專利名稱：培美曲塞的新中間體及制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備工藝，更具體地，本發(fā)明涉及培美曲塞即 N- (4國(2- (2-氨基-4， 7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2， 3-d)嘧啶-5-基)乙基) 苯甲?；?L-谷氨酸的新的中間體及其在培美曲塞制備中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥 化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
培美曲塞，結(jié)構(gòu)如式I，化學(xué)名稱為N- (4- (2- (2-氨基-4， 7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2， 3-d)嘧啶-5-基)乙基〕苯甲?；?L-谷氨酸，<formula>formula see original document page 4</formula>其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型。培美曲塞是多靶點(diǎn)作用于葉酸依賴途徑的抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞周期特異 性抗代謝類藥物，其主要的作用靶點(diǎn)是胸苷酸合成酶(TS)、 二氫葉酸還原酶 (DHFR)、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)，通過對這些關(guān)鍵酶的抑制影響 嘌呤和嘧啶的合成，進(jìn)而抑制DNA合成。臨床研究證明其單藥對多種腫瘤 有效,包括非小細(xì)胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤、頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱癌、宮 頸癌以及胰腺癌。培美曲塞抗瘤譜廣，對許多實(shí)體瘤療效確切，且其副作用 可預(yù)防或治療。Taylor等在US6066732中公開了一種路線1所示合成培美曲塞有用中間 體II的方法<formula>formula see original document page 4</formula>D.P 謝爾在CN1213998C中給出了關(guān)鍵中間體II的合成方法-<formula>formula see original document page 5</formula>路線2Taylor等在US6066732以及D.P '謝爾等在CN1038415C和CN1213998C中給出培美曲塞(式I )的制備方法均是使用式11化合物4- (2- (2-氨基-4， 7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并(2， 3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酸經(jīng)過活化得到 式III活性酯，式III活性酯再與谷氨酸酯在非水溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到式IV化 合物N- 〔4- 〔2- (2-氨基-4， 7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并(2， 3-d〕嘧啶-5-基) 乙基〕苯甲?；?L-谷氨酸二乙酯，化合物IV經(jīng)柱層析純化、濃縮、水解得 到式I培美曲塞酸，具體如路線3所示<formula>formula see original document page 5</formula>路線3其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型。在這些方法中，式IV化合物的制備需在無水條件下進(jìn)行，產(chǎn)物需經(jīng)柱層 析純化并使用二氯甲烷等有毒溶劑，得到式IV化合物后還需經(jīng)堿水解反應(yīng)才 能得到產(chǎn)物式I培美曲塞，因此均存在操作周期長、工藝復(fù)雜、不適合工業(yè) 化生產(chǎn)的缺陷。.林棟等在CN1827604A中將谷氨酸側(cè)鏈在合成前期引入反應(yīng)過程中，提 高各歩中間體的溶解性能，有利于產(chǎn)品反應(yīng)和提純，部分解決了上述方法的 缺陷，但反應(yīng)過程仍較長，反應(yīng)過程如下
<formula>formula see original document page 6</formula>、、 H2N' 、N, 、NH2
02N—CH2- H-CH廠CH2"^ 廣CONI^CH豐 -^ o^-CHrCH-CP^-CH:""^ \>~CONH"CH*
COOEt 丄 fOOH
函H--， ，^"~pH2-CHT^J^C畫—，
、CH2 H
I
路線4
其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型。
上述路線存在無水反應(yīng)要求高、反應(yīng)步驟長，反應(yīng)處理過程煩瑣的問題， 需要更適合工業(yè)化生產(chǎn)的培美曲塞制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，對培美曲塞合成工藝進(jìn)行了進(jìn)一步的研 究，發(fā)明了一種利用取代谷氨酸XI為關(guān)鍵中間體合成培美曲塞的路線，反應(yīng) 處理過程更簡捷，中間體更容易提純，制備周期更短，產(chǎn)品純度更高，可滿 足藥用產(chǎn)品的質(zhì)量要求。
利用此關(guān)鍵中間體XI合成培美曲塞如路線5所示HCL H2N_CH.
CH2—
-C02H
-CH2~CH2—
-CONH—C,H *
有機(jī)堿
CH2—
vn
:——CH2—CH廠CH廠
COOR, -CONH—CH
—CH2'
CONH"CH
OHC—CH2—CH2-CH2-
-CONH—C,H
CH2—
IX
-CH2
-CH2
COOH
OHC—CH-CH2-CH2—
CH2-CH2-
XI
路線
其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型，式XI中X代表溴、氯、碘；式VII、 VIII、 IX及L一谷氨酸二酯鹽酸鹽中Rl為C1 C5垸基、C1 C5取代烷基、 芐基、取代芐基等，R2為C1 C5垸基、C1 C5取代烷基、芐基、取代芐 基等，或兩個(gè)R2合在一起形成五員雜環(huán)或六員雜環(huán)。
本發(fā)明的反應(yīng)路線涉及到的通式中，常用的化學(xué)術(shù)語具有通常的含義， 例如，"烷基"是指飽和的直鏈或支鏈、具有所指數(shù)目碳原子的單價(jià)烴基部 分，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基， 也包括更高的同系物和其異構(gòu)體。
本發(fā)明一方面公開了用于培美曲塞合成的關(guān)鍵中間體及中間體的制備 方法， 一方面公開了通過該關(guān)鍵中間體制備培美曲塞的方法。
本發(fā)明的反應(yīng)路線中式僅、X、 XI化合物均未見報(bào)道。
本發(fā)明中谷氨酸酯的提前引入可以避免由中間體II形成活性酯進(jìn)行酰 化反應(yīng)難以處理的缺陷，?；章蚀蟠筇岣?。
本發(fā)明公開了中間體化合物XI，它是一種合成培美曲塞的關(guān)鍵中間體，
其化學(xué)名稱為N- (4- (2-鹵代-丁醛-4-基)-苯甲?；?-L-谷氨酸
結(jié)構(gòu)式如式XI所示
COOH
OHC—CH-CH2—CH^
,OOH
、CH,
XI其中^表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型，X代表溴、氯、碘。 本發(fā)明公開了一種化合物X，它是用于制備化合物XI的原料中間體， 其化學(xué)名稱為N- (4- (丁醛-4-基)-苯甲酰基)-L-谷氨酸
結(jié)構(gòu)式如式X所示
其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型；
本發(fā)明公開了一種化合物IX，它是用于制備化合物x的原料中間體，
其化學(xué)名稱為N- 〔4- (丁醛二烷基縮醛-4-基)-苯甲?；?-L-谷
其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型，R1為C1 C5垸基、C1 C5取代烷基、 芐基、取代芐基，R2為C1 C5烷基、C1 C5取代垸基、芐基、取代芐基， 或兩個(gè)R2合在一起形成五員雜環(huán)或六員雜環(huán)。
本發(fā)明另外公開了化合物IX、 X、 XI在培美曲塞制備中的應(yīng)用。 在反應(yīng)路線5中，N-(對碘苯甲?；?-L-谷氨酸二酯VH可用常規(guī)方法由 對碘苯甲酸V與L-谷氨酸二酯鹽酸鹽方便地制得，優(yōu)選將對碘苯甲酸V活化 為對碘苯甲酰氯VI與L-谷氨酸二酯鹽酸鹽在有機(jī)堿存在下進(jìn)行?；磻?yīng)制 備，對碘苯甲酰氯VI優(yōu)選由對碘苯甲酸V與氯化亞砜反應(yīng)制得。
化合物viii可由化合物vn與3-丁烯-l-醇可以在鈀催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，
適當(dāng)?shù)拇呋瘎┯幸宜徕Z、氯化鈀，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑為DMF，反應(yīng)須在堿存在 下進(jìn)行，適當(dāng)?shù)膲A有碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鋰、碳酸氫鋰、乙酸鋰等，其 中優(yōu)選碳酸氫鈉、乙酸鋰；反應(yīng)在季銨鹽存在下可取得較好的偶合效果，適 當(dāng)?shù)募句@鹽有四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙 基氯化銨，其中優(yōu)選四丁基溴化銨；反應(yīng)溫度-l(TC 10(TC，其中優(yōu)選20 70°C，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)至20小時(shí)，其中優(yōu)選3 8小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過柱層 析提純可以得到純度較高的化合物VBI。
按照本發(fā)明，制備培美曲塞的方法包含以下步驟 (a)化合物W與原甲酸三烷基酯得到縮醛化合物IX;
氨酸二烷基酯
結(jié)構(gòu)式如式IX所示:(b)將縮醛化合物IX水解得到化合物X;
(C)將化合物X經(jīng)鹵代反應(yīng)得到鹵代醛化合物XI;
(d)將鹵代醛化合物XI與2， 4-二氨基-6-羥基嘧啶反應(yīng)得到培美曲塞I 。
任選地，式I培美曲塞可與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物成鹽得 到相應(yīng)的培美曲塞鹽。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(a)中化合物VI與原甲酸三垸基酯得到縮醛化合物IX， 反應(yīng)在酸催化劑中可以順利進(jìn)行，酸催化劑可以是無機(jī)酸如硫酸，也可以是 有機(jī)酸如甲磺酸，其中優(yōu)選甲磺酸；反應(yīng)最好在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，常用溶 劑包括乙腈、1， 4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1, 2-二氯 乙垸等，其中優(yōu)選二氯甲垸。反應(yīng)溫度-10。C 5(TC，其中優(yōu)選10 30°C， 反應(yīng)時(shí)間10分鐘至10小時(shí)，其中優(yōu)選30分鐘至2小時(shí)。反應(yīng)中原甲酸三 烷基酯與化合物VIII比例按摩爾比計(jì)為1 3: 1，優(yōu)選1.1 1.5: 1，催化劑甲 磺酸與化合物V1比例按摩爾比計(jì)為0.001 0.5: 1，優(yōu)選0.01 0.05: 1。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(b)將縮醛化合物IX水解得到化合物X，其中包括 堿水解和酸水解，溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙腈、甲醇、乙醇、四氫 呋喃、水等或其中兩種溶劑的混合溶劑，其中優(yōu)選四氫呋喃與水的混合溶劑。 堿水解可選用氫氧化鈉、氫氧化鉀等，其中優(yōu)選氫氧化鈉，堿水解溫度0°C 50°C，其中優(yōu)選10 3(TC，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至IO小時(shí)，其中優(yōu)選1 3小 時(shí)。反應(yīng)中堿量與縮醛化合物IX的比例按摩爾比計(jì)為1 10: 1，優(yōu)選3 5: 1。堿水解完畢加稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至1以下進(jìn)行縮醛水解，反應(yīng)溫度0。C 50 °C，其中優(yōu)選10 3(TC，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至5小時(shí)，其中優(yōu)選1 2小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(c)將化合物X經(jīng)鹵代反應(yīng)得到鹵代醛化合物XI，溶 劑可為二氯甲烷、氯仿、冰乙酸、乙酸乙酯、四氫呋喃等或其中的混合溶劑， 其中優(yōu)選四氫呋喃和二氯甲烷。鹵化劑可以為溴素、N-溴代丁二酰亞胺 (NBS)、氯氣、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)、硫酰氯、碘、N-碘代丁二酰亞 胺(NIS)等，其中優(yōu)選溴素、硫酰氯；反應(yīng)溫度-l(TC 5(TC，其中優(yōu)選-5 30°C，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至20小時(shí)，其中優(yōu)選2 6小時(shí)。反應(yīng)中鹵化劑與 化合物X按摩爾比計(jì)為0.8 3: 1，其中優(yōu)選0.9 1.2: 1。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(d)將鹵代醛化合物XI與2， 4-二氨基-6-羥基嘧啶反 應(yīng)得到培美曲塞I。溶劑可為水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、冰乙酸、乙酸乙 酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇等或其中的混合溶劑，其中優(yōu)選乙酸乙酯和水的 混合溶劑，或四氫呋喃和水的混合溶劑。反應(yīng)溫度10°C 80°C，其中優(yōu)選 30 60°C，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí) 10小時(shí)，其中優(yōu)選2 6小時(shí)。反應(yīng)中2， 4-二氨基-6-羥基嘧啶與化合物XI按摩爾比計(jì)為1 3: 1，其中優(yōu)選1.1 1.5: 1。
按照本發(fā)明的方法制備培美曲塞，中間體易于提純，收率高，反應(yīng)條件 溫和，產(chǎn)品純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
三口瓶中加入對碘苯甲酸100g，加入500ml的二氯亞砜，回流。當(dāng)不溶 固體消失后，減壓蒸熘回收二氯亞砜，得到類白色固體。該固體使用1000ml 二氯甲垸溶解，加入L-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽100g，降溫至5。C以下，滴加三 乙胺100g，室溫下反應(yīng)2h。加入500ml二氯甲垸，水洗，無水硫酸鈉干燥。 蒸餾除去溶劑得白色固體151.2g。
三口瓶中加入對碘苯甲酸100g，加入500ml 二氯甲焼，100ml 二氯亞 砜，加入2ml二甲基甲酰胺，回流6小時(shí)。減壓蒸餾回收溶劑，得到類白色 固體。固體使用800ml 二氯甲垸溶解，加入L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽105g， 降溫至5。C以下，滴加三乙胺100g，室溫下反應(yīng)2h。加入500ml二氯甲烷， 水洗，無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑得白色固體160.3g，收率92.1%。
N- 〔4- (丁醛-4-基)-苯甲?；?L-谷氨酸二甲酯(VI)的制備:
實(shí)施例1
N-(對碘苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯(W)的制備:
實(shí)施例2
N-(對碘苯甲?；?-L-谷氨酸二乙酯(W)的制備:
實(shí)施例3<formula>formula see original document page 11</formula>
在2500ml三口瓶中加入150g (0.37mol) N-(對碘苯甲?；?-L-谷氨 酸二甲酯(VH)， 1500mlDMF，室溫下攪拌溶解，加入234g四丁基溴化銨，160g 碳酸氫鈉，通氮?dú)?0min后，加入3-丁烯-l-醇40.0g、氯化鈀4g。 6(TC加熱 反應(yīng)8h。加入2500m l水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗滌。無水 硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓蒸餾除去乙酸乙酯。柱層析分離得到101.6g產(chǎn)品， 淺黃色油狀物，收率79%。
N- 〔4- (丁醛-4-基)-苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯(V1D)的制備:
在2500ml三口瓶中加入156g (0.36mol) N-(對碘苯甲?；?-L-谷氨 酸二乙酯(Vn)， 1200mlDMF，室溫下攪拌溶解，加入250g芐基三乙基溴化銨， 160g碳酸氫鈉，通氮?dú)?0min后，加入3-丁烯-l-醇39.2g (0.446mol)、乙 酸鈀4g。 6(TC加熱反應(yīng)8h。乙酸乙酯加入2500m 1水，乙酸乙酯萃取，合 并有機(jī)相，水洗滌。無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓蒸餾除去乙酸乙酯。柱層 析分離得淺黃色油狀物98.8g ，收率78%。
實(shí)施例5
N- (4- (丁醛二乙基縮醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯(DO的 制備
室溫下78§!^- (4- (丁醛-4-基)-苯甲?；?-L-谷氨酸二乙酯(VIII)溶 于600ml二氯甲烷。加入原甲酸三乙酯35g和0.5ml甲磺酸，室溫下攪拌2 小時(shí)。飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得 到產(chǎn)品93g，產(chǎn)品不需提純可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。(dd， 2H) ， 4.46 (t， 1H) ， 4.40 4.43 (qt， 1H) ， 4.08 4.12 (qd， 2H)， 4.02 4.06 (q， 2H) ， 3.50 3.55 (m， 2H) ， 3.34 3.42 (m， 2H) ， 2.64
(t, 2H) ， 2.44 (t， 2H) ， 2.07 2.13 (m， 1H) ， 1.97 2.03 (m， 1H)， 1.57 1.62 (m， 2H) ， 1.49 1.52 (m， 2H) ， 1.15 1.21 (m， 6H) ， 1.09
(t， 6H)。
實(shí)施例6
N- 〔4- (丁醛二甲基縮醛-4-基)-苯甲?；?L-谷氨酸二甲酯(IX)的 制備
室溫下75gN. (4- (丁醛-4-基)-苯甲?；?L-谷氨酸二甲酯(VIII)溶 于600ml四氫呋喃。加入原甲酸三甲酯35g和0.5ml甲磺酸，室溫下攪拌2 小時(shí)。飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得 到產(chǎn)品84g，產(chǎn)品不需提純可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
室溫下將實(shí)施例5中得到的93gN- (4- (丁醛二乙基縮醛-4-基)-苯甲酰 基〕-L-谷氨酸二乙酯(IX)溶于400ml四氫呋喃中，滴加1N氫氧化鈉水溶 液1200ml，室溫下攪拌lh。使用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH4，室溫下攪拌lh，減壓 蒸除四氫呋喃，乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸餾除去溶劑，得油狀物62.4g，兩步反應(yīng)收率94.3%,直接下一步反 應(yīng)。
^NMR (DMSO-d6， 600MHz) S 12.38 (s， 2H) , 9.66 (s， 1H) ， 8.56 (d， 1H) ， 7.82 (d， 2H) ， 7.30 7.38 (dd， 2H) ， 4.42 (d， 1H) ， 2.64 (t， 2H) ， 2.45 (t， 2H) ， 2.36 (t， 2H) ， 2.07 2.13 (m， 1H) ， 1.94 1.96 (m， 1H) ， 1.82 1.87 (m， 2H)。
實(shí)施例7
N- 〔4- (丁醛-4-基)-苯甲?；?br> L-谷氨酸(X)的制備:實(shí)施例8
N- 〔4- (丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸(X)的制備 室溫下將實(shí)施例6中得到的84gN- 〔4- (丁醛二甲基縮醛-4-基)-苯甲酰 基〕-L-谷氨酸二甲酯(IX)溶于400ml四氫呋喃中，滴加1N氫氧化鈉水溶 液1200ml，室溫下攪拌lh。使用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH-l，室溫下攪拌lh，減壓 蒸除四氫呋喃，乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸餾除去溶劑，得油狀物61.8g，兩步反應(yīng)收率89.5%，直接下一步反 應(yīng)。
實(shí)施例9
N- U- (2-溴-丁醛-4-基)-苯甲?；?L-谷氨酸(XI)的制備
XI
將實(shí)施例7中得到的62.4g (0.194mol) N- (4- (丁醛-4-基)-苯甲酰基〕 -L-谷氨酸(X )溶解于600ml的THF中，室溫下攪拌溶解，將31.3g(0.194mo1) 溴溶解于100mlTHF中，先滴加幾滴溴的溶液至反應(yīng)體系中，待顏色消失或 者接近于消失時(shí)，降溫至O"C左右，保持該溫度滴加剩余的溴溶液。滴加完 畢后，室溫下攪拌3h，反應(yīng)液直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例10
N- 〔4- (2-氯-丁酸-4-基)-苯甲?；?-L-谷氨酸(XI)的制備
OHC-CH-CH2-CH2~^ Cl
XI
將實(shí)施例8中得到的61.8g (0.192mol) N- (4- (丁醛-4-基)-苯甲?；? -L-谷氨酸(X)溶解于600ml的二氯甲烷中，室溫下攪拌溶解，滴加 30.0g(0.222mol)磺酰氯，滴加完畢后，室溫下攪拌5h，減壓蒸除溶劑，油狀 物直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。實(shí)施例11
培美曲塞酸的制備-<formula>formula see original document page 14</formula>
向?qū)嵤├?中得到的含N- (4- (2-氯-丁醛-4-基)-苯甲?；?-L-谷氨酸 (XI)反應(yīng)液中加入400ml水，使用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=6 7，加入2， 4隱二 氨基-6-羥基嘧啶26.9g (0.213mol)，三水合乙酸鈉52.8g (0.388mol) ， 50 'C加熱反應(yīng)5h，冷卻。減壓整除四氫呋喃。剩余液體用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié) pH=7 8，加入1.0g活性炭脫色，抽濾除去活性炭，使用少量的水洗滌濾餅。 濾液使用鹽酸調(diào)節(jié)pH二3，抽濾得到培美曲塞酸39.3g，兩步收率47.4%。
實(shí)施例12
培美曲塞酸的制備
向?qū)嵤├?0中得到的N- (4-(2-氯-丁醛-4-基)-苯甲?；?L-谷氨酸(XI) 油狀物中加入400ml水，使用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=6 7，加入乙酸乙酯 600ml， 2， 4-二氨基-6-羥基嘧啶26.9g (0.213mol)，三水合乙酸鈉52.8g (0.388mol) ， 50'C加熱反應(yīng)5h，冷卻。減壓整除乙酸乙酯。剩余液體用2N 氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH-7 8，加入1.0g活性炭脫色，抽濾除去活性炭，使用少量 的水洗滌濾餅。濾液使用鹽酸調(diào)節(jié)p1^3，抽濾得到培美曲塞酸38.2g，兩步 收率46.6%。
權(quán)利要求
1.一種合成培美曲塞的中間體化合物，結(jié)構(gòu)式如式XI所示其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型，X代表溴、氯、碘。
2.如權(quán)利要求1所述的合成培美曲塞的中間體化合物，其特征在于制備 中間體化合物XI的原料為化合物X ，結(jié)構(gòu)式如式X所示-其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型.
3.如權(quán)利要求1和2所述的合成培美曲塞的中間體化合物，其特征在于 制備所說的化合物X的原料為化合物IX，結(jié)構(gòu)式如式IX所示其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型，R1為C1 C5烷基、C1 C5取代烷基、 芐基、取代芐基，R2為C1 C5垸基、C1 C5取代烷基、芐基、取代芐基， 或兩個(gè)R2合在一起形成五員雜環(huán)或六員雜環(huán)。
4. 如權(quán)利要求1所述的合成培美曲塞的中間體化合物XI的制備方法，其 特征在于中間體化合物XI由化合物X與鹵化劑反應(yīng)制得；所用鹵化劑為溴素、 硫酰氯；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲垸。
5. 如權(quán)利要求2所述的化合物X的制備方法，其特征在于化合物X由化 合物IX經(jīng)堿水解和酸水解制得；所使用的堿為氫氧化鈉，酸為稀鹽酸。
6. 如權(quán)利要求3所述的化合物IX的制備方法，其特征在于化合物IX由化 合物W與原甲酸三烷基酯反應(yīng)制得；催化劑為甲磺酸、硫酸，反應(yīng)溶劑為二 氯甲烷、四氫呋喃。
7. 應(yīng)用權(quán)利要求1所述的中間體化合物XI制備培美曲塞的方法，其特征 在于由化合物XI與2， 4-二氨基-6-羥基嘧啶反應(yīng)合成培美曲塞。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備培美曲塞的方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為水、 乙腈、冰乙酸、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇或其中的混合溶劑；反應(yīng) 溫度1(TC 8(TC;反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí) 10小時(shí)。
9. 權(quán)利要求8所述的化合物XI在制備培美曲塞I中的應(yīng)用，其特征在于 反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯和水的混合溶劑或四氫呋喃和水的混合溶劑；反應(yīng)溫度 30 60°C，反應(yīng)時(shí)間2 6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物XI，它是一種合成培美曲塞的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)名稱為N-〔4-(2-鹵代-丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸，結(jié)構(gòu)式如式XI所示，其中*表示的碳的構(gòu)型為L構(gòu)型，式中X代表溴、氯、碘。本發(fā)明同時(shí)公開了該中間體的制備方法以及應(yīng)用該關(guān)鍵中間體制備培美曲塞的方法。應(yīng)用該化合物XI制備培美曲塞，反應(yīng)處理過程簡捷，中間體容易提純，制備周期短，產(chǎn)品純度高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/00GK101293854SQ200710015438
公開日2008年10月29日 申請日期2007年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月28日
發(fā)明者冷傳新, 張明會, 朱屹東, 棟 林, 王麗娟, 王晶翼, 范傳文 申請人:齊魯制藥有限公司