專利名稱：一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法
專利說明一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法 技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備方法，具體涉及抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法。
背景技術(shù) 恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物，化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，分子結(jié)構(gòu)式如下

，分子式C12H15N5O3，分子量277.3，通常含有一個結(jié)晶水，其一水合物分子式C12H15N5O3.H2O，分子量295.3。
美國專利US5,206,244公開了恩替卡韋、制備和其在治療乙型肝炎的用途。國際公布WO 98/09964和WO 2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法。中國?？_號CN101012228A公開了一種恩替卡韋的合成方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備易于操作、收率高、純度高的、原輔料來源容易的恩替卡韋的制備方法。
本發(fā)明所述的恩替卡韋的制備方法，包括以下步驟 1.環(huán)戊二烯單體與金屬鈉反應(yīng)得環(huán)戊二烯鈉鹽，在惰性氣體保護狀態(tài)下，與芐基氯甲基醚和二異松蒎基甲硼烷反應(yīng)，并用堿性水溶液和H2O2水溶液處理，得到化合物1，即

，其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃(THF)，堿性水溶液優(yōu)選NaOH水溶液。
2.化合物1與叔丁基過氧化氫在惰性氣體保護狀態(tài)下，以乙酰丙酮氧礬(Acros)作催化劑反應(yīng)得到化合物2，即

，所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，其中叔丁基過氧化氫以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物2。
3.化合物2在鈀炭催化劑(Pd/C)的作用下與氫氣反應(yīng)得到化合物3，即

，反應(yīng)溶劑為低級脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優(yōu)選異丙醇。
4.化合物3與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氫化鈉在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物4，即

其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，反應(yīng)溫疲為25～60℃，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物4。
5.化合物4與BnBr在氫化鈉和四丁基溴化銨的存在下反應(yīng)得到化合物5，即

，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物5。在本步反應(yīng)生成的氧雜二環(huán)[3，1，0]已烷的衍生物中，2位取代基是對甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，3位取代基是苯甲氧基。
6.化合物5與

在氫化鋰的存在下，在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物6，即

其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為DMF，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物6，并且

是由2-氨基-6-氯鳥嘌呤與芐醇、氫化鈉在1，4-二氧六環(huán)溶劑中、在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)制得。
7.化合物6與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物7，即

，其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物7。
8.化合物7在戴斯-馬丁試劑和叔丁醇的存在下，在惰性氣體保護狀態(tài)下以二氯甲烷為溶劑進行氧化反應(yīng)，得到化合物8，即

，反應(yīng)結(jié)束后收集化合物8。
9.化合物8在NYSted試劑存在下，以二氯甲烷為溶劑進行氧化反應(yīng)，得到化合物9，即
10.化合物9溶于適合溶劑中，在20℃～55℃酸性條件下脫去保護基團，得到化合物10，即

其中溶劑可選擇四氫呋喃、甲醇或它們?nèi)我獗壤幕旌先軇褂玫乃峄瘎辂}酸或磷酸，最佳為3mol/L的鹽酸。
11.在惰性氣體保護狀態(tài)下，化合物10在二氯甲烷溶劑中與三氯化硼反應(yīng)，反應(yīng)物在甲醇的作用下得到恩替卡韋，旋干溶劑后即得恩替卡韋粗品。
12.純化將恩替卡韋用適量水加熱回流溶解后，靜止析晶，即得到到恩替卡韋純品，其中恩替卡韋與水的質(zhì)量比為1∶(0.8～1)。
上述制備過程中，收集并純化各步驟所得產(chǎn)物的方式優(yōu)選為以柱層析的方式收集并純化。惰性氣體保護狀態(tài)下優(yōu)選氮氣保護。
特別的，本發(fā)明有關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱羅列如下 1.二異松蒎基甲硼烷
2.BnBr溴化芐； 3.DMF二甲基甲酰胺； 4.THF四氫呋喃； 5.TEA三乙醇胺； 6.(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷

(Ph＝苯基)； 7.NYSted試劑
8.戴斯-馬丁試劑(D-M試劑)1-(2，4，6-三氯苯基)-3-{5-[α-(3-特丁基-4-羥基苯氧基)正十四酰胺基]-2-氯苯胺基}-5-吡唑酮； 9.對甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基
10.Ph＝苯或苯基。
本發(fā)明上述的反應(yīng)過程可以用以下流程表示
本發(fā)明合成恩替卡韋的優(yōu)點在于 1.原料來源較廣，成本較低； 2.從反應(yīng)一開始就控制了反應(yīng)的選擇性和立體性，能有效抑制手性異構(gòu)體的產(chǎn)生，產(chǎn)物純化方法簡單且收率較高； 3.化合物5氧雜二環(huán)[3，1，0]己烷的衍生物中，2位取代基采用的保護基是對甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，由于空間位阻效應(yīng)，該保護基不僅能有致保護目標(biāo)基團，而且在脫除保護基時也易于操作進行，目標(biāo)產(chǎn)物收率高。
具體實施方式
通過下面的實施例來對本發(fā)明做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例1. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向250ml反應(yīng)瓶中加入120ml THF和8.6g金屬Na，降溫至-10℃。
2.滴加28g環(huán)戊二烯，滴畢反應(yīng)24h，得A液。
3.氮氣下，向500ml反應(yīng)瓶中加入62.3ml芐基氯甲基醚和120ml THF，降溫至-50℃。
4.保持-50℃~-45℃，將A液滴加到上述反應(yīng)液中，滴畢保溫攪拌反應(yīng)1h得B液。
5.控溫-70℃~-60℃，向130g二異松蒎基甲硼烷中加入250ml THF，然后將B液加入，加畢保持-60℃一下繼續(xù)反應(yīng)1h，升溫至5℃反應(yīng)16h。
6.旋蒸除去溶劑，加入300ml乙醚，降溫至0℃以下，滴加149ml NaOH水溶液(3N)，滴畢攪拌30min。
7.控溫12℃以下，滴加150ml H2O2(30％)水溶液，滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.5h。
8.分液，水相用乙醚提取，合并有機層，用40ml NaCl水溶液洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析得36g產(chǎn)品，收率約40％。
(四).備注 環(huán)戊二烯通常以二聚體形式存在，使用時需先高溫裂解，經(jīng)精餾得到單體。如下式
得到的單體需-30℃保存。
附注其中二異松蒎基甲硼烷的制備 (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向1L三口瓶中加入450ml THF和50ml BH3.(CH3)2S，攪拌降溫至0℃。
2.滴加72.5g(85ml)(1R)-(+)-a-蒎烯，滴畢攪拌反應(yīng)1h。
3.放入4℃冰箱過夜。
4.次日取出，保持0℃滴加72.5g(1R)-(+)-a-蒎烯，攪拌析出固體。
5.放入4℃冰箱過夜，析出大量固體，過濾，用氮氣吹干。
實施例2. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向50ml三口瓶中加入7.6g化合物-1，19ml二氯甲烷和102.2mg乙酰丙酮氧礬，攪拌。
2.室溫滴加9.6ml叔丁氧基過氧化氫和14.3ml 2，2，4-三甲基戊烷的混合溶液，滴畢攪拌反應(yīng)過夜。
3.次日，保持25℃以下滴加40ml飽和Na2SO3溶液。(現(xiàn)象會發(fā)現(xiàn)水層處于下方) 4.用每次20ml二氯甲烷提取三次。(提取過程有機層在下) 5.分液，有機層用Na2SO4干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析得產(chǎn)品，收率約60％。
實施例3. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.向反應(yīng)瓶中加入200g化合物2和200ml異丙醇，加入30g Pd/C，攪拌。
2.常壓同入H2，反應(yīng)過夜。
3.TLC(氯仿∶甲醇10∶1，碘熏)檢測反應(yīng)完畢。
4.過濾除去固體，液相旋蒸除去溶劑得95克產(chǎn)品，柱層析精制。收率約90％。
實施例4. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向3000ml三口瓶中加入35g NaH和470ml THF，攪拌。
2.滴加80g化合物3的860ml THF溶液，滴畢反應(yīng)2h。
3.加熱至40℃反應(yīng)1h。
4.冷卻至室溫。
5.滴加229g(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷的860ml THF溶液，攪拌反應(yīng)過夜。
6.TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)反應(yīng)完畢。
7.加入10ml乙醇，攪拌30min。
8.旋蒸除去溶劑，加入3000ml水和3000ml乙酸乙酯，攪拌，分液，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析得產(chǎn)品。收率約70％ 實施例5. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向反應(yīng)瓶中加入3.5g NaH和150ml THF。
2.滴加27g化合物4的250ml THF溶液，滴畢攪拌反應(yīng)2h。
3.加熱至40℃反應(yīng)1h 4.室溫滴加19g BnBr，加入500mg四丁基溴化銨，攪拌反應(yīng)過夜，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)檢測反應(yīng)進程。
5.反應(yīng)完畢后加入2ml乙醇破壞反應(yīng)液，攪拌20min。
6.旋蒸除去溶劑，加入乙酸乙酯和水，攪拌，分液。水相再用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，干燥，過濾得有機相，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析精制得產(chǎn)品，收率約80~90％。
實施例6. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向反應(yīng)瓶中加入100g NaH和6000ml 1，4-二氧六環(huán)。
2.滴加260g芐醇。
3.滴畢，攪拌反應(yīng)1h。
4.加入200g2-氨基-6-氯鳥嘌呤，攪拌。
5.加熱至回流，反應(yīng)48h。
6.停止加熱，室溫加入25L冰水，攪拌析出固體(此固體為雜志)。
7.過濾，保持10℃，將濾液用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值為6～7，析出固體，過濾，甲醇打漿得產(chǎn)品，收率60~70％。
實施例7. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向反應(yīng)瓶中加入25g化合物-N和170ml DMF。
2.加入LiH，攪拌反應(yīng)15min。
3.加熱至60℃，反應(yīng)15min。
4.滴加化合物5的170ml DMF溶液。
5.滴畢，攪拌反應(yīng)15min。
6.加熱至125℃繼續(xù)反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完畢為止。
7.降至室溫，滴加10毫升冰醋酸，攪拌反應(yīng)30min。
8.將體系加入到2000ml冰水混合物中，攪拌1h。
9.加入500ml乙酸乙酯，攪拌分液。水層用每次500ml乙酸乙酯提取3次。合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析精制得19g產(chǎn)品，收率約50％。
實施例8. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向500ml反應(yīng)瓶中加入19g化合物6和130ml二氯甲烷，攪拌。
2.加入4.5g TEA。
3.滴加(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷的130ml二氯甲烷溶液，滴畢反應(yīng)3h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)檢測反應(yīng)進程。
4.反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析精制得產(chǎn)品12g，收率40~55％. 實施例9. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向反應(yīng)瓶中加入12g化合物7，200ml二氯甲烷，攪拌。
2.加入60g戴斯-馬丁(D-M)試劑，2毫升叔丁醇。
3.反應(yīng)3h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)檢測反應(yīng)進程。
4.反應(yīng)結(jié)束后，加入200ml乙酸乙酯，攪拌。用180ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌，180ml飽和氯化鈉溶液洗滌，250ml亞硫酸鈉(10％)溶液洗滌，分液，水層用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得12g粗品，粗收率100％。所得產(chǎn)品可直接投下一步反應(yīng)。
附注NYSted試劑的制備 (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，將287g Zn加入到2500ml THF中，降溫至-40℃，加入100ml CH2Br2。
2.保溫加入100ml TiCl4。
3.自然升溫至5℃，保溫反應(yīng)4天，待用。(注意反應(yīng)過程中THF容易揮發(fā)，需適當(dāng)補加THF。) 實施例10. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向反應(yīng)瓶中加入11g化合物8，220ml二氯甲烷，攪拌。
2.加入220ml NYSted試劑，室溫攪拌反應(yīng)5h。
3.將反應(yīng)液加入到470ml飽和碳酸氫鈉和470ml氯仿的混合溶液中，攪拌30min。
4.硅藻土助濾，分液，水層用每次150ml氯仿提取三次，合并有機層，用每次250ml飽和氯化鈉溶液洗滌三次。無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析精制得6g產(chǎn)品，收率約50％。
實施例11. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.向反應(yīng)瓶中加入60ml THF，60ml甲醇和6g化合物9，攪拌。
2.加入30ml HCl，攪拌。
3.加熱至50℃，反應(yīng)1h。TLC檢測反應(yīng)完畢。
4.降至室溫，用1N NaOH調(diào)節(jié)pH值為7。
5.用每次100ml乙酸乙酯提取3次。
6.合并有機層，用每次100ml飽和氯化鈉溶液洗滌3次。無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，用乙醚打漿得2g產(chǎn)品，收率約90％。
實施例12. (一).反應(yīng)式
(二).投料 (三).反應(yīng)過程 1.氮氣下，向反應(yīng)瓶中加入2g化合物10，60ml二氯甲烷，攪拌。
2.降溫至-80℃，滴加40ml BCl3.CH2Cl2。
3.升溫至-40℃，反應(yīng)3h。TLC檢測(氯仿∶甲醇＝5∶1) 4.反應(yīng)結(jié)束后滴加300ml甲醇，旋蒸除去溶劑得產(chǎn)品1.2克。
實施例13.恩替卡韋的精制 1.2克恩替卡韋，加入10毫升的水，升溫回流，完全溶解，靜止析晶，濾過并干燥，得到恩替卡韋純品1克，通常帶有一分子結(jié)晶水，呈白色結(jié)晶性粉末。(m.p.＝245～246℃，比旋度[α]D25＝+27.1°) 有關(guān)恩替卡韋的結(jié)構(gòu)確證分析 (1)元素分析采用LASH EA1112元素分析儀，結(jié)果如下表 結(jié)論元素分析數(shù)據(jù)在恩替卡韋理論值0.2％誤差范圍之內(nèi)，與理論值相符。
(2)紅外吸收光譜溴化鉀壓片，紅外光譜測試數(shù)據(jù)如下表 (3)紫外可見吸收光譜按中國藥典2005版二部附錄IVA紫外—可見分光光度法，采用紫外可見分光光度計結(jié)果，恩替卡韋水中的紫外可見吸收，結(jié)果如下 (4)核磁共振氫譜(13H-NMR) 溶劑DMSO-d6，質(zhì)子編號的結(jié)構(gòu)式
測定數(shù)據(jù)及歸屬如下表 (5)核磁共振碳譜(13C-NMR) 溶劑DMSO-d6。
質(zhì)子編號的結(jié)構(gòu)式
測定數(shù)據(jù)及歸屬如下表 (6)綜合解析結(jié)論 綜上所述，所合成的化合物即為恩替卡韋，與其結(jié)構(gòu)式完全相符。
權(quán)利要求
1.一種制備抗病毒藥物恩替卡韋的方法，結(jié)構(gòu)式如下
該方法包括以下步驟
(1).環(huán)戊二烯單體與金屬鈉反應(yīng)得環(huán)戊二烯鈉鹽，在惰性氣體保護狀態(tài)下，與芐基氯甲基醚和二異松蒎基甲硼烷反應(yīng)，并用堿性水溶液和H2O2水溶液處理，得到化合物1，即
其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，堿性水溶液優(yōu)選NaOH水溶液；
(2).化合物1與叔丁基過氧化氫在惰性氣體保護狀態(tài)下，以乙酰丙酮氧礬作催化劑反應(yīng)得到化合物2，即
所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，其中叔丁基過氧化氫以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物2；
(3).化合物2在鈀炭催化劑(Pd/C)的作用下與氫氣反應(yīng)得到化合物3，即
反應(yīng)溶劑為低級脂肪醇；
(4).化合物3與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氫化鈉在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物4，即
，其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，反應(yīng)溫疲為25～60℃，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物4；
(5).化合物4與BnBr在氫化鈉和四丁基溴化銨的存在下反應(yīng)得到化合物5，即
，反應(yīng)后收集并純化化合物5；
(6).化合物5與
在氫化鋰的存在下，在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物6，即
其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為DMF，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物6；
(7).化合物6與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物7，即
，其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物7；
(8).化合物7在戴斯-馬丁試劑和叔丁醇的存在下，在惰性氣體保護狀態(tài)下以二氯甲烷為溶劑進行氧化反應(yīng)，得到化合物8，即
反應(yīng)結(jié)束后收集化合物8；
(9).化合物8在NYSted試劑存在下，以二氯甲烷為溶劑進行氧化反應(yīng)，得到化合物9，即
(10).化合物9溶于適合溶劑中，在20℃～55℃酸性條件下脫去保護基團，得到化合物10，即
其中溶劑可選擇四氫呋喃、甲醇或它們?nèi)我獗壤幕旌先軇?，所使用的酸化劑為鹽酸或磷酸，最佳為3mol/L的鹽酸；
(11).在惰性氣體保護狀態(tài)下，化合物10在二氯甲烷溶劑中與三氯化硼反應(yīng)，反應(yīng)物在甲醇的作用下得到恩替卡韋，旋干溶劑后即得恩替卡韋粗品。
(12).純化將恩替卡韋用適量水加熱回流溶解后，靜止析晶，即得到到恩替卡韋純品，其中恩替卡韋與水的質(zhì)量比為1∶(0.8～1)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，其所述惰性氣體優(yōu)選為氮氣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，所述(3)步中作為溶劑的低劑脂肪醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優(yōu)選異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，所述(6)步中
是由2-氨基-6-氯鳥嘌呤與芐醇、氫化鈉在1，4-二氧六環(huán)溶劑中、在惰性氣體保護狀態(tài)下反應(yīng)制得。
5.一種制備抗病毒藥物恩替卡韋的方法，結(jié)構(gòu)式如下
該方法包括
(1).將下式化合物
反應(yīng)得到中間體
(2).將步驟(1)得到的中間體用戴斯-馬丁試劑氧化反應(yīng)得到下式中間體
(3).將步驟(2)得到的中間體用NYSted試劑還原反應(yīng)得到下式中間體反應(yīng)式
(4).將步驟(3)得到的中間體去除保護基，即得到恩替卡韋。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備抗乙肝病毒藥物恩替卡韋的制備方法，該方法對氧雜二環(huán)[3，1，0]己烷的衍生物2位取代基采用的保護基是對甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，由于空間位阻效應(yīng)，該保護基不僅能有致保護目標(biāo)基團，而且在脫除保護基時也易于操作進行。本發(fā)明所提的制備方法具有原料易得、工藝成本低廉、產(chǎn)品純度高、收益率高等優(yōu)點。
文檔編號C07D473/00GK101182322SQ200710009940
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者康惠燕 申請人:福建廣生堂藥業(yè)有限公司