專利名稱：：制備氟甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的方法制備氟甲基2，2，2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及吸入型麻醉劑領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種制備七氟醚(sevoflurane)的方法和制備用于制備七氟醚的中間體的方法。七氟醚的化學名稱為氟甲基2，2，2-(三氟-l-三氟甲基)乙基醚，其已經(jīng)被研制用作吸入型麻醉劑。第一個描述七氟醚的制備的參考文獻是英國專利GB1,250,928，其描述了1，3-多卣代-2-丙基醚的合成及其用作麻醉劑的用途。所用的方法包括用氯氣和光照射對1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基甲基醚進行自由基氯化，從而制備中間體sevochlorane。該自由基氯化得到非常低的產(chǎn)率，在所述方法結(jié)束時所得七氟醚的實際產(chǎn)率大約為理論值的30%。七氟醚是通過sevochlorane與氟化鉀在四氫漆吟二氧化物(商業(yè)上已知為環(huán)丁砜)中通過加熱進行反應而獲得的。優(yōu)選的制備七氟醚的大部分商業(yè)方法都依賴于以六氟異丙醇(HFIP)為原料。文獻中描述了不涉及中間體的直接由六氟異丙醇獲得七氟醚的方法。例如，US專利4，250，334和4，469，898中描述的合成七氟醚的方法就是這種情況。US專利4，250，334中描述了一種合成七氟醚的方法，其包括六氟異丙醇與氬氟酸、多聚甲醛(paraformaldehyde)和脫水劑的混合物的反應。雖然其是"一鍋"法，但是在七氟醚的制備及隨后的蒸餾過程中，大量的六氟異丙醇與產(chǎn)物一起被蒸餾出來，導致?lián)p失大量的該試劑，而且其也是一種雜質(zhì)，在后面的純化步驟中對其進行的脫除也是很重要的并且也是難以完成的。除了該不利性之外，形成的副產(chǎn)物也增加，只有在通過分餾而進行各個純化步驟之后才能獲得適當純度的終產(chǎn)特。US專利4,469,898中描述了在特殊的裝置中由六氟異丙醇、氫氟酸和干燥劑合成七氟醚，其中對未消耗的六氟異丙醇進行循環(huán)。使用諸如硫酸、磷酸、三氟甲磺酸等的各種干燥劑。報道的該方法的產(chǎn)率很低，分離的產(chǎn)物表現(xiàn)出很低的純度。尤其有用的制備七氟醚的方法是首先制備中間體sevochlorane，之后通過卣素交換反應進行氟化的那些方法。US專利6，100，434中描述了通過制備sevochlorane并且隨后在高分子量溶劑中用氟化鉀氟化該中間體來合成七氟醚。由六氟異丙醇、三氯化鋁和1，3，5-三氧雜環(huán)己烷制備sevochlorane。反應介質(zhì)中的過量的三氯化鋁主要導致形成2，2，-[亞甲基雙(氧基)雙-(1，1，1，3，3，3-六氟丙烷)-下文中命名為Pl。通過加入6N的HC1溶液分解羥基二氯鋁酸鹽凝膠來中斷反應。作者指出分離后的產(chǎn)物含有95%的sevochlorane,<5%的Pl和<1%的更高分子量的聚縮醛。所述粗產(chǎn)率為87%。其中該方法的不利性在于必須處理大量的三氯化鋁，而三氯化鋁是一種高度吸濕的固體，其與大氣中的濕氣或者與存在的殘余水的反應往往是劇烈的。該試劑容易與水反應導致形成酸性氣體而使其含量降低，這大大損害了反應的產(chǎn)率和分離出的產(chǎn)物的純度。加入6N的鹽酸來中斷反應也是所述方法的一個另外的不利性，其使反應溫度劇烈升高，導致部分產(chǎn)物由于分解、揮發(fā)和聚合而損失掉。最后，該反應產(chǎn)生一種含有羥基鋁酸鹽的水相作為殘余物，其需要焚燒處理，從而產(chǎn)生額外的成本。.US專利6,245,949中描述了通過使六氟異丙醇與二甲氧基甲烷反應并使所得的產(chǎn)物與三氯化鋁和氟化鉀反應來合成七氟醚。其同樣也具有處理三氯化鋁的不利性，所述三氯化鋁具有吸濕性，而且在濕氣存在下容易失活。所述方法的產(chǎn)率非常低，作者聲稱為50%。US專利6,271,422中描述了通過脫羧商化而由醇的氟甲基化合成七氟醚。以此方式，使六氟異丙醇a-溴代乙酸乙酯反應，以66%的產(chǎn)率提供a-(六氟異丙氧基)乙酸。使用致癌物質(zhì)苯作為溶劑，使該中間體與高毒性的四乙酸鉛反應。在該反應序列中，通過蒸餾不能分離的均相的苯/sevochlorane溶液與氟化卸反應，在該方法結(jié)束時以28%的低產(chǎn)率提供七氟醚。US專利5，886，239中描述了通過使sevochlorane與由位阻叔胺例如二異丙基乙基胺和氫氟酸之間反應而獲得的鹽進行反應來合成七氟醚。描述的方法是不完全的，并且導致低純度的七氟醚，其需要通過分餾來進行各個純化步驟，以獲得臨床使用中所必須的純度水平，這就大大降低了發(fā)明者所稱的產(chǎn)率。還有各種其它參考文獻，其中描述了使用非常規(guī)試劑，或者通過由于復雜或產(chǎn)率低而導致不能工業(yè)化的方法來合成七氟醚。涉及到六氟異丙醇反應形成中間體sevochlorane的方法是特別有益的，因為通過文獻中充分描述的步驟就能容易地將該中間體轉(zhuǎn)化為七氟醚。釆用迄今為止所描述的方法時，由于反應不完全、產(chǎn)率低，或者需要使用難以處理且高毒性的試劑，或者所得的產(chǎn)物含有難以分離的雜質(zhì)，因此使sevochlorane的生產(chǎn)存在問題。對于sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化而言，通常將氟化鉀(KF)用在囟素交換反應中。由于發(fā)生了消去、水解和副產(chǎn)物聚合的平行反應，該反應得到低的七氟醚產(chǎn)率。在涉及到通過sevochlorane與氟化鉀(KF)的反應來合成七氟醚的許多方法中，每當量sevochlorane使用2.5-7.0當量的氟化鉀(KF)，并且將反應介質(zhì)加熱超過3小時。該過量的氟化鉀(KF)是形成氟甲基2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基醚(化合物A)的原因，已經(jīng)顯示其對大鼠的腎臟有害并且應該控制其在終產(chǎn)物中的存在。長時間加熱導致反應介質(zhì)中存在的sevochlorane發(fā)生分解，生成HFIP和氟化的縮醛，使產(chǎn)率降低并且難以分離得到純度高于99.97%的產(chǎn)物。當按照專利WO2006/055748中的描述在作為溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的水的存在下進行反應時，在sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化中每摩爾當量的sevochlorane可以使用1-2當量的KF，但是，更大濃度的KF對于獲得更好的產(chǎn)率和盡量少地形成sevochlorane的水解產(chǎn)物很重要。該專利申請的目的是一種在水中將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚的方法，從而有少于5。/。的原料sevochlorane發(fā)生水解。這樣，則需要一種由六氟異丙醇制備七氟醚的方法，其中高純度和高產(chǎn)率地形成中間體sevochlorane,并且通過卣素交換反應將sevochlorane高效轉(zhuǎn)化為七氟醚，所述卣素交換反應按照以高產(chǎn)率和純度獲得所得產(chǎn)物的方式進行。本發(fā)明描述一種制備七氟醚的新方法，其帶來高產(chǎn)率，制得高純度的產(chǎn)物，而且在第一步驟中提供了在大氣濕氣存在下仍然有效的額外的優(yōu)越性，同時不會損害反應產(chǎn)率。除了這些考慮之外，本發(fā)明中描述的方法使用容易處理和運輸?shù)脑噭耶a(chǎn)生的殘渣很容易處理。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，制備氟曱基2，2，2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法包括下列步驟六氟異丙醇(HFIP)與下述物質(zhì)的氯甲基化反應甲醛等價物，例如但不限于多聚曱醛(聚合的甲醛(CH20)n)或1，3，5-三氧雜環(huán)己烷(甲醛的環(huán)狀三聚體)；氯化劑，例如但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化砩、磺酰氯，或者，優(yōu)選地，亞石危酰氯；和強酸，例如但不限于濃或發(fā)煙硫酸，同時將反應混合物保持在攪拌下以形成中間體sevochlorane;在亞-化學計量量的堿金屬或堿土金屬碘化物，優(yōu)選KI、Nal和Csl,更優(yōu)選KI，或者直鏈或支鏈四-烷基季銨碟化物，優(yōu)選四丁基銨碘化物(TBAI)存在下，使sevochlorane與堿金屬或堿土金屬氟化物，優(yōu)選氟化鉀，或者直鏈或支鏈四-烷基季銨氟化物，優(yōu)選四丁基銨氟化物(TBAF)反應，以形成七氟醚。圖l是根據(jù)本發(fā)明的制備七氟醚的方法的圖示。根據(jù)本發(fā)明的方法的第一個步驟，通過六氟異丙醇(HFIP)與下迷物質(zhì)的氯甲基化反應制備氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(sevochlorane):甲醛等價物，例如但不限于多聚甲醛(聚合的曱醛(CH20)n)或1，3，5-三氧雜環(huán)己烷(甲醛的環(huán)狀三聚體)；氯化劑，例如但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯，或者，優(yōu)選地，亞硫酰氯；和強酸，例如但不限于濃或發(fā)煙疏酸。9反應溫度根據(jù)所用試劑的組合而變化。不依賴于結(jié)合了何種試劑，所述試劑的添加可以在-35。C至20°C,優(yōu)選低于20。C的溫度下進行。在該添加步驟之后，使反應溫度保持在0。C-60。C，優(yōu)選15。C-35°C。所述反應在配備了磁力或機械攪拌、溫度計、滴液漏斗和冷卻冷凝器的燒瓶或反應器內(nèi)完成，其中所述冷凝器通過玻璃管與含有30%氫氧化鈉溶液的容器相連，其中所述氫氧化鈉溶液用以中和反應釋放出的HC1和S02氣體。對于反應物HFIP、甲醛等價物、氯化劑例如亞硫酰氯，和強酸例如硫酸的加入順序沒有特別要求，其說明了本發(fā)明的方法的適應性。優(yōu)選地，所述方法包括將試劑HFIP、甲醛等價物和亞硫酰氯引入反應容器中。在攪拌下緩慢加入硫酸，保持反應溫度低于20°C?？蛇x地，所述方法可以包括將試劑HFIP、甲醛等價物和硫酸引入反應容器中，之后保持內(nèi)部溫度低于20。C;緩慢加入亞硫酰氯?？蛇x地，可以將六氟異丙醇緩慢加入到反應混合物中。將反應保持在15。C-35。C的溫度范圍內(nèi)，其特征在于釋放出氣體(HC1和S02)，但是攪拌一段時間之后觀察到各相發(fā)生分離。試驗顯示，分離出的產(chǎn)物的濃度取決于所用的亞硫酰氯和甲醛的當量數(shù)，這些試劑的用量優(yōu)選超過HFIP的用量。還觀察到，在反應過程中甲醛用量超過HFIP有利于各相的分離，其中下層相由酸性極強的混合物組成，上層相由希望的產(chǎn)物sevochlorane組成。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，在所述方法的第一個步驟中，反應使用1當量的HFIP，1.5當量的多聚甲醛(以甲醛CH20的分子量30計)，1.8當量的亞硫酰氯和1.5當量的疏酸，用以制備純度大于95%的sevochlorane。優(yōu)選地，在0。C-20。C的溫度下加入各試劑。在開始將硫酸加入到反應混合物中時溫度發(fā)生變化，由于該事實，則應該對該步驟的溫度進行控制以避免HFIP的損失和隨后的產(chǎn)率的降低。用氣相色i瞽(GC)監(jiān)測反應，其中開始時形成由sevochlorane和副產(chǎn)物組成的產(chǎn)物混合物。令人驚訝地，在反應最初的很少幾個小時內(nèi)形成的副產(chǎn)物隨著反應的進行轉(zhuǎn)化為sevochlorane，在這種方式下其并不影響希望的產(chǎn)物的綜合產(chǎn)率。該項事實與之前描述的同樣使用HFIP作為原料的方法相反，其中所述副產(chǎn)物的形成事實上會導致化學產(chǎn)率降低。本發(fā)明中得到的副產(chǎn)物是已知化合物，其在以其它途徑制備sevochlorane和/或七氟醚的方法中有所描述。根據(jù)本發(fā)明的制備sevochlorane的方法，在反應最初的幾個小時內(nèi)鑒定出的主要副產(chǎn)物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>有趣的是，多聚甲醛、硫酸和HFIP的初始反應可以解釋最初的副產(chǎn)物的形成。在將硫酸加入到反應介質(zhì)中的過程中多聚甲醛的分解解釋了觀察到的放熱過程，該放熱過程通過使溫度保持低于20°C而得以控制。在反應進行的過程中，通過硫酸與亞疏酰氯的吸熱反應而在反應介質(zhì)中緩慢形成氯磺酸。就地產(chǎn)生的氯磺酸通過放熱反應與副產(chǎn)物混合物反應，形成sevochlorane。在反應進行的過程中觀察到該方式的熱補償，其使反應以緩和的方式進行，并且以高產(chǎn)率和純度獲得產(chǎn)物，而不會直接與腐蝕性的氯磺酸接觸。根據(jù)本發(fā)明的方法的第一步制備的sevochlorane可以通過分離反應介質(zhì)的液相而分離，或者如果該分離作用不能自然發(fā)生，則可以向反應介質(zhì)中加入水，保持溫度為0。C-10°C，之后分離各相。分離出的粗sevochlorane首先用堿性水溶液處理以校正pH，之后用第二個堿性水溶液處理以除去在反應中形成的副產(chǎn)物。sevochlorane在水中的溶解性非常低，其存在于下層相中，而水溶性雜質(zhì)存在于上層水相中。通過常規(guī)的分離技術(shù)可以從水相中分離sevochlorane。根據(jù)本發(fā)明，首先用堿性溶液處理粗sevochlorane以除去過量的酸并調(diào)節(jié)pH。所用的堿性溶液可以為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，或氨的水溶液。優(yōu)選地，用足夠量的10%碳酸鈉溶液處理粗sevochlorane,以得到中性的最終pH。然后用第二個堿金屬或堿土金屬氫氧化物水溶液，優(yōu)選10%氫氧化鈉水溶液處理中性pH下的產(chǎn)物sevochlorane,以促進剩余副產(chǎn)物，如雙-氯甲基醚-bisCl的分解和除去。然后可以通過常規(guī)技術(shù)從水相中分離sevochlorane?？梢栽诤蟹?KF)的反應介質(zhì)中將根據(jù)本發(fā)明獲得的sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚并根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的描述通過分餾進行純化，但是，根據(jù)本發(fā)明的方法的第二個步驟可以有利地進行該轉(zhuǎn)化。根據(jù)該步驟，使用堿金屬或堿土金屬氟化物，優(yōu)選KF，或者直鏈或支鏈四烷基銨氟化物，和亞-化學計量量的堿金屬或堿土金屬碘化物，優(yōu)選KI、NaI和CsI，更優(yōu)選KI，或者直鏈或支鏈四烷基銨碘化物，例如四丁基銨碘化物(TBAI)，將sevochlorane轉(zhuǎn)化為氟甲基2,2,2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)。圖2代表本發(fā)明的方法的第二個步驟，其顯示了碘甲基2，2，2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚，一個比sevochlorane更具有反應性的中間體的形成，其之后被轉(zhuǎn)化為七氟醚。sevochlorane與堿金屬卣化物(例如KF、KI)的反應導致其經(jīng)由已知為芬克爾斯坦(Finkelstdn)反應的親核取代反應進行鹵素交換。除了其它因素之外，所述鹵素交換依賴于陰離子的親核性。在鹵素中，碘化物是最好的離去基團，其后是溴化物、氯化物和氟化物。在本發(fā)明的方法的第二個步驟中，除KF之外還使用亞-化學計量量的KI，其導致sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化反應的速度提高。12sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化速度的提高意味著產(chǎn)物在加熱下的暴露時間縮短，產(chǎn)物的分解量減少。由于反應優(yōu)選在溶劑的存在下進行，因此為了獲得產(chǎn)物的最佳產(chǎn)率和純度應該針對每個溶劑來優(yōu)化反應條件。卣素交換反應在配備了磁力或機械攪拌、溫度計和冷凍冷凝器的燒瓶或反應器中進行。在所述方法的第二個步驟中的反應可以以不同的方式進行。試劑的添加順序不是關(guān)鍵性的。所述方法包括將試劑sevochlorane、氟化鉀(KF)和碘化鉀(KI)引入到反應器中，將反應混合物在攪拌和回流下保持一段時間或者保持到sevochlorane完全轉(zhuǎn)化為七氟醚?？蛇x地，所述方法包括將試劑sevochlorane、氟化鉀和碘化鉀引入到反應器中，將反應混合物保持在回流下并通過選擇性分餾除去形成的七氟醚。然而，在另一種方式中，所述方法可以包括將試劑sevochlorane、氟化鉀和碘化鉀引入到密封反應器中，產(chǎn)生0-30p.s丄的壓力，并將反應混合物保持在攪拌和加熱下。當sevochlorane完全轉(zhuǎn)化為七氟醚后，冷卻產(chǎn)物并加入水進行分離。分離粗七氟醚并通過分餾進行純化。所述方法的第二個步驟的反應優(yōu)選在60°C-100。C的溫度下進行，但是所述溫度取決于所選的溶劑。取決于反應混合物所維持的溫度，反應時間可以為l-6小時，換言之，在較高的溫度下反應更快。反應時間還依賴于反應進行的方式和所選的溶劑?？梢栽诒景l(fā)明的方法的第二個步驟中用作氟化試劑的堿金屬或堿土金屬氟化物，或者直鏈或支鏈四-烷基季銨氟化物包括但不限于NaF、KF、KF2H、NaF2H、CsF、CaF2、MgF2、SrF2或四丁基銨氟化物(TBAF)。優(yōu)選地，將氟化鉀(KF)用在反應中。氟化鉀(KF)可以為其二7JC合物或其四水合物的形式。對于每當量的sevochlorane,反應使用1-3當量的氟化鉀(KF)。可以在本發(fā)明的方法的第二個步驟中用作卣素交換反應的催化試劑的堿金屬或堿土金屬碘化物，或直鏈或支鏈四-烷基季銨碘化物包括但不限于NaI、KI、Csl、KI3、Cal2、Mgl2、Srl2或四丁基銨碘化物。優(yōu)選地，將碘化鉀用在反應中。相對于每當量sevochlorane,所述反應使用0.01-0.5當量的械化鉀。優(yōu)選地，相對于每當量sevochlorane,所述反應使用0.05-0.15當量的碘化鉀。加入亞-化學計量量的碘化鉀顯著提高不同溶劑中sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化速度。^^知卣素交換反應依賴于溶劑。在德國專利1954268和US專利3，689，571中，環(huán)丁砜在所描述的七氟醚的第一個制備方法中用作由素交換反應的溶劑。雖然US專利6,100,434中提及了使用氟化鉀(KF)時足以將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚的溶劑，實際上經(jīng)試驗的溶劑是二乙二醇和聚乙二醇400(PEG400)。發(fā)明者還提及了在非極性溶劑中與相轉(zhuǎn)移催化劑，例如(Cs-do)甲基三烷基銨氯化物一起將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚，但是未提供實施例。根據(jù)本發(fā)明，使用KI以及KF不僅在PEG400和環(huán)丁砜中顯著提高sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化，而且在不添加KI的情況下在溶劑中基本上不能發(fā)生反應。此外，使用KI以及KF可以降低溶劑用量和反應介質(zhì)中的反應物濃度，從而得到更高的產(chǎn)率和分離出更高純度的產(chǎn)物。還可以使反應釆用更少量的KF進行。優(yōu)選地，反應的第二個步驟在溶劑存在下進行。在所述方法的研發(fā)過程中使用了各種溶劑，其中環(huán)丁砜、極性溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrolidone)、1，3-二甲基-咪唑啉-2-酮(DMI)、丙二醇(PG)、中等鏈長的甘油單-和二酯(MDGCM)的混合物、甘油單-、二-和三酯與聚乙二醇的單-和二酯的混合物(LB)、l-甲氧基-2-丙醇(MP)、聚丙二醇(PPG)、聚乙二醇(PEG)、酯和酮。中等鏈長的甘油單-和二酯的混合物是已知的并且可商購獲得。例如，C8-Qo的中等鏈長的甘油單-和二酯的混合物可以以AlkolineTM商品名商購獲得。甘油單_、二-和三酯與聚乙二醇單-和二酯的混合物是已知的并且14可以以商品名Labrafil商購獲得。例如，LabrafilM2125CS^可以通過使用300-400的相對中等分子量的聚乙二醇對主要含有油酸甘油三酯的不飽和油進行部分醇解而獲得。用氣相色譜分析反應介質(zhì)的氣相，直至sevochlorane完全消耗掉，或者分餾除去反應介質(zhì)中形成的七氟醚，使平衡向著有利于產(chǎn)物的方向移動，從而監(jiān)測sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化。在色i瞽中將對應于七氟醚和sevochlorane的峰進行整合。轉(zhuǎn)化率為在色鐠中觀察到的七氟醚的百分數(shù)。通過分餾或者通過添加水并分離各相，之后蒸餾有機相而分離七氟醚。所得的七氟醚用堿性溶液洗滌以除去氟離子，隨后用亞硫酸氫鈉溶液洗滌以除去碘，最后用水洗滌。按照下述方式計算百分產(chǎn)率%產(chǎn)率=(所得七氟醚的摩爾數(shù)/最初^使用的sevochlorane的摩爾數(shù))x100考慮涉及到中間體sevochlorane的處理和產(chǎn)物七氟醚的分離的步驟，本發(fā)明的制備氟甲基2，2,2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法的特征在于包括下列步驟使六氟異丙醇與多聚甲醛、硫酸和亞硫酰氯反應，同時將反應混合物保持在攪拌下以形成中間體sevochlorane;用碳酸鈉水溶液處理粗sevochlorane以將其中和；用氫氧化鈉水溶液處理中性sevochlorane以除去副產(chǎn)物；在亞-化學計量量的碘化鉀(KI)和溶劑存在下，用氟化鉀(KF)將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚；通過加入水，分離有機相和蒸餾，或者通過直接蒸餾反應混合物來分離七氟醚；和通過分餾純化七氟醚。提供的下列實施例僅用于說明目的，并不意圖限制本發(fā)明的目的。實施例1.sevochlorane的制備。試劑量對產(chǎn)物產(chǎn)率和純度的影響。表1提供了一系列試驗的結(jié)果，所述試驗的目的是研究試劑量對產(chǎn)物sevochlorane的產(chǎn)率和純度的影響。在每個試驗中使用1當量的HFIP，其余試劑的當量數(shù)按照表l所示變化。表1.試劑量對產(chǎn)物sevochlorane的產(chǎn)率和純度的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*所用的曱醛等價物是多聚曱醛。所述一般方法包括向配備了機械或磁力攪拌、溫度計、滴液漏斗和冷凍冷凝器的反應器中加入HFIP、多聚甲醛和亞硫酰氯。所迷冷凝器通過U-型玻璃管與含有30%氫氧化鈉溶液的容器相連，所迷氬氧化鈉溶液用以中和反應中產(chǎn)生的氣體。通過滴液漏斗緩慢加入硫酸，同時用冰/水浴將反應溫度維持在低于20°C。使混合物在攪拌下保持6小時。停止攪拌，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并將有機相(上層相)返回至反應燒瓶中。將混合物冷卻至約0。C并通過滴液漏斗加入10%碳酸鈉直至水相達到穩(wěn)定的pH7，將溫度保持在0。C_10。C。如果在反應介質(zhì)中未觀察到各相的分離，則將混合物冷卻至0。C并加入水直至觀察到各相清楚地分離。在這種情況下，之后將有機相返回至反應燒瓶中，將混合物冷卻至約0。C并通過滴液漏斗加入10%碳酸鈉溶液直至水相達到穩(wěn)定的pH7，將溫度保持在0。C一10°C。用氣相色鐠分析分離出的sevochlorane。借助統(tǒng)計工具處理分析數(shù)據(jù)，則可以發(fā)現(xiàn)下列情況。為了獲得高純度的sevochlorane,每當量HFIP(試驗2，3，5，6，8，9，11，12，14，15，18,21，24，27)使用1.6-2.2當量的亞硫酰氯，1.0-2.0當量的硫酸和1.0-2.0當量的甲醛。為了獲得高純度和高產(chǎn)率的sevochlorane,每當量HFIP(試驗ll，14，24e27)使用1.7-2.0當量的亞硫酰氯，1.0-2.0當量的疏酸和1.5-2.0當量的甲醛。優(yōu)選地，每當量HFIP使用1.8當量亞硫酰氯，1.5當量硫酸和1.5當量甲醛。實施例2.sevochlorane的制備。試劑的添加順序的影響。表2提供了試驗的結(jié)果，所述試驗的目的在于研究試劑的添加順序?qū)Ξa(chǎn)物sevochlorane的產(chǎn)率和純度的影響。在各個試驗中，使用1當量HFIP，1.8當量亞石危酰氯，1.5當量硫酸和1.5當量甲醛。反應1對應于將石危酸加入到HFIP、多聚甲醛和亞硫酰氯的混合物中，而反應2對應于將亞硫酰氯加入到HFIP、多聚甲醛和疏酸的混合物中。17表2.試劑的添加順序?qū)Ω鶕?jù)本發(fā)明的制備sevochlorane的方法的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*反應6小時。^混合物HFIP、多聚甲醛和(亞疏酰氯或硫酸)的溫度。***副產(chǎn)物bisCI、P2和P3所述一般方法包括向配備了機械或磁力攪拌、溫度計、滴液漏斗和冷卻冷凝器的反應器中加入HFIP、多聚甲醛和亞石危酰氯或硫酸。所述冷凝器通U-型玻璃管與含有30%氫氧化鈉溶液的容器相連，所述氫氧化鈉溶液用于中和反應中產(chǎn)生的氣體。之后在攪拌下通過滴液漏斗緩慢加入硫酸或亞硫酰氯，同時用水/水浴將反應溫度維持在低于20。C。將所得混合物在攪拌和15。C-35°C的溫度下保持6小時。之后將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并分離各相。用10%碳酸鈉溶液處理有機相，直至pH變?yōu)閴A性，將溫度保持為0°C-10°C。將10%氫氧化鈉溶液加入到該混合物中，之后將所述混合物在攪拌下保持1小時。分離出為無色液體的產(chǎn)物。表2中提供的結(jié)果顯示所述試劑的添加順序并未顯著影響所得的sevochlorane的產(chǎn)率或純度。反應2顯示HFIP和多聚甲醛與硫酸的混合過程是一個輕微放熱的過程，使反應介質(zhì)的溫度升高至35。C。雖然該性質(zhì)不影響產(chǎn)物sevochlorane的產(chǎn)率或純度，但是優(yōu)選按照反應1的試劑添加順序進行本發(fā)明的制備sevochlorane的方法。實施例3.在最優(yōu)化條件下由HFIP制備sevochlorane,和處理粗sevochlorane。在配備了磁力攪拌、溫度計和滴液漏斗和冷卻冷凝器的反應器中加入HFIP(317mL;3.0mol;leq.)、多聚甲醛(134g，4.47mol;1.5eq.)和亞疏酰氯(400mL，5.48mol;1.8eq.)。所述冷凝器通過U-玻璃管與含有30%氫氧化鈉溶液的容器相連，其中所述氫氧化鈉溶液用于中和反應中產(chǎn)生的氣體。在攪拌下通過滴液漏斗緩慢加入硫酸(243mL，4.57mol，1.5eq.)，同時用水/水浴將反應溫度維持在低于20。C。使所得混合物在攪拌和15。C-35。C下保持6小時。冷卻反應混合物的等分試樣并用水和10%碳酸鈉溶液處理，之后經(jīng)氣相色鐠分析顯示出下列組成97%的sevochlorane，0.3%的Pl，0.01%的HFIP和2.4%的雙-氯甲基醚、P3和P2。停止攪拌，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，將有機相(上層相)返回至反應燒瓶中。將混合物冷卻至約0。C，通過滴液漏斗加入10。/。碳酸鈉溶液(620mL)，直至水相達到穩(wěn)定的pH7，同時保持溫度為0°C-10。C。之后加入10。/。氫氧化鈉溶液(544mL)。使混合物在攪拌下保持l小時，用氣相色譜分析有機相的等分試樣，其顯示存在99%的sevochlorane，0.3%的Pl，0.001%的HFIP，0.40%的P3和小于0.5%的雙-氯甲基醚。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。分離產(chǎn)物(下層相)，得到無色液體(520g;產(chǎn)率80%)。用氣相色鐠分析終產(chǎn)物，其顯示出下列組成sevochlorane(99.3%)，HFIP(0.04%)，Pl(0.3%)，P2和P3(共計0.4%)。實施例4.sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化。碘化鉀的存在對反應速率的影響。表3提供了一系列試驗的結(jié)果，所述試驗的目的在于研究碘化鉀的存在對sevochlorane在不同溶劑中轉(zhuǎn)化為七氟醚的速率的影響。試驗溶劑為DMI(l，3-二甲基-咪峻啉-2-酮)、DMF(二甲基甲酰胺)、PG(丙二醇)、LB(甘油單-、二-和三酯與聚乙二醇的單-和二酯的混合物)；MDGCM(中等鏈長的甘油單-和二酯)、MP(l-甲氧基-2-丙醇)、PPG400(平均分子量為400的聚丙二醇)和PEG400(平均分子量為400的聚乙二醇)。一般步驟包括向配備了磁力攪拌、溫度計和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane、溶劑、氟化卸(KF)和碘化鉀(KI)。反應介質(zhì)中的sevochlorane濃度為約S.Omol.I/1,使混合物在攪拌、回流下保持將近46小時。間隔1小時之后，用氣相色鐠分析反應混合物的氣相的<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>七氟醚的轉(zhuǎn)化中，氟化鉀和碘化鉀的量的影響。通常進行9個反應，對于每當量sevochlorane，氟化卸的量由1.5變化至2.5當量，碘化鉀的量由0.05變化至0.15當量。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>一般步驟包括向配備了磁力攪拌、溫度計和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane、溶劑、氟化鉀和碘化鉀。反應介質(zhì)中的sevochlorane濃度為約3.0mol.L1。使混合物在攪拌、回流下保持6小時。在l小時的間隔之后，用氣相色i脊分析反應混合物的氣相的等分試樣。表4中提供的結(jié)果顯示，在反應3、4、5和7的條件下，反應3小時后觀察到轉(zhuǎn)化率高于94%,在反應7和8的條件下在6小時之后轉(zhuǎn)化率高于99%。選擇反應7中所用的條件確定該步驟的產(chǎn)率及其對產(chǎn)物的處理和分離的影響。實施例6.才艮據(jù)實施例5的反應7所用的條件將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚。在配備了磁力攪拌、溫度計和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane(100g，0.5mol，leq.)、中等鏈長的甘油單-和二酯的混合物(155mL)、氟化鉀(40.3g，0.7mol，1.50eq.)和碘化鉀(11.50g，0.07mol，0.15eq.)。使混合物在攪拌、回流下保持3小時，之后進行分餾以提供七氟醚(60g;0.3mol;60%)。實施例7.根據(jù)實施例5的反應7的條件將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚。擴大規(guī)模和在反應1.5小時后通過蒸餾從反應介質(zhì)中分離七氟醚。在配備了磁力攪拌、溫度計、填充了聚丙烯片(為了提高柱的效率)的Vigreaux柱和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane(350g，1.62mol，leq.)、中等鏈長的甘油單-和二酯(541mL，2.99M)、氟化鉀(141g，2.4mol，1.50eq.)和碘化鉀(40.2g，0.2mol，0.15eq.)。使混合物在攪拌、回流下保持1.5小時，之后進行分餾，同時將餾出物的溫度保持在50。C下，從而提供純度大于99。/。的七氟醚(246g;1.23mol;76%)。實施例8.^使用聚乙二醇400作為溶劑將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚。反應1.5小時之后蒸餾反應介質(zhì)。在配備了磁力攪拌、溫度計、填充了聚丙烯片(為了提高柱的效率)的Vigreaux柱和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane(350g，1.62mol，leq.)、聚乙二醇400(541mL)、氟化鉀(141g，2.4mol，1.50eq.)和碘化鉀(40.3g，0.2mol，O.lSeq.)。4吏混合物在攪拌、回流下保持1.5小時，之后進行分餾，將餾出物的溫度保持在50°C下，以提供純度大于99。/。的七氟醚(256g;1.28mol;79%)。實施例9.使用丙二醇作為溶劑將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚。反應1.5小時之后蒸餾反應介質(zhì)。反應介質(zhì)濃度對反應產(chǎn)率的影響。表5提供了試驗結(jié)果，所述試驗的目的是研究使用丙二醇作為溶劑時,反應介質(zhì)中的sevochlor雄濃度對sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化的影響。反應介質(zhì)中的sevochlorane濃度升高導致更高的產(chǎn)率。一般步驟包括向配備了磁力攪拌、溫度計和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane(350g，l'62mo1，leq.)、丙二醇(541mL或270mL)、氟化鉀(141g，2.4mol，1.50eq.)和碘化鉀(40.3g，0.2mol，0.15eq.)。使混合物在攪拌、回流下保持1.5小時，之后進行分餾，將餾出物溫度保持在50。C下，以提供純度大于99%的七氟醚。表5.使用丙二醇作為溶劑時，反應介質(zhì)中的sevochlorane濃度對反應產(chǎn)率的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例10.使用聚乙二醇400作為溶劑時sevochlorane至七氟醚的轉(zhuǎn)化。通過加入水、分離有機相和分餾純化來分離產(chǎn)物。在配備了磁力攪拌、溫度計和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane(350g，1.62mol，leq.)、聚乙二醇400(541mL)、氟化鉀(141g2.4mol，1.50eq.)和碘化鉀(40.3g，0.2mol，0.15eq.)。使混合物在攪拌、回流下保持2小時，之后加入水(540mL)，分離各相并用2%碳酸鈉溶液(2x155mL)、2。/。的亞石危酸氳鈉溶液(155mL)和水(155inL)洗滌有機相。對產(chǎn)物進行分餾以提供純度大于99.9%的七氟醚(214g;1.07mol;66%)。實施例11.使用聚乙二醇400作為溶劑將sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚。當通過加入水、分離有機相和分餾純化來分離產(chǎn)物時，所用的PEG400的量對產(chǎn)率的影響。表6提供了試驗結(jié)杲，所述試驗的目的是研究聚乙二醇的量對sevochlorane轉(zhuǎn)化為七氟醚的反應產(chǎn)率的影響，所述七氟醚是通過向反應介質(zhì)中加入水、分離有機相和分餾純化而被分離出來的。表6.聚乙二醇400的量對反應產(chǎn)率的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>一般步驟包括向配備了磁力攪拌、溫度計和冷凍冷凝器的反應器中加入sevochlorane、聚乙二醇400、氟化鉀(KF)和碘化鉀。使混合物在攪拌、回流下保持到sevochlorane完全轉(zhuǎn)化為七氟醚。通過加入水和用2%碳酸鈉溶液、1%亞硫酸氬鈉溶液和水洗滌有機相而分離產(chǎn)物。經(jīng)分餾純化產(chǎn)物以提供純度大于99。/。的七氟醚。基于表6中提供的結(jié)果可以意識到，降低反應中使用的PEG400的量除了由于反應所需的溶劑量降低和產(chǎn)生的殘余物減少而使方法的成本降低之外，還導致產(chǎn)率升高。權(quán)利要求1.一種制備氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法，其特征在于執(zhí)行下列步驟使六氟異丙醇與下列物質(zhì)反應甲醛等價物；選自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯和亞硫酰氯的氯化劑；和選自濃或發(fā)煙硫酸的強酸，以形成中間體sevochlorane；使sevochlorane與堿金屬氟化物，或直鏈或支鏈四-烷基季銨氟化物在亞-化學計量量的堿金屬碘化物或直鏈或支鏈四-烷基季銨碘化物的存在下反應，以形成七氟醚。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實所述甲醛等價物為多聚甲醛或1，3，5-三氧雜環(huán)己烷。3.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實所述氯化劑為亞硫酰氯。4.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實第一步反應中每摩爾當量的六氟異丙醇使用1.6-2.0摩爾當量的亞硫酰氯，1.0一2.0摩爾當量的硫酸和1.0-2.0摩爾當量的甲醛。5.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實第一步反應中每摩爾當量的六氟異丙醇使用1.8摩爾當量的亞硫酰氯，1.5摩爾當量的硫酸和1.5摩爾當量的甲醛。6.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實第一步反應在0°C-60°C的溫度下進行。7.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實在第一步反應進行的過程中就地產(chǎn)生氯磺酸。8.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實堿金屬氟化物為氟化鉀(KF)。9.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于下述事實堿金屬碘化物為碘化鉀(KI)。10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于下迷事實第二步反應中每摩爾當量的sevochlorane使用1.5-2.5摩爾當量的KF和0.05-0.15摩爾當量的KI。11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于下迷事實第二步反應在60。C-100。C的溫度和0psi-30psi的壓力下進行。12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于下述事實第二步反應在溶劑存在下進行。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于下述事實所述溶劑選自環(huán)丁砜、二甲基曱酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮1,3-二甲基-咪唑啉-2-酮(DMI)、二甲基曱酰胺(DMF)、丙二醇、中等鏈長的甘油單-和二酯的混合物、甘油單-、二-和三酯與聚乙二醇單-和二酯的混合物、l-甲氧基-2-丙醇、聚丙二醇、聚乙二醇或其組合。14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于下述事實所述溶劑的用量導致sevochlorane在反應介質(zhì)中的濃度為3-15mol.L/1。15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于包括額外的步驟，所述額外的步驟包括用堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，或氨的第一堿性水溶液處理粗sevochlorane,以中和產(chǎn)物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于下述事實所述第一堿性水溶液為碳酸鈉。17.根據(jù)權(quán)利要求1或15的方法，其特征在于包括額外的步驟，所述額外的步驟包括用堿金屬或堿土金屬氫氧化物的第二堿性水溶液處理中性sevochlorane，以除去反應副產(chǎn)物。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于下述事實所述第二堿性水溶液是氫氧化鈉。19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于包括下述的額外的步驟將七氟醚蒸餾。20.—種制備氟曱基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法，其包括下列步驟使六氟異丙醇與多聚甲醛、硫酸和亞硫酰氯反應，將反應混合物保持在攪拌下，以形成中間體sevochlorane;用碳酸鈉水溶液處理粗sevochlorane以使其達到中性；用氫氧化鈉水溶液處理中性sevochlorane以分解和除去副產(chǎn)物；在亞-化學計量量的碘化鉀和溶劑存在下用氟化鉀(KF)將sevochlorane轉(zhuǎn)4匕為七氟醚；通過加入水、分離有機相和蒸餾，或者通過直接蒸餾反應混合物而分離七氟醚；和通過分餾來純化七氟醚。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于下述事實每摩爾當量的六氟異丙醇使用1.8摩爾當量的亞硫酰氯、1.5摩爾當量的硫酸和1.5摩爾當量的多聚甲醛。22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于下述事實每摩爾當量的sevochlorane使用1.5摩爾當量的KF和0.15摩爾當量的KI。23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于下述事實所述溶劑選自環(huán)丁砜、1，3-二曱基-咪唑啉-2-酮(DMI)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二曱基乙酰胺(DMAC)、N-曱基吡咯烷酮二曱基甲酰胺(DMF)、丙二醇、中等鏈長的甘油單-和二酯的混合物、甘油單-、二-和三酯與聚乙二醇單-和二酯的混合物、l-甲氧基-2-丙醇、聚丙二醇、聚乙二醇或其組合。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟醚)的方法，其包括由下述反應組成的步驟使六氟異丙醇與選自多聚甲醛或1，3，5-三氧雜環(huán)己烷的甲醛等價物，選自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯和亞硫酰氯的氯化劑，和選自濃或發(fā)煙硫酸的強酸反應，形成中間體sevochlorane，其在第二步驟中被轉(zhuǎn)化為七氟醚，所述第二步驟包括使sevochlorane與堿金屬氟化物，或直鏈或支鏈四-烷基季銨氟化物在亞-化學計量量的堿金屬碘化物，或氟化直或支烷基鏈四-烷基季銨鹽的存在下反應，所述反應優(yōu)選在溶劑中進行。文檔編號C07C41/01GK101679169SQ200680056347公開日2010年3月24日申請日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者A·C·泰克瑟拉,E·L·利瑪,M·A·伯克爾曼,O·帕切克申請人:克里斯泰利亞化學藥物產(chǎn)品有限公司