專利名稱：制備2,4,5-三氟苯乙酸的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體的制備方法，具體涉及一種醫(yī)藥化工中間體2,4,5-三氣苯乙 酸的制備方法背景技術(shù)2,4,5-三氟苯乙酸是一個(gè)重要的醫(yī)藥化工中間體，用于合成治療II型糖尿病的藥物 sitag卩ptin (商品名JANUVIA )(見WO2004085378, WO20040肪661, WO2004087650 )。 Sitagliptin是Merck公司最新上市的首個(gè)DPP-IV抑制劑，其治療糖尿病的療效優(yōu)異，副作用 小，安全性和耐受性好，可望近期成為重磅炸彈級(jí)藥物。美國(guó)專利(US20040068141 )報(bào)道了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯為原料，在堿性 條件下發(fā)生取代反應(yīng)后，水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。該路線的反應(yīng)條件要求較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下<formula>formula see original document page 3</formula>美國(guó)專利(US20040077901 )報(bào)道了同樣以2,4,5-三氟溴苯原料，與金屬瓶應(yīng)制成格 氏試劑后，和烯丙基溴發(fā)生取代，得到1-(2-烯丙基)-2，4，5-三氟苯.1-(2-烯丙基)-2,4,5-三氟苯，在催化劑RuCl3和氧化劑NalCU的存在下，被氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。該路線 對(duì)無水的要求較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，此外，催化劑RuCl3和氧化劑Nal04的價(jià)格也較高' 合成路線如下CH2C02H中國(guó)專利(公開號(hào)CN1749232)報(bào)道了以1，2,4-三氟苯為原料，經(jīng)過氯甲基化、氛化、 水解得到2,4,5-三氟笨乙酸。該工藝使用了劇毒的氛化鈉，在工業(yè)化生產(chǎn)中具有一定的安全 隱患。合成路線如下>、氣曱基化 <A^CH2a 氛化 ^4^CH2CN水解 ^^CH2C02H發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供制備2,4,5-三氟苯乙酸的一個(gè)新的工藝路線，旨在克服以上合成 工藝中的缺點(diǎn)、降低成本、使之操作簡(jiǎn)便、安全、更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明以1,2,4-三氟苯為原料，經(jīng)過傅克乙?；iHegeroc鍵-Kincller反應(yīng)、水解得到 2,4，5-三氟苯乙酸。合成路線如下.CH2C02H具體合成步驟詳述如下(1) 2，4,5-三氟苯乙酮的制備以1，2,4-三氟苯為原料，在Lewis酸的存在下，與乙酰 化試劑經(jīng)傅克反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙酮。Lewis酸選自以下試劑三氯化鋁、三氟化硼、 二氯化鋅、四氯化錫、三氟曱磧酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸等，優(yōu)選為三氯化鋁。乙?；?劑選自以下試劑乙酸酐、乙酰氯、乙酸和乙酸酯，優(yōu)選為乙跣氯。(2) 硫代2，4，5-三氟苯乙酸跣胺的制備2，4，5-三氟苯乙酮與硫、伯(仲)胺或其鹽、 醋酸鈉在有機(jī)溶劑中一起共熱得到硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺。伯(仲)胺選自NHRiR2(Ri, R2 = H, d—8的烷基)和嗎啉等，優(yōu)選為二曱胺鹽酸鹽；有機(jī)溶劑選自W，W-二甲基甲跌胺、A/，A/-二甲基乙酰胺和吡啶等，優(yōu)選為/V，/V-二甲基曱酖胺；共熱的溫度為50°C至回流溫度，優(yōu)選 為90°C~110°C。(3) 2,4,5-三氟苯乙酸的制備硫代2，4,5-三氟苯乙酸酖胺在堿性或酸性水溶液中共熱， 得到2,4,5-三氟苯乙酸。堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鐘等無機(jī)堿，酸選自鹽 酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸等無機(jī)酸，優(yōu)選為氫氧化鈉或氬氣化鉀堿性水溶液；共熱的溫度 為50°C至回流溫度，優(yōu)選為90°C至回流溫度。
具體實(shí)施方式
以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單替換或 改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。 實(shí)施例1: 2,4，5-三氣苯乙胡的制備在反應(yīng)釜中加入1摩爾的1,2,4-三氟苯原料和2.5摩爾的三氯化鋁，開啟攪拌.控制溫 度不超過40。C的情況下，滴加2.5摩爾的乙酰氯。滴加完畢后，慢慢升溫至100~110°C, TLC檢測(cè)反應(yīng)，直至1,2,4-三氟苯原料點(diǎn)消失。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加入到水水混合物中， 攪拌，靜置分層。分出有樹目，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥后蒸干溶劑得到黃 色至深黃色油狀物，收率93%。該油狀物不用純化，直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例2:磕代2，4，S-三氟苯乙酸醜胺的制備在反應(yīng)釜中加入1摩爾的2，4，5-三氟苯乙鵬、1.5摩爾的*充、1.5摩爾的二曱胺鹽酸鹽和 1.5摩爾的醋酸鈉于400 mL的A/,W-二曱基甲酰胺中，開啟攪拌。慢慢加熱到100°C,反應(yīng)3~4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)，直至2,4，5-三氟苯乙酮原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液倒入水水混合物中， 過濾，濾餅用水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺，收率90%。實(shí)施例3: 2,4,5-三氣苯乙酸的制備將1摩爾的硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺加入到70%乙醇(1 L)^ 50%氬氧化鈉溶液(200 mL)組成的混合溶劑中，開啟攪拌，加熱至回流，反應(yīng)4~5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)，直至原 料點(diǎn)消失。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液加水適量，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH-1~2,析出固體，抽濾， 得2，4，5-三氟苯乙酸粗品。粗品用60%乙醇重結(jié)晶，得2，4，5-三氟苯乙酸精品，收率80%。
權(quán)利要求
1. 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法。其特征在于，本方法以1，2，4-三氟苯為原料，經(jīng)過傅克乙?；illegerodt-Kindler反應(yīng)、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸(最終產(chǎn)品的含量＞99.9％)。該合成新工藝簡(jiǎn)潔高效、條件溫和、操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體步驟為(1)以1，2，4-三氟苯為原料，在Lewis酸的存在下，經(jīng)傅克乙?；磻?yīng)得到2，4，5-三氟苯乙酮；(2)2，4，5-三氟苯乙酮經(jīng)Willegerodt-Kindler反應(yīng)得到硫代2，4，5-三氟苯乙酸酰胺；(3)硫代2，4，5-三氟苯乙酸酰胺，在酸性或堿性條件下，水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(1)中， 在Lewis酸的存在下，1,2，4-三氟苯與乙酖化試劑經(jīng)傅克反應(yīng)得到2，4，5-三氣苯乙酮。 Lewis酸選自以下試劑三氯化鋁、三氟化硼、二氯化鋅、四氯化錫、三氟曱橫酸、硫酸、 磷酸、多聚磷酸等。乙?；噭┻x自以下試劑乙酸酐、乙酰氯、乙酸和乙酸酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，Lewis酸為三氯化鋁， 乙?；噭橐宜狒蛞阴Ｂ?。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(2)中， 2,4,5-三氟苯乙酮與硫、伯(仲)胺或其鹽、醋酸鈉在有機(jī)溶刑中一起共熱得到硫代2,4,5-三氟苯乙酸酰胺。伯(仲)胺選自NHRiRs (A, R2 - H， C1HJ的烷基)和嗎啉等；有機(jī)溶劑 選自W,W-二甲基甲酰胺、A/,W-二曱基乙酰胺和吡啶等；共熱的溫度為50°()至回流溫度。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步猓(2)中伯 (仲)胺或其鹽為二甲胺鹽酸鹽，有機(jī)溶劑為//，//-二甲基甲酰胺，共熱的溫度為90°C~110。C。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，4,5-三氟笨乙酸的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(3)中， 硫代2,4,5-三氟苯乙酸跣胺在堿性或酸性水溶液中共熱，得到2，4,5-三氣苯乙酸.堿選自 氬氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿，酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸等 無機(jī)酸；共熱的溫度為50°0至回流溫度。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(3)中硫 代2，4,5-三氟苯乙酸酰胺在堿性水溶液中共熱，得到2,4,5-三象苯乙酸，堿為氫氧化鈉或 氫氧化鐘，共熱的溫度為90。C至回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2，4，5-三氟苯乙酸的制備方法。本方法以1，2，4-三氟苯為原料，經(jīng)過傅克乙酰化、Willegerodt-Kindler反應(yīng)、水解得到2，4，5-三氟苯乙酸(最終產(chǎn)品的含量＞99.9％)。該合成新工藝簡(jiǎn)潔高效、反應(yīng)條件溫和、操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C57/00GK101244994SQ20071002033
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者夏正君, 王思清, 龍 蔣, 陳再新, 鋒 陶 申請(qǐng)人:常州亞邦制藥有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司