專利名稱：：P(NMeOMe)₃試劑的制備及其在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種有機(jī)合成中間體，尤其涉及一種合成N一甲基-N-甲氧基酰胺的中間^N，N，，N"-三甲基-N，N，，N"-三甲氧基亞膦酰胺P(NMeOMe)3的制備，同時(shí)還涉及該試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：N-甲基-N-甲氧基酰胺是一類十分重要的?；噭?，目前已被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物及生物活性物質(zhì)的合成。這類酰胺與其它酰胺不同，與金屬有機(jī)試劑(如Grignard試劑)作用時(shí)，生成酮而不是醇。N-甲基-N-甲氧基酰胺也易于被金屬氫化物還原為醛。值得強(qiáng)調(diào)的是，具有光學(xué)活性的N-甲基-N-甲氧基酰胺與金屬有機(jī)試劑或金屬氫化物作用時(shí)，其構(gòu)型不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變。自1981年Nahm和Weinreb報(bào)道N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成以來(lái)，有關(guān)此類化合物的研究成為近年來(lái)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)研究中的一大熱點(diǎn)，得到了廣泛的應(yīng)用和關(guān)注，并且已發(fā)展了許多新合成方法。直接從羧酸出發(fā)，一步合成N-甲基-N-甲氧基酰胺是較理想的方法。但羧基必須先活化才可與N-甲基-N-甲氧基胺反應(yīng)生成酰胺。DCC(N，N'-二環(huán)己基碳化二亞胺)、DEPC(二乙基氰基磷酸酯)，CDI(l，l'-羰基二咪唑)，BOP等是最常使用的活化劑。GiampaoloGiacomelli等采用較為廉價(jià)的2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪CDMT為羧基活化劑，該法相比效果好，但CDMT有刺激性。近年來(lái)，出現(xiàn)了許多關(guān)于合N-甲基-N-甲氧基酰胺新方法的報(bào)道GundaGeorg等分別于2000年和2004年報(bào)導(dǎo)了一種簡(jiǎn)便的一步法(一鍋法)合成手性或非手性N-甲基-N-甲氧基酰胺的新方法，他們?cè)趎，n-二異丙基乙胺存在下，羧酸先與脫氧氟化劑([bis(2-methoxyethyl)amino]sulflirtrifluoride))作用生成酰氟中間產(chǎn)物，酰氟再與N-甲基-N-甲氧基胺反應(yīng)產(chǎn)生N-甲基-N-甲氧基酰胺。該法的缺點(diǎn)是所使用的脫氧氟化劑較為昂貴，而且，反應(yīng)后的剩余物或副產(chǎn)物難以從混合物中除去，造成原料浪費(fèi)和產(chǎn)率低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種可直接與手性或非手性羧酸作用生成N-甲基-N-甲氧基酰胺的中間體一N，N，，N"-三甲基-N，N，，N"-三甲氧基亞膦酰胺P(NMeOMe)3試劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種P(NMeOMe)3試劑的制備方法及P(NMeOMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的具體應(yīng)用。(一)P(NOMeMe)3試劑本發(fā)明P(NOMeMe)3試劑的結(jié)構(gòu)式如下所示CH;jCH3H3CO-A、p;-OCH3A、H3CO'CH3P(NOMeMe)3試劑的結(jié)構(gòu)中有三個(gè)N-甲基-N-甲氧基胺(-NCH30CH3)集團(tuán)，能充分與羧酸其衍生物直接作用生成重要的有機(jī)中間體N-甲基-N-甲氧基酰胺。(二)P(NOMeMe)3試劑的制備本發(fā)明P(NOMeMe)3試劑的制備方法，是以乙醚為溶劑，以三已胺(NEt3)為縛酸劑，使三氯化磷PC13與N-甲基-N-甲氧基胺Me(MeO)NH反應(yīng)生成P(NOMeMe)3試劑。其具體合成過程如下在冰鹽浴冷卻和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將Me(MeO)NH與和NEt3以1:1.11:1.2的摩爾比溶于無(wú)水乙醚中，在攪拌下加入Me(MeO)NH61/3~1/4摩爾量的三氯化磷PCl3，自然升溫至室溫，10~12小時(shí)后，然后加熱至36~40°C反應(yīng)2~4小時(shí)后，降至室溫，過濾除去氨鹽，蒸掉溶劑得淺黃色液體(在蒸的過程中仍有胺鹽析出繼續(xù)過濾除去)，減壓蒸餾得無(wú)色液體，即為目標(biāo)產(chǎn)物N，N，，N"-三甲基-N，N，，N"-三甲氧基亞膦酰胺P(NOMeMe)3。其反應(yīng)式如下(pH3(pH3Pn+UMPCH3Et20H3CO-N,N-OCH3+HN、-VCH3山、H3CO'CH3考慮到反應(yīng)過程中胺必須過量，而N-甲基-N-甲氧基胺Me(MeO)NH又價(jià)格昂貴，我們用三己胺(NEt3)中和反應(yīng)生成的鹵化氫HCl,只需Me(MeO)NH稍微過量，三已胺大大過量(三者的摩爾比PC13:HN(OMeMe):NEt3=l:3.1:3.5)，就能以較高產(chǎn)率66.7y。得至IJP(NOMeMe)3。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即使胺都用Me(MeO)NH，產(chǎn)率也沒有提高多少(69.5%)。(三)N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成本發(fā)明合成N-甲基-N-甲氧基酰胺的方法，是以苯或甲苯為溶劑，用手性或非手性羧酸直接與P(NOMeMe)3作用一步生成N-甲基-N-甲氧基酰胺。其具體合成工藝為將P(NOMeMe)3試劑溶于苯或甲苯中，加入P(NOMeMe)31.5-2.5倍摩爾量的羧酸，在氮?dú)夥障拢?070。C反應(yīng)3060分鐘后，經(jīng)TLC檢測(cè)，原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，加加P(NOMeMe)33~5倍摩爾量的飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)1030分鐘，再用乙醚萃取，干燥、柱層析得N-甲基-N-甲氧基酰胺化合物。其反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R產(chǎn)H，-CH3，國(guó)CF3，-N02，-C1，-OCH3,羧酸可以采用任何一種手性羧酸或非手性羧酸，還可以是脂肪族酸，二元酸，不飽和酸及氨基酸等各類酸。本發(fā)明采用手性或非手性羧酸直接與P(NOMeMe)3作用一步合成N-甲基-N-甲氧基酰胺，反應(yīng)過程簡(jiǎn)單，原料易得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，合成效率高(在6(TC反應(yīng)30分鐘即可完成)，收率高(89~96%),后處理容易。下面通過各種羧酸與P(NOMeMe)3試劑反應(yīng)合成N-甲基-N-甲氧基酰胺，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，從物料比，溫度，時(shí)間分別進(jìn)行比較，結(jié)果見下表。發(fā)現(xiàn)在60°C,30min時(shí)，物料比以P(NOMeMe)3:RCOOH=l:2的摩爾比配料時(shí)，產(chǎn)率最高94.7%。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實(shí)施方式實(shí)施例1、N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺的合成步驟一，P(NOMeMe)3的合成冰鹽浴冷卻和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250ml的三口瓶中加入Me(MeO)NH62mmo1G.78g)和NEt370mmol(20ml),100ml無(wú)水乙醚混合液中，攪拌下緩慢滴加PCl320mmol(2.74g)的無(wú)水乙醚混合液，滴加完畢后，讓其自然升溫至室溫。攪拌過夜，第二天加熱4小時(shí)后，降至室溫過濾除去氨鹽，蒸掉溶劑得淺黃色液體。減壓蒸餾得2.81g無(wú)色液體，為目標(biāo)產(chǎn)物3。產(chǎn)率66.7%。其反應(yīng)式如下CH3CH^H3CO-l5|、,N-OCH31N、H3CO'CH3步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入苯甲酸0.244g(2mmo1)，在氮?dú)夥障?，混合物?0'C下加熱30分鐘，經(jīng)TLC檢測(cè)，原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應(yīng)。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得化合物N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺。產(chǎn)率為94.6%。其反應(yīng)式如下:PCI3+HN,OCH3、CH3Et20步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測(cè)上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經(jīng)'HNMR,IR,"CNMR檢測(cè)，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。其各性能指標(biāo)如下IR(cnT1):1600.49,1659.04,1449.49'HNMR(400MHz，CDCl3，ppm):S=7.68-766(m，2H)，6=7.46-7.38(m，3H)，S=3.54(S，3H)S=3.36(S，3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):169.9，134.1，B0.5，128.1，127.9，60.98，33.8.實(shí)施例2、N-甲基-N-甲氧基并二噻吩-2-甲酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實(shí)施例1相同。步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，化合物(jJH3(pH3H3CO—N、pXDCH31N、H3CO'CH3+TolusnsrefluxP(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入并二噻吩-2-甲酸0.368g(2mmo1)，在氮?dú)夥障?，混合物?0'C下加熱30分鐘，經(jīng)TLC檢測(cè)，原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應(yīng)。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得化合物N-甲基-N-甲氧基并二噻吩-2-甲酰胺。產(chǎn)率為96.6%。其反應(yīng)式如下-(^H3<pH3H3CO-N、p|OCH3iN、H3CO'CH3步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測(cè)上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經(jīng)'HNMR，IR^CNMR檢測(cè)，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物N-甲基-N-甲氧基并二噻吩-2-甲酰胺。其各性能指標(biāo)如下IR(KBr,cnT1):1621.95，1498.30，1457.40，1408.81.'HNMR(400MHz，CDCl3,ppm):S-8.16(S，1H)，S=7.56-7.55(d，J=5.2Hz,lH)S=7.28(S,1H)，S=3.82(S，1H)，S=3.41(S，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3):162.5，144.7，135.0，131.1，126.4，119.5，61.7，33.2.實(shí)施例3、N-甲基-N-甲氧基-2-(N-對(duì)甲基苯磺?；?苯乙酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實(shí)施例1相同；步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入對(duì)甲基苯磺酸保護(hù)的苯氨酸0.67g(2mrno1)，在氮?dú)夥障?，混合物?0'C下加熱30分鐘，經(jīng)TLC檢測(cè)，原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應(yīng)。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得目標(biāo)化合物一~N-甲基-N-甲氧基-2-(N-對(duì)甲基苯磺酰基)苯乙酰胺。產(chǎn)率為94.7%。其反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測(cè)上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經(jīng)110^，IR^CNMR檢測(cè)，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。其各性能指標(biāo)如下IR(KBr,cm-1):1659.04，1600.49，1449.49，1383.58,1160.37'HNMR(400MHz，CDCl3，ppm:5=7.62-7.60(m2H)，5=7.26-7.12(m，7H)，S=6.03-6.02(d，J=5.4Hz，lH)，S=5.44-5.42(d，J=7.2Hz，lH)，S-3.28(S，3H)，S=2.99(S，3H)，5=2.37(S，3H).3CNMR(100MHz,CDCl3):169.9，143.2，137.2，136.3，129.3，128.7，128.2,127.7，127.1，61.0，56.9，32.3，21.5.實(shí)施例4、N-甲基-N-甲氧基順丁烯二酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實(shí)施例1相同步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50mL三頸瓶中，將化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入反丁烯二酸0.232g(2mmo1)，在氮?dú)夥障?，混合物?0'C下加熱30分鐘，經(jīng)TLC檢測(cè)，原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應(yīng)。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得目標(biāo)化合物N-甲基-N-甲氧基順丁烯二酰胺。產(chǎn)率為90%。其反應(yīng)式如下CH3CH3H3GO_^、J-OGH399Toluene99、+H(A=A0H*'H3C、NA=/VCH3HaCO'CH36cH3d)CH3步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測(cè)上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經(jīng)1^^，IR"CNMR檢測(cè)，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物。其各性能指標(biāo)如下IR(cm"):2938.03，1654.98，1434.36，1389.17，1338.64!HNMR(400MHz，CDCl3，ppm):S=6.58(S，1H)，S=3.71(S，3H)，5=3.52(S，3H)，13CNMR(100MHz，CDCl3):166.65，129.04，61.49,3192實(shí)施例5、N-甲基-N-甲氧基3-氯丙酰胺的合成步驟一、P(NOMeMe)3的合成與實(shí)施例1相同步驟二、N-甲基-N-甲氧基酰胺的合成在50rnL三頸瓶中，將化合物P(NOMeMe)30.211g(lmmol)溶于10ml甲苯中，加入反3-氯丙酸0.217g(2mmo1)，在氮?dú)夥障拢旌衔镉?(TC下加熱30分鐘，經(jīng)TLC檢測(cè)，原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，加飽和NaHC03水溶液淬滅反應(yīng)。用乙醚萃取，MgS04干燥。柱層析得目標(biāo)化合物N-甲基-N-甲氧基3-氯丙酰胺。產(chǎn)率為95%。其反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>步驟三、N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的檢測(cè)上述合成的N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物，經(jīng)1111^,IRUCNMR檢測(cè)，其產(chǎn)品為純的目標(biāo)化合物N-甲基-N-甲氧基3-氯丙酰胺。其各性能指標(biāo)如下IR(cm-1):2970.79，2940.36，1664,82，1426.661389.03!HNMR(400MHz，CDCl3,ppm):S=3.83-3.79(t，2H)，S=3.72(S，3H)，S=3.21(S，3H),S=2.94-2.91(t，2H)13CNMR(100MHz，CDCl3):170.8，61.3，39.2,34.9,32.0權(quán)利要求1.一種N，N’，N”-三甲基-N，N’，N”-三甲氧基亞膦酰胺P(NOMeMe)3試劑，結(jié)構(gòu)式如下所示id="icf0001"file="A2007100191060002C1.gif"wi="42"he="24"top="49"left="87"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、一種P(NOMeMe)3試劑的制備方法，是在冰鹽浴冷卻和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將Me(MeO)NH與和NEt3以1:U1:1.2的摩爾比溶于無(wú)水乙醚中，在攪拌下加入Me(MeO)NHl/3~l/4摩爾量的PC13，自然升溫至室溫，1012小時(shí)后，加熱至364(TC，反應(yīng)24小時(shí)后，降溫至室溫，濾除氨鹽，蒸掉溶劑、減壓蒸餾得無(wú)色液體，即為目標(biāo)產(chǎn)物P(NOMeMe)3。3、如權(quán)利要求1所述P(NOMeMe)3試劑的制備方法，其特征在于所述HN(OMeMe)、NEt3、PC13以3.1:3,5:1的摩爾比配比。4、P(NOMeMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應(yīng)用將P(NOMeMe)3試劑溶于苯或甲苯中，加入P(NOMeMe)31.52.5倍摩爾量的羧酸，在氮?dú)夥障?，?07(TC反應(yīng)3060分鐘后，冷卻至室溫，加P(NOMeMe)335倍摩爾量的飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)1030分鐘，再用乙醚萃取，干燥、柱層析得N-甲基-N-甲氧基酰胺化合物。5、如權(quán)利要求4所述P(NOMeMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應(yīng)用，其特征在于P(NOMeMe)3與羧酸1:2的摩爾比配比；反應(yīng)溫度為6(TC，反應(yīng)時(shí)間為30min。6、如權(quán)利要求4所述P(NOMeMe)3試劑在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺中的應(yīng)用，其特征在于所述干燥是MgS04、Na^04或CaCl2為干燥劑進(jìn)行干燥。全文摘要本發(fā)明公開了一種合成N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物的中間體——N，N’，N”-三甲基-N，N’，N”-三甲氧基亞膦酰胺P(NMeOMe)₃試劑，該試劑是以乙醚為溶劑，以三己胺NEt₃為催化劑，使三氯化磷PCl₃與N-甲基-N-甲氧基胺Me(MeO)NH反應(yīng)而生成。本發(fā)明的P(NMeOMe)₃試劑應(yīng)用在合成N-甲基-N-甲氧基酰胺類化合物時(shí)，是以苯或甲苯為溶劑，用P(NOMeMe)₃與手性或非手性羧酸直接反應(yīng)，經(jīng)過濾，干燥、分離得到各類N-甲基-N-甲氧基酰胺化合物。本發(fā)明采用P(NOMeMe)₃合成N-甲基-N-甲氧基酰胺，反應(yīng)過程簡(jiǎn)單，原料易得，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，合成效率高(在60℃反應(yīng)30分鐘即可完成)，產(chǎn)率高(89～96％)，后處理容易，并能適合于各類酸。文檔編號(hào)C07C291/02GK101260120SQ20071001910公開日2008年9月10日申請(qǐng)日期2007年11月2日優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日發(fā)明者徐長(zhǎng)明,李貴花,騰牛,王海峰,胡雨來(lái),黃丹鳳申請(qǐng)人:西北師范大學(xué)