專利名稱：：制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種治療精神分裂癥的化學藥物的生產，即制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法。
背景技術：
：富馬酸喹硫平自開發(fā)生產至現(xiàn)在已經有多年，其生產步驟及工藝條件如下①氯化反應，配料比二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(公斤)三氯氧磷(公斤)n-n-二甲基苯胺(公斤)=1:9:0.33將上述三種原料投入反應罐內，攪拌升溫至回流，計時反應6.5小時，反應到時，回收三氯氧磷，趁熱加入甲苯溶解，降溫至20。C，加入冰水，攪拌30分鐘，過濾、分層、水洗至中性，用無水硫酸鎂干燥20小時以上，過濾、減壓回收甲苯得氯化物。②加成成鹽，配料比氯化物(公斤)無水碳酸鈉(公斤)n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)二氧六環(huán)(升)=1:0.45:0.63:5.5將上述四種原料投入反應罐中，攪拌升溫至回流，計時反應7小時，反應到時，過濾、回收二氯六環(huán)，再加入氯仿溶解，加入110%鹽酸提取，分層，再用固體碳酸鈉中和，加入氯仿溶解，水洗至中性，用無水硫酸鎂干燥2小時以上，過濾、減壓回收氯仿至干，得喹硫平，再按喹硫平(公斤)富馬酸(公斤)乙醇(公斤)-i:o.n:2.4比例成鹽，得到富馬酸喹硫平。富馬酸喹硫平的藥理作用及副作用^有關雜質的高低有很大的關系，按照傳統(tǒng)工藝生產的富馬酸喹硫平的有關雜質比較高，一般在0.51.5%之間，雖然符合起初國家制定的標準，但病人普遍反應副作用大，而且反應周期長，單位產率即勞動生產率不高，對環(huán)境污染比較大。
發(fā)明內容本發(fā)明要解決的技術問題是提供藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，采用此種方法生產的富馬酸喹硫平的有關雜質含量控制在0.1%以下，質量好，產率高，減少原材料消耗，同時解決回收三氯氧磷的難題和環(huán)境污染的問題。本發(fā)明的技術解決方案是，在原有方法的基礎上，減少了三氯氧磷的用量，采用甲苯作溶劑進行氯化反應，同時，對氯化反應液改干燥為甲苯脫水處理；加成成鹽的反應中改變反應的投料比，并改變反應和后處理的溶劑。本發(fā)明藥物純富馬酸喹硫平采用以下工藝步驟及工藝條件①氯化，將二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮、氯化氧化齊U、N-N-二甲基苯胺、甲苯四種原料按比例投入反應罐中，攪拌升溫至回流，并通N2保護，計時反應67小時，反應畢，降溫至1725'C，緩慢加入冰水，攪拌2040分鐘，過濾，分層提取，水洗至中性，減壓脫水，脫色除雜，得氯化物的甲苯液；②加成成鹽，配料比，氯化物的甲苯液，按環(huán)合物計(公斤)N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)無水碳酸鈉(公斤)=1:o.3i.2:0.51，環(huán)合物為二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-ll-[10H]酮；將上述三種原料投入反應罐中，攪拌升溫至回流，計時反應610小時，到時過濾，加入110%鹽酸分層提取，再用固體碳酸鈉中和，最后加入甲苯溶解提取，減壓脫水回收甲苯，得到喹硫平；再按喹硫平(公斤y富馬酸(公斤)乙醇(公斤)=1:o.io.5:25比例成鹽，得到富馬酸喹硫平。在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為三氯氧磷，四種原料的配比是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-ii-[ioh]酮(公斤)三氯氧磷(公斤)n-N-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:i2:o.3o.7:59。在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為三氯氧磷，其最佳工藝條件是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓11-[ioh]酮(公斤)三氯氧磷(公斤)N-N-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:1.65:0.35:6.4，反應最佳時間為6.5小時，反應后加入冰水最佳溫度為2(TC。在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為氯化亞砜，四種原料的配比是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-ii-[10H]酮(公斤)氯化亞砜(公斤)n-N-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:i.52.5:o.3o.7:59。在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為氯化亞砜，其最佳工藝條件是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[ioh]酮(公斤)氯化亞砜(公斤)N-N-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:2:0.35:6.4，反應最佳時間為6.5小時，反應后加入冰水最佳溫度為2(tc。在加成成鹽的工藝步驟中，最佳工藝條件是，氯化物的甲苯液，以環(huán)合物計(公斤)n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)無水碳酸鈉(公斤)=1:0.5:0.5，反應時間6.5小時，用7%的鹽酸分層提取。本發(fā)明藥物純的富馬酸喹硫平生產方法與原有的富馬酸喹硫平的生產方法相比，具有如下突出的優(yōu)點和顯著的有益效果一、有效地將富馬酸喹硫平的有關雜質含量控制在0.1%以下，極大地提高了產品的質量，達到了藥物純的標準，解決了此產品有關雜質含量高對病人表現(xiàn)出較強的副反應的技術問題。二、有效地解決了三氯氧磷回收難的問題。三、解決了環(huán)境污染嚴重和對人的毒副作用強的難題。四、縮短了反應周期，提高了收率，降低了成本。圖1是實施例1中產品富馬酸喹硫平的圖譜圖2是實施例2中產品富馬酸喹硫平的圖譜圖3是實施例3中產品富馬酸喹硫平的圖譜具體實施例方式下面提供實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明不僅限于以下實施例。實施例h①氯化將20Kg的二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮和128Kg的甲苯、6.5Kg的N-N-二甲基苯胺、28Kg的三氯氧磷加入反應罐內，通N2，攪拌升溫至回流，計時反應6.5小時，反應到時，降溫至17°c，加入冰(緩慢)100Kg，攪拌30分鐘，過濾、分層提取、水洗至中性，減壓脫水、脫色，得氯化物的甲苯液。②加成成鹽將上述氯化物的甲苯液，按20Kg環(huán)合物，n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪10Kg，無水碳酸鈉12Kg，投入反應罐中，攪拌升溫至回流，計時反應6.5小時，反應到時，過濾，加入5M鹽酸40Kg分層提取，再加入固體Na2C03調節(jié)PH10-11，加入55Kg甲苯溶解，用水洗至中性，減壓脫水回收甲苯，得喹硫平23.4Kg，再加入3.5Kg富馬酸，56Kg95。/。乙醇成鹽，得富馬酸喹硫平22.9Kg，加成成鹽收率63.7%，有關雜質0.088%,其圖譜如圖l所示，峰面積表如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>總計6144.296實施例2:①氯化工藝步驟同實施例1，只是有些技術參數(shù)不同加入甲苯120Kg，7.2Kg的N-N-二甲基苯胺，40Kg的氯化亞砜，計時反應7小時，降溫至2(TC，攪拌20分鐘。②加成成鹽工藝步驟同實施例1，只是有些技術參數(shù)不同加入N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪13Kg、無水碳酸鈉llKg，計時反應6小時，加入7%的鹽酸，調節(jié)PH9-10，得喹硫平24Kg，加入4Kg的富馬酸得富馬酸喹硫平24.0Kg，加成成鹽收率67%,有關雜質含量0.085%。其圖譜如圖2所示，峰面積表如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>總計10056.302實施例3:①氯化工藝步驟同實施例1，只是有些技術參數(shù)不同加入甲苯130Kg，7Kg的N-N-二甲基苯胺，39Kg的三氯氧磷，計時反應7小時，降溫至20。C，攪拌30分鐘。②加成成鹽工藝步驟同實施例1，只是有些技術參數(shù)不同加入N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪14Kg、無水碳酸鈉13Kg，計時反應6.5小時，加入7%的鹽酸，調節(jié)PH10-11，得喹硫平24.0Kg，加入3.8Kg的富馬酸，得富馬酸喹硫平24.3Kg，單程收率67.8%，有關雜質含量0.075%。其圖譜如圖3所示，峰面積表如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權利要求1、制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，包括氯化反應和加成成鹽兩大步驟，其特征在于，采用以下工藝步驟及工藝條件①氯化，將二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮、氯化氧化劑、N-N-二甲基苯胺、甲苯四種原料按比例投入反應罐中，攪拌升溫至回流，并通N2保護，計時反應6～7小時，反應畢，降溫至17～25℃，緩慢加入冰水，攪拌20～40分鐘，過濾，分層提取，水洗至中性，減壓脫水，脫色除雜，得氯化物的甲苯液；②加成成鹽，配料比，氯化物的甲苯液，按環(huán)合物計(公斤)∶N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶無水碳酸鈉(公斤)＝1∶0.3～1.2∶0.5～1，環(huán)合物為二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮；將上述三種原料投入反應罐中，攪拌升溫至回流，計時反應6～10小時，到時過濾，加入1～10％鹽酸分層提取，再用固體碳酸鈉中和，最后加入甲苯溶解提取，減壓脫水回收甲苯，得到喹硫平；再按喹硫平(公斤)∶富馬酸(公斤)∶乙醇(公斤)＝1∶0.1～0.5∶2～5比例成鹽，得到富馬酸喹硫平。2、根據(jù)權利要求1所述的制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，其特征在于，在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為三氯氧磷，四種原料的配比是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(公斤)三氯氧磷(公斤)N-N-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:i2:o.3o.7:59。3、根據(jù)權利要求1所述的制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，其特征在于，在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為三氯氧磷，其工藝條件是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓ii-[ioh]酮(公斤)三氯氧磷(公斤)N-N-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:1.65:0.35:6.4，反應最佳時間為6.5小時，反應后加入冰水最佳溫度為2(TC。4、根據(jù)權利要求1所述的制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，其特征在于，在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為氯化亞砜，四種原料的配比是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(公斤)氯化亞砜(公斤)N-N-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:i.52.5:o.3o.7:59。5、根據(jù)權利要求1所述的制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，其特征在于，在氯化工藝步驟中，氯化氧化劑為氯化亞砜，其工藝條件是二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[ioh]酮(公斤)氯化亞砜(公斤)n-n-二甲基苯胺(公斤)甲苯(公斤)=1:2:0.35:6.4，反應最佳時間為6.5小時，反應后加入冰水最佳溫度為2(tc。6、根據(jù)權利要求1所述的制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，其特征在于，在加成成鹽的工藝步驟中，工藝條件是，氯化物的甲苯液，以環(huán)合物計(公斤)n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)無水碳酸鈉(公斤)=1:0.5:0.5，反應時間6.5小時，用7%的鹽酸分層提取。全文摘要制備藥物純富馬酸喹硫平的生產方法，其工藝步驟如下①氯化，將二苯并[b.f][1.4]硫氮雜卓-11-[10H]酮、氯化氧化劑、N-N-二甲基苯胺、甲苯四種原料進行反應得氯化物的甲苯液；②加成成鹽，氯化物的甲苯液，按環(huán)合物計(公斤)∶N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶無水碳酸鈉(公斤)＝1∶0.5～1∶0.5～0.8，反應得喹硫平，按喹硫平(公斤)∶富馬酸(公斤)∶乙醇(公斤)＝1∶0.1～0.3∶2～4比例成鹽得到富馬酸喹硫平。本發(fā)明有效地將富馬酸喹硫平的雜質含量控制在0.1％以下，提高了產品的質量，達到了藥物純的標準，對病人的副反應小，解決了三氯氧磷回收難和環(huán)境污染的問題，縮短了反應周期，提高了收率，降低了成本。文檔編號C07D281/16GK101190902SQ20071003476公開日2008年6月4日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權日2007年4月18日發(fā)明者吳南林,唐煥宇申請人:湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司