發(fā)明的一個實施方案中，R4為氟，且R5選自氫和羥甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R5為氟，且R4選自氫和羥曱基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R4和R5之一為氟，R4和R5中的另一個為氬。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"和RS之一為氟，114和115中的另一個為羥曱基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"為氫，且RS為氟。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"為羥曱基，且RS為氟。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"為氟，且115為氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"為氟，且RS為羥曱基。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)的化合物選自2-氯-3-氟-^-(5-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，2，3-二氯-AK5-氟-3-曱氧基吡。秦-2-基)-苯磺酰胺，2,3-二氯-,(6-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，2,3-二氯-1[6-氟-5-(羥甲基)-3-曱氧基吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，3-氯-2-氟-1(5-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，2,3-二氯-1[5-氟-6-(羥曱基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]-笨磺酰胺，3-氯-,(5-氟-3-曱氧基吡溱-2-基)-2-曱基-苯磺酰胺，或其藥用鹽。藥物化合物可在體內(nèi)代謝形成其他化合物。對于N-吡溱基-苯磺酰胺，可在體內(nèi)形成的一種代謝產(chǎn)物的類型為氨基吡溱的衍生物。一些氨基吡嗪衍生物表現(xiàn)出誘變性(mutagenicity)，即根據(jù)MutationRes.1983;113:173-215中所述的Maron和Ames試驗操作它們?yōu)锳MES+ve。本發(fā)明化合物的另一個優(yōu)點是它們的氨基吡。秦衍生物是非誘變的。本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其藥用鹽的方法，其包括(a)使式(II)化合物與亞硝酸鹽在氟化劑的存在下反應(yīng)，在式(II)化合物中，R1、R2和K如式(I)所定義且RS和R"之一為氫，R6和W中的另一個為NH2,°<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或(b)使式(III)化合物與氫氣在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，在式(m)化合物中，R1、W和R如式(I)所定義，且118和119之一為氟，118和尺9中的另一個為溴，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或(c)當(dāng)R"和RS之一為羥曱基時，使如(b)中所述的式(III)化合物與一氧化碳在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，并隨后將得到的酸(或其CM烷基酯)用合適的還原劑處理，或(d)當(dāng)114和115之一為氟，114和115中另一個為氫時，使式(IV)化合物與式oo化合物反應(yīng)，在式(IV)化合物中，RS如式(I)中所定義，且R川和R11之一為氟，R10和R"中另一個為氫，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在式(V)化合物中(IV),R/和I^如式(I)中定義Cl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或(e)當(dāng)W為氟且R^為氯時，使式(VI)化合物與六氯乙烷在氨基鋰或烷基4里石咸(lithiumamideoralkyllithiumbase)的存在下反應(yīng)，在式(VI)化合物中，R3、114和115如式(1)中所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>以及任選地在(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之后進行以下的一個或多個操作*將所述化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一化合物或*形成所述化合物的藥用鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，式(II)化合物中位于尺6或R"立的氫原子在方法(a)中不經(jīng)歷轉(zhuǎn)化，并且將成為所生成的式(I)化合物中114或rN立的氫原子。類似地，在式(III)化合物中位于RS或I^位的氟原子在方法(b)中不經(jīng)歷轉(zhuǎn)化，并且將成為所生成的式(I)化合物中R4或R5位的氟原子。在式(IV)化合物中，R"和R"位的取代基在方法(d)中不經(jīng)歷轉(zhuǎn)化，并且它們直接對應(yīng)于所生成的式(I)化合物中R"或RS位的取代基。在方法(a)中，反應(yīng)可在溶劑如乙腈中，在-l(TC至5(TC的溫度范圍進行。亞竭酸鹽可為亞硝酸鈉(以水溶液或固體的形式)及氟化劑可為例如四氟硼酸或氟化氫/吡啶。在方法(b)中，反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴ブ校跉錃鈮毫?，例?巴的氫氣壓力下，在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺和鈀催化劑如5%鈀/碳的存在下，在0至50。C的溫度范圍進行。在方法(c)中，開始的反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐣醮?、乙醇中，在一氧化碳壓力，例?-7巴的一氧化碳壓力下，在適當(dāng)?shù)氖灏穳A如三乙胺或二異丙基乙胺和適當(dāng)?shù)拟Z催化劑如[i，r-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(n)二氯曱烷加合物的存在下，及70至IO(TC的溫度范圍進行。當(dāng)反應(yīng)在醇類溶劑的存在下進行時得到的酸將轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基酯，例如，當(dāng)曱醇為溶劑時將形成曱酯。反應(yīng)還可在溶劑如二曱基曱酰胺中進行，在這種情況下將得到酸。隨后將烷基酯還原成醇的反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?，使用適當(dāng)?shù)倪€原劑如三乙基硼氫化鋰在0至3(TC的溫度范圍進行。將酸還原成醇的反應(yīng)可用常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)實現(xiàn)。在方法(d)中，反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┤?,2-二曱氧基乙烷或四氫呋喃中，在0至5(TC的溫度范圍，在堿如NaH或叔丁醇鉀作用下進行。在方法(e)中，反應(yīng)可在-78至0。C溫度范圍，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蚣和榛蛩鼈兊幕旌衔镏校?jīng)用適當(dāng)?shù)膲A如二異丙基氨基鋰處理，隨后加入六氯乙烷進行。式(II)、(ni)或(v)的化合物為市售的，為文獻中已知的或可用已知技術(shù)制備的。這些化合物的某些制備方法的實例在下文實施例中給出。其它實例可經(jīng)類似方法制備。例如，式(II)化合物(其中116為麗2和R"為氫)可根據(jù)方案1制備，其中R1、112和113如式(1)中定義。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>根據(jù)方案i，如下所述將式(vn)化合物轉(zhuǎn)化為式(vni)化合物使式(vn)化合物與發(fā)煙硝酸在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嶂?，?0至100。C的溫度反應(yīng)，或使式(VII)化合物與四氟硼酸硝錯(nitroniumtetrafluoroborate)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译婊颦h(huán)丁砜中，在0至5CTC的溫度反應(yīng)。隨后，如下所述將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(II)化合物(其中R6為NH2且R7為氫)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜峄蛞宜?乙酸乙酯的混合物中，利用適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┤?-10%鈀/碳，在20至70。C的溫度對式(VIII)化合物進行氫化(l-3巴)，或在適當(dāng)?shù)娜軇┤绾袧恹}酸的乙酸乙酯中，在50至100。C溫度加熱，使式(VIII)化合物與金屬如鐵粉反應(yīng)。式(VII)化合物可用根據(jù)或類似于WO03/059893所述的那些方法制備?；蛘撸?II)化合物可根據(jù)方案2制備，其中R1、W和R如式(I)中所定義。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>根據(jù)方案2,如下所述將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化為式(X)化合物使式(IX)化合物與一氧化碳(3-7巴)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐣醮贾性谶m當(dāng)?shù)氖灏穳A如三乙胺或二異丙基乙胺，以及適當(dāng)?shù)拟Z催化劑如[l,l，-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯曱烷的存在下，在60至IO(TC的溫度反應(yīng)，之后對所得的曱酯進行水解得到式(X)化合物。如下所述將式(X)化合物轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯(XI):使式(X)化合物與二苯基磷?；B氮化物和對曱氧基芐基醇或叔丁醇，在適當(dāng)?shù)陌奉悏A如三乙胺存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽屑訜峄亓鞣磻?yīng)。氨基曱酸酯(XI)經(jīng)適當(dāng)?shù)乃崛鏗C1(如4M)的二噁烷溶液處理轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。式(DQ化合物可經(jīng)根據(jù)或類似于WO03/059893中所述的那些方法來制備。式(m)化合物可以，例如，如方案3所述制備，其中R1、W和R如式(I)中所定義。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>根據(jù)方案3，如下所述將式(xn)化合物轉(zhuǎn)化為式(xm)化合物(其中R12和R"之一為N02,R"和R"中另一個為溴)使式(XII)化合物與發(fā)煙硝酸在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嶂?，?0至IO(TC的溫度反應(yīng)，或使式(XII)化合物與四氟硼酸硝鎮(zhèn)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译婊颦h(huán)丁石風(fēng)中，在0至50°C的溫度反應(yīng)。為順2，R"和R"中另一個為溴)利用適當(dāng)?shù)臍浠呋瘎┤?-10%4巴/碳，在20至7(TC的溫度，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜峄蛞宜?乙酸乙酯混合物中對使式(XIII)化合物進行氫化(l-3巴壓力)，或在適當(dāng)?shù)娜軇┤绾袧恹}酸的乙酸乙酯中，在50至ioo'c的溫度加熱，用金屬如鐵粉處理式(xm)化合物。在類似于上述的方法(a)中所述的方法中，使式(XIV)化合物與亞硝酸鹽在氟化劑的存在下反應(yīng)，由此轉(zhuǎn)化為(m)。式(xn)化合物可根據(jù)或類似于WO03/059893所述的那些方法制備。式(IV)的化合物(其中R1Q為氟，R11為氫)可如方案4所述來制備。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(IV)(XVIII)根據(jù)方案4，如下所述將式(XV)化合物轉(zhuǎn)化為式(XVI)化合物使式(XV)化合物與丙酮基丙酮在對曱苯磺酸的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐣醣街?，?0至ll(TC的溫度反應(yīng)。然后，將式(XVI)化合物如下轉(zhuǎn)化為式(XVII)化合物使式(XVI)化合物與氟化鉀在18-冠-6(18-crown-6)存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤?-曱氧基乙基醚中，在100至13(TC的溫度反應(yīng)。用鹽酸水溶液和適當(dāng)?shù)娜軇┤缍?。惡烷?0至60。c溫度處理式(xvn)化合物得到式(xvm)化合物，式(XVIII)化合物與曱醇鈉的曱醇溶液在0至30。C的溫度反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(IV)化合物(其中R"為氟，且R"為氫)。式(IV)化合物(其中R"為氟，且R^為氫)可經(jīng)類似的化學(xué)反應(yīng)制備。中間體式(IV)化合物以前沒有制備過。因此，本發(fā)明另一方面提供了式(IV)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中113為甲氧基；R"和R"之一為氟，且R^和R"中另一個為氫。在本發(fā)明的一個實施方案中R"為氟，且R"為氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中R"為氟，且R"為氫。式(V)化合物在文獻中已知或可用已知方法制備。式(VI)可以，例如用上文所述的制備式(I)化合物的那些類似方法來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明方法中起始反應(yīng)物或中間體化合物中的某些官能團如羥基、羧基或氨基可能需要用保護基保護。因此，式(I)化合物的制備某一階段可能包含加入/除去一個或多個保護基。官能團的保護和脫保護描述于'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',2ndedition,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1991)and'ProtectingGroups',P丄Kocienski,GeorgThiemeVerlag(1994)中。本發(fā)明化合物或其藥用鹽具有作為藥物的活性，特別是作為趨化因子受體(尤其是CCR4)調(diào)節(jié)劑的活性?？捎迷摶衔镏委煹募膊『筒“Y包括1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哞喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哞喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，間歇性哞喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)變應(yīng)性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)?。荒摱拘躁P(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和4丐磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet'sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘉、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微4竟性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物諸發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和"幾?。?.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移一直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)病；神經(jīng)性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves'disease)、阿《火森病(Addison，sdisease),糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血纟全形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性胂瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)。因此，本發(fā)明進一步提供上文所定義的式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療。本發(fā)明化合物通過調(diào)節(jié)CC趨化因子受體亞家族的活性，特別是通過調(diào)節(jié)CCR4受體的活性，從而可以用于治療疾病?？捎帽景l(fā)明化合物治療的具體病癥有哞喘、鼻炎和炎性皮膚病癥(inflammatoryskindisorders),TARC,MDC或CCR4水平升高的疾病。在另一個方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療對趨化因子受體活性，特別是CCR4活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療對CCR4受體的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。在本i兌明書的上下文中，除非特別指出相反的意思，術(shù)語"治療"也包括"預(yù)防"。術(shù)語"治療的，，和"治療地"也應(yīng)該相應(yīng)地理解。本發(fā)明進一步提供了治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中趨化因子與趨化因子受體(特別是CCR4)受體結(jié)合，所述的方法包括將如上定義的治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于患者。本發(fā)明進一步提供了治療CCR4受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括將如上定義的治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于患者。本發(fā)明還提供了治療患有呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘和鼻炎，特別是哞喘或者面臨所述疾病危險的患者中所述疾病的方法，所述的方法包括將如上定義的治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽給藥于患者。對于上述治療用途，給藥劑量當(dāng)然隨所用的化合物、給藥模式、期望的治療和適應(yīng)癥的不同而變化。式(I)化合物或其藥用鹽可單獨使用，但通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(I)化合物/鹽(有效成分)與藥用輔料、稀釋劑或載體聯(lián)合?；诮o藥模式，藥物組合物可優(yōu)選地包括0.05至99。/。w(重量百分比)，更優(yōu)選為0.05至80%w,仍然更優(yōu)選為0.10至70%w，甚至更優(yōu)選為0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。本發(fā)明也提供一種藥物組合物，其包括上文所定義的式(I)化合物或其藥用鹽以及結(jié)合有藥用輔料、稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述方法包括混合上文所定義的式(I)化合物或其藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體。藥物組合物可以如下形式來局部給藥(例如給藥至肺和/或氣道或給藥至皮膚)溶液劑、混懸劑、七氟代烷氣霧劑和干粉制劑；或藥物組合物可通過口服給藥例如以如下形式來全身給藥片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑；或藥物組合物可通過非經(jīng)腸給藥以溶液劑或混懸劑的形式來給藥；或藥物組合物可通過皮下給藥來給藥；或藥物組合物可通過直腸給藥以栓劑的形式來給藥；或藥物組合物可經(jīng)皮給藥。通常將本發(fā)明化合物口服給藥。本發(fā)明進一步涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或其藥用鹽或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給藥，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給藥，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哞喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs),包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、巧l咮美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補劑，例如葡糖胺。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括a-、P-和Y-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a肺瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可威(pentoxyfylline》)。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMaxIl-15)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C畫C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡。定基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或奮啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYxl005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噢。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并碌、胺(benzoxalamine),例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、P可魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利p秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合al/a2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘?xí)踹蜻?、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東茛菪堿、格隆4妄(glycopyrrrolate)、異丙托溴鎮(zhèn)(ipratropiumbromide)、p塞托溴接(tiotropiumbromide)、氧托溴接(oxitropiumbromide)、口底侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(3腎上腺素受體(包括卩受體亞型l-4)激動劑，例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇(salbutamo1)、福莫特羅、沙美特羅(salmeterol)、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅或吡布特羅或它們的手性對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡咬(例如柳氮磺吡啶、美沙拉溱、巴柳氮和奧沙拉溱)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素^"生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、p-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙套那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苦逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制齊'j(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物或其藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿<侖膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38,JNK，蛋白激酶A、B或C,或IKK)抑制劑)或在細胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽82受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙^5成；(xi)黃噤呤氧化酵抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬?。?xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFp);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨喧細胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-oc轉(zhuǎn)化酶抑制齊'j(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細胞上表達的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；或(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS。也可將本發(fā)明的化合物或其藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包括(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苦、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹石成)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制齊'J(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-t胺(埃羅替尼(erlotinib),OSUM)或6-丙烯酰氨基~^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺((:11033));血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白avp3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞(例如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法；和^f吏用抗個體基因型抗體的方法?，F(xiàn)將參照下面示例性的實施例進一步解釋本發(fā)明。在實施例中，在VarianUnity光譜儀上以300或400MHz的質(zhì)子頻率測量NMR光譜。在Agilent1100MSDG1946D光譜儀或HewlettPackardHP1100MSDG1946A光譜儀上測量MS光譜。使用WatersSymmetryorXterra⑧柱進行制備性HPLC分離(使用0.1%的三氟乙酸水溶液乙腈，0.1%氨水:乙腈或0.1%乙酸銨:乙腈作為洗脫劑)。實施例12-氯-3-氟-AK5-氟-3-曱氧基吡溱-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>a)3，5-二溴-2-(2，5-二曱基-li7-吡咯-l-基)-吡嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>使用迪安-斯達克水分離器(DeanandStarktrap),對3,5-二溴-吡。秦-2-胺(Synthesis,1990，p659-660)(6.33g)、丙酮基丙酮(4.42g)和對甲苯磺酸(0.4g)于曱苯(100ml)中的溶液回流加熱。2小時后，使反應(yīng)混合物冷卻，減壓蒸發(fā)至約15ml。溶液用二氯曱烷稀釋，并使其經(jīng)過用二氯曱烷洗脫的硅膠柱。將溶劑蒸發(fā)后，使產(chǎn)物靜置結(jié)晶。收率8.00g。m/e330/332/334(M+l)b)2-(2，5-二曱基-l/T-吡咯-l-基)-3，5-二氟-吡溱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將3,5-二溴-2-(2，5-二曱基吡咯-1-基)-吡嗪(步驟a得到的產(chǎn)物)(7.3g)、無水氟化鉀(4.2g)和18-冠-6(0.2g)于無水2-曱氧基乙基醚(30ml)的溶液在氮氣下于120。C加熱16h。冷卻后，將混合物分配在水和二氯曱烷之間。將二氯曱烷溶液用水洗滌，然后使其經(jīng)過用二氯甲烷洗脫的厚硅膠墊。將溶劑蒸發(fā)得到產(chǎn)物。收率4.5g。&NMR(D6-DMSO〕S8,37(1H,dd),5.96(2H,s),2.07(6H,s)。c)3，5-二氟-吡漆-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將2-(2,5-二曱基-1//-吡咯-1-基)-3,5-二氟-吡嗪(步驟b的產(chǎn)物)(0.4g)的水溶液(6ml)和HCl的二。惡烷溶液(4M溶液，20ml)在50。C加熱16h。然后將溶液濃縮至約8ml并在水和乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯層干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯:異己烷l:3洗脫的硅膠柱色譜進行純化。將溶劑蒸發(fā)得到產(chǎn)物。收率0.09g。^NMR(CDC13)S7.77(1H,dd)，4.70(2H,brs)。d)5-氟-3-曱氧基-吡喚-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將3，5-二氟-吡嗪-2-胺(步驟c的產(chǎn)物)(0.09g)和曱醇鈉(0.3ml25%的甲醇溶液)的曱醇溶液(2ml)在室溫攪拌。0.5h之后，將溶液在乙酸乙酯和々包和氯化銨水溶液之間分配。將乙酸乙酯層干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到產(chǎn)物。收率0.06g。畫R(CDC13)57.37(1H，d)，4.65(2H,brs)，4.00(3H，s)。e)3-氟-AK5-氟_3-曱氧基吡噢-2-基)-苯磺酰胺將叔丁醇鉀(4ml,1M的四氫呋喃溶液)滴入冰浴中冷卻的5-氟-3-甲氧基-吡噢-2-胺(步驟d的產(chǎn)物)(0.25g)和3-氟苯磺酰氯(0.43g)的無水四氫呋喃(5ml)攪拌溶液中。0.5h之后，反應(yīng)混合物用2M鹽酸水溶液(50ml)淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿　⒁宜嵋阴痈稍?MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯:異己烷l:3洗脫的硅膠柱色譜進行純化。將溶劑蒸發(fā)得到產(chǎn)物。收率0.42g。'HNMR(D6國DMSO)S11,27(1H,brs)，7.73-7.90(3H，m)，7.67-7.73(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，3.92(3H，s)。i)2-氯-3-氟-7>/-(5-氟-3甲氧基吡溱-2-基)-笨晴酰胺在-78。C將3-氟-AK5-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺(步驟e的產(chǎn)物)(0.19g)的無水四氫呋喃溶液(3ml)，滴入攪拌的LDA(通過向二異丙胺(0.18g)中加入0.56ml2.5MBuLi的己烷溶液制成)的無水四氬呋喃(7ml)溶液。15分鐘之后，滴入六氯乙烷(0.6g)的無水四氫呋喃(3ml)溶液。lh之后，移除冷卻浴并將溶液加熱至室溫。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和2M鹽酸水溶液之間分配。蒸發(fā)有機層。由用乙酸乙酯:異己烷l:3洗脫的硅膠柱色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.13g。m/e336/338(M+l)&NMR(D6-DMSO)511.54(1H，brs)，7.91(1H，dd),7.7-7.8(2H，m),7.61(1H，dt)，3.90(3H，s)。13CNMR(D6-DMSO)5157.9(d，J249Hz)，154.7(d,J248Hz),149.4(d,J8.8Hz),140.4，134.1(d，J3.6Hz)，128.7(d，J8.2Hz)，126.7(d，J3.2Hz)，121.0(d，J21.8Hz),118.1(d,J38.3)，117.8(d,20.4Hz),54.7。實施例22，3-二氯-7V-(5-氟-3-曱氧基吡溱-2-基)-^酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>a)2，3-二氯-7\43-曱氧基-5-硝基吡溱-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在室溫將發(fā)煙硝酸(1.268)滴入攪拌的2,3-二氯-,(3-曱氧基吡。秦-2-基)-苯磺酰胺(W02003059893,實施例30)(4.5g)的乙酸(45ml)混懸液中。將反應(yīng)混合物小心加熱到75。C。lh之后，將反應(yīng)混合物冷卻并通過過濾收集白色結(jié)晶產(chǎn)物。收率3.94g。麗R(D6-DMS0)58.53(1H,s),8.16(1H,d),7.95(1H,d),7.61(1H,t)4.02(3H,s)。b)jV—(5-氨基-3-甲氧基吡溱-2-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將2,3-二氯-1(3-甲氧基-5-硝基吡嗪J-基)-苯磺酰胺(步驟h的產(chǎn)物)(4g)和5。/。鈀/碳(JohnsonMatthey型440糊)(0.8g)的乙酸溶液(40ml),在氬氣氣氛(l巴)中于60。C加熱直到氫氣吸收停止(16h)。冷卻至室溫后，將沉淀出的產(chǎn)物和鈀催化劑通過過濾收集并用少量乙酸洗滌。將固體懸浮于四氫呋喃(500ml)中并攪拌lh。經(jīng)硅藻土過濾除去鈀催化劑。將四氫呋喃溶液蒸發(fā)至千并將曱苯加至固體中，并減壓蒸發(fā)得到淡棕色固體。收率2.6g。&NMR(D6-DMSO)510.04(1H,s),7.91-7.88(2H，m),7.50(1H,t),7.08(1H,s),6.43(2H,brs),3.59(3H,s)。c)2，3-二氯-7\^-(5-氟-3-甲氧基吡溱-2-基)-苯磺酰胺將亞硝酸鈉(0.44g)逐份加到冰浴中冷卻的,(5-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-基)J，3-二氯-苯磺酰胺(步驟2b的產(chǎn)物)(2g)的乙腈(10ml)攪拌溶液和480/。HBF4(25ml)的水溶液中。lh之后，將反應(yīng)混合物倒入水中(250ml)并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液蒸發(fā)至干并由用乙酸乙酯:異己烷1:4洗脫的硅膠色譜對產(chǎn)物進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.4g。m/e350/352/354(M-l)畫R(D6-畫SO)58.05(1H，dd)，7.95(1H,dd),7.73(1H,d)，7.59(1H,t),3.90(3H,s)13CNMR(D6-DMSO)5154.2(d，J256Hz)，149.0(d，J7.9Hz),140.3,134.1，133.6，133.2，129.4，128.1，127.9，117.5(d，J37.5Hz)，54.2實施例32，3-二氯-N(6-氟－3－曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>a)^-(5-溴-3-曱氧基-6-硝基吡嗪-2-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將四氟硼酸硝錯(7.5g)歷時約15分鐘逐份加到攪拌的,(5-溴-3-曱氧基吡。秦-2-基)-2,3-二氯-苯磺酰胺(W02003059893，實施例8)(10.0g)的乙腈(100ml)混懸液中。2h后，再加入四氟硼酸硝絲(0.75g)。再過lh后，將反應(yīng)化合物倒入冰/水上并用二氯曱烷萃取。將萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯:異己烷l:l洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率8.4g。'HNMR(CDC13)S8.36(1H,m),7.74(1H,m),7.49(1H，t)，4.18(3H,s)。b)]\46-氨基-5_溴-3-曱氧基吡溱-2-基)-2，3-二氯-樹酰胺將AL(5-溴—3-曱氧基-6-硝基吡嗪-2-基)-2,3-二氯-苯磺酰胺(步驟3a的產(chǎn)物)(7.4g)的乙酸乙酯(100ml)溶液，和含有5%釔/碳(JohnsonMatthey型39糊)(3.2g)的乙酸于氫氣(l巴)中劇烈攪拌。3h之后，反應(yīng)化合物經(jīng)硅藻土墊過濾并蒸發(fā)。收率6.5g。m/e427/429(M+l)c)-(5-溴-6-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-2，3-二氯-^t酰胺將亞硝酸鈉(2.4g)歷時約20分鐘逐份加到冷至-10。C的7V-(6-氨基-5-溴-3-曱氧基吡嗪-2-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺(步驟3b的產(chǎn)物)(7.4g)的氟化氳-吡啶(吡啶聚(氟化氫))(30ml)的攪拌溶液中。0.5h之后，加入水并用二氯曱烷(x2)萃取溶液。合并的萃取物用水洗滌，并經(jīng)過用1.25%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫的硅膠墊。由用曱醇:二氯曱烷1:100洗脫的硅膠色譜進行純化。將溶劑蒸發(fā)得到產(chǎn)物。收率4.1g。m/e430/432(M+l)d)2，3-二氯-AK6-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺將AK5-溴-6-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-2,3-二氯-苯磺酰胺(步驟3c的產(chǎn)物)(0.2g)的乙酸乙酯(10ml)和含有5。/。鈀/碳(JohnsonMatthey型39糊)(0.4g)的三乙胺(lml)于氬氣(l巴)中劇烈攪拌。0.5h之后，反應(yīng)化合物經(jīng)硅藻土墊過濾并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯:異己烷l:4洗脫的硅膠色譜進行純化。將溶劑蒸發(fā)得到產(chǎn)物。收率0.06g。m/e352/354/356(M+l)'HNMR(D6-DMSO)58.13(1H,dd),7.95(1H,dd)，7.75(1H,d),7.62(1H,t),3.91(3H,s)13CNMR(D6-DMSO)S152.7(d,J240.4Hz),147.7(d，J147.7Hz)，140.0134.9，134.1(d，J10.3Hz),133.8,130.6,128.8,128.4，118.9(d39Hz),54.5。實施例42，3-二氯-A46-氟-5-(羥甲基)-3-曱氧基吡溱-2-基]-笨璜酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>a)5-{[(2，3-二氯苯基)磺?；鵠氨基3-氟-6-曱氧基吡嗪-2-羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將1(5-溴-6-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)J，3-二氯-苯磺酰胺(實施例3c的產(chǎn)物)(0.4g)和[l,r-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化釔(n)二氯曱烷加合物(0.06g)的曱醇(15ml)溶液和三乙胺(5ml),在90-100。C于一氧化碳氣氛下(6巴)加熱。3h之后，將反應(yīng)混合物物冷卻并蒸發(fā)溶液。將殘余物在乙酸乙酯和2M鹽酸水溶液之間分配。水層用乙酸乙酯萃取并將合并的萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.25g。m/e410/412(M+l)b)2，3-二氯-A46-氟-5-(羥曱基)-3-曱氧基吡溱-2-基l-苯磺酰胺歷時1分鐘將三乙基硼氫化鋰(Superhydride，2ml1M的四氫呋喃溶液)加到水浴中冷卻的5-{[(2,3-二氯苯基)磺?；鵠氨基卜3-氟-6-曱氧基吡嗪-2-羧酸曱酯(步驟4a的產(chǎn)物)(0.17g)的無水四氫呋喃(5ml)的攪拌溶液中。20分鐘后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和檸檬酸水溶液中分配。將合并的乙酸乙酯萃取物用水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯:異己烷l:l洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.035g。m/e382/384/386(M+l)"HNMR(D6-DMSO)58.11(1H，dd),7.95(1H,dd)，7.61(1H,t),4.37(2Hs)3.91(3H,s)13C麗R(D6-DMSO)S150.1(d,J241.1Hz),147.1(d,J2Hz),140.0,134.9,133.8,132.8(d,J10.1Hz)，130.9(d，J30,4Hz)，130.6，128.7，128.4,58.2:54.5實施例53-氯-2-氟-7V-(5-氟-3畫曱氧基p比溱-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>a)3-氯-2-氟-iV-(3-甲氧基吡嚷-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>使用3-氯-2-氟苯曱磺酰氯(2.5g)和3-曱氧基-p比嗪-2-胺(1.25g),用實施例l步驟e的方法制備。后處理后將合并的乙酸乙酯萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到淡棕色固體。收率3.3g。m/e318/320(M+l)b)3-氯-2-氟-N(3-曱氧基-5-硝基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將3-氯-2-氟-AH3-曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺(步驟5a的產(chǎn)物)(2.5g)加到四氟硼酸硝鎮(zhèn)的環(huán)丁砜(50ml0.5M溶液)溶液中，并將混合物在50。C加熱。6h之后，再加入四氟硼酸硝鎮(zhèn)的環(huán)丁砜(20ml)溶液。再過3h后，將混合物冷卻并倒入冰/水上。將得到的油溶于乙酸乙酯并分離。將合并的乙酸乙酯萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干得到橙色的油。由用二氯曱烷洗脫的硅膠色譜進行純化以除去環(huán)丁砜，之后用乙酸乙酯洗脫來收集產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶于二氯曱烷并用水洗滌以除去殘留的環(huán)丁砜。將有機層干燥(MgS04)并蒸發(fā)。收率1.2g。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>3H,s)c)7N>-(5-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將3-氯-2-氟-AK3-曱氧基-5-硝基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺(步驟5b的產(chǎn)物)(0.8g)，鐵粉(0.8g)和氯化銨(0.8g)的乙醇(40ml)溶液和水(40ml)于回流下加熱。lh之后，將反應(yīng)混合物冷卻并經(jīng)硅藻土過濾，用曱醇充分洗滌。將溶液蒸發(fā)至干然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.28g。iH畫R(D6-DMSO)57.87(1H,t),7.67(1H,t),7.35(1H,t),7.11(1H,s),6.47C2H，s),3.58(3H,s)d)3-氯-2-氟-7\45-氟-3-甲氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺采用實施例2步驟c的方法，由,(5-氨基-3-曱氧基吡嗪-2-基)-3-氯-2-氟-苯磺酰胺(步驟5c的產(chǎn)物)(0.27g)制備標(biāo)題化合物。由用乙酸乙酯:異己烷1:3洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.11g。m/e336/338(M+l)HNMR(D6-DMSO)57.92(1H,t)，7.86(1H,t),7.76(1H，d)，7.43(1H,t)，3.90(3H，s)13CNMR(D6畫DMSO)S154.8(d，J249Hz),153.5(d,J258Hz),149.7(d,J9.1Hz)，135.4，133.9(d,J3.9Hz),130.7(d,13.4Hz),129.1,125.5(d，J5.0Hz),121.1(d，J17.2Hz)，118.1(d，J38.3Hz),54.7實施例62，3-二氯-^-[5-氟-6-(羥曱基)-3-曱氧基吡溱-2-基-苯磺酰胺200680052706.6說明書第30/35頁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>a)2，3-二氯-7V-(5-氟-3畫甲氧基-6-硝基吡溱-2-基)-^t酰胺將四氟硼酸硝錯(0.4g)逐份加到攪拌的2，3-二氯-AH5-氟-3-曱氧基吡。秦J-基)-苯磺酰胺(實施例2)(0.5g)的乙腈(10ml)混懸液中。2h之后，反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯:異己烷l:l洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.3g。NMR(D6-DMSO》8.25(1H,dd),7.94(1H，dd),7.61(1H，t),4.03(3H,氨基-5-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-2，3-二氯-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將2，3-二氯-1(5-氟-3-曱氧基-6-硝基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺(步驟6a的產(chǎn)物)(0.95g)的乙酸乙酯(10ml)溶液和含有5。/。4巴/碳(JohnsonMatthey型39糊)(0.3g)的乙酸(5ml)于氫氣(l巴)中劇烈攪拌。16h后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾并蒸發(fā)。收率0.75g。m/s367/369/371(M+l)c)7\46-溴-5-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-2,3-二氯-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將亞硝酸鈉(0.2g)逐份加到冷至-l(TC的、攪拌的,(6-氨基-5-氟-3-曱氧基吡。秦-2-基)-23-二氯-苯磺酰胺(步驟6b的產(chǎn)物)(0.Sg)的乙腈(Sml)溶液和48%HBr水溶液(5ml)中。20min后，將反應(yīng)混合物在二氯曱烷和水之間分酉已。將有機萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用二氯曱烷洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.15g。m/s430/432(M+l)d)6-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟-5-曱氧基吡嗪-2-羧酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將iV-(6-溴-5-氟-3-甲氧基吡嗪-2-基)-2,3-二氯-苯磺酰胺(實施例6c的產(chǎn)物)(0.14g)和[U，-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化釔(II)二氯曱烷加合物(0.2g)的曱醇溶液(10ml)和三乙胺(Sml)，于90-100。C在一氧化碳(6巴)氣氛中加熱。16h之后，將反應(yīng)物冷卻并蒸發(fā)溶液。將殘余物在乙酸乙酯和2M鹽酸之間分酉己。有機層用乙酸乙酯萃取并將合并的萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酯:異己烷1:2洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.1g。m/e410/412(M+l)e)2，3-二氯-A45-氟-6-(羥甲基)-3-曱氧基吡溱基-苯磺酰胺歷時1分鐘將三乙基硼氫化鋰(Superhydride,1.5ml1M的四氫呋喃溶液)加到冰浴中冷卻的6-{[(2,3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氟-5-曱氧基吡嗪-2-羧酸曱酯(步驟6d的產(chǎn)物)(0.1g)的無水四氫呋喃(2ml)的攪拌溶液中。20分鐘后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和2MHC1水溶液之間分配。合并的乙酸乙酯萃取物用水洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)。由用乙酸乙酉旨:異己烷2:1洗脫的硅膠色i普進行純化。溶劑蒸發(fā)得到產(chǎn)物。收率0.02g。m/e382/384/386(M+l)畫R(D6-DMSO)511.49(1H,brs)，8.10(1H，dd)，7.94(1H,dd),7.59(1H,t)，4.25(2H，s)，3.85(3H,s)實施例73-氯-7V-(5-氟-3-甲氧基吡溱-2-基)-2-曱基-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>采用實施例l步驟的方法，由3-氯-2-曱基苯磺酰氯(0.18g)和5-氟-3-曱氧基-p比。秦-2-胺(實施例2步驟d的產(chǎn)物)(0.1g)制備標(biāo)題化合物。由用乙酸乙酯:異己烷1:4洗脫的硅膠色譜進行純化。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。收率0.15g。HNMR(D6-DMSO)S11.34(1H，brs),7.95(1H,d),7.73(1H,d),7.70(m，d),7.43(1H，t),3.92(3H，s),2.66(3H,s)藥理學(xué)數(shù)據(jù)FMAT全細胞結(jié)合測定細應(yīng)將穩(wěn)定表達人重組CCR4受體(Euroscreen;Brussels,Belgium)的CH0-K1細胞在含有GLUTAMAX-1的NUT.MIX.FJ2(HAM)培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含有10。/。(v/v)胎牛血清和400pgmr1遺傳霉素(geneticin)。細胞經(jīng)用細胞解離緩沖液處理，約70%融合時收集，并以5xl03細胞/100|^1培養(yǎng)基中接種于黑色Costar透明底96-孔微孔板的孔中。板于37。C在5%C02中培養(yǎng)過夜并在次日使用。觀在使用前，細胞板用100piHanks平衡鹽溶液(HBSS)洗滌兩次。然后向各孔中加入65(ilHBSS,10pL10%DMSO的HBSS士受試化合物，然后加入25|aL2.8nM的FB-MDC(AppliedBiosystems)。焚光探針從稀釋于HBSS中的10pM0.08。/。(v/v)TFA/16。/。(v/v)的乙腈儲備液制備得到。室溫避光培養(yǎng)兩小時后，板在FMAT8100讀數(shù)器(AppliedBiosystems)中分析，以測量與FB-MDC結(jié)合細胞相關(guān)的熒光。與對照組和背景孔的熒光比較，化合物活性測定為pIC5Q[產(chǎn)生50%抑制時化合物濃度的負(fù)對數(shù)]。血漿蛋白結(jié)合測定血漿蛋白結(jié)合程度通過化合物于37。C在人血漿和緩沖水溶液之間的平4軒透析來測定，以及化合物在血漿與緩沖液中的濃度經(jīng)HPLC-MS/MS測定。才法透析細胞(分子量截至值(cut-off)5000)經(jīng)用水漂洗，然后在透析緩沖液中浸泡最少1小時來制備。透析緩沖液為pH為7.4的等滲緩沖鹽水。制備化合物在二曱基亞砜中的儲備液，濃度為lmM。從自愿受試者獲得冰凍的混合人血漿。將化合物的DMSO儲備溶液添加至血漿中，添加比例為每毫升血漿的lOplDMSO溶液。這產(chǎn)生了1%DMSO的血漿溶液，含有濃度為lOpM的各種化合物。然后制備透析細胞，并使一半的細胞充滿750pl透析緩沖液，另一半細胞充滿750^1化合物的血漿溶液。一旦制備好，將細胞密封并浸漬于37°C的水浴中。然后將這些細胞旋轉(zhuǎn)至少4小時以平衡。平衡后，移除500jxl緩沖液樣品并與lOOpl血漿一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)，移除100^1血漿樣品并與500^1透析緩沖液一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)。然后用HPLC-MS/MS分析樣品。如下獲得四點4交準(zhǔn)曲線用6-倍稀釋的血漿稀釋儲備液，濃度為0.05pM、0.15|iM、0.5|aM和2.5pM，以稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血漿樣品的順序先后注射稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血漿一羊品。計算化合物在樣品中的濃度用MassLynxversion4.0專欠件(Waters/Micromass生產(chǎn))測定，該軟件自動計算校準(zhǔn)曲線和化合物在細^9包中的濃度。使用以下方程，從校準(zhǔn)曲線測定血漿蛋白結(jié)合，為人血漿中結(jié)合的化合物的百分?jǐn)?shù)(結(jié)合百分比，％結(jié)合)，其中分子中的因子表明用血漿對含水試樣進行微小稀釋，而分母中的因子6用來校正用緩沖液對血漿樣品進行的6倍稀釋。「緩沖液濃度x標(biāo)準(zhǔn)注射體積'%結(jié)合=100-1001.2緩沖液注射體積血漿濃度x標(biāo)準(zhǔn)注射體積血漿注射體積全血效價(wholebloodpotency)預(yù)測的全血效價是CCR4活性和血漿蛋白結(jié)合的聯(lián)合效果的量度，由以下公式計算全血效價=CCR4pIC50+Log((100-%結(jié)合)/100)。潛果表1表明本發(fā)明實施例1-7和來自WO03/059893的對照化合物的CCR4pIC5()，血漿蛋白結(jié)合(％結(jié)合)數(shù)值和預(yù)測的全血效價。對照化合物為WO03/059893中舉例說明的含氯和含溴的類似化合物(實施例5:2,3-二氯-^(5-氯-3-曱氧基-2-吡溱基)苯磺酰胺；和實施例8:2,3-二氯-N-(5-溴-3-曱氧基-2-吡。秦基)苯磺酰胺)和實施例30:(2,3-二氯-N-(3-曱氧基-2-p比。秦基)苯磺酰胺)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>本發(fā)明化合物(其中吡嗪環(huán)在5或6位被氟取代)的全血效價，比對照化合物(其中吡。秦被氯或溴取代)的效價顯著升高。非常高的效價和對人血漿的低血漿蛋白結(jié)合使本發(fā)明的含氟化合物在體內(nèi)更有效。代謝產(chǎn)物試驗根據(jù)MutationRes.1983;113:173-215中描述的試驗操作，使用鼠傷寒沙門氏菌0"/mo"e〃aLT2菌抹TA98和TA100，測試5-氟-3-曱氧基-吡喚-2-胺和6-氟-3-曱氧基-吡嗪-2-胺的誘變性。對于代謝活化，將來自Aroclor1254-處理的大鼠的肝勻漿(后線粒體斷片(S9),購于MolecularToxicologyInc.,Boone,NorthCarolina,USA)與受試化合物和細菌測交品系一起加到瓊脂平皿(不含組氨酸)中；采用的完整的活化體系為磷酸鹽緩沖液(0.1mol/L,pH7.4):100mmol/L;!U匕4美8mmol/L;氯4匕4甲33mmol/L;煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸4mmol/L;葡糖-6-石粦酸5mmol/L;和大鼠肝勻漿(S9部分)10%v/v。計算各試驗組的復(fù)突菌落(revertantcolonies)平均數(shù)和樣本標(biāo)準(zhǔn)差(來自對照板)。當(dāng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)時，受試化合物被認(rèn)為是突變性的i)當(dāng)一種或多種劑量的受試化合物存在時，任何菌抹的復(fù)突菌落數(shù)目增加，包括或不包括代謝活化ii)在復(fù)突菌落的數(shù)目上有劑量相關(guān)的增長，和iii)任何增長為可重現(xiàn)的。對于5-氟-3-曱氧基-吡嗪-2-胺和6-氟-3-曱氧基-吡嗪-2-胺，試驗結(jié)果是陰性的，這表明所述化合物在試驗條件下是非誘變的。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥用鹽其中R1選自甲基、氯和氟；R2選自甲基、氯和氟；R3為甲氧基；R4和R5之一為氟，R4和R5中的另一個選自氫和羥甲基。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R"選自氯和氟，以及W選白氯和氟。3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其中W為氟，以及RS選自氫和羥曱基。4.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其中RS為氟，以及W選自氫和羥曱基。5.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其中仗4和RS之一為氟，R4和R5中的另一個為氫。6.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其中114和RS之一為氟，R4和RS中的另一個為羥曱基。7.權(quán)利要求1的化合物，選自2-氯-3-氟-7\^-(5-氟-3-曱氧基吡。秦-2-基)-苯磺酰胺，2,3-二氯-AH5-氟-3-曱氧基吡。秦-2-基)-苯磺酰胺，2，3-二氯-AK6-氟-3-曱氧基吡嗪-2-基)-苯磺酰胺，2，3-二氯-A46-氟-5-(羥曱基)-3-曱氧基吡。秦-2-基]-苯磺酰胺，3-氯-2-氟-1(5-氟-3-曱氧基吡。秦-2-基)-苯磺酰胺，2,3-二氯-琴[5-氟-6-(羥曱基)-3-曱氧基吡嗪-2-基]-苯磺酰胺，和3-氯-AK5-氟-3-曱氧基吡。秦-2-基)-2-曱基-苯磺酰胺，或其藥用鹽。8.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(i)化合物或其藥用鹽，以及結(jié)合有藥用輔料、稀釋劑或載體。9.權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(i)化合物或其藥用鹽，其用于治療。10.權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(i)化合物或其藥用鹽在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。11.治療ccr4受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(i)化合物或其藥用鹽給藥于患者。12.治療患有哞喘或面臨所述疾病危險的患者中所述疾病的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(i)化合物或其藥用鹽給藥于所述患者。13.制備式CO化合物或其藥用鹽的方法，包括(a)使式(II)化合物與亞硝酸鹽在氟化劑的存在下反應(yīng)，在式(ii)化合物中，r1、112和113如式(1)所定義，且116和尺7之一為氫，R6和R7中的另一個為nh2,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或(b)使式(m)化合物與氫氣在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，在式(m)化合物中，r1、112和113如式(1)所定義，且118和119之一為氟，rs和r9中的另一個為溴，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(c)當(dāng)R"和RS之一為羥曱基時，使(b)中所述的式(III)化合物與一氧化碳在釔催化劑的存在下反應(yīng)，并隨后將得到的酸(或其CM烷基酯)用適當(dāng)?shù)倪€原劑處理，或(d)當(dāng)R4和R5之一為氟，R4和R5中另一個為氫時,使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)，在式(IV)化合物中，R如式(I)中所定義，且R"和R11之一為氟，R10和R"中另一個為氫，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(iv)，在式(V)化合物中，R1和R2如式(I)中定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(e)當(dāng)R2為氟且R1為氯時，使式(VI)化合物與六氯乙烷在氨基鋰或烷基鋰堿的存在下反應(yīng)，在式(VI)化合物中，r3、RA和rS如式(I)中所定叉，以及任選地在(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之后進行以下的一個或多個才喿作:*將所述化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一化合物，或*形成所述化合物的藥用鹽。14.式(IV)的4匕合物，R、nR3R"人N人NH2(IV)其中W為曱氧基；R"和R"之一為氟，R'G和R"中另一個為氫。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的N-(氟-吡嗪基)-苯磺酰胺，其中R¹至R⁵如說明書中所定義，以及在所述化合物制備中所用的方法和中間體，含有它們的藥物組合物及其在治療中的用途。文檔編號C07D241/22GK101370793SQ200680052706公開日2009年2月18日申請日期2006年12月11日優(yōu)先權(quán)日2005年12月12日發(fā)明者安東尼奧·米特,尼古拉斯·金頓,布賴恩·羅伯茨,戴維·切希爾申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司