專利名稱：2-氯-5-甲基吡啶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學領域，具體的說涉及一種2-氯-5-甲基吡啶的制備方法。

背景技術：
2-氯-5-甲基吡啶是生產(chǎn)農(nóng)藥吡蟲啉(imidacloprid)、吡蟲清(acetamiprid)的重要中間體。吡蟲啉和吡蟲清是一種氯代煙堿類殺蟲劑，對害蟲具有觸殺和胃毒作用，并具有卓越的內吸活性，是一種高效、廣譜、安全、作用機理新穎的殺蟲劑，對有機磷類、氨基甲酸酯類以及合成擬除蟲菊酯類具有嚴重抗藥性的害蟲有特效。
2-氯-5-甲基吡啶現(xiàn)有的合成方法主要有的氯化法，2-氨基-5-甲基吡啶氯化法，環(huán)合氯化法，3-甲基吡啶直接氯化法等。
美國專利US4897488介紹了以3-甲基吡啶-1-氧化物為原料，以三氯氧磷為氯化劑，在二異丙胺、二氯甲烷存在下，于-10℃反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是該方法收率55～62％。
美國專利US5099025介紹了以3-甲基吡啶-1-氧化物為原料，以三氟甲基磺酰氯為氯化劑，在三乙胺、二氯甲烷存在下，于40℃左右反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是該方法收率僅50％左右。
美國專利US5010201介紹了以3-甲基吡啶-1-氧化物為原料，以氯化磷酰胺為氯化劑，在二異丙胺、二氯甲烷存在下，于室溫反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是該方法需要制備氯化磷酰胺，同時收率也只有57～68％。
美國專利US5103011介紹了以3-甲基吡啶-1-氧化物為原料，以二氯甲撐二甲基氯化銨為氯化劑，在三乙胺、二氯甲烷存在下，于0～30℃左右反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是該方法氯吡啶的收率只有73％。
歐洲專利EP0438691介紹了以3-甲基吡啶-1-氧化物為原料，以鄰苯二甲酰氯為氯化劑，在三乙胺、二氯甲烷存在下，于40℃左右反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。該方法的收率只有71％。
歐洲專利EP0556683介紹了以3-甲基吡啶-1-氧化物為原料，通過在0℃左右生成銨鹽中間體，再在100℃左右經(jīng)光氣氯化等步驟反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是該方法轉化率小于30％。
歐洲專利EP0508217介紹了以2-氨基-5-甲基吡啶為原料，通過與氯化氫和亞硝酸甲酯反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是該方法所用原料價格昂貴，難于獲得，不便于工業(yè)化生產(chǎn)。
日本專利JP7-149726介紹了以3-甲基吡啶為原料，以氯化鈀為催化劑，氯氣為氯化劑，直接氯化反應制備2-氯-5-甲基吡啶的方法。但是該方法氯吡啶的收率只有63％，催化劑氯化鈀價格昂貴又難于套用，不能用于工業(yè)化生產(chǎn)。


發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有合成2-氯-5-甲基吡啶技術中收率偏低的問題，提供一種2-氯-5-甲基吡啶的制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到 式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶的制備方法，包括如下步驟
A、以式(III)化合物3-甲基吡啶氧化物為原料，在稀釋劑的存在下，與親電試劑和有機氮堿以摩爾比為1∶1～10∶1～10的比例(優(yōu)選1∶1.5～5∶1.5～5)，在-60～100℃，優(yōu)選為-40～10℃下反應，得到式(IV)化合物，
式(IV)中，X代表親電試劑脫氯或脫羧后的相應基團；B、將式(IV)化合物與氯化劑以摩爾比為1∶0.1～20的比例(優(yōu)選1∶0.2～5)，以稀釋劑或另外過量的氯化劑為溶劑，在40～200℃，優(yōu)選100～140℃下進行反應，得到式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶。
稀釋劑為惰性非質子有機溶劑，優(yōu)選脂肪族或芳香族鹵代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或二氯苯。
親電試劑為酰氯、酸酐、磷氧氯化物或磷酰氯，優(yōu)選乙酰氯、丙酰氯、乙酸酐、丙酸酐、苯甲酰氯、苯磺酰氯、C1-C4烷基取代苯磺酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亞硫酰氯或硫酰氯。
有機氮堿為三(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)芐胺、N，N-二(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)環(huán)己胺或C1-C4烷基取代或無取代的吡啶，優(yōu)選三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二乙基芐胺、吡啶、C1-C4烷基取代吡啶。
氯化劑包括那些能使羥基取代為氯的物質，優(yōu)選為三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亞硫酰氯、硫酰氯、光氣、雙光氣或固體光氣。
本發(fā)明中，式(IV)可以以中間體的形式從反應液中分離出來，也可以不分離，直接進行下一步的氯化反應。
按照本發(fā)明可以得到高收率的式(I)2-氯-5-甲基吡啶。因此，按本發(fā)明方法代表了對現(xiàn)有技術的有價值的改進。
若使用三氯氧磷作為親電試劑和第二步的氯化劑，以二異丙胺為有機氮堿，則反應方程式可以如下式表示
式(IV)的化合物迄今尚未有文獻披露過，所以是構成本發(fā)明主題的新化合物。
本發(fā)明的目的具體可以通過以下措施達到 本發(fā)明的第一步是使用一種有機氮堿進行反應。二異丙胺是本發(fā)明方法的最優(yōu)選的有機堿。
本發(fā)明的第一步中還使用了一種親電試劑，優(yōu)選的親電試劑是酰氯和磷酰氯，例如乙酰氯、丙酰氯、乙酸酐、丙酸酐、苯甲酰氯、苯磺酰氯、取代苯磺酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亞硫酰氯、硫酰氯。本發(fā)明最優(yōu)選的親電試劑是三氯氧磷。
本發(fā)明第一步稀釋劑實際包括一切惰性非質子有機溶劑，其中優(yōu)選的是脂肪族和芳香族鹵代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯。特別優(yōu)選二氯甲烷。
本發(fā)明第二步是使用一種氯化試劑進行反應。優(yōu)選的氯化試劑包括三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亞硫酰氯、硫酰氯、光氣、雙光氣、固體光氣。特別優(yōu)選的氯化試劑為固體光氣。
本發(fā)明第二步反應可以在稀釋劑存在下反應，也可以在過量的氯化劑存在下反應，優(yōu)選的稀釋劑為脂肪族或芳香族鹵代烴。如氯苯、二氯苯。特別優(yōu)選氯苯。
第一步反應溫度為-60～100℃，優(yōu)選-40～10℃。
第二步反應溫度為40～200℃，優(yōu)選100～140℃。
第一步反應一般為常壓反應，反應通常為0.5～5小時。
第二步反應可以是常壓反應，也可以在加壓條件下進行，反應通常為3～10小時。
在本發(fā)明方法的第一步的一個優(yōu)選方案中，先將3-甲基吡啶-1-氧化物加入到稀釋劑中，冷卻后，先慢速滴加親電試劑，然后是有機氮堿，加入時應有攪拌。
反應結束，可先蒸出易揮發(fā)組分。所得的中間體主要包含式(IV)化合物，可以進行純化，也可以以粗品形式用于第二步反應。
優(yōu)選方式是把該粗制中間體直接用于第二步反應。
本發(fā)明第二步反應溫度為40～200℃，優(yōu)選100～140℃?？梢允浅悍磻部梢栽诩訅簵l件下進行。
可采用水蒸氣蒸餾的方式提取式(I)產(chǎn)物。
本發(fā)明方法所制備的2-氯-5-甲基吡啶已知是一種殺蟲劑的中間體(見DE-A-2630046)，也是一種藥物中間體(見DE-A-2812585)。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡便，收率高，以3-甲基吡啶-1-氧化物計收率可達到78％左右。

具體實施例方式 實例1制備化合物(IV)
將80g，0.7339mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到550克二氯甲烷中，混合物降溫冷卻至-10℃，緩慢滴加206g，1.4679mol苯甲酰氯和148.2g，1.4679mol三乙胺，滴加完畢后，回流攪拌1小時，抽濾，濾液蒸餾除去二氯甲烷，蒸餾分離出5-甲基吡啶-2-苯甲酸酯。
實例2制備化合物(IV)
將25g，0.2294mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到250克二氯甲烷中，混合物降溫冷卻至-10℃，緩慢滴加80.9g，0.4588mol苯磺酰氯和46.3g，0.4588mol三乙胺，滴加完畢后，回流攪拌1小時，抽濾，濾液蒸餾除去二氯甲烷，蒸餾分離出5-甲基吡啶-2-苯磺酸酯。
實例3 第一步制備化合物(IV)
將50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降溫冷卻至-30℃，緩慢滴加140g，0.9174mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二異丙胺，滴加完畢后，于室溫攪拌1小時，抽濾，濾液蒸餾除去二氯甲烷，得到含式(IV)化合物的混合物。
第二步制備化合物(I)
向上述混合物中加入500mL氯苯，滴加42g，0.2736mol三氯氧磷，升溫至回流反應，時間6小時。反應結束，水解，用液堿中和，水蒸氣蒸餾，得到式(I)產(chǎn)物，收率77.1％。
實例4 第一步制備化合物(IV)
將50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降溫冷卻至-30℃，緩慢滴加140g，0.9174mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二異丙胺，滴加完畢后，于室溫攪拌1小時，抽濾，濾液蒸餾除去二氯甲烷，得到含式(IV)化合物的混合物。
第二步制備化合物(I)
向上述混合物中加入500mL氯苯，緩慢滴加28g，0.0917mol固體光氣，升溫至回流反應，時間共9小時。反應結束，水解，用液堿中和，水蒸氣蒸餾，得到式(I)產(chǎn)物，收率78.5％。
實例5
將50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降溫冷卻至-30℃，緩慢滴加123g，0.8027mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二異丙胺，滴加完畢后，于室溫攪拌1小時，蒸餾除去二氯甲烷。加入500mL氯苯，滴加42g，0.2736mol三氯氧磷，升溫至回流反應，時間6小時。反應結束，水解，用液堿中和，水蒸氣蒸餾，得到式(I)產(chǎn)物，收率77.6％。
實例6
將50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降溫冷卻至-30℃，緩慢滴加123g，0.8027mol三氯氧磷和92.65g，0.9174mol二異丙胺，滴加完畢后，于室溫攪拌1小時，蒸餾除去二氯甲烷。滴加300g，三氯氧磷，升溫至回流反應，時間6小時。反應結束，蒸餾回收過量的三氯氧磷，水解，用液堿中和，水蒸氣蒸餾，得到式(I)產(chǎn)物，收率77.1％。
實例7 同實例5，123g 0.8027mol三氯氧磷改為2.0642mol乙酸酐，92.65g0.9174mol二異丙胺改為2.0642mol N，N-二甲基芐胺，步驟A的滴加溫度由-30℃改為-50℃，收率73％。
實例8 同實例5，123g 0.8027mol三氯氧磷改為2.2935mol五氯化磷，溶劑由二氯甲烷改為氯苯，滴加溫度由-30℃改為70℃，收率75％。
實例9 將50g，0.4587mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到500克二氯甲烷中，混合物降溫冷卻至-30℃，緩慢滴加246g，1.6054mol三氯氧磷和185.30g，1.8348mol二異丙胺，滴加完畢后，于室溫攪拌1小時，蒸餾除去二氯甲烷。加入500mL氯苯，滴加1.7736mol亞硫酰氯，升溫至回流反應，時間6小時。反應結束，水解，用液堿中和，水蒸氣蒸餾，得到式(I)產(chǎn)物，收率77.4％。
權利要求
1. 式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶的制備方法，包括如下步驟
(I)
A、以式(III)化合物3-甲基吡啶氧化物為原料，以稀釋劑為溶劑，與親電試劑和有機氮堿以摩爾比為1∶1～10∶1～10的比例，在-60～100℃下反應，得到式(IV)化合物，
式(IV)中，X代表親電試劑脫氯或脫羧后的相應基團；
B、將式(IV)化合物與氯化劑以摩爾比為1∶0.1～20的比例，以稀釋劑或另外過量的氯化劑為溶劑，在40～200℃下進行反應，得到式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶。
2. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的親電試劑為酰氯、酸酐、磷氧氯化物或磷酰氯。
3. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的親電試劑為乙酰氯、丙酰氯、乙酸酐、丙酸酐、苯甲酰氯、苯磺酰氯、C1-C4烷基取代苯磺酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亞硫酰氯或硫酰氯。
4. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的有機氮堿為三(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)芐胺、N，N-二(C1-C4烷基)胺、N，N-二(C1-C4烷基)環(huán)己胺或C1-C4烷基取代或無取代的吡啶。
5. 根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的有機氮堿為三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二乙基芐胺、吡啶、C1-C4烷基取代吡啶。
6. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的氯化劑為三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、亞硫酰氯、硫酰氯、光氣、雙光氣或固體光氣。
7. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的稀釋劑為脂肪族或芳香族鹵代烴。
8. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的稀釋劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或二氯苯。
9. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟A的反應溫度為40～10℃，3-甲基吡啶氧化物與親電試劑和有機氮堿以摩爾比為1∶1.5～5∶1.5～5的比例反應；步驟B的反應溫度為100～140℃，式(IV)化合物與氯化劑以摩爾比為1∶0.2～5的比例反應。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶的制備方法，包括如下步驟先以式(III)化合物3-甲基吡啶氧化物為原料，在稀釋劑的存在下，與親電試劑和有機氮堿在-60～100℃下反應，得到式(IV)化合物；再將式(IV)化合物與氯化劑在40～200℃下進行反應，得到式(I)化合物2-氯-5-甲基吡啶。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡便，收率高，以3-甲基吡啶-1-氧化物計收率可達到78％左右。
文檔編號C07D213/00GK101260076SQ20071002053
公開日2008年9月10日 申請日期2007年3月8日 優(yōu)先權日2007年3月8日
發(fā)明者誼 薛, 燾 吳, 張?zhí)m平, 濤 江, 陳志中, 陶興標, 孔少華 申請人:南京第一農(nóng)藥集團有限公司